JP6388941B2 - ビタミンd代謝物を測定するための25−ohビタミンd誘導体 - Google Patents
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Description
Rは、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC2〜C10アルキル基、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC2〜C10アルケニル基であり、
Lは、リンカーであり、かつ
Wは、ビタミンD化合物ではない標識基である]
による構造を有するビタミンD化合物に関する。
R1およびR2は、互いに独立して、H、またはC1〜C6アルキルであり、かつ
mは、1〜30であり、かつ
nは、1〜12であり、
その際、Q1と前記基Wとが結合しており、かつQ2と式(I)によるビタミンD化合物の基体とが結合しており、かつ
により表される。各水素原子は重水素原子で置換されていてもよい。
R1およびR2は、互いに独立して、H、またはC1〜C6アルキルであり、かつ
mは、1〜30であり、かつ
nは、1〜12であるか、
または、
R1およびR2は、互いに独立して、H、またはC1〜C6アルキルであり、かつ
mは、1〜30であり、かつ
nは、1〜12である。
R1およびR2は、互いに独立して、H、またはC1〜C6アルキルであり、特にHであり、
mは、1〜30であり、かつ
nは、1〜12である。
Rは、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC2〜C10アルキル基、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC2〜C10アルケニル基であり、
mは、1〜30であり、かつ
Wは、ビタミンD化合物ではない標識基である]
による構造を有する。
(a)式(V)
Rは、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC2〜C10アルキル基、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC2〜C10アルケニル基である]
による構造を有する化合物のC−3原子のヒドロキシ基上で求核置換反応を行い、その際、前記ヒドロキシ基をC−3立体中心上での立体配置の反転下に基Xで置換することにより、式(VI)
Rは、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC2〜C10アルキル基、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC2〜C10アルケニル基であり、かつ、Xは、保護されていてもよいヒドロキシ基、保護されていてもよいチオール基、保護されていてもよい1級アミノ基、または保護されていてもよい2級アミノ基である]
による構造を有する化合物を取得するステップ、
(b)ビタミンD化合物ではない標識基Wを、リンカーを介して前記式(VI)による構造を有する化合物の基Xに結合させることにより、式(I)による構造を有する化合物を取得するステップ
を有する、前記方法が含まれる。
(a)ビタミンDを含むサンプルをトレーサーと接触させるステップ、
(b)前記トレーサーの検出量から前記サンプル中のビタミンDの総濃度を推定することができる条件下で、前記トレーサーを定量的に測定するステップ。
Rは、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC2〜C10アルキル基、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC2〜C10アルケニル基であり、
Xは、NHR3、OH、またはSHであり、かつ
R3は、HまたはC1〜C6アルキルである]
による構造を有する化合物の使用である。
1H−NMR(300MHz)スペクトルを、Bruker AC300(Bruker, Karlsruhe, Bruker)で、溶媒CDCl3を用いて記録した。評価を、内部標準物質としてテトラメチルシランを用いてppmで行った。質量スペクトルを、Varian MAT 311分光計(70eV、EI)で測定した。分析用薄膜クロマトグラフィーのために、F.256シリカゲルプレート(Merk Darmstadt,ドイツ)を使用した。クロマトグラフィーによる精製を、シリカゲルカラム230−400メッシュASTM中で行った。全ての試薬をSigma Aldrichより購入した。
テトラヒドロフラン(2.0ml)中の25−ヒドロキシビタミンD3(10.0mg、25μmol)、フタルイミド(4.5mg、31.25μmol)、トリフェニルホスフィン(8.2mg、31.25μmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(5.4mg、31.25μmol)の溶液を、室温で24時間撹拌した。ヘキサン(2.0ml)の添加後、この混合物をシリカゲルフィルターによりろ過した。溶媒の除去後、固体を5mlの10%Na2CO3中に取り込み、かつジエチルエーテル各10mlで2回抽出した。合一したエーテル相をMgSO4上で乾燥させ、かつ真空下に濃縮して無色の油にした。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。3α−フタルイミド−25−ヒドロキシ−デオキシビタミンD3(図1、式2)を、無色の油の形態で単離した(7.3mg)。
3α−フタルイミド−25−ヒドロキシ−デオキシビタミンD3(2)(7.2mg、13.5mmol)を、エタノール中の8Mのメチルアミン0.5ml中に窒素下に溶解させた。この混合物をまず室温で2時間撹拌し、次いで4℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を5mlの10%Na2CO3中に取り込み、かつジエチルエーテル各10mlで3回抽出した。合一したエーテル相をMgSO4上で乾燥させ、かつ真空下に濃縮して無色の油にした。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。3α−アミノ−25−ヒドロキシ−デオキシビタミンD3を、無色の油として単離した(4)(5.2mg)。
3α−アミノ−25−ヒドロキシ−デオキシビタミンD3(3)(5.2mg、12.9μmol)、トリエチルアミン(0.02μL)、NHS−PEG12−ビオチン(9.4mg、10.0μmol、Thermo Scientific, Prod.No.21312)を、ジメチルホルムアミド0.2ml中に溶解させ、かつ室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。その際、3α−[α−ビオチンアミド−ω−ドデカ(エチレングリコール)−アミド]−25−ヒドロキシ−デオキシビタミンD3(4)5.9mgが無色のロウの形態で得られた。
トルエンスルホン酸ナトリウムを水中に溶解させ、かつ1Mのクエン酸ナトリウムおよび1Mの塩化鉄(III)のストック溶液を用いて、1Mのトルエンスルホン酸ナトリウム、100mMのクエン酸ナトリウムおよび50mMの塩化鉄(III)の最終濃度に調整した。
25−OH−ビタミンD3または25−OH−ビタミンD2に対する抗体を、トリス生理食塩水緩衝液中でpH8.0で1μg/mlの濃度に希釈した。マイクロタイタープレート(Maxisorb,Nunc)のウェルにこの抗体の前希釈物100μlをコーティングし、37℃で乾燥させ、かつ試験を実施するまで4℃で貯蔵した。
ビタミンDフリー血清マトリックス(Seracon,Seracare Inc.)に所定の濃度の25−OHD3を混合した。濃度系列各80μlを、トレーサーとしての実施例1からの3α−[α−ビオチンアミド−ω−ドデカ(エチレングリコール)−アミド]−25−ヒドロキシ−デオキシビタミンD3(25OHD−ビオチン−トレーサー試薬)をプレコートしたマイクロタイターウェル中に充填し、かつこのトレーサー試薬の可溶化のために室温(20〜27℃)で5分間インキュベートした。次いで、サンプルのビタミンDをDBPとの複合体から解離する実施例2からの遊離試薬80μlをサンプルバッチに添加し、混合した。このビタミンD遊離試薬で希釈されたサンプル100μlを、25OHD−抗体がコーティングされたウェル中に移し、室温で30分間インキュベートした。ここで、サンプル中に含まれる25OHDは、25OHD抗体上の結合部位に関して25OHDビオチントレーサーと競合する。次いで、サンプルバッチを除去し、ウェルを洗浄緩衝液各200μlで3回すすいだ。抗体に結合したビオチン−25OHDトレーサーの検出を、ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジンおよびテトラメチルベンジジン(TMB)呈色反応を用いて行った。50mMのリン酸100μlを添加することによって基質反応を停止した後、450nmでの光学密度の測定を行った。これに関して、図2に示す通り、すでに5ng/mlの25OHD3の濃度で、ビオチン−25OHDトレーサーの特異的競合が検出された。
HPLC+LC−MS/MSをベースとする25OHD3/D2測定法と、自動化Alegria(登録商標)25−OHビタミンD3/D2試験システム(ORG270,Orgentec Diagnostika GmbH)との相関関係を調べるために、血清サンプルまたは血漿サンプルを、その25OHD3/D2濃度について、HPLC+LC−MS/MSをベースとする方法により特性決定し、(6PLUS1マルチレベル血清キャリブレーターセット25−OHビタミンD3/D2、Chromsystems GmbH)、かつこれらからの希釈系列を測定まで分割して−20℃で貯蔵した。
ビオチン−25−OΗビタミンD誘導体の血清安定性の比較試験のために、試験化合物をビタミンDフリー血清マトリックス(Seracon、Seracare Inc.)中に取り込んだ。第1のバッチ(VD1)において、C3原子上で非天然の(R)−立体配置で存在する25−OHビタミンD誘導体である、実施例1による3α−[α−ビオチンアミド−ω−ドデカ(エチレングリコール)−アミド]−25−ヒドロキシ−デオキシビタミンD3を、ビタミンDフリー血清マトリックス中で3ng/mlの濃度に調整した。第2のバッチ(VD2)において、C3原子上で天然の(S)−立体配置で存在する25−OHビタミンD誘導体である、US20080317764による3β−3’[α−ビオチンアミド−ω−ドデカ(エチレングリコール)−アミド]アミドプロピルエーテル−25−ヒドロキシビタミンD3を、ビタミンDフリー血清マトリックス中で3ng/mlの濃度に調整した。
Claims (23)
- Lが、C原子、および任意にヘテロ原子、例えばN、Oおよび/またはSから選択される6〜110個の原子の鎖長を有するリンカーである、請求項1に記載のビタミンD化合物。
- Lが、C原子、および任意にヘテロ原子、例えばN、Oおよび/またはSから選択される8〜80個、12〜60個または30〜50個の原子の鎖長を有するリンカーである、請求項1に記載のビタミンD化合物。
- Yが、−O−であることを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
- R 1 およびR 2 が、Hである、請求項6に記載の化合物。
- Rが、ヒドロキシ基を有するビタミンD側鎖を表す、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、以下のステップ:
(a)式(V)
Rは、請求項1から9までのいずれか1項に定義されている通りである]
による構造を有する化合物のC−3原子のヒドロキシ基上で求核置換反応を行い、その際、前記ヒドロキシ基をC−3立体中心上での立体配置の反転下に基Xで置換することにより、式(VI)
Rは、請求項1から9までのいずれか1項に定義されている通りであり、かつ、Xは、保護されていてもよいヒドロキシ基、保護されていてもよいチオール基、保護されていてもよい第1級アミノ基、または保護されていてもよい第2級アミノ基である]
による構造を有する化合物を取得するステップ、
(b)標識基Wを、リンカーを介して前記式(VI)による構造を有する化合物の基Xに結合させることにより、式(I)による構造を有する化合物を取得するステップ、この場合、前記標識基Wは、色素、酵素、電気化学的に検出可能な基および発光基から選択される直接的に検出可能な標識基であるか、あるいはビオチン、炭水化物構造および親和性タグから選択される間接的に検出可能な標識基である、
を含む、前記方法。 - サンプル中のビタミンDを定量的に測定するためのインビトロ法であって、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物をトレーサーとして使用し、その際、検査すべきサンプルが生物学的液体である、前記インビトロ法。
- 前記生物学的液体が、血液、血清、血漿または乳汁から選択される、請求項12に記載のインビトロ法。
- 以下のステップ:
a)ビタミンDを含むサンプルを前記トレーサーと接触させるステップ、
b)前記トレーサーの検出量から前記サンプル中のビタミンDの総濃度を推定することができる条件下で、前記トレーサーを定量的に測定するステップ
を含み、その際、前記トレーサーの測定を免疫学的方法により行うことを特徴とする、請求項12または13に記載のインビトロ法。 - 前記トレーサーの測定を競合的免疫学的方法により行うことを特徴とする、請求項14に記載のインビトロ法。
- 前記トレーサーの測定のために抗体を使用し、前記抗体が前記側鎖Rを特異的に認識することを特徴とする、請求項14または15に記載のインビトロ法。
- 前記抗体がC25上にヒドロキシ基を有するビタミンD3またはビタミンD2側鎖を特異的に認識することを特徴とする、請求項16に記載のインビトロ法。
- 前記トレーサーを、前記サンプルに、前記化合物の最終濃度が0.2〜100ng/mlに調整される量で添加することを特徴とする、請求項12から17までのいずれか1項に記載のインビトロ法。
- 測定すべきビタミンDがC−25上にヒドロキシ基を有し、かつ、25−ヒドロキシビタミンD3、25−ヒドロキシビタミンD2、1,25−ジヒドロキシビタミンD3、1,25−ジヒドロキシビタミンD2およびその混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項12から18までのいずれか1項に記載のインビトロ法。
- 前記ビタミンDが25−ヒドロキシビタミンD3および/または25−ヒドロキシビタミンD2であることを特徴とする、請求項19に記載のインビトロ法。
- 請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物を含み、場合によっては結合されたビタミンDを遊離させるための試薬、および任意に希釈剤、担体、溶媒、補助剤、安定剤、保存剤および/または分散剤をさらに含む、ビタミンD測定用試薬。
- ビタミンDを請求項12から20までのいずれか1項に記載のインビトロ法で測定するための、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物、または請求項21に記載の試薬の使用。
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