JP6328552B2 - Ｌ−アラニル−ｌ−グルタミンを有する蜂蜜組成物 - Google Patents

Description

本発明は、蜂蜜およびＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンを含む組成物に関する。本発明はさらに、治療有用性を有する組成物、医薬組成物および複合製品に関する。

人間が生存するためには、以下の基本条件が満たされなければならない：適切な住居／暖気／衣類、十分な食糧／栄養エネルギー、および明／暗サイクルの暗期中の約８時間の回復睡眠。現代の西洋の大都市の人間にとって、これらの最初の２つは通常満たされるが、３つ目は満たされず、ますます満たされなくなっている。米国の国立睡眠財団によると、米国人の睡眠は必要とされる時間より最大２時間少ない。さらに、栄養エネルギーと睡眠との間の関係は、おそらくすべての生命科学においてもっとも軽視されている研究領域であり、脳へのエネルギー供給と睡眠の時間および質との間の関係がもっとも軽視されている。

睡眠および睡眠障害の治療を補助する多数の睡眠または催眠薬；例えば、ベンゾジアゼピンが今日市販されている。しかし、薬剤誘発睡眠は、多くの場合、十分にリフレッシュできない睡眠を誘発し、多数の有害作用（例えば、依存性の誘発）を含むことが報告されている。

従って、より自然な睡眠の治療が好まれることが多い。

蜂蜜はハチにより生成される天然甘味製品である。数千年間、蜂蜜は幅広い治療用途に用いることが提案されてきた。蜂蜜は抗菌および鎮咳性を有することが知られている。長年にわたり、蜂蜜は睡眠を改善するために摂取することができると考えられてきた。最近の研究により、この考えは立証されてきた。

しかしながら、睡眠を改善し、睡眠障害を治療するための、蜂蜜単独より効率的な蜂蜜系組成物を提供する必要性が残る。

驚くべきことに、出願人は、蜂蜜およびＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの投与によって睡眠を改善することができることを見出した。

従って、本発明の第１態様では、蜂蜜およびＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンを含む組成物が提供される。

蜂蜜およびＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンは、組成物中で、その治療効果的な量で提供される。任意に、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンは総組成物の１０重量％〜６重量％以下である。組成物は０．５重量％〜１０重量％、１重量％〜１０重量％、０．５重量％〜６重量％、または２重量％〜６重量％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンを含むことができる。

組成物は９０重量％〜９４重量％以上の蜂蜜を含むことができる。組成物は９０重量％〜９９．９５重量％、９０重量％〜９９．９重量％、９０重量％〜９９重量％、９８重量％〜９９．９５重量％、９８重量％〜９９．９重量％、９８重量％〜９９重量％、または９８重量％〜９４重量％の蜂蜜を含むことができる。

組成物は５０グラムの蜂蜜および０．５グラムのＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンを含む、またはこれらから構成することができる。

組成物は多数の追加の成分を含むことができる。しかしながら、組成物は本質的には蜂蜜およびＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンから構成することができる。

任意に、組成物中のアミノ酸はジペプチドまたはポリペプチドのみである。しかしながら、アミノ酸モノマーは蜂蜜中に存在し得る。

任意に、組成物はＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンおよびＬ−バリンのいずれか１つまたはすべてを含まない。

任意に、組成物中の炭水化物の供給源は蜂蜜のみである。

任意に、組成物中のグルコースの供給源は蜂蜜のみである。

任意に、組成物は水等の溶媒をさらに含むことができる。水は、蜂蜜の溶解を補助するため、加熱することができる。水が含まれる本発明の実施形態では、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンおよび／または蜂蜜に由来する組成物の好適な割合は、上記で表されたように、水の非存在下での重量による割合で表される。

本発明の第１態様による組成物が治療用途において有用性を有するように、本発明の第２態様は本発明の第１態様の組成物および１つ以上の医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の第２態様の医薬組成物は、本発明の第１態様について上述した特徴のいずれか１つ以上を含むことができる。

医薬組成物として、組成物は、食品代替物として、または食品もしくは飲料の栄養補助物としては調製されないことが好ましい。

本発明のさらなる態様は、睡眠を改善する、または睡眠障害（任意で不眠症もしくは睡眠時無呼吸）を治療するための方法において、該方法は組成物、医薬組成物、または複合製品を対象に治療に効果的な量で投与するステップを含むことを特徴とする、方法である。

組成物は、任意に、液体形態で経口投与することができる。従って、組成物は、溶媒（任意に水、熱湯であってもよい）中に溶解することにより調製することができる。

さらに、本発明の第４態様では、治療において同時に、別々にまたは連続して用いられる、蜂蜜およびＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンを含む複合製品が提供される。

本発明の第４態様の複合製品は、本発明の第１または第２態様のいずれか１つ以上の特徴を含むことができる。

例えば、複合製品の、蜂蜜とＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンとの合計重量の１０％または６％をＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンとしてもよい。蜂蜜とＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンとの合計重量の０．５％〜１０％、１％〜１０％、０．５％〜６％、または２％〜６％をＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンとしてもよい。

任意に、蜂蜜とＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンとの合計重量の９０％または９４％を蜂蜜としてもよい。さらなる実施形態では、蜂蜜とＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンとの合計重量の９０％〜９９．９５％、９０％〜９９．９％、９０％〜９９％、９８％〜９９．９５％、９８％〜９９．９％、９８％〜９９％、または９８％〜９４％を蜂蜜としてもよい。複合製品は、５０グラムの蜂蜜および０．５グラムのＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンを含む、またはこれらから構成することができる。

複合製品は蜂蜜およびＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンを含む組成物として調製することができる。

本発明の第４態様の複合製品は、本発明の第１または第２態様について上述した特徴のいずれか１つ以上を含むことができる。

複合製品は、睡眠を改善するための方法において用いることができる。睡眠の改善は、睡眠の質の改善（すなわち睡眠後のリフレッシュした感じ）、睡眠の時間、睡眠を誘発しようとするのに要する時間の減少、睡眠から目覚める際の状態、または上記の組み合わせとして特徴づけることができる。本発明のさらなる実施形態では、複合製品は睡眠障害（例えば不眠症または睡眠時無呼吸）を治療するための方法において用いることができる。

本発明の複合製品、組成物、または医薬組成物は好適には、受容者が睡眠を誘発することを望む直前に投与される。好適には、組成物は、受容者が睡眠を誘発することを望む時間の１時間、４５分、３０分、１５分または１０分前以降に摂取される。１つの実施形態では、受容者は複合製品を就寝直前に投与される。

複合製品は、経口または直腸投与用に調製することができる。

本発明の、これらの態様および他の態様について、ここで例としてのみ記載する。

蜂蜜は、ハチにより、花または植物から直接得られる花蜜または他の植物分泌物が与えられた後、ハチにより生成される酵素がその花蜜または他の植物分泌物に添加されることにより、蜂蜜として生成される天然甘味製品である。好適には、蜂蜜はセイヨウミツバチ（Ａｐｉｓ ｍｅｌｉｆｅｒｒａ）種のハチにより生成される。蜂蜜は、好適には全蜂蜜であり、そのいずれの抽出物または還元物でもない。

Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンは以下の構造式のジペプチドである。

Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンの語はその医薬的に許容可能な塩を含む。

本発明に係る組成物、医薬組成物または複合製品は、蜂蜜およびＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンを３：４７の重量比で組み合わせることにより調製することができる。水を添加してもよい。組成物は、個人により就寝直前に引用される。

さらに制限することを意図するものではないが、発明を明確とするため、本発明者らは、睡眠中に前述の利点を提供する良好なエネルギー供給源を提供することが、本発明の利点であると理論づける。明／暗サイクルの暗期中の人間の睡眠において、脳には、回復作用の最適化、およびレム睡眠中の短期記憶（海馬）の長期記憶（新皮質）への処理という、２つの極めて重要な役割が課されている。これら２つの極めて重要な生理学的活動のそれぞれは、夜の断食の時間にわたって脳エネルギーの最適供給に絶対的に依存し、視床下部／脳下垂体／副腎（ＨＰＡ）軸が慢性的に刺激されない場合、この供給は脳に大きな代謝の問題を提示する。人間の脳は人体における最高制御機構であり、代謝および生理作用のすべてのシステム、とりわけエネルギー資源の獲得、制御および分配についての最高制御機構であり、この臓器は一方でもっとも高いエネルギー需要、および他方で非常に低いエネルギー貯蔵容量を有する。エネルギー資源の需要が高い期間（睡眠／運動）中、脳はすべての他の臓器および組織とエネルギーを取り合うことを強いられるが、そのニーズにはすべての周辺臓器以上の絶対的優先権が与えられるという、最優先の条件がある。夜の断食の時間、脳は予備エネルギーを供給するのにほぼ排他的に肝臓グリコーゲンに依存すると仮定される。そのエネルギー供給を最適化するのに脳が使用可能な２つのシステムは、食物摂取およびストレス作用である。通常、食物は夜の断食の時間中には摂取されないので、肝臓に睡眠前に最適にエネルギーが供給されない場合、脳は、脳エネルギー供給のため体（末梢）からエネルギーを奪う唯一の手段であるＨＰＡシステムを活性化せざるを得ない（利己的な脳理論）。脳エネルギーは、４つのレベル：神経のＡＴＰ、星状膠細胞のグリコーゲン、血中グルコース濃度、および肝臓グリコーゲンで示される。補給のない状態で、最初の２つは１分未満の時間、３つ目は１時間より顕著に短い時間、エネルギーを供給するため、重要な夜の予備の脳エネルギーは、肝臓ストレス信号、ＩＧＦＢＰ−１により示される、肝臓グリコーゲンである。健康な人間において、予備の肝臓グリコーゲン予備の消耗を示す肝臓グリコーゲン状態信号ＩＧＦＢＰ−１は、午後６時の食事時から４倍上昇する。このＩＧＦＢＰ−１の上昇は、肝臓グリコーゲン供給を増加させるために脳が用いることができる唯一の方法であるＨＰＡ軸の活性化とともに、ＩＧＦ−１、重要な回復作用ホルモンの阻害をもたらす。

本発明は、睡眠前に肝臓グリコーゲン貯蔵を優先的に増加させるものと理論づけされる。

本発明の組成物摂取の、睡眠に対する効果を明らかにするための検討を実施した。

１．単一用量組成物（Ｈｉｂｅｒｎａｔｉｏｎ Ｈｏｎｅｙ）の調製
５０グラムの蜂蜜および０．５グラムのＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンをプラスチックバイアル中で混合した後、混合物を飲み物容器に注ぎ、熱湯中で溶解した。すべての蜂蜜およびジペプチドを飲み物容器に入れるように、バイアル中の混合物のいずれの残渣も熱湯と混合し、飲み物容器に注ぎ、撹拌した。このように単一用量組成物は飲み物容器中に調製される。用いられた蜂蜜は、ブレンド蜂蜜（Ｔｅｓｃｏ標準ブレンド）だった。用いられたＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（（登録商標）Ｓｕｓｔａｍｉｎｅ）は、オランダの飲料会社Ｉｎｆｒａ Ｆｏｏｄｂｒａｎｄｓを通して協和インターナショナルから入手された。

２．睡眠に対する組成物の分析
睡眠に対するＨｉｂｅｒｎａｔｉｏｎ Ｈｏｎｅｙの効果の分析は、２５〜７５歳の７人の健康な成人について、連続６日間にわたって行われた。

Ｈｉｂｅｒｎａｔｉｏｎ Ｈｏｎｅｙを摂取しなかった最初の３日間（１〜３日目）、入眠潜時、睡眠の質、睡眠時間、夢想起および早朝嘔吐が、７人の成人のそれぞれについて３日間の各晩測定された。

次の３日間（４〜６日目）にかけて、同じ成人に、単一用量のＨｉｂｅｒｎａｔｉｏｎ Ｈｏｎｅｙ（上述）を就寝の３０分前以降に摂取させた。測定は、７人の成人のそれぞれについて、３日の各晩の入眠潜時、睡眠時間、夢想起および早朝嘔吐について行われた。

被験者は就寝時間および起床時間を記録するよう求められた。翌朝、起床直後、記録された時間および彼らの事象に対する記憶に基づき、各被験者は、入眠時間および睡眠時間を予想することが求められた。睡眠の質は、成人に実験の毎朝起床直後に彼らの睡眠の質を次の４つのカテゴリーの１つとして記録することを求めることにより、測定された：非常に悪い／悪い／普通／良い。成人は実験の毎朝起床直後に夢想起および吐き気を記録するようにさらに求められた。

３．結果
入眠潜時：
１〜３日目、７人の被験者の総時間は：５５２分だった。
４〜６日目、７人の被験者の総時間は：４６８分だった―１５．２％の減少。

睡眠時間：
１〜３日目、７人の被験者の睡眠時間の総時間は：１４０．７５時間だった。
４〜６日目、７人の被験者の睡眠時間の総時間は：１５２時間だった―７．９％の増加。

睡眠の質：
１〜３日目、７人の回答者は睡眠の質を悪い２／／普通１２／／良い７と記録した。
４〜６日目、７人の回答者は睡眠の質を悪い１／／普通７／／良い１３と記録した―質の向上の明らかな傾向。

夢想起―顕著な結果なし。

早朝嘔吐―顕著な結果なし。

結論：―就寝時間の３０分前以降にＨｉｂｅｒｎａｔｉｏｎ Ｈｏｎｅｙを摂取することにより、入眠潜時が減少し、睡眠時間および質が改善された。

Claims (12)

1. 蜂蜜およびＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンを含む組成物であって、
   前記組成物が、１０重量％以下のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンを含むことを特徴とする、組成物。
2. 本質的に、蜂蜜およびＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンから構成される、請求項１に記載の組成物。
3. 請求項１又は２に記載の組成物および１つ以上の医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物。
4. 治療において同時に、別々にまたは連続して用いられる、蜂蜜およびＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンを含み、
   蜂蜜とＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンとの合計重量の１０％以下が、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンであることを特徴とする、複合製品。
5. 本質的には、蜂蜜およびＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンから構成される、請求項４に記載の複合製品。
6. 睡眠を改善するための、請求項４又は５に記載の複合製品。
7. 不眠症の治療において用いられる、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物、または請求項４〜６のいずれかに記載の複合製品。
8. 睡眠時無呼吸の治療において用いられる、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物、または請求項４〜７のいずれかに記載の複合製品。
9. 前記複合製品を、前記治療の対象に睡眠の３０分前以降に投与するステップを含む、睡眠を改善するための方法において用いられる、請求項６に記載の複合製品。
10. 前記複合製品を、前記治療の対象に睡眠の３０分前以降に投与するステップを含む睡眠を改善するための方法において用いられる、請求項７に記載の組成物または複合製品。
11. 前記複合製品を、前記治療の対象に睡眠の３０分前以降に投与するステップを含む睡眠を改善するための方法において用いられる、請求項８に記載の組成物または複合製品。
12. 前記蜂蜜およびＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンが単一組成物として調製されることを特徴とする、請求項４〜１１のいずれかに記載の複合製品。