JP6325751B2 - 治療用hpv16ワクチン - Google Patents
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Description
7からなる融合タンパク質またはHPV−16およびHPV−18に由来するE6、E7およびL2からなる融合タンパク質、キメラL1−E7 VLP、HPV−16およびHPV−18のE6およびE7またはウシパピローマウイルス(papilloma virus)E2のいずれかを発現する組換えワクシニアウイルス(vaccinia virus)、HPV−16およびHPV−18のE6およびE7のCTLエピトープを発現するDNAワクチン、HPV−16 E7抗原を分泌する弱毒化生リステリア菌(Listeria monocytogenes)(Lm)、ならびにHPV−16 E6およびE7ペプチドを含む合成ロングペプチド(SLP)を用いた臨床試験が実施されている。これらの手法の一部が限定はされないが幾つかの臨床有効性を示す一方、大部分が奏功しておらず、これは現行の方法の改善が必要であることを示している。
Cancer 102:1129−36)。ワクチンとしての合成ロングペプチドの考えられる欠点として、大規模での製造可能性およびそれに伴うコスト、潜在的に反応源性を示すアジュバントに対する需要およびそれに伴う免疫に関連した有害作用(特に疼痛および腫脹)が挙げられる。高レベルの不快感に起因し、自発的クリアランス速度が依然として高い場合、SLPが初期ステージの疾患において用いられる可能性は高くない。同様に、TA−CIN治療の場合での局所的なイミキモド治療に対する需要に起因し、女性の大半がイミキモド治療の持続時間にかけて持続する局所性および全身性副作用を経験し、それが日々の活動に影響し得ることから、耐容性は重要な課題である。
リスクを有し、それ故、所望される免疫応答をもたらさない可能性があることである。
形態では、ベクターは、ウイルスベクター、例えばMVAベクターまたは組換えアデノウイルスベクターである。特定の好ましい実施形態では、ベクターは組換えアデノウイルスである。
本発明はまた以下を提供する。[1] 配列番号1を含むポリペプチドをコードする核酸分子。
[2] 前記コードポリペプチドがリーダー配列をさらに含む、[1]に記載の核酸分子。
[3] 前記コードポリペプチドがヒトパピローマウイルス(HPV)E2タンパク質の少なくとも1つのエピトープをさらに含む、[1]または[2]に記載の核酸分子。
[4] 前記コードポリペプチドが、DNA結合ドメイン内に欠失または突然変異を有するHPV16 E2タンパク質を含む、[3]に記載の核酸分子。
[5] 前記コードポリペプチドが配列番号3または配列番号5を含む、[4]に記載の核酸分子。
[6] コドン最適化される、[1]〜[5]のいずれか一項に記載の核酸分子。
[7] 配列番号2を含む、[1]〜[6]のいずれか一項に記載の核酸分子。
[8] 配列番号4または配列番号6を含む、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の核酸分子。
[9] 前記ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、[1]〜[8]のいずれか一項に記載の核酸分子を含むベクター。
[10] 組換えアデノウイルスである、[9]に記載のベクター。
[11] 前記プロモーターが、リプレッサー・オペレーター配列に作動可能に結合され、リプレッサータンパク質は、前記リプレッサータンパク質の存在下での前記プロモーターの発現を抑制するため、それに結合することができる、[9]または[10]に記載のベクター。
[12] [9]〜[11]のいずれか一項に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物。
[13] 被験者におけるHPVに対する免疫応答を誘導する方法であって、[12]に記載のワクチン組成物を被験者に投与するステップを含む、方法。
[14] [12]に記載のワクチンを前記被験者に2回以上投与するステップを含む、[13]に記載の方法。
[15] 被験者における、持続性HPV感染、外陰上皮内腫瘍(VIN)、子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)、腟上皮内腫瘍(VaIN)、肛門上皮内腫瘍(AIN)、子宮頸がん(子宮頸部扁平上皮がん(SCC)など)、中咽頭がん、陰茎がん、膣がんまたは肛門がんを治療するための方法であって、[12]に記載のワクチンを前記被験者に投与するステップを含む、方法。
[16] 配列番号1を含むポリペプチド。
[17] 配列番号3または配列番号5を含む、[16]に記載のポリペプチド。
よい。
他の実施形態では、本発明のワクチンは、HPV−18、−31、−33、−35、−39、−45、−51、−52、−56、−58、−59、−68、−73、または−82の1つ以上に対するワクチンと組み合わされる。かかる組み合わせは、例えば、HPV感染の正確な型がいまだ確定されない場合、または予防効果を伴う免疫応答が2つ以上のHPV型に対して所望される場合、用いることができる。本発明のワクチンと性器疣贅を引き起こすHPV型、例えばHPV6および/またはHPV11に対するワクチンとの組み合わせもまた想定される。これらのHPV型およびそれらによりコードされるタンパク質(例えば、E6、E7、E2)の配列は、公的データベース、例えば国立生物工学情報センター(National Center for of technology Information)(NCBI)によって提供されるジェンバンク配列データベースにて当業者が利用可能である。
的に付加され得るが、好ましくは配列番号1を有する本発明のポリペプチドのN末端またはC末端に付加され得る。一実施形態では、本発明の核酸分子は、配列番号3を含むポリペプチドをコードする。その一実施形態では、本発明の核酸分子は、配列番号4を含む。別の実施形態では、本発明の核酸分子は、配列番号5を含むポリペプチドをコードする。その一実施形態では、本発明の核酸分子は、配列番号6を含む。
et al.,Human Gene Ther,2012(上記)を参照)、その場合、HPV E6およびE7(および任意選択的にはE2)エピトープに対する免疫応答をさらに増強することができる。したがって、本発明はまた、かかるさらなる融合タンパク質、およびそれをコードする核酸を提供する。
由来であり、例えば、メタロチオネイン(MT)プロモーター、伸長因子1α(EF−1α)プロモーター、ユビキチンCもしくはUB6プロモーター、アクチンプロモーター、免疫グロブリンプロモーター、熱ショックプロモーターなどが挙げられる(例えば国際公開第2006/048459号パンフレットを参照)。真核生物細胞内での発現を得るのに適したプロモーターの非限定例として、CMVプロモーター(米国特許第5,385,839号明細書)、例えばCMV最初期プロモーター、例えばCMV最初期遺伝子エンハンサー/プロモーターからのnt.−735〜+95を含むもの、例えば配列番号13で示されるような配列を有する、本明細書に提供されるようなCMVプロモーター、が挙げられる。ポリアデニル化シグナル、例えばウシ成長ホルモンポリAシグナル(米国特許第5,122,458号明細書)が導入遺伝子の後に存在し得る。
はTetO含有配列、例えば配列番号11で示されるもの、またはCuO含有配列、例えば配列番号12で示されるもの)と作動可能に結合されるプロモーターを有することによって抑制可能なプロモーターを有し、リプレッサータンパク質(例えば、TetRタンパク質、例えば配列番号15で示されるようなアミノ酸配列を有するもの、またはCymRタンパク質、例えば配列番号17で示されるようなアミノ酸配列を有するもの)がそれに結合し得る。
.Horwitz,“Adenoviruses”,Chapters 67 and 68(各々),Virology,B.N.Fields et al.,eds.,3d ed.,Raven Press,Ltd.,New York(1996)、ならびに本明細書中に記載の他の参考文献に記載されている。典型的には、アデノウイルスベクターの構築は、標準の分子生物学技術、例として、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning,a Laboratory Manual,2d ed.,Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989)、Watson et al.,Recombinant DNA,2d ed.,Scientific American
Books(1992)、およびAusubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,Wiley Interscience Publishers,NY(1995)、および本明細書中に記載の他の参考文献に記載のものの使用を含む。
81:4654−63に記載されている。Ad26の例示的なゲノム配列は、ジェンバンク受入番号EF153474および国際公開第2007/104792号パンフレットの配列番号1の中に見出される。rAd35ベクターの調製については、例えば、米国特許第7,270,811号明細書、国際公開第00/70071号パンフレット、およびVogels et al.,2003,J Virol 77:8263−71に記載されている。Ad35の例示的なゲノム配列は、ジェンバンク受入番号AC_000019および国際公開第00/70071号パンフレットの図6の中に見出される。
0,Viruses 2:1681−703)中にレビューされている。
Gen Virol 87:2135−43;国際公開第03/104467号パンフレットを参照、その全体が参照により本明細書中に援用される)。
Peptides and Proteins,S.Frokjaer and L.Hovgaard,Eds.,Taylor & Francis[2000];およびHandbook of Pharmaceutical Excipients,3rd edition,A.Kibbe,Ed.,Pharmaceutical Press[2000]を参照)。賦形剤は一般に、薬物の活性成分と配合される薬理学的に不活性な物質である。賦形剤は一般に、強力な活性成分を含有する製剤を増量するために用いられ(それ故、「増量剤」、「充填剤」または「希釈剤」と称されることが多い)、それにより剤形を生産する際での原薬の便宜的かつ正確な調剤を可能にする。賦形剤はまた、様々な治療増強の目的、例えば薬剤の吸収または溶解性を促進すること、または他の薬物動態学的考慮に寄与し得る。賦形剤はまた、製造過程において、想定される有効期間にわたる変性の阻止などのインビトロ安定性に寄与することに加えて、粉末流動性または非粘着性を促進することなどの関係する活性物質の取扱いに寄与する上で有用であり得る。適切な賦形剤の選択はまた、投与経路および剤形、ならびに活性成分および他の要素に依存する。
M NaCl、2.5%グリセロール)中に貯蔵してもよい。ヒトへの投与に適した別の有用な調製用緩衝液は、20mMトリス、2mM MgCl2、25mM NaCl、スクロース10%w/v、ポリソルベート80 0.02%w/vである。組換えアデノウイルスに適した別の調製用緩衝液は、10〜25mMのクエン酸塩緩衝液(pH5.9〜6.2)、4〜6%(w/w)ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HBCD)、70〜100mM NaCl、0.018〜0.035%(w/w)ポリソルベート80、および任意選択的には0.3〜0.45%(w/w)エタノールを含む。明らかに、多くの他の緩衝液を用いることができ、貯蔵や精製ベクターの医薬投与に適した製剤の数例が公知である。
れる。特定の実施形態では、ワクチンはDNAワクチンであり、例えばこれは、例えばDNAタトゥーイング(例えば、Oosterhuis et al.,2012,Curr Top Microbiol Immunol 351:221−50を参照)により皮内投与され得る。この経路はまた、アデノウイルスベクターに使用可能である。特定の実施形態では、本発明に従う組成物は、アデノウイルスベクターを含み、筋肉内注射により投与される。当業者は、ワクチン中の抗原に対して免疫応答を誘導するため、組成物、例えばワクチンを投与するための様々な可能性を理解している。
J Cancer 102:1129−36を参照)に対する被験者である被験者に投与され得る。治療の効果は、細胞診またはHPV試験のいずれかにより測定され得る。
1)配列番号1を含むポリペプチドをコードする核酸;
2)ポリペプチドがHPV E2タンパク質の少なくとも一部をさらに含む、実施形態1に記載の核酸;
3)HPV E2タンパク質の少なくとも一部がHPV16のE2タンパク質に由来する、実施形態2に記載の核酸;
4)ポリペプチドが配列番号1を有するポリペプチドのN末端側に融合されたE2タンパク質の少なくとも一部を含む、実施形態2に記載の核酸;
5)ポリペプチドが配列番号1を有するポリペプチドのC末端側に融合されたE2タンパク質の少なくとも一部を含む、実施形態2に記載の核酸;
6)ポリペプチドが配列番号1を有するポリペプチドのN末端側に融合されたE2タンパク質の少なくとも一部を含む、実施形態3に記載の核酸;
7)ポリペプチドが配列番号1を有するポリペプチドのC末端側に融合されたE2タンパク質の少なくとも一部を含む、実施形態3に記載の核酸;
8)E2タンパク質の少なくとも一部がE2のDNA結合性を抑制する突然変異を有するE2タンパク質の変異体を含む、実施形態2に記載の核酸;
9)E2タンパク質の少なくとも一部がE2のDNA結合性を抑制する突然変異を有するE2タンパク質の変異体を含む、実施形態3に記載の核酸;
10)E2タンパク質の少なくとも一部がE2のDNA結合性を抑制する突然変異を有するE2タンパク質の変異体を含む、実施形態4に記載の核酸;
11)E2タンパク質の少なくとも一部がE2のDNA結合性を抑制する突然変異を有するE2タンパク質の変異体を含む、実施形態5に記載の核酸;
12)E2タンパク質の少なくとも一部がE2のDNA結合性を抑制する突然変異を有するE2タンパク質の変異体を含む、実施形態6に記載の核酸;
13)E2タンパク質の少なくとも一部がE2のDNA結合性を抑制する突然変異を有するE2タンパク質の変異体を含む、実施形態7に記載の核酸;
14)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態1に記載の核酸を含むベクター;
15)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態2に記載の核酸を含むベクター;
16)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態3に記載の核酸を含むベクター;
17)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態4に記載の核酸を含むベクター;
18)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態5に記載の核酸を含むベクター;
19)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態6に記載の核酸を含むベクター;
20)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態7に記載の核酸を含むベクター;
21)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態8に記載の核酸を含むベクター;
22)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態9に記載の核酸を含むベクター;
23)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態10に記載の核酸を含むベクター;
24)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態11に記載の核酸を含むベクター;
25)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態12に記載の核酸を含むベクター;
26)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態13に記載の核酸を含むベクター;
27)ベクターがアデノウイルスである、実施形態14に記載のベクター;
28)ベクターがアデノウイルスである、実施形態15に記載のベクター;
29)ベクターがアデノウイルスである、実施形態16に記載のベクター;
30)ベクターがアデノウイルスである、実施形態17に記載のベクター;
31)ベクターがアデノウイルスである、実施形態18に記載のベクター;
32)ベクターがアデノウイルスである、実施形態19に記載のベクター;
33)ベクターがアデノウイルスである、実施形態20に記載のベクター;
34)ベクターがアデノウイルスである、実施形態21に記載のベクター;
35)ベクターがアデノウイルスである、実施形態22に記載のベクター;
36)ベクターがアデノウイルスである、実施形態23に記載のベクター;
37)ベクターがアデノウイルスである、実施形態24に記載のベクター;
38)ベクターがアデノウイルスである、実施形態25に記載のベクター;
39)ベクターがアデノウイルスである、実施形態26に記載のベクター;
40)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態27に記載のベクター;
41)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態28に記載のベクター;
42)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態29に記載のベクター;
43)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態30に記載のベクター;
44)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態31に記載の
ベクター;
45)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態32に記載のベクター;
46)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態33に記載のベクター;
47)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態34に記載のベクター;
48)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態35に記載のベクター;
49)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態36に記載のベクター;
50)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態37に記載のベクター;
51)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態38に記載のベクター;
52)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態39に記載のベクター;
53)アデノウイルスが血清型35のヒトアデノウイルスである、実施形態28に記載のベクター;
54)アデノウイルスが血清型35のヒトアデノウイルスである、実施形態29に記載のベクター;
55)アデノウイルスが血清型35のヒトアデノウイルスである、実施形態30に記載のベクター;
56)アデノウイルスが血清型35のヒトアデノウイルスである、実施形態31に記載のベクター;
57)アデノウイルスが血清型35のヒトアデノウイルスである、実施形態32に記載のベクター;
58)アデノウイルスが血清型35のヒトアデノウイルスである、実施形態33に記載のベクター;
59)アデノウイルスが血清型35のヒトアデノウイルスである、実施形態34に記載のベクター;
60)アデノウイルスが血清型35のヒトアデノウイルスである、実施形態35に記載のベクター;
61)アデノウイルスが血清型35のヒトアデノウイルスである、実施形態36に記載のベクター;
62)アデノウイルスが血清型35のヒトアデノウイルスである、実施形態37に記載のベクター;
63)アデノウイルスが血清型35のヒトアデノウイルスである、実施形態38に記載のベクター;
64)アデノウイルスが血清型35のヒトアデノウイルスである、実施形態39に記載のベクター;
65)実施形態14に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
66)実施形態15に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
67)実施形態16に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
68)実施形態17に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
69)実施形態18に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン
組成物;
70)実施形態19に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
71)実施形態20に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
72)実施形態21に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
73)実施形態22に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
74)実施形態23に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
75)実施形態24に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
76)実施形態25に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
77)実施形態26に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
78)実施形態27に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
79)実施形態28に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
80)実施形態29に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
81)実施形態30に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
82)実施形態31に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
83)実施形態32に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
84)実施形態33に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
85)実施形態34に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
86)実施形態35に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
87)実施形態36に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
88)実施形態37に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
89)実施形態38に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
90)実施形態39に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
91)実施形態40に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
92)実施形態41に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
93)実施形態42に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
94)実施形態43に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン
組成物;
95)実施形態44に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
96)実施形態45に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
97)実施形態46に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
98)実施形態47に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
99)実施形態48に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
100)実施形態49に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
101)実施形態50に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
102)実施形態51に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
103)実施形態52に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
104)実施形態53に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
105)実施形態54に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
106)実施形態55に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
107)実施形態56に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
108)実施形態57に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
109)実施形態58に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
110)実施形態59に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
111)実施形態60に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
112)実施形態61に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
113)実施形態62に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
114)実施形態63に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
115)実施形態64に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
116)被験者におけるHPVに対する免疫応答を誘導するための方法であって、実施形態65〜115のいずれか一つに記載のワクチン組成物を被験者に投与するステップを含む、方法;
117)持続性HPV(16型)感染を治療するための方法であって、実施形態65〜115のいずれか一つに記載のワクチンを、持続性HPV感染を患う被験者に投与するステップを含む、方法;
118)(根底にあるHPV16型感染を伴う)外陰上皮内腫瘍(VIN)を治療するた
めの方法であって、実施形態65〜115のいずれか一つに記載のワクチンを、VINを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
119)(根底にあるHPV16型感染を伴う)外陰部がんを治療するための方法であって、実施形態65〜115のいずれか一つに記載のワクチンを、外陰部がんを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
120)(根底にあるHPV16型感染を伴う)子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)を治療するための方法であって、実施形態65〜115のいずれか一つに記載のワクチンを、CINを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
121)(根底にあるHPV16型感染を伴う)子宮頸がんを治療するための方法であって、実施形態65〜115のいずれか一つに記載のワクチンを、子宮頸がんを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
122)(根底にあるHPV16型感染を伴う)中咽頭がんを治療するための方法であって、実施形態65〜115のいずれか一つに記載のワクチンを、中咽頭がんを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
123)(根底にあるHPV16型感染を伴う)陰茎上皮内腫瘍(PIN)を治療するための方法であって、実施形態65〜115のいずれか一つに記載のワクチンを、PINを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
124)(根底にあるHPV16型感染を伴う)陰茎がんを治療するための方法であって、実施形態65〜115のいずれか一つに記載のワクチンを、陰茎がんを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
125)(根底にあるHPV16型感染を伴う)腟上皮内腫瘍(VaIN)を治療するための方法であって、実施形態65〜115のいずれか一つに記載のワクチンを、VaINを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
126)(根底にあるHPV16型感染を伴う)膣がんを治療するための方法であって、実施形態65〜115のいずれか一つに記載のワクチンを、膣がんを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
127)(根底にあるHPV16型感染を伴う)肛門上皮内腫瘍(AIN)を治療するための方法であって、実施形態65〜115のいずれか一つに記載のワクチンを、AINを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
128)(根底にあるHPV16型感染を伴う)肛門がんを治療するための方法であって、実施形態65〜115のいずれか一つに記載のワクチンを、肛門がんを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
129)配列番号1を含むポリペプチド;
130)HPV E2タンパク質の少なくとも一部をさらに含む、実施形態129に記載のポリペプチド;
131)HPV E2タンパク質の少なくとも一部がHPV16のE2タンパク質に由来する、実施形態130に記載のポリペプチド;
132)E2タンパク質の少なくとも一部が配列番号1を有するポリペプチドのN末端側に融合される、実施形態130に記載のポリペプチド;
133)E2タンパク質の少なくとも一部が配列番号1を有するポリペプチドのC末端側に融合される、実施形態130に記載のポリペプチド;
134)E2タンパク質の少なくとも一部が配列番号1を有するポリペプチドのN末端側に融合される、実施形態131に記載のポリペプチド;
135)E2タンパク質の少なくとも一部が配列番号1を有するポリペプチドのC末端側に融合される、実施形態131に記載のポリペプチド;
136)E2タンパク質の少なくとも一部がE2のDNA結合性を抑制する突然変異を有するE2タンパク質の変異体を含む、実施形態130に記載のポリペプチド;
137)E2タンパク質の少なくとも一部がE2のDNA結合性を抑制する突然変異を有するE2タンパク質の変異体を含む、実施形態131に記載のポリペプチド;
138)E2タンパク質の少なくとも一部がE2のDNA結合性を抑制する突然変異を有
するE2タンパク質の変異体を含む、実施形態132に記載のポリペプチド;
139)E2タンパク質の少なくとも一部がE2のDNA結合性を抑制する突然変異を有するE2タンパク質の変異体を含む、実施形態133に記載のポリペプチド;
140)E2タンパク質の少なくとも一部がE2のDNA結合性を抑制する突然変異を有するE2タンパク質の変異体を含む、実施形態134に記載のポリペプチド;
141)E2タンパク質の少なくとも一部がE2のDNA結合性を抑制する突然変異を有するE2タンパク質の変異体を含む、実施形態135に記載のポリペプチド;
142)配列番号3に記載のポリペプチドをコードする、実施形態3に記載の核酸;
143)配列番号5に記載のポリペプチドをコードする、実施形態3に記載の核酸;
144)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態142に記載の核酸をコードするベクター;
145)ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結される、実施形態143に記載の核酸をコードするベクター;
146)ベクターがアデノウイルスである、実施形態144に記載のベクター;
147)ベクターがアデノウイルスである、実施形態145に記載のベクター;
148)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態146に記載のベクター;
149)アデノウイルスが血清型26のヒトアデノウイルスである、実施形態147に記載のベクター;
150)アデノウイルスが血清型35のヒトアデノウイルスである、実施形態146に記載のベクター;
151)アデノウイルスが血清型35のヒトアデノウイルスである、実施形態147に記載のベクター;
152)実施形態144に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
153)実施形態145に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
154)実施形態146に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
155)実施形態147に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
156)実施形態148に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
157)実施形態149に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
158)実施形態150に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
159)実施形態151に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物;
160)被験者におけるHPVに対する免疫応答を誘導するための方法であって、実施形態152〜159のいずれか1つに記載のワクチン組成物を被験者に投与するステップを含む、方法;
161)外陰上皮内腫瘍(VIN)を治療するための方法であって、実施形態152〜159のいずれか1つに記載のワクチンを、VINを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
162)外陰部がんを治療するための方法であって、実施形態152〜159のいずれか1つに記載のワクチンを、外陰部がんを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
163)子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)を治療するための方法であって、実施形態152〜159のいずれか1つに記載のワクチンを、CINを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
164)子宮頸がんを治療するための方法であって、実施形態152〜159のいずれか1つに記載のワクチンを、子宮頸がんを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
165)中咽頭がんを治療するための方法であって、実施形態152〜159のいずれか1つに記載のワクチンを、中咽頭がんを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
166)陰茎上皮内腫瘍(PIN)を治療するための方法であって、実施形態152〜159のいずれか1つに記載のワクチンを、PINを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
167)陰茎がんを治療するための方法であって、実施形態152〜159のいずれか1つに記載のワクチンを、陰茎がんを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
168)腟上皮内腫瘍(VaIN)を治療するための方法であって、実施形態152〜159のいずれか1つに記載のワクチンを、VaINを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
169)膣がんを治療するための方法であって、実施形態152〜159のいずれか1つに記載のワクチンを、膣がんを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
170)肛門上皮内腫瘍(AIN)を治療するための方法であって、実施形態152〜159のいずれか1つに記載のワクチンを、AINを患う被験者に投与するステップを含む、方法;
171)肛門がんを治療するための方法であって、実施形態152〜159のいずれか1つに記載のワクチンを、肛門がんを患う被験者に投与するステップを含む、方法
を提供する。
発明者は、HPV16 E6およびE7タンパク質の本質的にすべてのCTLエピトープを有し、期待/予測される強力なネオエピトープ(ネオエピトープは野生型HPV16
E6およびE7タンパク質中に存在しないエピトープを意味する)を最少数有する新規な非腫瘍化ポリペプチド(およびそれをコードする核酸)を設計した。本発明のポリペプチド(本明細書中で「E6E7SH」とも称されるときがある)は、配列番号1で提供される配列を含む。このポリペプチドをコードするコドン最適化核酸は、配列番号2で提供される。
勢であり得る期待/予測される強力なネオエピトープを最少数有し、それ故に免疫応答を関連のある野生型CTLエピトープから転用する。それ故、本発明の構築物は、あり得るCTLエピトープがいずれか欠如し、かつ/またはより多いまたはより強力なネオエピトープを有する、他者によって記載された分子よりも免疫学的に好都合である。
オエピトープを有する。
する配列を構築した。
野生型HPV16 E6およびE7タンパク質は、特定のアッセイにおける形質転換活性(例えば軟寒天アッセイにおけるコロニー形成)として明白な腫瘍化の可能性を有する(Massimi and Banks,2005,Methods Mol Med 119:381−395)。実施例1に記載のE6E7SHポリペプチドは、再整理された様式でのE6およびE7タンパク質の断片を含む。これは、例えばかかるアッセイにおける野生型E6およびE7タンパク質のいずれかと比べて有意に低下した形質転換活性により測定可能である通り、腫瘍化の可能性を排除することが期待される。
示した。
発明者は、実施例1に記載のようなDNAベクターおよびアデノウイルスベクターを調製している。
L/6マウスまたはBalb/cマウスよりも広範な細胞免疫応答がCB6F1で誘導される場合の初期実験に基づき、免疫応答を測定するのにCB6F1マウス株を用いた。別々の実験において、マウスを本発明の分子をコードするDNAベクターで免疫し、細胞免疫応答を測定した。HPV16 E7に特異的な免疫応答は、E6E7SHを発現するDNAプラスミドで免疫したマウスにおいて測定することができた(図5)。
本発明のデザイナー配列を発現するアデノウイルスベクターが非ヒト霊長類における免疫応答を誘導する能力を評価するため、E2E6E7SHを発現するアデノベクター(Ad26)または導入遺伝子をコードしないアデノベクター(Empty)を1×1011vpの用量で筋肉内注射することにより、アカゲザル(rhesus macaques)を免疫した。免疫の8週後、同じ抗原を発現するAd26ベクターによる免疫により免疫応答をブーストした。16週後、動物は、同じ抗原を発現するAd35ベクターのもう1回の注射を受けた。血液試料は数回の時点で採取し、単離した白血球をHPV16 E2、E6もしくはE7に対応するペプチドプールで一晩刺激した。特異的応答をIFNγELISPOTにより測定した。データを図11に示す。さらにプライム免疫の10週後および18週後、本発明における新規な接合に及ぶペプチドに特異的な細胞免疫応答を評価した。IFNγ応答の誘導は、すべての動物において<50SFU/1×106PBMCの検出限界未満であった(データは示さず)。
本発明のポリペプチドは、動物においてHPV16に特異的な細胞免疫応答を誘導することができ、HPV16 E6および/またはE7を発現する細胞に対して治療効果を発揮し得る。治療的免疫、すなわち腫瘍増殖が開始してからの免疫は、治療用HPVワクチン候補の有効性を実証するのに用いることができる。Ad26およびAd35ベクターの治療効果を、TC−1細胞が注射されたマウス(HPV16 E6およびE7を発現する
マウス細胞)において試験した(Lin et al.,1996,Cancer Res 56:21−6)。TC−1細胞は、マウスにおける皮下注射後、数日から数週以内に固形腫瘍を形成することになる。ワクチンの不在下では、腫瘍は急速に増殖し、30日以内に1000mm3の所定のサイズに達した(パネルDおよびE)。このサイズに達したら、倫理的理由でマウスを屠殺する。
強力で構成的に活性なプロモーターの制御下でアデノウイルスベクターに挿入される導入遺伝子が、導入遺伝子産物の特性に応じてベクター産生に負の影響を与え得ることは先行的に報告されている(Yoshida & Yamada,1997,Biochem
Biophys Res Commun 230:426−30;Rubinchik
et al.,2000,Gene Ther 7:875−85;Matthews
et al.,1999,J Gen Virol 80:345−53;Edholm et al.,2001,J Virol 75:9579−84;Gall et
al.,2007,Mol Biotechnol 35:263−73)。導入遺伝子依存性ベクターの生産性での課題の例として、非効率的なベクターの救出および増殖、低い最終ベクターの収量、また深刻な場合では欠陥のある導入遺伝子カセットを有するウイルス突然変異体の迅速な増殖が挙げられる。これらの課題を解決するため、複数の試験において、ベクター・導入遺伝子の発現をプロデューサー細胞内でのベクター複製中に抑制するための可能性が探索された(Matthews et al.,1999,J Gen Virol 80:345−53;Edholm et al.,2001,J Virol 75:9579−84;Gall et al.,2007,Mol Biotechnol 35:263−73;Cottingham et al.,2012,Biotechnol Bioeng 109:719−28;Gilbert et al.,2014,J Virol Methods 208:177−88)。これに関して、異なる抑制系がAdベクターとの関連で先行的に装備されており、当然ながら、異なるタイプの(阻害性)導入遺伝子をコードするベクターにおいてベクターの生産性および遺伝的安定性を改善することを示している。
用により、本明細書に記載されるようなHPV由来の抗原を発現するAdベクターの生成特性が改善され得るか否かを検討しようと努力した。この目的のため、発明者は、2つの既存のリプレッサー−オペレーター系、すなわちTetR/TetO(Yao & Eriksson,1999,Hum Gene Ther 10:419−22、欧州特許第0990041B1号明細書)およびCymR/CuO(Mullick et al.,2006,BMC Biotechnol 6:43)を我々のアデノウイルスベクタープラットフォームに装備した。TetR/TetO系およびCymR/CuO系の双方が、アデノウイルスベクターの生産性をベクター複製中でのベクター・導入遺伝子のサイレンシングを介して改善するため、他者により先行的に用いられている(Gall et al.,2007,Mol Biotechnol 35:263−73;Cottingham et al.,2012,Biotechnol Bioeng 109:719−28;Gilbert et al.,2014,J Virol Methods 208:177−88)。これら2つの系の装備は、TetOまたはCuO配列のいずれかを有するCMVプロモーターの制御下での目的の遺伝子を発現するアデノウイルスベクターの作製を含んだ。さらに、その装備は、各々の同族のリプレッサータンパク質(すなわちTetRまたはCymR)を安定的に発現する細胞株の作製を必要とした。
をコードする配列番号16)によって置換される。安定的細胞株の作製は、主に、CMVTetOまたはCMVCuO駆動遺伝子の発現を抑制する能力がある細胞クローンについてスクリーニングするための一過性遺伝子導入に基づくアッセイを用いて、pcDNA(商標)6/TRの供給業者による説明に従って実施した。得られたPER.C6/TetRおよびPER.C6/CymR細胞株では、これらの細胞内でのベクター複製中に導入遺伝子発現を抑制するそれらの能力について分析した。オペレーター含有CMVプロモーターの制御下でGFP−Lucを発現するベクターを用いて実施された実験によると、各々のオペレーター配列に対応するリプレッサーを発現する細胞株中での完全なウイルス複製サイクル全体を通じて、ルシフェラーゼ遺伝子発現の少なくとも10倍の低下が示された(データは示さず)。これにより、PER.C6/TetRおよびPER.C6/CymR細胞株がアデノウイルスベクターの複製との関連でベクター・導入遺伝子の発現を抑制する能力があることが確認された。
イルスベクターの遺伝的安定性に関する主要な課題について認めている。例えば、PER.C6上でこのベクターが数継代経た後、ベクター集団の大半がHPVAgコード配列内に大規模な欠失を保有する突然変異体ベクターからなることが認められた(データは示さず)。
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配列番号7(IgEリーダーペプチドアミノ酸配列)
MDWTWILFLVAAATRVHS
配列番号8(IgEリーダーペプチドをコードするヌクレオチド配列)
ATGGACTGGACCTGGATCCTGTTCCTGGTGGCTGCCGCAACCCGGGTGCACAGC
配列番号9(aa HAVT20リーダーペプチドアミノ酸配列)
MACPGFLWALVISTCLEFSMA
配列番号11(2xTetO含有配列)
GAGCTCTCCCTATCAGTGATAGAGATCTCCCTATCAGTGATAGAGATCGTCGAC
配列番号12(CuO含有配列)
AACAAACAGACAATCTGGTCTGTTTGTA
配列番号18(HPV16 E6、aa41〜65)
KQQLLRREVYDFAFRDLCIVYRDGN
配列番号19(HPV16 E7 aa43〜77)
GQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRLCVQSTHVDIR
Claims (17)
- 配列番号1を含むポリペプチドをコードする核酸分子。
- 前記ポリペプチドがリーダー配列をさらに含む、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記ポリペプチドがヒトパピローマウイルス(HPV)E2タンパク質の少なくとも1つのエピトープをさらに含む、請求項1または2に記載の核酸分子。
- 前記ポリペプチドが、DNA結合ドメイン内に欠失または突然変異を有するHPV16 E2タンパク質を含む、請求項3に記載の核酸分子。
- 前記ポリペプチドが配列番号3または配列番号5を含む、請求項4に記載の核酸分子。
- コドン最適化されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 配列番号2を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 配列番号4または配列番号6を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 前記ポリペプチドをコードする配列がプロモーターに作動可能に連結されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の核酸分子を含むベクター。
- 組換えアデノウイルスである、請求項9に記載のベクター。
- 前記プロモーターが、リプレッサー・オペレーター配列に作動可能に結合され、リプレッサータンパク質は、前記リプレッサータンパク質の存在下での前記プロモーターの発現を抑制するため、それに結合することができる、請求項9または10に記載のベクター。
- 請求項9〜11のいずれか一項に記載のベクター、および薬学的に許容できる賦形剤を含むワクチン組成物。
- 被験者におけるHPVに対する免疫応答を誘導するための、請求項12に記載のワクチン組成物。
- 前記被験者に2回以上投与される、請求項13に記載のワクチン組成物。
- 被験者における、持続性HPV感染、外陰上皮内腫瘍(VIN)、子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)、腟上皮内腫瘍(VaIN)、肛門上皮内腫瘍(AIN)、子宮頸がん、中咽頭がん、陰茎がん、膣がんまたは肛門がんを治療するための、請求項12に記載のワクチン組成物。
- 配列番号1を含むポリペプチド。
- 配列番号3または配列番号5を含む、請求項16に記載のポリペプチド。
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