JP6282268B2 - 薬物送達デバイスの駆動機構および薬物送達デバイス - Google Patents

Description

本発明は、再利用可能な薬物送達デバイスの駆動機構、およびそのような駆動機構を組み込んだ再利用可能な薬物送達デバイスに関する。

特許文献１には、近位端および遠位端を有するハウジングと、薬剤の用量の設定中はハウジングに対して第１の方向に回転され、用量の送達中はハウジングに対して第１の方向とは反対の第２の方向に回転されるように構成される回転部材と、用量を送達するためにハウジングに対して遠位方向に変位されるように構成されるピストンロッドと、用量の送達中の第２の方向における回転部材の回転運動に追従する駆動部材と、用量の設定中、ハウジングに対する駆動部材の第１の方向の回転運動を妨げる止め部材とを備える、薬剤送達デバイスの駆動機構が記載されている。駆動部材の第２の方向の回転運動は、ハウジングに対するピストンロッドの遠位方向の動きに変換される。薬剤送達デバイスは、駆動機構、および薬剤を含むカートリッジを備える。空のカートリッジは、新しいものに交換可能であり、したがって薬剤送達デバイスは再利用可能である。カートリッジを交換するには、ピストンロッドを近位端の初期位置にリセットする必要がある。

ＥＰ２１９６２３２Ａ１

本発明は、薬物送達デバイス、特に再利用可能な薬物送達デバイス用の、ピストンロッドの簡単なリセットを提供する新しい駆動機構に関する。本発明は、さらに、薬物容器の交換が容易な、新しい薬物送達デバイス、特に再利用可能な薬物送達デバイスに関する。

これは、請求項１による駆動機構および請求項１１による薬物送達デバイスによって実現される。実施形態および変形形態は、従属請求項から導かれる。

一態様によれば、用量を送達するために遠位方向に変位されリセットするために近位方向に変位されるピストンロッドと、ピストンロッドにねじ係合され、用量の送達中、回転する回転可能駆動部材とを備える、薬物送達デバイスの駆動機構が提示される。用量の送達中、駆動部材の回転によって負荷を受け、ピストンロッドが駆動部材に螺入され近位方向に進められるように駆動部材に対してピストンロッドを回転させる傾向がある付勢部材が提供される。

一実施形態によれば、付勢部材は巻きばねである。

さらなる一実施形態によれば、巻きばねは、ピストンロッドと同軸に配置される。

さらなる一実施形態によれば、駆動機構は、ハウジングと、ハウジングに解放可能に回転的にロックされピストンロッドにねじ係合されるロックナットとをさらに備える。付勢部材は、ロックナットと駆動部材に掛止され、それによって付勢部材は、用量の送達中、駆動部材がハウジングに対して回転したとき負荷を受けるようになる。付勢部材は、ロックナットの回転ロッキングが解除されたとき緩み、その結果、ロックナットが回転し、それに対応して駆動部材に対してピストンロッドが回転する。

さらなる一実施形態によれば、駆動機構は、着脱可能なカートリッジホルダをさらに備える。ロックナットは、カートリッジホルダが取り付けられるときはハウジングに回転的にロックされ、カートリッジホルダが取り外されるときはハウジングに回転的にロックされない。

駆動機構のさらなる一実施形態によれば、付勢部材は、カートリッジホルダが取り付けられているときに負荷を受ける。

駆動機構のさらなる一実施形態によれば、カートリッジホルダは、ロックナットがハウジングに回転的にロックされるまでロックナットを回転させる螺旋運動によって取り付けられる。

駆動機構のさらなる一実施形態によれば、カートリッジホルダは、ロックナットがハウジングに回転的にロックされるまでロックナットを回転させる起動ピンを備える。

駆動機構のさらなる一実施形態によれば、ピストンロッドは、薬物の送達中、ハウジングに対して螺旋運動で遠位方向に変位され、ピストンロッドの動きは、ピストンロッドと回転的にロックされるロックナットとのねじ係合によって案内される。

駆動機構のさらなる一実施形態によれば、ロックナットとピストンロッドのねじ係合は、ねじ山によってもたらされ、駆動部材とピストンロッドのねじ係合は、さらなるねじ山によってもたらされ、薬物の送達中、駆動部材およびピストンロッドが進む距離の比率は、ねじ山およびさらなるねじ山のピッチによって決まる。

別の態様は、上述した駆動機構を備えた薬物送達デバイスに関する。

薬物送達デバイスの一実施形態によれば、着脱可能（ｒｅｍｏｖａｂｌｅ）カートリッジホルダは、挿入予定のカートリッジに提供され、付勢部材は、カートリッジホルダが取り外されるたびにピストンロッドの自動的なリセットを引き起こす。

薬物送達デバイスのさらなる一実施形態によれば、ピストンロッドと同時に自動的にリセットされるカウンタが提供される。

さらなる一実施形態によれば、薬物送達デバイスは、ペン型デバイスである。

さらなる一実施形態によれば、薬物送達デバイスは、固定用量を送達するために提供される。

本明細書において駆動機構に関して上述した特徴および後述する特徴は、対応する薬物送達デバイスに適用可能であり、逆も同様であり得る。

本明細書で使用する用語「薬物」は、好ましくは、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。

インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。

エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；

または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。

ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。

多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。

抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。

Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。

α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。

異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（Ｃ_Ｈ）と可変領域（Ｖ_Ｈ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。

哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。

すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＶＨ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。

「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。

薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。

薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。

以下には、添付の図面とあわせて、例示的な実施形態の詳細な説明により、本発明およびその利点がさらに説明されている。

ペン型薬物送達デバイスの一例の断面図である。 図１に示されるようなさらなる断面図である。 図１の断面図の詳細図である。

図１は、薬物を含むカートリッジ８が内部に挿入され得る着脱可能なカートリッジホルダ３を備える、ハウジング２内に配置された駆動機構を有する薬物送達デバイス１の断面図である。ハウジングは、あらゆる本体または薬物送達デバイスもしくはその機構の取り扱いを有効にする外部部品からなる組立体であってよい。ハウジングは、好ましくは液体、埃、汚れなどの汚染物に曝されるのを制限することで、駆動機構のいかなる構成要素をも収容し、固定し、保護し、案内しおよび／またはそれに係合するように設計され得る。一般に、ハウジングは、チューブ状または非チューブ状の形の単体または複数の要素からなる構成要素であってよい。カートリッジ８内に保持される薬物または薬剤は、好ましくは、液体薬物であり、具体的には、上述した薬物のいずれかであってよい。カートリッジ８は、複数回分の用量の薬物を含むことができる。デバイス１は、固定用量の薬物を投薬するように特に構成され得る。

デバイス１は、遠位端５および近位端６を有する。用語「遠位端」は、薬物送達デバイスの投薬端部の最も近くに配置されたもしくは配置予定の薬物送達デバイスの端部またはその構成要素の端部を指す。用語「近位端」は、デバイスの投薬端部から最も遠くに離れて配置されたもしくは配置予定のデバイスの端部またはその構成要素の端部を指す。用語「遠位方向」２５は、近位端６から遠位端５に向かう方向を意味する。用語「近位方向」２６は、遠位端５から近位端６に向かう方向を意味する。デバイス１は、注射デバイス、具体的にはペン型注射器であってよい。デバイス１は、針ベースのまたは針の無いデバイスであってよい。キャップ４は、カートリッジ８から薬物を送達するニードルアセンブリ７が提供され得る遠位端５を覆うように提供され得る。

薬物は、駆動機構のピストンロッド１１によって駆動されるピストン９によって、カートリッジ８から排出される。ピストンロッド１１は、ピストン９に遠位方向２５の軸方向運動を伝えるように構成される構成要素であり、単純ロッド、親ねじ、ラックアンドピニオンシステム、ウォームギヤシステムなどであってよい。それは、任意の適当な材料で作られてよく、単一構造または複数の要素からなる構造であってよい。ピストンロッド１１は、好ましくは、ピストン９とピストンロッド１１の間の回転を有効にするように提供される支承部１０によってピストン９に係合される。

ピストンロッド１１は、親ねじの形を有し、ねじ山１２を備えることができる。ねじ山１２は、ハウジング２に対してピストンロッド１１の螺旋運動を案内するロックナット１３との係合を可能にする。ロックナット１３は、ハウジング２に対するピストンロッド１１の回転がねじ山１２によって案内される螺旋運動に制限されるように、ハウジング２に解放可能に回転的にロックされる。カートリッジホルダ３がハウジング２の主部材から取り外されるとき、ロックナット１３の回転ロッキングも解除されるので、ピストンロッド１１はハウジング２に対して自由に回転できるようになる。ロックナット１３の回転ロッキングは、たとえば、ロックナット１３が遠位方向２５に軸方向にシフトされることによって解除され得る。このシフトは、たとえば、解放ばね１４であってよい弾性手段によってもたらされ得る。カートリッジホルダ３が取り付けられるとき、ロックナット１３は、ハウジング２のロッキング手段１５に係合するまで近位方向２６にシフトされ、ロッキング手段１５によって回転的にロックされる。

駆動機構は、さらに、ピストンロッド１１にねじ係合される回転可能駆動部材１６を備える。駆動部材１６は、送達動作中、ハウジング２に対して、したがってロックナット１３に対して回転する。駆動部材１６とピストンロッド１１の係合は、さらなるねじ山２２によってなされ得る。用量部材１７は、送達予定の用量を設定するために提供され、カウンタ１８は、用量をカウントするために提供され得る。近位方向２６に引っ張るまたはねじることができ遠位方向２５に押すことができるボタン１９は、駆動機構を動作させる手段として、近位端６に提供され得る。ボタン１９を押すことによって、力が駆動機構を介してピストンロッド１１に伝わり、ピストン９をカートリッジ８に対して遠位方向２５に駆動する。ボタン１９とピストン９が進む距離の比率、またはそれに対応して駆動部材１６とピストンロッド１１が進む距離の比率は、駆動機構の設計、特に、ピストンロッド１１の動きを案内するねじ山１２、２２のピッチによって決まる。薬物の用量は、こうしてカートリッジから投薬され得る。送達される用量は、ピストン９がカートリッジ８に対して遠位方向２５に変位される距離によって決まる。本発明は、所定の距離だけピストンロッド１１を遠位方向２５に駆動するのに適した多種多様な構造を組み入れるのに適している。

駆動機構は、たとえば、ばね、特に巻きばねのような弾性部材であってよい、付勢部材２０を備える。付勢部材２０は、カートリッジホルダ３が取り付けられる場合、駆動部材１６の回転によって付勢部材２０に負荷がかけられるように、ロックナット１３と駆動部材１６に締結される。カートリッジホルダ３がハウジング２の主部材から取り外され、ハウジング２に対するロックナット１３の回転ロッキングも解除されたとき、ロックナット１３は駆動部材１６に対して自由に回転できるようになる。したがって、負荷がかけられていた付勢部材２０は緩み、それによってピストンロッド１１が駆動部材１６内へと近位方向２６に螺入して戻るように、ロックナット１３が駆動部材１６に対して回転する。駆動機構は、ピストンロッド１１がリセットされるとカウンタ１８が自動的にリセットされるようにも設計され得る。カウンタ１８は、付勢部材２０が緩むとそれと同時にピストンロッド１１とともに回転され得る、たとえば回転可能スリーブを備えることができる。

駆動機構は、さらに、用量の設定するためと設定された用量の送達するためとでハウジング２に対して反対の方向に回転可能な、回転部材２１を備えることができる。駆動部材１６、回転部材２１およびピストンロッド１１は、ピストンロッド１１の長手方向軸であってよくハウジング２の遠位端５から近位端６に向いている共通の軸まわりに回転することができるのが好ましい。回転部材２１は、その回転が薬物の用量の設定か送達のどちらかの間に駆動部材１６に伝えられるように、駆動部材１６に一方向に連結されるのが好ましい。送達動作のたびに、付勢部材２０の負荷が増大する。というのも、駆動部材１６は、ロックナット１３に対して付勢部材２０を回す回転という点でしか回転されないからである。

図２は、図１に示されるものの断面図である。図２には、付勢部材２０がいかにして駆動部材１６の突出部２３または刻み目によって駆動部材１６に掛止され得るかが示されている。図２による実施形態では、付勢部材２０は、ピストンロッド１１を囲繞する巻きばねである。突出部２３または刻み目は、付勢部材２０の一方の端部に対する止め具として機能するように形成され、それによって、付勢部材２０が負荷を受ける方向とは反対の方向に付勢部材２０のこの端部が回転するのを防止する。したがって、ロックナット１３がハウジング２に回転的にロックされている限り、突出部２３または刻み目によって付勢部材２０は緩むことが防止される。

図３は、図１の断面図の詳細図である。図３には、ロックナット１３に対する駆動部材１６の相対的な回転が付勢部材２０のねじれを引き起こしそれによって付勢部材２０に負荷がかかるように、付勢部材２０の互いに反対にある端部がロックナット１３と駆動部材１６に掛止される方法が示されている。ロックナット１３は、さらなる突出部２４または刻み目を備えることができる。さらなる突出部２４または刻み目は、付勢部材２０の一方の端部で止め具として機能するように形成され、ロックナット１３がハウジング２に対して回転的にロックされている限り、駆動部材１６の突出部２３または刻み目によってもたらされる掛止と相まって、付勢部材２０が緩まないようにする。ロックナット１３が回転的に自由なとき、付勢部材２０は、駆動部材１６に対するロックナット１３の回転を引き起こし、それによって、ピストンロッド１１は、ロックナット１３および駆動部材１６に係合しているので、自動的に、駆動部材１６内へと近位方向２６に螺入して戻る。このようにして、カートリッジホルダ３の取り外しによって、ピストンロッド１１は、スタート位置に自動的にリセットされる。このスタート位置は、満杯の新しいカートリッジ８が挿入されカートリッジホルダ３がハウジング２に取り付けられたときの満杯の新しいカートリッジ８内におけるピストン９の初期位置に合致する。

巻きばねが特に適しているが、他の弾性エレメントを付勢部材２０として使用することもできる。付勢部材２０は、ロックナット１３または駆動部材１６とは別個のエレメントまたはその一体部材であってよい。付勢部材２０には、さらに、デバイスの組み立ての間、ハウジング２の主部材に対するカートリッジホルダ３の回転によって負荷がかけられ得る。ロックナット１３をハウジング２に回転的に連結するには、ロックナット１３が近位方向２６にまだ十分遠くにシフトされない限りカートリッジホルダ３によってハウジング２に対してロックナット１３を回転させればよい。このようにして、付勢部材２０においてねじり力が蓄積され得る。ねじり力は、カートリッジホルダ３が取り外されるときにピストンロッド１１のリセットを引き起こすように、適当にピストンロッド１１を回転させる傾向がある。ロックナット１３の回転は、カートリッジホルダ３の起動ピン２７によって引き起こされ得る。起動ピン２７は、カートリッジホルダ３がハウジング２の主部材に螺着されると、ロックナット１３を回転させる。起動ピン２７によって、ハウジング２に対するロックナット１３の軸方向のシフトが可能になる。また、起動ピン２７は、ロックナット１３が軸方向にシフトされる方向に沿って配置されるのが好ましい。起動ピン２７とロックナット１３の間の連結は、ロックナット１３がハウジング２に回転的にロックされるとすぐに解放される。

付勢部材２０を使用することで、ピストンロッド１１のリセットが容易になるだけでなく、ピストンロッド１１の自動的なリセットによって不慮の損傷から保護される位置まで支承部１０が後退するというさらなる利点も得られる。

説明した駆動機構は、薬物送達デバイス、特に再利用可能な薬物送達デバイスに適している。薬物送達デバイスは、たとえば、ペン型デバイス、特にペン型注射器であってよい。駆動機構は、特に、固定用量の送達用に設計されたデバイスに適している。

１ 薬物送達デバイス
２ ハウジング
３ カートリッジホルダ
４ キャップ
５ 遠位端
６ 近位端
７ ニードルアセンブリ
８ カートリッジ
９ ピストン
１０ 支承部
１１ ピストンロッド
１２ ねじ山
１３ ロックナット
１４ 解放ばね
１５ ロッキング手段
１６ 駆動部材
１７ 用量部材
１８ カウンタ
１９ ボタン
２０ 付勢部材
２１ 回転部材
２２ さらなるねじ山
２３ 突出部
２４ さらなる突出部
２５ 遠位方向
２６ 近位方向
２７ 起動ピン

Claims (14)

1. ハウジング（２）、
   用量の送達のために遠位方向（２５）に変位され、リセットのために近位方向（２６）に変位されるピストンロッド（１１）、
   該ハウジング（２）に解放可能に回転的にロックされ、ピストンロッド（１１）にねじ係合されるロックナット（１３）、
   該ピストンロッド（１１）にねじ係合され、回転可能な駆動部材（１６）と、
   付勢部材（２０）、該付勢部材（２０）は、負荷を受け、ピストンロッド（１１）が駆動部材（１６）に螺入し、それによって近位方向（２６）に進められるように駆動部材（１６）に対してピストンロッド（１１）を回転させる傾向がある、
   を備える、薬物送達デバイス（１）の駆動機構であって、
   上記の回転可能な駆動部材（１６）は、用量の送達中、回転する、
   上記の付勢部材（２０）は、ロックナット（１３）と駆動部材（１６）に掛止され、それによって付勢部材（２０）は、用量の送達中、駆動部材（１６）がハウジング（２）に対して回転したとき負荷を受ける、および
   上記の付勢部材（２０）は、ロックナット（１３）の回転ロッキングが解除されたとき緩み、その結果、ロックナット（１３）が回転し、それに対応して駆動部材（１６）に対してピストンロッド（１１）が回転する、
   ことを特徴とする、前記駆動機構。
2. 付勢部材（２０）は、巻きばねである、
   請求項１に記載の駆動機構。
3. 巻きばねは、ピストンロッド（１１）と同軸に配置される、
   請求項２に記載の駆動機構。
4. 着脱可能なカートリッジホルダ（３）
   をさらに備え、
   ロックナット（１３）は、カートリッジホルダ（３）が取り付けられるときはハウジン
   グ（２）に回転的にロックされ、カートリッジホルダ（３）が取り外されるときはハウジング（２）に回転的にロックされない、
   請求項１に記載の駆動機構。
5. 付勢部材（２０）は、カートリッジホルダ（３）が取り付けられているときに負荷を受ける、
   請求項４に記載の駆動機構。
6. カートリッジホルダ（３）は、ロックナット（１３）がハウジング（２）に回転的にロックされるまで該ロックナット（１３）を回転させる螺旋運動によって取り付けられる、請求項５に記載の駆動機構。
7. カートリッジホルダ（３）は、ロックナット（１３）がハウジング（２）に回転的にロックされるまで該ロックナット（１３）を回転させる起動ピン（２７）を備える、
   請求項６に記載の駆動機構。
8. ピストンロッド（１１）は、薬物の送達中、ハウジング（２）に対して螺旋運動で遠位方向（２５）に変位され、ピストンロッド（１１）の動きは、該ピストンロッド（１１）と回転的にロックされるロックナット（１３）とのねじ係合によって案内される、請求項１または４〜７のいずれか１項に記載の駆動機構。
9. ロックナット（１３）とピストンロッド（１１）のねじ係合は、ねじ山（１２）によってもたらされ、駆動部材（１６）とピストンロッド（１１）のねじ係合は、さらなるねじ山（２２）によってもたらされ、
   薬物の送達中、駆動部材（１６）およびピストンロッド（１１）が進む距離の比率は、ねじ山（１２）およびさらなるねじ山（２２）のピッチによって決まる、
   請求項８に記載の駆動機構。
10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の駆動機構を備える、薬物送達デバイス（１）。
11. 挿入予定のカートリッジ（８）に提供される着脱可能カートリッジホルダ（３）を備え、
    付勢部材（２０）は、該カートリッジホルダ（３）が取り外されるたびに、ピストンロッド（１１）の自動的なリセットを引き起こす、
    請求項１０に記載の薬物送達デバイス（１）。
12. ピストンロッド（１１）と同時に自動的にリセットされるカウンタ（１８）
    をさらに備える、請求項１１に記載の薬物送達デバイス（１）。
13. ペン型デバイスである、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス（１）。
14. 固定用量を送達するために提供される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス（１）。

Images