JP6276427B2 - 新規の多糖及びその使用 - Google Patents
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Description
本明細書で開示されるのは、大腸菌(E. coli)抗原O25Bの構造、並びにO25Bの使用、O25Bを製造する方法及びO25Bを含むバイオコンジュゲートである。本出願人は、O25Bの産生に関与する大腸菌遺伝子クラスターを同定しており、O25B抗原の構造を完全に特徴付けている。従って、本明細書で提供されるのは、宿主細胞中でO25Bを産生することができる核酸である。本明細書でさらに提供されるのは、O25Bを産生することができる核酸を含む宿主細胞(例えば組換えにより操作された宿主細胞)である。そのような宿主細胞を使用して、担体タンパク質に結合しているO25Bを含むバイオコンジュゲートを生成することができ、このバイオコンジュゲートを例えば治療薬(例えばワクチン)の製剤化に使用することができる。本明細書に記載のO25B抗原は抗体の生成でも有用であり、この抗体を例えば対象の受動免疫化等の治療法で使用することができる。本明細書でさらに提供されるのは、治療法で使用するための、例えば大腸菌(例えば、尿路病原性大腸菌等の腸管外病原性大腸菌)の感染に対する宿主のワクチン接種でに使用するための、O25Bを単独で又はその他の大腸菌抗原(例えば、O1、O2及びO6並びにこれらの亜血清型(subserotype))との組合せで含む組成物である。
腸管外病原性大腸菌(ExPEC)は毎年、相当な罹患率、死亡率及び費用の原因となる多種多様な感染を引き起こす。尿路感染症は、ヒトにおいてExPECにより引き起こされる最も頻度の高い状態の一つである。しかしながら、髄膜炎及び敗血症等の生命に関わる状態もExPECにより引き起こされる。
一態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示される新規の多糖である大腸菌O25Bを産生することができる酵素(例えばグリコシルトランスフェラーゼ)をコードする核酸を含む原核宿主細胞である。本明細書でさらに提供されるのは、その他の大腸菌抗原(例えばO25A、O1、O2及びO6並びにこれらの亜血清型)を産生することができる酵素(例えばグリコシルトランスフェラーゼ)をコードする核酸を含む宿主細胞である。本明細書で提供される宿主細胞は、目的のO抗原の産生に特異的な核酸を天然に発現するものであってもよく、又は、この宿主細胞を、そのような核酸を発現するように作製してもよい。即ち、ある特定の実施形態では、前記核酸は宿主細胞に対して異種である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される宿主細胞は、タンパク質のN-グリコシル化で活性な追加の酵素をコードする核酸を含み、例えば、本明細書で提供される宿主細胞は、オリゴサッカリルトランスフェラーゼをコードする核酸又はその他のグリコシルトランスフェラーゼをコードする核酸をさらに含むことができる。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される宿主細胞は、担体タンパク質をコードする核酸を含み、例えば、オリゴ糖及び/又は多糖が結合してバイオコンジュゲートを形成することができるタンパク質をコードする核酸を含む。ある具体的な実施形態では、この宿主細胞は大腸菌である。第5.3節を参照されたい。
の化合物に結合している担体タンパク質(例えばEPA)を含むバイオコンジュゲートである。ある具体的な実施形態では、この担体タンパク質は式O25BのO抗原にN結合されている。
の化合物に結合している担体タンパク質(例えばEPA)を含むバイオコンジュゲートである。ある具体的な実施形態では、この担体タンパク質は式O25B'のO抗原にN結合されている。
の単離高分子の集合物である。ある具体的な実施形態では、この集合物中の高分子の少なくとも80%のnが、1から30、1から20、1から15、1から10、1から5、10から30、15から30、20から30、25から30、5から25、10から25、15から25、20から25、10から20又は15から20の間である。
の単離高分子の集合物である。ある具体的な実施形態では、この集合物中の高分子の少なくとも80%のnが、1から30、1から20、1から15、1から10、1から5、10から30、15から30、20から30、25から30、5から25、10から25、15から25、20から25、10から20又は15から20の間である。
の構造を含む高分子を含む組成物(例えば医薬組成物)である。
の構造を含む高分子を含む組成物(例えば医薬組成物)である。
の化合物に結合している担体タンパク質(例えばEPA)を含む。ある具体的な実施形態では、この担体タンパク質は、式O25B'のO抗原にN結合されている。
の化合物に結合している担体タンパク質(例えばEPA)を含む。ある具体的な実施形態では、この担体タンパク質は、式O25B'のO抗原にN結合されている。
a.式O25A
a.式O25A'
OPS:O多糖、グラム陰性菌のO抗原。本明細書において、OPSはO抗原とも称される。
4.図面の簡単な説明
本明細書で開示されるのは、大腸菌抗原O25Bの構造、並びにO25Bの使用、O25Bを製造する方法及びO25Bを含むバイオコンジュゲートである。本出願人は、O25Bの産生に関与する大腸菌遺伝子クラスターを同定しており、O25B抗原の構造を完全に特徴付けている。従って、本明細書で提供されるのは、宿主細胞中でO25Bを産生することができる核酸である。本明細書でさらに提供されるのは、O25Bを産生することができる核酸を含む宿主細胞(例えば組換えにより操作された宿主細胞)である。そのような宿主細胞を使用して、担体タンパク質に結合しているO25Bを含むバイオコンジュゲートを生成することができ、このバイオコンジュゲートを例えば治療薬(例えばワクチン)の製剤化に使用することができる。本明細書に記載のO25B抗原は抗体の生成でも有用であり、この抗体を例えば対象の受動免疫化等の治療法で使用することができる。本明細書でさらに提供されるのは、治療法で使用するための、例えば大腸菌(例えば尿路病原性大腸菌)の感染に対する宿主のワクチン接種に使用するための、O25Bを単独で又はその他の大腸菌抗原(例えば、O1、O2及びO6並びにこれらの亜血清型)との組合せで含む組成物である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、O25Bの産生に関連する単離核酸であり、例えば大腸菌O25B rfbクラスターの1種以上のタンパク質をコードする核酸である。当業者は、遺伝暗号の縮重に起因して複数種の異なる核酸が特定のアミノ酸配列を有するタンパク質をコードすることができることを十分認識しているであろう。そのため、当業者は、本明細書で提供される核酸を、この核酸によりコードされるタンパク質のアミノ酸配列に影響を及ぼすことなく、この核酸の配列が本明細書で提供される配列と異なるように変更することができることを理解することができる。
一態様では、本明細書で提供されるのは、O25血清型の、O1血清型の、O2血清型の及びO6血清型の単離大腸菌抗原である。
の単離高分子の集合物である。ある具体的な実施形態では、この集合物中の高分子の少なくとも80%のnが、1から30、1から20、1から15、1から10、1から5、10から30、15から30、20から30、25から30、5から25、10から25、15から25、20から25、10から20又は15から20の間である。
の単離高分子の集合物である。ある具体的な実施形態では、この集合物中の高分子の少なくとも80%のnが、1から30、1から20、1から15、1から10、1から5、10から30、15から30、20から30、25から30、5から25、10から25、15から25、20から25、10から20又は15から20の間である。
本明細書で提供されるのは、大腸菌O抗原及びそのような大腸菌O抗原を含むバイオコンジュゲートを産生することができる宿主細胞(例えば原核宿主細胞)である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される宿主細胞は、本明細書に記載の核酸の内の1種以上を(例えば天然に又は遺伝子操作により)含む。第5.1節を参照されたい。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される宿主細胞は、本明細書に記載の大腸菌O抗原の内の1種以上を産生する、及び/又は本明細書に記載の大腸菌O抗原の内の1種以上を含むバイオコンジュゲートを産生する。第5.2節を参照されたい。
古細菌、原核宿主細胞及び真核宿主細胞等の当業者に既知の任意の宿主細胞を使用して、本明細書に記載の大腸菌O抗原(例えばO25B)及び本明細書に記載の大腸菌O抗原(例えばO25B)を含むバイオコンジュゲートを産生することができる。本明細書に記載の大腸菌O抗原及び本明細書に記載の大腸菌O抗原を含むバイオコンジュゲートの産生で使用する例示的な原核宿主細胞として、エスケリキア属種、シゲラ(Shigella)属種、クレブシエラ(Klebsiella)属種、キサントモナス(Xhantomonas)属種、サルモネラ(Salmonella)属種、エルシニア(Yersinia)属種、ラクトコッカス(Lactococcus)属種、ラクトバチルス(Lactobacillus)属種、シュードモナス属種、コリネバクテリウム(Corynebacterium)属種、ストレプトマイセス(Streptomyces)属種、ストレプトコッカス(Streptococcus)属種、スタフィロコッカス(Staphylococcus)属種、バチルス属種及びクロストリジウム(Clostridium)属種が挙げられるがこれらに限定されない。ある具体的な実施形態では、本明細書に記載の大腸菌O抗原及び本明細書に記載の大腸菌O抗原を含むバイオコンジュゲートを産生するために使用する宿主細胞は大腸菌である。
コンジュゲートワクチン(例えば、ワクチンで使用するためのバイオコンジュゲート)の産生での使用に適したあらゆる担体タンパク質を本明細書で使用することができ、例えば、ExPEC抗原(例えばO25B)に結合している担体タンパク質を含むバイオコンジュゲートを産生するために、担体タンパク質をコードする核酸を、本明細書で提供される宿主中に導入することができる。例示的な担体タンパク質として、無毒化された緑膿菌外毒素A(EPA、例えばIhssenら, (2010) Microbial cell factories 9, 61を参照されたい)、CRM197、マルトース結合タンパク質(MBP)、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無毒化された黄色ブドウ球菌溶血素A、クランピング因子A、クランピング因子B、大腸菌FimH、大腸菌FimHC、大腸菌易熱性エンテロトキシン、大腸菌易熱性エンテロトキシンの無毒化変異体、コレラ毒素Bサブユニット(CTB)、コレラ毒素、コレラ毒素の無毒化変異体、大腸菌Satタンパク質、大腸菌Satタンパク質のパッセンジャードメイン、肺炎連鎖球菌ニューモリシン及びその無毒化変異体、C.ジェジュニAcrA、並びにC.ジェジュニ天然糖タンパク質が挙げられるがこれらに限定されない。EPAの場合、タンパク質の様々な無毒化変異体が文献に記載されており、担体タンパク質として使用され得る。
本明細書で提供される宿主細胞は、ExPEC由来のO抗原(例えばO25(例えばO25B)抗原、O1抗原、O2抗原及び/又はO6抗原)を産生することができる遺伝的機構(例えばグリコシルトランスフェラーゼ)をコードする核酸を含む、及び/又はこの核酸を含むように改変され得る。第5.1節を参照されたい。
本明細書で提供される宿主細胞は、ExPEC O抗原(例えば、血清型O25の大腸菌に由来するO抗原(例えばO25A又はO25B、図3Bを参照されたい)、血清型O1の大腸菌に由来するO抗原(図12を参照されたい)、血清型O2の大腸菌に由来するO抗原(図19を参照されたい)及び血清型O6(例えば、分枝しているGlc単糖を含むO6抗原又は分枝しているGlcNAc単糖を含むO6抗原を産生するO6血清型、図17を参照されたい)の大腸菌に由来するO抗原)を産生することができるグリコシルトランスフェラーゼをコードする核酸を含む。例示的な核酸が第5.1節に記載されている。ある特定の実施形態では、ExPEC O抗原を産生することができるグリコシルトランスフェラーゼをコードする核酸の一部又は全てが、本明細書で提供される宿主細胞により天然に発現される(例えば、この核酸は、この宿主細胞の「野生型」バックグラウンド中に存在する)。ある特定の実施形態では、ExPEC O抗原を産生することができるグリコシルトランスフェラーゼをコードする核酸の一部又は全てが、本明細書で提供される宿主細胞により天然には発現されない。即ち、この核酸の一部又は全てが、この宿主細胞に対して異種である。当分野で既知の方法(例えば第5.3節に記載の方法)を使用して、宿主細胞を、特定の核酸(例えば第5.1節に記載の核酸)を含むように操作することができる。
オリゴサッカリルトランスフェラーゼは、脂質が結合しているオリゴ糖を、N-グリコシル化共通モチーフ(例えば、Asn-X-Ser(Thr)(配列中、Xは、Proを除く任意のアミノ酸であり得る)(配列番号14)又はAsp(Glu)-X-Asn-Z-Ser(Thr)(配列中、X及びZは独立して、Proを除く任意の天然アミノ酸から選択される)(配列番号15)(WO2006/119987を参照されたい))を含む新生ポリペプチド鎖のアスパラギン残基へと転移させる。例えばWO2003/074687及びWO2006/119987を参照されたい。これらの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の宿主細胞を使用して、担体タンパク質に結合している本明細書に記載の大腸菌O抗原(例えばO25B、第5.2節を参照されたい)を含むバイオコンジュゲートを産生することができる。宿主細胞を使用してそのようなバイオコンジュゲートを産生する方法は当分野で既知である。例えばWO2003/074687及びWO2006/119987を参照されたい。
の化合物に結合している担体タンパク質(例えばEPA)を含むバイオコンジュゲートである。ある具体的な実施形態では、この担体タンパク質は式O25BのO抗原にN結合されている。即ち、O25Bは、配列Asn-X-Ser(Thr)(この配列中、Xは、Proを除く任意のアミノ酸であり得る)(配列番号14)を含む担体タンパク質又はコンセンサス配列Asp(Glu)-X-Asn-Z-Ser(Thr)(配列中、X及びZは独立して、Proを除く任意の天然アミノ酸から選択される)(配列番号15)を含む担体タンパク質のAsn残基に結合されている。
の化合物に結合している担体タンパク質(例えばEPA)を含むバイオコンジュゲートである。ある具体的な実施形態では、この担体タンパク質は式O25B'のO抗原にN結合されている。
本明細書に記載のO25B抗原(第5.2節を参照されたい)及び/又は本明細書に記載のO25B抗原を含むバイオコンジュゲート(第5.4節を参照されたい)を使用して、ExPECに対する中和抗体を誘導することができる。ある具体的な実施形態では、本明細書に記載のO25B抗原及び/又は本明細書に記載のO25B抗原を含むバイオコンジュゲートを対象(例えば、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、モルモット等)に投与して、抗体の産生を含む免疫応答を誘導することができる。そのような抗体を、当業者に既知の技法(例えば、イムノアフィニティークロマトグラフィー、遠心分離、沈降等)を使用して単離することができる。
5.6.1 宿主細胞を含む組成物
一態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の宿主細胞を含む組成物である。そのような組成物を、本明細書に記載のバイオコンジュゲート(第5.4節を参照されたい)を生成する方法で使用することができ、例えば、この組成物をタンパク質の産生に適した条件下で培養することができる。その後、当分野で既知の方法を使用して、前記組成物からバイオコンジュゲートを単離することができる。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の大腸菌O抗原(第5.2節を参照されたい)の内の1種以上を含む組成物(例えば医薬組成物)及び本明細書に記載のバイオコンジュゲート(第5.4節を参照されたい)の内の1種以上を含む組成物(例えば医薬組成物)である。ある具体的な実施形態では、本明細書で提供される組成物は、本明細書に記載の大腸菌O抗原(第5.2節を参照されたい)の内の1種以上を含む。別の具体的な実施形態では、本明細書で提供される組成物は、本明細書に記載のバイオコンジュゲート(第5.4節を参照されたい)の内の1種以上を含む。別の具体的な実施形態では、本明細書で提供される組成物は、本明細書に記載の大腸菌O抗原(第5.2節を参照されたい)の内の1種以上及び本明細書に記載のバイオコンジュゲート(第5.4節を参照されたい)の内の1種以上を含む。本明細書に記載の組成物は、腸管外病原性大腸菌(ExPEC)の対象(例えばヒト対象)への感染の治療及び予防で有用である。第5.7節を参照されたい。
本明細書で提供されるのは、対象において腸管外大腸菌(ExPEC)感染を治療及び予防する方法であって、対象に、本明細書に記載の大腸菌O抗原(第5.2節を参照されたい)、本明細書に記載のバイオコンジュゲート(第5.4節を参照されたい)又は本明細書に記載の組成物(第5.6.2節を参照されたい)を投与することを含む方法である。ある具体的な実施形態では、本明細書に記載の組成物(第5.6.2節を参照されたい)を、ExPECの対象(例えばヒト対象)への感染の予防で使用する。即ち、本明細書に記載の組成物を使用して、対象にExPEC感染に対するワクチンを接種する。別の具体的な実施形態では、本明細書に記載の組成物(第5.6.2節を参照されたい)を、ExPECに感染している対象の治療に使用する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の大腸菌O抗原(第5.2節を参照されたい)、本明細書に記載のバイオコンジュゲート(第5.4節を参照されたい)又は本明細書に記載の組成物(第5.6.2節を参照されたい)を、1種以上のその他の治療薬(例えば抗菌治療薬又は免疫調節治療薬)との組合せで対象に投与する。この1種以上のその他の治療薬は、ExPEC感染の治療若しくは予防で有利である得る、又はExPEC感染に関連する症状若しくは状態を寛解させることができる。一部の実施形態では、この1種以上のその他の治療薬は鎮痛薬又は抗発熱薬である。ある特定の実施形態では、この治療薬を、5分未満の間隔で、30分未満の間隔で、1時間の間隔で、約1時間の間隔で、約1から約2時間の間隔で、約2時間から約3時間の間隔で、約3時間から約4時間の間隔で、約4時間から約5時間の間隔で、約5時間から約6時間の間隔で、約6時間から約7時間の間隔で、約7時間から約8時間の間隔で、約8時間から約9時間の間隔で、約9時間から約10時間の間隔で、約10時間から約11時間の間隔で、約11時間から約12時間の間隔で、約12時間から18時間の間隔で、18時間から24時間の間隔で、24時間から36時間の間隔で、36時間から48時間の間隔で、48時間から52時間の間隔で、52時間から60時間の間隔で、60時間から72時間の間隔で、72時間から84時間の間隔で、84時間から96時間の間隔で又は96時間から120時間の間隔で投与する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の大腸菌O抗原(第5.2節を参照されたい)、本明細書に記載のバイオコンジュゲート(第5.4節を参照されたい)又は本明細書に記載の組成物(第5.6.2節を参照されたい)を、ナイーブ対象(即ち、ExPECに感染していない又はExPECにこれまで感染していない対象)に投与する。一実施形態では、本明細書に記載の大腸菌O抗原(第5.2節を参照されたい)、本明細書に記載のバイオコンジュゲート(第5.4節を参照されたい)又は本明細書に記載の組成物(第5.6.2節を参照されたい)を、ExPECに感染するリスクを有するナイーブ対象に投与する。
本明細書に記載の大腸菌O抗原(第5.2節を参照されたい)、本明細書に記載のバイオコンジュゲート(第5.4節を参照されたい)又は本明細書に記載の組成物(第5.6.2節を参照されたい)の、ExPEC感染の治療及び/又は予防で有効であるだろう量は、疾患の性質によって決まるであろう、及び標準的な臨床技法によって決定され得る。本O抗原、本バイオコンジュゲート及び/又は本組成物の投与を、臨床医に既知の様々な経路(例えば、皮下、非経口、静脈内、筋肉内、局所、経口、皮内、経皮、経鼻等)で行うことができる。一実施形態では、投与を筋肉内注射で行う。
バイオコンジュゲートの免疫応答を誘導する能力を評価するアッセイ
当業者に既知の又は本明細書に記載のあらゆるアプローチを使用して、本明細書に記載のバイオコンジュゲート/組成物の、対象において免疫応答を生じさせる能力を評価することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載のバイオコンジュゲートで対象(例えばマウス)又は対象のセットを免疫化し、対照(PBS)で追加の対象(例えばマウス)又は対象の追加のセットを免疫化することにより、バイオコンジュゲートの対象において免疫応答を生じさせる能力を評価することができる。その後、この対象又は対象のセットをExPECで攻撃することができ、ExPECの対象において又は対象のセットにおいて疾患(例えばUTI)を引き起こす能力を決定することができる。対照で免疫化した対象又は対象のセットがExPECによる攻撃後に疾患を患い、本明細書に記載のバイオコンジュゲート又はこの組成物で免疫化した対象又は対象のセットが疾患を患い難い又は疾患を患わない場合、このバイオコンジュゲートは、対象における免疫応答の発生が可能であることを当業者は認識することがだろう。本明細書に記載のバイオコンジュゲート又はこの組成物の、ExPECに由来するO抗原と交差反応する抗血清を誘導する能力を、例えばELISA等のイムノアッセイで試験することができる。
血清殺菌性アッセイ(SBA)又はオプソニン作用死滅アッセイ(opsonophagocytotic killing assay)(OPK)を使用して、本明細書に記載のバイオコンジュゲートの、対象において免疫応答を生じさせる能力を評価することができ、これらのアッセイは、糖コンジュゲートをベースとするワクチンの承認を得るために使用されている、確立された及び認められた方法である。そのようなアッセイは当分野で公知であり、簡潔に言うと、目的の標的(例えば大腸菌のO抗原(例えばO25B))に対する抗体を誘導する化合物を対象(例えばマウス)に投与することにより、そのような抗体を生成する及び単離するステップを含む。その後、例えば、前記抗体及び補体並びにアッセイによっては好中球細胞の存在下で、問題となる細菌(例えば、関連する血清型の大腸菌)を培養し、例えば、標準的な微生物学的アプローチを使用して抗体の細菌を死滅させる及び/又は中和する能力をアッセイすることにより、抗体の殺菌能力を評価することができる。
本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の組成物(第5.6.2節を参照されたい)の1種以上の成分(例えば、本明細書で提供される1種以上の大腸菌抗原(第5.2節を参照されたい)及び/又はバイオコンジュゲート(第5.4節を参照されたい))が充填された1個以上の容器を含む医薬パック又は医薬キットである。そのような容器に任意選択で付随するのは、医薬製品又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する行政機関が定める様式の通知であることができ、この通知は、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売に関する政府機関による承認を示す。本明細書に包含されるキットを、対象の処置及び免疫化に関する上記方法で使用することができる。
方法
凝集
細胞又は溶解した細胞塊が、ポリマー構造、例えば、O抗原に特異的な抗体を含む抗血清と混合されるプロセス。抗血清が細胞構造を認識する場合、目に見える不溶性の凝集物が形成される。この方法は、O、K及びH血清型を同定するために古典的に用いられている。DebRoyら, (2011) Animal health research reviews / Conference of Research Workers in Animal Diseases 12, 169-185を参照のこと。
グラム陰性細胞のLPSは、O抗原への結合をもたらすコアオリゴ糖で修飾された脂質Aをベースに構成される。臨床単離体のLPSを分析するために、細胞を37℃で24時間、標準LB培地中で増殖させ、OD600が2の1mlの培養物に相当するバイオマスを収集して、1×Laemmliサンプル緩衝液中に溶解して、95℃で10分間インキュベートした。抽出物をさらに1時間65℃で処理して、1g/lプロテイナーゼKを用いてタンパク質シグナルを除いた。処理した抽出物を、SDS PAGEによって分離して、LPSを、銀染色又は適切な抗血清を用いるウエスタンブロッティングによって、可視化した。
LPSは、Apicella, (2008) Methods Mol Biol 431, 3-13によって記載される方法を用いて調製し、さらに、Perdomo and Montero, (2006) Biotecnologia Aplicada 23:124-129に記載されるように精製した。
この方法を用いて、UPP結合しているOPSの構造を分析する。
等量の2-AB標識したグリカンを、30℃で乾燥し、200mM NaOH(pH≒14)を加えた(サンプル)か又は加えない(モック)50μlの水に再懸濁し、37℃で25時間インキュベートする。次いで、溶液を室温にして、200mM HCl溶液(pH≒1)の添加によって中和する。30℃で急速減圧での乾燥後、サンプルを、2ABで再標識し、及びHPLCにより分析する。
上記の同じ順相HPLC技術を用いて、ヒドラジン分解後にバイオコンジュゲートから放出されたOPSを分離した。ヒドラジン分解の前に、1mgのタンパク質に相当するバイオコンジュゲートを、N2流の下で完全に乾燥させた。多糖放出は、製造業者の指示書に従って、Ludger Liberate Hydrazinolysis Glycan Releaseキット(Ludger #LL-HYDRAZ-A2)を用いて行った。要するに、450μlのヒドラジンをN2のブランケット下で乾燥サンプルに添加し、85℃で16時間インキュベートした。ヒドラジンは、45℃でN2下のエバポレーションによって除去した。多糖類の再N-アセチル化は、氷上で2時間の間1M炭酸水素ナトリウム中の471μlの4.5%無水酢酸中でのインキュベーションによって行った。その後、600μlの5%TFA溶液を添加し、そのサンプルを、氷上でさらに1時間加水分解した。精製は、対応する緩衝液EB20 A及びBを用いてEB20カラムで行った。
目的のOPS分子の単糖配列を分析するため、質量分光分析を行った。特定のHPLCピークに相当する乾燥された収集された画分を、5μlの10%アセトニトリル(ACN)、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)中に再懸濁し、1:1でマトリックス溶液(40mg/ml DHB 50% ACN中、0.1% TFA)と標的プレート上で混合した。MS及びMS/MSデータは、Ultraflex-II MALDI-ToF/ToF質量分析計(Bruker Daltonik GmbH, Bremen, Germany)で、陽イオンモードで手動で得た。MS/MSは、LIFT法を用いて得た。標準のペプチド混合物(Bruker Daltonik GmbH)を、外部較正に用いた。スペクトルは、Flex分析ソフトウェア(Bruker Daltonik GmbH)を用いてエクスポートし、手動で分析した。
バイオコンジュゲートは、プラスミド(複数可)を介して、担体タンパク質(複数可)、及びC.ジェジュニ(PglB)由来のオリゴサッカリルトランスフェラーゼ、並びにコスミド又は染色体の挿入突然変異体由来のOPSを発現する組換え大腸菌細胞によって生成された。
バイオコンジュゲート生成は、宿主細胞を増殖し、細胞膜周辺腔で生成されるバイオコンジュゲートを精製することによって行われた。増殖は、振盪フラスコ中で、又は工業規模の流加発酵プロセスで行った。
生成細胞系列バンクのアリコートを用いて、適切な抗生物質とともにSoy LB培地を含む振盪フラスコに接種した。振盪フラスコを180rpmで、37℃で、約12時間インキュベートした。補充なしのバッチ培地を、バイオリアクターの内側で直接滅菌し(121℃以上33分)、冷却して、補充物を添加した。4M KOH又は25%リン酸を、pH調節のために発酵槽に添加し、pHをpH7に調整した。前培養からのバイオリアクター及びバッチ培養物の接種を行い、0.005という初期OD600を得た。pHは、4M KOH又は25%リン酸の添加によって安定に維持した。溶存酸素圧(DO)は維持される。オーバーヘッド圧は、600mbarで維持した。生成物の形成は、L-アラビノース(0.1%)及び/又はIPTG(1 mM)で誘導した。誘導の直後、2.5%アラビノース及びIPTGを含有する供給培地の添加によって供給を開始した。誘導の24±2時間後、バイオリアクターを25℃に冷却し、供給を停止し、回収は、接線流濾過又は遠心分離によって行った。
前培養から、規定の量を、富化培地を含んでいるバイオリアクターに35±0.2℃で移した。pH及び溶存酸素圧を維持した。撹拌速度は、700rpmに達した。
回収時に50Lに相当するバイオマスを、2〜8℃で1日間解凍した。次いで、2.5Lの溶解液及び清澄化緩衝液を容器に添加した。Triton X-100を、0.5%の最終濃度に添加し、完全に解凍した細胞を、800バールで4サイクルの高圧ホモジナイゼーションによって破壊した。細胞を回収して、標準的な技術を用いて洗浄した。
約8μgの多糖を含有するバイオコンジュゲートを、6時間の間、104μlの3M TFA中で99℃で加水分解した。TFAを、エバポレーションによって除去し、サンプルを500μlの2-プロパノールを用いて1回洗浄した。得られた単糖類を、87.1mg/ml 1-フェニル-3-メチル-5-ピラゾロン(PMP)、50% MeOH及び150mM NaOHを含有する100μlの標識混合物中に懸濁した。標識は、60分間、70℃で行った。サンプルは、50μlの300mM HCl及び20μlの100mM Tris/HCl(pH7.0)の添加によって中和した。PMP標識した単糖類を、1mlのジブチルエーテルで1回、及び1mlのCHCl3で3回抽出することによって精製した。
疫学
尿路感染(UTI)の原因の大腸菌の血清型分布を決定するために、疫学研究を行った。ヒト尿サンプル由来の1800を超える大腸菌単離体を、スイスの対象から収集し、各々のサンプル由来のO抗原血清型(OPS)を、古典的な凝集技術を用いて分析した。図4を参照のこと。
疫学的解析からの全ての情報をまとめると、分類不能な株の一部をカバーすると仮定すれば、10の優勢な血清型が、推定60-80%の大腸菌感染をカバーし得た。さらに、このデータによって、文献データ及び米国の近年のデータと比較した場合、スイスからの疫学的研究におけるO25血清型の予期せぬ重要性が示される。表1A及び表1Bを参照のこと。
大腸菌O25
近年では、O25陽性株の出現の増大が観察されており(George及びManges (2010) Epidemiol Infect 138, 1679-1690を参照のこと)、実施例1に記載の研究で証明されており、ここではO25血清型は、罹患率に関してトップの4つの大腸菌血清型のうちの1つであることが見出された。
大腸菌O25血清型のO抗原反復単位構造は、以前に報告されており(Kenneら, 1983, Carbohydrate Research 122, 249-256、及びFundinら, 2003, Magnetic Resonance in Chemistry 41, 4を参照のこと)、図2Bに示される。大腸菌株E47a由来のO25O抗原に関連するrfbクラスターは、公的に入手可能であり(GenBank GU014554)、図2Aに示される。大腸菌E47aは、O25血清型決定の参照株として用いられている。さらなるrfbクラスター配列情報は、無症候性の細菌尿症を生じる株である大腸菌83972のゲノム配列から入手可能である(Zdziarskiら, 2010, PLoS Pathog 6, e1001078を参照のこと)。表現型のO25発現は確認されていないが、大腸菌E47a及び83972のrfbクラスター配列は、99.49%同一であり、それらが同じO抗原をコードすることが強力に示される。
RmlBDACは、OPS反復単位に対するL-Rha分岐の追加のための基質であるdTDP-L-ラムノースの生合成に必要な酵素をコードする。
FnlABCは、O25 OPS反復に対するL-FucNAcの追加のためのドナー基質であるUDP-L-FucNAcの生合成に必要な酵素をコードする。
WekABC及びwbuBCは、相同解析によるグリコシルトランスフェラーゼである。しかし、wbuCは、短く、末端短縮化されているようであり、機能的でない可能性が高い。従って、最も可能性の高い機能アノテーションによって、反復単位の構築のための4つの結合を生じる4つのグリコシルトランスフェラーゼが存在することが示される。
Wzx及びWzyは、細胞膜周辺腔へのBRUのフリッピング及びUnd-PP上でのそれらの重合化に必要である。
2009年に、スペインの病院内に由来する臨床的な大腸菌単離体を、クローングループを決定するために特徴付けた。Blancoら(2009) J Antimicrob Chemother 63, 1135-1141を参照のこと。a)ESBL型、b)O血清型、c)病原性遺伝子、d)多座配列タイピング(multi locus sequence typing)(MLST)、及びe)パルスフィールドゲル電気泳動タイピング(PFGE)の特徴付けを行った。結果によって、全ての単離体のうち約20%が、同じクローンに起因し得ることが示された:血清型及びMLST O25:H4 ST131、ESBL型CTX-M15、Phylogroup B2(特定のセットの病原性遺伝子をコードする)。代表的な臨床単離体のrfbクラスター構成要素の解析によって、E47a株由来、及びまた対立遺伝子特異的なPCRタイピング法によって特定された臨床単離体由来のタイピング株配列と比較して、未知の3'配列が示された(Clermontら, 2008, J Antimicrob Chemother. 61(5):1024-8.; Clermontら, Diagn. Microbiol Infect Dis. 2007, 57(2):129-36.及びLiら, 2010, J Microbiol Methods 82, 71-77を参照のこと)。2013年に、Phanらは、クローンO25b:H4 ST131のゲノム配列を公開しており、このクローンが、初期に報告されたとおり、そのwaa遺伝子クラスターの構造と一致するK-12誘導体であることを確認している。Phanら, 2013, PLOS Genetics 9(10):1-18(e1003834)を参照のこと。まとめると、このデータによって、新規なO25凝集クローンは、病院環境から単離された大腸菌で出現したこと、及びこのクローンは、特異的なESBL、MLST、及びPFGE表現型を有し、且つ変更されたO抗原遺伝子クラスターを含んでいたことが示す。
O25B血清型が、実施例1に記載の疫学研究で同定された単離された大腸菌株の中に存在するか否かを決定するため、O25凝集陽性株を、O25及びO25BについてタイピングPCRによって解析した。PCRは、ペトリ皿から採取したコロニーをテンプレートDNA源として、及び異なるオリゴヌクレオチドプライマーを用いて行った。O25特異的プライマー(E47a O25 wzyの増幅に基づき、且つLiら(2010) J Microbiol Methods 82, 71-77に記載)を用いた。また、O25b rfbクラスター(LNB220)の規定されていない3'部分に特異的である、Blancoら(2009) Antimicrob Chemother 63, 1135-1141に記載のO25B特異的プライマーも用いた。Phanら, (2013)によれば、このO25B特異的なオリゴヌクレオチド対は、O25B rfbクラスターの3'部分でアニーリングする。
O25B rfbクラスターを遺伝的に解析するために、「upec138」と命名された、O25B PCR陽性株のクラスターを配列決定した。同定された遺伝子、及びそれらの最も近い該当タンパク質ホモログを、提示された用語とともに、下の表3に列挙する。O25Bに特異的で、且つO25Aに存在しない遺伝子は、アスタリスクで示す。
異なるO25抗原構造の仮説を確認するために、実施例1に記載のO25臨床単離体のO抗原の化学的組成及び配置を分析した。O25 OPS構造をさらに詳細に特徴付けるため、いくつかの方法を用いた。
O25A及びO25B多糖抗原をさらに分析するために、より多くのバイオコンジュゲート材料を生成した。O25Aについては、上記由来のO25A-EPAの精製バッチを、さらなる特徴付け実験に用いた。O25B-EPA産生のために、プラスミドpGVXN1076及びpGVXN970を用いて、ゲノムに組み込まれたO25Bクラスターを有する以下の株を構築した:W3110ΔwaaLΔgtrABSΔrfbO16::rfb(upec138)。この株は、W3110から出発して、Datsenko及びWannerの方法、並びに細菌染色体への大きいインサートの部位特異的組み込みのための相同組換え技術によって構築した(国際特許出願番号PCT/EP2013/071328を参照のこと)。
O25B構造の免疫原性能に取り組むために、O25B及びO25Aバイオコンジュゲートを用いるいくつかの前臨床実験を行った。図5に示されるとおり、実施例1でO25陽性として同定された全ての臨床単離体(すなわち、O25A及びO25B単離体の両方)は、ウエスタンブロットにおいて、O25血清型(O25A株E47a由来の血清をタイピング)を検出するために通常用いられるO25A抗血清で陽性であった。従って、抗O25A抗血清は、O25B株由来のLPSに対して交差反応性であると思われる。抗体応答及び交差反応性を詳細に分析するため、O25バイオコンジュゲートを生成した。マルトース結合タンパク質(MBP)を担体タンパク質として用い、その担体タンパク質を、O25A又はO25Bに結合させた。表4は、タンパク質産生に用いられた株を示す。用いた株は、それらのO25A又はO25B遺伝子型についてPCRによって同定した。発現は、TB培地中で行い、タンパク質生成物は、ペリプラズムの抽出物から精製した。
大腸菌O1
構造データベースは、大腸菌O1の異なる亜血清型構造を列挙する。具体的には、O1A、O1A1、O1B、O1Cである。O1A及びO1A1は、構造的に同一であり、疾患に関連すると考えられるが、O1B及びCは、病原性であるとの報告は無く(Guptaら, (1992) J Bacteriol 174, 7963-7970を参照のこと)、O1単離体のうちで少数集団を示す。O1A/O1A1、O1B、及びO1Cの構造は、図12Bに示されている。実施例1のUPEC疫学研究におけるO1亜血清型分布を分析するために、この研究由来のいくつかの臨床単離体のO抗原構造を詳細に分析した。第一に、凝集アッセイでO1について陽性であることが決定された12の株のLPS構造をSDS PAGEによって分析した。図13(O1の銀染色及びウエスタンブロット)を参照のこと。
大腸菌O6
大腸菌O6血清型は、今までに報告された最も高頻度のExPECである(George, D.B.及びManges, A.R. (2010) Epidemiol Infect 138, 1679-1690)。実施例1に記載の研究だけではなく、文献から取得したデータによっても、O6血清型は、多くのExPECが引き起こす徴候において上位4つの血清型に含まれるであることが確認される(図4を参照のこと)。
大腸菌O2
O2多糖の反復単位構造は、1987年以降知られてきた(Janssonら, (1987) Carbohydrate research 161, 273-279)。これは、図19Bに示される。2つのO2 O抗原遺伝子クラスター配列は、公的データベースから入手可能である(GenBank EU549863及びGU299792)。比較分析が行われ、グリコシルトランスフェラーゼ活性が示唆されていた(表5; Fratamicoら, 2010, Canadian journal of microbiology 56, 308-316;及びLiら, (2010) J Microbiol Methods 82, 71-77)。
rmlBDACは、グリコシルトランスフェラーゼwekPORによる骨格へのL-Rhaの追加のための基質である、dTDP-L-ラムノースの生合成に必要な酵素をコードする、
fdtABCは、分岐のグリコシルトランスフェラーゼにdTDP-D-Fuc3NAcを提供する、
細胞質からペリプラズムへのUnd-PP-結合反復単位のフリッピングを担うwzy及びwzxホモログ、並びに
wekPORは、推定グリコシルトランスフェラーゼであり、O2 BRUのグリコシド結合を形成することが予測される(3つのL-Rha及び1つのL-FucNAc)。
公開されたO2 rfbクラスター配列で見出されるwekS遺伝子は、推定上の膜結合スルファターゼであり、従って、BRU形成に関与しない可能性が非常に高い。これは、1酵素1結合規則を仮定した場合、wekPORの群の中の1つの酵素が、4つのグリコシド結合を提供するために二機能性でなければならないことを意味するであろう。
種々のO抗原の免疫学的分析
選択された抗原性多糖類を含むバイオコンジュゲートの免疫学的能力を評価するために、前臨床試験を行った。O1A-EPA、O2-EPA、O6Glc-EPA及びO25B-EPAバイオコンジュゲートを生成し、精製して、上記及び方法のセクションに記載のように特徴付けた。
バイオコンジュゲートの物理化学的な特徴付け
上記の実施例に記載の4つのバイオコンジュゲート(担体タンパク質としてEPAにそれぞれコンジュゲートされたO25B、O1A、O2及びO6のO抗原)を、一価バッチ(活性な医薬品成分、API)として調製するか、又はExPECに対する多価ワクチンとして単一調製物中で組み合わせた。種々のバッチを生成した:前臨床バッチ、毒性研究バッチ、及び臨床バッチ。表7は、コンジュゲートの生成のために用いた宿主株を示す。
一価バルク及び四価のワクチン調製物の安定性
大規模生産に先立ち、製造プロセスの整合性を小規模で評価した。一貫性バッチを、加速及びストレス保管条件を含む広範な安定性研究で評価して、分解経路を特定した。4つの一価ワクチン成分(API)の安定性を、3カ月間にわたって試験した。
四価のワクチン調製物についての毒性の研究
1日目及び14日目のSprague Dawleyラットにおける、2回の筋肉内投与(大腿四頭筋を処置に用いた)後の四価のワクチン調製物(O25B、O1A、O2及びO6バイオコンジュゲート)の毒性及び局所耐性を評価した。何らかの変化の可逆性、永続性又は遅延型の出現を、28日目に14日の回復期間後に評価した。主たる群(ワクチン接種群及び対照群の両方に関して、10匹の雄及び10匹の雌)での動物の剖検は、17日目に、そして回復群(ワクチン接種群及び対照群の両方に関して、5匹の雄及び5匹の雌)については、28日目(14日の回復期間の後)に行った。これは、処置に起因し得る有害とみなされる何らかの効果を伴わなかった。投与される用量、すなわち、1日目及び14日目に投与される、O抗原あたり4μgの全ヒト用量相当量(四価ワクチンに関して16μgの総O抗原)は、本研究の条件下での四価ExPECワクチンについて有害効果が観察されないレベル(no-observed-adverse-effect-level)(NOAEL)と考えられた。さらに、四価ExPECワクチンの免疫原性は、血清サンプルの評価後、17日目及び28日目の両方で確認した。ワクチン接種群では、製剤緩衝液(25mM Tris、130mM NaCl、2.7mM KCl、pH7.4)のみを投与された対照と比較して、抗O1A、抗O2、抗O6及び抗O25BのIgG抗体のより高い力価が誘導された。
細菌に関連するO血清型の疫学
高齢者における腸管外大腸菌が生じる菌血症の中でのO血清型分布を決定するために、疫学的研究を、60歳齢を超える患者から収集した一群の大腸菌血液単離体で行った。全部で、2011-2013年間の860例の血液単離体を、米国、英国、ドイツ、スペイン及びオランダの対象から収集して、古典的なO凝集によって分析した。表11に示すとおり、細菌単離体のO血清型分布は、尿路感染に罹患した患者で見出されるO-血清型分布に似ていた(UTI,表1Aを参照のこと)。血清型O25は、研究した菌血症集団で最も流行していた。57の単離体のPCRによるサブタイピングによって、O25血清型のうち56例(98%)がO25B血清型として分類できることが示された。両方の標的集団(UTI及び菌血症)で、血清型O1、O2、O6、及びO25が4つの最も広まった血清型として同定された。全体として、これらのデータは、尿路感染及び菌血症単離体の両方の間の血清型分布は、高度に類似しており、地理的場所、単離の時期及び適応とは独立していることを確認している。
機能性抗体応答の誘導
上記の一価及び四価のワクチン製剤を用いたワクチン接種後に上昇した抗体の機能性を、in vitroのオプソニン作用(opsonophagocytic)殺傷(OPK)アッセイで検討した。このタイプのアッセイは、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)(Prevenar(登録商標))に対するコンジュゲートワクチンについての保護との相関があると認められている。OPKアッセイでは、種々の大腸菌血清型のオプソニン貪食作用及び殺傷を容易にする血清の能力を測定する。96ウェルのプレートで、サンプル血清の規定の希釈物を、各々のウェル中で、以下とともにインキュベートした:4つのワクチン特異的大腸菌血清型のうちの1つ由来の細菌、規定の量のHL60細胞、及び幼若ウサギ補体。インキュベーション後、混合物の一部を、トリプチックソイ寒天(TSA)上にスポットして、細菌コロニーの数をカウントした。抗体が細菌細胞に結合し、補体の沈着を活性化し、HL60細胞による細菌の取り込み及び殺傷を媒介する能力を、オプソニン力価として表した。オプソニン力価又はオプソニン係数(OI)は、細菌細胞のうち50%を殺傷する血清の希釈に相当する。免疫前血清及び免疫後血清についてのオプソニン係数を得る。免疫前から免疫後への4倍を超えるOIの増大を有意とする。3つの血清型O2、O6Glc及びO25BについてのOPKアッセイを行った。
O25B、O1A、O2及びO6Glcバイオコンジュゲートのワクチン誘導性の抗体応答の機能的な活性を評価するために、ワクチン接種されたラット由来の血清を、オプソニン作用殺傷(OPK)アッセイを用いて分析し、これによって、in vitroの補体依存性及び抗体依存性の細菌(例えば、大腸菌)食作用及び殺傷を測定する。大腸菌を、ワクチン接種したラット由来の血清の希釈物を用いて前オプソニン処理し、補体及び食細胞(分化したHL60細胞)とともにインキュベートし、コロニー形成単位(CFU)を決定した。引き続き、最大殺傷%及びオプソニン係数(OI:大腸菌の50%を殺傷する血清希釈)を算出した。OPK試験のために選択した大腸菌は、OC 24453(血清型O2)、OC 24781(血清型O6Glc)及びOC 24176(血清型O25B)であった。図29に示されるとおり、O2-EPA(図29A)、O6Glc-EPA(図29B)及びO25B-EPA(図29C)に対する力強い機能的免疫応答が観察された。
表12は、O抗原あたり0.4又は4μgのいずれかの四価ワクチンで免疫された動物由来の抗原O2、O6Glc及びO25Bの総OI力価を示す。この力価は、2つの別の実験で決定された。0.4μgの用量で、O2及びO6Glc血清型について全ての動物で有意なOIが誘導された。O25Bについては、3匹/8匹の動物が、0.4μgの用量での免疫後にOIの有意な増大を示した。0.4μgの用量と比較して、4μgの用量では、全ての動物においてO2について、より低いOIの増大を誘導した。3匹/8匹の動物が、4μgの用量の群由来の血清をO25B大腸菌に対して試験した場合、OI増大を示した。このデータは、四価ワクチンが、O2、O6Glc及びO25Bに対するO抗原特異的オプソニン抗体を惹起できることを確認している。
再発性尿路感染(RUTI)の臨床歴がある女性における尿路疾患性大腸菌に対する候補ワクチンの評価
大腸菌バイオコンジュゲートワクチンを、第I相臨床試験で用いる。このワクチンは、生理食塩水緩衝溶液中に4つのバイオコンジュゲートを含む。4つのバイオコンジュゲートは、(i)EPA担体タンパク質にコンジュゲートされた大腸菌O1A、(ii)EPA担体タンパク質にコンジュゲートされた大腸菌O2、(iii)EPA担体タンパク質にコンジュゲートされた大腸菌O6Glc及び(iv)EPA担体タンパク質にコンジュゲートされた大腸菌O25Bである。
対象を、注射後9カ月間追跡し、注射された対象のみ、研究期間を通じて追跡する。対象は、以下の全部で5回の計画的受診に参加する:スクリーニング(第1の受診)、1日目(第2の受診)、7日目、30日目、及び270日目。対象は、2日目、90日目、150日目及び210日目に4回のフォローアップの電話を受ける。
最初の受診では、インフォームドコンセントを得た適格な対象をスクリーニングして、組み入れ/除外基準の順守を確認する。血液を採取して、尿を収集する。
主な目的は、研究期間を通じてプラシーボ群と比較して、候補ワクチン注射後の非自発的及び自発的な報告の有害事象(AE)及び重篤な有害事象(SAE)の出現、強度、関係及び期間を評価することである。
研究の組み入れ基準は、以下のとおりである:(i)再発性UTIの病歴を有する女性対象であって、以下として定義される:前の12カ月に3回以上のUTIの独立したエピソード、又は最近の6カ月に2回以上のUTIのエピソードがある、最近5年の間の少なくとも1回のUTIが大腸菌によって(単独の病原体として、又は多数の菌の感染の一部として)引き起こされ、培養確認され、記録された、(ii)18歳以上且つ70歳以下、(iii)スクリーニングの受診及び注射の日(受診2)に症候性のUTIの継続も疑いもない健康状態の対象、(iv)全身的に良好な健康状態であって、治験者の臨床判断の際に臨床上有意な医学的既往も、物理的検査所見も、臨床検査値異常もない、並びに(v)プロトコールの全ての態様を説明され、完全に理解した後、研究の参加を望み、書面によるインフォームドコンセントフォームが得られる。
研究の除外基準は、以下のとおりである:(i)スクリーニングの受診前1年に10回を超える再発性UTIの病歴、(ii)スクリーニング前7日以内に短期の尿路カテーテルの使用、(iii)スクリーニング前30日以内の継続的なカテーテルの使用、(iv)何らかの解消されていない尿路疾患/異常の病歴、(v)免疫機能の障害の証拠、(vi)重大な心血管、肝臓、腎臓の疾患及び/又は不全、(vii)制御されていない糖尿病、(viii)血液学、血清化学又は尿検査のスクリーニング結果における重大な異常、(ix)HIVについて陽性の試験及び/又はHBV若しくはHCVの証拠、(x)BMI>34、(xi)最近3カ月のUTI予防のための事前の免疫刺激療法(例えば、Urovaxom(登録商標)、Strovac(登録商標)又はUrovac(登録商標))、又は研究期間の間の計画的な使用、(xii)免疫機能に影響することが公知の何らかの医薬の現在の使用(例えば、コルチコステロイド≧0.5 mg/kg BW/日)、(xiii)注射前6カ月未満で新しく開始され、研究の間継続されるか、又は能動的な研究期間の間に開始が計画されたUTI関連膣エストロゲン治療の使用、(xiv)注射に先行する1週間以内の何らかの抗生物質治療の使用、(xv)研究期間の間のUTI予防のための性交後抗生物質の計画的な使用、(xvi)注射の前30日及び後30日以内に計画される何らかのワクチン接種、(xvii)参加に先行する60日間における、及び研究の期間中の他の臨床トライアルへの参加、(xviii)注射に先行する3カ月における免疫グロブリン又は血液生成物での事前の処置、(xix)ワクチンの任意の成分に対する公知の過敏性、(xx)治験者の意見で研究への参加を除外する、重大な医学的又は精神医学的条件の存在、(xxi)注射の時点での急性の病気、(xxii)妊娠検査が陽性であるか、又は有効な避妊法の使用を拒む、出産可能な女性、(xxiii)研究期間を通じていずれかの時点で授乳中の女性、(xxiv)研究の期間の間に計画された、選択的手術の介入がある対象、並びに(xxv)治験者の意見で、研究に参加することから有害な転帰を有するリスクが増大するであろう何らかの他の重大な所見。
記述統計学(n、平均、標準偏差、連続変数の中央値及び範囲、カテゴリー変数の頻度及びパーセンテージ)は、適用可能な場合、処置群及び/又は受診毎に提供される。全てのデータを、対象、処置群及び(適用可能な場合)受診毎に一覧にする。プラシーボを投与されているB群由来の全対象を合わせて、プラシーボ処置群を構成する。
第I相臨床試験の結果
本実施例は、実施例12に記載の第I相臨床試験の中間解析の特定の結果を示す。
有害事象及び重篤な有害事象の出現は、プラシーボ群とワクチン接種群との間で同等であった。10例の重篤な有害事象が報告され、治験薬に関連したものはなかった。
ワクチン成分の免疫原性を評価するために、臨床試験に参加する女性由来の血清を得て、ELISAによって分析して、四価のワクチンに含まれる4つの異なるO抗原(大腸菌O1、大腸菌O2、大腸菌O6、及び大腸菌O25B)に対するIgGを定量した。
OPKアッセイ(in vitroで補体及び抗体依存性の大腸菌食作用及び殺傷を測定する)を用いて、臨床試験に参加している女性の機能的な抗体応答を評価した。
2つの公知の大腸菌O25の血清型亜型、O25A及びO25Bに対するワクチン誘導性血清IgG抗体の交差反応性のレベルを決定するために、ワクチン接種対象由来の血清の連続希釈物を、精製したO25A LPS、O25B LPS、又はインタクトな細菌細胞とともにインキュベートして、ELISAで試験した。
実施形態1:
1. 以下:
a.rfb(upec138)遺伝子クラスター(配列番号12)、rfb(upec163)遺伝子クラスター又はrfb(upec177)遺伝子クラスター、
b.オリゴサッカリルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列、及び
c. コンセンサス配列Asn-X-Ser(Thr)(配列中、Xは、Proを除く任意のアミノ酸であり得る)(配列番号14)を含む担体タンパク質をコードするヌクレオチド配列
を含む原核宿主細胞。
a.rmlB、rmlD、rmlA、rmlC、wzx、wekA、wekB、wzy、wbbJ、wbbK及びwbbL、
b.オリゴサッカリルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列、
c.コンセンサス配列Asn-X-Ser(Thr)(配列中、Xは、Proを除く任意のアミノ酸であり得る)(配列番号14)を含む担体タンパク質をコードするヌクレオチド配列
を含む原核宿主細胞。
a. 下記:
i.dTDP-グルコース4,6-デヒドラターゼ、
ii.dTDP-6-デオキシ-D-グルコース3,5-エピメラーゼ、
iii.グルコース-1-リン酸チミジリルトランスフェラーゼ、
iv.dTDP-4-デヒドロラムノース3,5-エピメラーゼ、
v.O抗原フリッパーゼ、
vi.dTDP-Rha:Glc-Rha(Ac)-GlcNAc-UPPα-1,3-ラムノシルトランスフェラーゼ、
vii.UDP-Glc:Glc-Rha(Ac)-GlcNAc-UPPβ-1,6-グルコシルトランスフェラーゼ、
viii.O抗原ポリメラーゼ、
ix.O-アセチルトランスフェラーゼ、
x.UDP-Glc:Rha-GlcNAc-UPPα-1,3-グルコシルトランスフェラーゼ、及び
xi.dTDP-Rha:GlcNAc-UPPα-1,3-ラムノシルトランスフェラーゼ、
をコードするヌクレオチド配列、
b.オリゴサッカリルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列、
c. コンセンサス配列Asn-X-Ser(Thr)(配列中、Xは、Proを除く任意のアミノ酸であり得る)(配列番号14)を含む担体タンパク質をコードするヌクレオチド配列
を含む原核宿主細胞。
a. dTDP-グルコース4,6-デヒドラターゼが、配列番号1によりコードされるdTDP-グルコース4,6-デヒドラターゼと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、
b. dTDP-6-デオキシ-D-グルコース3,5-エピメラーゼが、配列番号2によりコードされるdTDP-6-デオキシ-D-グルコース3,5-エピメラーゼと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、
c. グルコース-1-リン酸チミジリルトランスフェラーゼが、配列番号3によりコードされるグルコース-1-リン酸チミジリルトランスフェラーゼと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、
d. dTDP-4-デヒドロラムノース3,5-エピメラーゼが、配列番号4によりコードされるdTDP-4-デヒドロラムノース3,5-エピメラーゼと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、
e. O抗原フリッパーゼが、配列番号5によりコードされるO抗原フリッパーゼと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、
f. 前記(xi)のラムノシルトランスフェラーゼが、配列番号6によりコードされるラムノシルトランスフェラーゼと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、
g. 前記(xii)のグルコシルトランスフェラーゼが、配列番号7によりコードされるグルコシルトランスフェラーゼと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、
h. O抗原ポリメラーゼが、配列番号8によりコードされるO抗原ポリメラーゼと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、
i. O-アセチルトランスフェラーゼが、配列番号9によりコードされるO-アセチルトランスフェラーゼと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、
j. 前記(x)のグルコシルトランスフェラーゼが、配列番号10によりコードされるグルコシルトランスフェラーゼと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、及び
k. 前記(xi)のラムノシルトランスフェラーゼが、配列番号11によりコードされるラムノシルトランスフェラーゼと少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、
宿主細胞。
a.請求項1〜11のいずれか一項に記載の宿主細胞を培養すること、及び
b.N-グリコシル化担体タンパク質を精製すること
を含む方法。
の化合物を含む請求項13に記載のN-グリコシル化担体タンパク質。
の化合物を含む請求項13に記載のN-グリコシル化担体タンパク質。
の構造を含む単離高分子の集合物。
の構造を含む単離高分子の集合物。
の構造を含む高分子を含む医薬組成物。
の構造を含む高分子を含む医薬組成物。
1.(i)担体タンパク質のAsn残基に共有結合している大腸菌O25B抗原を含むO25Bバイオコンジュゲート、(ii)担体タンパク質のAsn残基に共有結合している大腸菌O1A抗原を含むO1Aバイオコンジュゲート、(iii)担体タンパク質のAsn残基に共有結合している大腸菌O2抗原を含むO2バイオコンジュゲート、及び(iv)担体タンパク質のAsn残基に共有結合している大腸菌O6抗原を含むO6バイオコンジュゲートを含む組成物。
Claims (14)
- 前記大腸菌O25B抗原が担体タンパク質のAsn残基に共有結合している、請求項1に記載の組成物。
- (i)担体タンパク質のAsn残基に共有結合している大腸菌O1A抗原を含むO1Aバイオコンジュゲート、(ii)担体タンパク質のAsn残基に共有結合している大腸菌O2抗原を含むO2バイオコンジュゲート、及び(iii)担体タンパク質のAsn残基に共有結合している大腸菌O6抗原を含むO6バイオコンジュゲートをさらに含む、請求項1又は2に記載の組成物。
- 担体タンパク質が、無毒化された緑膿菌(P. aeruginosa)外毒素A(EPA)、CRM197、マルトース結合タンパク質(MBP)、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無毒化された黄色ブドウ球菌(S. aureus)溶血素A、クランピング因子A、クランピング因子B、大腸菌FimH、大腸菌FimHC、大腸菌易熱性エンテロトキシン、大腸菌易熱性エンテロトキシンの無毒化変異体、コレラ毒素Bサブユニット(CTB)、コレラ毒素、コレラ毒素の無毒化変異体、大腸菌Satタンパク質、大腸菌Satタンパク質のパッセンジャードメイン、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)ニューモリシン及びその無毒化変異体、C.ジェジュニ(C. jejuni)AcrA、並びにC.ジェジュニ天然糖タンパク質からなる群から選択され、好ましくは無毒化EPAである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 担体タンパク質の前記Asn残基が、コンセンサス配列Asp(Glu)-X-Asn-Z-Ser(Thr)(配列中、X及びZは独立して、Proを除く任意の天然アミノ酸から選択される)(配列番号15)中に位置している、請求項2〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象、好ましくはヒトに腸管外病原性大腸菌(Escherichia coli)に対するワクチン接種するのに使用するための医薬組成物である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象、好ましくはヒトにおいて腸管外病原性大腸菌に対する免疫応答を誘導するのに使用するための医薬組成物である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象、好ましくはヒトにおいて腸管外病原性大腸菌に特異的であるオプソニン作用抗体の産生を誘導するのに使用するための医薬組成物である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象が尿路感染症、菌血症または敗血症を発症するリスクを有する、請求項7〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- a.以下:
i.dTDP-グルコース4,6-デヒドラターゼ、
ii.dTDP-6-デオキシ-D-グルコース3,5-エピメラーゼ、
iii.グルコース-1-リン酸チミジリルトランスフェラーゼ、
iv.dTDP-4-デヒドロラムノース3,5-エピメラーゼ、
v.O抗原フリッパーゼ、
vi.dTDP-Rha:Glc-Rha(Ac)-GlcNAc-UPPα-1,3-ラムノシルトランスフェラーゼ、
vii.UDP-Glc:Glc-Rha(Ac)-GlcNAc-UPPβ-1,6-グルコシルトランスフェラーゼ、
viii.O抗原ポリメラーゼ、
ix.O-アセチルトランスフェラーゼ、
x.UDP-Glc:Rha-GlcNAc-UPPα-1,3-グルコシルトランスフェラーゼ、及び
xi.dTDP-Rha:GlcNAc-UPPα-1,3-ラムノシルトランスフェラーゼ
をコードするヌクレオチド配列、
b.オリゴサッカリルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列、並びに
c.コンセンサス配列Asp(Glu)-X-Asn-Z-Ser(Thr)(配列中、X及びZは独立して、Proを除く任意の天然アミノ酸から選択される)(配列番号15)を含む担体タンパク質をコードするヌクレオチド配列
を含む原核宿主細胞であって、好ましくは前記宿主細胞が大腸菌宿主細胞である、原核宿主細胞。 - waaL遺伝子、gtrA遺伝子、gtrB遺伝子、gtrS遺伝子又はrfbクラスターのうち少なくとも1種が前記宿主細胞のゲノムから欠失している、又は前記宿主細胞のゲノム中で機能的に不活性化されている、請求項11に記載の原核宿主細胞。
- 担体タンパク質が、無毒化された緑膿菌外毒素A(EPA)、CRM197、マルトース結合タンパク質(MBP)、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無毒化された黄色ブドウ球菌溶血素A、クランピング因子A、クランピング因子B、大腸菌FimH、大腸菌FimHC、大腸菌易熱性エンテロトキシン、大腸菌易熱性エンテロトキシンの無毒化変異体、コレラ毒素Bサブユニット(CTB)、コレラ毒素、コレラ毒素の無毒化変異体、大腸菌Satタンパク質、大腸菌Satタンパク質のパッセンジャードメイン、肺炎連鎖球菌ニューモリシン及びその無毒化変異体、C.ジェジュニAcrA、並びにC.ジェジュニ天然糖タンパク質からなる群から選択され、好ましくは無毒化EPAである、請求項11又は12に記載の原核宿主細胞。
- 大腸菌O25B抗原を含むN-グリコシル化担体タンパク質を製造する方法であって、
a.請求項11〜13のいずれか一項に記載の原核宿主細胞を培養すること、及び
b.大腸菌O25B抗原を含むN-グリコシル化担体タンパク質を精製すること
を含む方法。
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