JP6255556B1 - 肝外胆管癌、肝内胆管癌、又は胆嚢癌の診断用バイオマーカー - Google Patents
肝外胆管癌、肝内胆管癌、又は胆嚢癌の診断用バイオマーカー Download PDFInfo
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Abstract
Description
〔1〕被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度を検出する工程を備えることを特徴とする肝外胆管癌、肝内胆管癌、又は胆嚢癌を診断するためのデータを収集する方法。
〔2〕被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度と、非癌対照者由来の血液試料中のCEACAM1の濃度とを比較する工程をさらに備え、被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度が、非癌対照者由来の血液試料中のCEACAM1の濃度よりも高い場合、被験者は肝外胆管癌、肝内胆管癌、又は胆嚢癌に罹患している可能性が高いことを示すことを特徴とする上記〔1〕に記載の方法。
〔3〕非癌対照者が、健常者、胆道良性疾患患者、又は膵漿液性嚢胞腺腫患者であることを特徴とする上記〔2〕に記載の方法。
〔4〕肝外胆管癌を診断するためのデータを収集する場合、被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度が、63.9ng/mL超であるとき、被験者は肝外胆管癌に罹患している可能性が高いことを示し、
肝内胆管癌を診断するためのデータを収集する場合、被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度が、55.0ng/mL超であるとき、被験者は肝内胆管癌に罹患している可能性が高いことを示し、
胆嚢癌を診断するためのデータを収集する場合、被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度が、49.9ng/mL超であるとき、被験者は胆嚢癌に罹患している可能性が高いことを示す
ことを特徴とする上記〔1〕に記載の方法。
〔5〕肝外胆管癌を診断するためのデータを収集する場合、被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度が、71.5ng/mL超であるとき、被験者は肝外胆管癌に罹患している可能性が高いことを示し、
肝内胆管癌、又は胆嚢癌を診断するためのデータを収集する場合、被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度が、63.9ng/mL超であるとき、被験者は肝内胆管癌、又は胆嚢癌に罹患している可能性が高いことを示す
ことを特徴とする上記〔4〕に記載の方法。
〔6〕被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度が、74.0ng/mL超であるとき、被験者は肝外胆管癌、肝内胆管癌、又は胆嚢癌に罹患している可能性が高いことを示すことを特徴とする上記〔4〕に記載の方法。
〔7〕血液試料が、血清であることを特徴とする上記〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の方法。
〔8〕肝外胆管癌が、ステージI〜IIBに分類される肝外胆管癌であることを特徴とする上記〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の方法。
〔9〕被験者から採取された血液試料中のCEA及び/又はCA19−9の濃度を検出する工程をさらに備えることを特徴とする上記〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の方法。
〔10〕被験者から採取された肝外胆管、肝内胆管、又は胆嚢組織試料中のCEACAM1を検出する工程をさらに備えることを特徴とする上記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の方法。
〔11〕CEACAM1に特異的に結合する抗体、又はその標識物を備えることを特徴とする肝外胆管癌、肝内胆管癌、又は胆嚢癌の診断用キット。
〔12〕さらに、CEA及び/又はCA19−9に特異的に結合する抗体、又はその標識物を備えることを特徴とする上記〔11〕に記載のキット。
〔13〕肝外胆管癌が、ステージI〜IIBに分類される肝外胆管癌であることを特徴とする上記〔11〕又は〔12〕に記載のキット。
[A群タンパク質]
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質(CEACAM1のアイソフォーム2[NCBI Reference Sequence:NP_001020083])、或いは、配列番号1に示されるアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ健常者と比較して被験者における発現量が高いタンパク質;
(2)配列番号2に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質(CEACAM1のアイソフォーム4[NCBI Reference Sequence:NP_001171742])、或いは、配列番号2に示されるアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ健常者と比較して被験者における発現量が高いタンパク質;
(3)配列番号3に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質(CEACAM1のアイソフォーム3[NCBI Reference Sequence:NP_001171744])、或いは、配列番号3に示されるアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ健常者と比較して被験者における発現量が高いタンパク質;
(4)配列番号4に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質(CEACAM1のアイソフォーム5[NCBI Reference Sequence:NP_001171745])、或いは、配列番号4に示されるアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ健常者と比較して被験者における発現量が高いタンパク質;
(5)配列番号5に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質(CEACAM1のアイソフォーム6[NCBI Reference Sequence:NP_001192273])、或いは、配列番号5に示されるアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ健常者と比較して被験者における発現量が高いタンパク質;
(6)配列番号6に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質(CEACAM1のアイソフォーム1[NCBI Reference Sequence:NP_001703])、或いは、配列番号6に示されるアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ健常者と比較して被験者における発現量が高いタンパク質;
血液試料中のCEACAM−1濃度を指標として、肝外胆管癌、肝内胆管癌、又は胆嚢癌を判定できるか否かを検討した。
肝外胆管癌患者の血清試料は、ステージIが4名、ステージIBが1名、ステージIIが8名、ステージIIAが3名、ステージIIBが4名、ステージIIIAが1名、ステージIIIBが4名、ステージIVAが3名、及びステージIVBが2名の計30名の肝外胆管癌患者(40〜84歳の男性24名、70〜81歳の女性6名)から血液を採取し、定法にしたがって調製した。
また、肝内胆管癌患者の血清試料は、ステージIが4名、ステージIIが4名、ステージIIIが3名、ステージIVAが3名、ステージIVBが1名、及び「切除せず」が25名の計40名の肝内胆管癌患者(47〜80歳の男性23名、55〜85歳の女性17名)から血液を採取し、定法にしたがって調製した。なお、「切除せず」は、画像診断等により癌が進行し、転移も多く見られることから、手術しても助からないと判断され、手術を行わなかった癌患者を示す。
また、胆嚢癌患者の血清試料は、ステージIが1名、ステージIIが5名、ステージIIIAが1名、ステージIIIBが1名、ステージIVAが1名、ステージIVBが2名、及び「切除せず」が19名の計30名の胆嚢癌患者(57〜86歳の男性13名、46〜80歳の女性17名)から血液を採取し、定法にしたがって調製した。
また、コントロールである健常者の血清試料は、50名の健常者(37〜66歳の男性9名、23〜60歳の女性41名)から血液を採取し、定法にしたがって調製した。
また、コントロールである胆道良性疾患(胆嚢炎、自己免疫性胆管炎)患者の血清試料は、18名の胆道良性疾患患者(48〜79歳の男性10名、19〜71歳の女性8名)から血液を採取し、定法にしたがって調製した。
また、コントロールである膵漿液性嚢胞腺腫(SCA;serous cystadenoma)患者の血清試料は、11名のSCA患者(50〜67歳の男性2名、39〜81歳の女性9名)から血液を採取し、定法にしたがって調製した。
血清試料中のCEACAM−1濃度は、「Human CEACAM-1/CD66a DuoSet ELISA」(R&D systems社製)を用い製品添付のプロトコールにしたがって測定した。また、比較対照の血清試料中のCEA濃度及びCA19−9濃度は、定法にしたがって測定されたものを、株式会社SRLから入手した。3種類の癌(肝外胆管癌、肝内胆管癌、及び胆嚢癌)患者と、健常者とを区別するためのCEACAM1濃度のカットオフ値は、健常者におけるCEACAM1濃度の「平均値±2×標準偏差(SD)」(図1及び6〜8)及び「平均値±3×SD」(図1及び5〜8、並びに表5〜7)の他、統計解析ソフトウェア(RソフトウェアのpROCパッケージ)を用いたROC曲線に基づき算出した(図1、2B、3B、4B、6〜8)。なお、以下、ROC曲線に基づき算出したカットオフ値を、「カットオフ値1」といい、「平均値±2×SD」及び「平均値±3×SD」に基づき算出したカットオフ値を、それぞれ「カットオフ値2及び3」という。
1.肝外胆管癌、肝内胆管癌、及び胆嚢癌患者における、血清中のCEACAM−1濃度
CEACAM−1濃度(平均値±SD)は、非癌対照者(健常者、胆道良性疾患患者、及びSCA患者)由来の血清中では、それぞれ45.7±10.1(30.8〜72.4ng/mL)(図2A、3A、4A)、53.6±31.7(29.7〜134.0ng/mL)、及び36.6±3.6(29.1〜42.3ng/mL)であったのに対して、3種類の癌(肝外胆管癌、肝内胆管癌、及び胆嚢癌)患者由来の血清中では、それぞれ198.9±81.8(36.1〜458.1ng/mL)(図2A)、131.8±93.6(39.2〜468.2ng/mL)(図3A)、及び167.3±120.2(37.4〜383.2ng/mL)(図4A)であった(図1及び5)。
この結果は、3種類の癌(肝外胆管癌、肝内胆管癌、及び胆嚢癌)患者における血液試料中のCEACAM−1濃度は、癌に罹患していない者(健常者、胆道良性疾患患者、及びSCA患者)と比べ高いことを示している。
次に、癌患者と健常者とを区別するためのカットオフ値を設定し、感度及び特異度を測定した。具体的には、肝外胆管癌のカットオフ値1として73.5ng/mLを設定したところ、肝外胆管癌の感度(肝外胆管癌患者中で検査陽性者の割合)及び特異度(肝外胆管癌の非罹患者[健常者]中で検査陰性者の割合)は、それぞれ96.7%及び100%であった。同様に、肝外胆管癌のカットオフ値2が65.9ng/mLの場合、感度及び特異度は、それぞれ96.7%及び92.0%であり、肝外胆管癌のカットオフ値3が76.0ng/mLの場合、感度及び特異度は、それぞれ96.7%及び100%であった。
次に、CEACAM1濃度と、癌のステージとの関連性について調べた。3種類の癌(肝外胆管癌、肝内胆管癌、及び胆嚢癌)の陽性率(感度)は、上述のカットオフ値1〜3のいずれを設定した場合においても、癌の進行度によらず高い値を示した(図6〜8)。特に、肝外胆管癌の陽性率は、比較的早期であるステージI〜IIBの肝外胆管癌においても、高い値(95%[=100×19/20])を示した(図6)。
この結果は、血液試料中のCEACAM1の濃度を指標として、比較的早期の肝外胆管癌、肝内胆管癌、及び胆嚢癌を診断できることを示している。
CEAやCA19−9は、CEACAM1と同様腫瘍マーカーとして知られている。そこで、3種類の癌(肝外胆管癌、肝内胆管癌、及び胆嚢癌)患者の血清中のCEA濃度やCA19−9濃度についても測定し、診断精度についてCEACAM1と比較検討を行った。
その結果、肝外胆管癌患者において、CEACAM1の陽性率96.7%(表5の「CEACAM1陽性」)は、CEAの陽性率20.0%(表5の「CEA陽性」)や、CA19−9の陽性率60.0%(表5の「CA19−9」)よりも高かった。また、CEA陰性を示す肝外胆管癌患者24例中23例は、CEACAM1陽性であり(表5の「CEA陰性+CEACAM1陽性」)、CA19−9陰性を示す肝外胆管癌患者10例中9例はCEACAM1陽性であった(表5の「CA19−9陰性+CEACAM1陽性」)。
この結果は、CEACAM1は、CEAやCA19−9よりも精度よく肝外胆管癌を診断できるマーカーであることを示している。
この結果は、CEACAM1は、CEAやCA19−9と組み合わせることより、単独で用いる場合と比べ、精度よく肝内胆管癌を診断できるマーカーであることを示している。
この結果は、CEACAM1は、CEAやCA19−9と組み合わせることより、単独で用いる場合と比べ、精度よく胆嚢癌を診断できるマーカーであることを示している。
肝外胆管、肝内胆管、又は胆嚢組織試料中のCEACAM−1の有無を指標として、肝外胆管癌、肝内胆管癌、又は胆嚢癌を判定できるか否かを検討した。
肝外胆管癌患者の肝外胆管組織試料は、実施例1で解析した30名の肝外胆管癌患者のうち、血清試料中のCEACAM−1濃度が、それぞれ283ng/mL及び277ng/mLの患者2名から、定法にしたがって10%ホルマリン固定パラフィン包埋ブロック(試料)を調製した。
また、肝内胆管癌患者の肝内胆管組織試料は、実施例1で解析した40名の肝内胆管癌患者のうち、血清試料中のCEACAM−1濃度が、それぞれ250ng/mL及び158ng/mLの患者2名から、定法にしたがって10%ホルマリン固定パラフィン包埋試料を調製した。
また、胆嚢癌患者の胆嚢組織試料は、実施例1で解析した30名の胆嚢癌患者のうち、血清試料中のCEACAM−1濃度が、212ng/mLの患者1名から、定法にしたがって10%ホルマリン固定パラフィン包埋試料を調製した。
上記3種類の10%ホルマリン固定パラフィン包埋試料(肝外胆管癌患者の肝外胆管組織試料、肝内胆管癌患者の肝内胆管組織試料、及び胆嚢癌患者の胆嚢組織試料)から厚さ3mmの切片を調製し、抗ヒトCEACAM−1抗体(R&D SYSTEMS社製、クローン#:283324、コード#:MAB22441、希釈倍率1:500)と、polymer refine detection kit(Leica Biosystems社製、コード#:DS9800)を用い、自動染色装置BONDIII(Leica Microsystems社製)により免疫組織化学染色法を行った。なお、染色条件の予備検討に従い、抗原賦活化処理は行わなかった。また、ヒトCEACAM−1を染色したサンプルは、ヘマトキシリンにより核染色を行った。
肝外胆管癌患者の肝外胆管組織試料、肝内胆管癌患者の肝内胆管組織試料、及び胆嚢癌患者の胆嚢組織試料のいずれにおいても、抗ヒトCEACAM−1抗体で染色された(図9〜11)。例えば、肝内胆管癌の1例では、CEACAM−1は癌の細胞質や細胞膜に高度に局在していることが示された(図10B)。また、肝内胆管癌のもう1例では、CEACAM−1は癌の腺腔面に局在し、線腔内へ分泌されるように見えた(図10D)。なお、免疫染色のバックグランドはほとんど検出されなかったことから、良好で信頼性の高い染色データが得られたことがわかる。
以上の結果は、肝外胆管、肝内胆管、又は胆嚢組織試料中のCEACAM−1の有無を指標として、肝外胆管癌、肝内胆管癌、又は胆嚢癌を判定できることを示している。
Claims (13)
- 被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度を検出する工程を備えることを特徴とする肝外胆管癌、肝内胆管癌、又は胆嚢癌を診断するためのデータを収集する方法。
- 被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度と、非癌対照者由来の血液試料中のCEACAM1の濃度とを比較する工程をさらに備え、被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度が、非癌対照者由来の血液試料中のCEACAM1の濃度よりも高い場合、被験者は肝外胆管癌、肝内胆管癌、又は胆嚢癌に罹患している可能性が高いことを示すことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 非癌対照者が、健常者、胆道良性疾患患者、又は膵漿液性嚢胞腺腫患者であることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 肝外胆管癌を診断するためのデータを収集する場合、被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度が、63.9ng/mL超であるとき、被験者は肝外胆管癌に罹患している可能性が高いことを示し、
肝内胆管癌を診断するためのデータを収集する場合、被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度が、55.0ng/mL超であるとき、被験者は肝内胆管癌に罹患している可能性が高いことを示し、
胆嚢癌を診断するためのデータを収集する場合、被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度が、49.9ng/mL超であるとき、被験者は胆嚢癌に罹患している可能性が高いことを示す
ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 肝外胆管癌を診断するためのデータを収集する場合、被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度が、71.5ng/mL超であるとき、被験者は肝外胆管癌に罹患している可能性が高いことを示し、
肝内胆管癌、又は胆嚢癌を診断するためのデータを収集する場合、被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度が、63.9ng/mL超であるとき、被験者は肝内胆管癌、又は胆嚢癌に罹患している可能性が高いことを示す
ことを特徴とする請求項4に記載の方法。 - 被験者から採取された血液試料中のCEACAM1の濃度が、74.0ng/mL超であるとき、被験者は肝外胆管癌、肝内胆管癌、又は胆嚢癌に罹患している可能性が高いことを示すことを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 血液試料が、血清であることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 肝外胆管癌が、ステージI〜IIBに分類される肝外胆管癌であることを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 被験者から採取された血液試料中のCEA及び/又はCA19−9の濃度を検出する工程をさらに備えることを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 被験者から採取された肝外胆管、肝内胆管、又は胆嚢組織試料中のCEACAM1を検出する工程をさらに備えることを特徴とする請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- CEACAM1に特異的に結合する抗体、又はその標識物を備えることを特徴とする肝外胆管癌、肝内胆管癌、又は胆嚢癌の診断用キット。
- さらに、CEA及び/又はCA19−9に特異的に結合する抗体、又はその標識物を備えることを特徴とする請求項11に記載のキット。
- 肝外胆管癌が、ステージI〜IIBに分類される肝外胆管癌であることを特徴とする請求項11又は12に記載のキット。
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