JP6225224B2 - α−ガラクトシダーゼA欠損症の治療 - Google Patents
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Description
本出願は、2002年4月25日提出の米国特許仮出願第60/375,584号(その内容全体が参照として本明細書に組み入れられる)の優先権を主張する。
本発明は、ファブリー病を含むα-ガラクトシダーゼA欠損症の治療のための改良されたα-ガラクトシダーゼA組成物に関する。
ファブリー病は、重篤な腎障害、被角血管種、および/または心血管の異常(心室拡大および僧帽弁閉鎖不全を含む)によって特徴付けられるX連鎖遺伝性リソソーム蓄積症である。ファブリー病はまた、末梢神経系に影響を与え、苦悶エピソード(episodes of agonizing)、先端(extremities)の灼熱痛を引き起こす。
ヒトα-Gal Aの薬物動態学および修飾プロフィール(例えば、炭水化物、リン酸、またはシアル酸化修飾)の理解により、本発明者らは、α-Gal Aの新規の薬学的組成物、α-Gal A欠損症の治療用キット、患者のためのα-Gal Aの適切な用量を選択する方法、およびこのような組成物を使用したα-Gal A欠損症の治療方法を開発した。α-Gal A調製物、試料、バッチなどの評価方法(例えば、本明細書に記載のα-Gal A組成物に関する生物学的等価物の品質管理方法および決定方法)もまた提供する。
mg α-Gal A/肝臓=2.1mg(1-e-用量/4.7)
(式中、用量は、典型的な75kgの患者に投与した総用量(mg)である)。変動係数(CV)は、例えば、約0.40であり得る(したがって、用量および量は患者の大小によって調整する)。
序文
α-Gal A欠損症の酵素代替療法に望ましい薬物動態学的性質を有するヒトα-Gal A調製物が得られる修飾(例えば、炭水化物の構造(例えば、グリカン、リン酸、またはシアル酸の修飾))をヒトα-Gal Aに行うことができることが発見された。例えば、ヒトα-Gal Aが産生されるように遺伝子操作されたヒト細胞から産生されたヒトα-Gal Aの調製物は、ヒトにおける循環血中からのクリアランスについての対比スケール式Y=a(BW)b(式中、Yはα-Gal Aのクリアランス速度(ml/分)であり、「a」は非特異的定数であり、BWは体重である)の指数「b」(少なくとも0.85)(好ましくは0.92まで)を有する。本明細書に記載のこのようなα-Gal A調製物を、主にM6P受容体によって取り込むことができ、非ヒト細胞(例えば、CHO細胞)で産生されたヒトα-Gal Aと比較して血清クリアランスはあまり迅速ではない。したがって、本明細書に記載のα-Gal A欠損症の治療のための薬学的組成物およびキットは、実質的に当技術分野において現在使用されているよりも少量の単位用量で投与するこのようなα-Gal A調製物を含む。例えば、いくつかの態様では、本明細書に記載のα-Gal A調製物を、0.05mg/kg体重〜2.0mg/kg体重(mg/kg)の間、好ましくは0.05mg/kg〜5mg/kgの間、より好ましくは0.05mg/kg〜0.3mg/kgの間(例えば、約0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、または0.5mg/kg)の単位用量で投与する。単位用量は、例えば、0.1×106U/kg〜10×106U/kgの間であり得る。いくつかの態様では、α-Gal A調製物の単位用量は、0.1×106U/kg〜5×106U/kgの間、好ましくは約0.1×106U/kg〜3×106U/kgの間である。他の態様では、本明細書に記載のα-Gal A調製物を、7日毎(例えば、10日毎、14日毎、または21日毎、4週間毎、5週間毎、6週間毎、7週間毎、または8週間毎に1回だけ投与する。患者によっては、さらに低い頻度(例えば、9、10、11、12週、またはそれ以上に1回)での投与が可能であり得る。
精製ヒトα-Gal Aを、培養細胞、好ましくは遺伝子操作細胞(例えば、遺伝子操作ヒト細胞)または他の哺乳動物細胞(例えば、CHO細胞)から得ることができる。昆虫細胞を使用することもできる。
本明細書に記載のデータは、α-Gal A欠損症の酵素代替療法に望ましい酵素の薬物動態学的性質が得られる修飾(例えば、炭水化物、リン酸、またはシアル酸の修飾)をヒトα-Gal Aに行うことができることを示す。このようなヒトα-Gal A調製物の1つの作製方法は、ヒト細胞からヒトα-Gal Aを産生することである。
糖タンパク質修飾(例えば、非ヒト細胞中でα-Gal Aが産生される場合)により、肝臓およびマクロファージ以外の特定の組織中での酵素取り込みを増大させることができる(例えば、毛細血管/血管内皮細胞、腎糸球体上皮細胞(有足細胞)、糸球体間膜細胞、腎内皮細胞、肺細胞、腎細胞、神経細胞、または心筋細胞中の取り込みを増加させることができる)。糖タンパク質修飾法を使用して、35%〜85%の間、好ましくは少なくとも50%のオリゴ糖が負荷されたヒトグリコシル化α-Gal A調製物を得ることができる。
シアル酸化は、タンパク質の循環半減期および生体分布に影響を与える。タンパク質上の露呈されたガラクトース残基による肝細胞上のアシアロ糖タンパク質受容体(Ashwell受容体)によって最小のシアル酸を含むか全く含まないタンパク質が容易に内在化される。ガラクトース末端化α-Gal Aの循環半減期を、(1)α-Gal Aをノイラミニダーゼ(シアリダーゼ)と接触させて露呈した末端ガラクトシダーゼ部分を遊離することによるシアル酸の除去および(2)脱シアル酸化α-Gal Aのβ-ガラクトシダーゼとの接触による末端ガラクトシダーゼ残基の除去を連続的に行うことによって変化させることができる。得られたα-Gal A調製物は、ノイラミニダーゼおよびβ-ガラクトシダーゼに連続的に接触させていないα-Gal A調製物と比較して、オリゴ糖鎖上の末端シアル酸および/または末端ガラクトシド残基の数が減少する。または、ガラクトース末端化α-Gal Aの循環半減期を、脱シアル酸化α-Gal Aのβ-ガラクトシダーゼとの接触による末端ガラクトシド残基の除去のみによって増大させることができる。得られたα-Gal A調製物は、β-ガラクトシダーゼに接触させていないα-Gal A調製物と比較して、オリゴ糖鎖上の末端ガラクトシド残基数が減少した。好ましい態様では、ノイラミニダーゼおよびβ-ガラクトシダーゼとの連続接触後、得られたα-Gal A調製物にβ-ヘキソサミニダーゼと連続的に接触させることにより、オリゴ糖をトリマンノースコアに切断する。
本明細書に記載のα-Gal A調製物のリン酸化の変化により、循環半減期および調製物の所望の組織への細胞取り込みを変化させることができる。好ましい態様では、α-Gal A調製物は、45%未満のリン酸化グリカンを有する。例えば、調製物は、約35%、30%、25%、または20%未満のリン酸化グリカンを有する。α-Gal A調製物中の所望のシアル酸:マンノース-6-リン酸比(モル/モルベース)は、1.5:1超、好ましくは2:1超、より好ましくは3:1超、最も好ましくは3.5:1超またはそれ以上である。
他の態様では、ヒトα-Gal A調製物の循環半減期を、α-Gal Aのポリエチレングリコール(PEG)での複合体化によって増強する。好ましい態様では、テシルモノメトキシPEG(TMPEG)を使用してα-Gal A調製物を複合体化し、PEG化α-Gal Aを形成する。次いで、PEG化α-Gal Aを精製して単離されたPEG化α-Gal A調製物を得る。α-Gal AのPEG化により、タンパク質の循環半減期、細胞取り込み、および/または組織分布が増加する。
培養細胞株および/または酵素を産生させるために安定にトランスフェクトされた培養細胞株の馴化培地からα-Gal Aをほぼ均一に精製することができる。クロマトグラフィ段階を使用して、培地を含むα-Gal Aからα-Gal Aを単離することができる。例えば、1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、またはそれ以上)のクロマトグラフィ段階を使用することができる。異なるクロマトグラフィ段階は、夾雑物質からα-Gal Aを分離するための酵素の異なる物理的性質を活用する種々の分離原理を使用する。例えば、段階には、ブチルSepharoseによる疎水性相互作用クロマトグラフィ、ハイドロキシアパタイトによるイオン相互作用、Q Sepharoseによる陰イオン交換クロマトグラフィ、およびSuperdex 200によるサイズ排除クロマトグラフィが含まれ得る。サイズ排除クロマトグラフィは、精製タンパク質を処方物適合緩衝液に交換するために有効な手段として役立ち得る。
本明細書に記載のα-Gal A調製物は、例えば、毛細血管内皮細胞、腎糸球体上皮細胞(有足細胞)、糸球体間膜細胞、および/または心筋細胞に対して所望の循環半減期および組織分布を示す。このような調製物を、比較的低い投薬量で投与することができる。例えば、投与単位用量は、0.05〜2.0mg/kg体重(mg/kg)であり得る。例えば、単位用量は、0.05mg/kg〜1.0mg/kgの間、0.5mg/kg〜0.5mg/kgの間、または0.5mg/kg〜0.3mg/kgの間であり得る。0.05mg/kg〜0.29mg/kgの間の単位用量が好ましい(例えば、約0.05、0.1、0.15、0.2、0.25mg/kgの単位用量)。α-Gal A調製物の比活性を2×106U/mg〜4.5×106U/mgの間と仮定すれば、これらの値は、約0.1×106U/kg〜1.3×106U/kgに相当する。好ましい単位用量により、α-Gal Aの肝臓取り込みが飽和する。
本明細書に記載のα-Gal A調製物は、実質的に、非α-Gal Aタンパク質(アルブミンなど)、宿主細胞によって産生された非α-Gal Aタンパク質、または動物組織もしくは流動物から単離したタンパク質を含まない。調製物は、水性または生理学的に適合可能な懸濁液または溶液の一部を含むことが好ましい。患者への所望の調製物の送達に加えて、患者の電解質および/または体積のバランスに悪影響を与えないようにキャリアまたは賦形剤は生理学的に適合可能である。非経口投与に有用な溶液を、薬学分野において任意の周知の方法によって調製することができる(例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES Gennaro,A.,ed.,Mack Pub.,1990を参照のこと)。
本明細書に記載のα-Gal A調製物を、α-Gal A調製物に適合可能な任意の経路で投与することができる。精製α-Gal A調製物を、α-Gal Aタンパク質の産生が不十分であるか欠損した個体またはα-Gal A療法から利益を得ることができる個体に投与することができる。本発明の治療調製物を、任意の適切な手段によって個体に直接(例えば、局所的、注射、移植、または組織軌跡(locus)への局所投与)または全身(例えば、経口または非経口)に提供することができる。
実施例1:α-Gal Aを送達および発現するようにデザインされた構築物の調製および使用
1.1:遺伝子活性化α-Gal A(GA-GAL)の調製
本質的に米国特許第5,733,761号(参考として本明細書に組み入れられる)に記載のGAテクノロジーを使用したヒトα-Gal Aコード配列上流の調節配列および構造DNA配列の挿入によって遺伝子活性化α-Gal A(GA-GAL)を産生した。トランスフェクトしたDNAフラグメント上に存在するDNAとヒト細胞中のα-Gal A遺伝子座上流のゲノムDNA配列との間の相同組換えの結果として、遺伝子活性化配列が正確に挿入される。遺伝子活性化配列自体は、シグナルペプチド切断部位(限定されない)までのα-Gal Aコード配列を含む。活性化α-Gal A遺伝子座を含む細胞を単離し、薬物選択に供してGA-GAL産生が増大した細胞を単離した。
2つの他の発現プラスミドpXAG-16およびpXAG-28を構築した。これらのプラスミドは、α-Gal A酵素の398アミノ酸(α-Gal Aシグナルペプチドを含まない)をコードするヒトα-Gal A cDNA、hGH遺伝子の第1のイントロンによって妨害されるヒト成長ホルモン(hon-none)(hGH)シグナルペプチドゲノムDNA配列、およびポリアデニル化シグナルを含むhGH遺伝子の非翻訳配列(UTS)を含む。プラスミドpXAG-16は、ヒトサイトメガロウイルス最初期(CMV IE)プロモーターおよび第1のイントロン(非コードエクソン配列に隣接)を有し、pXAG-28はコラーゲンIα2プロモーターおよびエクソン1によって駆動し、β-アクチン遺伝子の第1のイントロンを含むβ-アクチン遺伝子の5’UTSも含む。
この実施例は、Replagal(商標)(ヒト細胞中で産生されたα-Gal A調製物)とFabrazyme(商標)(CHO細胞中で産生されたα-Gal A調製物)の構造を比較する。調製物を、等電点、分子量、ならびに炭水化物、リン酸化、およびシアル酸化プロフィールに関して比較した。
Replagal(商標)およびFabrazyme(商標)を、変性等電点電気泳動(5%ゲル、pH範囲3〜7、6M尿素)およびその後のウェスタンブロッティングによって分析した。調製物を、未変性等電点電気泳動(Novex5%ゲル、pH範囲3〜7)およびその後のクーマシーブルー染色によっても分析した。2つの調製物の全pI範囲は類似しているが、結合パターンの相対強度は異なっていた。これは、各調製物に存在する糖形態の電荷分布が異なることを示し、Fabrazyme(商標)はReplagal(商標)よりもより低いpI(より高い負電荷)の糖形態の比率が高い。
Replagal(商標)およびFabrazyme(商標)を、SDS-PAGE(8〜16%ポリアクリルアミドゲル、還元試料)およびその後のクーマシーブルー染色によって分析した。調製物の分子量は類似していた。しかし、Fabrazyme(商標)の低い方の分子(約45kD)糖形態バンドはReplagal(商標)のそれとより異なり、Replagal(商標)はより広いサイズ分布を示す。
正常なヒト線維芽細胞を、Replagal(商標)またはFabrazyme(商標)の非存在下(対照、示さず)または存在下で6時間多ウェル培養プレートにてインキュベートした。この内在化は、マンノース-6-リン酸で阻害可能であり、内在化は主にマンノース-6-リン酸受容体を介することを示す。結果は、Replagal(商標)およびFabrazyme(商標)は線維芽細胞によって同等に内在化されないことを示す。Fabrazyme(商標)は、マンノース-6-リン酸受容体媒介内在化によってReplagal(商標)より容易に内在化される(図5を参照のこと)。
図7は、Replagal(商標)(下)およびFabrazyme(商標)(上)から放出されたグリカンの負荷プロフィールを示す。グリカンを、蛍光プローブで誘導体化し、GlycoSep(商標)Cカラムでのイオン交換クロマトグラフィによって比較した。結果は、Replagal(商標)は中性および一負荷グリカンの比率が高く、Fabrazyme(商標)は三負荷グリカンの比率が高いことを示す。
本実施例の目的は、動物モデルとヒトの薬物動態学的結果由来の薬物動態学パラメーターを比較することであった。
本評価の主な目的は、男性および女性のファブリー病患者におけるReplagal(商標)の薬物動態学特性を比較することであった。第2の目的は、Replagal(商標)およびFabrazyme(商標)で治療された患者間の薬物動態学特性を比較することであった。
式:Y=a(BW)b
Chappell and Mordenti(1991)Extrapolation of Toxicological and Pharmacological Data from Animals to Humans.In B.Testa(ed.)Advances in Drug Research,Vol.20,pp.1-116
*Mordentiら(1991)Interspecies Scaling of Clearance and Volume Distribution Data for Five Therapeutic Proteins.Pharmaceutical Research 8:1351-1359
M6P受容体のKdは2×10-9Mである(Kornfeld Ann Rev Biochem 61:307-330,1992)。
α-ガラクトシダーゼAの半減期:
ファブリー線維芽細胞で4日間(Mayesら、Am J Hum Genet 34:602-610,1982)
マウス肝臓で2日間(Ioannouら、Am J Hum Genet 68:14-25,2001)
*ベースライン値が約15U/mLの男性患者1人を除く
1単位(U)を、37℃で1時間あたりの1ナノモルの4-メチルウンベリフェリル-α-D-ガラクトピラノシド加水分解と定義する。
( )標準偏差
NA=適用せず
NS=有意でない
Tlast=最後の検出可能なReplagal酵素活性の時間
標準化AUCは(分*U/mL)/(U/kg)の単位を有する。
( )標準偏差
N=Replagalの第1の投与後の薬物動態学パラメーターについて評価した患者数
*GFR=Replagalの第1の投与の2〜3週間前に測定した糸球体濾過速度
†女性で測定したクレアチンクリアランス
*Engら(2001)A Phase I/II Clinical Trial of Enzyme Replacement in Fabry Disease.Am J Hum Genet 68:711-722
†飽和血清クリアランス
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の本発明の特定の態様の多数の等価物を認識するか確認することができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
Claims (16)
- α-Gal A欠損症を有する被験体の治療のための薬剤の調製におけるα-Gal A調製物の使用であって、該使用が、
培養細胞から採取した第1のヒトα-Gal A調製物を提供するまたは得る段階と、
該α-Gal A調製物が、以下の特徴:
(1)35%未満のトリおよびテトラシアル酸化グリカンの組み合わせを有する、
(2)50%を超えるグリカン複合体を有する、
(3)45%未満のリン酸化グリカンを有する、および
(4)シアル酸化グリカンのリン酸化グリカンに対する比が1を超える、
を有するか否かを決定する段階であって、該特徴(1)〜(4)を有するヒトα-Gal A調製物が、要求される薬物動態学的パラメーターを有すると予測される、段階と、
前記特徴(1)〜(4)を有するα-Gal A調製物を選択する段階と、
を含む、使用。 - 前記使用が、動物モデルにおいてα-Gal A調製物の組織分布または血清クリアランスを評価する段階をさらに含む、請求項1記載の使用。
- 前記評価する段階が、長期間繰り返して行われる、請求項2記載の使用。
- 前記使用が、前記組織分布または血清クリアランスに基づいてα-Gal A調製物の用量を決定する段階をさらに含む、請求項2記載の使用。
- 前記使用が、α-Gal A調製物の投与に応答した被験体の状態をモニターする段階をさらに含む、請求項1記載の使用。
- 前記使用が、前記α-Gal A調製物が次の(a)または(b)の生物学的または薬物動態学的特徴:(a)バッチがAUC対用量曲線の直線部上の4mL/分/kg未満のヒト循環血中からの血清クリアランスを有するか否か、ならびに(b)バッチが前記調製物を被験体に投与する前に、毛細血管/血管内皮細胞、腎糸球体上皮細胞および糸球体間膜細胞、腎内皮細胞、心筋細胞、肝臓内皮細胞、肝臓洞様毛細血管細胞、肺細胞、または神経細胞にターゲティングされるか否か、のうちの1つまたは両方を有するか否かを被験体において決定する段階をさらに含む、請求項1記載の使用。
- 前記被験体が、ファブリー病の特定の変異型を有する、請求項1記載の使用。
- 前記ファブリー病の特定の変異型が、腎変異ファブリー病または心変異ファブリー病である、請求項7記載の使用。
- 前記使用が、前記調製物を被験体に投与する前に、要求される薬物動態学的パラメーターを有するヒトα-Gal A調製物を選択する段階をさらに含む、請求項1記載の使用。
- 前記要求される薬物動態学的パラメーターが、投与されるヒトα-Gal A調製物の量を減少させるか、またはα-Gal A代替療法に用いられるヒトα-Gal A調製物の用量投与の数を減少させる、請求項9記載の使用。
- 前記使用が、前記調製物を被験体に投与する前に、前記α-Gal A調製物を基準α-Gal A調製物と比較する段階をさらに含む、請求項1記載の使用。
- 前記基準α-Gal A調製物がヒト細胞中で作製されたヒトα-Gal A調製物である、請求項11記載の使用。
- 前記使用が、前記調製物を被験体に投与する前に、前記ヒトα-Gal A調製物を調製する段階をさらに含む、請求項1記載の使用。
- 前記使用が、第1のヒトα-Gal A調製物を提供するまたは得る前に、α-Gal Aを発現する細胞を培養する段階をさらに含む、請求項1記載の使用。
- 前記培養する段階が、グリコシル化酵素のモジュレーターの存在下で行われる、請求項14記載の使用。
- 前記使用が、前記調製物を被験体に投与する前に、前記α-Gal A調製物を精製する段階をさらに含む、請求項1記載の使用。
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