JP6167173B2 - T細胞受容体を調節することができる複素環およびそれを使用するための方法 - Google Patents
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- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Description
本願は、2012年6月1日に出願された米国仮特許出願第61/654,385号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
Tリンパ球(すなわち、T細胞)は、細胞媒介性免疫において大きな役割を果たす白血球の一群である。Tリンパ球は、細胞タイプ特異的レセプターであるT細胞レセプター(TCR)を通じて活性化される。上記TCRが刺激されると、リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ(LCK)といわれる別のT細胞特異的タンパク質が増加する。LCKの増加の後、特異的なシグナル伝達カスケードが活性化され、最終的には、サイトカイン(例えば、インターロイキンおよびインターフェロンのような免疫調節因子)の増大および生成を生じる。
T細胞レセプター調節因子であると予期される化合物、およびそれらの例えば、医薬としての使用が、本明細書で提供される。よって、本開示の一局面は、式I:
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
によって表される複素環式化合物であって;
ここで
A 1 は、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、−NR’R’、−U−C 3−6 シクロアルキル、−U−ヘテロシクリル、−U−フェニル、−U−ナフチル、−U−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;ここでC 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、R A1 から各々選択される1個、2個、3個、またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換され;
A 2 は、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、C 1−6 アルキル、ヒドロキシ、−NR’R’、−O−C 1−6 アルキル、−S−C 1−6 アルキル、−U−C 3−6 シクロアルキル、−U−ヘテロシクリル、−U−フェニル、−U−ナフチル、−U−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;ここでC 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびC 1−6 アルキルは、R A2 から各々選択される1個、2個、3個、またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換され;
Uは、−S−、−NR’−、−O−、もしくはC 1−6 アルキルからなる群より選択され;
Tは、CH、CR 1 もしくはNからなる群より選択され;
Xは、CH、CR 1 もしくはNからなる群より選択され;
Vは、各存在について、O、S、NR’、およびCR 4 R 4 からなる群より独立して選択され;
Wは、各存在について、O、S、NR’、およびCR 5 R 5 からなる群より独立して選択され;
R 1 は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、カルボキシル、−C(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C 1−6 アルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択されるか;
あるいは2個のR 1 置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の脂肪族環もしくは複素環式環を形成し得;
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか;
あるいは2個のR 2 置換基、2個のR 3 置換基、2個のR 4 置換基もしくは2個のR 5 置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか;
あるいは2個のR 2 置換基、2個のR 3 置換基、2個のR 4 置換基、もしくは2個のR 5 置換基は、これらが結合する1個もしくは複数個の原子と一緒になって、C 3−6 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいは1個のR 2 置換基と1個のR 4 置換基、もしくは1個のR 3 置換基と1個のR 5 置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、C 3−6 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得;
R A1 は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−C(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C 1−6 アルキル、オキソ、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
R A2 は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−C(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C 1−6 アルキル、オキソ、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
R’は、各存在について、水素もしくはC 1−6 アルキルからなる群より独立して選択され;ここでC 1−6 アルキルは、R A2 から各々選択される1個、2個、3個、またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換され;
あるいは2個のR’は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜7員の単環式複素環もしくは10〜15員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいはR’置換基と、R 2 、R 3 、R 4 もしくはR 5 置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得;
nは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
pは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
mは、0、1、もしくは2からなる群より選択される、
複素環式化合物;ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体。
(項目2)
XおよびTは、Nである、項目1に記載の複素環式化合物。
(項目3)
Xは、CR’であり、Tは、Nである、項目1に記載の複素環式化合物。
(項目4)
A 1 は、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、および−NR’R’からなる群より選択される、項目1〜3のいずれか1項に記載の複素環式化合物。
(項目5)
A 2 は、C 3−6 シクロアルキル、フェニル、およびナフチルからなる群より選択される、項目1〜4のいずれか1項に記載の複素環式化合物。
(項目6)
Vは、CH 2 である、項目1〜5のいずれか1項に記載の複素環式化合物。
(項目7)
Wは、各存在について、O、S、NR’、CH 2 およびC(O)からなる群より独立して選択される、項目1〜6のいずれか1項に記載の複素環式化合物。
(項目8)
pは、1および2からなる群より選択され;少なくとも1個のWは、NR’である、項目1〜7のいずれか1項に記載の複素環式化合物。
(項目9)
1個のR 3 置換基、およびWのR’置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成する、項目8に記載の複素環式化合物。
(項目10)
R 2 およびR 3 は、水素である、項目1〜8のいずれか1項に記載の複素環式化合物。
(項目11)
nは、1および2からなる群より選択される、項目1〜10のいずれか1項に記載の複素環式化合物。
(項目12)
以下:
からなる群より選択される複素環式化合物であって、
ここで
A 2 は、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、C 1−6 アルキル、ヒドロキシ、−NR’R’、−O−C 1−6 アルキル、−S−C 1−6 アルキル、−U−C 3−6 シクロアルキル、−U−ヘテロシクリル、−U−フェニル、−U−ナフチル、−U−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;ここでC 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびC 1−6 アルキルは、R A2 から各々選択される1個、2個、3個、またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換され;
Uは、-S−、−NR’−、−O−、もしくはC 1−6 アルキルからなる群より選択さ
れ;
Vは、CR 4 R 4 であり;
Wは、CR 5 R 5 であり;
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか;
あるいは2個のR 2 置換基、2個のR 3 置換基、2個のR 4 置換基もしくは2個のR 5 置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか;
あるいは2個のR 2 置換基、2個のR 3 置換基、2個のR 4 置換基、もしくは2個のR 5 置換基は、これらが結合する1個もしくは複数個の原子と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいは1個のR 2 置換基と1個のR 4 置換基、もしくは1個のR 3 置換基と1個のR 5 置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得;
R A2 は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−C(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C 1−6 アルキル、オキソ、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
R N は、水素もしくはC 1−6 アルキルからなる群より選択され;ここでC 1−6 アルキルは、R A2 から各々選択される1個、2個、3個、またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されるか;
あるいはR N は、R 3 もしくはR 5 置換基およびこれらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得;
R’は、各存在について、水素もしくはC 1−6 アルキルからなる群より独立して選択され;ここでC 1−6 アルキルは、R A2 から各々選択される1個、2個、3個、またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されるか;
あるいは2個のR’置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜7員の単環式複素環もしくは10〜15員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいはR’置換基およびR 4 置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜7員の単環式複素環もしくは10〜15員の二環式複素環を形成し得;
nは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
pは、0、1、2、3および4からなる群より選択される;
複素環式化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体。
(項目13)
Vは、CH 2 である、項目12に記載の複素環式化合物。
(項目14)
nは、0および1からなる群より選択される、項目12または13に記載の複素環式化合物。
(項目15)
が、
からなる群より選択される、項目12〜14のいずれか1項に記載の複素環式化合物、およびこれらの任意の薬学的に受容可能な塩。
(項目16)
A 2 は、C 3−6 シクロアルキル、フェニル、およびナフチルからなる群より選択される、項目12〜15のいずれか1項に記載の複素環式化合物。
(項目17)
Wは、CH 2 である、項目12〜16のいずれか1項に記載の複素環式化合物。
(項目18)
pは、0および1からなる群より選択される、項目12〜17のいずれか1項に記載の複素環式化合物。
(項目19)
1個のR 3 置換基および前記R N 置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得る、項目12〜18のいずれか1抗に記載の複素環式化合物。
(項目20)
以下:
からなる群より選択される複素環式化合物であって;
ここで
A 2 は、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、C 1−6 アルキル、ヒドロキシ、−NR’R’、−O−C 1−6 アルキル、−S−C 1−6 アルキル、−U−C 3−6 シクロアルキル、−U−ヘテロシクリル、−U−フェニル、−U−ナフチル、−U−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびC 1−6 アルキルは、R A2 から各々選択される1個、2個、3個、またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換され;
Uは、−S−、−NR’−、−O−、もしくはC 1−6 アルキルからなる群より選択され;
Vは、CR 4 R 4 であり;
Wは、CR 5 R 5 であり;
R 2 、R 4 およびR 5 は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか;
あるいは2個のR 2 置換基、2個のR 4 置換基もしくは2個のR 5 置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか;
あるいは2個のR 2 置換基、2個のR 4 置換基、もしくは2個のR 5 置換基は、これらが結合する1個もしくは複数個の原子と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいは1個のR 2 置換基と1個のR 4 置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得;
R A2 は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−C(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C 1−6 アルキル、オキソ、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
R’は、各存在について、水素もしくはC 1−6 アルキルからなる群より独立して選択され;ここでC 1−6 アルキルは、R A2 から各々選択される1個、2個、3個、またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されるか;
あるいは2個のR’置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜7員の単環式複素環もしくは10〜15員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいはR’置換基とR 4 置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜7員の単環式複素環もしくは10〜15員の二環式複素環を形成し得;
nは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
pは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
uは、0、1、2もしくは3からなる群より選択される
複素環式化合物;ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体。
(項目21)
Vは、CH 2 である、項目20に記載の複素環式化合物。
(項目22)
nは、0および1からなる群より選択される、項目20または21に記載の複素環式化合物。
(項目23)
が、
からなる群より選択される、項目20〜22のいずれか1項に記載の複素環式化合物、およびこれらの任意の薬学的に受容可能な塩。
(項目24)
A 2 は、C 3−6 シクロアルキル、フェニル、およびナフチルからなる群より選択される、項目20〜23のいずれか1項に記載の複素環式化合物。
(項目25)
Wは、CH 2 である、項目20〜24のいずれか1項に記載の複素環式化合物。
(項目26)
pは、0および1からなる群より選択される、項目20〜25のいずれか1項に記載の複素環式化合物。
(項目27)
以下:
からなる群より選択される複素環式化合物。
(項目28)
以下:
からなる群より選択される複素環式化合物。
(項目29)
以下:
からなる群より選択される複素環式化合物。
(項目30)
免疫炎症性疾患もしくは障害を処置するための方法であって、該方法は、以下によって表される複素環式化合物:
ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体の薬学的に有効な量を投与する工程を包含し、
ここで
A 1 は、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、−NR’R’、−U−C 3−6 シクロアルキル、−U−ヘテロシクリル、−U−フェニル、−U−ナフチル、−U−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;ここでC 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、R A1 から各々選択される1個、2個、3個、またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換され;
A 2 は、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、C 1−6 アルキル、ヒドロキシ、−NR’R’、−O−C 1−6 アルキル、−S−C 1−6 アルキル、−U−C 3−6 シクロアルキル、−U−ヘテロシクリル、−U−フェニル、−U−ナフチル、−U−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;ここでC 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびC 1−6 アルキルは、R A2 から各々選択される1個、2個、3個、またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換され;
Uは、−S−、−NR’−、−O−、もしくはC 1−6 アルキルからなる群より選択され;
Tは、CH、CR 1 もしくはNからなる群より選択され;
Xは、CH、CR 1 もしくはNからなる群より選択され;
Q 1 は、各存在について、O、S、NR’、およびCR 2 R 2 からなる群より独立して選択され;
Q 2 は、各存在について、O、S、NR’、およびCR 3 R 3 からなる群より独立して選択され;
Vは、各存在について、O、S、NR’、およびCR 4 R 4 からなる群より独立して選択され;
Wは、各存在について、O、S、NR’、およびCR 5 R 5 からなる群より独立して選択され;
R 1 は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、カルボキシル、−C(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C 1−6 アルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択されるか;
あるいは2個のR 1 置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の脂肪族環もしくは複素環式環を形成し得;
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか;
あるいは2個のR 2 置換基、2個のR 3 置換基、2個のR 4 置換基もしくは2個のR 5 置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか;
あるいは2個のR 2 置換基、2個のR 3 置換基、2個のR 4 置換基、もしくは2個のR 5 置換基は、これらが結合する1個もしくは複数個の原子と一緒になって、C 3−6 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいは1個のR 2 置換基と1個のR 4 置換基、もしくは1個のR 3 置換基と1個のR 5 置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、C 3−6 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得;
R A1 は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−C(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C 1−6 アルキル、オキソ、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
R A2 は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−C(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)O−C 1−6 アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C 1−6 アルキル、オキソ、C 3−6 シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
R’は、各存在について、水素もしくはC 1−6 アルキルからなる群より独立して選択され;ここでC 1−6 アルキルは、R A2 から各々選択される1個、2個、3個、またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されるか;
あるいは2個のR’は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜7員の単環式複素環もしくは10〜15員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいはR’置換基とR 2 、R 3 、R 4 もしくはR 5 置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得;
nは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
pは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
mは、0、1、もしくは2からなる群より選択される、
方法。
(項目31)
前記免疫炎症性障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ障害、乾癬、およびアレルギーからなる群より選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
項目1〜29のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する、項目30に記載の方法。
(項目33)
免疫炎症性疾患もしくは障害の処置における使用のための、項目1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
前記免疫炎症性障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ障害、乾癬、およびアレルギーからなる群より選択される、項目33に記載の化合物。
(項目35)
免疫炎症性疾患もしくは障害の処置における項目1〜29のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目36)
前記免疫炎症性障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ障害、乾癬、およびアレルギーからなる群より選択される、項目35に記載の化合物の使用。
(項目37)
項目1〜29のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能なアジュバントもしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目38)
免疫炎症性疾患もしくは障害の処置のための医薬の製造における項目1〜29のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目39)
前記免疫炎症性障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ障害、乾癬、およびアレルギーからなる群より選択される、項目38に記載の化合物の使用。
本開示は、一部は、本明細書で開示される特定の化合物がT細胞レセプターの活性を調節する能力を有するという発見に基づく。
(T細胞レセプターリガンド)
ここで
A1は、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、−NR’R’、−U−C3−6シクロアルキル、−U−ヘテロシクリル、−U−フェニル、−U−ナフチル、−U−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;ここでC3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、RA1から各々選択される1個、2個、3個以上の置換基で必要に応じて置換され;
A2は、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、C1−6アルキル、ヒドロキシ、−NR’R’、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、−U−C3−6シクロアルキル、−U−ヘテロシクリル、−U−フェニル、−U−ナフチル、−U−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;ここでC3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびC1−6アルキルは、RA2から各々選択される1個、2個、3個以上の置換基で必要に応じて置換され;
Uは、-S−、−NR’−、−O−、もしくはC1−6アルキルからなる群より選択され;
Tは、CH、CR1もしくはNからなる群より選択され;
Xは、CH、CR1もしくはNからなる群より選択され;
Vは、各存在について、O、S、NR’、およびCR4R4からなる群より独立して選択され;
Wは、各存在について、O、S、NR’、およびCR5R5からなる群より独立して選択され;
R1は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、−C(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C1−6アルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択されるか;
あるいは2個のR1置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の脂肪族環もしくは複素環式環を形成し得;
R2、R3、R4およびR5は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか;
あるいは2個のR2置換基、2個のR3置換基、2個のR4置換基もしくは2個のR5置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか;
あるいは2個のR2置換基、2個のR3置換基、2個のR4置換基、もしくは2個のR5置換基は、これらが結合する原子(1個もしくは複数個)と一緒になって、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいは1個のR2置換基と1個のR4置換基、もしくは1個のR3置換基と1個のR5置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得;
RA1は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−C(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C1−6アルキル、オキソ、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
RA2は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−C(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C1−6アルキル、オキソ、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
R’は、各存在について、水素もしくはC1−6アルキルからなる群より独立して選択され;ここでC1−6アルキルは、RA2から各々選択される1個、2個、3個以上の置換基で必要に応じて置換されるか;
あるいは2個のR’は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜7員の単環式複素環もしくは10〜15員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいはR’置換基とR2、R3、R4もしくはR5置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得;
nは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
pは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
mは、0、1、もしくは2からなる群より選択される。
ここで
A2は、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、C1−6アルキル、ヒドロキシ、−NR’R’、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、−U−C3−6シクロアルキル、−U−ヘテロシクリル、−U−フェニル、−U−ナフチル、−U−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;ここでC3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびC1−6アルキルは、RA2から各々選択される1個、2個、3個以上の置換基で必要に応じて置換され;
Uは、-S−、−NR’−、−O−、もしくはC1−6アルキルからなる群より選択され;
Vは、CR4R4であり;
Wは、CR5R5であり;
R2、R3、R4およびR5は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか;
あるいは2個のR2置換基、2個のR3置換基、2個のR4置換基もしくは2個のR5置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか;
あるいは2個のR2置換基、2個のR3置換基、2個のR4置換基、もしくは2個のR5置換基は、これらが結合する原子(1個もしくは複数個)と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいは1個のR2置換基と1個のR4置換基、もしくは1個のR3置換基と1個のR5置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得;
RA2は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−C(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C1−6アルキル、オキソ、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
RNは、水素もしくはC1−6アルキルからなる群より選択され;ここでC1−6アルキルは、RA2から各々選択される1個、2個、3個以上の置換基で必要に応じて置換されるか;
あるいはRNは、R3もしくはR5置換基およびこれらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得;
R’は、各存在について、水素もしくはC1−6アルキルからなる群より独立して選択され;ここでC1−6アルキルは、RA2から各々選択される1個、2個、3個以上の置換基で必要に応じて置換されるか;
あるいは2個のR’置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜7員の単環式複素環もしくは10〜15員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいはR’置換基とR4置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜7員の単環式複素環もしくは10〜15員の二環式複素環を形成し得;
nは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
pは、0、1、2、3および4からなる群より選択される。
ここで
A2は、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、C1−6アルキル、ヒドロキシ、−NR’R’、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、−U−C3−6シクロアルキル、−U−ヘテロシクリル、−U−フェニル、−U−ナフチル、−U−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびC1−6アルキルは、RA2から各々選択される1個、2個、3個以上の置換基で必要に応じて置換され;
Uは、-S−、−NR’−、−O−、もしくはC1−6アルキルからなる群より選択され;
Vは、CR4R4であり;
Wは、CR5R5であり;
R2、R4およびR5は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか;
あるいは2個のR2置換基、2個のR4置換基もしくは2個のR5置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか;
あるいは2個のR2置換基、2個のR4置換基、もしくは2個のR5置換基は、これらが結合する原子(1個もしくは複数個)と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいは1個のR2置換基と1個のR4置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得;
RA2は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−C(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C1−6アルキル、オキソ、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
R’は、各存在について、水素もしくはC1−6アルキルからなる群より独立して選択され;ここでC1−6アルキルは、RA2から各々選択される1個、2個、3個以上の置換基で必要に応じて置換されるか;
あるいは2個のR’置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜7員の単環式複素環もしくは10〜15員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいはR’置換基とR4置換基は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜7員の単環式複素環もしくは10〜15員の二環式複素環を形成し得;
nは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
pは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
uは、0、1、2もしくは3からなる群より選択される。
ここで
A1は、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、−NR’R’、−U−C3−6シクロアルキル、−U−ヘテロシクリル、−U−フェニル、−U−ナフチル、−U−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;ここでC3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、RA1から各々選択される1個、2個、3個以上の置換基で必要に応じて置換され;
A2は、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、C1−6アルキル、ヒドロキシ、−NR’R’、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、−U−C3−6シクロアルキル、−U−ヘテロシクリル、−U−フェニル、−U−ナフチル、−U−ヘテロアリール、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;ここでC3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびC1−6アルキルは、RA2から各々選択される1個、2個、3個以上の置換基で必要に応じて置換され;
Uは、-S−、−NR’−、−O−、もしくはC1−6アルキルからなる群より選択され;
Tは、CH、CR1もしくはNからなる群より選択され;
Xは、CH、CR1もしくはNからなる群より選択され;
Q1は、各存在について、O、S、NR’、およびCR2R2からなる群より独立して選択され;
Q2は、各存在について、O、S、NR’、およびCR3R3;からなる群より独立して選択され;
Vは、各存在について、O、S、NR’、およびCR4R4;からなる群より独立して選択され;
Wは、各存在について、O、S、NR’、およびCR5R5からなる群より独立して選択され;
R1は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、−C(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C1−6アルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択されるか;
あるいは2個のR1置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の脂肪族環もしくは複素環式環を形成し得;
R2、R3、R4およびR5は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか;
あるいは2個のR2置換基、2個のR3置換基、2個のR4置換基もしくは2個のR5置換基は、一緒になって、オキソ、イミノもしくはスルファニリデンを形成し得るか;
あるいは2個のR2置換基、2個のR3置換基、2個のR4置換基、もしくは2個のR5置換基は、これらが結合する原子(1個もしくは複数個)と一緒になって、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいは1個のR2置換基と1個のR4置換基、もしくは1個のR3置換基と1個のR5置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、またはN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得;
RA1は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−C(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C1−6アルキル、オキソ、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
RA2は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、チオール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−C(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)O−C1−6アルキル、−OC(O)NR’R’、−N(R’)C(O)NR’R’、−N(R’)C(O)O−C1−6アルキル、オキソ、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
R’は、各存在について、水素もしくはC1−6アルキルからなる群より独立して選択され;ここでC1−6アルキルは、RA2から各々選択される1個、2個、3個以上の置換基で必要に応じて置換されるか;
あるいは2個のR’は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜7員の単環式複素環もしくは10〜15員の二環式複素環を形成し得るか;
あるいはR’置換基とR2、R3、R4もしくはR5置換基は、これらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜6員の単環式複素環もしくは10〜12員の二環式複素環を形成し得;
nは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
pは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
mは、0、1、もしくは2からなる群より選択される。
(薬学的組成物および投与)
(実施例1: 4−(1−ベンジルピペリジン−3−イル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルチオ)−ピリミジン(S3.4)の合成)
(工程2: 1−[1−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−3−イル]−エタノン(中間体2))
(工程3: 4−[1−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−3−イル]−ピリミジン−2−チオール(中間体3))
(工程4: 4−(1−ベンジルピペリジン−3−イル)−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルチオ)ピリミジン(S3.4))
(実施例2:)
(実施例3:)
(実施例4)
実施例5
実施例6
実施例7
以下の表1に列挙した化合物を、本明細書で記載されるものに類似の手順を使用して調製した。スペクトルデータは、図8に示す。
実施例8:毒性評価(HELA子宮頸がん細胞に対するMTS生存率アッセイ)
(実施例9:グルココルチコイドとの比較および副作用の評価)
実施例10
1.末梢血リンパ球を単離する。
2.総体積1ml中106細胞あたりの条件を調製する。
3.細胞を15分間PHAで、37℃で刺激する。
4.化合物+[3H]デキサメタゾンを添加する。
5.1時間室温でインキュベートする。
6.細胞を400×gで5分間遠沈する。
7.上清を廃棄する。
8.ローラーベンチ/インバーターにおいて、氷冷PBS中で30分間洗浄する。
9.工程6〜8を反復する。
10.ペレットをシンチレーション液に溶解する。
11.測定する。
放射能(activity): 1mCi
放射能濃度: 50〜90Ci/mmol(1.85〜3.33TBq/mmol)
濃度: 1mCi/ml(37MBq/ml)
(等価物)
Claims (19)
-
によって表される複素環式化合物であって;
ここで
A1は、−NR’R’であり;
A2は、フェニルであり;ここでフェニルは、RA2から各々選択される1個、2個、3個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換され;
Tは、Nであり;
Xは、Nであり;
Vは、CR4R4 であり;
Wは、CR5R 5 であり;
R1は、各存在について、ハロゲンおよびC1−6アルキルからなる群より独立して選択され;
R2、R3 およびR 4 は、水素であり;
R 5 は水素であるか、または2個のR5置換基は、一緒になって、オキソを形成してもよく;
RA2は、各存在について、ハロゲンであり;
R’は、各存在について、水素およびC1−6アルキルからなる群より独立して選択され;
あるいは2個のR’は、これらが結合する窒素と一緒になって、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和もしくは不飽和の4〜7員の単環式複素環を形成してもよく;
nは、1、2、3および4からなる群より選択され;
pは、1、2、3および4からなる群より選択され;
mは、0、1、もしくは2からなる群より選択される、
複素環式化合物;あるいはその薬学的に受容可能な塩または立体異性体。 - nは、1および2からなる群より選択される、請求項1に記載の複素環式化合物。
- 以下:
からなる群より選択される複素環式化合物あるいは前出のもののうちいずれかの薬学的に受容可能な塩。 -
の式を有する複素環式化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。 - 以下:
からなる群より選択される複素環式化合物あるいは前出のもののうちいずれかの薬学的に受容可能な塩。 - 免疫炎症性疾患もしくは障害の処置における使用のための組成物であって、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記免疫炎症性障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ障害、乾癬、およびアレルギーからなる群より選択される、請求項6に記載の組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能なアジュバントもしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 免疫炎症性疾患もしくは障害の処置のための医薬の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記免疫炎症性障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ障害、乾癬、およびアレルギーからなる群より選択される、請求項9に記載の化合物の使用。
- 前記アレルギーは、接触性皮膚炎またはアトピー性皮膚炎である、請求項7に記載の組成物。
- 前記アレルギーは、接触性皮膚炎またはアトピー性皮膚炎である、請求項10に記載の化合物の使用。
-
の式を有する複素環式化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なアジュバントもしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。 - 免疫炎症性疾患もしくは障害の処置における使用のための組成物であって、
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。 - 前記免疫炎症性障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ障害、乾癬、およびアレルギーからなる群より選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記アレルギーは、接触性皮膚炎またはアトピー性皮膚炎である、請求項15に記載の組成物。
- 免疫炎症性疾患もしくは障害の処置のための医薬の製造における
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。 - 前記免疫炎症性障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ障害、乾癬、およびアレルギーからなる群より選択される、請求項17に記載の化合物の使用。
- 前記アレルギーは、接触性皮膚炎またはアトピー性皮膚炎である、請求項18に記載の化合物の使用。
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