JP6109925B2 - 制御された塩化物含量を有するアナモレリン塩酸塩の製造方法 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、アナモレリン塩酸塩、減少した不純物及び制御された塩化物含量を有するアナモレリン塩酸塩の改善された形態、並びにアナモレリン塩酸塩の製造及び使用の改善された方法に関する。

発明の背景
成長ホルモンは、成長及び代謝を含むいくつかの複雑な生理的プロセスの制御における主要な参加者である。成長ホルモンは、タンパク質合成の刺激及び遊離脂肪酸の動員、並びにエネルギー代謝における炭水化物代謝から脂肪酸代謝への切り換えの誘導など、代謝プロセスに対し数多くの作用を有することがわかっている。成長ホルモンの欠乏は、小人症及びその他の重度の医学的障害を生じ得る。

下垂体からの成長ホルモンの放出は、数多くのホルモン及び神経伝達物質により、直接及び間接に制御される。成長ホルモン放出は、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）により刺激され、且つソマトスタチンにより阻害され得る。

哺乳動物における成長ホルモンのレベルを増加させるために、いくつかの化合物の使用が、これまでに提案されている。アナモレリンは、そのような化合物のひとつである。アナモレリンは、癌性悪液質の治療のための成長ホルモン分泌促進因子として１９９０年代に最初に合成された、経口活性のある合成化合物である。アナモレリンの遊離塩基は、以下のように化学的に定義され：
・（３Ｒ）１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸 １，２，２トリメチルヒドラジド、
・３−｛（２Ｒ）−３−｛（３Ｒ）−３−ベンジル−３−［（トリメチルヒドラジノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝−２−［（２−メチルアラニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１Ｈ−インドール、又は
・２−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルヒドラジノ−カルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド、
且つ、下記の化学構造

を有する。

Ａｎｋｅｒｓｏｎの米国特許第６，５７６，６４８号は、実施例１の工程（ｊ）において中間体として生成されたその塩酸塩と共に、アナモレリンをフマル酸塩として製造する方法を報告している。Ｌｏｒｉｍｅｒの米国特許第７，８２５，１３８号は、アナモレリンの遊離塩基の結晶形を製造する方法を開示している。

米国特許第６，５７６，６４８号に開示されたものなどの、先行技術のアナモレリン塩酸塩の形態に対して、優れた溶解度、生物学的利用能及び加工処理可能性を有し、減少した不純物及び改善された安定性を伴う活性医薬成分としての、アナモレリン一塩酸塩を開発することが必要とされている。先行技術のプロセスに対して、改善された収量、低下した残留溶媒、及び制御された塩化物含量の分布を有する、アナモレリン一塩酸塩の薬学的に許容される形態を開発することも必要とされている。

発明の概要
米国特許第６，５７６，６４８号の工程（ｊ）に記載されたアナモレリン塩酸塩の製造方法は、最終生成物中の塩化物の過剰なレベルを生じ得ること、及びこの過剰な塩化物は、より安定性の低いアナモレリン二塩酸塩の量が少なくとも部分的に増加することにより、最終産物の長期不安定性に繋がることが、予想外に発見された。逆に、アナモレリン遊離塩基は、その塩酸塩よりも水への溶解度が低いので、最終生成物中の塩化物含量の不足は、その分子の溶解度の低下に繋がり得る。米国特許第６，５７６，６４８号に開示された方法はまた、５０００ｐｐｍ（０．５％）を上回る残留溶媒を含有する最終生成物も生じ、このことは、その生成物が、医薬品規制調和国際会議の統一三極ガイドライン(ICH Harmonized Tripartite Guideline)に記載されたような医薬の観点からより望ましくないものとしている。「不純物：残留溶媒ガイドライン(Impurities： Guideline for residual solvents)Q3C(R3)」参照。

これらの問題点を克服するために、最初に、その場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）アナモレリン遊離塩基と塩酸の反応を効率的かつ正確に制御することを可能にし、これにより反応からのアナモレリン一塩酸塩の収量を増大し、且つ望ましくないアナモレリン二塩酸塩の発生を減少する方法が、開発されてきた。この方法では、アナモレリンの遊離塩基は、有機溶媒中に溶解され、且つ水及び塩酸を混合し、アナモレリンと塩化物のモル比は、最終生成物中の過剰な塩化物を防止するように厳しく制御される。水及び塩酸は、２つの分離相が形成される限りは、逐次又は同時のいずれかで添加することができる。いずれかの理論に結びつけられることを欲するものではないが、有機相中のアナモレリン遊離塩基は塩酸によりプロトン化されるので、これは水相へと移動すると考えられる。アナモレリン遊離塩基と塩酸の制御された比、及び水相中の均一な分布は、二塩酸塩に対する一塩酸塩の制御された形成、並びにアナモレリン一塩酸塩の個別のバッチ内で及び複数のバッチ間で生じた塩化物レベルの制御された分布を可能にしている。

従って、第一の実施態様において、本発明は、アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物を調製する方法であって、（ａ）アナモレリン遊離塩基を有機溶媒中に溶解し、溶液を形成する工程；（ｂ）該溶液を、水及び塩酸と、（ｉ）該アナモレリン遊離塩基を該塩酸と反応させ、並びに、（ｉｉ）有機相及び水相を形成させる、ために十分な時間混合する工程；（ｃ）有機相から水相を分離する工程；並びに、（ｄ）該アナモレリン一塩酸塩を該水相から単離する工程、を含む方法を提供する。

特に好ましい実施態様において、アナモレリン二塩酸塩及び他の望ましくない化学種の生成を減少するように、このプロセスで使用されるアナモレリン対塩酸のモル比は、１：１未満又はこれに等しい。従って、例えば、塩酸は、該アナモレリンに対し０．９０〜１．０の、０．９０〜０．９９の、又は０．９３〜０．９７のモル比で添加することができる。

別の特定の好ましい実施態様において、アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物は、好ましくは先に蒸留を行って、噴霧乾燥により、水相から単離される。この技術は、認められる溶媒レベルの優れた減少、並びにアナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物の安定した非晶質形の製造のために、アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物の製造において特に有用であることが証明されている。

他の実施態様において、本発明は、本発明の方法により製造された、アナモレリン一塩酸塩及びアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物の様々な形態に関する。本方法により遂行されたバッチの中で制御された塩化物含量から誘導される第一の実施態様において、本発明は、バッチ間の塩化物含量が５．８〜６．２％であり、好ましくは５．８〜６．２％未満である。アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物を提供する。あるいは、本発明は、塩化物のアナモレリンに対するモル比が１：１未満であるか又はこれと等しい、例えば０．９〜１．０又は０．９９である、アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は、アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物の非晶質形を提供する。アナモレリン一塩酸塩及びアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物の更なる説明は、以下の詳細な説明に示される。

本発明の追加の実施態様及び利点は、一部は以下の説明に明記され、且つ一部は本説明から明らかであるか、あるいは本発明の実施により習得することができる。本発明の実施態様及び利点は、特に添付された請求項により指摘された、要素及び組合せにより、実現され且つ成し遂げられるであろう。前述の全般的説明及び以下の詳細な説明の両方は、単に例証及び説明であり、請求項のように、本発明を制限するものではないことは、理解されるべきである。

すなわち、本発明は、以下に関係する：
［パート１］ ５．８〜６．２％の範囲の塩化物含量を有する、アナモレリン一塩酸塩。
［パート２］ 塩化物：アナモレリンのモル比０．９〜０．９９を含む、アナモレリン一塩酸塩。
［パート３］ 非晶質状態である、アナモレリン一塩酸塩。
［パート４］ 単離された状態である、パート１、２又は３のアナモレリン一塩酸塩。
［パート５］ 不純物を０．５％未満含有する、パート１、２又は３のアナモレリン一塩酸塩。
［パート６］ １〜３％の水を含有する、パート１、２又は３のアナモレリン一塩酸塩。
［パート７］ 不純物が、副産物、混入物、分解産物及び残留溶媒から選択される、パート５のアナモレリン一塩酸塩。
［パート８］ メタノール、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチルテトラヒドロフラン及びそれらの組合せから選択される残留溶媒を、１０００ｐｐｍ未満で含有する、パート７のアナモレリン一塩酸塩。
［パート９］ 残留溶媒が、酢酸イソプロピルである、パート８のアナモレリン一塩酸塩。
［パート１０］ ９９％より大きい純度を有する、パート１、２又は３のアナモレリン一塩酸塩。
［パート１１］ ９９％より大きい純度、及び５．８〜６．２％の塩化物含量を有し、残留溶媒を０．５％未満含有する、アナモレリン一塩酸塩。
［パート１２］ ５．８〜６．２％の塩化物含量を含む、アナモレリン一塩酸塩を含有する組成物。
［パート１３］ 塩化物：アナモレリンのモル比０．９〜０．９９を含む、アナモレリン一塩酸塩を含有する組成物。
［パート１４］ アナモレリン一塩酸塩以外のアナモレリン塩酸塩が実質的に存在しない、パート１２又は１３の組成物。
［パート１５］ 非晶質状態である、パート１２、１３又は１４の組成物。
［パート１６］ 単離された状態である、パート１２、１３、１４又は１５の組成物。
［パート１７］ 不純物を０．５％未満含有する、パート１２、１３、１４又は１５の組成物。
［パート１８］ １〜３％の水を含有する、パート１２、１３、１４又は１５の組成物。
［パート１９］ 不純物が、副産物、混入物、分解産物及び残留溶媒から選択される、パート１７の組成物。
［パート２０］ メタノール、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチルテトラヒドロフラン及びそれらの組合せから選択される残留溶媒を、１０００ｐｐｍ未満の量で含有する、パート１９の組成物。
［パート２１］ アナモレリン一塩酸塩以外のアナモレリン塩酸塩が実質的に存在せず、５．８〜６．２％の塩化物含量、０．５％未満の残留溶媒、及び９９％よりも大きい純度を有する、アナモレリン一塩酸塩を含有する組成物。
［パート２２］ アナモレリン一塩酸塩を製造する方法であって、
ａ）アナモレリン遊離塩基を有機溶媒中に溶解し、溶液を形成する工程；
ｂ）該溶液を、水及び塩酸と
ｉ）該アナモレリン遊離塩基を該塩酸と反応させ、並びに
ｉｉ）有機相及び水相を形成する
ために十分な時間混合する工程；
ｃ）有機相から水相を分離する工程；並びに
ｄ）該アナモレリン一塩酸塩を該水相から単離する工程
を含む、方法。
［パート２３］ 工程ｂ）において該水及び塩酸が、該溶液に逐次又は同時に添加される、パート２２の方法。
［パート２４］ 該有機溶媒が、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及び２−メチルテトラヒドロフラン及びそれらの組合せから選択される、パート２３の方法。
［パート２５］ 該有機溶媒が、酢酸イソプロピルである、パート２４の方法。
［パート２６］ アナモレリン一塩酸塩が、該水相から、噴霧乾燥により単離される、パート２２の方法。
［パート２７］ 該アナモレリン一塩酸塩が、塩酸０．９〜１．０モル当量と組合せられる、パート２２の方法。
［パート２８］ アナモレリン一塩酸塩を完成した剤形に加工処理することを更に含む、パート２２の方法。
［パート２９］ パート２２の方法により製造された、アナモレリン一塩酸塩。
［パート３０］ ａ）パート１、２、３又は２９のアナモレリン一塩酸塩、又はパート１２の組成物の治療上有効量；及び
ｂ）１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤
を含有する、医薬組成物。
［パート３１］ ａ）パート１、２、３又は２９のアナモレリン一塩酸塩、又はパート１２の組成物の治療上有効量を、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤と組合せ、混合物を形成する工程；並びに
ｂ）該混合物を、完成した剤形に加工処理する工程
を含む、医薬剤形の製造方法。

本発明の追加の実施態様及び利点は、一部は以下の説明に明記され、且つ一部は本説明から明らかであるか、あるいは本発明の実施により習得することができる。本発明の実施態様及び利点は、特に添付された請求項により指摘された、要素及び組合せにより、認められ且つ成し遂げられるであろう。前述の全般的説明及び以下の詳細な説明の両方は、単に例証及び説明であり、請求項のように、本発明を制限するものではないことは、理解されるべきである。

図面の簡単な説明
図１は、本発明の方法に従い製造された、非晶質アナモレリン一塩酸塩又は非晶質アナモレリン一塩酸塩を含有する組成物の、粉末Ｘ線回折パターンである。 図２は、本発明の方法に従い製造された、非晶質アナモレリン一塩酸塩又は非晶質アナモレリン一塩酸塩を含有する組成物の、ＫＢｒでの赤外線スペクトルである。

発明の詳細な説明
本発明は、以下の本発明の好ましい実施態様の詳細な説明及びそこに含まれた実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。

用語の定義及び使用
「ある（a、an、及びthe）」は、文脈に明確に特段の記載がない限りは、複数の指示対象を含む。従って例えば、「ある成分」の言及は、成分の混合物を含み、「ある活性医薬品」の言及は、2種以上の活性医薬品を含む、などである。

「含んでなる」、又は「含む」又は「含んでいる」など変化形は、言及された要素、整数もしくは工程、又は要素類、整数類もしくは工程類の群の包含を意味しているが、いずれか他の要素、整数もしくは工程、又は要素類、整数類もしくは工程類の群の排除を意味するものではないことが理解されるであろう。

「薬学的に許容される」とは、一般に安全で、無毒で及び生物学的にもその他にも望ましくないことはない、医薬組成物の製造において有用であるものを意味し、且つヒトへの医薬用途に加え獣医学の用途について許容されるものを含む。
本文で表現された百分率及び部(すなわち、ppm)は全て、別に具体的に言及されない限りは、重量を基に言及されている。

本文において別に特定しない限りは、全ての数値及び範囲は、製造の不正確さ、経時的分解、及び包括的な同等物に関する製薬産業において許容される不正確さ又は変動の程度に対応するために、用語「約」又は「およそ」により条件付けられることは理解されるであろう。別に指定しない限りは、±10％の変動が、本出願においてもたらされるあらゆる数字又は範囲について許容され且つ意図されており、且つ用語「約」又は「およそ」により意味するところである。

「不純物」とは、成分としてのアナモレリン一塩酸塩それ自身及び水以外の医薬成分中の何らかの化学物質をいう。従って不純物は、反応副産物、混入物、分解産物、及び有機揮発性不純物などの残留溶媒を含む。
「残留溶媒」とは、アナモレリン一塩酸塩の製造において使用される任意の有機溶媒をいう。

「単離された」とは、任意の薬学的に許容される賦形剤との混合前の、固形の活性医薬成分としての使用に適した状態をいう。従って、この用語は一般に、列挙された成分が、任意の薬学的に許容される賦形剤の除外のために、単離された固形物質として存在すること、及び好ましくは１０、５、３、１、又は０．５％未満の不純物を有することを必要とする。

「アナモレリン一塩酸塩」とは、アナモレリンとＨＣｌを正確に１：１の化学量論的な比（すなわち、Ｃｌ⁻は６．０８重量％）で含むアナモレリンの塩形態をいう。しかし、例えば、本組成物は、本組成物の安定性に実質的に影響を及ぼさないアナモレリン遊離塩基及び／又はアナモレリン一塩酸塩以外のアナモレリン塩酸塩（例えば、アナモレリン二塩酸塩）を少量含むことがあるので、アナモレリンとＨＣｌの正確な１：１の比を有さない、アナモレリン一塩酸塩が、組成物内に存在していてもよい。従って、塩化物含量の重量百分率として表される「アナモレリン一塩酸塩」又は「アナモレリン一塩酸塩を含有する組成物」は、塩化物を５．６〜６．３重量％、及び好ましくは５．８〜６．２重量％、より好ましくは５．９又は６．０〜６．１重量％含有してよい。本組成物中の塩化物含量は、実施例１に説明された式により計算される。対照的に、アナモレリンの「塩酸」の塩は、アナモレリンのＨＣｌに対する任意のモル比を包含している。「アナモレリン」は、アナモレリンの遊離塩基に加え、アナモレリンの塩酸塩を意味するように、本明細書において使用され、且つそのように明示されない限りは、遊離塩基を意味すると解釈されるべきではない。

「アナモレリン一塩酸塩を含有する組成物」とは、アナモレリン一塩酸塩を含有し、且つ任意の薬学的に許容される賦形剤を含まない、活性医薬成分をいう。より具体的には、この用語は、アナモレリン遊離塩基、アナモレリン一塩酸塩以外のアナモレリン塩酸塩が実質的に存在せず、且つ任意の薬学的に許容される賦形剤を伴わずに、５．８〜６．２％、好ましくは５．８〜６．１％の範囲の塩化物含量を有する組成物をいう。

「純度」とは、本発明の方法により製造されたアナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物が、実施例3に記載された条件下で、HPLCにより測定される場合の、試料内のアナモレリン遊離塩基に変換された値をいう。

製造方法
先に考察したように、本発明は、活性医薬成分として、高品質のアナモレリン一塩酸塩を製造する方法に加え、そのような方法により製造された製品を提供する。本発明のアナモレリン塩酸塩は、簡単にアナモレリン塩酸塩と称されることが好ましいが、不純物及び分解産物の存在のために、アナモレリン一塩酸塩を含有する組成物を考慮することもできる。

従って、一実施態様において、本発明は、塩化物の制御された含量及び分布を有する、アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物を製造する方法を提供し、この方法は、（ａ）アナモレリン遊離塩基を有機溶媒中に溶解し、溶液を形成する工程；（ｂ）該溶液を、水及び塩酸と、（ｉ）該アナモレリン遊離塩基を該塩酸と反応させ、並びに、（ｉｉ）有機相及び水相を形成する、ために十分な時間混合する工程；（ｃ）有機相から水相を分離する工程；並びに、（ｄ）該アナモレリン一塩酸塩を該水相から単離する工程、を含む。

最初の溶液を調製するために使用される有機溶媒は、好ましくは、（ｉ）アナモレリン遊離塩基が、水中よりもより溶解性であるもの、（ｉｉ）アナモレリン一塩酸塩が、水中よりも溶解性が低いもの、（ｉｉｉ）水との限定された混和性を有する有機溶媒、並びに、（ｉｖ）水と共沸混合物を形成するか、又は水よりも低い沸点を有する、有機溶媒である。アナモレリン遊離塩基について好適な有機溶媒の例は、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及び２−メチルテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、好ましくは酢酸イソプロピルである。

この塩酸溶液の濃度は、最終組成物中のアナモレリンと塩化物の望ましいモル比により主に支配され、これは、水相中の塩酸のモル数を決定するであろう。好ましい実施態様において、塩酸溶液のモル濃度は、約０．１〜約１３又は約１．０〜約１０の範囲であり、且つこの溶液の容積は、この溶液のモル濃度及び反応されるべきアナモレリンの量によって決まる。様々な実施態様において、反応容器内の塩化物のアナモレリン遊離塩基に対するモル比は、約０．８５〜約１．０４、約０．９２〜約１．０２、約０．９２〜約１．００、又は約０．９３〜約０．９７の範囲であり得る。

一旦アナモレリンと塩酸との反応が完了したならば、この混合物からの一つの相の物理的抽出、又は蒸留を含む、任意の好適な相抽出技術により、この有機相を水相から分離することができる。蒸留は、単蒸留、分画蒸留、真空蒸留及び好ましくは共沸蒸留などの、様々な手段を使用し、実行することができる。蒸留温度は、除去されることが意図された特定の有機溶媒の沸点を基に決定される。

一旦水相が有機相から分離されたならば、アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物は、沈降、沈殿、及び濃縮を含む、公知の技術により、水相から単離することができる。濃縮、特に任意に不活性ガスの存在下での噴霧乾燥による濃縮は、好ましい方法である。

噴霧乾燥は、高温ガスによる迅速な乾燥により、液体又はスラリーから乾燥粉末を製造する方法である。これは、液体、乳液及びポンプ輸送可能な(pumpable)懸濁液のような液体供給原料から、粉末、顆粒又は凝集塊の形状のいずれか中の乾燥固形物の連続製造に良く適している。噴霧乾燥は、最終生成物が、粒度分布、残留水分含量、嵩密度、及び／又は粒子形状に関して、正確な品質標準に従わなければならない場合には、理想的なプロセスである。

噴霧乾燥は、液体供給原料の液滴スプレーへの霧化、及び液滴の乾燥チャンバー内の高温空気との接触が関与する。このスプレーは、回転(ホイール)アトマイザー又はノズルアトマイザーのいずれかにより、作製される。液滴からの水分の蒸発及び乾燥粒子の形成は、制御された温度及び気流条件の下で進められる。粉末は、乾燥チャンバーから、連続して排出される。操作条件及び乾燥機のデザインは、製品の乾燥の特徴及び粉末の規格に従い選択される。

噴霧乾燥機は、噴霧乾燥において使用される装置である。これは、液体の流れを取り入れ、溶媒の蒸発により、液相から溶質又は懸濁液を分離する。固形物は通常、ドラム又はサイクロン内に収集される。液体の投入流れは、ノズルを通して、高温蒸気の流れへと噴霧され、蒸発される。水分は迅速に除去されるので、固形物は液滴を形成する。ノズルは通常、できる限り小さい液滴を作製し、熱伝導と水の蒸発速度を最大化するために使用される。代表的噴霧乾燥機は、供給ポンプ、アトマイザー、エアヒーター、エアディスペンサー、乾燥チャンバー、並びに排気クリーニング及び粉末回収のためのシステムを具備している。アトマイザー、最も好適な気流パターン、及び乾燥チャンバーデザインの選択は、その乾燥の特徴及び粒子の生成物に関する要求品質により決定される。

噴霧液滴と乾燥用空気の間の最初の接触は、乾燥機内の蒸発速度及び生成物の温度を制御する。接触には以下の３つの様式が存在する：１）並流：乾燥用空気と粒子は、同じ方向で乾燥チャンバーを通って移動する；２）逆流：乾燥用空気と粒子は、反対方向で乾燥チャンバーを通って移動する；及び、３）混合流：乾燥チャンバーを通る粒子の移動は、並流相及び逆流相の両方となる。

多くの市販の噴霧乾燥機を、本発明の噴霧乾燥工程において使用することができる。代表例は、Ｍｉｎｉ−Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ（モデル：Ｂｕｃｈｉ １９０、スイス）であり、これは並流様式で作動し、すなわち、噴霧された生成物及び乾燥ガスの流れは同じ方向である。別の好適な噴霧乾燥機は、Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ（商標、ＧＥＡプロセスエンジニアリング社）、Ｎｉｒｏ ＱＳＤ−３．６（商標、ＧＥＡプロセスエンジニアリング社）、Ｌ−８ｉ（大川原化工機株式会社）などが挙げられる。乾燥用ガスは、空気、又は窒素、アルゴン及び二酸化炭素などの不活性ガスであることができる。噴霧乾燥は、約１８０〜約２００℃の範囲の入口ガス温度、及び約８０〜約１００℃の範囲の出口ガス温度で実行されることが好ましい。アナモレリン塩酸塩の噴霧乾燥の好ましい方法は、以下の実施例に示されている。

アナモレリン一塩酸塩
更に他の実施態様は、本発明により製造されたアナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物の新規形態に関連する。例えば、第一の主要な実施態様において、本発明は、バッチ間で均一に制御された塩化物含量を有するアナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物を提供する。この実施態様において、本発明は、７％以下、５％以下、３％以下又はさらに２％以下だけ変動するバッチ間（すなわち、バッチ毎の）塩化物含量を有するアナモレリン一塩酸塩を提供する。例えば本発明は、５．８〜６．２％、５．９〜６．２％、５．９〜６．１％、又は６．０〜６．１％の範囲のバッチ間塩化物含量を有するアナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物を提供してもよい。

第二の主要な実施態様において、本発明は、塩化物のアナモレリンに対するモル比０．９２〜１．０２、又は０．９５〜１．００を有するアナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物を提供する。この比は、バッチから採取された試料の平均として、又はあるバッチ内の１又は複数の試料として、バッチ全体を通じて存在することができる。

第三の主要な実施態様は、非晶質状態で、アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物を提供する。この非晶質状態は、実質的に図１に示されたような粉末Ｘ線回折像により、あるいは又はこれに加えて、図２に示された赤外線共鳴(resonance)スペクトルにより、表すことができる。

前述の主要な実施態様の各々のアナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物は、水に高度に可溶性であることが好ましい。例えば、アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物の水への溶解度は、好ましくは、約１００ｍｇ／ｍｌよりも大きい。アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物はまた、好ましくは、低い残留溶媒含量を有する。例えば、原薬の製造に使用されるメタノール、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル又は他の有機溶媒などの、有機揮発性不純物の合計は、５，０００ｐｐｍ未満、３，０００ｐｐｍ未満、又はさらに１，０００ｐｐｍ未満であることが好ましい。あるいは又はこれに加えて、アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物は、アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物の総重量を基に、約０．５％未満、０．３％未満、又はさらに０．１％未満の残留溶媒含量を有する。

前述の実施態様の各々のアナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物は、高い純度及び低い残留溶媒を含む不純物を有することが好ましい。例えば、副産物、混入物、分解産物及び原薬の製造において使用される残留溶媒などの不純物の合計は、３％未満、２％未満、１％未満、又は０．５％未満であることが好ましい。言い換えれば、アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物は、９７％より大きい、９８％より大きい、又はさらに９９％より大きい純度を有する薬学的に許容される形態である。

あるいは又はこれに加えて、前述の実施態様の各々のアナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物は、組成物中の、又は組成物の試料中の塩化物の重量百分率により、特徴付けることができ、且つ様々な実施態様において、アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物は、約５．８％〜約６．２％、及び好ましくは約５．９％〜約６．１％（又は６．０８％）の範囲の塩化物含量により規定される。アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物はまた、その水含量により、あるいは又はこれに加えて化合物の他の特徴により、特徴付けることができ、且つ様々な実施態様において、本発明の化合物は、水を５、４、３又は２％未満含有する。

医学用途
本発明のアナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物は、成長ホルモン分泌促進因子活性を有するので、成長ホルモンが欠乏したヒト、高齢の患者及び家畜における、血漿中の成長ホルモンレベルの上昇を必要とする症状の予防及び／又は治療に有用である。アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物は、癌性悪液質の治療に特に有用であることが分かっている。

医薬剤形
本発明のアナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物は、単離された状態で存在することができるか、あるいは、治療上有効量の本化合物及び１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬剤形（すなわち、医薬組成物）に製剤化される。本明細書において使用される語句「薬学的に許容される賦形剤」とは、医薬投与に適合した、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張化剤、緩衝液、抗酸化剤、保存剤、吸収遅延剤などが挙げられる。
本医薬組成物は、投与指示書と一緒に、容器、パック、又はディスペンサー内に含まれる。

医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように、製剤化される。投与経路の例としては、非経口、経口、経粘膜、及び直腸投与が挙げられる。本発明の方法において使用するための化合物は、経口又は非経口、例えば経粘膜（例えば、舌下、舌側(lingual)、（経）口腔、鼻腔、（経）真皮、及び（経）直腸）投与などの、いずれか好適な経路による投与のために製剤することができる。

好適な組成物及び剤形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、ゲルカプセル、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ、ゲル、散剤、ペレット、濃い懸濁液(magma)、舐剤、ディスク(disc)、坐剤、液体スプレー、又は乾燥散剤が挙げられる。

アナモレリン一塩酸塩又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物は、経口投与されることが好ましい。好適な経口剤形は、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微晶質セルロースもしくはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）；及び／又は、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの、薬学的に許容される賦形剤と共に常法により製造された、例えば、錠剤、カプセル剤又はカプレットを含む。望ましいならば、錠剤は、例えば、嚥下を容易にするため、又は活性成分の放出遅延を提供するために、好適な方法を用い、コーティングすることができる。錠剤は典型的には、打錠法により形成されるのに対し、カプセル剤は、硬質外側シェルへの乾燥混合物の充填により形成される。

液体調製物は、液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態でよく、水又はアルコールなどの好適な液体媒体中のアナモレリン塩酸塩と一緒に、賦形剤を混合することにより調製される。経口投与に適している液体調製物（例えば、液剤、懸濁剤及びシロップ剤）は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は硬化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシアゴム）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油状エステル又はエチルアルコール）；並びに、保存剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）などの、薬学的に許容される添加剤と共に、常法により製造することができる。

実施例
下記実施例は、本明細書において主張された化合物、組成物、製品、装置及び／又は方法を、どのように作製し且つ評価するかの完全な開示及び説明を当業者に提供するために示されており、且つ純粋に例示することを意図しており、その開示を限定することを意図してはいない。数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを確実にするように努力がなされているが、若干の誤差及び偏差は考慮されなければならない。別に指摘しない限りは、部は重量部であり、温度は摂氏（℃）であるか、又は周囲温度であり、且つ圧力は大気圧であるかその近傍である。

実施例１ アナモレリン塩酸塩の調製
結果が異なる、アナモレリンの塩酸塩を製造する様々な方法が開発されてきた。
本発明の好ましい方法である第一の方法において、アナモレリン遊離塩基を、慎重に測定し、且つ酢酸イソプロピル中に溶解した。アナモレリン遊離塩基は、公知の方法（例えば、米国特許第６，５７６，６４８号）に従い製造した。次に、アナモレリン遊離塩基に対するＨＣｌの様々なモル比（０．８０、０．９５、１．００又は１．０５）を含む水中ＨＣｌの一定容積を、アナモレリン／酢酸イソプロピル溶液と混合し、有機相及び水相を有する混合物を形成した。この混合物の水相を、有機相から分離し、且つ得られた水相を、噴霧乾燥により濃縮し、表１Ａに示したようなアナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）のバッチを得た。

得られたアナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）の噴霧乾燥された試料の約１５０ｍｇを、正確に秤量し、メタノール（５０ｍＬ）に溶解した。酢酸（５ｍＬ）及び蒸留水（５ｍＬ）を、この混合物へ添加した。得られた混合物を、０．０１Ｎ硝酸銀を用い電位差滴定し、その終点を決定した。ブランクの測定も行い、必要ならば補正を行った。試料中の塩化物含量を、下記式により計算した。この塩化物含量の測定方法は、プロトン（Ｈ^＋）以外のいずれの陽イオンも伴わずに行った。

塩化物含量（％）＝Ｖ×Ｎ×３５．４５３×１００×１００／｛Ｗ×［１００−（含水量（％））−（残留溶媒（％））］｝
Ｖ：終点での容量（ｍＬ）
Ｎ：０．０１ｍｏｌ／Ｌ硝酸銀の実際の規定度
３５．４５３：塩素の原子量
Ｗ：試料の重量（ｍｇ）

このデータは、アナモレリン遊離塩基に対するＨＣｌの０．８０又は１．０５モル当量を含有する水中ＨＣｌの一定容積により生成されたアナモレリン一塩酸塩は、望ましくない塩化物のレベルを有し、実施例３に示されるような生成物の不安定さに関連していたことを示した。

あるいは、アナモレリン遊離塩基に対するＨＣｌの０．９５モルを含有する水中ＨＣｌの一定容積を使用し、アナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）を、以下のように製造した。アナモレリン遊離塩基（１８．８ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル（３４１．８ｇ）を、１０００ｍＬフラスコ内で混合した。この混合物を、４０±５℃で加熱し、結晶の溶解を確認し、次に２５±５℃まで冷却した。蒸留水（２２．３ｇ）及び３．６％希塩酸（３３．１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、０．９５当量）を、このフラスコへ添加し、蒸留水により洗浄した。３０分間攪拌した後、この反応物を１５分間以上静置し、下側層（水層）を、別の２５０ｍＬフラスコへ移した。蒸留水をこのフラスコに添加し、５０±５℃で、加圧下で濃縮した。次に得られた水溶液を濾過し、生成物を噴霧乾燥により単離し、アナモレリン一塩酸塩Ａ（本発明）を得た。

アナモレリン一塩酸塩Ａの物理特性を、従来の比較法により製造されたアナモレリン一塩酸塩（「アナモレリン一塩酸塩Ｂ」）（比較例）と比較した。比較例のアナモレリン一塩酸塩Ｂは、ＨＣｌガスを酢酸イソプロピルへ吹き込み(bubbling)、ＨＣｌの２Ｍ溶液を製造し、酢酸イソプロピル中の２Ｍ ＨＣｌの０．９５モル当量を、アナモレリン遊離塩基と反応させることにより製造した。アナモレリン一塩酸塩Ｂの物理特性を、表１Ｂに報告する。このデータは、ＨＣｌの０．９５当量がアナモレリン遊離塩基に添加された場合に、恐らく制御できない沈殿のために、アナモレリンに対する塩酸塩の化学量論的な比１．０未満が使用される場合であっても、その塩化物含量（又はアナモレリン二塩酸塩の量）が増加することを示している。加えてこのデータは、アナモレリン一塩酸塩Ｂ中の残留溶媒の濃度は、アナモレリン一塩酸塩Ａ中の濃度よりも大きいことを示している。

噴霧乾燥されたアナモレリン一塩酸塩Ａを製造するためのアナモレリン遊離塩基の溶解溶媒として酢酸イソプロピルの代わりに２−メチルテトラヒドロフランが使用された場合に、同様の残留溶媒濃度の減少が、認められた（データは報告せず）。

表１Ｂのアナモレリン一塩酸塩の残留溶媒（有機揮発性不純物）の濃度（具体的には酢酸イソプロピル）は、表１Ｃに示された条件に従い、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ−２０１０、島津製作所）を用いて測定した。

実施例２ 噴霧乾燥法
数種類の噴霧乾燥法が、ノズルの型、ノズル部位の条件、入口温度及び出口温度、コンデンサーの温度、及び供給速度を変動させることにより、開発されてきた。Ｎｉｒｏ ＱＳＤ−３．６（商標、ＧＥＡプロセスエンジニアリング社）を使用し、本発明に従い製造されたアナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）の量、各プロセスの収率、及び代表的なプロセスパラメータを、表２Ａに報告する。

前記実施例に従い製造されたアナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）の様々な物理特性を、評価し、且つ下記表２Ｂに報告した。

同様に、Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ（商標、ＧＥＡプロセスエンジニアリング社）を使用し、本発明に従い製造されたアナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）の量、各プロセスの収率、及び代表的プロセスパラメータを、表２Ｃ及び２Ｄに報告した。

認められるように、本発明の方法により製造されたアナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）は、幅のある噴霧乾燥条件下で製造された場合に、望ましい塩化物含量、減少した残留溶媒、及び高い純度を有した。

実施例３ 安定性試験
前記実施例に従い製造されたアナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）の安定性を、２５℃／７５％相対湿度及び４０℃／７５％相対湿度で、１、３又は６ヶ月間、評価した。アナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（ヒューレットパッカードＨＰ １１００ ＨＰＬＣシステム、アジレント・テクノロジー社）を用いて測定した。実施例１のアナモレリン一塩酸塩Ａの濃縮された水溶液を、Ｎｉｒｏ ＱＳＤ−３．６（商標、ＧＥＡプロセスエンジニアリング社）を用い噴霧乾燥することにより濃縮し、表２Ａ及び２ＢにおいてバッチＡと称されるアナモレリン一塩酸塩を、非晶質状態で得た。得られた非晶質生成物を、アセトニトリル：水（１：１）に溶解し、表３Ａに記載した条件下で測定した。結果は、下記表３Ｂに示す。ＲＲＴは、不純物対アナモレリンの相対保持時間をいう。加えて、アナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）は、ＨＰＬＣ条件により測定される溶媒中に溶解されたので、その純度は、他の有機溶媒を含まずに、試料内のアナモレリン遊離塩基の量に変換した。

認められるように、本発明の方法により製造されたアナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）の安定性は、ほぼ変化がなく、並びに各条件設定の下で、６ヶ月間高い純度が維持された。

異なる塩化物含量を有するアナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）の３種の個別のバッチの長期安定性を、２５℃／６０％相対湿度で１、２及び３年間の、並びに４０℃／７５％相対湿度で１、３及び６ヶ月間の安定性について評価した。結果は、下記表３Ｃに示している。表３Ｃ中の増加率（％）は、下記式により計算した。
増加率（％）＝（Ｍ−Ｉ）／Ｉ×１００
Ｉ：開始時の総不純物（％）
Ｍ：特定の時点（例えば、３ヶ月、６ヶ月など）で測定された総不純物（％）

認められるように、本発明の方法により調製されたアナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）（塩化物含量５．３％〜６．３％）の長期安定性は、ほぼ変化がなく、並びに高い純度が、周囲の貯蔵条件（２５℃／６０％相対湿度）下で３年間維持された。

４０℃／７５％相対湿度での、一塩酸塩及びアナモレリン遊離塩基に対するアナモレリン二塩酸塩の安定性試験を、下記表３Ｄに報告している。アナモレリン二塩酸塩の製造については、アナモレリン遊離塩基を、酢酸エチルに溶解し、且つ酢酸エチルを溶媒とするモル過剰な塩酸を、この混合物に添加し、アナモレリン二塩酸塩を沈殿させた。得られたアナモレリン二塩酸塩を、濾過し乾燥した（塩化物含量およそ１２．２％）。表３ＤのＨＰＬＣ面積率（％）は、試料中のアナモレリン遊離塩基に変換した値の量をいう。

認められるように、アナモレリン二塩酸塩の長期安定性は、一塩酸塩に比べ容易に変化した。従って、本組成物中のアナモレリン二塩酸塩の含量が増加する場合、その組成物は結果的に安定性が悪くなる。

実施例４ 溶解度試験
標準曲線の溶液を、標準物質（アナモレリン遊離塩基（定量値：９３．９０％）、８６．６ｍｍｏｌ／Ｌ、酢酸イソプロピル溶液）をアセトニトリルにより希釈することにより、３５６μｍｏｌ／Ｌに調製した。加えて試料溶液を、試験化合物（約１００ｍｇ）を蒸留水（１０．００ｇ）に添加し、この溶液を、５０℃で１０分間混合し、その後一晩放置し、得られた懸濁液を、フィルター（０．２μｍ）付きシリンジにより濾過し、且つ濾液（４８．９３ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈するプロセスに従い調製した。標準曲線の溶液及び試料溶液（各５μＬ）を、ＨＰＬＣ（ＧＵＬＬＩＶＥＲ１５００ ＨＰＬＣシステム、ＪＡＳＣＯ社）への注入により決定した。アナモレリン一塩酸塩は、アナモレリン一塩酸塩の２５％溶液中に完全に溶解した（すなわち、アナモレリン一塩酸塩（１ｇ）は蒸留水（３ｍＬ）に溶解した）ので、アナモレリン一塩酸塩の溶解度は、＞３３３ｍｇ／ｍＬであった。

認められるように、アナモレリン一塩酸塩の溶解度は、蒸留水中のアナモレリン遊離塩基の溶解度よりも優れており、このことは、アナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）中の塩化物含量の減少は、低下した溶解度につながり得ることを例証している。

実施例５ 物理特性
噴霧乾燥により製造されたアナモレリン一塩酸塩（又はアナモレリン一塩酸塩を含有する組成物）の非晶質形は、下記の測定条件下で、粉末Ｘ線回折及び赤外線共鳴を用いて評価した。観察されたＸＲＰＤスペクトル及びＩＲスペクトルを図１及び２に図示する。

粉末Ｘ線回折スペクトル装置：ブルカー・エイエックスエス社により製造されたＧＡＤＤＳを備えたブルカーＤ８ ＤＩＳＣＯＶＥＲ
標的：Ｃｕ、
フィルター：なし
電圧：４０ｋＶ、
電流：４０ｍＡ、
露光：５分間。

赤外線共鳴スペクトル
装置：ＪＡＳＣＯ社により製造されたＦＴＩＲ−６６０ Ｐｌｕｓ、ＳｅｎｓＩＲ社により製造されたＤＵＲＡＳＣＯＰＥ
測定法：臭化カリウムを、打錠機に添加し、これに手で押して圧力をかけ、薄いフィルムを作製した。この試料を、バックグラウンドとして測定した。引き続き、非晶質試料（１ｍｇ）及び臭化カリウム（１００ｍｇ）を混合し、この混合物を、打錠機に添加し、薄いフィルムを作製し、その後測定した。
分解能(dissolution performance)：２ｃｍ^-1
走査回数：１６回

本出願を通じて、様々な刊行物が引用されている。本発明が関与する技術分野の状況をより完全に説明するために、これらの刊行物の開示は、それらの全体において、引用により本明細書中に組み込まれている。本発明の範囲又は精神から逸脱しないかぎりは、様々な変更及び変形を本発明に行うことができることは、当業者には明らかであろう。他の本発明の実施態様は、本明細書及び本明細書に開示された本発明の実施を考慮し、当業者には明らかであろう。本明細書及び実施例は、単なる例証としてみなされ、本発明の真の範囲及び趣旨は、下記の請求項により指摘されることが意図されている。

Claims (8)

1. ａ）アナモレリン遊離塩基を有機溶媒中に溶解し、溶液を形成する工程；
   ｂ）該溶液を、水及び塩酸と
   ｉ）該アナモレリン遊離塩基に対し、０．９〜１．０のモル比の該塩酸と反応させ、及び
   ｉｉ）有機相及び水相を形成する
   ために十分な時間混合する工程；
   ｃ）有機相から水相を共沸蒸留により分離する工程；並びに
   ｄ）アナモレリン一塩酸塩を含有する組成物を該水相から単離する工程
   を含む、アナモレリン一塩酸塩について５．８〜６．２重量％の範囲の塩化物含量を有し、かつ残留溶媒を５０００ｐｐｍ未満の量で含有する、アナモレリン一塩酸塩を含有する組成物の製造方法。
2. 不純物を０．５％未満の量で含有する、請求項１記載の製造方法。
3. 不純物が、副産物、混入物、及び分解産物から選択される、請求項２記載の製造方法。
4. 残留溶媒が、メタノール、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチルテトラヒドロフラン及びそれらの組合せから選択される残留溶媒である、請求項１乃至３のいずれか１項記載の製造方法。
5. 残留溶媒が、酢酸イソプロピルである、請求項４記載の製造方法。
6. ９９％より大きい純度を有する、請求項１乃至５のいずれか１項記載の製造方法。
7. 有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２−メチルテトラヒドロフラン及びそれらの組合せから選択される、請求項１乃至６のいずれか１項記載の製造方法。
8. アナモレリン一塩酸塩を含有する組成物が、該水相から、噴霧乾燥により単離される、請求項１乃至７のいずれか１項記載の製造方法。

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