CN103857669A - 制备具有受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的方法 - Google Patents
制备具有受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103857669A CN103857669A CN201380003026.5A CN201380003026A CN103857669A CN 103857669 A CN103857669 A CN 103857669A CN 201380003026 A CN201380003026 A CN 201380003026A CN 103857669 A CN103857669 A CN 103857669A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- anamorelin
- hydrochloric salts
- mono
- hydrochloric
- anamorelin mono
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
本发明涉及阿拉莫林单盐酸盐或包含具有受控氯化物含量的阿拉莫林单盐酸盐的组合物的颗粒形式,优选地以无定形和/或细颗粒状态分离的颗粒形式,用于制备这些颗粒形式的方法,以及包含所述颗粒形式的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及阿拉莫林盐酸盐、具有减少的杂质和受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的改善形式、以及制备和使用阿拉莫林盐酸盐的改进方法。
背景技术
生长激素是一种控制包括生长和代谢的若干复杂生理过程的主要参与者。已知生长激素对代谢过程具有许多作用,例如刺激蛋白质合成和动员游离脂肪酸,并引起从碳水化合物向脂肪酸代谢的能量代谢。生长激素缺乏能够导致侏儒症及其他严重疾病。
来自脑下垂体的生长激素的释放直接或间接地受到许多激素和神经递质的控制。生长激素释放会受到生长激素释放激素(GHRH)的刺激并受到生长抑素的抑制。
以前已经提出了利用某些化合物来提高哺乳动物中生长激素的水平。阿拉莫林就是一种这样的化合物。阿拉莫林是一种合成的口服活性化合物,在二十世纪九十年代作为治疗癌症相关恶病质的生长激素促分泌素最初被合成。阿拉莫林的游离碱在化学上的定义为:
·(3R)1-(2-甲基丙氨酰基-D-色氨酰基)-3-(苯基甲基)-3-哌啶羧酸1,2,2-三甲基酰肼,
·3-{(2R)-3-{(3R)-3-苄基-3-[(三甲基肼基)羰基]哌啶-1-基}-2-[(2-甲基丙氨酰基)氨基]-3-氧代丙基}-1H-吲哚,或
·2-氨基-N-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基-3-(N,N',N'-三甲基肼基-羰基)哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺
并且具有下述化学结构:
授予Ankerson的美国专利No.6,576,648报道了一种利用如实施例1步骤(j)中的中间体制备的盐酸盐来制备呈富马酸盐的阿拉莫林的方法。授予Lorimer的美国专利No.7,825,138描述了一种制备阿拉莫林游离碱的晶体形式的方法。
需要开发作为活性药物成分的阿拉莫林单盐酸盐,相对于阿拉莫林盐酸盐的现有技术形式(例如在美国专利No.6,576,648中描述的那些)而言,其杂质减少且稳定性提高,具有良好的溶解度、生物利用度和加工性能。还需要开发制备阿拉莫林单盐酸盐的可药用形式的方法,相对于现有技术而言,其具有提高的产率,减少的残余溶剂,和氯化物含量的受控分布。
发明内容
出人意料地发现在美国专利No.6,576,648的步骤(j)中描述的阿拉莫林盐酸盐制备方法会导致最终产物中氯化物的含量过高,而该过量的氯化物由于至少部分地增加了更不稳定的阿拉莫林二盐酸盐的量而导致最终产物长期不稳定。相反,因为阿拉莫林游离碱在水中的溶解性比盐酸盐差,最终产物中氯化物含量不足又会导致该分子的溶解度降低。美国专利No.6,576,648中描述的方法也得到含有高于5000ppm(0.5%)的残余溶剂的最终产物,根据如在ICH Harmonized Tripartite Guideline中描述的药物学观点,所述方法使得产物不理想。参见Impurities:Guidelines for residual solventsQ3C(R3)。
为了克服这些问题,已经开发了多种方法,首次能够有效并精确地控制阿拉莫林游离碱和盐酸的原位反应,从而提高来自该反应的阿拉莫林单盐酸盐的产率,并降低不需要的阿拉莫林二盐酸盐的发生率。根据该方法,将阿拉莫林的游离碱溶于有机溶剂中,并与水和盐酸混合,严格控制阿拉莫林和氯化物的摩尔比以防止最终产物中氯化物过量。水和盐酸可以顺序或同时加入,只要形成两个单独的相即可。不希望受任何理论的束缚,据信有机相中阿拉莫林游离碱被盐酸质子化,其迁移到水相中。阿拉莫林游离碱和盐酸的受控比率以及在水相中的均匀分布使得能够控制形成单盐酸盐多于二盐酸盐,以及在阿拉莫林单盐酸盐的单独批次之内和多批次之间控制所产生氯化物水平的分布。
因此,在第一种实施方式中,本发明提供了用于制备阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物的方法,包括:(a)将阿拉莫林游离碱溶于有机溶剂中以形成溶液;(b)将所述溶液与水和盐酸混合一段时间,该时间足以:(i)使所述阿拉莫林游离碱与所述盐酸反应,并且(ii)形成有机相和水相;(c)将水相与有机相分离;和(d)从水相中分离阿拉莫林单盐酸盐。
在一种尤其优选的实施方式中,在该方法中使用的阿拉莫林与盐酸的摩尔比为小于或等于1:1,以便减少阿拉莫林二盐酸盐和其他不需要的化学物质的产生。因此,例如,可以以相对于所述阿拉莫林0.90至1.0、0.90至0.99、或0.93至0.97的摩尔比加入盐酸。
在另一种尤其优选的实施方式中,阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物是经由喷雾干燥,优选地喷雾干燥前进行蒸馏,从水相分离的。该技术被证实在制备阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物中特别有用,因为观察到很好地降低了溶剂水平,并且制备了阿拉莫林单盐酸盐的稳定无定形形式或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物。
在其他实施方式中,本发明涉及通过本发明的方法制备的阿拉莫林单盐酸盐的各种形式和包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物。在第一种实施方式中,其来源于通过本发明的方法实现各批次之间氯化物含量的控制,本发明提供了具有批次间氯化物含量为5.8%至6.2%、优选5.8%至小于6.2%的阿拉莫林单盐酸盐或包含该阿拉莫林单盐酸盐的组合物。可替代地,本发明提供了包括具有氯化物与阿拉莫林的摩尔比小于或等于1:1,例如0.9至1.0或0.99的阿拉莫林单盐酸盐或包含该阿拉莫林单盐酸盐的组合物。在又一种实施方式中,本发明提供了阿拉莫林单盐酸盐的无定形形式或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物。阿拉莫林单盐酸盐和包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物的进一步说明在随后详细说明中给出。
本发明的另外的实施方式和优点将在随后的说明书部分中阐述,并且部分地根据说明书将是显而易见的,或者可通过实施本发明而知晓。本发明的实施方式和优点将通过在所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解,如所要求保护的,前述的一般性说明及随后的详细说明仅仅为示例性的和说明性的,而不是对本发明的限制。
即,本发明涉及:
[Par.1]阿拉莫林单盐酸盐,具有的氯化物含量范围为5.8%到6.2%。
[Par.2]阿拉莫林单盐酸盐,包含摩尔比为0.9至0.99的氯化物:阿拉莫林。
[Par.3]无定形状态的阿拉莫林单盐酸盐。
[Par.4]Par.1、2或3的阿拉莫林单盐酸盐,处于分离状态。
[Par.5]Par.1、2或3的阿拉莫林单盐酸盐,包含少于0.5%的杂质。
[Par.6]Par.1、2或3的阿拉莫林单盐酸盐,包含1%至3%的水。
[Par.7]Par.5的阿拉莫林单盐酸盐,其中所述杂质选自副产物、污染物、降解产物和残余溶剂。
[Par.8]Par.7的阿拉莫林单盐酸盐,包含小于1000ppm的量的选自下述的残余溶剂:甲醇、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基异丁基酮、2-甲基四氢呋喃、及其组合。
[Par.9]Par.8的阿拉莫林单盐酸盐,其中所述残余溶剂为乙酸异丙酯。
[Par.10]Par.1、2或3的阿拉莫林单盐酸盐,具有大于99%的纯度。
[Par.11]具有纯度大于99%和氯化物含量为5.8%至6.2%的阿拉莫林单盐酸盐,包含小于0.5%的残余溶剂。
[Par.12]包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物,其中所述组合物包含5.8%至6.2%的氯化物含量。
[Par.13]包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物,其中所述组合物包含摩尔比为0.9至0.99的氯化物:阿拉莫林。
[Par.14]Par.12或13的组合物,基本上不含除了阿拉莫林单盐酸盐之外的阿拉莫林盐酸盐。
[Par.15]Par.12、13或14的组合物,处于无定形状态。
[Par.16]Par.12、13、14或15的组合物,处于分离状态。
[Par.17]Par.12、13、14或15的组合物,包含少于0.5%的杂质。
[Par.18]Par.12、13、14或15的组合物,包含1%至3%的水。
[Par.19]Par.17的组合物,其中所述杂质选自副产物、污染物、降解产物和残余溶剂。
[Par.20]Par.19的组合物,包含小于1000ppm的量的选自下述的残余溶剂:甲醇、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基异丁基酮、2-甲基四氢呋喃、及其组合。
[Par.21]包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物,基本上不含除了阿拉莫林单盐酸盐之外的阿拉莫林盐酸盐,具有的5.8%至6.2%的氯化物含量、少于0.5%的残余溶剂和大于99%的纯度。
[Par.22]一种制备阿拉莫林单盐酸盐的方法,包括:a)将阿拉莫林游离碱溶于有机溶剂中以形成溶液;
b)将所述溶液与水和盐酸混合一段时间,该时间足以:
i)使所述阿拉莫林游离碱与所述盐酸反应,并且
ii)形成有机相和水相;
c)将水相与有机相分离;和
d)从所述水相中分离所述阿拉莫林单盐酸盐。
[Par.23]Par.22的方法,其中在步骤b)中将所述水和盐酸顺序或同时加入到所述溶液中。
[Par.24]Par.23的方法,其中所述有机溶剂选自乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基异丁基酮,2-甲基四氢呋喃、及其组合。
[Par.25]Par.24的方法,其中所述有机溶剂为乙酸异丙酯。
[Par.26]Par.22的方法,其中所述阿拉莫林单盐酸盐是通过喷雾干燥从所述水相分离的。
[Par.27]Par.22的方法,其中所述阿拉莫林单盐酸盐与0.9到1.0摩尔当量的盐酸混合。
[Par.28]Par.22的方法,进一步包括将阿拉莫林单盐酸盐加工成最终剂型。
[Par.29]通过Par.22的方法制备的阿拉莫林单盐酸盐。
[Par.30]一种药物组合物,包含:
a)治疗有效量的Par.1、2、3或29的阿拉莫林单盐酸盐,或Par.12的组合物;
b)一种或多种可药用赋形剂。
[Par.31]一种制备药物剂型的方法,包括:
a)将治疗有效量的Par.1、2、3或29的阿拉莫林单盐酸盐或Par.12的组合物与一种或多种可药用赋形剂混合以形成混合物;和
b)将所述混合物加工成最终剂型。
本发明的另外的实施方式和优点将在随后的说明书部分中阐述,并且部分地根据说明书将是显而易见的,或者可通过实施本发明来获得。本发明的实施方式和优点将通过在所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解,如所要求保护的,前述的一般说明及随后的详细说明仅仅为示例性的和说明性的,而不是对本发明的限制。
附图说明
图1是根据本发明的方法制备的无定形阿拉莫林单盐酸盐或包含该无定形阿拉莫林单盐酸盐的组合物的X-射线粉末衍射图。
图2是根据本发明的方法制备的无定形阿拉莫林单盐酸盐或包含该无定形阿拉莫林单盐酸盐的组合物在KBr中的红外光谱。
具体实施方式
通过参考本发明的以下优选实施方式及其中所包括的实施例的详细说明,可以更容易地理解本发明。
术语的定义和使用
除非上下文另有清楚的规定,否则“一种”和“所述”包括复数对象。因此,例如,所称的“一种成分”包括成分的混合物,所称的“一种活性药物试剂”包括超过一种活性药物试剂,等等。
“包括”或变型例如“包括”、“含有”应当理解为意指包括所述要素、整数或步骤,或要素、整数或步骤的组,但不排除任何其他要素、整数或步骤,或要素、整数或步骤的组。
“可药用”意味着其在制备药物组合物中是有用的,其通常是安全、无毒的并且既不是生物学不需要也不是以其他方式不需要的,并且包括用于兽医用途且可用于人类药物用途。本文中所表示的所有百分数和部分(即ppm)均是基于重量计,除非另有特别地说明。
除非本文另有说明,否则应当理解所有数值和范围都可以由术语“约”或“大约”限制,以涵盖用于制备不精确的制药工业中所允许的不精确性或变化性、随时间降解、以及一般同等的程度。除非另有说明,+/-10%的变化是允许的,并预期用于本申请中给出的任何数字、图形或范围,并且意味着由术语“约”或“大约”表示。
“杂质”是指除了作为成分本身的阿拉莫林单盐酸盐和水之外,药物成分中的任何化学物质。因此,杂质包括反应副产物、污染物、降解产物和残余溶剂例如有机挥发性杂质。
“残余溶剂”是指用于制备阿拉莫林单盐酸盐的任何有机溶剂。
“分离的”是指在与任何可药用赋形剂混合之前,适于以固体形式用作活性药物成分的状态。因此,该术语通常要求所列举成分作为不含任何可药用赋形剂的分离的固体物质存在,并且优选地具有少于10%、5%、3%、1%或0.5%的杂质。
“阿拉莫林单盐酸盐”是指包含精确1:1化学计量比的阿拉莫林和HCl(即,6.08wt%Cl-)的阿拉莫林的盐形式。然而,阿拉莫林单盐酸盐在组合物中可以不具有精确1:1比率的阿拉莫林和HCl存在,因为例如所述组合物除了包含阿拉莫林单盐酸盐之外,还会包含基本上不影响组合物稳定性的少量阿拉莫林游离碱和/或阿拉莫林盐酸盐(例如阿拉莫林二盐酸化物)。因此,以氯化物含量的重量百分比表示,“阿拉莫林单盐酸盐”或“包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物”可以包含5.6wt%至6.3wt%,优选5.8wt%至6.2wt%,更优选5.9wt%或6.0wt%至6.1wt%的氯化物。组合物中的氯化物含量是通过实施例1中所述的公式计算的。相对而言,阿拉莫林的“盐酸盐”涵盖任意摩尔比的阿拉莫林:HCl。本文使用的“阿拉莫林”是指阿拉莫林的盐酸盐以及游离碱,除非明确地说明,否则不应当被认为是指游离碱。
“包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物”是指包含阿拉莫林单盐酸盐而不包含任何可药用赋形剂的活性药物成分。更具体地,该术语是指具有氯化物含量范围为5.8%至6.2%、优选5.8%至6.1%,基本上不含阿拉莫林游离碱、除了阿拉莫林单盐酸盐之外的阿拉莫林盐酸盐,并且不含任何可药用赋形剂的组合物。
“纯度”是指当在实施例3中描述的条件下,经由HPLC测量通过本发明的方法制备的阿拉莫林单盐酸盐或包含该阿拉莫林单盐酸盐的组合物时,转换为样品中阿拉莫林游离碱的值。
制备方法
如上文所讨论的,本发明提供了制备作为活性药物成分的高质量阿拉莫林单盐酸盐的方法,以及通过这种方法制备的产品。本发明的阿拉莫林盐酸盐优选地仅仅指阿拉莫林盐酸盐,但是由于存在杂质和降解产物,其也可以被认为是指包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物。
因此,在一种实施方式中,本发明提供了制备具有受控氯化物含量和分布的阿拉莫林单盐酸盐或包含该阿拉莫林单盐酸盐的组合物的方法,包括:(a)将阿拉莫林游离碱溶于有机溶剂中以形成溶液;(b)将所述溶液与水和盐酸混合一段时间,该时间足以:(i)使所述阿拉莫林游离碱与所述盐酸反应;并且(ii)形成有机相和水相;(c)将水相与有机相分离;和(d)从水相中分离阿拉莫林单盐酸盐。
用于制备初始溶液的有机溶剂优选地为下述之一,其中(i)在水中阿拉莫林游离碱比其更易溶解,(ii)在水中阿拉莫林单盐酸盐比其更不易溶解,(iii)该有机溶剂与水的混溶性有限,和(iv)该有机溶剂与水形成共沸混合物,或具有比水更低的沸点。用于阿拉莫林游离碱的合适的有机溶剂的实例包括,但不限于,乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基异丁基酮和2-甲基四氢呋喃,优选乙酸异丙酯。
盐酸溶液的浓度主要由最终组合物中阿拉莫林和氯化物的所需摩尔比决定,其决定水相中盐酸的摩尔数。在一种优选的实施方式中,盐酸溶液的摩尔浓度范围为约0.1至约13,或约1.0至约10,溶液体积由溶液的摩尔浓度和待反应阿拉莫林的量决定。在多种实施方式中,反应容器中氯化物与阿拉莫林游离碱的摩尔比范围可以为约0.85至约1.04、约0.92至约1.02、约0.92至约1.00、或约0.93至约0.97。
阿拉莫林与盐酸的反应完成后,则可以通过任何合适的相萃取技术(包括从混合物中物理萃取一个相或蒸馏)来分离有机相和水相。可以使用多种方式例如简单蒸馏、分级蒸馏、真空蒸馏、和优选的共沸蒸馏,来进行蒸馏。蒸馏温度是基于想要除去的特定有机溶剂的沸点来确定。
将水相与有机相分离后,则可以经由已知的技术(包括沉降、沉淀和浓缩)从水相中分离阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物。浓缩是优选的方法,尤其是可选地在惰性气体的存在下经由喷雾干燥进行浓缩。
喷雾干燥是一种通过用热气体快速干燥从液体或浆液来制备干粉的方法。其非常适合用于粉末、颗粒或团块形式的干燥固体从液体进料如溶液、乳液和可泵送悬浮液的连续制备。当最终产物必须符合关于粒径分布、残余含水量、堆密度和/或颗粒形状的精确质量标准时,喷雾干燥是一种理想的方法。
喷雾干燥涉及将液体进料雾化成微滴喷雾,并使该微滴在干燥室中与热空气接触。喷雾由旋转(转轮)或喷嘴喷雾器产生。从微滴蒸发水分和形成干燥颗粒是在受控温度和气流条件下进行的。粉末从干燥室中连续排出。根据产品和粉末规格的干燥特性来选择操作条件和干燥器设计。
喷雾干燥器是一种用于喷雾干燥的装置。其处理液体流,并通过蒸发溶剂从液相分离溶质或悬浮物。固体通常收集在转筒或旋流器中。液体输入流通过喷嘴喷雾成热蒸汽流并蒸发。随着水分快速离开微滴,形成固体。喷嘴通常用于制备尽可能小的微滴,使热传递和水蒸发速率最大。代表性的喷雾干燥器包括进料泵、雾化器、空气加热器、空气分散器、干燥室、以及用于废气清除和粉末回收的系统。雾化器、最合适的气流模式、以及干燥室设计的选择是由具体产品的干燥特征和质量要求决定的。
喷雾微滴和干燥空气之间的初次接触控制干燥器中的蒸发速率和产物温度。存在三种接触模式:1)并流:干燥空气和颗粒以相同方向穿过干燥室;2)逆流:干燥空气和颗粒以相反方向穿过干燥室;和3)混流:颗粒穿过干燥室经历并流期和逆流期。
许多市售可获得的喷雾干燥器可用于根据本发明的喷雾干燥步骤。一个代表性的实例是Mini-Spray Dryer(型号:Buchi190,瑞士),其以并流方式操作,即喷雾产品和干燥气体以相同方向流入。其他合适的喷雾干燥器包括Niro Mobile Minor(商标,GEA Process Engineering Inc.)、NiroQSD-3.6(商标,GEA Process Engineering Inc.)、L-8i(Ohkawara Kakoki Co.,Ltd)等。干燥气体可以是空气或惰性气体,例如氮气、氩气和二氧化碳。喷雾干燥优选地在入口气体温度范围为约180℃ C至约200℃且出口气体温度范围为约80℃至约100℃条件下进行。喷雾干燥阿拉莫林盐酸盐的优选的方法在此后实施例中给出。
阿拉莫林单盐酸盐
其他实施方式中涉及通过本发明制备的阿拉莫林单盐酸盐的新形式或包含该阿拉莫林单盐酸盐的组合物。例如,在第一种主要实施方式中,本发明提供了各批次之间具有均一受控氯化物含量的阿拉莫林单盐酸盐或包含该阿拉莫林单盐酸盐的组合物。在该实施方式中,本发明提供了具有批次间(即,批次与批次)氯化物含量变化不超过7%、5%、3%或甚至2%的阿拉莫林单盐酸盐。例如,本发明可以提供具有批次间氯化物含量范围为5.8%至6.2%、5.9%至6.2%、5.9%至6.1%、或6.0%至6.1%的阿拉莫林单盐酸盐或包含该阿拉莫林单盐酸盐的组合物。
在第二种主要的实施方式中,本发明提供了包含具有氯化物与阿拉莫林的摩尔比为0.92至1.02、或0.95至1.00的阿拉莫林单盐酸盐或包含该阿拉莫林单盐酸盐的组合物。该比例可以存在于整个批次中,作为采集自该批次的样品平均值、或作为批次内一个或多个样品的平均值。
第三种主要的实施方式提供了无定形状态的阿拉莫林单盐酸盐或包含该无定形状态阿拉莫林单盐酸盐的组合物。无定形状态可以由基本上如图1所示X-射线粉末衍射图表示,或者可替代地或另外地,由图2所示的红外共振谱表示。
每个前述主要实施方式的阿拉莫林单盐酸盐或包含该阿拉莫林单盐酸盐的组合物优选地高度溶于水。例如,阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物的水溶解度优选地大于约100mg/ml。阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物还优选地具有低残余溶剂含量。例如,在制备药物物质中使用的总有机挥发性杂质(例如甲醇、异丙醇、乙酸异丙酯、乙酸乙酯或其他有机溶剂)优选地小于5,000ppm、3,000ppm、或甚至1,000ppm。可替代地或另外地,基于阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物的总重量计,阿拉莫林单盐酸盐或包含该阿拉莫林单盐酸盐的组合物具有的残余溶剂含量小于约0.5%、0.3%、或甚至0.1%。
每个前述主要实施方式的阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐优选地具有高纯度和低杂质(包括残余溶剂)。例如,在制备药物物质中使用的全部杂质例如副产物、污染物、降解产物和残余溶剂优选地小于3%、2%、1%或0.5%。换言之,阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物为具有纯度大于97%、98%、或甚至99%的可药用形式。
可替代地或另外地,每个前述实施方式的阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物可以通过组合物或组合物样品中氯化物的重量百分比来表征,并且在多种实施方式中,阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物定义为氯化物含量范围为约5.8%至约6.2%,优选地约5.9%到约6.1%(或6.08%)。阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物也可以通过其水含量来表征,可替代地或另外地以化合物的其他特征来表征,并且在多种实施方式中,本发明的化合物包含少于5%、4%、3%或2%的水。
医药用途
因为本发明的阿拉莫林单盐酸盐或包含该阿拉莫林单盐酸盐的组合物具有生长激素促分泌素活性,因而其用于预防和/或治疗例如在生长激素缺乏的人、老年患者和家畜中需要提高血浆生长激素水平的病症。发现阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物在治疗癌症相关恶病质中特别有用。
药物剂型
本发明的阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物可以以分离的状态存在,或者可替代地,可将其配制成包含治疗有效量的所述化合物和一种或多种可药用赋形剂的药物剂型(即,药物组合物)。如本文使用的术语“可药用赋形剂”包括与药物施用相容的溶剂、分散介质、包衣、抗菌药和抗真菌药、张力调节剂、缓冲剂、抗氧剂、防腐剂、吸收延迟剂等。
药物组合物可以与给药说明书一起包括在容器、包装、或分配器中。药物组合物配制成适合其预定的施用途径。施用途径的实例包括肠胃外、口服、经粘膜和直肠施用。用于本发明的方法的化合物可以配制用于任何合适的途径施用,例如口服或肠胃外施用,例如经粘膜(例如,舌下、舌、(透)颊、鼻腔、(透)皮、和(经)直肠)施用。
合适的组合物和剂型包括片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、凝胶胶囊(gelcaps)、糖锭剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、颗粒剂、珠粒剂(beads)、凝胶剂、粉剂、球剂(pellet)、浆剂(magmas)、锭剂、药片(discs)、栓剂、液体喷雾剂、或干粉末。
优选地,阿拉莫林单盐酸盐或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物是口服施用的。合适的口服剂型包括例如通过常规方法与可药用赋形剂制备的片剂、胶囊剂或囊片剂,所述可药用赋形剂例如粘结剂(例如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙);润滑剂(例如,硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅);崩解剂(例如,淀粉羟乙酸钠);和/或润湿剂(例如,十二烷基硫酸钠)。如果需要的话,可以使用合适的方法对片剂包衣,例如以提供容易吞服或提供活性成分的延迟释放。片剂典型地通过压制法形成,而胶囊是通过将干混合物填充到硬质外壳中形成的。
液体制剂可以为溶液、糖浆剂或混悬剂的形式,并且通过在合适的液体介质例如水或醇中混合赋形剂与阿拉莫林盐酸盐来制备。适用于口服施用的液体制剂(例如,溶液、混悬剂和糖浆剂)可以采用可药用添加剂通过常规方法制备,所述可药用添加剂例如助悬剂(例如,山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食用脂肪);乳化剂(例如,卵磷脂或阿拉伯胶);非水溶媒(例如,杏仁油、油酯或乙醇);和防腐剂(例如,羟基苯甲酸甲酯或羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
实施例
提出下述实施例,以便给本领域普通技术人员提供制备和评价本文所述化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和说明,并打算纯粹示例性的,而不打算限制本发明。进行尝试以确保关于数字(例如,数量、温度等)的准确性,但是应当考虑一些误差和偏差。除非另有说明,否则份数是重量份,温度为℃或环境温度,压力为大气压或接近大气压。
实施例1.阿拉莫林盐酸盐的制备
为了制备阿拉莫林的盐酸盐,已经研究了多种方法,结果不同。
在第一种方法中,其是本发明的优选的方法,仔细地测量阿拉莫林游离碱,并将其溶于乙酸异丙酯中。根据已知的方法(例如美国专利No.6,576,648)制备阿拉莫林游离碱。然后,将包含相对于阿拉莫林游离碱而言不同摩尔比(0.80、0.95、1.00或1.05)的HCl的固定体积的HCl水溶液与阿拉莫林/乙酸异丙酯溶液混合,形成具有有机相和水相的混合物。分离该混合物的水相与有机相,通过喷雾干燥浓缩得到的水相,得到表1A所示的阿拉莫林单盐酸盐(或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物)批次。
精确地称量约150mg的所得阿拉莫林单盐酸盐的喷雾干燥样品(或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物),并溶于甲醇(50mL)中。向该混合物中加入乙酸(5mL)和蒸馏水(5mL)。使用0.01N硝酸银电位滴定(potentiometrically titrate)得到的混合物,并确定终点。如有必要,也进行空白测定并进行校准。通过下式计算样品中的氯化物含量。在没有除(H+)之外的任何阳离子情况下,进行氯化物含量的测量方法。
氯化物含量(%)=V×N×35.453×100×100/{W×[100-(水含量(%))-(残余溶剂(%))]}
V:终点的体积(mL)
N:0.01mol/L硝酸银的实际当量浓度
35.453:氯的原子量
W:样品重量(mg)
表1A
该数据显示,由包含相对于阿拉莫林游离碱而言0.80或1.05摩尔当量HCl的固体体积的HCl水溶液制备的阿拉莫林单盐酸盐具有不期望的且与产品不稳定性相关的氯化物水平,如实施例3所示。
可替代地,如下使用包含相对于阿拉莫林游离碱而言0.95摩尔HCl的固体体积的HCl水溶液制备阿拉莫林单盐酸盐(或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物)。在1000mL烧瓶中混合阿拉莫林游离碱(18.8g,34.4mmol)和乙酸异丙酯(341.8g)。将该混合物在40±5℃下加热,以确认晶体的溶出(dissolution),然后在25±5℃下冷却。将蒸馏水(22.3g)和3.6%稀盐酸(33.1g,32.7mmol,0.95当量)加入到烧瓶中,并用蒸馏水洗涤。在搅拌30分钟之后,反应静止超过15分钟,并将下层(水层)转移至单独的250mL烧瓶中。将蒸馏水加入到烧瓶中,并在50±5℃下在压力下浓缩。然后,过滤得到的水溶液,并通过喷雾干燥分离产物,得到阿拉莫林单盐酸盐A(本发明)。
将阿拉莫林单盐酸盐A的物理性质与按照常规比较方法制备的阿拉莫林单盐酸盐(“阿拉莫林单盐酸盐B”)(比较例)进行比较。比较例中的阿拉莫林单盐酸盐B是通过如下制备的:将HCl气体鼓泡通入乙酸异丙酯中产生2M HCl溶液,并使0.95摩尔当量的2M HCl的乙酸异丙酯溶液与阿拉莫林游离碱反应。阿拉莫林单盐酸盐B的物理性质报告在表1B中。该数据显示,当将0.95当量的HCl被加入到阿拉莫林游离碱中时,氯化物含量(或阿拉莫林二盐酸盐的量)增加,即使是当使用盐酸盐与阿拉莫林的化学计量比小于1.0时,可能是由于不受控制的沉淀而同样如此。另外,该数据显示,阿拉莫林单盐酸盐B中残余溶剂的浓度大于阿拉莫林单盐酸盐A中的浓度。
表1B
在用于制备喷雾干燥的阿拉莫林单盐酸盐A的方法中,当使用2-甲基四氢呋喃作为阿拉莫林游离碱的溶解溶剂时,观察到残余溶剂浓度的类似降低(未报告数据)。
根据表1C中显示的条件,利用气相色谱(GC-2010,ShimadzuCorporation)测量阿拉莫林单盐酸盐中残余溶剂(有机挥发性杂质)的浓度(尤其是乙酸异丙酯)。
表1C
实施例2.喷雾干燥方法
已经通过改变喷嘴类型、喷嘴处条件、入口和出口温度、冷凝器温度、及进料速度来研究几种喷雾干燥方法。表2A中报告了使用Niro QSD-3.6(商标,GEA process engineering Inc.)得到的根据本发明制备的阿拉莫林单盐酸盐(或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物)的量、每种方法的产率和代表性的过程参数。
表2A
评价根据前述实施例制备的阿拉莫林单盐酸盐(或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物)的各种物理性质,并报告在如下表2B中。
表2B
*通过HPLC测定的纯度,仅包括相关化合物。
**OVI:有机挥发性杂质。
类似地,表2C和表2D中报告了利用Niro QSD-3.6(商标,GEA processengineering Inc.)得到的根据本发明制备的阿拉莫林单盐酸盐(或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物)的量、每种方法的产率和代表性的过程参数。
表2C
表2D
如可看到的,当在喷雾干燥条件的范围下制备时,通过本发明的方法制备的阿拉莫林单盐酸盐(或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物)具有期望的氯化物含量、减少的残余溶剂和高纯度。
实施例3.稳定性测试
在25℃/75%相对湿度和40℃/75%相对湿度下,评价根据前述实施例的阿拉莫林单盐酸盐(或包括阿拉莫林单盐酸盐的组合物)一个月、三个月和六个月的稳定性。利用高效液相色谱(HPLC)(Hewlett-Packard HP1100HPLC System,Agilent Technologies Inc.)测量阿拉莫林单盐酸盐(或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物)的纯度。利用Niro QSD-3.6(商标,GEA processengineering Inc.)通过喷雾干燥浓缩实施例1的阿拉莫林单盐酸盐A的浓缩水溶液,得到无定形状态的阿拉莫林单盐酸盐(在表2A和表2B中示出为批次A)。将得到的无定形产物溶于乙腈:水(1:1)中,并且在表3A中报告的条件下测量。结果显示在下表3B中。RRT是指杂质相对于阿拉莫林的相对保留时间。另外,由于阿拉莫林单盐酸盐(或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物)溶于按照HPLC条件测量的溶剂中,因而将纯度转化为不含任何其他有机溶剂的样品中阿拉莫林游离碱的含量。
表3A
表3B
如可以看到的,根据本发明制备的阿拉莫林单盐酸盐(或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物)的稳定性几乎没有改变,并且在各组条件下保持高纯度六个月。
评价三个单独批次具有不同氯化物含量的阿拉莫林单盐酸盐(或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物)在25℃/60%相对湿度下一年、两年和三年的长期稳定性,以及在40℃/75%相对湿度下一个月、三个月和六个月的稳定性。结果显示在下表3C中。通过下式计算表3C中增加%。
增加%=(M–I)/I×100
I:初始总杂质(%)
M:在特定时间(例如3个月、6个月等)测量的总杂质(%)
表3C
如可以看到的,根据本发明制备的阿拉莫林单盐酸盐(或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物(5.3%至6.3%的氯化物含量)的长期稳定性几乎没有改变,并且在各组环境储存条件(25/60%RH)下保持高纯度三年。
下表3D中报告了在40℃/75%相对湿度下相对于单盐酸盐和阿拉莫林游离碱的阿拉莫林二盐酸盐的稳定性实验。对于阿拉莫林二盐酸盐的制备,将阿拉莫林游离碱溶于乙酸乙酯中,并向该混合物中加入摩尔过量的在乙酸乙酯中的盐酸以沉淀阿拉莫林二盐酸盐。过滤所得到的阿拉莫林二盐酸盐,并干燥(氯化物含量接近12.2%)。表3D中的HPLC面积%是指样品中阿拉莫林游离碱的转换值的量。
如可以看到的,相对于单盐酸盐,阿拉莫林二盐酸盐的长期稳定性容易发生变化。因此,当组合物中阿拉莫林二盐酸盐的含量增加时,该组合物更加不稳定。
表3D
实施例4溶解度测试
通过用乙腈稀释标准物质(阿拉莫林游离碱(定量值:93.90%),86.6mmol/L,乙酸异丙酯溶液)制备356μmol/L的标准曲线溶液。另外,根据如下方法制备样品溶液:将测试化合物(约100mg)加入到蒸馏水(10.00g)中,并在50℃下混合该溶液10分钟,然后放置过夜,通过带有过滤器(0.2μm)的注射器过滤得到的悬浮液,并用乙腈(10mL)稀释滤液(48.93mg)。通过注入HPLC(GULLIVER1500HPLC系统,JASCO Corporation)测定标准曲线溶液和样品溶液(各5μl)。由于阿拉莫林单盐酸盐完全溶于阿拉莫林单盐酸盐的25%溶液(即,阿拉莫林单盐酸盐(1g)溶于蒸馏水(3mL)中),因而阿拉莫林单盐酸盐的溶解度为>333mg/mL。
表4
如所看到的,阿拉莫林单盐酸盐在蒸馏水中的溶解度优于阿拉莫林游离碱的溶解度,这说明阿拉莫林单盐酸盐(或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物)中氯化物含量降低可导致溶解度降低。
实施例5.物理表征
在下述测量条件下,使用X射线粉末衍射和红外共振评价通过喷雾干燥制备的阿拉莫林单盐酸盐(或包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物)的无定形形式。在图1和图2中示出观察到的XRPD光谱和IR光谱图。
X-射线粉末衍射光谱装置:由BRUKER axs制造的具有GADDS的BRUKER D8DISCOVER
靶: Cu,
过滤器: 无
电压: 40kV,
电流: 40mA,
曝光: 5分钟
红外共振光谱
装置:JASCO Corporation制造的FTIR-660Plus,SENSIR制造的DURASCOPE。测量方法:将溴化钾加入到压片机中,并通过手压加压以制备薄膜。测量样品作为背景。随后,混合无定形样品(1mg)和溴化钾(100mg),并且将该混合物加入到压片机中以制备薄膜,然后测量。
溶出性能:2cm-1
扫描次数:16次
在本申请全文中,参考了各种出版物。将这些出版物的公开内容全文在此并入本申请作为参考,以便更充分地描述本发明所属领域的技术状态。对于本领域技术人员显而易见的是,在不背离本发明的范围或精神之内,可以对本发明进行各种修改和变化。考虑到本文公开的本发明的说明书和实践,本发明的其他实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的。预期认为说明书和实施例仅仅是示例性的,本发明的实际范围和精神由所附权利要求书限定。
Claims (23)
1.阿拉莫林A单盐酸盐,所具有的氯化物含量范围为5.8%至6.2%。
2.阿拉莫林单盐酸盐,所包含氯化物:阿拉莫林的摩尔比为0.9至0.99。
3.无定形状态的阿拉莫林单盐酸盐。
4.权利要求1、2或3的阿拉莫林单盐酸盐,处于分离的状态。
5.权利要求1、2或3的阿拉莫林单盐酸盐,包含少于0.5%的杂质。
6.权利要求1、2或3的阿拉莫林单盐酸盐,包含1%至3%的水。
7.权利要求5的阿拉莫林单盐酸盐,其中,所述杂质选自副产物、污染物、降解产物和残余溶剂。
8.权利要求7的阿拉莫林单盐酸盐,包含小于1000ppm的量的选自下述的残余溶剂:甲醇、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基异丁基酮、2-甲基四氢呋喃、及其组合。
9.权利要求8的阿拉莫林单盐酸盐,其中,所述残余溶剂为乙酸异丙酯。
10.权利要求1、2或3的阿拉莫林单盐酸盐,具有大于99%的纯度。
11.一种包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物,其中,所述组合物包含5.8%至6.2%的氯化物含量。
12.一种包含阿拉莫林单盐酸盐的组合物,其中,所述组合物所具有的氯化物:阿拉莫林的摩尔比为0.9至0.99。
13.权利要求11或12的组合物,基本上不含除了阿拉莫林单盐酸盐之外的阿拉莫林盐酸盐。
14.一种制备阿拉莫林单盐酸盐的方法,包括:
a)将阿拉莫林游离碱溶于有机溶剂中以形成溶液;
b)将所述溶液与水和盐酸混合一段时间,该时间足以:
i)使所述阿拉莫林游离碱与所述盐酸反应,并且
ii)形成有机相和水相;
c)将水相与有机相分离;和
d)从所述水相中分离所述阿拉莫林单盐酸盐。
15.权利要求14的方法,其中,在步骤b)中将所述水和盐酸顺序或同时加入到所述溶液中。
16.权利要求14的方法,其中,所述有机溶剂选自乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基异丁基酮和2-甲基四氢呋喃。
17.权利要求16的方法,其中,所述有机溶剂为乙酸异丙酯。
18.权利要求14的方法,其中,所述阿拉莫林单盐酸盐是通过喷雾干燥从所述水相分离的。
19.权利要求14的方法,其中,所述阿拉莫林单盐酸盐与0.9到1.0摩尔当量的盐酸混合。
20.权利要求14的方法,进一步包括将阿拉莫林单盐酸盐加工成最终剂型。
21.通过权利要求14的方法制备的阿拉莫林单盐酸盐。
22.一种药物组合物,包含:
a)治疗有效量的权利要求1、2、3或21的阿拉莫林单盐酸盐;和
b)一种或多种可药用赋形剂。
23.一种制备药物剂型的方法,包括:
a)将治疗有效量的权利要求1、2、3或21的阿拉莫林单盐酸盐与一种或多种可药用赋形剂混合以形成混合物;和
b)将所述混合物加工成最终剂型。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910323598.0A CN110041304A (zh) | 2012-04-20 | 2013-04-18 | 制备具有受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的方法 |
CN201910323606.1A CN110041398A (zh) | 2012-04-20 | 2013-04-18 | 制备具有受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261636108P | 2012-04-20 | 2012-04-20 | |
US61/636,108 | 2012-04-20 | ||
PCT/US2013/037159 WO2013158874A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-04-18 | Methods of producing anamorelin hydrochloride having controlled chloride content |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910323606.1A Division CN110041398A (zh) | 2012-04-20 | 2013-04-18 | 制备具有受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的方法 |
CN201910323598.0A Division CN110041304A (zh) | 2012-04-20 | 2013-04-18 | 制备具有受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103857669A true CN103857669A (zh) | 2014-06-11 |
CN103857669B CN103857669B (zh) | 2019-06-28 |
Family
ID=48225135
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380003026.5A Active CN103857669B (zh) | 2012-04-20 | 2013-04-18 | 制备具有受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的方法 |
CN201910323606.1A Pending CN110041398A (zh) | 2012-04-20 | 2013-04-18 | 制备具有受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的方法 |
CN201910323598.0A Pending CN110041304A (zh) | 2012-04-20 | 2013-04-18 | 制备具有受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910323606.1A Pending CN110041398A (zh) | 2012-04-20 | 2013-04-18 | 制备具有受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的方法 |
CN201910323598.0A Pending CN110041304A (zh) | 2012-04-20 | 2013-04-18 | 制备具有受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的方法 |
Country Status (47)
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107205389A (zh) * | 2014-09-04 | 2017-09-26 | 赫尔辛医疗股份公司 | 基于阿拉莫林的药物治疗 |
US9872883B2 (en) | 2012-04-20 | 2018-01-23 | Helsinn Healthcare Sa | Methods of producing anamorelin hydrochloride having controlled chloride content |
CN108239141A (zh) * | 2016-12-23 | 2018-07-03 | 江苏先声药业有限公司 | 一种阿拉莫林的制备方法 |
CN115569119A (zh) * | 2019-08-30 | 2023-01-06 | 赫尔森保健股份公司 | 具有改善稳定性的阿拉莫林片剂的生产方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA43294A1 (fr) | 2015-07-24 | 2020-04-30 | Newlink Genetics Corp | Sels et promédicaments de 1-méthyl -d-tryptophane |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1420878A (zh) * | 1999-11-10 | 2003-05-28 | 诺沃挪第克公司 | 具有释放生长激素特性的化合物 |
CN102333545A (zh) * | 2009-02-27 | 2012-01-25 | 赫尔辛医疗(美国)有限公司 | 基于生长激素释放肽模拟物的增强的偏头痛治疗 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1882526A (zh) * | 2003-09-26 | 2006-12-20 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 制备伏格列波糖的方法 |
EP1768976B1 (en) | 2004-06-29 | 2017-04-26 | Helsinn Healthcare S.A. | Crystal forms of (3r)-1-(2-methylalanyl-d-tryptophyl)-3-(phenylmethyl)-3-piperidinecarboxylic acid 1,2,2-trimethylhydrazide |
WO2008100448A2 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. | Method of treating cell proliferative disorders using growth hormone secretagogues |
JO3353B1 (ar) | 2012-04-20 | 2019-03-13 | Ono Pharmaceutical Co | شكل صلب معزول من أحادي هيدروكلوريد أناموريلين بنسبة مولارية منخفضة من الكلوريد: أناموريلين ومحتوى منخفض من مذيب عضوي متبقي |
-
2013
- 2013-04-15 JO JOP/2013/0101A patent/JO3353B1/ar active
- 2013-04-17 AR ARP130101264A patent/AR090725A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-04-18 US US13/865,649 patent/US20140018391A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-18 BR BR112014025972A patent/BR112014025972A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-04-18 AU AU2013249197A patent/AU2013249197B2/en active Active
- 2013-04-18 SI SI201330963T patent/SI2838892T1/en unknown
- 2013-04-18 KR KR1020197011485A patent/KR102141323B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-18 UA UAA201412382A patent/UA116207C2/uk unknown
- 2013-04-18 SG SG10201608488RA patent/SG10201608488RA/en unknown
- 2013-04-18 PT PT137193447T patent/PT2838892T/pt unknown
- 2013-04-18 CA CA2869893A patent/CA2869893C/en active Active
- 2013-04-18 AP AP2014008013A patent/AP2014008013A0/xx unknown
- 2013-04-18 EP EP17192651.2A patent/EP3290410B1/en active Active
- 2013-04-18 JP JP2015507175A patent/JP6109925B2/ja active Active
- 2013-04-18 HU HUE13719344A patent/HUE035697T2/en unknown
- 2013-04-18 TW TW102113767A patent/TWI589572B/zh active
- 2013-04-18 CN CN201380003026.5A patent/CN103857669B/zh active Active
- 2013-04-18 KR KR1020147018116A patent/KR101972998B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-18 CN CN201910323606.1A patent/CN110041398A/zh active Pending
- 2013-04-18 GE GEAP201313634A patent/GEP20186902B/en unknown
- 2013-04-18 PL PL17192651T patent/PL3290410T3/pl unknown
- 2013-04-18 PE PE2014001624A patent/PE20150084A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-04-18 TW TW106105466A patent/TWI677494B/zh active
- 2013-04-18 EP EP13719344.7A patent/EP2838892B1/en active Active
- 2013-04-18 DK DK19155007.8T patent/DK3517532T3/da active
- 2013-04-18 MY MYPI2014703092A patent/MY170068A/en unknown
- 2013-04-18 HU HUE17192651A patent/HUE050865T2/hu unknown
- 2013-04-18 SG SG11201406478XA patent/SG11201406478XA/en unknown
- 2013-04-18 MD MDA20140122A patent/MD4615C1/ro active IP Right Grant
- 2013-04-18 MX MX2014012178A patent/MX354793B/es active IP Right Grant
- 2013-04-18 CN CN201910323598.0A patent/CN110041304A/zh active Pending
- 2013-04-18 EA EA201401151A patent/EA031581B1/ru unknown
- 2013-04-18 DK DK13719344.7T patent/DK2838892T3/en active
- 2013-04-18 PT PT191550078T patent/PT3517532T/pt unknown
- 2013-04-18 RS RS20180192A patent/RS56869B1/sr unknown
- 2013-04-18 MA MA37524A patent/MA37524B1/fr unknown
- 2013-04-18 EP EP19155007.8A patent/EP3517532B1/en active Active
- 2013-04-18 CA CA3031652A patent/CA3031652C/en active Active
- 2013-04-18 ES ES17192651T patent/ES2820354T3/es active Active
- 2013-04-18 PL PL13719344T patent/PL2838892T3/pl unknown
- 2013-04-18 WO PCT/US2013/037159 patent/WO2013158874A1/en active Application Filing
- 2013-04-18 ES ES13719344.7T patent/ES2658862T3/es active Active
- 2013-04-18 NZ NZ700833A patent/NZ700833A/en unknown
- 2013-04-18 ME MEP-2018-47A patent/ME02966B/me unknown
- 2013-04-18 LT LTEP13719344.7T patent/LT2838892T/lt unknown
- 2013-04-18 SI SI201331789T patent/SI3290410T1/sl unknown
- 2013-04-19 UY UY0001034753A patent/UY34753A/es active IP Right Grant
- 2013-07-29 NO NO13823572A patent/NO2877697T3/no unknown
-
2014
- 2014-10-07 IL IL235064A patent/IL235064B/en active IP Right Grant
- 2014-10-08 TN TN2014000421A patent/TN2014000421A1/fr unknown
- 2014-10-20 PH PH12014502351A patent/PH12014502351A1/en unknown
- 2014-10-20 DO DO2014000235A patent/DOP2014000235A/es unknown
- 2014-10-20 CL CL2014002817A patent/CL2014002817A1/es unknown
- 2014-10-20 NI NI201400124A patent/NI201400124A/es unknown
- 2014-11-12 US US14/539,318 patent/US9403867B2/en active Active
- 2014-11-18 EC ECIEPI201427739A patent/ECSP14027739A/es unknown
- 2014-11-19 CR CR20140530A patent/CR20140530A/es unknown
- 2014-11-19 ZA ZA2014/08508A patent/ZA201408508B/en unknown
- 2014-11-20 CO CO14255094A patent/CO7131356A2/es unknown
-
2015
- 2015-04-02 HK HK15103359.2A patent/HK1202863A1/zh unknown
-
2016
- 2016-04-21 US US15/135,107 patent/US9956261B2/en active Active
- 2016-04-21 US US15/135,147 patent/US9872883B2/en active Active
- 2016-04-21 US US15/135,051 patent/US9981002B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-08 JP JP2017043785A patent/JP6284665B2/ja active Active
-
2018
- 2018-01-30 JP JP2018013782A patent/JP6616853B2/ja active Active
- 2018-02-21 HR HRP20180316TT patent/HRP20180316T1/hr unknown
- 2018-03-05 CY CY20181100270T patent/CY1120276T1/el unknown
- 2018-04-26 US US15/963,284 patent/US10300105B2/en active Active
- 2018-06-28 HK HK18108293.7A patent/HK1248694A1/zh unknown
-
2019
- 2019-04-14 US US16/383,623 patent/US10576122B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-24 US US16/751,836 patent/US10905737B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1420878A (zh) * | 1999-11-10 | 2003-05-28 | 诺沃挪第克公司 | 具有释放生长激素特性的化合物 |
CN102333545A (zh) * | 2009-02-27 | 2012-01-25 | 赫尔辛医疗(美国)有限公司 | 基于生长激素释放肽模拟物的增强的偏头痛治疗 |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9872883B2 (en) | 2012-04-20 | 2018-01-23 | Helsinn Healthcare Sa | Methods of producing anamorelin hydrochloride having controlled chloride content |
US9956261B2 (en) | 2012-04-20 | 2018-05-01 | Helsinn Healthcare Sa | Methods of producing anamorelin hydrochloride having controlled chloride content |
US9981002B2 (en) | 2012-04-20 | 2018-05-29 | Helsinn Healthcare Sa | Methods of producing anamorelin hydrochloride having controlled chloride content |
US10300105B2 (en) | 2012-04-20 | 2019-05-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd | Methods of producing anamorelin hydrochloride having controlled chloride content |
US10576122B2 (en) | 2012-04-20 | 2020-03-03 | Helsinn Healthcare Sa | Methods of producing anamorelin hydrochloride having controlled chloride content |
US10905737B2 (en) | 2012-04-20 | 2021-02-02 | Helsinn Healthcare Sa | Methods of producing anamorelin hydrochloride having controlled chloride content |
CN107205389A (zh) * | 2014-09-04 | 2017-09-26 | 赫尔辛医疗股份公司 | 基于阿拉莫林的药物治疗 |
CN108239141A (zh) * | 2016-12-23 | 2018-07-03 | 江苏先声药业有限公司 | 一种阿拉莫林的制备方法 |
CN115569119A (zh) * | 2019-08-30 | 2023-01-06 | 赫尔森保健股份公司 | 具有改善稳定性的阿拉莫林片剂的生产方法 |
CN115569120A (zh) * | 2019-08-30 | 2023-01-06 | 赫尔森保健股份公司 | 具有改善稳定性的阿拉莫林片剂的生产方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103857669A (zh) | 制备具有受控氯化物含量的阿拉莫林盐酸盐的方法 | |
CN104968656A (zh) | 自分泌运动因子抑制剂 | |
CA3190332A1 (en) | Trientine tetrahydrochloride and a method of preparation and a pharmaceutical composition thereof | |
JPS627190B2 (zh) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: Lugano Baltzer Lo, Switzerland Applicant after: Heersen health care Co Ltd Address before: Lugano Baltzer Lo, Switzerland Applicant before: Helsinn Healthcare SA |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |