PT2838892T - Forma sólida isolada de monocloridrato de anamorelina com baixa razão molar cloreto:anamolerina e baixo teor de solvente orgânico residual - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"FORMA SÓLIDA ISOLADA DE MONOCLORIDRATO DE ANAMORELINA COM BAIXA RAZÃO MOLAR CLORETO:ANAMOLERINA E BAIXO TEOR DE SOLVENTE ORGÂNICO RESIDUAL"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a formas melhoradas de cloridrato de anamorelina possuindo impurezas reduzidas e teor de cloreto controlado, e processos melhorados para preparar e utilizar cloridrato de anamorelina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A hormona do crescimento é um importante participante no controlo de diversos processos fisiológicos complexos, incluindo o crescimento e metabolismo. A hormona do crescimento é conhecida por ter vários efeitos nos processos metabólicos, tais como estimulação da síntese de proteínas e mobilização de ácidos gordos livres, e provocando uma alteração no metabolismo energético de metabolismo de hidratos de carbonos para ácidos gordos. As deficiências na hormona do crescimento podem resultar em nanismo e outros distúrbios médicos graves. A libertação da hormona do crescimento a partir da glândula pituitária é controlada direta e indiretamente por várias hormonas e neurotransmissores. A libertação da hormona do crescimento pode ser estimulada pela hormona libertadora da hormona do crescimento (GHRH) e inibida pela somatostatina. A utilização de determinados compostos para aumentar os níveis da hormona do crescimento em mamíferos foi proposta anteriormente. A anamorelina é um tal composto. A anamorelina é um composto ativo oralmente sintético originalmente sintetizado nos anos 90 como um secretagogo da hormona do crescimento para o tratamento de caquexia relacionada com o cancro. A base livre de anamorelina é definida quimicamente como: • 1,2,2trimetil-hidrazida do ácido (3R)1-(2-metilalanil-D-triptofil)-3-(fenilmetil)-3-piperidinacarboxílico, • 3—{(2R)—3—{(3R)-3-benzil-3-[(trimetil-hidrazino)carbonil]piperidin-l-il}-2-[(2-metilalanil)amino]-3-oxopropil}-lH-indole, ou • 2-Amino-N-[(IR)-2-[(3R)-3-benzil-3-(N,N',N'-trimetil-hidrazino-carbonil)piperidin-l-il]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxoetil]-2-metilpropionamida e tem a estrutura química abaixo:

A Patente U.S. N° 6576648 de Ankerson refere um processo de preparação de anamorelina como o sal de fumarato, com o sal de cloridrato produzido como um intermediário no Passo (j) do Exemplo 1. A Patente U.S. N° 7825138 de Lorimer descreve um processo para preparar formas cristalinas da base livre de anamorelina. 0 documento W02010/099522 descreve a utilização da família geral de composto mimético de grelina, inter alia, um composto definido cloridrato de anamorelina, no tratamento de enxaqueca. 0 documento W02008/100448 descreve a utilização da família geral do secretagogo da hormona do crescimento, inter alia, um composto definido anamorelina, no tratamento de distúrbios proliferativos de células.

Existe uma necessidade de desenvolver monocloridrato de anamorelina como um ingrediente farmacêutico ativo com impurezas reduzidas e estabilidade melhorada em relação a formas de cloridrato de anamorelina da técnica anterior, tal como aquelas descritas na Patente U.S. N° 6576648, possuindo boa solubilidade, biodisponibilidade e processabilidade. Existe também uma necessidade de desenvolver métodos de produção de formas farmaceuticamente aceitáveis de monocloridrato de anamorelina que têm rendimento melhorado em relação a processos da técnica anterior, solventes residuais reduzidos, e distribuição controlada de teor de cloreto.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Verificou-se inesperadamente que o processo de preparação do sal de cloridrato de anamorelina descrito no Passo (j) da Patente U.S. N° 6576648 pode resultar em níveis excessivos de cloreto no produto final, e que este excesso de cloreto leva à instabilidade a longo prazo do produto final devido, pelo menos parcialmente, a um aumento na quantidade do sal de dicloridrato menos estável de anamorelina. Inversamente, uma vez que a base livre de anamorelina é menos solúvel em água do que o sal de cloridrato, o teor de cloreto deficiente no produto final pode levar a solubilidade diminuída da molécula. 0 processo descrito na Patente U.S. N° 6576648 também origina um produto final que contém mais do que 5000 ppm (0,5%) de solventes residuais, o que torna o produto menos desejável de um ponto de vista farmacêutico, como descrito na Diretriz ICH Tripartite Harmonizada. Ver Impurities: Guideline for residual solvents Q3C(R3). De modo a superar estes problemas, foram desenvolvidos métodos que, pela primeira vez, permitem o controlo eficaz e preciso da reação entre a base livre de anamorelina e ácido clorídrico in situ, desse modo aumentando o rendimento do monocloridrato de anamorelina a partir da reação e reduzindo a incidência de dicloridrato de anamorelina indesejado. De acordo com o método, a base livre de anamorelina é dissolvida num solvente orgânico e combinada com água e ácido clorídrico, com a razão molar de anamorelina e cloreto bem controlada para impedir um excesso de cloreto no produto final. A água e o ácido clorídrico podem ser adicionados sequencialmente ou ao mesmo tempo, desde que sejam formadas duas fases separadas. Sem se desejar estar limitado pela teoria, pensa-se que, à medida que a base livre de anamorelina na fase orgânica é protonada pelo ácido clorídrico, esta migra para a fase aquosa. A razão controlada de base livre de anamorelina e ácido clorídrico e a distribuição homogénea na fase aquosa permite a formação controlada do sal de monocloridrato em relação ao dicloridrato, e a distribuição controlada dos níveis de cloreto resultantes dentro dos lotes individuais e entres múltiplos lotes de monocloridrato de anamorelina.

Por conseguinte, um primeiro objetivo da presente invenção é uma forma sólida isolada de monocloridrato de anamorelina, em que o referido monocloridrato de anamorelina tem uma razão molar cloreto:anamorelina de desde 0,9 a 0,99, compreendendo um teor residual de solvente orgânico que é inferior a 5000 ppm (por exemplo, inferior a 3000 ppm ou inferior a 1000 ppm).

Um segundo objetivo da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz do monocloridrato de anamorelina descrito anteriormente, e (b) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Um terceiro objetivo da presente invenção é um método de preparação de uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo: (a) combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz do monocloridrato de anamorelina descrito anteriormente, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma mistura e (c) processar a referida mistura numa forma de dosagem terminada. São aqui descritos métodos para preparar uma composição compreendendo o referido monocloridrato de anamorelina compreendendo: (a) dissolver a base livre de anamorelina num solvente orgânico para formar uma solução; (b) misturar a referida solução com água e ácido clorídrico durante um tempo suficiente para: (i) fazer reagir a referida base livre de anamorelina com o referido ácido clorídrico e (ii) formar uma fase orgânica e uma fase aquosa; (c) separar a fase aquosa da fase orgânica; e (d) isolar o monocloridrato de anamorelina da fase aquosa. A razão molar de anamorelina para ácido clorídrico utilizada no processo é desde 0,90 a 0,99, e. g., desde 0,93 a 0,97. A composição compreendendo monocloridrato de anamorelina é isolada da fase aquosa por meio de secagem por pulverização, de um modo preferido, precedida por destilação. Esta técnica provou ser especialmente útil no fabrico de uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina, devido à excelente redução nos níveis de solvente observados, e à produção de uma forma amorfa estável de uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 é um padrão de difração de raios-X de pós de uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina amorfo preparado de acordo com os métodos da presente invenção. A FIG. 2 é um espetro de infravermelhos em KBr de uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina amorfo preparado de acordo com os métodos da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção pode ser entendida mais facilmente por referência à descrição detalhada seguinte de formas de realização preferidas da invenção e aos Exemplos aí incluídos.

Definições e Utilização de Termos "Um" "uma" e "o/a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto dite claramente de outro modo. Assim, por exemplo, a referência a "um ingrediente" inclui misturas de ingredientes, a referência a "um agente farmacêutico ativo" inclui mais do que um agente farmacêutico ativo, e semelhantes. "Compreendem", ou variações, tais como "compreende" ou "compreendendo" serão entendidos para implicar a inclusão de um elemento, número inteiro ou passo referido, ou grupo de elementos, números inteiros ou passos, mas não a exclusão de qualquer outro elemento, número inteiro ou passo, ou grupo de elementos, números inteiros ou passos. "Farmaceuticamente aceitável" significa o que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui o que é aceitável para utilização veterinária, bem como utilização farmacêutica humana.

Todas as percentagens e partes (i. e., ppm) aqui expressas são referidas numa base em peso, a menos que referido especificamente de outro modo. A menos que aqui especificado de outro modo, será entendido que todos os valores e gamas numéricos poderiam ser qualificados pela expressão "cerca de" ou o termo "aproximadamente" para acomodar o grau de imprecisão ou variabilidade permitido na indústria farmacêutica para imprecisão de fabrico, degradação ao longo do tempo e equivalência genérica. A menos que indicado de outro modo, a variabilidade de +/10% é permitida e pretendida para qualquer figura ou gama numérica dada neste pedido, e é entendida pela expressão "cerca de" ou o termo "aproximadamente." "Impureza" refere-se a qualquer químico num ingrediente farmacêutico além do monocloridrato de anamorelina como o próprio ingrediente e água. As impurezas incluem, assim, subprodutos de reação, contaminantes, produtos de degradação e solventes residuais, tal como impurezas voláteis orgânicas. "Solvente residual" refere-se a qualquer solvente orgânico que é utilizado na preparação de monocloridrato de anamorelina. "Isolado" refere-se a um estado adequado para utilização como um ingrediente farmacêutico ativo na forma sólida, antes da mistura com quaisquer excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Assim, o termo requer geralmente que o ingrediente referido esteja presente como um material sólido isolado para a exclusão de quaisquer excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, de um modo preferido, possuindo menos que 10, 5, 3, 1 ou 0,5% de impurezas. "Monocloridrato de anamorelina" refere-se à forma de sal de anamorelina compreendendo uma razão estequiométrica 1:1 precisa de anamorelina e HC1 (í. e., 6,08% em peso de C1-) . Contudo, o monocloridrato de anamorelina pode estar presente dentro de uma composição que não tem uma razão 1:1 precisa de anamorelina e HC1 uma vez que, por exemplo, a composição pode conter pequenas quantidades de base livre de anamorelina e/ou cloridrato de anamorelina (e. g., dicloridrato de anamorelina) além do monocloridrato de anamorelina, as quais não afetam substancialmente a estabilidade da composição. Assim, expresso como uma percentagem em peso do teor de cloreto, "monocloridrato de anamorelina" ou "uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina" pode compreender desde 5, 6 a 6,3% em peso e, de um modo preferido, desde 5,8 a 6,2% em peso, de um modo mais preferido, desde 5,9 ou 6,0 a 6,1% em peso de cloreto. O teor de cloreto na composição é calculado pela fórmula descrita no Exemplo 1. "Anamorelina" é aqui utilizada para referir o sal de cloridrato de anamorelina, bem como a base livre, e não deve ser considerado para significar a base livre a menos expressamente referido. "Uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina" refere-se ao ingrediente farmacêutico ativo que compreende monocloridrato de anamorelina e não inclui quaisquer excipientes farmaceuticamente aceitáveis. "Pureza" refere-se ao valor convertido na base livre de anamorelina dentro da amostra quando o monocloridrato de anamorelina ou uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina preparado pelos métodos da presente invenção é medido por meio de HPLC sob as condições descritas no Exemplo 3. Métodos de Produção

Como discutido acima, a presente invenção proporciona métodos de produção de monocloridrato de anamorelina de qualidade elevada como um ingrediente farmacêutico ativo, bem como o produto produzido por tais métodos. O cloridrato de anamorelina resultante, mesmo se referido simplesmente como cloridrato de anamorelina, é uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina, devido à presença de impurezas e produtos de degradação.

Assim, numa forma de realização, a presente invenção descreve métodos para preparar uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina possuindo um teor controlado e distribuição de cloreto compreendendo: (a) dissolver a base livre de anamorelina num solvente orgânico para formar uma solução; (b) misturar a referida solução com água e ácido clorídrico durante um tempo suficiente para: (i) fazer reagir a referida base livre de anamorelina com o referido ácido clorídrico; e (ii) formar uma fase orgânica e uma fase aquosa; (c) separar a fase aquosa da fase orgânica; e (d) isolar o monocloridrato de anamorelina da fase aquosa. 0 solvente orgânico utilizado para preparar a solução inicial é, de um modo preferido, um no qual (i) a base livre de anamorelina é mais solúvel do que é em água (ii) o monocloridrato de anamorelina é menos solúvel do que é em água, (iii) o solvente orgânico tem miscibilidade limitada com água, e (iv) o solvente orgânico forma um azeótropo com água ou tem um menor ponto de ebulição do que a água. Os exemplos de solventes orgânicos adequados para a base livre de anamorelina incluem, mas não estão limitados a acetato de butilo, acetato de propilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de metilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona e 2-metiltetra-hidrofurano, de um modo preferido, acetato de isopropilo. A concentração da solução de ácido clorídrico é regida principalmente pela razão molar desejada de anamorelina e cloreto na composição final, a qual irá ditar o número de moles de ácido clorídrico na fase aquosa. Numa forma de realização preferida, a molaridade da solução de ácido clorídrico varia desde cerca de 0,1 a cerca de 13 ou desde cerca de 1,0 a cerca de 10, e o volume da solução é determinado pela molaridade da solução e pela quantidade de anamorelina a ser reagida. Quando a reação de anamorelina com ácido clorídrico está completa, a fase orgânica pode ser separada da fase aquosa por qualquer técnica de extração em fase adequada, incluindo extração física de uma fase da mistura ou destilação. A destilação pode ser realizada utilizando vários meios, tais como destilação simples, destilação fracionada, destilação em vácuo e, de um modo preferido, destilação azeotrópica. A temperatura da destilação é determinada com base no ponto de ebulição do ou dos solventes orgânicos particulares destinados a serem removidos.

Quando a fase aquosa tiver sido separada da fase orgânica, o monocloridrato de anamorelina ou uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina podem ser isolados da fase aquosa por meio de técnicas conhecidas, incluindo assentamento, sedimentação e concentração. A concentração é o método preferido, particularmente a concentração por meio de secagem por pulverização, opcionalmente na presença de um gás inerte. A secagem por pulverização é um método de produção de um pó seco a partir de um líquido ou pasta através da secagem rápida com um gás quente. É bem adequada para a produção contínua de sólidos secos na forma de pó, granulado ou aglomerado a partir de matérias-primas líquidas, como soluções, emulsões e suspensões bombeáveis. A secagem por pulverização é um processo ideal onde o subproduto deve cumprir com padrões de qualidade precisos em relação à distribuição do tamanho de partícula, teor de humidade residual, massa volúmica aparente, e/ou forma da partícula. A secagem por pulverização envolve a atomização de uma matéria-prima liquida num spray de gotículas, e a colocação das goticulas em contacto com ar quente numa câmara de secagem. 0 spray é produzido através de um atomizador rotativo (roda) ou de bocal. A evaporação da humidade das goticulas e a formação de partículas secas ocorre sob temperatura controlada e condições de fluxo de ar. 0 pó é descarregado continuamente a partir da câmara de secagem. As condições de funcionamento e conceção do secador são selecionadas de acordo com as características de secagem do produto e especificações do pó.

Um secador por pulverização é um dispositivo utilizado na secagem por pulverização. Este recebe uma corrente de líquido e separa o soluto ou suspensão de uma fase líquida através da evaporação do solvente. 0 sólido é normalmente recolhido num tambor ou ciclone. A corrente de entrada de líquido é pulverizada através de um bocal para uma corrente de vapor quente e vaporizada. Formam-se sólidos à medida que a humidade sai rapidamente das gotículas. É normalmente utilizado um bocal para tornar as gotículas tão pequenas quanto possível, maximizando a transferência de calor e a taxa de vaporização de água. Um secador por pulverização representativo compreende uma bomba de alimentação, atomizador, aquecedor de ar, dispensador de ar, câmara de secagem, e sistemas para limpar o ar de escape e recuperação de pó. A seleção do atomizador, o padrão de escoamento de ar mais adequado, e a conceção da câmara de secagem são determinados pelas características de secagem e requisitos de qualidade para o produto particular. 0 contacto inicial entre as gotículas do spray e o ar de secagem controla as taxas de evaporação e temperaturas do produto no secador. Existem três modos de contacto: 1)

Co-corrente: 0 ar de secagem e partículas movem-se através da câmara de secagem na mesma direção; 2) Contra-corrente: 0 ar de secagem e partículas movem-se através da câmara de secagem em direções opostas; e 3) Fluxo misto: 0 movimento da partícula através da câmara de secagem experiencia fases de co-corrente e contra-corrente.

Podem ser utilizados muitos secadores por pulverização disponíveis comercialmente no passo de secagem por pulverização de acordo com a presente invenção. Um exemplo representativo é o Mini-Spray Dryer (Modelo: Buchi 190, Suiça), o qual funciona num modo co-corrente, i. e., o produto pulverizado e o gás de secagem fluem na mesma direção. Outros secadores por pulverização adequados incluem o Niro Mobile Minor (marca registada, GEA Process Engineering Inc.), Niro QSD-3.6 (marca registada, GEA Process Engineering Inc.), L-8i (Ohkawara Kakoki Co., Ltd.) e por aí adiante. O gás de secagem pode ser ar ou gases inertes, tais como azoto, árgon e dióxido de carbono. A secagem por pulverização é, de um modo preferido, realizada com a temperatura do gás de entrada na gama de desde cerca de 180 a cerca de 200 °C e a temperatura do gás de saída na gama de desde cerca de 80 a cerca de 100 °C. Os métodos preferidos da secagem por pulverização do cloridrato de anamorelina são dados nos exemplos presentes.

Monocloridrato de anamorelina

As presentes composições compreendendo monocloridrato de anamorelina têm um teor de cloreto controlado uniformemente entre os lotes, e. g., um teor de cloreto inter-lote (i. e., lote-a-lote) que varia em não mais do que 7%, 5%, 3% ou mesmo 2%, por exemplo, um teor de cloreto inter-lote que varia desde 5,8 a 6,2%, 5,9 a 6,2%, 5,9 a 6,1%, ou 6,0 a 6,1%.

As presentes composições compreendendo monocloridrato de anamorelina têm uma razão molar de cloreto para anamorelina de desde 0,9 a 0,99, por exemplo, 0,92 ou 0,95. Esta razão pode existir ao longo de todo um lote, como uma média de amostras tiradas do lote, ou como uma ou mais amostras dentro de um lote.

As presentes composições compreendem monocloridrato de anamorelina num estado amorfo. O estado amorfo pode ser representado por um padrão de difração de raios-X de pós substancialmente como representado na Figura 1 ou, em alternativa ou além disso, pelo espetro de ressonância de infravermelhos representado na Figura 2. A presente composição compreendendo monocloridrato de anamorelina é, de um modo preferido, altamente solúvel em água. Por exemplo, a solubilidade em água é, de um modo preferido, superior a cerca de 100 mg/mL.

De acordo com a presente invenção, a presente composição compreendendo monocloridrato de anamorelina tem um teor de solvente residual baixo, i. e., inferior a 5000 ppm, por exemplo, inferior a 3000 ppm, ou mesmo inferior a 1000 ppm. A presente composição compreendendo monocloridrato de anamorelina está numa forma farmaceuticamente aceitável possuindo mais do que 97%, 98% ou mesmo 99% de pureza.

Utilizações Médicas

Uma vez que a composição compreendendo monocloridrato de anamorelina da presente invenção tem atividade de secretagogo de hormona do crescimento, esta é útil para a prevenção e/ou tratamento de estados que requerem níveis aumentados de hormona do crescimento no plasma, como em humanos deficientes para a hormona do crescimento, doentes idosos e gado. Verifica-se que a composição compreendendo monocloridrato de anamorelina é particularmente útil no tratamento de caquexia relacionada com o cancro.

Formas de Dosagem Farmacêuticas A composição compreendendo monocloridrato de anamorelina da presente invenção pode estar presente num estado isolado ou, em alternativa, esta pode ser formulada numa forma de dosagem farmacêutica (í. e., composição farmacêutica) que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Como aqui utilizado, a linguagem "excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de tonicidade, tampões, antioxidantes, conservantes, agentes de retardamento da absorção, e semelhantes, compatíveis com a administração farmacêutica.

As composições farmacêuticas podem estar incluídas num recipiente, embalagem ou dispensador em conjunto com instruções para a administração.

Uma composição farmacêutica é formulada para ser compatível com a sua via de administração pretendida. Os exemplos de vias de administração incluem administração parentérica, oral, transmucosal e retal. Os compostos para utilização no método da invenção podem ser formulados para administração através de qualquer via adequada, tal como para oral ou parentérica, por exemplo, administração transmucosal (e. g., sublingual, lingual, (trans)bucal, nasal, (trans)dérmica e (trans)retal).

As composições e formas de dosagem adequadas incluem comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, pílulas, cápsulas de gel, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, xaropes, grânulos, esferas, géis, pós, péletes, magmas, rebuçados, discos, supositórios, sprays líquidos ou pós secos. É preferido que a composição compreendendo monocloridrato de anamorelina seja administrada oralmente. As formas de dosagem orais adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas ou comprimidos revestidos preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes aglutinantes (e. g., polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); agentes de enchimento (e. g., lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (e. g., estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (e. g., amidoglicolato de sódio); e/ou agentes humectantes (e. g., laurilsulfato de sódio). Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos, e. g., para proporcionar facilidade de deglutição ou para proporcionar uma libertação retardada dos ingredientes ativos, utilizando métodos adequados. Os comprimidos são formados tipicamente por métodos de compressão, enquanto as cápsulas são formadas por enchimento de uma mistura seca num invólucro exterior duro.

As preparações líquidas podem estar na forma de soluções, xaropes ou suspensões, e são preparadas misturando os excipientes com conjunto com o cloridrato de anamorelina num meio líquido adequado, tal como água ou álcool. As preparações líquidas (e. g., soluções, suspensões e xaropes) adequadas para administração oral podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (e. g., xarope de sorbitol, metilcelulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsionantes (e. g., lecitina ou acácia); veículos não aquosos (e. g., óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico); e conservantes (e. g., metil ou propil-hidroxi-benzoatos ou ácido sórbico).

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são apresentados de modo a dotar os especialistas na técnica de uma divulgação e descrição completa de como os compostos, composições, artigos, dispositivos e/ou métodos aqui reivindicados são preparados e avaliados. Foram feitos esforços para garantir a precisão em relação a números (e. g., quantidades, temperatura, etc.), mas devem ser contabilizados alguns erros e desvios. A menos que indicado de outro modo, as partes são partes em peso, a temperatura é em °C ou é à temperatura ambiente, e a pressão é à ou próxima da atmosférica.

EXEMPLO 1. PREPARAÇÃO DE CLORIPRATO DE ANAMORELINA

Foram desenvolvidos vários métodos para preparar o sal de ácido clorídrico de anamorelina, com resultados diferentes.

Num primeiro método, o qual é o método preferido da presente invenção, a base livre de anamorelina foi medida cuidadosamente e dissolvida em acetato de isopropilo. A base livre de anamorelina foi preparada de acordo com um método conhecido (e. g., Patente U.S. N° 6576648) . Um volume fixo de HC1 em água contendo várias razões molares (0,80, 0,95, 1,00 ou 1,05) de HC1 relativamente à base livre de anamorelina foi depois combinado com a solução de anamorelina/acetato de isopropilo, para formar uma mistura possuindo uma fase orgânica e uma aquosa. A fase aquosa da mistura foi separada da fase orgânica e a fase aquosa resultante foi concentrada por secagem por pulverização para obter os lotes de monocloridrato de anamorelina (ou uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) mostrados na Tabela IA.

Aproximadamente 150 mg da amostra seca por pulverização resultante de monocloridrato de anamorelina (ou composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) foi pesada com precisão e dissolvida em metanol (50 mL) . Foram adicionados ácido acético (5 mL) e água destilada (5 mL) à mistura. A mistura resultante foi titulada potenciometricamente utilizando nitrato de prata 0,01 N e foi determinado ponto final. Foi também realizada uma determinação em branco e feita a correção, se necessário. O teor de cloreto na amostra foi calculado pela fórmula seguinte. Este método de medição do teor de cloreto foi realizado sem quaisquer catiões além do protão (H+) .

Teor de cloreto (%) = V x N x 35,453 x 100 x 100/{W x [100 -(teor de água (%)) - (solvente residual (%))] } V: volume no ponto final (mL) N: normalidade real de 0,01 mol/L de nitrato de prata 35,453: peso atómico do Cloro W: peso da amostra (mg)

TABELA IA

Estes dados mostraram que o monocloridrato de anamorelina produzido por um volume fixo de HC1 em água contendo 0,80 ou 1,05 equivalentes molares de HC1 relativamente à base livre de anamorelina teve níveis de cloreto que foram indesejáveis, e associados com a instabilidade do produto como mostrado no Exemplo 3.

Em alternativa, um volume fixo de HC1 em água contendo 0,95 moles de HC1 relativamente à base livre de anamorelina foi utilizado para preparar monocloridrato de anamorelina (i. e., uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) como se segue. A base livre de anamorelina (18,8 g, 34,4 mmol) e acetato de isopropilo (341,8 g) foram misturados num balão de 1000 mL. A mistura foi aquecida a 4015 °C para confirmar a dissolução dos cristais e, depois, arrefecida a 2515 °C. Foram adicionados água destilada (22,3 g) e ácido clorídrico diluído a 3,6% (33,1 g, 32,7 mmol, 0,95 equivalentes) ao balão e lavados com água destilada. Após 30 minutos de agitação, a reação foi estática durante mais 15 minutos e a camada inferior (camada aquosa) foi transferida para um balão de 250 mL separado. Foi adicionada água destilada ao balão e concentrada sob pressão a 50±5°C. A solução aquosa resultante foi depois filtrada e o produto isolado por secagem por pulverização para dar monocloridrato de anamorelina A (a presente invenção).

As propriedades físicas do monocloridrato de anamorelina A foram comparadas com o monocloridrato de anamorelina produzido por um método comparativo tradicional ("monocloridrato de anamorelina B") (exemplo comparativo). O monocloridrato de anamorelina B no exemplo comparativo foi produzido borbulhando HC1 gasoso em acetato de isopropilo para produzir uma solução 2 M de HC1, e fazendo reagir 0,95 equivalentes molares do HC1 2 M em acetato de isopropilo com base livre de anamorelina. As propriedades físicas do monocloridrato de anamorelina B são referidas na Tabela 1B. Estes dados mostram que quando são adicionados 0,95 equivalentes de HC1 à base livre de anamorelina, o teor de cloreto (ou quantidade de dicloridrato de anamorelina) é aumentado, mesmo quando é utilizada uma razão estequiométrica de cloridrato para anamorelina inferior a 1,0, eventualmente devido a precipitação não controlada. Além disso, estes dados mostram que a concentração de solventes residuais no monocloridrato de anamorelina B foi superior à concentração no monocloridrato de anamorelina A.

TABELA IB

Foi observada uma diminuição semelhante na concentração de solvente residual quando foi utilizado 2-metiltetra-hidrofurano como o solvente de dissolução para a base livre de anamorelina em vez de acetato de isopropilo no processo para preparar monocloridrato de anamorelina A seco por pulverização (dados não referidos). A concentração do solvente residual (impurezas voláteis orgânicas) (especificamente acetato de isopropilo) do monocloridrato de anamorelina na TABELA 1B foi medida utilizando cromatografia gasosa (GC-2010, Shimadzu Corporation) de acordo com as condições mostradas na TABELA 1C.

TABELA 1C

EXEMPLO 2. MÉTODOS DE SECAGEM POR PULVERIZAÇÃO

Foram desenvolvidos diversos métodos de secagem por pulverização variando o tipo de bocal, as condições no bocal, as temperaturas de entrada e saída, a temperatura do condensador e a taxa de alimentação. A quantidade de monocloridrato de anamorelina (í. e., uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) produzida, o rendimento de cada processo e parâmetros do processo representativos de acordo com a presente invenção utilizando Niro QSD-3.6 (marca registada, GEA process engineering Inc.) são referidos na Tabela 2A.

TABELA 2A

Várias propriedades físicas do monocloridrato de anamorelina (í. e., uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) preparado de acordo com os exemplos anteriores foram avaliadas e referidas abaixo na Tabela 2B.

TABELA 2B

* Pureza determinada por HPLC, e inclui apenas compostos relacionados. ** OVI: Impurezas Voláteis Orgânicas.

De um modo semelhante, a quantidade de monocloridrato de anamorelina (i. e., uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) produzido, o rendimento de cada processo e os parâmetros do processo representativos de acordo com a presente invenção utilizando Niro Mobile Minor (marca registada, GEA process engineering Inc.) foram referidos nas Tabelas 2C e 2D.

TABELA 2C

TABELA 2D

Como se pode ver, o monocloridrato de anamorelina (i. e., uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) preparado pelo método da presente invenção teve teor de cloreto desejável, solvente residual reduzido e pureza elevada quando produzido sob uma gama de condições de secagem por pulverização.

EXEMPLO 3. TESTE DE ESTABILIDADE A estabilidade do monocloridrato de anamorelina (i. e., uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) preparado de acordo com os exemplos anteriores foi avaliada a 25 °C/75% de humidade relativa e 40 °C/75% de humidade relativa durante um, três e seis meses. A pureza do monocloridrato de anamorelina (i. e., uma composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) foi medida utilizando cromatografia liquida de elevado desempenho (HPLC) (Sistema de HPLC Hewlett-Packard HP 1100, Agilent Technologies Inc.). A solução aquosa concentrada de monocloridrato de anamorelina A do exemplo 1 foi concentrada por secagem por pulverização utilizando Niro QSD-3.6 (marca registada, GEA process engineering Inc.) para dar monocloridrato de anamorelina referido como Lote A nas Tabelas 2A e 2B) num estado amorfo. 0 produto amorfo resultante foi dissolvido em acetonitrilo:água (1:1) e medido sob as condições referidas na Tabela 3A. Os resultados são apresentados abaixo na Tabela 3B. RRT refere-se ao tempo de retenção relativo da impureza versus anamorelina. Além disso, a pureza foi convertida na quantidade de base livre de anamorelina dentro de uma amostra sem qualquer outro solvente orgânico visto que o monocloridrato de anamorelina (i. e., composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) foi dissolvido no solvente a ser medido por condição de HPLC.

TABELA 3A

(Continuação)

TABELA 3B

Como se pode ver, a estabilidade do monocloridrato de anamorelina (í. e., a composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) preparada de acordo com a presente invenção foi praticamente inalterada e a pureza elevada foi mantida durante seis meses sob cada conjunto de condições. A estabilidade a longo prazo de três lotes separados de monocloridrato de anamorelina (i. e., composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) possuindo diferentes teores de cloreto foi avaliada para estabilidade a 25 ° /60% de humidade relativa durante um, dois e três anos, e 40 °C/75% de humidade relativa durante um três e seis meses. Os resultados são apresentados abaixo na Tabela 3C. A % de aumento na Tabela 3C foi calculada pela fórmula seguinte. % de aumento = (M-I)/I x 100 I: impureza total inicial (%) M: impureza total medida (%) num tempo especifico (e. g., 3 meses, 6 mês e dai em diante)

TABELA 3C

Como se pode ver, a estabilidade a longo prazo do monocloridrato de anamorelina (i. e., a composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) (desde 5,3% a 6,3% de teor de cloreto) preparado de acordo com a presente invenção foi praticamente inalterada e a pureza elevada foi mantida durante três anos, sob condições de armazenamento ambiente (25 °C/60% de HR) . 0 teste de estabilidade para dicloridrato de anamorelina relativamente ao monocloridrato e base livre de anamorelina a 40 °C/75% de humidade relativa é referido abaixo na Tabela 3D. Para a preparação de dicloridrato de anamorelina, a base livre de anamorelina foi dissolvida em acetato de etilo e um excesso molar de ácido clorídrico em acetato de etilo foi adicionado à mistura para precipitar o dicloridrato de anamorelina. O dicloridrato de anamorelina resultante foi filtrado e seco (teor de cloreto aproximadamente 12,2%) . A % de área de HPLC na Tabela 3D refere-se à quantidade de valor convertido de base livre de anamorelina em amostras.

Como se pode ver, a estabilidade a longo prazo de dicloridrato de anamorelina foi fácil de ser alterada relativamente ao monocloridrato. Assim, quando é aumentado o teor de dicloridrato de anamorelina na composição, a composição resulta em menos estável.

TABELA 3D

EXEMPLO 4 TESTE DE SOLUBILIDADE

Uma solução de curva padrão foi preparada para 356 ymol/L diluindo a substância padrão (base livre de anamorelina (valor quantitativo: 93,90%), 86,6 mmol/L, solução de acetato de isopropilo) com acetonitrilo. Além disso, foi preparada uma de amostra solução de acordo com o processo, em que o composto de teste (cerca de 100 mg) foi adicionado em água destilada (10,00 g) , a solução foi misturada durante 10 minutos, a 50 °C e, depois, colocada, de um dia para o outro, a suspensão obtida foi filtrada por seringa com filtro (0,2 ym) e o filtrado (48,93 mg) foi diluído com acetonitrilo (10 mL). Foram determinadas uma solução de curva padrão e uma solução de amostra (cada 5 yL) injetando-se no HPLC (sistema de HPLC GULLIVER1500, JASCO Corporation). Uma vez que o monocloridrato de anamorelina foi completamente dissolvido na solução de monocloridrato de anamorelina a 25% (i. e., monocloridrato de anamorelina (1 g) foi dissolvido em água destilada (3 mL) ) , uma solubilidade de monocloridrato de anamorelina foi >333 mg/mL. TABELA 4

Como se pode ver, a solubilidade do monocloridrato de anamorelina é superior àquela da base livre de anamorelina em água destilada, ilustrando que uma redução do teor de cloreto no monocloridrato de anamorelina (i. e., a composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) pode levar a solubilidade diminuída.

EXEMPLO 5. CARACTERIZAÇÃO FÍSICA A forma amorfa do monocloridrato de anamorelina (i. e., a composição compreendendo monocloridrato de anamorelina) produzido por secagem por pulverização foi avaliada utilizando difração de raios-X de pós e ressonância de infravermelhos sob as condições de medição seguintes. Os espetros de XRPD e espetros de IV observados são representados nas Figuras 1 e 2.

Espetros de difração de raios-X de pós Aparelho: BRUKER D8 DISCOVER com GADDS fabricado por BRUKER axs

Alvo: Cu,

Filtro: Nenhum

Voltagem: 40 kV,

Corrente: 40 mA,

Exposição à luz: 5 min.

Espetro de ressonância de infravermelhos

Aparelho: FTIR-660 Plus produzido por JASCO Corporation DURASCOPE produzido por SENSIR Método de medição: Brometo de potássio adicionado à máquina de formação de comprimidos e foi pressionada por prensa manual para preparar a película fila. Esta amostra foi medida como fundo. Subsequentemente, a amostra amorfa (1 mg) e brometo de potássio (100 mg) foram combinados e a mistura adicionada à máquina de formação de comprimidos para preparar a película fila e depois medidos. Desempenho de dissolução: 2 cm-1 Número de vezes de varrimento: 16 vezes

Em todo este pedido, são referenciadas várias publicações.

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Forma sólida isolada de monocloridrato de anamorelina, em que o referido monocloridrato de anamorelina tem uma razão molar cloreto:anamorelina de desde 0,9 a 0,99, compreendendo um teor residual de solvente orgânico que é inferior a 5000 ppm.
2. 2. Forma isolada de monocloridrato de anamorelina de acordo com a reivindicação 1, em que o teor residual de solvente orgânico é inferior a 3000 ppm.
3. 3. Forma isolada de monocloridrato de anamorelina de acordo com a reivindicação 1, em que o teor residual de solvente orgânico é inferior a 1000 ppm.
4. 4. Composição farmacêutica compreendendo: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz do monocloridrato de anamorelina das reivindicações 1, 2, ou 3; e b) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
5. 5. Método de preparação de uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo: a) combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz do monocloridrato de anamorelina das reivindicações 1, 2 ou 3 com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma mistura; e c) processar a referida mistura numa forma de dosagem terminada.