TWI677494B - 製造具有經控制氯含量之阿拉莫林鹽酸鹽（ａｎａｍｏｒｅｌｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）之方法 - Google Patents

製造具有經控制氯含量之阿拉莫林鹽酸鹽（ａｎａｍｏｒｅｌｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）之方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於具有經控制氯含量之微粒型阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物，其較佳為分離成非晶態及/或細顆粒狀，用於製造該微粒型之方法，以及含有該微粒型之醫藥組成物。

Description

製造具有經控制氯含量之阿拉莫林鹽酸鹽(ANAMORELIN HYDROCHLORIDE)之方法 發明領域
本發明係關於阿拉莫林(anamorelin)鹽酸鹽、具有降低雜質和經控制氯含量之改良型阿拉莫林鹽酸鹽，以及用於製造和利用阿拉莫林鹽酸鹽之改良法。
發明背景
生長激素在控制數種複雜生理過程包括生長和代謝中係一種主要參與者。生長激素已知在代謝過程上具有許多效應例如刺激蛋白質合成和代謝游離脂肪酸，以及在能量代謝中導致從碳水化合物至脂肪酸代謝之轉換。缺乏生長激素將造成侏儒症(dwarfism)和其他嚴重醫學疾病。
藉由許多激素和神經遞質直接以及間接從腦下垂體釋出生長激素。藉由生長激素釋放激素(GHRH)刺激生長激素之釋出以及藉由體抑素(somatostatin)被抑制。
先前已建議使用某些化合物提高哺乳類生長激素之濃度。阿拉莫林為其中一種此類化合物，阿拉莫林係一種最初合成於1990年代作為促分泌素(secretagogue)生長 激素以治療癌症相關惡病質之合成口服活性化合物。阿拉莫林之游離鹼在化學上被定義為：
●(3R)-1-(2-甲基丙胺醯基-D-色胺醯基)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1,2,2-三甲基醯肼
●3-{(2R)-3-{(3R)-3-芐基-3-[(三甲基肼基)羰基]哌啶-1-基}-2-[(2-甲基丙胺醯基)胺基]-3-側氧丙基}-1H-吲哚，或
●2-胺基-N-[(1R)-2-[(3R)-3-芐基-3-(N,N',N'-三甲基肼基-羰基)哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-側氧乙基]-2-甲基丙醯胺
以及具有下列化學構造：
Figure TWI677494B_D0001
授予Ankerson之美國專利案號6,576,648實例1步驟(j)中述及一種以鹽酸鹽為其中間體所製成阿拉莫林作為富馬酸鹽之方法。授予Lorimer之美國專利案號7,825,138中述及一種用於製造結晶型游離鹼阿拉莫林之方法。
亟需發展阿拉莫林單鹽酸鹽作為降低雜質以及改善安定性且優於習知技術中阿拉莫林鹽酸鹽劑型之活性醫藥成分，例如述於美國專利案號6,576,648中具有良好溶 解性、生物可利用性和可加工性者。亦亟需發展用於製造醫藥上可接受阿拉莫林單鹽酸鹽劑型之方法，其具有優於習知技術之產量提升、減少殘留熔劑以及可控制氯含量之分佈。
發明概要
已外地發現述於美國專利案號6,576,648步驟(j)中製備阿拉莫林鹽酸鹽之方法將造成終產物內氯濃度過高以及由於至少部分因為增加不安定性阿拉莫林二鹽酸鹽數量而使此過量氯導致終產物之長期不安定性。反之，由於阿拉莫林游離鹼較鹽酸鹽更不溶於水，終產物內缺乏氯含量將導致降低分子之可溶性。述於美國專利案號6,576,648之方法亦產生含有殘留溶劑超過5000ppm(0.5%)之終產物，如國際醫藥法規協和會(ICH)三方規範中所述從藥學觀點而言其為較不受喜愛產品，請看殘留溶劑之雜質指導原則Q3C(R3)。
為了克服這些問題，已發展出第一時間於原位(in situ)有效率及準確地控制阿拉莫林游離鹼與鹽酸鹽間反應之方法，因而可增加來自反應之阿拉莫林單鹽酸鹽產量以及減少產生無用之阿拉莫林二鹽酸鹽。根據此方法，可將阿拉莫林游離鹼溶解於混合水和鹽酸鹽之有機溶劑內，嚴密控制其阿拉莫林與氯化物之莫耳比(molar ratio)以避免終產物內氯化物過量。祇要可形成兩種分離相，可連續地或同時地加入水和鹽酸。在不侷限於理論之下，已認為有 機相內之阿拉莫林游離鹼被遷移入水相內之鹽酸所質子化。經控制比例之阿拉莫林游離鹼和鹽酸以及均質分佈於水相內使其比二鹽酸鹽更能形成經控制之單鹽酸鹽，以及個別批次和多批次之阿拉莫林單鹽酸鹽內形成經控制分佈程度之氯化物。
因此，在本發明第一具體實施例中提供用於製備阿拉莫林單鹽酸鹽之方法或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物包含：(a)將阿拉莫林游離鹼溶解於有機溶劑內而形成溶液；(b)混合該溶液與水和鹽酸達一定時間足以：(i)反應該阿拉莫林游離鹼與該鹽酸，及(ii)形成一有機相和一水相；(c)從有機相分離該水相；以及(d)從該水相分離阿拉莫林單鹽酸鹽。
在一較佳具體實施例中，用於此方法中阿拉莫林對鹽酸之莫耳比係低於或等於1：1，因而可降低阿拉莫林二鹽酸鹽和其他無用化學物種(chemical species)。因此，相對從0.90至0.99，或從0.93至0.97之阿拉莫林，可加入從0.90至1.0莫耳比之鹽酸。
在另一更佳具體實施例中，經由藉由蒸餾之噴霧乾燥法從水相分離阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物。由於明顯地減少使用溶劑數量以及可製造出安定非晶態之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物，因而此技術已被證明特別有用於製備阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物。
在其他具體實施例中，本發明係關於藉由本發明 方法所製造各種型之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物。在第一具體實施例中，藉由本發明方法完成批次中之經控制氯含量，本發明提供具有異批間氯含量從5.8至6.2%，較佳為從5.8至低於6.2%之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物。或者，本發明提供具有氯化物對阿拉莫林之莫耳比低於或等於1：1，例如從0.9至1.0或0.99之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物。在又另一具體實施例中，本發明提供一種非晶態之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物。下列之詳細說明進一步描述該阿拉莫林單鹽酸鹽以及含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物。
本發明之附加具體實施例和優點將部分記載於其後描述中，以及從該描述中部分將為顯而易見，或可藉由本發明之實作中習得。藉由元件以及特別指出於申請專利範圍附件之組合將可實現和達到本發明之具體實施例和優點。應瞭解上述一般描述以及下列詳細說明僅為範例和作為說明之用途而本發明並非僅侷限於該範圍。
亦即，本發明係關於：
[範圍1]具有氯含量範圍從5.8至6.2%之阿拉莫林單鹽酸鹽。
[範圍2]含有氯化物：阿拉莫林之莫耳比係從0.9至0.99之阿拉莫林單鹽酸鹽。
[範圍3]非晶態之阿拉莫林單鹽酸鹽。
[範圍4]範圍1、2或3為分離態(isolated state)之阿拉 莫林單鹽酸鹽。
[範圍5]範圍1、2或3含有低於0.5%雜質之阿拉莫林單鹽酸鹽。
[範圍6]範圍1、2或3含有從1至3%水之阿拉莫林單鹽酸鹽。
[範圍7]範圍5之阿拉莫林單鹽酸鹽，其中該雜質係選自副產物、污染物、降解物和殘留溶劑。
[範圍8]範圍7之阿拉莫林單鹽酸鹽，含量低於1000ppm殘留溶劑其選自甲醇、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基四氫呋喃，及其組合。
[範圍9]範圍8之阿拉莫林單鹽酸鹽，其中該殘留熔劑係乙酸異丙酯。
[範圍10]範圍1、2或3具有純度大於99%之阿拉莫林單鹽酸鹽。
[範圍11]具有純度大於99%以及氯含量從5.8至6.2%之阿拉莫林單鹽酸鹽，其含有低於0.5%之殘留熔劑。
[範圍12]含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物，其中該組成物含有範圍從5.8至6.2%之氯含量。
[範圍13]含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物，其中該組成物之氯化物：阿拉莫林之莫耳比係從0.9至0.99。
[範圍14]範圍12或13之組成物，其除了阿拉莫林單鹽酸鹽之外實質上無阿拉莫林鹽酸鹽。
[範圍15]範圍12、13或14之非晶態組成物。
[範圍16]範圍12、13、14或15之分離態組成物。
[範圍17]範圍12、13、14或15含有低於0.5%雜質之組成物。
[範圍18]範圍12、13、14或15含有從1至3%水之組成物。
[範圍19]範圍17之組成物，其中該雜質係選自副產物、污染物、降解物和殘留溶劑。
[範圍20]範圍19之組成物，含量低於1000ppm殘留溶劑其選自甲醇、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基四氫呋喃，及其組合。
[範圍21]具有氯含量從5.8至6.2%、殘留熔劑低於0.5%，以及純度大於99%之組成物，其除了阿拉莫林單鹽酸鹽之外實質上無阿拉莫林鹽酸鹽。
[範圍22]一種用於製備阿拉莫林單鹽酸鹽之方法包含：a)將阿拉莫林游離鹼溶解於有機溶劑內而形成溶液，b)混合該溶液與水和鹽酸達一定時間足以：(i)反應該阿拉莫林游離鹼與該鹽酸，及(ii)形成一有機相和一水相；c)從有機相分離該水相；以及d)從該水相分離該阿拉莫林單鹽酸鹽。
[範圍23]範圍22之方法，其中步驟b之該水和鹽酸係連續地或同時地被加入該溶液。
[範圍24]範圍23之方法，其中該有機溶劑係選自乙酸 丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基四氫呋喃，及其組合。
[範圍25]範圍24之方法，其中該有機溶劑係乙酸異丙酯。
[範圍26]範圍22之方法，其中藉由噴霧乾燥法從水相分離該阿拉莫林單鹽酸鹽。
[範圍27]範圍22之方法，其中該阿拉莫林單鹽酸鹽係結合從0.9至1.0莫耳當量之鹽酸。
[範圍28]範圍22之方法，進一步包含將阿拉莫林單鹽酸鹽加工成最終劑型。
[範圍29]藉由範圍22之方法製備阿拉莫林單鹽酸鹽。
[範圍30]一種醫藥組成物包含：a)範圍1、2、3或29之治療有效量阿拉莫林單鹽酸鹽，或範圍12之組成物；以及b)一或多種醫藥上可接受賦形劑。
[範圍31]一種製造醫藥劑型之方法包含：a)混合範圍1、2、3或29之治療有效量阿拉莫林單鹽酸鹽，或範圍12之組成物與一或多種醫藥上可接受賦形劑以形成一混合物；以及b)將該混合物壓製成最終劑型。
本發明之附加具體實施例和優點將部分記載於其後描述中，以及從該描述中部分將為顯而易見，或可藉由本發明之實作中習得。藉由元件以及特別指出於申請專 利範圍附件之組合將可實現和達到本發明之具體實施例和優點。應瞭解上述一般描述以及下列詳細說明僅為範例和作為說明之用途而本發明並非僅侷限於該範圍。
圖1係根據本發明方法所製備非晶態阿拉莫林單鹽酸鹽或含有非晶態阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物之X射線粉末衍射譜圖。
圖2係根據本發明方法所製備非晶態阿拉莫林單鹽酸鹽或含有非晶態阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物之KBr內紅外線光譜。
發明之詳細說明
藉由參考下列本發明較佳具體實施例之詳細描述以及其所記載之實例將可更容易地瞭解本發明。
定義和用語
除非本文中另有明述否則"a"、"an"和"the"皆包括其複數指涉物。因此，例如當提及"一成分"時包括其成分之混合物，當提及"一活性藥劑"時則包括多於一種以上之活性藥劑等等。
"包含(comprise)"或其變化型例如"包含(comprises)"或"含有(comprising)"將意指包括所述元件、整數或步驟，或一群元件、整數或步驟，但不排除該群元件、整數或步驟之任何其他元件、整數或步驟。
"醫藥上可接受"意指可有效用於製造一醫藥組 成物其通常為安全、無毒亦無生物上或其他不良性質而可作為獸藥用途及人類醫藥用途。
除非另有明述，否則此處係以重量基準陳述全部百分比和份數(即ppm)。
除非另有明述，將瞭解可藉由名詞"約"或"大約"確認其全部數值和範圍以適應製藥工業中針對製造不精密度、定期降解和藥相等性之不精確性和差異性。除非另有明述，否則容許±10%之差異度並且擬用於本申請案中之任何數值或範圍，以及其指"約"或"大約"之意。
"雜質"指除了作為其阿拉莫林單鹽酸鹽本身以及水外之任何化學藥物成分。雜質因此包括反應副產物、污染物、降解物和殘留溶劑例如有機揮發性雜質。
"殘留熔劑"指被用於製備阿拉莫林單鹽酸鹽之任何有機溶劑。
"單獨"指混合任何醫藥上可接受賦形劑之前適合用作為活性藥物成分之固體狀態。因此，此名詞通常要求所述成分在無任何醫藥上可接受賦形劑之下以單獨固體材料存在，並且較佳為具有低於10、5、3、1或0.5%之雜質。
"阿拉莫林單鹽酸鹽"指含有阿拉莫林和鹽酸之化學計量比準確為1：1(即6.08wt%氯離子)之鹽型阿拉莫林。然而，阿拉莫林單鹽酸鹽可存在不具有準確1：1阿拉莫林和鹽酸比例之組成物內，因為例如該組成物除了阿拉莫林單鹽酸鹽之外可能含有實質上不影響組成物安定性之少量阿拉莫林游離鹼及/或阿拉莫林鹽酸鹽(即，阿拉莫林二 鹽酸鹽)。"阿拉莫林單鹽酸鹽"或"含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物"可含有從5.6至6.3wt%，以及較佳為從5.8至6.2wt%，更佳為從5.9或6.0至6.1wt%之氯化物。藉由實例1中所述方程式計算組成物內之氯含量。阿拉莫林之"鹽酸"鹽涵蓋，對照之下，阿拉莫林對鹽酸之任何莫耳比。此處"阿拉莫林"指阿拉莫林之鹽酸鹽和其游離鹼，以及若未明述不應僅視為其游離鹼。"一種含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物"指含有阿拉莫林單鹽酸鹽並且不包括任何醫藥上可接受賦形劑之活性藥物成分。更明確而言該名詞指除了阿拉莫林單鹽酸鹽之外實質上無阿拉莫林游離鹼、阿拉莫林鹽酸鹽，以及亦無任何醫藥上可接受賦形劑且具有氯含量範圍從5.8至6.2%，較佳為從5.8至6.1%之組成物。
"純度"指當阿拉莫林單鹽酸鹽或含有製備自本發明方法之阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物在實例3所述條件下經由HPLC測得之變成阿拉莫林游離鹼之轉換值。
製造方法
如上所述，本發明提供製造高純度阿拉莫林單鹽酸鹽作為活性藥物成分之方法，以及藉由此類方法所製成之產品。本發明之阿拉莫林鹽酸鹽較佳為單純指阿拉莫林鹽酸鹽，但亦可被視為由於存在雜質和降解物但是含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物。
因此，本發明之一具體實施例中提供用於製備阿拉莫林單鹽酸鹽或含有具一經控制氯含量和分佈之阿拉莫林單鹽酸鹽組成物之方法，其包含：(a)將阿拉莫林游離鹼 溶解於有機溶劑內而形成溶液；(b)混合該溶液與水和鹽酸達一定時間足以：(i)反應該阿拉莫林游離鹼與該鹽酸，及(ii)形成一有機相和一水相；(c)從有機相分離該水相；以及(d)從該水相分離阿拉莫林單鹽酸鹽。
用於製備該初始溶液之有機溶劑較佳為下列其中之一者，其為(i)阿拉莫林游離鹼較其於水中更易被溶解；(ii)阿拉莫林單鹽酸鹽較其於水中不易被溶解；(iii)該有機溶劑與水具有限互溶性；以及(iv)該有機溶劑與水形成共沸混合物(azeotrope)或較水具有更低沸點。用於阿拉莫林游離鹼適當有機溶劑之實例包括，但不侷限於乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮和2-甲基四氫呋喃，較佳為乙酸異丙酯。
鹽酸溶液之濃度主要受支配於終組成物內阿拉莫林和氯化物之所欲莫耳比，其將取決於水相內鹽酸之莫耳數。在一較佳具體實施例中，該鹽酸溶液之莫耳濃度(molarity)範圍係從約0.1至約13或從約1.0至約10，以及溶液容積決定於溶液之莫耳濃度以及被反應阿拉莫林之數量。在各種具體實施例中，反應槽內氯化物對阿拉莫林游離鹼之莫耳比範圍係從約0.85至約1.04，從約0.92至約1.02，從約0.92至約1.00，或從約0.93至約0.97。
一旦完成阿拉莫林與鹽酸之反應，可藉由任何適當相萃取技術從水相分離該有機相，包括從混合物或蒸餾中物理萃取其中一相。可利用各種方法進行蒸餾，例如簡 單蒸餾法、分級蒸餾法、真空蒸餾法以及較佳為共沸蒸餾法。根據欲移除特定有機溶劑之沸點決定其蒸餾溫度。
一旦從有機相分離出水相，可經由已知技術，包括凝結法、沈澱法和濃縮法，從水相分離阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物。濃縮為較佳之方法，特別指經由噴霧乾燥下視需要存在鈍氣之濃縮法。
噴霧乾燥係一種藉由熱氣快速乾燥法從液體或漿液形成乾粉末之方法。其相當適合用於從液體進料(feedstocks)如溶液、乳液和可泵懸浮液中連續製造粉末、顆粒或凝聚物(agglomerate)型之乾燥固體。當終產物必需符合精確品質標準例如粒徑分佈、殘留濕氣含量、體積密度，及/或顆粒形狀時，噴霧乾燥係一種理想的方法。
噴霧乾燥法涉及將液體進料霧化成液滴噴霧，以及於乾燥室內使該液滴接觸熱空氣。藉由旋轉(輪)或噴嘴霧化器形成噴霧。從液滴蒸發水氣以及在控制溫度和氣流條件下形成乾燥顆粒。從乾燥室持續地釋出粉末。根據產品之乾燥性質以及粉末規格選擇操作條件和乾燥機設計。
噴霧乾燥機係一種用於噴霧乾燥之裝置。形成液體流以及藉由蒸發該溶劑從水相分離溶質(solute)或懸浮液。該固體通常被收集於滾筒或旋風分離器(cyclone)內。其液體輸入流(input stream)通過一噴嘴被噴灑入熱蒸氣流(vapor stream)以及被蒸發。當水氣迅速地離開液滴之後形成固體。所使用之噴嘴通常儘可能使液滴越小，最大化水汽化之熱傳導及速率為最佳。代表性噴霧乾燥機包含進料 泵、霧化器、空氣加熱器、空氣擴散器、乾燥室，以及用於排放清潔空氣和回收粉末之系統。霧化器、最適合氣流形式，以及乾燥室設計決定於特定產品之乾燥性質和品質要求而定。
噴霧液滴和乾燥空氣間之初步接觸可控制乾燥器內之蒸發速率和產品溫度。有三種接觸模式：1)並流：乾燥空氣和顆粒以相同方向通過該乾燥室；2)對流：乾燥空氣和顆粒以相反方向通過該乾燥室；以及3)混流：顆粒以並流和對流方式通過該乾燥室。
許多市售噴霧乾燥機可被用於根據本發明之噴霧乾燥步驟。一種代表性實例為迷你噴霧乾燥機(Buchi 190型；瑞士)，其係以並流方式操作，即噴霧產品和乾燥空氣以相同方向流動。其他適合噴霧乾燥機包括Niro Mobile Minor(商標，GEA製程工程公司)、Niro QSD-3.6(商標，GEA製程工程公司)、L-8i(Ohkawara Kakoki股份有限公司)等等。該乾燥空氣可為空氣或鈍氣例如氮氣、氬氣和二氧化碳。該噴霧乾燥較佳為在進氣溫度範圍從約180至約200℃以及排氣溫度範圍從約80至約100℃下進行。噴霧乾燥阿拉莫林鹽酸鹽之較佳方法已述於此處之實例。
阿拉莫林單鹽酸鹽
又其他具體實施例係關於藉由本發明所製成之新型阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物。例如，在第一主要具體實施例中，本發明提供具有批次間均勻化控制氯含量之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫 林單鹽酸鹽之組成物。在此具體實施例中，本發明提供具有批次間(亦即，批至批)氯含量差異不超過7%、5%、3%或甚至2%之阿拉莫林單鹽酸鹽。例如，本發明提供具有批次間氯含量範圍從5.8至6.2%、5.9至6.2%、5.9至6.1%，或6.0至6.1%之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物。
在第二主要具體實施例中，本發明提供具有氯化物對阿拉莫林莫耳比係從0.92至1.02，或從0.95至1.00之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物。從該批中取出樣本之平均，或在一批內一或多個樣本，此比例可存在於整批之中。
第三主要具體實施例提供非晶態之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物。可藉由說明於圖1之X射線粉末衍射譜圖或此外，藉由說明於圖2之紅外線共振光譜表示該非晶態。
上述各別主要具體實施例之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物較佳為具有高度水溶性。例如，阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物之水溶性較佳為大於約1000mg/ml。阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物較佳為亦具有低殘留溶劑含量。例如，用於製備藥物之總有機揮發性雜質，如甲醇、異丙醇、乙酸異丙酯、乙酸乙酯或其他有機溶劑，較佳為低於5,000ppm、3,000ppm，或甚至1,000ppm。或者或此外，根據阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸 鹽之組成物之總重量，阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物具有低於約0.5%、0.3%，或甚至0.1%之殘留溶劑含量。
上述各別具體實施例之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物較佳為具有高純度以及包括殘留溶劑之低雜質。例如，用於製備藥物之總雜質如副產物、污染物、降解物和殘留溶劑較佳為低於3%、2%、1%，或0.5%。換言之，醫療上可接受劑型之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物具有大於97%、98%，或甚至99%之純度。
或者或此外，上述各別具體實施例之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物以其組成物內，或於組成物之樣本內氯化物重量百分比為特徵，以及在各種具體實施例中阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物所定義之氯含量範圍係從約5.8%至約6.2%，以及較佳為從約5.9%至約6.1%(或6.08%)。阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物亦可以其水含量，或者或此外以該化合物其他特徵為特徵，以及在各種具體實施例中，本發明之化合物含有低於5、4、3或2%之水。
醫療用途
由於本發明之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物具有當人類、年老病人和牲畜缺乏生長激素時需提高血漿生長激素濃度以用於預防及/或治療疾病之生長激素促泌素(GHS)活性。已發現阿拉莫林單鹽酸 鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物特別有用於治療癌症相關惡病質。
醫藥劑型
本發明之阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物可存在分離態或，或者，其可被配製成含有治療有效量化合物及一或多種醫藥上可接受賦形劑之醫藥劑型(即，醫藥組成物)。此處"醫藥上可接受賦形劑"之用語包括符合藥政學之溶劑、分散介質、膜衣錠、抗菌和抗真菌劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、防腐劑、吸收延遲劑等。
該醫藥組成物可被置於內附說明書之容器、包裝，或給藥器內。
配製成之醫藥組成物必需符合其投藥途徑。投藥途徑之實例包括腸道外、口服、經黏膜，以及直腸投藥。用於本發明方法之化合物配製成可經由任何適當途徑被投藥，例如用於口服或腸道外，例如經黏膜(如舌下、舌、(經)頰、鼻內、(經)皮，和(經)直腸)投藥。
適當組成物及劑型包括錠劑、膠囊、錠粒、藥丸、膠囊錠(gel caps)、喉錠、分散劑、懸浮液、溶液、糖漿、顆粒、微珠、凝膠、粉末、片劑、乳漿劑、糖錠、紙片、栓劑、液態噴劑，或乾粉末。
阿拉莫林單鹽酸鹽或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物較佳為被口服投藥。適當口服劑型包括，例如藉由習知方法與醫藥上可接受賦形劑如黏合劑(例如聚乙烯吡 咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)、填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或氧化矽)、崩解劑(例如澱粉乙醇酸鈉)，及/或濕潤劑(月桂酸硫酸鈉)所製備之錠劑、膠囊或膠囊錠。若需要，該錠劑可利用適當方法被包覆以便於吞嚥或延釋活性成分。一般為藉由壓製法形成錠劑，反之膠囊則為將乾滲合物充填入硬外殼內。
液體製劑之形式可為溶液、糖漿或懸浮液，以及其製備係藉由於適當液體介質例如水或酒精內混合該賦形劑與阿拉莫林鹽酸鹽。可藉由習知方法與醫藥上可接受添加物例如懸浮劑(如山梨糖醇漿、甲基纖維素或氫化食用脂)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載劑(例如杏仁油、油性酯或乙醇)，以及防腐劑(例如甲基或丙基-羥基苯甲酸或山梨酸)製備適合用於口服投藥之液體製劑(例如溶液、懸浮液和糖漿)。
實施例
下列實(施)例可提供熟習此項技術者有關如何製造和評估此處所宣稱化合物、組成物、文章、裝置及/或方法，並且僅單純作為範例而非擬限制發明者所認定的發明範圍。雖然已努力確保數字(例如，數量、溫度等)的準確度，但仍可能發生某些錯誤和偏差。除非另有說明否則其單位為重量單位、溫度為℃或於室溫，以及壓力為在或接近大氣壓。
實例1. 製備阿拉莫林鹽酸鹽
已藉由不同結果之各種方法發展出製備阿拉莫 林之鹽酸鹽。
在第一種本發明之較佳方法中，小心地稱取阿拉莫林游離鹼及溶解於乙醇異丙酯內。根據已知方法製備阿拉莫林游離鹼(例如，美國專利案號6,576,648)。然後以相對阿拉莫林游離鹼之含各種莫耳比鹽酸(0.80、0.95、1.00或1.05)之水中固定容積鹽酸混合阿拉莫林/乙酸異丙酯溶液而形成具有機和水相之混合物。從有機相分離混合物之水相以及藉由噴霧乾燥法濃縮而獲得示於表1A中所述批次之阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)。
準確稱取約150mg已形成阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)之噴霧乾燥樣本及將其溶解於乙醇(50mL)內。混合物內加入醋酸(5mL)和蒸餾水(5mL)。利用0.01N硝酸銀電位滴定形成混合物以及測定其終點。若需要時亦進行空白測試(blank determination)以及校正。藉由下列方程式計算樣本內氯含量。此氯含量之測定法為除了質子(H+)之外無任何陽離子。
氯含量(%)=V×N×35.453×100×100×{W×[100-(水含量(%))-(殘留溶劑(%))]}
V：於終點時之容積(mL)
N：0.01mol/L硝酸銀之實際當量濃度
35.453：氯之原子量
W：樣本重量(mg)
此資料顯示相對阿拉莫林游離鹼水中含0.80或1.05莫耳當量鹽酸之定容鹽酸所製成之阿拉莫林單鹽酸鹽留下無法接受之氯化物，因而造成如實例3所示之產品不安定性。
或者，如下文使用相對阿拉莫林游離鹼水中含0.95莫耳鹽酸之定容鹽酸製備阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)。於1000mL燒瓶內混合阿拉莫林游離鹼(18.8g，34.4mmol)和乙酸異丙酯。混合物於40±5℃加熱至確認結晶溶解，然後冷卻於25±5℃。將蒸餾水(22.3g)和3.6%稀鹽酸(33.1g，32.7mmol，0.95當量)加入燒瓶內及以蒸餾水清洗。攪拌30分鐘之後，使反應靜止超過15分鐘然後將下層液轉置入另一250mL燒瓶內。將蒸餾水加入燒瓶以及在50±5℃下加壓濃縮。然後過濾形成之水溶液以及藉由噴霧乾燥法分離產物而產生阿拉莫林單鹽酸鹽A(本發明)。
比較阿拉莫林單鹽酸鹽與傳統比較法所製成阿拉莫林單鹽酸鹽("阿拉莫林單鹽酸鹽B")之物理性質(比較實例)。製造比較實例中之阿拉莫林單鹽酸鹽係藉由將發泡 鹽酸氣體打入乙酸異丙酯內以產生2M鹽酸溶液，然後於乙酸異丙酯內反應0.95莫耳當量之2M鹽酸與阿拉莫林游離鹼。表1B係阿拉莫林單鹽酸鹽B之物理性質。此資料顯示當0.95莫耳當量之鹽酸，甚至使用鹽酸對阿拉莫林之化學計量比低於1.0，被加入阿拉莫林游離鹼時由於可能無法控制其沈澱而將提高其氯含量(或阿拉莫林二鹽酸鹽之數量)。此外，此資料顯示阿拉莫林單鹽酸鹽B內殘留溶劑之濃度大於阿拉莫林單鹽酸鹽A內之濃度。
已發覺製備阿拉莫林單鹽酸鹽A之噴霧乾燥法中當使用2-甲基四氫呋喃代替乙酸異丙酯作為用於阿拉莫林游離鹼之溶解溶劑時同樣可降低殘留溶劑濃度(未提供資料)。
根據示於表1C之條件利用氣相層析儀(GC-2010，Shimadze公司)測定表1B中阿拉莫林單鹽酸鹽之殘留溶劑(特別指乙酸異丙酯)濃度。
實例2 噴霧乾燥法
藉由改變噴嘴類型、於噴嘴條件、入和出口溫度、冷凝器溫度，和進料速率已發展出數種噴霧乾燥法。使用Niro QSD-3.6(商標，GEA製程工程公司)之阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)產生數量、各種根據本發明方法之產量以及代表製程參數示於表2A。
評估根據上述實例中阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)之各種物理性質以及示於下表2B。
依類似方法，使用Niro Mobile Minor(商標，GEA製程工程公司)之阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)產生數量、各種根據本發明方法之產量以及代表製程參數示於表2C和2D。
如所示，藉由本發明之方法在噴霧乾燥條件範圍下所製備阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)具有所欲氯含量、較低殘留溶劑以及高純度。
實例3 安定性試驗
根據上述實例所製備阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)之安定性於25℃/75%相對濕度和40℃/75%相對濕度下測定1、3和6個月。利用高效液相層析法(HPLC)(Hewlett-Packard HP 1100 HPLC系統，Agilent科技公司)測定阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)之純度。藉由利用Niro QSD-3.6(商標， GEA製程工程公司)之噴霧乾燥法濃縮實例1阿拉莫林單鹽酸鹽A之濃縮水溶液而獲得表2A和2B中所稱批次A之非晶態阿拉莫林單鹽酸鹽。將形成之非晶態產物溶解於乙腈：水(1：1)內，然後在表3A中所述條件下進行測定。其結果示於下列表3B。RRT指雜質對阿拉莫林之相對滯留時間。此外，由於阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)被溶解於藉由HPLC條件下之受測溶劑內，因此該純度被轉換成無任何其他有機溶劑樣本內阿拉莫林游離鹼之數量。
如所示，根據本發明所製備阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)之安定性幾乎未改變，以及在各組條件下其高純度可維持6個月。
三種不同批次具有長期安定性之不同氯含量阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)測定其於25℃/60%相對濕度下1、2和3年後，以及於40℃/75%相對濕度下1、3和6個月後之安定性。其結果示於下表3C。藉由下列方程式計算表3C中之增加%。
增加%=(M-I)/I x 100
I：最初總雜質(%)
M：於特定時間(例如，3個月、6個月等等)之測得總雜質(%)
如所示，根據本發明所製備阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)之長期安定性幾乎未改變(從5.3%至6.3%氯含量)，以及在環境儲存條件下(25℃/60%相對濕度)其高純度可維持3年。
阿拉莫林二鹽酸鹽相對單鹽酸鹽以及阿拉莫林游離鹼於40℃/75%相對濕度之安定性試驗示於下表3D。製備阿拉莫林二鹽酸鹽時，將阿拉莫林游離鹼溶解於乙酸乙酯內以及將乙酸乙酯內莫耳過剩鹽酸加入混合物內以沈澱阿拉莫林二鹽酸鹽。過濾和乾燥所形成之阿拉莫林二鹽酸鹽(氯含量約12.2%)。表3D內HPLC區域%指樣本內阿拉莫林游離鹼轉換值之數量。
如所示，阿拉莫林二鹽酸鹽之長期安定性相對該單鹽酸鹽易被改變。因此，當提高組成物內阿拉莫林二鹽酸鹽含量時，將降低組成物之安定性。
實例4 溶解度試驗
藉由稀釋標準物質(阿拉莫林游離鹼(數量值93.90%)，86.6mmol/L，乙酸異丙酯溶液)以乙腈製備356μmol/L標準曲線溶液。此外，根據將受測化合物(約100mg)加入蒸餾水(10.00g)，使溶液於50℃混合10分鐘然後放置隔夜，藉由具有濾器針筒過濾獲得懸浮液(0.2μm)及以乙腈(10mL)稀釋濾液(48.93mg)之製程製備樣本溶液。藉由注入HPLC(GULLIVER 1500 HPLC系統，JASCO公司)測定標準曲線溶液和樣本溶液(各為5μL)。由於阿拉莫林單鹽酸鹽可完全被溶解於25%之阿拉莫林單鹽酸鹽溶液(即，阿拉莫林單鹽酸鹽(1g)被溶解於蒸餾水(3mL))，因此阿拉莫林單鹽酸鹽之溶解度為>333mg/mL。
如所示，於蒸餾水內之溶解度而言阿拉莫林單鹽酸鹽優於阿拉莫林游離鹼，此說明減少阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)之氯含量可導致降低溶解度。
實例5 物理特性
在下列測定條件下利用X射線粉末衍射法和紅外線共振光譜法評估藉由噴霧乾燥所製成之非晶態阿拉莫林單鹽酸鹽(或含有阿拉莫林單鹽酸鹽之組成物)。其XRPD圖譜和IR光譜示於圖1和2。
X射線粉末衍射圖譜儀：BRUKER AXS公司製造之BRUKER D8 DISCOVER GADDS型X射線衍射儀
標靶：Cu
濾器：無
電壓：40kV
電流：40mA
曝光：5分鐘
紅外線共振光譜
儀器：JASCO公司製造之FTIR-660 Plus
DURASCOPE：SENSIR公司製造
測定方法：將溴化鉀加入製錠機內，然後藉由手動壓製機製成薄膜。測定此樣本作為背景值。接著，混合非晶態樣本(1mg)和溴化鉀(100mg)然後將混合物加入製錠機內以製備薄膜及進行測定。
溶解性能：2cm-1
掃描次數：16次
全部申請案中，參考各種公告文獻。為了更完整描述與本發明有關之現行技術，藉由引述將披露的完整公 開資料併入於此專利申請案中。熟習本技術者將清楚瞭解本發明可有各種不偏離本發明之精神或範圍的改良和變化。熟習本領域之技術者將從專利申請案之探討及本發明此處揭示之實務中瞭解本發明的其他具體實施例。其僅做為專利說明書和實例的舉例說明，而本發明之實際範圍及精神係敘述於下列的申請專利範圍內。

Claims (7)

  1. 一種用於製備阿拉莫林單鹽酸鹽之方法，包含：a)將阿拉莫林游離鹼溶解於有機溶劑內而形成溶液，b)將該溶液與水和鹽酸混合一段時間以滿足：(i)該阿拉莫林游離鹼與該鹽酸反應，及(ii)形成一有機相和一水相；c)從有機相分離出該水相；d)藉由凝結法、沈澱法和濃縮法，從該水相分離出阿拉莫林單鹽酸鹽。
  2. 如請求項1之用於製備阿拉莫林單鹽酸鹽之方法，包含：a)將阿拉莫林游離鹼溶解於有機溶劑內而形成溶液，b)將該溶液與水和鹽酸混合一段時間以滿足：(i)該阿拉莫林游離鹼與該鹽酸反應，及(ii)形成一有機相和一水相；c)從有機相分離出該水相；d)藉由噴霧乾燥法，從該水相分離出阿拉莫林單鹽酸鹽；以及e)結合從0.9至1.0莫耳當量之鹽酸。
  3. 如請求項1或2之方法，其中步驟b)之該水和鹽酸係連續地或同時地被加入該溶液。
  4. 如請求項1或2之方法，其中該有機溶劑係選自乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮和2-甲基四氫呋喃。
  5. 如請求項4之方法，其中該有機溶劑係乙酸異丙酯。
  6. 如請求項1或2之方法，其進一步包含將該阿拉莫林單鹽酸鹽加工成最終劑型。
  7. 一種阿拉莫林單鹽酸鹽，具有從5.8至6.2%範圍之氯含量，且具有濃度從1000ppm至5000ppm之殘留溶劑。
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