KR20190044697A - 염화물 함량이 조절된 아나모렐린 염산염의 제조 방법 - Google Patents

염화물 함량이 조절된 아나모렐린 염산염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바람직하게는 비정질 상태 및/또는 미립자 상태로 단리된, 염화물 함량이 조절된 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물의 미립자 형태, 미립자 형태의 제조 방법, 및 미립자 형태를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

염화물 함량이 조절된 아나모렐린 염산염의 제조 방법{METHODS OF PRODUCING ANAMORELIN HYDROCHLORIDE HAVING CONTROLLED CHLORIDE CONTENT}
본 발명은 아나모렐린 염산염, 불순물이 감소되고 염화물 함량이 조절된 아나모렐린 염산염의 향상된 형태 및 아나모렐린 염산염을 제조하고 사용하기 위한 향상된 방법에 관한 것이다.
성장 호르몬은 성장과 대사를 포함하는 몇몇 복잡한 생리적 과정의 조절에서 주요 참여자이다. 성장 호르몬은 단백질 합성을 모사하고 유리 지방산을 동원하는 것, 및 에너지 대사에서 탄수화물로부터 지방산으로의 대사 전환을 야기하는 것과 같은 대사 과정에 많은 효과가 있다고 알려져 있다. 성장 호르몬의 결핍은 왜소증과 다른 심각한 의학적 장해를 초래할 수 있다.
뇌하수체로부터 성장 호르몬의 분비는 많은 호르몬과 신경전달물질에 의해 직접적으로 및 간접적으로 조절된다. 성장 호르몬 분비는 성장 호르몬 분비 호르몬(GHRH)에 의해 자극되고 소마토스타틴에 의해 억제될 수 있다.
포유류에서 성장 호르몬의 농도를 증가시키는 특정 화합물의 사용이 이전에 제안된 바 있다. 아나모렐린은 이러한 화합물의 하나이다. 아나모렐린은 암관련 악액질의 치료를 위한 성장 호르몬 분비촉진제로서 1990년대에 최초 합성된 합성 경구 활성 화합물이다. 아나모렐린의 유리 염기는 하기와 같이 화학적으로 정의되며 하기 화학 구조를 갖는다:
- (3R)-1-(2-메틸알라닐-D-트립토필)-3-(페닐메틸)-3-피페리딘카르복실산 1,2,2-트리메틸히드라지드,
- 3-{(2R)-3-{(3R)-3-벤질-3-[(트리메틸히드라지노)카르보닐]피페리딘-1-일}-2-[(2-메틸알라닐)아미노]-3-옥소프로필}-1H-인돌, 또는
- 2-아미노-N-[(1R)-2-[(3R)-3-벤질-3-(N,N',N'-트리메틸히드라지노-카르보닐)피페리딘-1-일]-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아미드,
Figure pat00001
Ankerson의 미국특허 제6,576,648호에서는 실시예 1의 단계(j)에서 중간체로서 생성된 염산염과 함께, 푸마레이트 염으로서 아나모렐린을 제조하는 방법을 보고하고 있다. Lorimer의 미국특허 제7,825,138호에서는 아나모렐린의 유리 염기의 결정형을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
양호한 용해도, 생체이용율 및 가공성을 갖는 아나모렐린 염산염의 선행 기술 형태, 예컨대 미국특허 제6,576,648호에 기재된 것들에 비해 불순물이 감소되고 안정성이 향상된 활성 약학 성분으로서 아나모렐린 일염산염을 개발하는데 필요성이 존재한다. 또한 선행 기술의 공정에 비해 수율이 향상되고, 잔류 용매가 감소되며, 염화물 함량의 분포가 조절된 아나모렐린 일염산염의 약학적으로 허용되는 형태를 제조하는 방법을 개발하는데 필요성이 존재한다.
미국특허 제6,576,648호의 단계(j)에서 기재된 아나모렐린의 염산염 제조 방법은 최종 생성물에서 과도한 농도의 염화물을 생성할 수 있으며, 이러한 과량의 염화물은 적어도 부분적으로 아나모렐린의 덜 안정한 이염산염의 양 증가로 인해 최종 생성물의 장기 불안정성을 유발한다는 사실을 의외로 밝힌 바 있다. 반대로, 아나모렐린 유리 염기는 염산염보다 물에서 덜 용해되므로, 최종 생성물에서 부족한 염화물 함량은 분자의 용해도 감소를 유발할 수 있다. 미국특허 제6,576,648호에 기재된 공정은 5000 ppm(0.5%) 초과의 잔류 용매를 함유하는 최종 생성물을 수득하며, 이는 문헌[ICH Harmonized Tripartite Guideline]에 기재된 바와 같이, 약학적 관점에서 생성물이 덜 바람직하게 한다(참조 Impurities: Guideline for residual solvents Q3C(R3)).
이들 문제점을 극복하기 위해, 최초로, 계내에서의 아나모렐린 유리 염기와 염산 사이의 반응의 효율적이고 정확한 조절을 가능하게 함으로써, 반응으로부터 아나모렐린 일염산염의 수율을 증가시키고 원치않는 아나모렐린 이염산염의 발생 정도를 줄이는 방법이 개발되었다. 이 방법에 따르면, 아나모렐린의 유리 염기를 유기 용매에 용해시키고 물 및 염산과 혼합하며, 이 때 아나모렐린과 염화물의 몰비는 최종 생성물 중의 과량의 염화물이 방지하도록 엄격하게 조절된다. 물과 염산은, 2개의 별개의 상이 형성되는 한, 순차적으로 또는 동시에 첨가될 수 있다. 어떤 이론에 구속되는 것을 원하는 것은 아니지만, 유기 상 중의 아나모렐린 유리 염기는 염산에 의해 프로톤화됨에 따라, 이것은 수성 상으로 이동한다고 생각된다. 아나모렐린 유리 염기와 염산의 조절된 비율과 수성 상에서의 균일한 분포는 이염산염에 비해 일염산염의 조절된 형성을 가능하게 하고, 아나모렐린 일염산염의 개별 배치 내에서, 그리고 아나모렐린 일염산염의 복수의 배치 간에 생성된 염화물 농도의 조절된 분포를 가능하게 한다.
따라서, 제1 실시형태에서, 본 발명은 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물의 제조 방법으로서, (a) 아나모렐린 유리 염기를 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (b) 상기 용액을 물 및 염산과, (i) 상기 아나모렐린 유리 염기를 상기 염산과 반응시키고, (ii) 유기 상과 수성 상을 형성하는데 충분한 시간 동안 혼합하는 단계; (c) 수성 상을 유기 상으로부터 분리하는 단계; 및 (d) 아나모렐린 일염산염을 수성 상으로부터 단리하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
특히 바람직한 실시형태에서, 공정에서 사용된 아나모렐린 대 염산의 몰비는 아나모렐린 이염산염과 다른 원치 않는 화학 종의 생성을 줄이도록, 1:1 이하이다. 따라서, 예를 들어, 염산은 상기 아나모렐린에 대해 0.90 내지 1.0, 0.90 내지 0.99, 또는 0.93 내지 0.97의 몰비로 첨가될 수 있다.
또다른 특히 바람직한 실시형태에서, 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물은 분무 건조를 통해, 바람직하게는 증류에 선행하여 수성 상으로부터 단리된다. 이 기술은 관찰된 용매 농도의 현저한 감소, 및 아나모렐린 일염산염의 안정한 비정질 형태 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물의 제조 때문에 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물의 제조에 특히 유용하다고 입증된 바 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 다양한 형태의 아나모렐린 일염산염 및 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 방법에 의해 성취된 배치 중에서 조절된 염화물 함량으로부터 비롯되는, 제1 실시형태에서, 본 발명은 배치 상호간(inter-batch) 염화물 함량이 5.8 내지 6.2%, 바람직하게는 5.8 내지 6.2% 미만인 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물을 제공한다. 대안으로, 본 발명은 염화물 대 아나모렐린의 몰비가 1:1 이하, 예컨대 0.9 내지 1.0 또는 0.99인 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물을 제공한다. 또다른 실시형태에서 본 발명은 비정질 형태의 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물을 제공한다. 아나모렐린 일염산염 및 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물의 추가 설명은 이어지는 상세한 설명에서 제공된다.
본 발명의 추가 실시형태와 장점은 부분적으로 이어지는 설명에 제시될 것이며, 그 설명으로부터 부분적으로 명백할 것이며, 또는 본 발명의 실시에 의해 깨달을 수 있다. 본 발명의 실시형태 및 장점은 첨부 청구범위에서 특히 언급된 요소와 조합에 의해 실현되고 성취될 것이다. 당연히 이전의 일반적인 설명과 하기의 상세한 설명 둘 다 일예이며 설명만이고 청구된 본 발명을 한정하지 않는다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[항 1] 염화물 함량이 5.8 내지 6.2% 범위인 아나모렐린 일염산염.
[항 2] 0.9 내지 0.99의 염화물:아나모렐린 몰비를 포함하는 아나모렐린 일염산염.
[항 3] 비정질 상태의 아나모렐린 일염산염.
[항 4] 항 1, 2 또는 3에 있어서, 단리된 상태에 있는 아나모렐린 일염산염.
[항 5] 항 1, 2 또는 3에 있어서, 0.5% 미만의 불순물을 포함하는 아나모렐린 일염산염.
[항 6] 항 1, 2 또는 3에 있어서, 1 내지 3%의 물을 포함하는 아나모렐린 일염산염.
[항 7] 항 5에 있어서, 불순물이 부산물, 오염물, 분해산물 및 잔류 용매로부터 선택되는 아나모렐린 일염산염.
[항 8] 항 7에 있어서, 메탄올, 부틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸테트라히드로푸란 및 이들의 조합으로부터 선택된 잔류 용매를 1000 ppm 미만의 양으로 포함하는 아나모렐린 일염산염.
[항 9] 항 8에 있어서, 잔류 용매가 이소프로필 아세테이트인 아나모렐린 일염산염.
[항 10] 항 1, 2 또는 3에 있어서, 순도가 99%보다 큰 아나모렐린 일염산염.
[항 11] 순도가 99%보다 크고 염화물 함량이 5.8 내지 6.2%인 아나모렐린 일염산염으로서, 0.5% 미만의 잔류 용매를 포함하는 아나모렐린 일염산염.
[항 12] 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물로서, 5.8 내지 6.2%의 염화물 함량을 포함하는 조성물.
[항 13] 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물로서, 0.9 내지 0.99의 염화물:아나모렐린 몰비를 포함하는 조성물.
[항 14] 항 12 또는 13에 있어서, 아나모렐린 일염산염 이외의 아나모렐린 염산염이 실질적으로 부존재하는 조성물.
[항 15] 항 12, 13 또는 14에 있어서, 비정질 상태의 조성물.
[항 16] 항 12, 13, 14 또는 15에 있어서, 단리된 상태의 조성물.
[항 17] 항 12, 13, 14 또는 15에 있어서, 0.5% 미만의 불순물을 포함하는 조성물.
[항 18] 항 12, 13, 14 또는 15에 있어서, 1 내지 3%의 물을 포함하는 조성물.
[항 19] 항 17에 있어서, 불순물이 부산물, 오염물, 분해산물 및 잔류 용매로부터 선택되는 조성물.
[항 20] 항 19에 있어서, 메탄올, 부틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸테트라히드로푸란 및 이들의 조합으로부터 선택된 잔류 용매를 1000 ppm 미만의 양으로 포함하는 조성물.
[항 21] 아나모렐린 일염산염 이외의 아나모렐린 염산염이 실질적으로 부존재하는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물로서, 5.8 내지 6.2%의 염화물 함량, 0.5% 미만의 잔류 용매, 및 99%보다 큰 순도를 갖는 조성물.
[항 22] 아나모렐린 일염산염의 제조 방법으로서,
a) 아나모렐린 유리 염기를 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
b) 상기 용액을 물 및 염산과
i) 상기 아나모렐린 유리 염기를 상기 염산과 반응시키고,
ii) 유기 상과 수성 상을 형성하는데 충분한 시간 동안
혼합하는 단계;
c) 수성 상을 유기 상으로부터 분리하는 단계; 및
d) 상기 아나모렐린 일염산염을 상기 수성 상으로부터 단리하는 단계를 포함하는 제조 방법.
[항 23] 항 22에 있어서, 단계 b)에서 상기 물과 염산을 순차적으로 또는 동시에 상기 용액에 첨가하는 것인 방법.
[항 24] 항 23에 있어서, 상기 유기 용매가 부틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸테트라히드로푸란 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
[항 25] 항 24에 있어서, 상기 유기 용매가 이소프로필 아세테이트인 방법.
[항 26] 항 22에 있어서, 아나모렐린 일염산염이 상기 수성 상으로부터 분무 건조에 의해 단리되는 것인 방법.
[항 27] 항 22에 있어서, 상기 아나모렐린 일염산염이 0.9 내지 1.0 몰당량의 염산과 결합되는 것인 방법.
[항 28] 항 22에 있어서, 아나모렐린 일염산염을 최종 제형으로 가공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
[항 29] 항 22의 방법에 의해 제조된 아나모렐린 일염산염.
[항 30] a) 치료 유효량의 항 1, 2, 3 또는 29의 아나모렐린 일염산염, 또는 항 12의 조성물; 및
b) 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
[항 31] a) 치료 유효량의 항 1, 2, 3 또는 29의 아나모렐린 일염산염, 또는 항 12의 조성물을 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
b) 상기 혼합물을 최종 제형으로 가공하는 단계를 포함하는 약학 제형의 제조 방법.
본 발명의 추가 실시형태와 장점은 이어지는 설명에서 부분적으로 제시될 것이며, 설명으로부터 부분적으로 명백할 것이고, 또는 본 발명의 실시에 의해 확인될 수 있다. 본 발명의 실시형태와 장점은 첨부된 청구범위에서 특히 상술된 요소와 조합에 의해 실현되고 성취될 것이다. 당연히 이전의 일반적인 설명과 하기 상세한 설명 둘 다 일예이고 설명일뿐이며 청구된 바와 같이, 본 발명을 한정하지 않는다.
도 1은 본 발명의 방법에 따라 제조된, 비정질 아나모렐린 일염산염 또는 비정질 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물의 X 선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 본 발명의 방법에 따라 제조된, 비정질 아나모렐린 일염산염 또는 비정질 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물의 KBR 중 적외선 스펙트럼이다.
본 발명을, 본 발명의 바람직한 실시형태에 대한 하기 상세한 설명과 본원에서 포함된 실시예에 참고하여 더 쉽게 이해할 수 있다.
용어의 정의와 용례
단수는 본문에서 명백히 다르게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "한 성분"의 대상은 성분들의 혼합물을 포함하며, "한 활성 약학 제제"의 대상은 하나 초과의 활성 약학 제제, 등을 포함한다.
"포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"와 같은 변형은 지정된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 군의 포괄을 의미하나, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 배제를 의미하지 않는다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적이기도 달리 원치않는 것이 아닌 약학 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며 인간의 약학적 용도뿐만 아니라 수의용으로 허용될 수 있다는 것을 포함한다.
본원에서 표시된 모든 퍼센트와 부(즉 ppm)는 특별히 다르게 규정되지 않는 한 중량 기준으로 규정된다.
본원에서 다르게 명시되지 않는 한, 모든 수치와 범위는 당연히 제조 부정확, 경시적 분해, 및 포괄적 등가를 위해 제약업에서 허용된 부정확 또는 가변성 정도를 수용하는 용어 "약" 또는 "대략"에 의해 제한될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, +/10%의 가변성이 허용되고 본 출원에서 제시된 임의의 수치 또는 범위를 위한 것이며, 용어 "약" 또는 "대략"에 의해 의미가 있다.
"불순물"은 성분 자체로서 아나모렐린 일염산염 이외의 약학 성분과 물에서 임의의 케미칼을 의미한다. 따라서 불순물은 반응 부산물, 오염물, 분해산물, 및 유기 휘발성 불순물과 같은 잔류 용매를 포함한다.
"잔류 용매"는 아나모렐린 일염산염을 제조하는데 사용되는 임의의 유기 용매를 의미한다.
"단리된"은 임의의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하기 전에, 고체 형태의 활성 약학 성분으로서 사용하는데 적합한 상태를 의미한다. 따라서, 이 용어는 임의의 약학적으로 허용되는 부형제를 제외하고 단리된 고체 물질로서 인용된 성분이 존재할 것을 요구하며, 바람직하게는 10, 5, 3, 1, 또는 0.5% 미만의 불순물을 갖는다.
"아나모렐린 일염산염"은 아나모렐린과 HCl의 정확한 1:1 화학양론비(즉 6.08 중량% Cl-)를 포함하는 아나모렐린의 고체 형태를 의미한다. 그러나, 아나모렐린 일염산염은 아나모렐린과 HCl의 정확한 1:1 비를 가지지 않는 조성물 내에 존재할 수 있으며, 그 이유는 예를 들어 조성물이 조성물의 안정성에 실질적으로 영향이 없는 아나모렐린 일염산염 이외의 아나모렐린 유리 염기 및/또는 아나모렐린 염산염(예, 아나모렐린 이염산염)을 소량 함유할 수 있기 때문이다. 따라서, 염화물 함량의 중량%로 표시하여, "아나모렐린 일염산염" 또는 "아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물"은 5.6 내지 6.3 중량%, 및 바람직하게는 5.8 내지 6.2 중량%, 더 바람직하게는 5.9 또는 6.0 내지 6.1 중량%의 염화물을 포함할 수 있다. 조성물 중 염화물의 함량은 실시예 1에 기재된 식에 의해 계산된다. 비교하여, 아나모렐린의 "염산"염은 아나모렐린 대 HCl의 임의의 몰비를 포함한다. "아나모렐린"은 유리 염기뿐만 아니라 아나모렐린의 염산염을 뜻하는 것으로 본원에서 사용되며, 명확히 지정되지 않는 한 유기 염기를 의미하는 것으로 취하지 않는다.
"아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물"은 아나모렐린 일염산염을 포함하는 활성 약학 성분을 의미하며 임의의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하지 않는다. 더 명확하게 이 용어는 아나모렐린 유리 염기, 아나모렐린 일염산염 이외의 아나모렐린 염산염의 실질적인 부재하에, 그리고 임의의 약학적으로 허용되는 부형제 없이, 5.8 내지 6.2%, 바람직하게는 5.8 내지 6.1% 범위의 염화물 함량을 갖는 조성물을 의미한다.
"순도"는 본 발명의 방법에 의해 제조된, 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물이 실시예 3에 기재된 조건 하에 HPLC에 의해 측정될 경우 샘플 내 아나모렐린 유리 염기로 전환된 값을 의미한다.
제조 방법
상기에 논의한 바와 같이, 본 발명은 활성 약학 성분으로서 고품질의 아나모렐린 일염산염을 제조하는 방법, 및 이러한 방법에 의해 제조된 생성물을 제공한다. 본 발명의 아나모렐린 염산염은 바람직하게는 간단히 아나모렐린 염산염으로서 지칭되지만, 또한 불순물과 분해산물의 존재로 인해 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물로 생각될 수 있다.
따라서, 일 실시형태에서 본 발명은 염화물의 조절된 함량과 분포를 갖는 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물의 제조 방법으로서, (a) 아나모렐린 유리 염기를 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (b) 상기 용액을 물 및 염산과, (i) 상기 아나모렐린 유리 염기를 상기 염산과 반응시키고, (ii) 유기 상과 수성 상을 형성하는데 충분한 시간 동안 혼합하는 단계; (c) 수성 상을 유기 상으로부터 분리하는 단계; 및 (d) 아나모렐린 일염산염을 수성 상으로부터 단리하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
초기 용액을 제조하는데 사용된 유기 용매는 바람직하게는 (i) 아나모렐린 유리 염기가 물에서보다 더 가용성이며, (ii) 아나모렐린 일염산염이 물에서보다 덜 가용성이고, (iii) 유기 용매가 물과 제한된 혼합성을 가지며, (iv) 유기 용매가 물과 공비 혼합물을 형성하거나 물보다 비점이 더 낮은 유기 용매이다. 아나모렐린 유리 염기를 위한 적합한 유기 용매의 일예는 부틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤 및 2-메틸테트라히드로푸란을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 바람직하게는 이소프로필 아세테이트이다.
염산 용액의 농도는 주로 최종 조성물에서 아나모렐린과 염화물의 바람직한 몰비에 좌우되며, 이는 수성 상에서 염산의 몰수를 지시할 것이다. 바람직한 실시형태에서, 염산 용액의 몰농도는 약 0.1 내지 약 13 또는 약 1.0 내지 약 10의 범위이며, 용액의 부피는 용액의 몰농도와 반응될 아나모렐린의 양에 의해 측정된다. 다양한 실시형태에서, 반응 용기에서 염화물 대 아나모렐린 유리 염기의 몰비는 약 0.85 내지 약 1.04, 약 0.92 내지 약 1.02, 약 0.92 내지 약 1.00, 또는 약 0.93 내지 약 0.97의 범위일 수 있다.
염산과 아나모렐린의 반응이 일단 완료되면, 유기 상은 혼합물로부터 하나의 상의 물리적 추출 또는 증류를 포함하여, 임의의 적합한 추출 기술에 의해 수성 상으로부터 분리될 수 있다. 증류는 다양한 수단, 예컨대 단순 증류, 분별 증류, 진공 증류 및 바람직하게는 공비 증류를 사용하여 수행될 수 있다. 증류 온도는 제거될 특정 유기 용매(들)의 비점을 기준으로 결정된다.
수성 상이 유기 상으로부터 일단 분리되었으면, 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물이 수성 상으로부터 침전, 침강 및 농축을 포함하여, 공지된 기술에 의해 단리될 수 있다. 농축이 바람직한 방법이며, 구체적으로는 분무 건조에 의해, 임의로 불활성 가스의 존재하에 농축이다.
분무 건조는 핫 가스에 의한 급속 건조에 의해 액체 또는 슬러리로부터 건조 분말을 제조하는 방법이다. 이는 용액, 에멀젼 및 펌핑가능한 현탁액으로서 액체 공급원료로부터 분말, 과립 또는 응집체 형태로 건조 고체의 연속 제조에 아주 적합하다. 분무 건조는 최종 제품이 입도 분포, 잔류 수분 함량, 벌크 밀도, 및/또는 입자 형태에 관한 정확한 품질 기준에 일치해야 하는 이상적인 공정이다.
분무 건조는 액체 공급원료의 소적 분무로 미립자화, 및 소적을 건조 챔버에서 핫 에어와 접촉시키는 것을 포함한다. 분무는 회전식(휠) 또는 노즐 분무기에 의해 생성된다. 소적으로부터 수분 증발과 건조 입자의 형성은 조절된 온도와 기류 조건하에 진행된다. 분말은 건조 챔버로부터 연속으로 방출된다. 운전 조건과 건조기 설계는 생성물과 분말 규격의 건조 특성에 따라 선택된다.
분무 건조기는 분무 건조에 사용된 장치이다. 이것은 액체 스트림을 취해 용매를 증발시킴으로써 액상으로부터 용질 또는 현탁액을 분리한다. 고체는 통상적으로 드럼 또는 사이클론에 수집된다. 액체 유입 스트림은 노즐을 통해 핫 증기 스트림으로 분무되어 기화된다. 고체는 수분이 신속히 소적을 남길 때 형성된다. 노즐은 통상적으로 소적을 가능한 한 작게 만드는데 사용되며, 열이동과 수분 증발률을 최대화한다. 전형적인 분무 건조기는 공급물 펌프, 분무기, 공기 가열기, 공기 분산기, 건조 챔버, 및 배출 공기 세정과 분말 회수를 위한 장치를 포함한다. 분무기의 선택, 가장 적합한 기류 패턴, 및 건조 챔버 설계는 특정 제품에 대한 건조 특성과 품질 조건에 의해 결정된다.
분무 소적과 건조 공기 사이의 초기 접촉은 증발률과 건조기의 제품 온도를 조절한다. 세 가지 접촉 모드가 존재한다: 1) 병류: 건조 공기와 입자는 건조 챔버를 통해 동일 방향으로 이동한다; 2) 역류: 건조 공기와 입자는 건조 챔버를 통해 반대 방향으로 이동한다; 및 3) 혼합류: 건조 챔버를 통한 입자 이동은 병류 및 역류 페이스 둘 다 겪는다.
많은 종류의 시판 분무 건조기가 본 발명에 따른 분무 건조 단계에서 사용될 수 있다. 전형적인 일예는 Mini-Spray Dryer(모델: Buchi 190, 스위스)이며, 이는 병류 방식, 즉 분무된 제품과 건조 기류를 동일 방향으로 작동된다. 다른 적합한 분무 건조기는 Niro Mobile Minor(상표명, GEA Process Engineering Inc.), Niro QSD-3.6(상표명, GEA Process Engineering Inc.), L-8i(Ohkawara Kakoki Co., Ltd.) 등을 포함한다. 건조 가스는 공기 또는 불활성 가스 예컨대 질소, 아르곤 및 이산화탄소일 수 있다. 분무 건조는 바람직하게는 약 180 내지 약 200℃ 범위의 불활성 가스 온도 및 약 80 내지 약 100℃ 범위의 출구 가스 온도로서 수행된다. 아나모렐린 염산염을 분무 건조시키는 바람직한 방법은 본원의 실시예에 제공된다.
아나모렐린 일염산염
또다른 실시형태는 본 발명에 의해 제조된 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물의 신규 형태에 관한 것이다. 예를 들어, 제1 주요 실시형태에서, 본 발명은 배치 중에서 염화물 함량이 균일하게 조절된 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 실시형태에서, 본 발명은 7%, 5%, 3% 또는 심지어 2% 이하로 달라지는 배치간(즉 배치 대 배치) 염화물 함량을 갖는 아나모렐린 일염산염을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 배치간 염화물 함량이 5.8 내지 6.2%, 5.9 내지 6.2%, 5.9 내지 6.1%, 또는 6.0 내지 6.1% 범위인 배치간 염화물 함량을 갖는 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물을 제공할 수 있다.
제2 주요 실시형태에서, 본 발명은 염화물 대 아노모렐린의 몰비가 0.92 내지 1.02, 또는 0.95 내지 1.00인 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물을 제공한다. 이 비율은 전체 배치 전반에 걸쳐, 배치로부터 취한 샘플의 평균으로서, 또는 배치 내 1 이상의 샘플로서 존재할 수 있다.
제3 주요 실시형태는 비정질 상태로 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물을 제공한다. 비정질 상태는 실질적으로 도 1에 도시된 X 선 분말 회절 패턴에 의해 또는 대안으로 또는 추가로, 도 2에 도시된 적외선 공명 스펙트럼에 의해 표시될 수 있다.
이전의 주요 실시형태의 각각의 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물은 바람직하게는 물에서의 용해도가 크다. 예를 들어, 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물의 물에서의 용해도는 바람직하게는 약 100 mg/ml 보다 크다. 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물은 또한 바람직하게는 잔류 용매 함량이 낮다. 예를 들어, 약물 물질을 제조하는데 사용된 메탄올, 이소프로판올, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 다른 유기 용매와 같은 전체 유기 휘발성 불순물은 바람직하게는 5,000 ppm, 3,000 ppm, 또는 심지어 1,000 ppm 미만이다. 대안으로 또는 추가로, 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물은 잔류 용매 함량이 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0.5%, 0.3%, 또는 심지어 0.1% 미만이다.
이전의 실시형태의 각각의 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물은 순도가 높고 잔류 용매를 포함하는 불순물이 낮다. 예를 들어, 부산물, 오염물, 분해산물 및 약물 물질을 제조하는데 사용된 잔류 용매와 같은 전체 불순물은 바람직하게는 3%, 2%, 1%, 또는 0.5% 미만이다. 다시 말하자면, 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물은 순도가 97%, 98%, 또는 심지어 99% 보다 큰 약학적으로 허용되는 형태로 존재한다.
대안으로 또는 추가로, 이전의 실시형태의 각각의 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물은 조성물에서, 또는 조성물의 샘플에서 염화물의 중량%를 특징으로 할 수 있으며, 다양한 실시형태에서 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물은 약 5.8% 내지 약 6.2%, 및 바람직하게는 약 5.9% 내지 약 6.1%(또는 6.08%) 범위의 염화물 함량으로 정의된다. 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물은 또한 대안으로 또는 화합물의 다른 특성 외에, 이의 수분 함량을 특징으로 할 수 있으며, 다양한 실시형태에서 본 발명의 화합물은 5, 4, 3 또는 2% 미만의 물을 포함한다.
의학적 용도
본 발명의 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물은 성장 호르몬 분비촉진 활성이 있으므로, 이것은 성장 호르몬 결핍 인간, 노인 환자 및 가축에서처럼, 증가된 플라즈마 성장 호르몬 수준을 요구하는 예방 및/또는 치료 조건에 유용하다. 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물은 암 관련 악액질의 치료에 특히 유용하다고 알려져 있다.
약학 제형
본 발명의 아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물은 단리된 상태로 존재할 수 있거나, 대안으로, 치료학적 유효량의 화합물과 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 제형(즉, 약학 조성물)으로 제제화될 수 있다. 본원에서 사용된 표현 "약학적으로 허용되는 부형제"는 약제 투여에 적합한, 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아 및 항진균 제제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 보존제, 흡수 지연제, 등을 포함한다.
약학 조성물은 투여 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
약학 조성물은 이의 목적 투여 경로에 적합하게 제제화된다. 투여 경로의 일예는 비경구, 경구, 경점막, 및 직장 투여를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하는 화합물은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해, 예컨대 경구 또는 비경구, 예를 들어, 경점막(예, 설하, 설측, (경)구강, 비강, (경)피, (경)직장) 투여를 위해 제제화될 수 있다.
적합한 조성물과 제형은 정제, 캡슐, 캐플릿, 환, 젤라틴 캡슐, 트리치, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 겔, 분제, 펠릿, 이제(泥劑), 로진, 디스크, 좌제, 액체 스프레이, 또는 건조 분말을 포함한다.
아나모렐린 일염산염 또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물이 경구로 투여되는 것이 바람직하다. 적합한 경구 제형은 예를 들어 약학적으로 허용되는 부형제 예컨대 결합제(예, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스); 충전제(예, 락토스, 미결정 셀룰로스 또는 인산칼슘); 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예, 나트륨 전분 글리콜레이트); 및/또는 습윤제(예, 나트륨 라우릴 설페이트)와 함께 종래 수단에 의해 제조된, 정제, 캡슐 또는 캐플릿을 포함한다. 필요하다면, 정제는 예를 들어 용이한 연하(嚥下)를 제공하거나 활성 성분의 서방성을 제공하기 위해, 적합한 방법을 사용하여 코팅될 수 있다. 정제는 전형적으로 압축 방법에 의해 형성되며, 반면에 캡슐은 건조 혼화물을 경질 외부 셀에 충전함으로써 형성된다.
액체 제제는 용액, 시럼 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 적합한 액체 매질 예컨대 물 또는 알코올에서 아나모렐린 염산염과 함께 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 경구 투여에 적합한 액체 제제(예, 용액, 현탁액 및 시럽)는 약학적으로 허용되는 첨가제 예컨대 현탁제(예, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예, 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제(예, 메틸 또는 프로필 히드록시 벤조에이트 또는 소르브산)와 종래의 수단에 의해 제조될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 당업자에게 본원에서 청구된 화합물, 조성물, 제품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 이루어지고 평가되는 지의 완전한 개시 내용과 설명을 제공하도록 제시되며, 오직 일예인 것으로 의도되고 개시 내용을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 숫자(예, 양, 온도, 등)에 관해 정확성을 확보하도록 노력을 기울인바 있으나, 일부 오차와 편차가 해명되어야 한다. 다르게 지시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃로 되어 있거나 주위 온도이며, 압력은 대기압 또는 거의 대기압이다.
실시예 1. 아나모렐린 염산염의 제조
결과가 상이한, 아나모렐린의 염산염을 제조하는 다양한 방법이 개발된 바 있다.
본 발명의 바람직한 방법인, 제1 방법에서, 아나모렐린 유리 염기를 조심스럽게 평가하여 이소프로필 아세테이트에 용해시켰다. 공지 방법(예, 미국특허 제6,576,648호)에 따라 아나모렐린 유리 염기를 제조하였다. 그 후 아나모렐린 유리 염기에 대해 다양한 몰비(0.80, 0.95, 1.00 또는 1.05)의 HCl을 함유한 물에서 HCl의 고정 부피를 아나모렐린/이소프로필 아세테이트 용액과 배합하여 유기 상 및 수성 상을 갖는 혼합물을 형성하였다. 혼합물의 수성 상을 유기 상으로부터 분리하고 생성된 수성 상을 분무 건조에 의해 농축시켜 표 1에 제시된 아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)의 배치를 얻었다.
아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)의 생성된 분무 건조 샘플 대략 150 mg을 정확히 칭량하여 메탄올(50 mL)에 용해시켰다. 아세트산(5 mL)과 증류수(5 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 0.01 N 질산은을 사용하여 생성된 혼합물을 전위차로 적정하고 종말점을 측정하였다. 또한 블랭크 측정을 수행하고 필요하다면 보정하였다. 샘플 중 염화물 함량을 하기식으로 계산하였다. 염화물 함량에 대한 이러한 측정 방법은 양성자(H+) 이외의 임의 양이온 없이 수행하였다.
염화물 함량(%) = V x N x 35.453 x 100 x 100/{W x 100-(수분 함량(%))-(잔류 용매(%))]}
V: 종말점에서 부피(mL)
N: 0.01 mol/L 질산은의 실제 노르말 농도
35.453: 염소의 원자량
W: 샘플 중량(mg)
Figure pat00002
이 데이터에서는 아나모렐린 유리 염기에 대해 0.80 또는 1.05 몰당량의 HCl을 함유한 물에서 HCl의 고정 부피에 의해 제조된 아나모렐린 일염산염이 바람직하지 못한 염화물 수준을 가졌고, 실시예 3에 제시된 생성물 불안정성과 연관되었다는 사실을 보여주었다.
*대안으로, 다음과 같이 아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)을 제조하는데 아나모렐린 유리 염기에 대해 0.95 몰의 HCl을 함유한 물에서 HCl의 고정 부피를 사용하였다. 아나모렐린 유리 염기(18.8 g, 34.4 mmol)) 및 이소프로필 아세테이트(341.8 g)를 1000 mL 플라스크에서 혼합하였다. 혼합물을 40±5℃에서 가열하여 결정의 용해를 확인한 다음 25±5℃로 냉각하였다. 증류수(22.3 g)와 3.6% 희석된 염산(33.1 g, 32.7 mmol, 0.05 당량)을 플라스크에 첨가하고 증류수로 세척하였다. 30분 교반 후, 반응은 15분 초과하여 정지 상태이었고 하부 층(수성 층)을 별도 250 mL 플라스크로 옮겼다. 증류수를 플라스크에 첨가하고 50±5℃에서 압력하에 농축시켰다. 그후 생성된 수용액을 여과시키고 생성물을 분무 건조에 의해 단리시켜 아나모렐린 일염산염 A(본 발명)를 제공하였다.
아나모렐린 일염산염 A의 물리적 특성을 종래의 비교 방법에 의해 제조된 아나모렐린 일염산염("아나모렐린 일염산염 B")(비교예)과 비교하였다. HCl 가스를 이소프로필 아세테이트로 버블링하여 HCl 2M 용액을 제조하고, 이소프로필 아세테이트 중 2M HCl 0.95 몰당량을 아나모렐린 유리 염기와 반응시켜 비교예의 아나모렐린 일염산염 B를 제조하였다. 아나모렐린 일염산염 B의 물리적 특성을 표 2에 기록한다. 이 데이터에서는 0.95 당량의 HCl에 아나모렐린 유리 염기에 첨가된 경우, 염화물 함량(또는 아나모렐린 이염산염의 양)이 가능하게는 미조절된 침전으로 인해, 1.0 미만의 염산염 대 아나모렐린 화학양론비가 사용되는 경우에도 증가한다는 사실을 보여준다. 또한, 이 데이터에서는 아나모렐린 일염산염 B에서 잔류 용매의 농도가 아나모렐린 일염산염 A에서의 농도보다 컸다는 사실을 보여준다.
Figure pat00003
분무 건조된 아나모렐린 일염산염 A를 제조하는 방법에서 이소프로필 아세테이트 대신에 아나모렐린 유리 염기를 위한 용해 용매로서 2-메틸테트라히드로푸란이 사용되었을 때 잔류 용매 농도에서 유사한 감소가 관찰되었다(데이터 기록되지 않았음).표 3에 제시된 조건에 따른 가스 크로마토그래피(GC-2010, Shimadzu Corporation)를 사용하여 표 2의 아나모렐린 일염산염에 대한 잔류 용매(유기 휘발성 불순물) 농도(구체적으로 이소프로필 아세테이트)를 측정하였다.
Figure pat00004
실시예 2. 분무 건조 방법노즐 형태, 노즐에서 조건, 입구 및 출구 온도, 콘덴서 온도, 및 공급량을 변화시켜 일부 분무 건조 방법을 개발한 바 있다. 생성된 아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)의 양, 각 공정의 수율 및 Niro QSD-3.6(상표명, GEA process engineering Inc.)을 사용한 본 발명에 따른 전형적인 공정 변수를 표 4에 기록한다.
Figure pat00005
이전의 실시예에 따라 제조된 아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)의 다양한 물리적 특성을 평가하고 하기 표 5에 기록하였다.
Figure pat00006
유사하게, 생성된 아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)의 양, 각 공정의 수율 및 Niro Mobile Minor(상표명, GEA process engineering Inc.)을 사용한 본 발명에 따른 전형적인 공정 변수를 표 6 및 7에 기록한다.
Figure pat00007
확인될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법에 의해 제조된 아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)은 분무 건조 조건의 범위하에 생성될 때 바람직한 염화물 함량, 감소된 잔류 용매 및 고순도를 가졌다.실시예 3. 안정성 시험
이전의 실시예에 따라 제조된 아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)의 안정성을 25℃/75% 상대 습도 및 40℃/75% 상대 습도에서 1개월, 3개월 및 6개월간 평가하였다. 고성능 액체 크로마토그래프(HPLC)(Hewlett-Packard HP 1100 HPLC System, Agilent Technologies Inc.)를 사용하여 아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)의 순도를 측정하였다. 실시예 1의 아나모렐린 일염산염 A의 농축된 수용액을 Niro QSD-3.6(상표명, GEA process engineering Inc.)을 사용한 분무 건조에 의해 농축시켜 표 4 및 5에서 배치 A로서 지칭된 아나모렐린 일염산염을 비정질 상태로 제공하였다. 생성된 비정질 생성물을 아세토니트릴:물(1:1)에 용해시키고 표 8에 기록된 조건하에 측정하였다. 결과를 하기 표 9에 제시한다. RRT는 불순물 대 아나모렐린의 상대 체류 시간을 의미한다. 또한, 순도를 임의의 다른 유기 용매 없이 샘플 내 아나모렐린 유리 염기의 양으로 전환시켰고, 그 이유는 아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)이 HPLC 조건에 의해 측정될 용매에 용해되었기 때문이었다.
Figure pat00008
확인될 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)의 안정성은 거의 불변이며, 각 세트의 조건하에 고순도가 6개월간 유지되었다.상이한 염화물 함량을 갖는 아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)의 3개의 별도 배치에 대한 장기 안정성을 25℃/60% 상대 습도에서 1년, 2년 및 3년간 및 40℃/75% 상대 습도에서 1개월, 3 및 6개월간 평가하였다. 결과를 하기 표 10에 제시한다. 표 10에서 % 증가는 하기식에 의해 계산되었다.
% 증가 = (M-I)/I x 100
I: 초기 총 불순물(%)
M: 특정 시간(예, 3개월, 6개월 등)에서 측정된 총 불순물(%)
Figure pat00009
확인될 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)(5.3% 내지 6.3%의 염화물 함량)의 장기 안정성은 거의 불변이며, 주위 저장 조건(25℃/60% RH)하에 고순도가 3년간 유지되었다.40℃/75% 상대 습도에서 일염산염과 아나모렐린 유리 염기에 대해 아나모렐린 이염산염에 대한 안정성 시험은 하기 표 11에 기록된다. 아나모렐린 이염산염 제제를 위해, 아나모렐린 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트 중 몰 과량의 염산을 혼합물에 첨가하여 아나모렐린 이염산염을 침전시켰다. 생성된 아나모렐린 이염산염을 여과하고 건조시켰다(염화물 함량 대략 12.2%). 표 11에서 HPLC 면적 %는 샘플에서 아나모렐린 유리 염기의 전환된 수치의 양을 의미한다.
확인될 수 있는 바와 같이, 아나모렐린 이염산염의 장기 안정성은 일염산염에 비해 변화하기 쉬었다. 따라서, 조성물 중 아나모렐린 이염산염의 함량이 증가하면, 조성물은 안정성이 적게 된다.
Figure pat00010
실시예 4. 용해도 시험표준 물질(아나모렐린 유리 염기(정량 값: 93.90%), 86.6 mmol/L, 이소프로필 아세테이트 용액)을 아세토니트릴로 희석함으로써 표준 곡선의 용액을 356 ㎛ol/L로 제조하였다. 또한, 시험 화합물(약 100 mg)을 증류수(10.00 g)에 첨가하고, 용액을 50℃에서 10분간 혼합한 다음 밤새 방치시키고, 얻어진 현탁액을 시린지에 의해 여과기(0.2 ㎛)로 여과하고 여과액(48.93 mg)을 아세토니트릴(10 mL)로 희석하는 공정에 따라 샘플 용액을 제조하였다. 표준 곡선의 용액과 샘플 용액(각 5 ㎕)을 HPLC(GULLIVER1500 HPLC system, JASCO Corporation)로 주입하여 측정하였다. 아나모렐린 일염산염이 아나모렐린 일염산염의 25% 용액에 완전히 용해되었기 때문에(즉, 아나모렐린 일염산염(1 g)이 증류수(3 mL)에 용해되었기 때문에), 아나모렐린 일염산염의 용해도는 >333 mg/mL이었다.
Figure pat00011
확인될 수 있는 바와 같이, 아나모렐린 일염산염의 용해도는 증류수 중 아나모렐린 유리 염기의 용해도보다 우수하며, 아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)에서 염화물 함량의 감소가 용해도 감소를 유발할 수 있다는 사실을 보여준다.실시예 5. 물리적 특성 평가
하기 측정 조건하에 X 선 분말 회절과 적외선 공명을 이용하여 분무 건조에 의해 제조된 아나모렐린 일염산염(또는 아나모렐린 일염산염을 포함하는 조성물)의 비정질 형태를 평가하였다. 관찰된 XRPD 스펙트럼과 IR 스펙트럼을 도 1 및 2에 도시한다.
X 선 분말 회절 스펙트럼 장치: BRUKER axs에 의해 제작된 GADDS가 있는 BRUKER D8 DISCOVER
타겟: Cu,
필터: 없음
전압: 40 kV,
전류: 40 mA,
광 노출: 5분.
적외선 공명 스펙트럼
장치: JASCO Corporation에 의해 제조된 FTIR-660 Plus SENSIR에 의해 제조된 DURASCOPE
측정 방법: 브롬화칼륨을 정제 형성 장치에 첨가하고 핸드 프레스에 의해 가압하여 박막을 제조하였다. 이 샘플을 백그라운드로서 측정하였다. 이어서, 비정질 샘플(1 mg)과 브롬화칼륨(100 mg)을 배합하고 혼합물을 정제 형성 장치에 첨가하여 박막을 제조한 다음 측정하였다.
분해 성능: 2 cm-1
스캐닝 회수(number of time): 16회
본원 전반에 걸쳐, 다양한 문헌을 참조한다. 본 발명이 속하는 최신 기술을 더 완전히 기재하기 위해, 이들 문헌의 개시 내용은 전적으로 본원에서 참고로서 원용된다. 당업자에게 다양한 변형과 변화가 본 발명의 범위 또는 정신으로부터 일탈함이 없이 본 발명에서 이루어질 수 있다는 사실이 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시형태는 본원에서 개시된 본 발명의 명세서와 실시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 명세서와 실시예는 단지 일예로서 생각되며, 본 발명의 진정한 범위와 정신은 하기 청구범위에 의해 표시된다.

Claims (8)

  1. 염산과 아나모렐린 유리 염기를 반응시켜서 제조되는, 아나모렐린 일염산염의 중량을 기준으로 5.8 내지 6.2 중량% 범위의 염화물 함량과 5000 ppm 미만의 잔류 용매 농도를 갖는 아나모렐린 일염산염 함유 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 잔류 용매 농도가 1000 ppm 미만인 아나모렐린 일염산염 함유 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 0.5 중량% 미만의 불순물을 포함하는 아나모렐린 일염산염함유 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 불순물이 부산물, 오염물 및 분해산물로부터 선택되는 것인 아나모렐린 일염산염 함유 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 잔류 용매가 메탄올, 부틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸테트라히드로푸란 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 아나모렐린 일염산염 함유 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 잔류 용매가 이소프로필 아세테이트인 아나모렐린 일염산염 함유 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 배치 간(inter-batch) 염화물 함량의 차이가 7 중량% 이하인 아나모렐린 일염산염 함유 조성물.
  8. a) 치료 유효량의 제1항의 아나모렐린 일염산염 함유 조성물; 및
    b) 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는 조성물.


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