JP6082831B2 - 抗tnf薬及び自己抗体の検出用アッセイ - Google Patents
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Description
(a)標識されたTNFαを抗TNFα薬を有する又は有すると疑われる試料と接触させて、抗TNFα薬との標識された複合体(すなわち、免疫複合体又はイムノコンジュゲート)(すなわち、標識されたTNFαと抗TNFα薬とは互いに共有結合していない)を形成する工程と;
(b)標識された複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに付して標識された複合体を(例えば、フリーの標識されたTNFαから)分離する工程と;及び
(c)標識された複合体を検出し、それによって抗TNFα薬の存在又はレベルを検出する工程と、
を含む、方法を提供する。
(a)標識された抗TNFα薬を該抗TNFα薬に対する自己抗体を有する又は有すると疑われる試料と接触させて自己抗体との標識された複合体(すなわち、免疫複合体又はイムノコンジュゲート)(すなわち、標識されたTNFαと自己抗体とは互いに共有結合していない)を形成する工程と;
(b)前記標識された複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに付して標識された複合体を(例えば、フリーの標識された抗TNFα薬から)分離する工程と;及び
(c)前記標識された複合体を検出し、それによって自己抗体の存在又はレベルを検出する工程と、
を含む、方法を提供する。
(a)標識された抗TNFα薬及び標識されたTNFαを該抗TNFα薬に対する自己抗体を有する又は有すると疑われる試料と接触させて、標識された抗TNFα薬と、標識されたTNFαと、及び自己抗体との間の第一の標識された複合体(すなわち、免疫複合体又はイムノコンジュゲート)(すなわち、第一の標識された複合体の成分同士は互いに共有結合していない)並びに標識された抗TNFα薬と自己抗体との間の第二の標識された複合体(すなわち、免疫複合体又はイムノコンジュゲート)(すなわち、第二の標識された複合体の成分同士は互いに共有結合していない)を形成し、ここで標識された抗TNFα薬と標識されたTNFαとは異なった標識を含んでいる工程と;
(b)前記第一の標識された複合体及び前記第二の標識された複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに付して前記第一の標識された複合体及び前記第二の標識された複合体を(例えば、フリーの標識されたTNFα及びフリーの標識された抗TNFα薬から)分離する工程と;及び
(c)前記第一の標識された複合体及び前記第二の標識された複合体を検出し、それによって、前記第一の標識された複合体及び前記第二の標識された複合体の双方が存在している場合には非中和型の自己抗体の存在又はレベルを検出し(すなわち、自己抗体は抗TNFα薬とTNFαとの間の結合を干渉しない)、そして前記第二の標識された複合体のみが存在している場合には中和型の自己抗体の存在又はレベルを検出する(すなわち、自己抗体は抗TNFα薬とTNFαとの間の結合を干渉する)工程と、
を含む、前記方法を提供する。
(a)標識された抗TNFα薬を該抗TNFα薬に対する自己抗体を有する又は有すると疑われる試料と接触させて、標識された抗TNFα薬と自己抗体との間の第一の標識された複合体(すなわち、免疫複合体又はイムノコンジュゲート)(すなわち、標識された抗TNFα薬と自己抗体とは互いに共有結合していない)を形成する工程と;
(b)前記第一の標識された複合体を第一のサイズ排除クロマトグラフィーに付して前記第一の標識された複合体を(例えば、フリーの標識された抗TNFα薬から)分離する工程と;及び
(c)前記第一の標識された複合体を検出し、それによって自己抗体の存在又はレベルを検出する工程と、
(d)標識されたTNFαを前記第一の標識された複合体と接触させて、標識された抗TNFα薬と標識されたTNFαとの間の第二の標識された複合体(すなわち、免疫複合体又はイムノコンジュゲート)(すなわち、標識された抗TNFα薬と標識されたTNFαとは互いに共有結合していない)を形成し、ここで標識された抗TNFα薬と標識されたTNFαとは異なった標識を含んでいる工程と;
(e)前記第二の標識された複合体を第二のサイズ排除クロマトグラフィーに付して前記第二の標識された複合体を(例えば、フリーの標識されたTNFαから)分離する工程と;及び
(f)前記第二の標識された複合体を検出し、それによって中和型の自己抗体の存在又はレベルを検出する(すなわち、自己抗体は抗TNFα薬とTNFαとの間の結合を干渉する)工程と、
を含む、方法を提供する。
(a)前記被験者由来の第一の試料中の前記抗TNFα薬のレベルを測定する工程であって、以下の工程:
(i)前記第一の試料を或る量の標識されたTNFαと接触させて該標識されたTNFαを前記抗TNFα薬と共に含む第一の複合体を形成する工程と;及び
(ii)前記第一の複合体をサイズ排除クロマトグラフィーによって検出し、それによって前記抗TNFα薬の前記レベルを測定する工程と、
を含む工程と;
(b)前記被験者由来の第二の試料中の前記抗TNFα薬に対する自己抗体のレベルを測定する工程であって、以下の工程:
(i)前記第二の試料を或る量の標識された抗TNFα薬と接触させて前記標識された抗TNFα薬を前記自己抗体と共に含む第二の複合体を形成する工程と;及び
(ii)前記第二の複合体をサイズ排除クロマトグラフィーによって検出し、それによって前記自己抗体の前記レベルを測定する工程と、
を含む工程と;及び
(c)工程(a)において測定された前記抗TNFα薬のレベルから工程(b)において測定された前記自己抗体のレベルを減算し、それによって前記抗TNFα薬の有効量を決定する工程と、
を含む、方法を提供する。
(a)本発明の方法に従って前記抗TNFα薬の有効量を決定する工程と;
(b)前記抗TNFα薬の前記有効量を前記抗TNFα薬の前記レベルと比較する工程と;及び
(c)工程(b)の比較に基づいて前記被験者に対する前記抗TNFα薬の今後の用量を決定し、それによって前記抗TNFα薬の治療量を最適化する工程と、
を含む、前記方法を提供する。
(a)前記被験者由来の第一の試料中の前記抗TNFα薬のレベルを測定する工程と;
(b)前記被験者由来の第二の試料中の前記抗TNFα薬に対する自己抗体のレベルを測定する工程と;及び
(c)前記抗TNFα薬及び前記自己抗体のレベルに基づいて前記被験者に対する今後の治療過程を決定し、それによって治療を最適化し及び/又は前記抗TNFα薬に対する毒性を低減する工程、
を含む、方法を提供する。
(a)或る量の標識されたTNFα及び或る量の標識された内部標準を前記試料と接触させて標識されたTNFαと前記抗TNFα薬との複合体を形成する工程と;
(b)サイズ排除クロマトグラフィーによって前記標識されたTNFα及び前記標識された内部標準を検出する工程と;
(c)前記サイズ排除クロマトグラフィーからの溶出時間の関数としてのシグナル強度のプロットから前記標識されたTNFαのピークに対する曲線下面積を積分する工程と;
(d)前記サイズ排除クロマトグラフィーからの溶出時間の関数としてのシグナル強度の前記プロットから前記標識された内部標準のピークに対する曲線下面積を積分する工程と;
(e)標識されたTNFαの前記量を標識された内部標準の前記量で除することによって第一の比を決定する工程と;
(f)工程(c)から結果として得られた積分を工程(d)から結果として得られた積分で除することによって第二の比を決定する工程と;及び
(g)工程(e)において決定された第一の比を工程(f)において決定された第二の比と比較し、それによって内部標準を参照して前記抗TNFα薬の存在又はレベルを決定する工程と、
を含む、方法を提供する。
(a)或る量の標識された抗TNFα薬及び或る量の標識された内部標準を前記試料と接触させて前記標識された抗TNFα薬と前記自己抗体との複合体を形成する工程と;
(b)サイズ排除クロマトグラフィーによって前記標識された抗TNFα薬及び前記標識された内部標準を検出する工程と;
(c)前記サイズ排除クロマトグラフィーからの溶出時間の関数としてのシグナル強度のプロットから前記標識された抗TNFα薬のピークに対する曲線下面積を積分する工程と;
(d)前記サイズ排除クロマトグラフィーからの溶出時間の関数としてのシグナル強度のプロットから前記標識された内部標準のピークに対する曲線下面積を積分する工程と;
(e)標識された抗TNFα薬の前記量を標識された内部標準の前記量で除することによって第一の比を決定する工程と;及び
(f)工程(c)及び工程(d)から結果として得られた積分を除する(dividing the resultant integration from step (c) and (d))ことによって第二の比を決定する工程と;及び
(g)工程(e)において決定された第一の比を工程(f)において決定された第二の比と比較し、それによって内部標準を参照して前記自己抗体の存在又はレベルを決定する工程と、
を含む、方法を提供する。
(a)或る量の標識されたTNFαを含む第一の測定基体(substrate)と;
(b)或る量の標識された抗TNFα薬を含む第二の測定基体と;
(c)場合により、或る量の標識されたTNFα及び或る量の標識された内部標準を含む第三の測定基体と;
(d)場合により、或る量の標識された抗TNFα薬及び或る量の標識された内部標準を含む第四の測定基体と;
(e)場合により、被験者から試料を抽出する手段と;及び
(f)場合により、前記キットを使用するための取扱説明書(pamphlet of instructions)と、
を含む、キットを提供する。
本発明は、サイズ排除クロマトグラフィーを用いたホモジニアスモビリティシフトアッセイがTNFα阻害剤並びにそれらに対して産成される自己抗体(例えば、HACA、HAHAなど)の存在又はレベルを測定するのにとりわけ有利であるという発見に一部基づいている。とりわけ、本発明はいかなる洗浄工程も必要としない「ミックスアンドリード(mix and read)」アッセイを提供する。結果として、複合及び非複合のタンパク質治療薬が容易に相互に分離される。さらに、本発明のアッセイを用いてフリーの薬剤に由来する任意の可能性のある干渉が最小化される。対照的に、HACA又はHAHAレベルを測定する典型的なELISAは、最大で3ヶ月かかることがあるが、体内からTNFα阻害剤が除去されるまで実施することができない。さらに、本発明は、抗TNFα抗体のほかにも一般に広範囲のタンパク質治療薬に適用することができる。本発明のアッセイはまた、固体表面への抗原の結合を回避し、無関係のIgG類の非特定的結合を排除し、弱い親和性で抗体を検出し、そして現在利用することができる検出法、例えば、エンザイムイムノアッセイなどより高い感度及び特異性を示すので、有利である。
本明細書中で用いる場合、以下の用語は他に断らない限りそれらに与えられた意味を有する。
本発明の方法の工程は、必ずしも、本発明の方法を提示する特定の順序で実施しなければならないというものではない。当業者であれば、本発明の方法の工程の他の順序付けが本発明の範囲内に包含されることを理解されよう。
(a)標識されたTNFαを抗TNFα薬を有する又は有すると疑われる試料と接触させて、抗TNFα薬との標識された複合体を形成する工程と;
(b)前記標識された複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに付して前記標識された複合体を分離する工程と;及び
(c)前記標識された複合体を検出し、それによって抗TNFα薬を検出する工程と、
を含む、前記方法を提供する。
(a)標識された抗TNFα薬を試料と接触させて自己抗体との標識された複合体を形成する工程と;
(b)前記標識された複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに付して標識された複合体を分離する工程と;及び
(c)標識された複合体の存在又はレベルを検出し(detecting the presence or level labeled complex)、それによって自己抗体を検出する工程と、
を含む、方法を提供する。
(a)標識された抗TNFα薬及び標識されたTNFαを該抗TNFα薬に対する自己抗体を有する又は有すると疑われる試料と接触させて、標識された抗TNFα薬と、標識されたTNFαと、そして自己抗体との間の第一の標識された複合体、及び標識された抗TNFα薬と自己抗体との間の第二の標識された複合体を形成し、ここで標識された抗TNFα薬と標識されたTNFαとは異なる標識を含んでいる、工程と;
(b)前記第一の標識された複合体及び前記第二の標識された複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに付して第一の標識された複合体及び第二の標識された複合体を分離する工程と;及び
(c)前記第一の標識された複合体及び前記第二の標識された複合体を検出し、それによって第一の標識された複合体及び第二の標識された複合体の双方が存在している場合には非中和型の自己抗体を検出し、そして第二の標識された複合体だけが存在している場合には中和型の自己抗体を検出する工程と、
を含む、方法を提供する。
(a)標識された抗TNFα薬を該抗TNFα薬に対する自己抗体を有する又は有すると疑われる試料と接触させて、標識された抗TNFα薬と自己抗体との間の第一の標識された複合体を形成する工程と;
(b)前記第一の標識された複合体を第一のサイズ排除クロマトグラフィーに付して第一の標識された複合体を分離する工程と;
(c)前記第一の標識された複合体を検出し、それによって自己抗体の存在又はレベルを検出する工程と;
(d)標識されたTNFαを前記第一の標識された複合体と接触させて、標識された抗TNFα薬と標識されたTNFαとの間の第二の標識された複合体を形成し、ここで標識された抗TNFα薬と標識されたTNFαとは異なる標識を含んでいる、工程と;
(e)前記第二の標識された複合体を第二のサイズ排除クロマトグラフィーに付して、第二の標識された複合体を分離する工程と;及び
(f)第二の標識された複合体を検出し、それによって中和型の自己抗体の存在又はレベルを検出する工程と、
を含む、方法を提供する。
(a)被験者由来の第一の試料中の抗TNFα薬のレベルを測定する工程であって、以下の工程:
(i)前記第一の試料を或る量の標識されたTNFαと接触させて標識されたTNFαを抗TNFα薬と共に含む第一の複合体を形成する工程と;及び
(ii)前記第一の複合体をサイズ排除クロマトグラフィーによって検出し、それによって抗TNFα薬のレベルを測定する工程と、
を含む工程と;
(b)被験者由来の第二の試料中の前記抗TNFα薬に対する自己抗体のレベルを測定する工程であって、以下の工程:
(i)前記第二の試料を或る量の標識された抗TNFα薬と接触させて標識された抗TNFα薬を自己抗体と共に含む第二の複合体を形成する工程と;及び
(ii)前記第二の複合体をサイズ排除クロマトグラフィーによって検出し、それによって自己抗体のレベルを測定する工程と、
を含む工程と;及び
(c)工程(a)において測定された抗TNFα薬のレベルから工程(b)において測定された自己抗体のレベルを減算し、それによって前記抗TNFα薬の有効量を決定する工程と、
を含む、方法を提供する。
(1)サイズ排除クロマトグラフィーからの溶出時間の関数としてのシグナル強度の第一のプロットから標識されたTNFαのピークに対する曲線下面積を積分する工程と;
(2)第一のプロットから第一の複合体のピークに対する曲線下面積を積分する工程と;
(3)工程(2)から結果として得られた積分を工程(1)から結果として得られた積分によって除することによって比を決定する工程と;及び
(4)標識されたTNFαの前記量に工程(3)の比を乗ずる工程と、
を含む方法を提供する。
(1)サイズ排除クロマトグラフィーからの溶出時間の関数としてのシグナル強度の第二プロットから標識された抗TNFα薬のピークに対する曲線下面積を積分する工程と;
(2)第二のプロットから第二の複合体のピークに対する曲線下面積を積分する工程と;
(3)工程(2)から結果として得られた積分を工程(1)から結果として得られた積分によって除することによって比を決定する工程と;及び
(4)標識された抗TNFα薬の前記量に工程(3)の比を乗ずる工程と、
を含む方法を提供する。
(a)本発明の方法に従って抗TNFα薬の有効量を決定する工程と;
(b)抗TNFα薬の前記有効量を抗TNFα薬の前記レベルと比較する工程と;及び
(c)工程(c)の比較に基づいて被験者に対する抗TNFα薬の今後の用量を決定し、それによって抗TNFα薬の治療量を最適化する工程と、
を含む、方法を提供する。
(a)被験者由来の第一の試料中の抗TNFα薬のレベルを測定する工程と;
(b)被験者由来の第二の試料中の抗TNFα薬に対する自己抗体のレベルを測定する工程と;及び
(c)前記抗TNFα薬及び自己抗体のレベルに基づいて被験者に対する今後の治療過程を決定し、それによって治療を最適化し及び/又は抗TNFα薬に対する毒性を低減する工程と、
を含む、方法を提供する。
(i)第一の試料を或る量の標識されたTNFαと接触させて標識されたTNFαを抗TNFα薬と共に含む第一の複合体を形成する工程と;及び
(ii)前記第一の複合体をサイズ排除クロマトグラフィーによって検出し、それによって抗TNFα薬のレベルを測定する工程と、
を含むアッセイを用いて抗TNFα薬を測定することを提供する。
(i)第二の試料を或る量の標識された抗TNFα薬と接触させて標識された抗TNFα薬を自己抗体と共に含む第二の複合体を形成する工程と;及び
(ii)前記第二の複合体をサイズ排除クロマトグラフィーによって検出し、それによって自己抗体のレベルを測定する工程と、
を含むアッセイを用いて自己抗体を測定することを提供する。
(a)或る量の標識されたTNFα及び或る量の標識された内部標準を前記試料と接触させて標識されたTNFαと抗TNFα薬との複合体を形成する工程と;
(b)サイズ排除クロマトグラフィーによって前記標識されたTNFα及び前記標識された内部標準を検出する工程と;
(c)前記サイズ排除クロマトグラフィーからの溶出時間の関数としてのシグナル強度のプロットから前記標識されたTNFαのピークに対する曲線下面積を積分する工程と;
(d)前記サイズ排除クロマトグラフィーからの溶出時間の関数としてのシグナル強度のプロットから前記標識された内部標準のピークに対する曲線下面積を積分する工程と;
(e)標識されたTNFαの前記量を標識された内部標準の前記量で除することによって第一の比を決定する工程と;
(f)工程(c)から結果として得られた積分を工程(d)から結果として得られた積分で除することによって第二の比を決定する工程と;及び
(g)工程(e)において決定された第一の比を工程(f)において決定された第二の比と比較し、それによって内部標準を参照して前記抗TNFα薬の存在又はレベルを決定する工程と、
を含む、方法を提供する。
(a)或る量の標識された抗TNFα薬及び或る量の標識された内部標準を前記試料と接触させて前記標識された抗TNFα薬と前記自己抗体との複合体を形成する工程と;
(b)サイズ排除クロマトグラフィーによって前記標識された抗TNFα及び前記標識された内部標準を検出する工程と;
(c)前記サイズ排除クロマトグラフィーからの溶出時間の関数としてのシグナル強度のプロットから前記標識された抗TNFα薬のピークに対する曲線下面積を積分する工程と;
(d)前記サイズ排除クロマトグラフィーからの溶出時間の関数としてのシグナル強度の前記プロットから前記標識された内部標準のピークに対する曲線下面積を積分する工程と;
(e)標識された抗TNFα薬の前記量を標識された内部標準の前記量で除することによって第一の比を決定する工程と;及び
(f)工程(c)及び工程(d)から結果として得られた積分を除することによって第二の比を決定する工程と;及び
(g)工程(e)において決定された第一の比を工程(f)において決定された第二の比と比較し、それによって内部標準を参照して前記自己抗体の存在又はレベルを決定する工程と、
を含む、方法を提供する。
(a)或る量の標識されたTNFαを含む第一の測定基体と;
(b)或る量の標識された抗TNFα薬を含む第二の測定基体と;
(c)場合により、或る量の標識されたTNFα及び或る量の標識された内部標準を含む第三の測定基体と;
(d)場合により、或る量の標識された抗TNFα薬及び或る量の標識された内部標準を含む第四の測定基体と;
(e)場合により、被験者から試料を抽出する手段と;及び
(f)場合により、前記キットを使用するための取扱説明書と、
を含む、キットを提供する。
REMICADE(商品名)を用いて治療される患者のREMICADE(商品名)の治療有効レベルは、患者体重1kg当たりREMICADE(商品名)約1〜10mgの範囲にある。或る実施形態において、REMICADE(商品名)の治療有効レベルは、患者体重1kg当たりREMICADE(商品名)3〜8mgの範囲にある。或る他の実施形態において、REMICADE(商品名)の治療有効レベルは、患者体重1kg当たりREMICADE(商品名)約5mgである。
或る実施形態において、本発明は治療モノクローナル抗体を用いることができる。表1は、承認されている又は現在開発中である治療モノクローナル抗体の典型的なリストを提供する。臨床開発中のモノクローナル抗体治療薬及び承認製品の広範なリストは、「418 Biotechnology Medicines in Testing Promise to Bolster the Arsenal Against Disease」と題された2006 PhRMA Reportに開示されている。
本明細書に記載の方法に従って、抗TNFα薬治療を受けている被験者の診断又は予後診断が決定されれば、又は、TNFαが病態生理に関与するとされている疾病及び疾患、例えば、限定的でなく、ショック、敗血症、感染、自己免疫疾患、RA、クローン病、移植片拒絶及び移植片対宿主病、と診断された個体における抗TNFα薬に対する応答の可能性が予測されれば、本発明はさらに、その診断、予後診断、又は予測に基づく治療過程を推奨することを含んでいることができる。或る場合に、本発明はさらに、TNF−αが病態生理に関与するとされている疾病及び疾患と関連した1種又は2種以上の症状を治療するのに有効な抗TNFα薬の治療的有効量をその個体に投与することを含んでいることができる。治療適用のために、抗TNFα薬は単独で又は追加の抗TNFα薬1種又は2種以上及び/又は抗TNFα薬に関連した副作用を低減する薬剤(例えば、免疫抑制薬)1種又は2種以上と組み合わせて同時投与することができる。抗TNFα薬の例は本明細書中に記載したが、その例として限定的でなく、REMICADE(商品名)(インフリキシマブ)、ENBREL(商品名)(エタネルセプト)、HUMIRA(商品名)(アダリムマブ)、CIMZIA(商標)(セルトリズマブ ペゴル)、生物学的薬剤、通常の薬剤、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。このようにして、本発明は好適に、治療決定を導きそして適正な薬剤が適正な患者に適正な時間に与えられるように抗TNFα薬に対する最適化及び治療選択を知らせることによって臨床医が「個別化医療」を行うことを可能にする。
特定の実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。以下の実施例は説明の目的で提供するものであり、いかなる仕方によっても本発明を限定しようとするものではない。当業者であれば、本質的に同じ結果を得るように変更し又は改変することができる種々の非臨界的パラメータを容易に認識するであろう。
本例は、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて蛍光標識されたTNFαへの抗TNFα薬の結合を検出する、患者試料(例えば、血清)中の抗TNFα薬濃度を測定するための新規なホモジニアスアッセイを説明する。このアッセイは、洗浄工程の必要をなくし、バックグランド及び血清干渉の問題を低減させる可視及び/又は蛍光スペクトルによる検出を可能にするフルオロフォアを使用し、高感度の蛍光標識検出によって低力価で患者中の抗TNFα薬を検出する能力を増大させ、そして液相反応として生じることによって、ELISAプレートなどの固体表面への結合によるエピトープの任意の変化の機会を低減させるので、有利である。
本例は、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて蛍光標識された抗TNFα薬への自己抗体(例えば、HACA及び/又はHAHA)の結合を検出して、患者試料(例えば、血清)中の前記自己抗体濃度を測定するための新規なホモジニアスアッセイを説明する。このアッセイは、低親和性のHACA及びHAHAを除去する洗浄工程の必要をなくし、バックグランド及び血清干渉の問題を低減させる可視及び/又は蛍光スペクトルによる検出を可能にするフルオロフォアを使用し、高感度の蛍光標識検出によって低力価で患者中のHACA及びHAHAを検出する能力を増大させ、そして液相反応として生じることによって、ELISAプレートなどの固体表面への結合によるエピトープの任意の変化の機会を低減させるので、有利である。
要約
背景:インフリキシマブ(IFX)は、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ(RA)及び炎症性腸疾患(IBD)など、を治療するのに有効であることが示されているTNFαに対するキメラモノクローナル抗体治療薬である。しかしながら、ヒトキメラ抗体(HACA)の検出を通して一部のIFX治療された患者にIFXに対する抗体が見出されたが、これは薬剤の効果を低下させまたは逆の作用を引き起こすことがある。個々の患者においてHACA及びIFXレベルを監視することは、IFXを用いた投薬及び治療を最適化するのに役立つことができる。HACAを検出するための現行法は固相アッセイであるが、これは循環血液中のIFXの存在がHACAの存在をマスクすることがあるという事実による制限があるので、IFXの投与の少なくとも8週間後にならないと測定することができない。さらに、この時間経過は、循環血液中の高分子量免疫複合体の急速なクリアランスのため、アッセイを混乱させる。これらの欠点を克服するため、本発明者らは、IFXを用いて治療された患者の血清中IFX及びHACAレベルを測定するための新規な方法を開発し評価した。
腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)は、自己免疫疾患、例えば、クローン病(CD)及び慢性関節リウマチ(RA)など、の病因の中心的役割を演ずる。治療抗体、例えば、インフリキシマブ(ヒト−マウスキメラモノクローナルIgG1κ)又はアダリムマブ(完全ヒトモノクローナル抗体)など、を用いたTNFαの遮断はCD及びRAにおける疾病活性を低下させることが充分に実証されている。しかしながら、患者の約30〜40%は抗TNFα治療薬に対して応答せず、そして一部の患者は充分な応答の欠如のためにより多い用量又は投与頻度の調整を必要とする。個々の患者における薬剤バイオアベイラビリティ及び薬物動態の相違は、治療の失敗の原因となることがある。患者にHACA/HAHAを発現させる薬剤の免疫原性は、軽度のアレルギー反応からアナフィラキシーショックまでの範囲の有害反応を生じさせることがあった。これらの問題は今や、多くの研究者、薬剤管理機関(drug−controlling agencies)、健康保険会社、及び製薬会社によって認識されている。さらに、或る抗TNFα薬に対して二次応答不全の多くの患者は他の抗TNFα薬への切り替えから利益を得るが、このことは治療に用いられたタンパク質に対して特異的に指向された中和抗体の役割を示唆している(Radstake et al., Ann. Rheum. Dis., 68(11):1739−45 (2009))。従って、薬剤投与を個々の患者に合わせることができかつ患者に対するリスクをほとんど又は全く伴わずに効果的かつ経済的に長期の治療を施すことができるように薬剤及びHACA/HAHAについて患者を監視することが必要とされる(Bendtzen et al., Scand. J. Gastroenterol., 44(7):774−81 (2009))。
患者血清中のインフリキシマブ(IFX)レベルのSE−HPLC分析。製造業者の使用説明書に従って、ヒト組換え型TNFαをフルオロフォア(「Fl」、例えば、Alexa Fluor(商標)488)で標識した。標識されたTNFαを種々の量のIFX又は患者血清と1時間にわたり室温でインキュベートした。体積100μLの試料をHPLCシステム上のサイズ排除クロマトグラフィーによって分析した。FLDを用いてフリーのTNFα−Fl及び結合したTNFα−Fl免疫複合体をそれらのリテンションタイムに基づいてモニターした。検量線から血清中のIFXレベルを計算した。
図11は、高分子量複合体のモビリティシフトによるフリーのIFX−FlからのHACA結合したIFX−Fl複合体の分離を示す。パネルc及びdからわかるように、蛍光ピークのリテンションタイムは21.8分から15.5〜19.0分へシフトした。反応混合物中にHACAが多く存在すればするほど、クロマトグラムにはより少ないフリーIFX−Flが残りそしてより多く免疫複合体が形成される。図12は、HACAの添加によって生じた蛍光ピークシフトの用量反応曲線を示す。HACA陽性試料を用いて、本発明者らは血清の1:1000希釈でピークシフトを検出することができた。
フルオロフォア(「Fl」)で抗TNFα生物学的薬剤を容易に標識することができ、そしてHACA/HAHAを測定するのに用いられるモビリティシフトアッセイフォーマットは典型的なELISAのような固体表面への抗原のコーティング及び複数回の洗浄及びインキュベーション工程を伴わないホモジニアスアッセイである。Fl標識されたIFXのHACA陽性血清とのインキュベーションは、SE−HPLCにおいてフリーのFl標識されたIFXと比べて異なる位置に溶出する免疫複合体の形成を生じさせ、このようにしてHACAの量を定量化することができる。他の血清成分の存在はこのモビリティシフトアッセイにほとんど影響を及ぼさない。このモビリティシフトアッセイフォーマットは、ELISAと異なり、無関係のIgG類の非特異的結合によって影響されることなくIgG4イソタイプを検出する。健常血清試料はFl標識されたIFXのモビリティシフトを生じさせることはなく、そしてIFXを用いて治療された患者の28.2%がHACAを有することが本発明のアッセイによって見出された。このように、本明細書中に記載したアッセイフォーマットは極めて感度がよく、患者血清中の全ての生物学的薬剤(例えば、REMICADE(商品名)、HUMIRA、Enbrel及びCimzia)並びにそれらの抗体(例えば、抗REMICADE(商品名)、抗HUMIRA、抗Enbrel及び抗Cimzia)を検出するのに適用することができる。とりわけ、本発明のモビリティシフトアッセイを用いてIFXの存在下にHACAを検出することができるので、IFXを用いて治療中の間のHACAの早期検出は医師及び/又は患者が他の抗TNFα薬に切り替え又はIFXの今後の用量を増加させるように導くことができる。
本例は、患者試料(例えば、血清)中の自己抗体(例えば、HACA)濃度を測定し及びかかる自己抗体が中和自己抗体又は非中和自己抗体のいずれであるかを、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて蛍光標識されたTNFαの存在下に蛍光標識された抗TNFα薬に対するこれらの自己抗体の結合を検出して決定するための新規なホモジニアスアッセイを説明する。これらのアッセイは、低親和性のHACAを除去する洗浄工程を不要にし、バックグランド及び血清干渉問題を低減する可視及び/又は蛍光スペクトルでの検出を可能にする明確な(distinct)フルオロフォアを用い、高感度の蛍光標識検出により低力価で患者の中和又は非中和HACAを検出する能力を増大させ、そして液相反応として生じることによってELISAプレートなどの固体表面への結合によるエピトープにおける任意の変化の機会を低減させるので、有利である。
背景及び目的:TNFαに対するモノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブ(IFX)、アダリムマブ(HUMIRA(商品名))、及びセルトリズマブは、炎症性腸疾患(IBD)及び他の炎症性疾患を治療するのに有効であることが示されている。抗薬剤抗体(ADA)は薬剤の効果を低下させ及び/又は有害作用を引き起こすことがある。しかしながら、ADAはキメラ抗体インフリキシマブを用いて治療された患者にだけでなく、ヒト化抗体アダリムマブを用いて治療された患者にも見出されている。個々の患者のADA及び薬剤レベルの監視は、患者の治療及び投薬を最適化するのに役立つことができる。本発明者らは、患者由来の血清中のHACA(ヒト抗キメラ抗体)及びIFXの双方を正確に測定する、非放射性標識で液相のホモジニアスモビリティシフトアッセイを開発した。このアッセイ方法は、HACAを検出するための現在の固相アッセイの主たる限界、すなわち、循環血液中のIFXの存在下にHACAを正確に検出することができないこと、を克服する。本研究において、本発明者らは、ヒト化抗体薬、アダリムマブを用いて治療された患者の血清中のADA及び薬剤レベルを測定するこの新規な方法を評価した。
要約
背景:抗TNF−α薬剤、例えば、インフリキシマブ(IFX)及びアダリムマブ(ADL)などは炎症性腸疾患(IBD)を治療するのに有効であることが示されている。しかしながら、治療された患者におけるADAの誘発は薬剤の効果を低下させ及び/又は有害作用を引き起こすことがある。実際に、ADAはIFXを用いて治療された患者だけでなく、ADLを用いて治療された患者にも見出されている。個々の患者のADA及び薬剤レベルの監視は、患者の治療及び投薬を最適化するのに役立つことができる。本発明者らは、IFX治療された患者由来の血清中のHACA(ヒト抗キメラ抗体)及びIFXの双方を正確に測定する、独自のモビリティシフトアッセイを開発した。このアッセイは、HACAを検出するための現在の固相アッセイの主たる限界、すなわち、循環血液中のIFXの存在下にHACAを正確に検出することができないこと、を克服する。本研究において、本発明者らは、完全ヒト化抗体薬、ADLを用いて治療された患者の血清中のADA及び薬剤レベルを測定するこの新規なアッセイを評価した。
抗腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)生物学的製剤、例えば、インフリキシマブ(IFX)、エタネルセプト、アダリムマブ(ADL)、及びセルトリズマブ ペゴルなどは、クローン病(CD)及び慢性関節リウマチ(RA)を含む多くの自己免疫疾患において疾患活性を低減させることが示されている。しかしながら、一部の患者では抗TNF−α治療に応答せず、また、他の患者では充分な応答が欠如しているためより多量の又はより高頻度の投与が必要であるか、又は注入反応を発現する。
フルオロフォア(Fl)標識されたADLを患者血清とインキュベートして免疫複合体を形成した。Fl標識された小ペプチドを各反応において内部標準として含めた。種々の量の抗ヒトIgGを用いて検量線を作成して血清中のADAレベルを決定した。サイズ排除クロマトグラフィーによって、フリーのFl標識されたADLをその分子量に基づいて抗体結合複合体から分離した。各試料からフリーのFl標識ADL対内部標準の比を用いて検量線からHAHA濃度を外挿した。同様の方法を用いて、Fl標識されたTNF−αによって患者血清試料中のADLレベルを測定した。
図19は、高分子量の複合体のモビリティシフトによるフリーFl−ADLからの抗ヒトIgG結合Fl−ADL複合体の分離を示す。パネルc〜hに示したように、蛍光ピークのリテンションタイムは10.1分から7.3〜9.5分へシフトした。反応混合物に抗ヒトIgGをより多く添加すればするほど、クロマトグラムにはより少ないフリーADLが残りそしてより多く免疫複合体が形成される(h〜c)。内部標準のリテンションタイムは13.5分である。
HACA/IFXの測定に用いたモビリティシフトアッセイフォーマットは、固体表面への抗原のコーティングを伴わず、かつ典型的なELISAのような複数回の洗浄及びインキュベーション工程を伴わないホモジニアスアッセイである。このアッセイを適用してADA及び抗TNF薬を測定することができる。このアッセイの感度(μg/mL範囲)は、ELISA法(mg/mL範囲)と比較して患者血清に関するADA及びADL双方の測定に対して高感度である。健常対照の血清試料はFl標識されたADLのモビリティシフトを生じさせなかったが、ADLを用いて治療された患者の4.3%はこのアッセイによってADAを有することが見出された。とりわけ、ADL0.4μg/mLを有する患者の9.52%はこのアッセイにおいてADAを有することが見出された。健常試料及び患者試料のより高濃度のADL−Flを用いたさらなる評価を行う予定である。健常対照の血清試料は、Fl標識されたTNF−αのモビリティシフトを生じさせたが、これはTNF−αの可溶性のフリーの受容体の存在によるものであったとすることができ、ADLを用いて治療された患者のADLの平均はそれよりずっと高かった(10.8μg/mL対0.76μg/mL)。患者がADL治療を受けている間にADAを早期に検出し及びADL薬剤レベルを監視することは、医師がADLの投与量を最適化し又は適切な場合には別の抗TNF−α薬に切り替え、そしてそのことによって患者の疾病の全体的な管理を最適化することを可能にする。
本例は、血清試料中の抗TNFα薬、例えば、REMICADE(商品名)(インフリキシマブ)、のレベルを決定し、並びにヒト抗薬剤抗体、例えば、REMICADE(商品名)(インフリキシマブ)に対するヒト抗キメラ抗体(HACA)、のレベルを決定する方法を説明する。
製造業者の使用説明書に従って、ヒト組換え型TNFαをフルオロフォア、Alexa Fluor(商標)488で標識した。標識されたTNFαを種々の量のREMICADE(商品名)又は患者血清と1時間にわたり室温でインキュベートした。体積100μLの試料をHPLCシステム上のサイズ排除クロマトグラフィーによって分析した。蛍光標識検出を用いてフリーの標識されたTNFα及び結合した標識されたTNFα免疫複合体をそれらのリテンションタイムに基づいてモニターした。検量線から血清中のREMICADE(商品名)レベルを計算した。
方程式I:標識されたTNFα+REMICADE(商品名)→(標識されたTNFα・REMICADE(商品名))複合体
方程式II:[REMICADE(商品名)]標識されたTNFαなしに存在=[(標識されたTNFα・REMICADE(商品名))複合体]
方程式III:[REMICADE(商品名)]=[(標識されたTNFα・REMICADE(商品名))複合体]/[標識されたTNFα]×[標識されたTNFα]
方程式IV:REMICADE(商品名)+標識されたREMICADE(商品名)+HACA→(REMICADE(商品名)・HACA)複合体+(標識されたREMICADE(商品名)・HACA)複合体
方程式V:[REMICADE(商品名)]/[REMICADE(商品名)・HACA複合体]=[標識されたREMICADE(商品名)]/[標識されたREMICADE(商品名)・HACA複合体]
方程式VI:[HACA]=[REMICADE(商品名)・HACA]複合体+[標識されたREMICADE(商品名)・HACA]複合体
方程式VII:[REMICADE(商品名)・HACA複合体]=[REMICADE(商品名)]×[標識されたREMICADE(商品名)・HACA複合体]/[標識されたREMICADE(商品名)]
方程式VIII:[標識されたREMICADE(商品名)・HACA複合体]=[標識されたREMICADE(商品名)]×[標識されたREMICADE(商品名)・HACA複合体]/[標識されたREMICADE(商品名)]
−[HACA]
、工程2から測定されたHACAの量を引いた量である(方程式IX参照)。
本例は、血清試料中のHUMIRA(商品名)のレベルを決定する方法並びにヒト抗ヒト抗体(HAHA)のレベルを決定する方法を説明する。
方程式X:標識されたTNFα+HUMIRA(商品名)→(標識されたTNFα・HUMIRA(商品名))複合体
方程式XI:[HUMIRA(商品名)]=[(標識されたTNFα・HUMIRA(商品名))複合体]
方程式XII:[HUMIRA(商品名)]=[(標識されたTNFα・HUMIRA(商品名))複合体]/[標識されたTNFα]×[標識されたTNFα]
方程式XIII:HUMIRA(商品名)+標識されたHUMIRA(商品名)+HAHA→(HUMIRA(商品名)・HAHA)複合体+(標識されたHUMIRA(商品名)・HAHA)複合体
方程式XIV:[HUMIRA(商品名)]/[HUMIRA(商品名)・HAHA複合体]=[標識されたHUMIRA(商品名)]/[標識されたHUMIRA・HAHA複合体]
方程式XV:[HAHA]=[HUMIRA(商品名)・HAHA複合体]+[標識されたHUMIRA(商品名)・HAHA複合体]
方程式XVI:[HUMIRA(商品名)・HAHA複合体]=[HUMIRA(商品名)]×[標識されたHUMIRA(商品名)・HAHA複合体]/[標識されたHUMIRA(商品名)]
方程式XVII:[標識されたHUMIRA(商品名)・HAHA複合体]=[標識されたHUMIRA(商品名)]×[標識されたHUMIRA(商品名)・HAHA複合体]/[標識されたHUMIRA(商品名)]
本例は、内部標準を参照してREMICADE(商品名)、標識されたREMICADE(商品名)、HUMIRA(商品名)、又は標識されたHUMIRA(商品名)のいずれかとHACA又はHAHAとの複合体の量を決定する方法を説明する。
複合体化された抗TNFα薬対複合体化されていない抗TNFα薬の比は、複合体化された抗TNFα薬に対する曲線下面積及び複合体化されていない抗TNFα薬に対する曲線下面積の双方を積分しそして次に複合体化された抗TNFα薬に対して得られる積分を複合体化されていない抗TNFα薬に対して得られる積分で除することによって得られる。
本例は、標識されたTNFαのREMICADE(商品名)又はHUMIRA(商品名)との複合体の量を内部標準を参照して決定する方法を説明する。
本例は、抗TNFα薬治療を受けている患者由来の試料中の抗TNFα薬の量(例えば、濃度レベル)(例えば、フリーの抗TNFα治療抗体のレベル)及び/又は抗薬剤抗体(ADA)の量(例えば、抗TNFα薬に対する自己抗体のレベル)を測定することによって、抗TNFα薬治療を最適化し、抗TNFα薬治療に関連した毒性を低減し、及び/又は抗TNFα薬を用いた治療的処置の有効性を監視する方法を説明する。従って、本例に示した方法は、例えば、抗TNFα薬の今後の用量をいつ又はどのように調整又は変更する(例えば、増量又は減量する)かを決定することによって、抗TNFα薬を(例えば、増量、減量、又は同量で)1種又は2種以上の免疫抑制剤、例えば、メトトレキセート(MTX)又はアザチオプリンといつ又はどのように組み合わせるかを決定することによって、及び/又は目下の治療過程をいつ又はどのように変更する(例えば、異なる抗TNFα薬に切り替える)かを決定することによって、治療決定を導くのに有効な情報を提供する。
Claims (18)
- 試料中の自己免疫疾患の治療に用いられる治療抗体に対する自己抗体の存在又はレベルを決定する方法であって、
(a)標識された治療抗体を前記試料と接触させて前記自己抗体との間の標識された複合体を形成する工程と、
(b)前記標識された複合体をサイズ排除クロマトグラフィーに付して前記標識された複合体をフリーの標識された治療抗体から分離し、前記標識された複合体の量及び前記フリーの標識された治療抗体の量を検出する工程と、並びに
(c)工程(b)で検出された前記標識された複合体の量及び前記フリーの標識された治療抗体の量と、既知量の前記自己抗体の検量線とを比較し、前記自己抗体の存在又はレベルを決定する工程と、
を含む、方法。 - 前記検量線が、前記標識された治療抗体を前記自己抗体陽性血清とインキュベートすることによって作成されたものである、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が血清である、請求項1に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、B細胞非ホジキンリンパ腫、多発性硬化症、SLE、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、重度乾癬、慢性ブドウ膜炎、重度サルコイドーシス及びウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記治療抗体が、抗サイトカイン抗体、抗ケモカイン抗体、抗細胞接着抗体、抗CD3抗体、抗CD4抗体、抗CD20抗体及び抗CD25抗体からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗サイトカイン抗体が、アクテムラ(登録商標)及びCNTO1275からなる群より選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記抗細胞接着抗体が、ナタリズマブである、請求項5に記載の方法。
- 抗CD3抗体が、ビジリズマブである、請求項5に記載の方法。
- 抗CD4抗体が、プリリキシマブである、請求項5に記載の方法。
- 抗CD20抗体が、リツキシマブ、オファツムマブ及びオクレリズマブからなる群より選択される、請求項5に記載の方法。
- 抗CD25抗体が、ダクリズマブである、請求項5に記載の方法。
- 前記自己抗体が、ヒト抗マウス抗体(HAMA)、ヒト抗キメラ抗体(HACA)、ヒト抗ヒト化抗体(HAHA)及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記サイズ排除クロマトグラフィーが、サイズ排除−高速液体クロマトグラフィー(SE−HPLC)である、請求項1に記載の方法。
- 前記標識された治療抗体が、フルオロフォア標識された治療抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記フルオロフォアが、Alexa Fluor(登録商標)色素である、請求項14に記載の方法。
- 前記標識された複合体が最初に溶出され、その後に前記フリーの標識された治療抗体が溶出される、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が、前記治療抗体を用いた治療を受けている被験者から得られたものである、請求項1に記載の方法。
- 前記フリーの標識された治療抗体対内部標準の比を決定し、前記検量線から前記自己抗体のレベルを外挿するために前記比を用いる、請求項1に記載の方法。
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