JP2018504584A - 過敏性腸疾患患者を治療するためのベドリズマブの投与計画を確立する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本出願は2014年12月2日に出願した米国特許仮出願第62/086549号及び2015年5月6日に出願した米国特許仮出願第62/157903号の優先権を主張する。該特許仮出願の内容はあらゆる目的のため参照により全体として本明細書に組み込まれる。
I.定義
[0055]「炎症性腸疾患」又は「IBD」という用語には、たとえばクローン病(CD)、潰瘍性大腸炎(UC)、及び未確定大腸炎(IC)等の消化器障害が含まれる。炎症性腸疾患(たとえばCD、UC、及びIC)は、過敏性腸症候群(IBS)を含む消化器管の他の障害、症候群、及び異常とは区別される。
[0068]本発明は炎症性腸疾患(IBD)を有する対象がベドリズマブ治療に反応するか否かを予測する方法を提供し、本方法には
(a)対象から得た試料中の少なくとも1つの予測マーカーの存在又はレベルを検出することによって予測マーカーのプロファイルを決定するステップ、及び
(b)ベドリズマブ治療への反応群又は非反応群として試料を分類するステップ
が含まれる。
(a)対象から得た試料中の少なくとも1つの予測マーカーの存在又はレベルを検出することによって予測マーカーのプロファイルを決定するステップ、及び
(b)予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、対象が抗薬剤抗体を発現する可能性がある否かを判定するステップ
が含まれる。
(a)対象から得た試料中の第1の時点における少なくとも1つの予測マーカーの存在又はレベルを測定して、第1の予測マーカーのプロファイルを決定するステップ、
(b)対象から得た試料中の後の時点における同じ少なくとも1つの予測マーカーの存在又はレベルを測定して、第2の予測マーカーのプロファイルを決定するステップ、及び
(c)第1及び第2の予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、対象が治療コース中に抗α4β7インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを判定するステップ
が含まれる。
[0073]炎症性腸疾患(IBD)は大腸及び小腸の炎症性病態の群である。IBDの主な形態はクローン病(CD)及び潰瘍性大腸炎(UC)である。その他のあまり一般的でないIBDの形態には、たとえば未確定大腸炎(IC)、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎等が含まれる。「Methods of Diagnosing Inflammatory Bowel Disease」と題された米国特許出願公開第2008/0131439号が、あらゆる目的のため参照により本明細書に組み込まれる。
[0074]クローン病(CD)は、消化管のいかなる部分をも侵襲する可能性がある慢性炎症疾患である。一般に、小腸の遠位部分、即ち回腸、及び盲腸が罹患する。他の例においては、この疾患は小腸、結腸、又は肛門直腸領域に限局される。CDは時には十二指腸及び胃、より稀には食道及び口腔を侵襲することがある。
[0084]潰瘍性大腸炎(UC)は、痙攣、腹痛、直腸出血、血液、膿若しくは粘液の緩い排泄を伴う慢性下痢によって特徴付けられる大腸疾患である。UCの兆候は極めて幅広い。UC患者の約70%の臨床コースにおいては再燃と寛解のパターンが典型的であるが、いくらかのUC患者においては寛解のない慢性的症状が存在する。UCの局所的及び全身的合併症には、関節炎、ブドウ膜炎等の眼の炎症、皮膚潰瘍、及び肝疾患が含まれる。さらに、UC、特にこの疾患の長期の延長した形態は、結腸癌のリスクの増大を伴う。
[0092]いくつかの実施形態においては、本明細書に開示した方法の対象は、中度から重度のCD又はクローン病活性インデックスのスコアが約220〜450の患者である(CDAIは0〜約600の範囲であり、高いスコアは高い疾患活性を示す)。他の実施形態においては、対象は中度から重度のUC又は約6〜12の範囲のメイヨークリニックスコアを有し(メイヨークリニックスコアは0〜12の範囲であり、高いスコアは活性疾患を示す)、S字結腸鏡検査のサブスコアは少なくとも2で、肛門縁から15cm以上延びる疾患を有している。
[0095]生化学的マーカー、血清学的マーカー、タンパク質マーカー、遺伝子マーカー、及び他の臨床的又は超音波画像特性を含む種々のIBDマーカーは、ベドリズマブ治療への反応を予測するための本発明の方法における使用に適している。ある態様においては、本明細書に記載した予測方法は、UC又はCDの患者がベドリズマブ治療に反応するか否かに関する予測を助け又は補助するために、1つ又は複数のマーカーについて決定した存在又は濃度レベルにアルゴリズム(たとえば統計的解析)を適用することを利用している。
[0103]試料中の1つ又は複数の増殖因子の存在又はレベルの決定も、本発明において有用である。本明細書において用いる「増殖因子」という用語には、細胞の増殖及び/又は細胞の分化を刺激することができる種々の任意のペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質が含まれる。ある態様においては、これだけに限らないが、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を含む少なくとも1つの増殖因子の存在又はレベル。
[0106]「ICAM−1」又は「細胞間接着分子1」という用語は、本明細書でさらに説明するように、(1)以下に示すヒトICAM−1配列に対して好ましくは少なくとも約50、75、100、150、200、250、300、400、500、525又はそれ以上のアミノ酸の領域にわたって約60%を超えるアミノ酸配列の同等性、65%、70%、75%、80%、85%、90%、好ましくは91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、(2)抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、(3)ICAM−1結合タンパク質と結合し、(4)厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、(5)ヒトICAM−1 mRNA配列に対して、好ましくは少なくとも約100、200、300、400又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約90%を超え、好ましくは約96%、97%、98%、99%又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び/又は(6)ヒトICAM−1ポリペプチド配列の少なくとも25、しばしば50、75、100、125又は143の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。ヒトICAM−1ポリペプチド配列は、たとえばGenbankアクセッション番号NP_000192で説明されている。ヒトICAM−1 mRNA(コーディング)配列は、たとえばGenbankアクセッション番号NM_000201で説明されている。当業者はICAM−1のバリアント、アイソフォーム、代替の配列も本発明において有用であることを理解する。
[0108]「VCAM−1」又は「血管細胞接着分子1」という用語は、本明細書でさらに説明するように、(1)以下に示すヒトVCAM−1配列に対して好ましくは少なくとも約50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、700、720、730又はそれ以上のアミノ酸の領域にわたって約60%を超えるアミノ酸配列の同等性、65%、70%、75%、80%、85%、90%、好ましくは91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、(2)抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、(3)VCAM−1結合タンパク質と結合し、(4)厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、(5)ヒトVCAM−1 mRNA配列に対して、好ましくは少なくとも約100、200、300、400又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約90%を超え、好ましくは約96%、97%、98%、99%又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び/又は(6)ヒトVCAM−1ポリペプチド配列の少なくとも25、しばしば50、75、100、125又は143の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。
[0111]試料中の1つ又は複数の急性相タンパク質の存在又はレベルの決定も、本発明において有用である。急性相タンパク質は、その血漿中濃度が炎症に反応して増大(陽性の急性相タンパク質)又は減少(陰性の急性相タンパク質)するタンパク質の種類である。この反応は急性相反応と呼ばれる(急性相応答とも呼ばれる)。陽性の急性相タンパク質の例には、これだけに限らないが、C反応性タンパク質(CRP)が含まれる。
[0115]「粘膜アドレシン細胞接着分子」又は「MAdCAM−1」という用語は、本明細書でさらに説明するように、(1)以下に示すヒトMAdCAM−1配列に対して好ましくは少なくとも約50、75、100、150、200、250、281、290又はそれ以上のアミノ酸の領域にわたって約60%を超えるアミノ酸配列の同等性、65%、70%、75%、80%、85%、90%、好ましくは91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、(2)抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、(3)MAdCAM−1結合タンパク質と結合し、(4)厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、(5)ヒトMAdCAM−1 mRNA配列に対して、好ましくは少なくとも約100、200、300、400又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約90%を超え、好ましくは約96%、97%、98%、99%又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び/又は(6)ヒトMAdCAM−1ポリペプチド配列の少なくとも25、しばしば50、75、100、125又は143の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。
[0118]「TNFα」又は「腫瘍壊死因子α」という用語は、本明細書でさらに説明するように、(1)以下に示すヒトTNFα配列に対して好ましくは少なくとも約50、75、100、150、200、225、230又はそれ以上のアミノ酸の領域にわたって約60%を超えるアミノ酸配列の同等性、65%、70%、75%、80%、85%、90%、好ましくは91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、(2)抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、(3)TNFα結合タンパク質と結合し、(4)TNFαリガンド結合タンパク質に結合する天然産生のTNFαリガンドと競合し、(5)膜結合TNFα結合タンパク質を有する細胞におけるアポトーシスを誘導し、(6)厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、(7)ヒトTNFα mRNA配列に対して、好ましくは少なくとも約100、200、300、400又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約90%を超え、好ましくは約96%、97%、98%、99%又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び/又は(8)ヒトTNFαポリペプチド配列の少なくとも25、しばしば50、75、100、125又は143の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。ヒトTNFαポリペプチド配列は、たとえばGenbankアクセッション番号NP_000585で説明されている。ヒトTNFα mRNA(コーディング)配列は、たとえばGenbankアクセッション番号NM_000594で説明されている。当業者は、TNFαのバリアント、アイソフォーム、代替の配列も本発明において有用であることを理解する。
[0120]「ヒト血清アルブミン」又は「HSA」という用語は、本明細書でさらに説明するように、(1)以下に示すヒトHSA配列に対して好ましくは少なくとも約50、75、100、150、200、250、281、300、400、500、600又はそれ以上のアミノ酸の領域にわたって約60%を超えるアミノ酸配列の同等性、65%、70%、75%、80%、85%、90%、好ましくは91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、(2)抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、(3)HSA結合タンパク質と結合し、(4)厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、(5)ヒトHSA mRNA配列に対して、好ましくは少なくとも約100、200、300、400又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約90%を超え、好ましくは約96%、97%、98%、99%又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び/又は(6)ヒトHSAポリペプチド配列の少なくとも25、しばしば50、75、100、125又は143の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。ヒトHSAポリペプチド配列は、たとえばGenbankアクセッション番号NP_000468で説明されている。ヒトHSA mRNA(コーディング)配列は、たとえばGenbankアクセッション番号NM_000477で説明されている。当業者は、HSAのバリアント、アイソフォーム、代替配列も本発明において有用であることを認識する。
[0121]「アンジオポエチン−1」又は「ANG−1」という用語は、本明細書でさらに説明するように、(1)以下に示すヒトANG−1配列に対して好ましくは少なくとも約50、75、100、150、200、250、281、300、400、450、475又はそれ以上のアミノ酸の領域にわたって約60%を超えるアミノ酸配列の同等性、65%、70%、75%、80%、85%、90%、好ましくは91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、(2)抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、(3)ANG−1結合タンパク質と結合し、(4)ANG−1リガンド結合タンパク質に結合する天然産生のANG−1リガンドと競合し、(5)膜結合ANG−1結合タンパク質を有する細胞における脈管形成を誘導し、(6)厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、(7)ヒトANG−1 mRNA配列に対して、好ましくは少なくとも約100、200、300、400又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約90%を超え、好ましくは約96%、97%、98%、99%又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び/又は(8)ヒトANG−1ポリペプチド配列の少なくとも25、しばしば50、75、100、125又は143の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。ヒトANG−1ポリペプチド配列は、たとえばGenbankアクセッション番号NP_001137及びNP_001146で説明されている。ヒトANG−1 mRNA(コーディング)配列は、たとえばGenbankアクセッション番号NM_001146及びNM_001199859で説明されている。当業者は、ANG−1のバリアント、アイソフォーム、代替の配列も本発明において有用であることを理解する。
[0123]「アデノシンデアミナーゼ」又は「ADA」という用語は、本明細書でさらに説明するように、(1)以下に示すヒトADA配列に対して好ましくは少なくとも約50、75、100、150、200、250、281のアミノ酸の領域にわたって約60%を超えるアミノ酸配列の同等性、65%、70%、75%、80%、85%、90%、好ましくは91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、(2)抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、(3)ADA結合タンパク質と結合し、(4)厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、(5)ヒトADA mRNA配列に対して、好ましくは少なくとも約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約90%を超え、好ましくは約96%、97%、98%、99%又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び/又は(6)ヒトADAポリペプチド配列の少なくとも25、しばしば50、75、100、125又は143の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。ヒトADAポリペプチド配列は、たとえばGenbankアクセッション番号NP_000013で説明されている。ヒトADA mRNA(コーディング)配列は、たとえばGenbankアクセッション番号NM_000022で説明されている。当業者はADAのバリアント、アイソフォーム、代替の配列も本発明において有用であることを理解する。
[0124]「α4β7インテグリン」という用語は、本明細書でさらに説明するように、(1)以下に示すヒトα4β7インテグリン配列に対して好ましくは少なくとも約50、75、100、150、200、250、又は281のアミノ酸の領域にわたって約60%を超えるアミノ酸配列の同等性、65%、70%、75%、80%、85%、90%、好ましくは91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、(2)抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含む免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、(3)α4β7インテグリン結合タンパク質と結合し、(4)厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、(5)ヒトα4β7インテグリンmRNA配列に対して、好ましくは少なくとも約100、200、300、400又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約90%を超え、好ましくは約96%、97%、98%、99%又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び/又は(6)ヒトα4β7インテグリンポリペプチド配列の少なくとも25、しばしば50、75、100、125又は143の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。ヒトα4β7インテグリンポリペプチド配列は、たとえばGenbankアクセッション番号NP_000876及びNP_000880で説明されている。ヒトα4β7インテグリンmRNA(コーディング)配列は、たとえばGenbankアクセッション番号NM_000885及びNM_000889で説明されている。当業者は、α4β7インテグリンのバリアント、アイソフォーム、代替配列も本発明において有用であることを認識する。
[0125]「ヘモグロビン」又は「Hb」又は「Hgb」という用語は、本明細書でさらに説明するように、(1)以下に示すヒトHb配列に対して好ましくは少なくとも約50、75、100、150、200、250、又は281のアミノ酸の領域にわたって約60%を超えるアミノ酸配列の同等性、65%、70%、75%、80%、85%、90%、好ましくは91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、(2)抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含むHb免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、(3)Hb結合タンパク質と結合し、(4)厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、(5)ヒトHbサブユニットα、β、δ及び/又はγ RNA配列に対して、好ましくは少なくとも約100、200、300、400又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約90%を超え、好ましくは約96%、97%、98%、99%又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び/又は(6)ヒトHbサブユニットα、β、δ及び/又はγポリペプチド配列の少なくとも25、しばしば50、75、100、125又は143の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。
[0127]「MMP9」又は「マトリクスメタロプロテイナーゼ9」という用語は、本明細書でさらに説明するように、(1)以下に示すヒトMMP9配列に対して好ましくは少なくとも約50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、700、又は707のアミノ酸の領域にわたって約60%を超えるアミノ酸配列の同等性、65%、70%、75%、80%、85%、90%、好ましくは91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、(2)抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含むMMP9免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、(3)MMP9結合タンパク質と結合し、(4)厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、(5)ヒトMMP9 mRNA配列に対して、好ましくは少なくとも約100、200、300、400、500、1000、1500、2000、2300、又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約90%を超え、好ましくは約96%、97%、98%、99%又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び/又は(6)ヒトMMP9ポリペプチド配列の少なくとも25、しばしば50、75、100、125又は143又はそれ以上の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。
[0129]「IL−12p40」又は「IL−12サブユニットp40」という用語は、本明細書でさらに説明するように、(1)以下に示すヒトIL−12p40配列に対して好ましくは少なくとも約50、75、100、150、200、250、300、又は328のアミノ酸の領域にわたって約60%を超えるアミノ酸配列の同等性、65%、70%、75%、80%、85%、90%、好ましくは91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%若しくは99%又はそれ以上のアミノ酸配列の同等性を有するアミノ酸配列を有し、(2)抗体、たとえば以下に示すアミノ酸配列を含むIL−12p40免疫原に対して産生されたポリクローナル抗体、又はその保存的に修飾されたバリアントと結合し、(3)IL−12p40結合タンパク質と結合し、(4)厳しいハイブリダイゼーション条件下で以下に示す核酸配列又はその保存的に修飾されたバリアントと特異的にハイブリダイズし、(5)ヒトIL−12p40 mRNA配列に対して、好ましくは少なくとも約100、200、300、400、500、600、1000、2000、2300、又はそれ以上のヌクレオチドの領域にわたって約90%を超え、好ましくは約96%、97%、98%、99%又はそれ以上のヌクレオチド配列の同等性を有する核酸配列を有し、及び/又は(6)ヒトIL−12p40ポリペプチド配列の少なくとも25、しばしば50、75、100、125又は143の連続的なアミノ酸残基を有する、単離された核酸、ポリペプチド及び多形バリアント、対立遺伝子、ミュータント、並びにその種間相同物を意味する。
[0131]いくつかの実施形態においては、ベドリズマブ治療のベースライン又は2週目における患者血清中のカットオフ値と比較して高いレベルのTNFαの存在は、6週目における患者のベドリズマブレベルがカットオフ値と比較して低下する可能性があることを示している。他の実施形態においては、患者がベースライン又は2週目でカットオフ値と比較して高いレベルのVEGFを有している場合に、6週目における患者のベドリズマブレベルはカットオフ値と比較して低下する可能性がある。さらに他の実施形態においては、患者がベースライン又は2週目でカットオフ値と比較して高いレベルのANG−2を有している場合に、6週目における患者のベドリズマブレベルはカットオフ値と比較して低下する可能性がある。さらに他の実施形態においては、患者がベースライン又は2週目でカットオフ値と比較して高いレベルのCRPを有している場合に、6週目における患者のベドリズマブレベルはカットオフ値と比較して低下する可能性がある。いくつかの実施形態においては、患者がベースライン又は2週目でカットオフ値と比較して高いレベルのVCAM−1を有している場合に、6週目における患者のベドリズマブレベルはカットオフ値と比較して低下する可能性がある。いくつかの例においては、6週目における低いベドリズマブレベルの存在は、患者がベドリズマブに対する自己抗体を有していることを示している。特定の予測マーカーに対するカットオフ値は、6週目において高いベドリズマブレベルを有する可能性がある対象の参照集団から確立することができる。いくつかの場合においては、参照集団にはベドリズマブに対する臨床的反応(たとえばCDについてCDAIスコアの70ポイント以上の減少、UCについての直腸出血スコア0又は1における少なくとも1ポイントの減少を伴うメイヨークリニカルスコアの少なくとも3ポイントの低減及びベースラインスコアからの少なくとも30%の減少)があった対象が含まれる。低いベドリズマブレベルは、臨床的反応があったか、臨床的寛解状態にあるか、又はベドリズマブに対する自己抗体を有しない患者からの試料中のベドリズマブのレベルと関連するか、比較され得る。いくつかの実施形態においては、CD又はUCの対象についての血清ベドリズマブの低いレベルは約33〜34μg/mL未満である。
[0141]ヒト対象からの試料(複数可)を上記の基準についてアッセイすれば、ベドリズマブへの臨床的反応(たとえばCD又はUCに関する医師包括的評価(PGA)、クローン病活性インデックス、メイヨークリニックスコア、又はIBSについての他の任意の標準的アセスメント基準又はスケールによって定義される)の可能性又は臨床的寛解(たとえばCD又はUCに関する医師包括的評価(PGA)、クローン病活性インデックス、メイヨークリニックスコア、又はIBSについての他の任意の標準的アセスメント基準又はスケールによって定義される)が得られる可能性を予測するための値が生成される。本明細書に記載した方法において2つ以上の予測マーカー又は他の基準を用いる場合に、それぞれのマーカーのレベルを重みづけして組み合わせることができる。したがって、試験値は、(a)それぞれのマーカーの決定したレベルを所定の係数で重みづけし、(b)重みづけしたレベルを組み合わせて試験値を提供することによって得られる。組み合わせるステップは、そのまま合計するか、若しくは平均する(即ち等価に重みづけする)ことによって、又は予め定義した異なった係数によって行うことができる。
[0148]いくつかの実施形態においては、本方法は複数の時点、たとえば治療コースの前、その間、及び/又はその後において患者試料(たとえば抗α4β7インテグリン薬剤治療の患者からの血清試料)中の抗α4β7インテグリン薬剤(たとえばベドリズマブ等の遊離の抗α4β7インテグリン治療抗体のレベル)及び/又は抗薬剤抗体(ADA)(たとえばHAHA等の抗α4β7インテグリン薬剤に対する自己抗体のレベル)の存在及び/又はレベルを決定するステップを含む。
[0151]いくつかの態様においては、本発明は1つ又は複数の統計的アルゴリズムを1つ又は複数の(たとえば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又はそれ以上の組合せ)薬力学的及び/又は予測マーカーに適用することによって、抗α4β7インテグリン薬剤治療を選択し、抗α4β7インテグリン薬剤治療を最適化し、抗α4β7インテグリン薬剤治療に伴う毒性を低減し、及び/又は抗α4β7インテグリン薬剤治療の有効性をモニターする方法を提供する。特定の実施形態においては、抗α4β7インテグリン薬剤治療を受けている患者に対する治療の決定を導くために、分位値解析が1つ又は複数のマーカーの存在及び/又はレベルに適用される。他の実施形態においては、抗α4β7インテグリン薬剤治療を受けている患者に対する治療の決定を導くために、1つ又は2つ若しくはそれ以上の組合せの学習統計分類システムが1つ又は複数のマーカーの存在及び/又はレベルに適用される。本発明の方法の統計的解析は有利に、いつ又はどのように抗α4β7インテグリン薬剤の今後の用量を調節又は変化(増大又は減少)させるか、抗α4β7インテグリン薬剤を(たとえば用量を増大させ、減少させ、又は同じにして)メソトレキセート(MTX)又はアザチオプリン(AZA)等の1つ又は複数の免疫抑制剤と組み合わせるか、及び/又は現在の治療コースを変更する(たとえば異なった抗α4β7インテグリン薬剤に切り替える)かを決定するための助けとなる。
[0160]ある態様においては、本発明は抗薬剤抗体の発現の可能性を予測するための薬力学的モデルを提供する。
[0174]本発明を特定の実施例によってより詳細に説明する。以下の実施例は説明のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定する意図はない。当業者であれば、実質的に同じ結果が得られるように変化させ又は変更することができる種々の非臨界的なパラメーターを容易に認識する。
[0175]本実施例の目的は、ベドリズマブで治療されたIBD患者における治療に対する反応が1つ又は複数のマーカーによって予測できるか否かを判定することであった。試験したマーカーにはベドリズマブ、ベドリズマブに対する抗体、TNFα、ヒト血清アルブミン(HSA)、VEGF、アンジオポエチン−1(ANG−1)、アンジオポエチン−2(ANG−2)、アデノシンデアミナーゼ(ADA)、血清α4β7インテグリン(α4β7)、マトリクスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)、MAdCAM−1、ヘモグロビン(Hb)、C反応性タンパク質(CRP)、VCAM−1、及びICAM−1が含まれていた。
Claims (50)
- 炎症性腸疾患(IBD)を有する対象が抗α4β7インテグリン薬剤治療に対する臨床的反応性を有することを予測する方法であって、
(a)前記対象から得た試料中のTNFα、ヒト血清アルブミン(HSA)、VEGF、アンジオポエチン−1(ANG−1)、アンジオポエチン−2(ANG−2)、アデノシンデアミナーゼ(ADA)、血清α4β7インテグリン、IL−12p40、C反応性タンパク質(CRP)、マトリクスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)、MAdCAM−1、VCAM−1、ICAM−1、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップ、並びに
(b)対応する参照値と比較した、前記少なくとも1つの予測マーカーの高いレベル又は低いレベルに基づく予測マーカーのプロファイルに従って抗α4β7インテグリン薬剤治療への反応群又は非反応群として前記対象を分類するステップ
を含む方法。 - 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎(UC)又はクローン病(CD)である、請求項1に記載の方法。
- 分類するステップが、前記予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、前記対象が抗α4β7インテグリン薬剤治療に対する反応群であるか非反応群であるかを判定するステップを含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの予測マーカーが、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又はそれ以上の予測マーカーを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- ANG−1、ADA、HSA、IL−12p40、MMP9、ICAM−1、及び/又は血清α4β7インテグリンの前記レベルが対応する参照値より高い場合に、前記対象は反応群と分類される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- MadCAM−1、VCAM−1及び/又はTNFαの前記レベルが対応する参照値より低い場合に、前記対象は反応群と分類される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- TNFα、VEGF、ANG−2、CRP、及び/又はVCAM−1の前記レベルが対応する参照値より高い場合に、前記対象は非反応群と分類される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップが、近接二重検出アッセイ又は免疫アッセイを実施するステップを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記近接二重検出アッセイが、協調的酵素増強反応免疫アッセイ(Collaborative Enzyme Enhanced Reactive Immunoassay(CEER(商標)))である、請求項8に記載の方法。
- 前記抗α4β7インテグリン薬剤がENTYVIO(登録商標)(ベドリズマブ)である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が全血、血清又は血漿試料からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が抗TNFα薬剤に対して不十分な反応を有していたか、反応を喪失していたか、又は非耐性であった、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗TNFα薬剤がREMICADE(登録商標)(インフリキシマブ)、ENBREL(登録商標)(エタネルセプト)、HUMIRA(登録商標)(アダリムマブ)、CIMZIA(登録商標)(セルトリズマブペゴル)、SIMPONI(登録商標)(ゴリムマブ)、STELARA(登録商標)(ウステキヌマブ)、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項12に記載の方法。
- 前記対象が、以前に前記抗α4β7インテグリン薬剤の投与を受けていない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、前記対象が前記抗α4β7インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを予測するステップをさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患(IBD)を有する対象が抗α4β7インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現する可能性がある否かを予測する方法であって、
(a)前記対象から得た試料中のTNFα、ヒト血清アルブミン(HSA)、VEGF、アンジオポエチン−1(ANG−1)、アンジオポエチン−2(ANG−2)、アデノシンデアミナーゼ(ADA)、血清α4β7インテグリン、IL−12p40、C反応性タンパク質(CRP)、マトリクスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)、MAdCAM−1、VCAM−1、ICAM−1、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップ、並びに
(b)ステップ(a)の前記少なくとも1つの予測マーカーの存在又はレベルに統計的解析を適用して予測マーカーのプロファイルを作成し、前記対象が前記自己抗体を発現する可能性がある否かを判定するステップ
を含む方法。 - 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎(UC)又はクローン病(CD)である、請求項16に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの予測マーカーが、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個又はそれ以上の予測マーカーを含む、請求項16又は17に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップが、近接二重検出アッセイ又は免疫アッセイを実施するステップを含む、請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記近接二重検出アッセイが協調的酵素増強反応免疫アッセイ(CEER(商標))である、請求項19に記載の方法。
- ANG−1、ADA、HSA、IL−12p40、MMP9、ICAM−1、及び/又は血清α4β7インテグリンの前記レベルが対応する参照値より高い場合に、前記対象は自己抗体を発現する可能性がない、請求項16〜20のいずれか一項に記載の方法。
- MadCAM−1、VCAM−1及び/又はTNFαの前記レベルが対応する参照値より低い場合に、前記対象は自己抗体を発現する可能性がない、請求項16〜20のいずれか一項に記載の方法。
- TNFα、VEGF、ANG−2、CRP、及び/又はVCAM−1の前記レベルが対応する参照値より高い場合に、前記対象は自己抗体を発現する可能性がある、請求項16〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が以前に前記抗α4β7インテグリン薬剤の投与を受けている、請求項16〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象から得た前記試料中の自己抗体の存在又はレベルを決定するステップをさらに含む、請求項16〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が自己抗体を発現する可能性がない場合に、前記対象が前記抗α4β7インテグリン薬剤を維持するか、又は維持するように推奨される、請求項16〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が自己抗体を発現する可能性がある場合に、前記対象が前記抗α4β7インテグリン薬剤を維持しないか、又は維持しないように推奨される、請求項16〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が全血、血清又は血漿試料からなる群から選択される、請求項16〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が抗TNFα薬剤に対して不十分な反応を有していたか、反応を喪失していたか、又は非耐性であった、請求項16〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗TNFα薬剤がREMICADE(登録商標)(インフリキシマブ)、ENBREL(登録商標)(エタネルセプト)、HUMIRA(登録商標)(アダリムマブ)、CIMZIA(登録商標)(セルトリズマブペゴル)、SIMPONI(登録商標)(ゴリムマブ)、STELARA(登録商標)(ウステキヌマブ)、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項29に記載の方法。
- 前記抗α4β7インテグリン薬剤がENTYVIO(登録商標)(ベドリズマブ)である、請求項16〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患(IBD)を有する対象が抗α4β7インテグリン薬剤による治療コース中の後の時点において抗α4β7インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを予測する方法であって、
(a)前記対象から得た試料において第1の時点で少なくとも1つの予測マーカーの存在又はレベルを測定して、第1の予測マーカーのプロファイルを決定するステップであって、前記少なくとも1つの予測マーカーが、TNFα、ヒト血清アルブミン(HSA)、VEGF、アンジオポエチン−1(ANG−1)、アンジオポエチン−2(ANG−2)、アデノシンデアミナーゼ(ADA)、血清α4β7インテグリン、IL−12p40、C反応性タンパク質(CRP)、マトリクスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)、MAdCAM−1、VCAM−1、ICAM−1、及びそれらの組合せからなる群から選択される、ステップ、
(b)前記対象から得た第2の試料において後の時点で同じ少なくとも1つの予測マーカーの存在又はレベルを測定して、第2の予測マーカーのプロファイルを決定するステップ、並びに
(c)前記第1及び第2の予測マーカーのプロファイルに統計的解析を適用して、前記対象が前記治療コース中に前記抗α4β7インテグリン薬剤に対する自己抗体を発現するか否かを判定するステップ
を含む方法。 - 前記少なくとも1つの予測マーカーが、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又はそれ以上の予測マーカーを含む、請求項32に記載の方法。
- 少なくとも1つの予測マーカーの存在又はレベルを検出するステップが、近接二重検出アッセイ又は免疫アッセイを実施するステップを含む、請求項32又は33に記載の方法。
- 前記近接二重検出アッセイが協調的酵素増強反応免疫アッセイ(CEER(商標))である、請求項34に記載の方法。
- 前記抗α4β7インテグリン薬剤がENTYVIO(登録商標)(ベドリズマブ)である、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記後の時点が前記治療コース中の2、4、6、8、10、12、16、24、32、40、48、又は52週目である、請求項32〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患(IBD)を有し、抗α4β7インテグリン薬剤の誘導治療を受けた後の対象に臨床的寛解を誘導する方法であって、
IBDを有し、対応するベースラインレベルと比較して血清α4β7インテグリンの高いレベル及び/又はMadCAM−1の低いレベルを有する対象に抗α4β7インテグリン薬剤の維持療法を実施するステップを含む方法。 - 前記維持療法が前記治療コース中、8週ごとに前記抗α4β7インテグリン薬剤の用量を投与するステップを含む、請求項38に記載の方法。
- 炎症性腸疾患(IBD)を有する対象に臨床的寛解を誘導する方法であって、
IBDを有し、対応する参照レベルと比較してANG−1、ADA、HSA、IL−12p40、MMP9、ICAM−1、及び/又は血清α4β7インテグリンの高いレベル、及び/又はMadCAM−1、VCAM−1及び/又はTNFαの低いレベルを有する対象に抗α4β7インテグリン薬剤の誘導治療を実施するステップを含む方法。 - 前記誘導治療が前記治療コース中に0、2、及び6週目で約300mgの前記抗α4β7インテグリン薬剤の用量を投与するステップを含む、請求項40に記載の方法。
- 炎症性腸疾患(IBD)を有し、抗α4β7インテグリン薬剤の誘導治療を受けた後の対象に臨床的寛解を誘導する方法であって、
IBDを有し、対応するベースラインレベルと比較して血清α4β7インテグリンの高いレベル及び/又はMadCAM−1の低いレベルを有する対象に抗α4β7インテグリン薬剤の維持療法を実施するステップを含む方法。 - 前記維持療法が前記治療コース中、8週ごとに約300mgの前記抗α4β7インテグリン薬剤の用量を投与するステップを含む、請求項42に記載の方法。
- 抗α4β7インテグリン薬剤を用いる治療計画であって、
対象から得た試料中のTNFα、ヒト血清アルブミン(HSA)、VEGF、アンジオポエチン−1(ANG−1)、アンジオポエチン−2(ANG−2)、アデノシンデアミナーゼ(ADA)、血清α4β7インテグリン、IL−12p40、C反応性タンパク質(CRP)、MMP9、MAdCAM−1、VCAM−1、ICAM−1、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの予測マーカーの存在又はレベルを測定するステップ、並びに
対応する参照値と比較した、前記少なくとも1つの予測マーカーの高いレベル又は低いレベルに基づく予測マーカーのプロファイルに従って前記抗α4β7インテグリン薬剤の治療計画を実施するステップ
を含む治療計画。 - 前記ANG−1、ADA、HSA、IL−12p40、MMP9、ICAM−1及び/又は血清α4β7インテグリンのレベルが対応する参照値より高く、及び/又は前記MadCAM−1、VCAM−1、及び/又はTNFαのレベルが対応する参照値より低い場合に、前記抗α4β7インテグリン薬剤の前記治療計画を実施する、請求項44に記載の方法。
- 前記TNFα、VEGF、ANG−2、CRP、及び/又はVCAM−1のレベルが対応する参照値より高い場合に、前記治療計画を実施しない、請求項44に記載の方法。
- 前記治療計画が誘導治療計画を含む、請求項45又は46に記載の方法。
- 前記MadCAM−1のレベルが対応する参照値より低く、及び/又は血清α4β7インテグリンのレベルが対応する参照値より高い場合に、前記抗α4β7インテグリン薬剤の前記治療計画を実施する、請求項44に記載の方法。
- 前記治療計画が維持治療計画を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記抗α4β7インテグリン薬剤がENTYVIO(登録商標)(ベドリズマブ)である、請求項38〜49のいずれか一項に記載の方法。
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