JP2014517279A - 個別治療管理のための疾患活動性プロファイリングの方法 - Google Patents

個別治療管理のための疾患活動性プロファイリングの方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、治療の最適化及び／又は治療有効性のモニタリングを行うための疾患の個別治療管理のための方法を提供する。特に、本発明は、治療の選択、治療の最適化、毒性の低減、及び／又は治療処置の有効性のモニタリングのための粘膜治癒指数を決定するために、治療剤を用いる治療過程にわたる複数の時点で１つ又は複数のバイオマーカーのアレイを測定することを含む。特定の場合では、治療剤は、ＴＮＦａ媒介性疾患又は障害の処置のためのＴＮＦａ阻害剤である。
【選択図】 図２４

Description

発明の詳細な説明
［関連出願の相互参照］
[0001]本出願は、２０１１年５月１０日に出願された米国特許仮出願第６１／４８４，６０７号、２０１１年７月６日に出願された米国特許仮出願第６１／５０５，０２６号、２０１１年１０月３１日に出願された米国特許仮出願第６１／５３３，９０９号、２０１１年１２月２日に出願された米国特許仮出願第６１／５６６，５０９号、及び２０１２年４月２０日に出願された米国特許仮出願第６１／６３６，５７５号の優先権を主張し、その開示はあらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
［発明の背景］
[0002]クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸管を侵す慢性特発性炎症障害である。ＣＤ及びＵＣの疾患進行は、腸の炎症及び潰瘍形成の反復的エピソードを含み、入院、外科手術及び治療の拡大を要する合併症をもたらす（Ｐｅｙｒｉｎ−Ｂｉｒｏｕｌｅｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、．１０５：２８９〜２９７（２０１０）；Ｌａｎｇｈｏｌｚ Ｅ．、Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．、４６：４００〜４１５（１９９９））。抗腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）生物製剤（例えば、インフリキシマブ（ＩＦＸ）、エタネルセプト、アダリムマブ（ＡＤＬ）及びセルトリズマブペゴール）、チオプリン薬（例えば、アザチオプリン（ＡＺＡ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ））、抗炎症薬（例えば、メサラジン）、及びステロイド（例えば、コルチコステロイド）等の現在の処置は、疾患活動性を低減させることが示されている。ＣＤのいくつかの臨床試験において、腸潰瘍の非存在として記載される粘膜治癒が、コルチコステロイド、ＩＦＸ及びＡＤＬの組合せ療法上の患者において誘導された。さらに、ＩＦＸを受けている患者においてＭＨが維持された。
[0003]他の研究によって、粘膜治癒が腸炎症の抑制の特質であり、長期的な疾患寛解を予測することができることが示された（Ｆｒｏｓｌｉｅら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１３３：４１２〜４２２（２００７）；Ｂａｅｒｔら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、（２０１０））。長期的な粘膜治癒は、ＵＣ患者における結腸切除及び結腸直腸癌のリスクの低下、ＣＤ患者におけるコルチコステロイド処置の必要性の低下、並びにおそらく入院の必要性の低下と関連していた（Ｄａｖｅら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ＆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、８（１）：２９〜３８（２０１２））。
[0004]炎症性腸疾患研究のための国際機関（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）は、ＵＣにおける粘膜治癒を、腸粘膜の全ての見える部分における脆さ、血液、びらん及び潰瘍の非存在と定義することを提唱した（Ｄ’Ｈａｅｎｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１３２：７６３〜７８６（２００７））。ＣＤにおけるＭＨは、潰瘍の非存在であると提唱された。クローン病の活動性の測定のための至適基準は、クローン病の内視鏡的活動性指数（Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｉｎｄｅｘ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＤＥＩＳ））である。この疾患指数スコアは、表在性及び深部潰瘍、潰瘍化及び非潰瘍化狭窄、並びに潰瘍化及び疾患部分の表面積等のいくつかの変数から確立される。単純化された型の指数は、クローン病の単純内視鏡的スコア（Ｓｉｍｐｌｅ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｓｃｏｒｅ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）であり、これは潰瘍の大きさ、潰瘍化された表面、罹患した表面及び狭窄の存在等の疾患変数を考慮に入れたものである。両指数は、ＣＤの臨床症状を評価するものであるが、疾患の根本的な原因（例えば、炎症）又は疾患の消散（例えば、粘膜治癒）を測定することはできない。粘膜治癒の測定を実施して、疾患誘導並びに疾患進行及び消散を評価することができる。
[0005]粘膜治癒のプロセスは、出血（例えば、血管の内皮層の分解）及び炎症から始まり、次いで、細胞及び組織の増殖に進行し、最終的には組織再モデリングへと進行する。炎症段階では、限定されるものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１４、ＩＬ−１７、ＴＧＦβ及びＴＮＦα等の炎症マーカー及び抗炎症マーカーが発現される。再モデリング中には、限定されるものではないが、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＮＲＧ１〜４、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＴＧＦ−α、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ及びＴＷＥＡＫ等の組織修復及び再モデリング増殖因子が発現される。腸上皮の修復には、細胞の生存、増殖及び移動に必要である複数のシグナル伝達経路が必要である。本発明者らは、疾患の再燃のリスク及び疾患の寛解を予測する粘膜治癒の新規マーカーを特定した。粘膜治癒の測定を用いて、治療レジメンを受けている患者における疾患状態を定期的に評価することができる。
[0006]粘膜治癒は、典型的には内視鏡により評価される。侵襲的手順は低リスクであると考えられるが、その費用並びに患者の不快感及びコンプライアンスは、粘膜治癒を評価するための頻繁な規則的内視鏡検査にとっては依然として障害になる。患者における粘膜治癒を決定する非侵襲的方法の満たされていない必要性が当技術分野に存在する。
[0007]治療を最適化し、有効性をモニターするための個別化された手法を用いて自己免疫障害等の疾患の治療管理の方法が当技術分野で必要である。その方法は、疾患経過並びに薬物動態、疾患活動性指数、疾患負荷、及び粘膜状態等の臨床パラメータの評価を含むことが必要である。本発明は、この必要性を満たし、その上関連する利点を提供する。
［発明の簡単な概要］
[0008]本発明は、治療の最適化及び／又は治療有効性のモニタリングを行うための疾患の個別治療管理のための方法を提供する。特に、本発明は、治療剤を用いる治療過程にわたる１つ又は複数の時点で、１つ又は複数の粘膜治癒バイオマーカーのアレイを測定して、治療の選択、治療の最適化、毒性の低減、及び／又は治療処置の有効性のモニタリングのための粘膜治癒指数を決定するステップを含む。いくつかの実施形態では、治療は、抗ＴＮＦ療法、免疫抑制剤、コルチコステロイド、異なる機構を標的とする薬物、栄養療法及びそれらの組合せである。特定の場合では、抗ＴＮＦ療法は、ＴＮＦαにより媒介される疾患又は障害の処置のためのＴＮＦ阻害剤（例えば、抗ＴＮＦ薬、抗ＴＮＦα抗体）である。
[0009]ＴＮＦαは、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス、細菌及び寄生虫感染、悪性腫瘍、並びに／又は神経変性疾患に関与しており、慢性関節リウマチ及びクローン病等の疾患における特異的生物療法のための有用な標的である。抗ＴＮＦα抗体等のＴＮＦ阻害剤は、重要なクラスの治療剤である。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、治療の最適化及び／又は抗ＴＮＦα治療抗体等の抗ＴＮＦ薬に対する治療有効性のモニタリングを行うことによって、ＴＮＦαによって媒介される疾患又は障害を有する患者の治療管理を有利に改善する。
[0010]したがって、一態様では、本発明は、治療レジメンを受けている炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された個体における粘膜治癒を測定するための非侵襲的方法であって、
（ａ）個体からの試料中の粘膜治癒マーカーのアレイのレベルを測定するステップと、
（ｂ）個体中の粘膜治癒マーカーのアレイのレベルを、対照のレベルと比較して、個体の粘膜治癒指数を計算するステップであり、粘膜治癒指数が粘膜治癒の程度の表示を含むステップと、
（ｃ）粘膜治癒を起こしている個体が治療レジメンを維持すべきであるかどうかを決定するステップと
を含む、方法を提供する。
[0011]したがって、一態様では、本発明は、治療を受けているＩＢＤを有する個体における治療効果をモニターする方法であって、
（ａ）治療抗体を用いる治療過程にわたる複数の時点で個体からの試料中の粘膜治癒マーカーのアレイのレベルを測定するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において決定された１つ又は複数のマーカーのレベルに統計的アルゴリズムを適用して、粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｃ）個体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
（ｄ）治療が粘膜治癒を促進するために個体にとって適切であるかどうかを決定するステップと
を含む、方法を提供する。
[0012]別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する個体のための治療レジメンを選択するための方法であって、
（ａ）個体が治療抗体を受けている治療過程にわたる複数の時点で、個体からの試料中の粘膜治癒マーカーのアレイのレベルを測定するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において決定された１つ又は複数のマーカーのレベルに統計的アルゴリズムを適用して、粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｃ）個体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
（ｄ）個体のための適切な治療レジメンを選択するステップであり、治療レジメンが粘膜治癒を促進する、ステップと
を含む、方法を提供する。
[0013]したがって、別の態様では、本発明は、治療レジメンを施されるＩＢＤと診断された個体における外科手術のリスクを低減又は最小化する方法であって、
（ａ）治療抗体を用いる治療過程にわたる複数の時点で粘膜治癒マーカーのアレイを測定するステップと、
（ｂ）経時的なそれぞれのマーカーの存在及び／又は濃度レベルの表示を含む個体の粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｃ）個体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
（ｄ）適切な治療レジメンを選択して、外科手術のリスクを低減又は最小化するステップと
を含む、方法を提供する。
[0014]したがって、別の態様では、本発明は、ＩＢＤと診断された個体における粘膜治癒を促進するための治療レジメンを選択する方法であって、
（ａ）時点ｔ０で粘膜治癒マーカーのパネルのレベルを測定して、ｔ０での粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｂ）時点ｔ１で粘膜治癒マーカーのパネルのレベルを測定して、ｔ１での粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｃ）ｔ０からｔ１までの粘膜治癒指数の変化を比較するステップと、
（ｄ）個体のための治療レジメンを選択して、粘膜治癒を促進するステップと
を含む、方法を提供する。
[0015]したがって、一態様では、本発明は、抗ＴＮＦ治療レジメンを受けているクローン病と診断された個体における粘膜治癒を測定するための非侵襲的方法であって、
（ａ）個体からの試料中の粘膜治癒マーカーのアレイのレベルを測定するステップと、
（ｂ）個体中の粘膜治癒マーカーのアレイのレベルを対照のレベルと比較して個体の粘膜治癒指数を計算するステップであり、粘膜治癒指数が粘膜治癒の程度の表示を含む、ステップと、
（ｃ）粘膜治癒を起こしている個体が抗ＴＮＦ治療レジメンを維持すべきであるかどうかを決定するステップと
を含む、方法を提供する。
[0016]したがって、別の態様では、本発明は、抗ＴＮＦ療法を受けているクローン病を有する個体における治療有効性をモニターする方法であって、
（ａ）治療抗体を用いる治療過程にわたる複数の時点で個体からの試料中の粘膜治癒マーカーのアレイのレベルを測定するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において決定された１つ又は複数のマーカーのレベルに統計的アルゴリズムを適用して、粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｃ）個体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
（ｄ）抗ＴＮＦ療法が粘膜治癒を促進するために個体にとって適切であるかどうかを決定するステップと
を含む、方法を提供する。
[0017]したがって、別の態様では、本発明は、クローン病を有する個体における抗ＴＮＦ治療レジメンを選択するための方法であって、
（ａ）個体が治療抗体を受けている治療過程にわたる複数の時点で個体からの試料中の粘膜治癒マーカーのアレイのレベルを測定するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において決定された１つ又は複数のマーカーのレベルに統計的アルゴリズムを適用して、粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｃ）個体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
（ｄ）個体のための適切な抗ＴＮＦ治療レジメンを選択するステップであり、抗ＴＮＦ療法が粘膜治癒を促進する、ステップと
を含む、方法を提供する。
[0018]したがって、別の態様では、本発明は、抗ＴＮＦ抗体治療レジメンを施されるクローン病と診断された個体における外科手術のリスクを低減又は最小化する方法であって、
（ａ）治療抗体を用いる治療過程にわたる複数の時点で粘膜治癒マーカーのアレイを測定するステップと、
（ｂ）経時的なそれぞれのマーカーの存在及び／又は濃度レベルの表示を含む個体の粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｃ）個体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
（ｄ）適切な抗ＴＮＦ抗体治療レジメンを選択して、外科手術のリスクを低減又は最小化するステップと
を含む、方法を提供する。
[0019]したがって、別の態様では、本発明は、クローン病と診断された個体における粘膜治癒を促進するための抗ＴＮＦ抗体治療レジメンを選択する方法であって、
（ａ）時点ｔ０で粘膜治癒マーカーのパネルのレベルを測定して、ｔ０での粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｂ）時点ｔ１で粘膜治癒マーカーのパネルのレベルを測定して、ｔ１での粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｃ）ｔ０からｔ１までの粘膜治癒指数の変化を比較するステップと、
（ｄ）個体のための抗ＴＮＦ抗体治療レジメンを選択して、粘膜治癒を促進するステップと
を含む、方法を提供する。
[0020]いくつかの実施形態では、疾患は胃腸疾患又は自己免疫疾患である。特定の場合では、被験体はクローン病（ＣＤ）又は慢性関節リウマチ（ＲＡ）を有する。他の実施形態では、治療抗体は、抗ＴＮＦα抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（ＥＮＢＲＥＬ）（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（ＨＵＭＩＲＡ）（商標）（アダリムマブ）、シムジア（ＣＩＭＺＩＡ）（登録商標）（セルトリズマブペゴール）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
[0021]いくつかの実施形態では、マーカーのアレイは、粘膜治癒マーカーを含む。いくつかの実施形態では、粘膜マーカーは、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３、ＮＲＧ４、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＴＧＦ−α、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＴＷＥＡＫ及びそれらの組合せを含む。
[0022]他の実施形態では、マーカーのアレイは、抗ＴＮＦα抗体、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、炎症マーカー、抗炎症マーカー、組織修復マーカー（例えば、増殖因子）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーをさらに含む。特定の場合では、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴール）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。他の特定の場合では、抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、ヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）、ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。さらに他の場合では、炎症マーカーは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ｓＴＮＦ ＲＩＩ、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。さらなる場合では、抗炎症マーカーは、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１０、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。
[0023]特定の実施形態では、アレイは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上のマーカーを含む。いくつかの実施形態では、マーカーは、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、及び組織生検（例えば、胃腸管又は滑液組織の一部等の炎症部位に由来する）からなる群から選択される生物試料中で測定される。
[0024]特定の実施形態では、複数の時点は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上の時点を含む。いくつかの場合では、複数の時点における最初の時点は、治療抗体を用いる治療過程の前である。他の場合では、複数の時点における最初の時点は、治療抗体を用いる治療過程の間である。非限定的な例として、それぞれのマーカーを、治療抗体を用いる治療の前及び／又は１つ若しくは複数の（例えば、複数）の下記週数：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、８０、９０、１００週等の治療過程の間に測定することができる。
[0025]いくつかの実施形態では、適切な治療の選択は、被験体のための治療過程のその後の用量を維持する、増加させる、又は減少させるステップを含む。他の実施形態では、前記方法は、被験体のための異なる治療過程を決定するステップをさらに含む。特定の場合では、異なる治療過程は、異なる抗ＴＮＦα抗体を用いる処置を含む。他の場合では、異なる治療過程は、限定されるものではないが、抗ＴＮＦ療法、免疫抑制剤、コルチコステロイド、異なる機構を標的とする薬物、栄養療法及び他の組合せ処置等の別の治療剤と共に、現在の治療過程を含む。
[0026]いくつかの実施形態では、好適な治療の選択は、初期処置のための適切な治療を選択するステップを含む。いくつかの場合では、治療は抗ＴＮＦα抗体治療を含む。
[0027]特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、提唱される新規薬物を「バイオシミラー」治療剤として用いることができるように、提唱される新規薬物又は治療剤が認可された製剤と同じであるか、又は十分に類似することの確認として用いることができる。例えば、提唱される新規薬物が商標を有する製剤と比較してわずかに異なる疾患活動性プロファイルしか有さない場合、これは本明細書に開示される方法を用いて明らかとなるであろう。提唱される新規薬物が商標を有する製剤と比較して有意に異なる疾患活動性プロファイルを有する場合、新規薬物はバイオシミラーではないであろう。本明細書で開示される方法を提唱される新規薬物の臨床試験において用いて、薬物の有効な治療有効性又は価値を評価することができることが有利である。
[0028]したがって、いくつかの態様では、本発明の方法は、例えば、初期処置のための適切な抗ＴＮＦ療法を選択すること、抗ＴＮＦ薬のその後の用量をいつ、若しくはどのように調整若しくは改変する（例えば、増加させるか、若しくは減少させる）かを決定すること、抗ＴＮＦ薬（例えば、初期用量、増加した用量、減少した用量、若しくは同じ用量の）と、メトトレキサート（ＭＴＸ）若しくはアザチオプリン（ＡＺＡ）等の１つ若しくは複数の免疫抑制剤とをいつ、若しくはどのように組み合わせるかを決定すること、及び／又は現在の治療過程をいつ、若しくはどのように変化させる（例えば、異なる抗ＴＮＦ薬又はＩＬ−６受容体阻害モノクローナル抗体、抗インテグリン分子（例えば、タイサブリ（Ｔｙｓａｂｒｉ）、ベダルザマブ（Ｖｅｄａｌｕｚａｍａｂ））、ＪＡＫ−２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤等の異なる機構を標的とする薬物、又は栄養療法（例えば、特殊炭水化物食）に切り替える）かを決定することにより、抗ＴＮＦ薬物療法を受けているか、又は受けようとしている患者の処置決定をガイドするのに有用な情報を提供する。
[0029]他の実施形態では、本発明の方法を用いて、自己免疫障害（例えば、慢性関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎等）を有する被験体におけるＴＮＦα阻害剤、特に、抗ＴＮＦα抗体に対する応答性を予測することができる。この方法においては、抗ＴＮＦα抗体の正確な、又は治療用量、すなわち、治療濃度レベルについて被験体をアッセイすることにより、個体が治療に対して応答するかどうかを予測することができる。
[0030]別の実施形態では、本発明は、ＩＢＤ障害を有する被験体においてＩＢＤ（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）をモニターする方法であって、抗ＴＮＦα抗体の正確な、又は治療用量、すなわち、治療濃度レベルについて経時的に被験体をアッセイするステップを含む、方法を提供する。この様式で、個体が所与の期間にわたって治療に応答するかどうかを予測することができる。
[0031]本発明の他の課題、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び図面から当業者には明らかとなるであろう。
[0032]実施例１に記載の個別化されたＩＢＤ活動性プロファイルを示す図である。 [0033]処置時間の関数としての様々な患者のインフリキシマブ濃度を示す図である。 [0033]処置時間の関数としての様々な患者のインフリキシマブ濃度を示す図である。 [0033]注記された事象（インフリキシマブが閾値濃度より下に低下する）と共に処置過程にわたる患者のランクを示す図である。 [0033]注記された事象（インフリキシマブが閾値濃度より下に低下する）と共に処置過程にわたる患者のランクを示す図である。 [0033]注記された事象（インフリキシマブが閾値濃度より下に低下する）と共に処置過程にわたる患者のランクを示す図である。 [0034]処置時間の関数としての様々な患者のＨＡＣＡ（ＡＴＩ）濃度を示す図である。 [0034]処置時間の関数としての様々な患者のＨＡＣＡ（ＡＴＩ）濃度を示す図である。 [0034]注記された事象（ＨＡＣＡ検出又は出現）と共に処置過程にわたる患者のランクを示す図である。 [0034]注記された事象（ＨＡＣＡ検出又は出現）と共に処置過程にわたる患者のランクを示す図である。 [0034]注記された事象（ＨＡＣＡ検出又は出現）と共に処置過程にわたる患者のランクを示す図である。 [0035]図４Ａは、患者試料中のＡＴＩの存在とＩＦＸのレベルとの関係を示す図である。検出可能なレベルのＡＴＩを含まない試料は、検出可能なＡＴＩを含む試料と比較して、有意により高いＩＦＸ中央濃度を有する。図４Ｂは、ＡＴＩの存在がより高いＣＤＡＩと相関することを示す図である。図４Ｃは、同時的免疫抑制療法（例えば、ＭＴＸ）がＡＴＩの存在を抑制する可能性がより高いことを示す図である。 [0036]図５Ａは、ＡＴＩを有する患者が処置に対する弱い応答を生じる可能性がより高いことを示す図である。図５Ｂは、炎症マーカーＣＲＰがＡＴＩレベルの増加と関連することを示す図である。 [0037]１つ又は複数の炎症及び組織修復マーカーのアレイのタンパク質レベルがＩＦＸに対する抗体の形成と相関することを示す図である。 [0038]図７Ａは、炎症マーカーのアレイを用いて、ＡＴＩの存在及び／又は疾患進行と相関する炎症指数を確立することができることを示す図である。図７Ｂは、ＡＴＩが存在する試料中のＰＩＩ濃度とＩＦＸ濃度との関係を示す図である。図７Ｃは、例示的なＰＲＯ炎症指数が、ＣＯＭＭＩＴ試験の患者試料中のＩＦＸのレベルと相関する（ｐ＜０．０００１及びＲ２＝−０．１２９）ことを示す図である。 [0039]図８Ａは、臨床研究番号１における、数人の患者のクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）スコアと、血清中のインフリキシマブ濃度との相関を示す図である。図８Ｂは、試料中のＩＦＸの存在がより高いＣＤＡＩと相関したことを示す図である。 [0040]図９Ａは、分析した試料中のＩＦＸ濃度と、インフリキシマブに対する抗薬物抗体の存在との関係を示す図である。図９Ｂは、高濃度のＡＴＩが中和抗体及び検出不可能なレベルのＩＦＸを誘導し得ることを示す図である。図９Ｃは、初期の時点で決定されたＡＴＩ陽性試料が、ＡＴＩ陰性試料からのより低いＣＤＡＩレベルと比較して、より後の時点でより高いＣＤＡＩを誘導することを示す図である。「Ｖ１」＝訪問１；「Ｖ３」＝訪問３である。図９Ｄは、臨床研究番号１において、患者がインフリキシマブと免疫抑制剤（例えば、ＭＴＸ及びＡＺＡ）との組合せ療法を受けている場合、ＡＴＩを生じる確率がより低いことを示す図である。 [0041]図１０Ａは、臨床研究番号２Ａの試料中のＩＦＸ濃度と、ＡＴＩの存在との相関を示す図である。図１０Ｂは、前記研究におけるＩＳＡ治療とＡＴＩの存在との関係を示す図である。図１０Ｃは、ＣＲＰ濃度とＡＴＩの存在（ＡＴＩ及び／又は中和ＡＴＩ）との関係を示す図である。図１０Ｄは、前記研究におけるＩＦＸ治療に対する応答性の喪失とＡＴＩの存在との関係を示す図である。 [0042]ＡＴＩ及び中和抗体のレベルを、様々な患者からの一連の試料中で経時的に決定することができることを示す図である。 [0042]ＡＴＩ及び中和抗体のレベルを、様々な患者からの一連の試料中で経時的に決定することができることを示す図である。 [0043]図１２Ａは、ＣＲＰレベルとＩＦＸの存在との比較を示す図である。図１２Ｂは、ＡＴＩの存在と注入反応との関係を示す図である。図１２Ｃは、臨床研究番号２ＢにおけるＩＦＸ濃度とＡＴＩの存在との関係を示す図である。図１２Ｄは、特定の所与の日付でのＡＴＩの存在とＩＳＡ治療の離脱との相関を示す図である。 [0044]図１３Ａは、ＡＴＩと炎症マーカーＣＲＰとの関係を示す図である。本発明者らの分析によって、ＩＦＸに対する応答の喪失を経験する確率は、任意の時点でＡＴＩ陽性であると決定された患者においてより高いことが示された。図１３Ｂは、任意の時点でのＡＴＩの存在と、ＩＦＸ処置に対する応答性との相関を示す図である。図１３Ｃは、応答の喪失がＣＲＰの増加と関連し得ることを示す。図１３Ｄは、ＩＦＸの存在とＣＲＰレベルとの関連を示す図である。 [0045]図１４Ａは、臨床研究番号２Ｃにおいて、より低いＩＦＸレベルがＡＴＩの存在と関連することを示す図である。図１４Ｂは、臨床研究番号３において、より低いＩＦＸレベルがＡＴＩの存在と関連することを示す図である。図１４Ｃは、ＩＦＸレベルとＡＴＩとの同じ相関が、試験データ、フォローアップ試験及び薬物動態試験にも存在していたことを示す図である。 [0046]図１５Ａは、ＡＴＩレベルとＩＦＸとの関係を示す図である。高濃度のＡＴＩを含む試料がＩＦＸに対して中和的であることが決定され、かくして、ＩＦＸ濃度は０μｇ／ｍｌであると決定された。図１５Ｂは、患者試料中のＡＤＬ濃度とＡＴＡの存在との関連を示す図である。 [0047]図１６Ａは、例示的なＰＲＯ炎症指数の詳細を説明する図である。図１６Ｂは、ＡＤＬのみ、又は他の薬物と組み合わせたＡＤＬを含む試料のアレイにおいて、ＰＩＩとＡＤＬ濃度との間には明らかな関係が存在しないことを示す図である。 [0048]ヒュミラ並びにレミケード、シムジア、アザチオプリン及びメトトレキサート等の他の薬物と組み合わせたヒュミラを受けている患者のＰＩＩスコアのプロットを示す図である。 [0049]ＣＤ及び／又はＵＣの改善された患者管理のための方法の詳細を示す図である。 [0050]異なる細胞型、細胞機構及び疾患（例えば、クローン病（ＣＤ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬（Ｐｓ））に対するＴＮＦ−α経路及び関連経路の効果を示す図である。 [0051]例示的なＣＥＥＲ多重増殖因子アレイを示す図である。 [0052]ＣＥＥＲ増殖因子アレイを用いる患者試料の多重化増殖因子プロファイリングを示す図である。 [0052]ＣＥＥＲ増殖因子アレイを用いる患者試料の多重化増殖因子プロファイリングを示す図である。 [0052]ＣＥＥＲ増殖因子アレイを用いる患者試料の多重化増殖因子プロファイリングを示す図である。 [0052]ＣＥＥＲ増殖因子アレイを用いる患者試料の多重化増殖因子プロファイリングを示す図である。 [0052]ＣＥＥＲ増殖因子アレイを用いる患者試料の多重化増殖因子プロファイリングを示す図である。 [0052]ＣＥＥＲ増殖因子アレイを用いる患者試料の多重化増殖因子プロファイリングを示す図である。 [0052]ＣＥＥＲ増殖因子アレイを用いる患者試料の多重化増殖因子プロファイリングを示す図である。 [0053]疾患寛解の決定におけるＣＲＰレベルと増殖因子指数スコアとの関連を示す図である。 [0054]軽度、中程度、又は重篤な疾患活動性を有するＩＢＤ患者のための個別患者処置の開発を援助する本発明の実施形態を示す図である。 [0055]患者処置を個別化するための処置パラダイムを示す図である。疾患負荷及び粘膜治癒のモニタリングは、処置選択、用量選択、及び初期薬物応答の決定を援助することができる。 [0056]ＣＲＰ及びＩＦＸトラフ閾値のＲＯＣ分析を示す図である。 [0057]連続的時点でのＣＲＰ、血清ＩＦＸ濃度及びＡＴＩの関係を示す図である。図２６Ａは、対になった最初のデータ点におけるＩＦＸ及びＡＴＩの存在並びにその後の測定におけるＣＲＰを示す。図２６Ｂは、試料における、ＣＲＰレベル、ＩＦＸ血清濃度及び連続的時点でのＡＴＩの状態を示す。この試料においては、ＣＲＰレベルは、患者がＡＴＩ−であり、閾値よりも高い血清ＩＦＸ濃度を有する場合に最も低い。 [0058]ＡＴＩ＋患者における閾値よりも高いＩＦＸレベルとＣＲＰとには関連がないことを示す図である。しかし、ＡＴＩ−患者においては、ＣＲＰレベルは、閾値よりも低いＩＦＸレベル（３μｇ／ｍｌ）を有する患者において有意に高かった。
［発明の詳細な説明］
Ｉ．はじめに
[0059]本発明は、ＩＢＤ、ＣＤ及び／又はＵＣを有する患者における粘膜治癒を測定するための方法を提供する。特に、本発明は、マーカーが腸組織修復、及び疾患の消散又は寛解を示す粘膜治癒マーカーを測定する方法を提供する。
[0060]本発明は、ＩＢＤ（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）を有する患者における粘膜治癒のモニタリングと関連する現在の制限に取り組み、これを克服するので、有利である。本発明は、抗ＴＮＦ療法を受けている粘膜治癒患者をモニターするための非侵襲的方法を提供する。さらに、本発明は、ＩＢＤ（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）を有する患者における治療応答、再発のリスク、及び外科手術のリスクを予測する方法を提供する。特に、本発明の方法は、初期処置のための適切な抗ＴＮＦ療法の選択、治療有効性の最適化及び／若しくは毒性の低減のために抗ＴＮＦ薬のその後の用量をいつ、若しくはどのように調整若しくは改変する（例えば、増加させるか、若しくは減少させる）かの決定、抗ＴＮＦ薬（例えば、初期用量、増加した用量、減少した用量、若しくは同じ用量）と、メトトレキサート（ＭＴＸ）若しくはアザチオプリン（ＡＺＡ）等の１つ若しくは複数の免疫抑制剤とをいつ、若しくはどのように組み合わせるかの決定、並びに／又は現在の治療過程をいつ、若しくはどのように変化させる（例えば、異なる抗ＴＮＦ薬若しくは異なる機構を標的とする薬物に切り替える）かの決定にとって有用である。本発明はまた、治療が粘膜治癒を促進する、ＣＤと診断された患者のための適切な治療を選択するための方法も提供する。
ＩＩ．定義
[0061]本明細書で用いられる以下の用語は、別途特定しない限り、それらに帰する意味を有する。
[0062]語句「粘膜治癒指数」は、複数の粘膜治癒マーカーの分析に基づく経験的に誘導された指数を含む。一態様では、マーカーの濃度又はそれらの測定された濃度値は、コンピュータ内にあるアルゴリズムによって指数に変換される。特定の態様では、指数は合成若しくはヒトによって誘導された出力、スコア、又はカットオフ値（複数可）であり、生物学的データを数字で表すものである。前記指数を用いて、臨床決定を決定するか、又は行うか、又は行うのを援助することができる。粘膜治癒指数を、経時的に複数の時点で測定することができる。一態様では、アルゴリズムを既知の試料を用いて訓練した後、既知の同一性の試料を用いて実証することができる。
[0063]語句「粘膜治癒指数対照」は、健康な（健常な）個体、又は疾患状態から健康状態に進行した個体から誘導された粘膜治癒指数を含む。或いは、対照は、より重い疾患状態から、より軽い疾患状態又は健康な状態への時間経過を表す指数であってもよい。
[0064]語句「治療過程の決定」等は、例えば、薬物の用量の選択、適切な薬物、又は治療の過程若しくは長さ、治療レジメンの選択、又は存在する薬物若しくは用量の維持管理のために選択する経験的に誘導された指数、スコア又は分析の使用を含む。特定の態様では、誘導されたか、又は測定された指数を用いて、治療過程を決定することができる。
[0065]本明細書で用いられる用語「ＴＮＦ阻害剤」、「ＴＮＦ−α阻害剤」及び「ＴＮＦα阻害剤」は、被験体においてＴＮＦ−αと、ＴＮＦ−αのための細胞表面受容体との相互作用を阻害すること、ＴＮＦ−αタンパク質生成を阻害すること、ＴＮＦ−α遺伝子発現を阻害すること、細胞からのＴＮＦα分泌を阻害すること、ＴＮＦ−α受容体シグナル伝達を阻害すること、又はＴＮＦ−α活性の減少をもたらす任意の他の手段等により、ＴＮＦα活性を直接又は間接に阻害する、タンパク質、抗体、抗体断片、融合タンパク質（例えば、Ｉｇ融合タンパク質若しくはＦｃ融合タンパク質）、多価結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ Ｉｇ）、小分子ＴＮＦ−αアンタゴニスト及び類似する天然若しくは非天然分子、並びに／又はその組換え及び／若しくは遺伝子操作形態を含む薬剤を包含することが意図される。用語「ＴＮＦα阻害剤」は、ＴＮＦ−α活性を妨害する薬剤を含むことが好ましい。ＴＮＦ−α阻害剤の例としては、エタネルセプト（エンブレル（商標）、Ａｍｇｅｎ）、インフリキシマブ（レミケード（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ヒト抗ＴＮＦモノクローナル抗体アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７／ヒュミラ（商標）、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＣＤＰ５７１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、及びＣＤＰ８７０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、並びにＴＮＦ−α活性が有害である障害（例えば、ＲＡ）に罹患しているか、又は罹患するリスクがある被験体に投与された場合にその障害が処置されるように、ＴＮＦ−α活性を阻害する他の化合物が挙げられる。
[0066]本明細書で用いられる用語「ＴＮＦα阻害剤に対する応答性の予測」は、ＴＮＦ阻害剤を用いる被験体の処置がその被験体において有効である（例えば、測定可能な利益を提供する）か、又はそうではない可能性を評価する能力を指すことが意図される。特に、処置が有効であるか、又はそうではない可能性を評価するそのような能力は、典型的には、処置が始まった後に行使され、有効性の指示因子（例えば、測定可能な利益の指示因子）は被験体において観察されている。特に好ましいＴＮＦα阻害剤は、慢性関節リウマチの処置においてヒトにおける使用のためにＦＤＡによって認可された生物薬剤であり、それらの薬剤としては、アダリムマブ（ヒュミラ（商標））、インフリキシマブ（レミケード（商標））及びエタネルセプト（エンブレル（商標））が挙げられ、アダリムマブ（ヒュミラ（商標））が最も好ましい。
[0067]用語「治療過程」は、ＴＮＦα媒介性疾患又は障害と関連する１つ又は複数の症状を軽減するか、又は防止するために取られる任意の治療手法を含む。この用語は、ＴＮＦ−α媒介性疾患又は障害を有する個体の健康を改善するのに有用な任意の化合物、薬物、手順、及び／又はレジメンを施すことを包含し、本明細書に記載の任意の治療剤を含む。当業者であれば、治療過程又は現在の治療過程の用量を、本発明の方法を用いて、ＴＮＦ、抗ＴＮＦ薬、及び／又は抗薬物抗体の存在又は濃度レベルに基づいて変化させる（例えば、増加させるか、又は減少させる）ことができることを理解するであろう。
[0068]用語「免疫抑制剤」は、照射によるか、又は代謝拮抗物質、抗リンパ球血清、抗体等の薬物の投与によって、免疫抑制効果、例えば、免疫応答の防止又は縮小をもたらすことができる任意の物質を含む。好適な免疫抑制剤の例としては、限定されるものではないが、アザチオプリン（ＡＺＡ）及びその代謝物等のチオプリン薬；メトトレキサート（ＭＴＸ）等の代謝拮抗物質；シロリムス（ラパマイシン）；テムシロリムス；エベロリムス；タクロリムス（ＦＫ−５０６）；ＦＫ−７７８；抗リンパ球グロブリン抗体、抗胸腺細胞グロブリン抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、及び抗体−毒素コンジュゲート；シクロスポリン；ミコフェノレート（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）；ミゾリビン一リン酸；スコパロン；酢酸グラチラマー；それらの代謝物；それらの薬学的に許容される塩；それらの誘導体；それらのプロドラッグ；並びにそれらの組合せが挙げられる。
[0069]用語「チオプリン薬」は、アザチオプリン（ＡＺＡ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、又は治療有効性を有するそれらの任意の代謝物を含み、限定されるものではないが、６−チオグアニン（６−ＴＧ）、６−メチルメルカプトプリンリボシド、６−チオイノシンヌクレオチド（例えば、６−チオイノシン一リン酸、６−チオイノシン二リン酸、６−チオイノシン三リン酸）、６−チオグアニンヌクレオチド（例えば、６−チオグアノシン一リン酸、６−チオグアノシン二リン酸、６−チオグアノシン三リン酸）、６−チオキサントシンヌクレオチド（例えば、６−チオキサントシン一リン酸、６−チオキサントシン二リン酸、６−チオキサントシン三リン酸）、それらの誘導体、それらの類似体、並びにそれらの組合せが挙げられる。
[0070]本明細書で用いられる用語「試料」は、患者から得られた任意の生物学的標本を含む。試料としては、限定されるものではないが、全血、血漿、血清、赤血球、白血球（例えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞）、管洗浄液、乳頭吸引液、リンパ液（例えば、リンパ節の播種性腫瘍細胞）、骨髄吸引液、唾液、尿、糞便（すなわち、糞）、痰、気管支洗浄液、涙、微細針吸引液（例えば、非選択的穿刺微細針吸引により収穫される）、任意の他の体液、炎症部位の生検（例えば、針生検）等の組織試料、及びそれらの細胞抽出物が挙げられる。いくつかの実施形態では、試料は全血又は血漿、血清、若しくは細胞ペレット等の血液の分画成分である。他の実施形態では、試料は、当技術分野で公知の任意の技術を用いてＰＢＭＣ及び／又はＰＭＮ細胞を単離することによって取得される。さらに他の実施形態では、試料は、例えば、胃腸管又は滑液組織の一部等の炎症部位からの組織生検である。
[0071]用語「クローン病活動性指数」又は「ＣＤＡＩ」は、クローン病（ＣＤ）を有する患者の症状を定量化するために用いられる研究手段を含む。ＣＤＡＩは、ＣＤの応答又は寛解を定義するために一般的に用いられる。ＣＤＡＩは、８つの因子からなり、それぞれ重み係数を用いた調整後に合計される。ＣＤＡＩの成分及び重み係数は以下の通りである。
それぞれ１点が各合併症セットに加えられる：
関節疼痛（関節痛）若しくは明確な関節炎の存在；
虹彩の炎症若しくはブドウ膜炎；
結節性紅斑、壊疽性膿皮症、若しくはアフタ性潰瘍の存在；
裂肛、痔瘻若しくは膿瘍；
他の瘻孔；及び／又は
前週の間の発熱。
[0072]クローン病の寛解は、典型的には、１５０点未満のＣＤＡＩへの下落と定義される。重篤な疾患は、典型的には、４５０点を超える値と定義される。特定の態様では、クローン病患者における特定の医薬に対する応答は、７０点を超えるＣＤＡＩの下落と定義される。
[0073]用語「粘膜傷害」又は「粘膜損傷」は、内視鏡検査の間に検出可能な、肉眼で見える腸の粘膜病変の形成、顕微鏡的組織レベルでの肉芽腫形成及び筋層の崩壊、細胞レベルでの上皮アポトーシス並びに活性化炎症細胞及びリンパ球細胞の浸潤、細胞内レベルでの上皮透過性の増加、並びに分子レベルでのギャップ結合崩壊を含む。クローン病等のＩＢＤにおいては、腸上皮は炎症環境によって損傷され、難治性の潰瘍及び病変の形成をもたらす。
[0074]用語「粘膜治癒」とは、以前に炎症を起こした領域の正常な粘膜の外見の回復、並びに内視鏡及び顕微鏡レベルでの潰瘍形成及び炎症の完全な非存在を指す。粘膜治癒は、粘膜、粘膜下層、及び筋層の修復及び回復を含む。それはまた、腸壁の神経エレメント及びリンパ管形成エレメントを含んでもよい。
[0075]用語「栄養に基づく治療」は、ブチレート、プロバイオティクス（例えば、ＶＳＬ＃３、大腸菌Ｎｉｓｓｌｅ １９１７、バチルス・ポリファーメンティクス細菌）、ビタミン、タンパク質、大分子、及び／又は腸粘膜の増殖及び代謝回転等の粘膜治癒を促進する化学物質を含む。
ＩＩＩ．実施形態の説明
[0076]本発明は、治療の最適化及び／又は治療有効性のモニタリングを行うための疾患の個別治療管理のための方法を提供する。特に、本発明は、治療剤を用いる治療過程にわたる１つ又は複数の時点で１つ又は複数の粘膜治癒バイオマーカーのアレイを測定して、治療の選択、治療の最適化、毒性の低減、及び／又は治療処置の有効性のモニタリングのための粘膜治癒指数を決定するステップを含む。特定の場合では、治療剤は、ＴＮＦα媒介性疾患又は障害の処置のためのＴＮＦα阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、抗ＴＮＦα治療抗体等の抗ＴＮＦ薬に対する治療の最適化及び／又は治療有効性のモニタリングを行うことによって、ＴＮＦα媒介性疾患又は障害を有する患者の治療管理を有利に改善する。
[0077]したがって、一態様では、本発明は、被験体における治療を最適化するか、又は治療有効性をモニターするための疾患の個別治療管理のための方法であって、
（ａ）治療抗体を用いる治療過程にわたる複数の時点で粘膜治癒マーカーのアレイを測定するステップと、
（ｂ）経時的なそれぞれのマーカーの存在及び／又は濃度レベルの表示を含む被験体の粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｃ）被験体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
（ｄ）被験体のための適切な治療を選択し、それによって被験体における疾患の個別治療管理を達成するステップと
を含む、方法を提供する。
[0078]したがって、別の態様では、本発明は、被験体における治療を選択するための疾患の個別治療管理のための方法であって、
（ａ）粘膜治癒マーカーのアレイを測定するステップと、
（ｂ）それぞれのマーカーの存在及び／又は濃度レベルの表示を含む被験体の粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｃ）被験体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
（ｄ）被験体のための適切な治療を選択し、それによって被験体における疾患の個別治療管理を達成するステップと
を含む、方法を提供する。
[0079]したがって、一態様では、本発明は、被験体における治療を最適化するための方法であって、
（ａ）治療抗体を用いる治療過程にわたる複数の時点で粘膜治癒マーカーのアレイを測定するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において決定された１つ又は複数のマーカーのレベルに統計的アルゴリズムを適用して、粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｃ）被験体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
（ｄ）被験体のための治療過程のその後の用量又は粘膜治癒指数に基づいて異なる治療過程が被験体に施されるべきかどうかを決定するステップと
を含む、方法を提供する。
[0080]したがって、一態様では、本発明は、被験体における治療を選択するための方法であって、
（ａ）治療抗体を用いる治療過程にわたる複数の時点で粘膜治癒マーカーのアレイを測定するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において決定された１つ又は複数のマーカーのレベルに統計的アルゴリズムを適用して、粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｃ）被験体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
（ｄ）粘膜治癒指数に基づいて被験体のための適切な治療過程を選択するステップと
を含む、方法を提供する。
[0081]したがって、別の態様では、本発明は、治療レジメン（例えば、抗ＴＮＦ抗体治療レジメン）を施されるＩＢＤ（例えば、クローン病）と診断された被験体における外科手術のリスクを低減させるための方法であって、
（ａ）治療抗体を用いる治療過程にわたる複数の時点で粘膜治癒マーカーのアレイを測定するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において決定された１つ又は複数のマーカーのレベルに統計的アルゴリズムを適用して、粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｃ）被験体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
（ｄ）治療レジメンが被験体の外科手術のリスクを低減させるかどうかを決定するステップと
を含む、方法を提供する。
[0082]したがって、一態様では、本発明は、治療（例えば、抗ＴＮＦ療法）を受けている被験体における治療効果をモニターするための方法であって、
（ａ）治療抗体を用いる治療過程にわたる複数の時点で粘膜治癒マーカーのアレイを測定するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において決定された１つ又は複数のマーカーのレベルに統計的アルゴリズムを適用して、粘膜治癒指数を生成するステップと、
（ｃ）被験体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
（ｄ）粘膜治癒指数に基づいて現在の治療過程が被験体にとって適切であるかどうかを決定するステップと
を含む、方法を提供する。
[0083]いくつかの実施形態では、疾患は胃腸疾患又は自己免疫疾患である。特定の場合では、被験体は炎症性腸疾患（ＩＢＤ、例えば、クローン病（ＣＤ）又は潰瘍性大腸炎（ＵＣ））を有する。他の場合では、被験体は慢性関節リウマチ（ＲＡ）を有する。好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
[0084]いくつかの実施形態では、治療は、抗ＴＮＦ療法、免疫抑制剤、コルチコステロイド、異なる機構を標的とする薬物、栄養療法又はそれらの組合せを含む群より選択される。特定の場合では、抗ＴＮＦ療法は、ＴＮＦ阻害剤（例えば、抗ＴＮＦ薬、抗ＴＮＦα抗体）である。
[0085]他の実施形態では、抗ＴＮＦ療法は、抗ＴＮＦα抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴール）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
[0086]いくつかの実施形態では、治療は免疫抑制剤である。免疫抑制剤の非限定的な例としては、アザチオプリン（ＡＺＡ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）等のチオプリン薬、及び／又は治療有効性を有するそれらの任意の代謝物が挙げられ、限定されるものではないが、６−チオグアニン（６−ＴＧ）、６−メチルメルカプトプリンリボシド、６−チオイノシンヌクレオチド（例えば、６−チオイノシン一リン酸、６−チオイノシン二リン酸、６−チオイノシン三リン酸）、６−チオグアニンヌクレオチド（例えば、６−チオグアノシン一リン酸、６−チオグアノシン二リン酸、６−チオグアノシン三リン酸）、６−チオキサントシンヌクレオチド（例えば、６−チオキサントシン一リン酸、６−チオキサントシン二リン酸、６−チオキサントシン三リン酸）、それらの誘導体、それらの類似体、及びそれらの組合せ；メトトレキサート（ＭＴＸ）等の代謝拮抗物質；シロリムス（ラパマイシン）；テムシロリムス；エベロリムス；タクロリムス（ＦＫ−５０６）；ＦＫ−７７８；抗リンパ球グロブリン抗体、抗胸腺細胞グロブリン抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、及び抗体−毒素コンジュゲート；シクロスポリン；ミコフェノール酸；ミゾリビン一リン酸；スコパロン；酢酸グラチラマー；それらの代謝物；それらの薬学的に許容される塩；それらの誘導体；それらのプロドラッグ；及びそれらの組合せが挙げられる。
[0087]他の実施形態では、治療はコルチコステロイドである。さらに他の実施形態では、治療は、異なる機構（例えば、ＴＮＦα経路により媒介されない機構）を標的とする薬物である。異なる機構を標的とする薬物の非限定的な例としては、ＩＬ−６受容体阻害モノクローナル抗体、抗インテグリン分子（例えば、ナタリズマブ（タイサブリ）、ベドルザマブ）、ＪＡＫ−２阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びそれらの組合せが挙げられる。
[0088]他の実施形態では、治療は栄養療法である。特定の実施形態では、栄養療法は、特殊炭水化物食である。特殊炭水化物食（ＳＣＤ）は、クローン病及び潰瘍性大腸炎等のＩＢＤの症状を低減させるように設計された、厳密な穀類非含有、ラクトース非含有、及びスクロース非含有の栄養レジメンである。ＳＣＤはＩＢＤ（例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎）を有する患者における粘膜治癒を促進及び／又は維持することができることが示されている。典型的には、ＳＣＤは、複合炭水化物の使用を制限し、食事から精製された糖、穀物及びデンプンを除去する。ＩＢＤを有する患者の微絨毛は、特定の型の複合炭水化物を破壊する能力を持たず、有害細菌の過増殖及び腸粘膜の刺激をもたらすことが記載されている。ＳＣＤは腸が粘膜治癒を起こすことを可能にするため、ＩＢＤ（例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎）のための治療であることが推奨されている。
[0089]いくつかの実施形態では、マーカーのアレイは、粘膜治癒マーカーを含む。いくつかの実施形態では、粘膜マーカーは、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３、ＮＲＧ４、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＴＧＦ−α、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＴＷＥＡＫ及びそれらの組合せを含む。
[0090]他の実施形態では、マーカーのアレイは、抗ＴＮＦα抗体、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、炎症マーカー、抗炎症マーカー、組織修復マーカー（例えば、増殖因子）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーをさらに含む。特定の場合では、抗ＴＮＦα抗体は、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴール）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。他の特定の場合では、抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、ヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）、ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。さらに他の場合では、炎症マーカーは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ｓＴＮＦ ＲＩＩ、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。さらなる場合では、抗炎症マーカーは、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１０、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである。
[0091]特定の実施形態では、アレイは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上のマーカーを含む。いくつかの実施形態では、マーカーは、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、及び組織生検（例えば、胃腸管又は滑液組織の一部等の炎症部位に由来する）からなる群から選択される生物試料中で測定される。
[0092]特定の実施形態では、複数の時点は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上の時点を含む。いくつかの場合では、複数の時点における最初の時点は、治療抗体を用いる治療過程の前である。他の場合では、複数の時点における最初の時点は、治療抗体を用いる治療過程の間である。非限定的な例として、それぞれのマーカーを、治療抗体を用いる治療の前及び／又は１つ若しくは複数の（例えば、複数）の下記週数：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、８０、９０、１００週等の治療過程の間に測定することができる。
[0093]さらなる実施形態では、粘膜治癒を評価するか、又は測定するための方法は、試料中に存在する粘膜治癒マーカーの決定されたレベルを、指数値又はカットオフ値又は参照値又は閾値と比較することをさらに含み、その値より高いか、又は低い粘膜治癒マーカーのレベルが、被験体が粘膜治癒を起こすか、又は粘膜治癒を起こさない可能性が増加するか、又はより高いことを予測するか、又は示す。当業者であれば、前記指数値又はカットオフ値又は参照値又は閾値が、測定される対象のマーカーに応じて、ｍｇ／ｍｌ、μｇ／ｍｌ、ｎｇ／ｍｌ、ｐｇ／ｍｌ、ｆｇ／ｍｌ、ＥＵ／ｍｌ、又はＵ／ｍｌ等の単位であることを理解できる。
[0094]いくつかの実施形態では、粘膜治癒指数は、複数の粘膜治癒マーカーの分析に基づく経験的に誘導される指数を含む。一態様では、マーカーの濃度又はその測定された濃度値は、コンピュータ内のアルゴリズムによって指数に変換される。特定の態様では、前記指数は、合成若しくはヒトによって誘導された出力、スコア、又はカットオフ値（複数可）であり、生物学的データを数字で表すものである。前記指数を用いて、臨床決定を決定するか、又は行うか、又は行うのを援助することができる。粘膜治癒指数を、経時的に複数の時点で測定することができる。一態様では、アルゴリズムを既知の試料を用いて訓練した後、既知の同一性の試料を用いて実証することができる。
[0095]いくつかの実施形態では、粘膜治癒指数対照は、健康な個体、又は疾患状態から健康な状態に進行した個体から誘導された粘膜治癒指数である。或いは、対照は、より重い疾患状態又は健康状態から疾患への時間経過を表す指数であってもよい。
[0096]いくつかの実施形態では、治療過程等を決定する方法は、例えば、薬物の用量の選択、適切な薬物、又は治療の過程若しくは長さ、治療レジメンの選択、又は存在する薬物若しくは用量の維持のために選択する経験的に誘導された指数、スコア又は分析の使用を含む。特定の態様では、誘導されたか、又は測定された指数を用いて、治療過程を決定することができる。
[0097]いくつかの実施形態では、粘膜治癒を内視鏡検査によって評価又はモニターすることができる。内視鏡検査の非限定的な例としては、ビデオカプセル内視鏡検査（カプセル内視鏡検査）、使い捨て内視鏡検査、及び３Ｄ内視鏡検査が挙げられる。他の実施形態では、粘膜治癒指数は、内視鏡検査によってモニター又は確認される。
[0098]いくつかの実施形態では、適切な治療の選択は、被験体のための治療過程のその後の用量を維持する、増加させる、又は減少させることを含む。他の実施形態では、前記方法は、被験体のための異なる治療過程を決定することをさらに含む。特定の場合では、異なる治療過程は、異なる抗ＴＮＦα抗体を用いる処置を含む。他の場合では、異なる治療過程は、現在の治療過程と共に、限定されるものではないが、免疫抑制剤、コルチコステロイド、異なる機構を標的とする薬物、栄養療法、及びそれらの組合せ等の別の治療剤を含む。
[0099]いくつかの実施形態では、適切な治療の選択は、初期処置のための適切な治療を選択することを含む。いくつかの場合では、治療は、抗ＴＮＦα抗体治療を含む。
[0100]特定の実施形態では、本明細書に開示される方法を、提唱される新規薬物を「バイオシミラー」治療剤として用いることができるように、提唱される新規薬物又は治療剤が認可された製剤と同じであるか、又は十分に類似することの確認として用いることができる。例えば、提唱される新規薬物が商標を有する製剤と比較してわずかに異なる疾患活動性プロファイルしか有さない場合、これは本明細書に開示される方法を用いて明らかとなるであろう。提唱される新規薬物が商標を有する製剤と比較して有意に異なる疾患活動性プロファイルを有する場合、新規薬物はバイオシミラーではないであろう。本明細書で開示される方法を提唱される新規薬物の臨床試験において用いて、薬物の有効な治療価値を評価することができることが有利である。
[0101]したがって、いくつかの態様では、本発明の方法は、例えば、初期処置のための適切な抗ＴＮＦ療法を選択すること、抗ＴＮＦ薬のその後の用量をいつ、若しくはどのように調整若しくは改変する（例えば、増加させるか、若しくは減少させる）かを決定すること、抗ＴＮＦ薬（例えば、初期用量、増加した用量、減少した用量、若しくは同じ用量の）と、メトトレキサート（ＭＴＸ）若しくはアザチオプリン（ＡＺＡ）等の１つ若しくは複数の免疫抑制剤とをいつ、若しくはどのように組み合わせるかを決定すること、及び／又は現在の治療過程をいつ、若しくはどのように変化させる（例えば、異なる抗ＴＮＦ薬又はＩＬ−６受容体阻害モノクローナル抗体、抗インテグリン分子（例えば、タイサブリ、ベダルザマブ）、ＪＡＫ−２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤等の異なる機構を標的とする薬物、又は栄養療法（例えば、特殊炭水化物食）に切り替える）かを決定することによって、抗ＴＮＦ薬物療法を受けているか、又は受けようとしている患者の処置決定をガイドするのに有用な情報を提供する。
[0102]他の実施形態では、本発明の方法を用いて、自己免疫障害（例えば、慢性関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎等）を有する被験体におけるＴＮＦα阻害剤、特に、抗ＴＮＦα抗体に対する応答性を予測することができる。この方法においては、抗ＴＮＦα抗体の正確な、又は治療用量、すなわち、治療濃度レベルについて被験体をアッセイすることによって、個体が治療に対して応答するかどうかを予測することができる。
[0103]別の実施形態では、本発明は、抗ＴＮＦα抗体の正確な、又は治療用量、すなわち、治療濃度レベルについて経時的に被験体をアッセイするステップを含む、ＩＢＤ障害を有する被験体においてＩＢＤ（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）をモニターする方法を提供する。この様式で、個体が所与の期間にわたって治療に応答するかどうかを予測することができる。
[0104]特定の実施形態では、ステップ（ａ）は、試料中の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０以上のマーカーの存在及び／又はレベルを決定するステップを含む。
[0105]他の実施形態では、前記アルゴリズムは、学習統計分類子システムを含む。いくつかの場合では、学習統計分類子システムは、ランダムフォレスト、分類ツリー及び回帰ツリー、増幅ツリー（ｂｏｏｓｔｅｄ ｔｒｅｅ）、ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン、一般カイ二乗自動相互作用検出モデル、相互作用ツリー、多変量回帰スプライン、マシン学習分類子、並びにそれらの組合せからなる群から選択される。特定の場合では、統計的アルゴリズムは、単一の学習統計分類子システムを含む。特定の他の場合では、統計的アルゴリズムは、少なくとも２つの学習統計分類子システムの組合せを含む。いくつかの場合では、少なくとも２つの学習統計分類子システムは、直列に適用される。本発明における使用にとって好適な統計的アルゴリズム及び分析の非限定的な例は、２０１１年１０月１８日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５６７７７に記載されており、その開示はあらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0106]他の実施形態では、ステップ（ｂ）は、治療過程の間のより早い時間に決定された１つ又は複数の粘膜治癒マーカーの存在及び／又はレベルに統計的アルゴリズムを適用して、より早期の粘膜治癒指数を生成するステップをさらに含む。いくつかの場合では、より早期の粘膜治癒指数を、ステップ（ｂ）において生成された粘膜治癒指数と比較して、治療過程のその後の用量を決定するか、又は異なる治療過程が施されるべきかどうかを決定する。特定の実施形態では、治療過程のその後の用量を、ステップ（ｂ）において生成された粘膜治癒指数に基づいて増加させる、減少させる、又は維持する。いくつかの場合では、異なる治療過程は、異なる抗ＴＮＦα抗体を含む。他の場合では、異なる治療過程は、現在の治療過程と共に、免疫抑制剤を含む。
[0107]いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、より早い時間に決定された１つ又は複数の粘膜治癒マーカーの存在及び／又はレベルに統計的アルゴリズムを適用して、より早期の疾患活動性／重篤度指数を生成するステップをさらに含む。特定の場合では、粘膜治癒指数を、ステップ（ｂ）において生成された粘膜治癒指数と比較して、ＴＮＦ媒介性疾患又は障害の経過を予測する。
[0108]いくつかの実施形態では、前記方法は、ステップ（ｄ）の選択又は決定からの結果を医師に送信するステップをさらに含む。他の実施形態では、ステップ（ｄ）は、被験体のための初期治療過程を選択するステップを含む。
[0109]一度、本明細書に記載の方法に従って、抗ＴＮＦ薬物療法を受ける被験体の診断若しくは予後が決定されたか、又はＴＮＦが病態生理、例えば、限定されるものではないが、ショック、敗血症、感染、自己免疫疾患、ＲＡ、クローン病、移植片拒絶及び移植片対宿主疾患に関与する疾患及び傷害と診断された被験体において抗ＴＮＦ薬に応答する可能性が予測されたら、本発明は、診断、予後、又は予測に基づいて治療過程を推奨するステップをさらに含んでもよい。特定の場合では、本発明は、ＴＮＦ媒介性疾患又は障害と関連する１つ又は複数の症状を処置するのに有用な抗ＴＮＦα薬の治療上有効量を被験体に投与するステップをさらに含んでもよい。治療適用のために、抗ＴＮＦ薬を単独で投与するか、又は１つ若しくは複数のさらなる抗ＴＮＦ薬及び／若しくは抗ＴＮＦ薬と関連する副作用を低減する１つ若しくは複数の薬物（例えば、免疫抑制剤）と組み合わせて同時投与することができる。したがって、本発明によって、正しい薬物が正しい時間に正しい患者に与えられるように、処置決定をガイドし、抗ＴＮＦα薬について治療選択及び最適化を通知することによって、医師が「個別医療」を有利に実施することができる。
[0110]本発明は、部分的には、抗ＴＮＦ薬物療法を受けているか、又は受けようとする患者のための処置決定をガイドするのに有用な情報を提供することによって、インフリキシマブ等の抗ＴＮＦ薬の投与に伴う現在の制限に取り組み、これを克服するので、有利である。特に、本発明の方法は、初期処置のための適切な抗ＴＮＦ療法の選択、治療有効性の最適化及び／若しくは毒性の低減のために抗ＴＮＦ薬のその後の用量をいつ、若しくはどのように調整若しくは改変する（例えば、増加させるか、若しくは減少させる）かの決定、抗ＴＮＦ薬（例えば、初期用量、増加した用量、減少した用量、若しくは同じ用量）と、メトトレキサート（ＭＴＸ）若しくはアザチオプリン（ＡＺＡ）等の１つ若しくは複数の免疫抑制剤とをいつ、若しくはどのように組み合わせるかの決定、並びに／又は現在の治療過程をいつ、若しくはどのように変化させる（例えば、異なる抗ＴＮＦ薬若しくは異なる機構を標的とする薬物に切り替える）かの決定にとって有用である。
[0111]したがって、本発明は、処置決定をガイドすることにより患者管理を改善する下記方法：
１．クローン病予後診断：治療から利益を得る可能性が最も高い患者を処置する
２．抗治療抗体モニタリング（ＡＴＭ）＋バイオマーカーに基づく疾患活動性プロファイリング
３．ＡＴＭ二段層化
４．薬物動態モデリングを用いるＡＴＭ
５．応答をモニターし、再発のリスクを予測する：
ａ．再発のリスクが低い患者において慢性維持療法を回避する
ｂ．粘膜治癒のマーカー
ｃ．治療選択：抗ＴＮＦ薬物療法と、ＭＴＸ又はＡＺＡ等の免疫抑制剤とを組み合わせるか、又は組み合わせないかどうか
６．生物製剤のための患者選択
において特に有用である。
[0112]いくつかの実施形態では、本発明は、個体に関するクローン病管理のための炎症指数を測定して、治療を最適化し、抗ＴＮＦ治療剤に対する応答を予測するための方法であって、
（ａ）個体からの試料中の抗ＴＮＦ治療剤及び自己抗体をクロマトグラフィーにより測定して、それらの濃度レベルを決定するステップと、
（ｂ）個体からの試料中の抗ＴＮＦ治療剤及び自己抗体をクロマトグラフィーにより測定して、それらの濃度レベルを決定するステップと、
（ｃ）測定された値を、有効性スケールと比較して、治療を最適化し、抗ＴＮＦ治療剤に対する応答を予測するステップと
を含む、方法を提供する。
[0113]いくつかの実施形態では、本発明は、処置過程の間に抗ＴＮＦ治療剤の濃度が閾値より下落する可能性を予測するための方法であって、
（ａ）１）ＧＭ−ＣＳＦ；２）ＩＬ−２；３）ＴＮＦ−α；４）ｓＴＮＦＲＩＩ；及び５）小腸にある疾患からなる群から選択されるマーカーのパネルを測定するステップと、
（ｂ）抗ＴＮＦα治療剤の濃度が、マーカーの濃度に基づいて、閾値より下落する可能性を予測するステップと
を含む、方法を提供する。
[0114]例示のみを目的として、実施例５は、本発明の例示的な実施形態、特に、抗ＴＮＦ処置の濃度が閾値より下落する可能性を予測する方法を示す。
[0115]いくつかの実施形態では、本発明は、処置過程の間に抗ＴＮＦ治療剤の濃度が閾値より下落する可能性を予測するための方法であって、
（ａ）１）ＧＭ−ＣＳＦ；２）ＩＬ−２；３）ＴＮＦ−α；４）ｓＴＮＦＲＩＩ；及び５）小腸にある疾患からなる群から選択されるマーカーのパネルを測定するステップと、
（ｂ）抗ＴＮＦα治療剤の濃度が、マーカーの濃度に基づいて、閾値より下落する可能性を予測するステップと
を含む、方法を提供する。
[0116]他の実施形態では、本発明は、抗薬物抗体が抗ＴＮＦ療法に対して個体中に生じる可能性を予測するための方法であって、
（ａ）ｔＥＧＦ、ＶＥＧＦ、ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＶＣＡＭ−１からなる群から選択されるマーカーのパネルを測定するステップと、
（ｂ）マーカーレベルの濃度に基づいて、抗薬物抗体が抗ＴＮＦ療法に対して個体中に生じる可能性を予測するステップと
を含む、方法を提供する。
[0117]例示のみを目的として、実施例４は、本発明の例示的な実施形態であり、インフリキシマブに対する抗薬物抗体（ＡＴＩ）の検出を証明する。
[0118]他の実施形態では、本発明は、インフリキシマブ処置レジメンをモニターする方法であって、
（ａ）インフリキシマブ及びインフリキシマブに対する抗薬物抗体（ＡＴＩ）を測定するステップと、
（ｂ）炎症マーカーＣＲＰ、ＳＡＡ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭを測定するステップと、
（ｃ）組織修復マーカーＶＥＧＦを測定するステップと、
（ｄ）前記測定値を治療有効性と相関させるステップと
を含む、方法を提供する。
[0119]例示のみを目的として、実施例５は、本発明の例示的な実施形態であり、ＩＦＸ処置レジメンをモニターする方法を示す。
[0120]他の実施形態では、本発明は、個体が、インフリキシマブを投与される組合せ療法のための候補であるかどうかを決定するための方法であって、
（ａ）前記個体におけるＡＴＩの存在又は非存在を測定するステップと、
（ｂ）有意なレベルのＡＴＩを有する前記個体に免疫抑制剤（例えば、ＭＴＸ）を投与するステップと
を含む、方法を提供する。
[0121]さらに他の実施形態では、前記方法は、ＡＴＩの存在を示すＣＲＰの濃度レベルを測定するステップも含む。例示のみを目的として、実施例６及び７は、ＡＴＩの存在及び非存在が、レミケード療法のレスポンダー及びノンレスポンダーを予測することを示す。実施例６及び７は、例示的な実施形態である。
[0122]さらに他の実施形態では、本発明は、クローン病の活動性をモニターする方法であって、
（ａ）ｐｇ／ｍｌのＶＥＧＦ、ｎｇ／ｍｌのＣＲＰ、ｎｇ／ｍｌのＳＡＡ、ｎｇ／ｍｌのＩＣＡＭ及びｎｇ／ｍｌのＶＣＡＭを含むマーカーのパネルの測定を含む炎症指数を決定するステップと、
（ｂ）前記指数を有効性スケールと比較して、疾患をモニターし、管理する（ｍａｎｇｅ）ステップと
を含む、方法を提供する。
[0123]例示のみを目的として、実施例９は例示的な実施形態であり、炎症指数の使用を示す。
[0124]特定の実施形態では、本発明は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルによって測定された場合に疾患活動性を最良に識別することができるＩＦＸ等の抗ＴＮＦ薬の閾値を決定するための方法を提供する。例示のみを目的として、実施例１２は、３μｇ／ｍｌの閾値で二分されたＩＦＸをＣＲＰによって区別することができることを示す。特定の場合では、無作為のＩＦＸ＜３及びＩＦＸ≧３μｇ／ｍｌの血清試料は、７４％の比率でＩＦＸ＜３μｇ／ｍｌにおいてより高いＣＲＰを有する（ＲＯＣ ＡＵＣ）。図１２はまた、ＡＴＩ＋試料対においては、ＩＦＸ群（３μｇ／ｍｌより高い及び低い）間でＣＲＰの有意差が観察されなかったことを示す。特に、ＡＴＩ＋試料対においては、ＣＲＰレベルは全体的により高く、ＡＴＩ−試料についてはＩＦＸ＜３μｇ／ｍｌにおいてＣＲＰレベルがより高かった。回帰によって、ＣＲＰがＡＴＩと正相関し、ＩＦＸと逆相関することが確認された。したがって、相互作用は、ＡＴＩ＋とＡＴＩ−との間で異なるＣＲＰ−ＩＦＸ関係に対応する。
ＩＶ．粘膜治癒指数
[0125]本発明の方法は、治療応答をモニターし、再発のリスクを予測するステップを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、粘膜治癒のマーカーの存在及び／又はレベルを検出、測定及び／又は決定するステップを含む。
[0126]腸粘膜は、栄養素の消化、吸収及び代謝に加えて、障壁防御において重要な役割を果たしている。腸上皮細胞の増殖、移動、及びアポトーシスの動的プロセスは、一般的な栄養状態、摂取経路、及び食事中の特定の栄養素の十分さによって大きく影響される。しかしながら、腸の炎症性疾患がある場合、粘膜細胞の機能障害は、粘膜傷害又は損傷をもたらし、それによって大分子に対する透過性の増大、内腔からの細菌の転移の増加、及び上皮細胞アポトーシスの刺激をもたらし得る。
[0127]粘膜傷害は、肉眼レベルから分子レベルにまで及ぶ多面的な生理学的プロセスである。粘膜傷害は、内視鏡検査の間に検出可能な肉眼で見える粘膜病変の形成、顕微鏡組織レベルでの肉芽腫形成及び筋層の崩壊、細胞レベルでの上皮アポトーシス並びに活性化炎症細胞及びリンパ球細胞の浸潤、細胞内レベルでの上皮透過性の増加、並びに分子レベルでのギャップ結合崩壊を含む。
[0128]粘膜傷害は、内因性因子と環境因子との組合せにより開始されると考えられる。第一段階で、食物由来化合物、ウイルス及び細菌由来因子、並びに宿主由来因子が、上皮細胞の破壊並びに自然免疫及び適応免疫の活性化を引き起こし得ると考えられる。損傷した粘膜は、好中球、好酸球、マスト細胞、炎症性単球、活性化マクロファージ及び樹状細胞からなる多様な炎症細胞により最初に浸潤される。腸内細菌叢に対する特異的適応免疫応答が生成され、活性化Ｂ細胞、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の炎症粘膜への後のリクルートメントを誘導する。好中球は、上皮の細胞外マトリックス分解をもたらし得るエラスターゼを分泌する。同様に、Ｔ細胞、マクロファージ及び腸線維芽細胞は、細胞外マトリックス分解、上皮損傷、内皮活性化、及び／又は線維構造形成を誘導するＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１４、ＩＬ−１７、ＴＧＦβ及びＴＮＦα等の炎症因子を発現する。粘膜傷害のマーカーの非限定的な例としては、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）及び酸化ストレスのマーカー（例えば、ｉＮＯＳ、反応性酸素代謝物）が挙げられる。
Ａ．粘膜治癒マーカーのアレイ
[0129]増殖因子を含む様々な粘膜マーカーが、治療を選択すること、治療を最適化すること、毒性を低減すること、及び／又は生物製剤（例えば、抗ＴＮＦ薬）等の１つ若しくは複数の治療剤を用いる治療処置の有効性をモニターすることによる個別治療管理のための本発明の方法において特に有用である。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、疾患経過の予測、適切な抗ＴＮＦ薬物療法の選択、抗ＴＮＦ薬物療法の最適化、抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬を用いる治療処置の有効性のモニタリングを補助又は援助するために、増殖因子等の１つ又は複数の（複数の）粘膜治癒マーカー（例えば、単独で、又は他の分類に由来するバイオマーカーと組み合わせて）に基づく粘膜治癒指数の決定を用いる。
[0130]したがって、特定の実施形態では、試料中の１つ又は複数の増殖因子の存在及び／又はレベルの決定が、本発明において有用である。本明細書で用いられる用語「増殖因子」は、細胞増殖及び／又は細胞分化を刺激することができる任意の様々なペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質を含む。
[0131]いくつかの実施形態では、粘膜治癒マーカーとして、限定されるものではないが、増殖因子、炎症マーカー、細胞接着マーカー、サイトカイン、抗炎症マーカー、マトリックスメタロプロテイナーゼ、酸化ストレスマーカー、及び／又はストレス応答マーカーが挙げられる。
[0132]いくつかの実施形態では、粘膜治癒マーカーとして、増殖因子が挙げられる。増殖因子の非限定的な例としては、アンフィレグリン（ＡＲＥＧ）、エピレグリン（ＥＲＥＧ）、ヘパリン結合表皮増殖因子（ＨＢ−ＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ヘレグリン−β１（ＨＲＧ）及びアイソフォーム、ニューレグリン（ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３、ＮＲＧ４）、ベタセルリン（ＢＴＣ）、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン増殖因子−１（ＩＧＦ−１）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｓＦｌｔ１）、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ、ＰＬＧＦ又はＰＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９）、及びそれらの組合せが挙げられる。他の実施形態では、粘膜治癒マーカーとして、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ、ＳＥＲＰＩＮＦ１としても知られる）、エンドセリン−１（ＥＴ−１）、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ；ＦＧＦ７としても知られる）、骨形成タンパク質（例えば、ＢＭＰ１〜ＢＭＰ１５）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経増殖因子（ＮＧＦ）、β−神経増殖因子（β−ＮＧＦ）、神経栄養因子（例えば、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ３）、ニューロトロフィン４（ＮＴ４）等）、増殖分化因子−９（ＧＤＦ−９）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ミオスタチン（ＧＤＦ−８）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、及びそれらの組合せも挙げられる。
[0133]他の実施形態では、粘膜治癒マーカーとして、サイトカインも挙げられる。粘膜治癒指数を確立するのに用いることができるサイトカインの非限定的な例としては、ｂＦＧＦ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２（ｐ７０）、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１３、ＩＦＮ−γ、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、及びそれらの組合せが挙げられる。細胞接着マーカーの非限定的な例としては、ＳＡＡ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、及びそれらの組合せが挙げられる。抗炎症マーカーの非限定的な例としては、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１０、及びそれらの組合せが挙げられる。
[0134]いくつかの実施形態では、粘膜治癒マーカーは、本明細書に記載の炎症マーカー及び血清学的マーカー等の胃腸管に特異的なマーカーを含む。非限定的な例として、例えば、ＯｍｐＣ、フラゲリン（ｃＢｉｒ−１、Ｆｌａ−Ａ、Ｆｌａ−Ｘ等）、Ｉ２及びその他（ｐＡＮＣＡ、ＡＳＣＡ等）等の細菌抗原に対する抗体；抗好中球抗体、抗サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）抗体、並びに抗微生物抗体が挙げられる。
[0135]試料中の酸化ストレスのマーカーの決定も、本発明において有用である。酸化ストレスのマーカーの非限定的な例としては、それぞれ、タンパク質酸化及びＤＮＡ断片化を測定することにより検出することができるタンパク質又はＤＮＡに基づくものが挙げられる。酸化ストレスのマーカーの他の例としては、マロンジアルデヒド等の有機化合物が挙げられる。
[0136]酸化ストレスは、反応性酸素種の生成及び発現と、反応性中間体を容易に解毒するか、又はもたらされる損傷を修復する生物系の能力との不均衡である。組織の正常な酸化還元状態のかく乱は、タンパク質、脂質及びＤＮＡ等の細胞のあらゆる成分を損傷する過酸化物及びフリーラジカルの生成を介して毒性効果を引き起こし得る。いくつかの反応性酸化種が、酸化還元シグナル伝達と呼ばれる現象を介してメッセンジャーとしてさらに作用することができる。
[0137]特定の実施形態では、反応性酸化代謝物の誘導体（ＤＲＯＭ）、グルタチオンの酸化／還元比（Ｅｈ ＧＳＨ）、及び／又はシステインの酸化／還元比（Ｅｈ ＣｙＳＨ）を用いて、酸化ストレスを定量することができる。例えば、Ｎｅｕｍａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．、５３：１６５２〜１６５７（２００７）を参照されたい。チロシンホスファターゼ及びチオレドキシン関連タンパク質等のタンパク質中の高反応性システイン残基の酸化的改変を、例えば、質量分析（ＭＳ）等の技術を用いて検出又は測定することもできる。例えば、Ｎａｉｔｏら、Ａｎｔｉ−Ａｇｉｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，７（５）：３６〜４４（２０１０）を参照されたい。酸化ストレスの他のマーカーとしては、例えば、Ｕｃｈｉｄａら、ＰＮＡＳ、９５（９）４８８２〜４８８７（１９９８）に記載のタンパク質結合アクロレイン、有機ヒドロペルオキシドのレベルを反映するフリー酸素ラジカルテスト（ＦＯＲＴ）、及び還元グルタチオン／グルタチオンジスルフィドカップルの酸化還元能力、（Ｅｈ）ＧＳＨ／ＧＳＳＧが挙げられる。例えば、Ａｂｒａｍｓｏｎら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１７８（１）：１１５〜２１（２００５）を参照されたい。
[0138]いくつかの実施形態では、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、あらゆる種類のＥＣＭタンパク質を分解することができるエンドペプチダーゼを分解するＺｎ２＋依存的細胞外マトリックス（ＥＣＭ）のファミリーのメンバーを含む。ＭＭＰの非限定的な例としては、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＴ１−ＭＭＰ−１、及びそれらの組合せが挙げられる。ＭＭＰ−３及びＭＭＰ−９はＣＤ患者における粘膜傷害及び瘻孔と関連することが示されている（Ｂａｕｇｈら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１７：８１４〜８２２（１９９９）；Ｂａｉｌｅｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．、４７：１１３〜１１６（１９９４））。いくつかの実施形態では、ストレス応答マーカーとしては、反応性酸素種（ＲＯＳ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ（ＣＡＴ）、及びグルタチオン等の酸化ストレスのマーカー、並びに小胞体（ＥＲ）ストレスのマーカーが挙げられる。酸化ストレスのマーカーの非限定的な例としては、それぞれ、タンパク質酸化及びＤＮＡ断片化を測定することにより検出することができる、タンパク質又はＤＮＡに基づくものが挙げられる。他の実施形態では、粘膜治癒マーカーは、酸化的ＤＮＡ及び／又はタンパク質損傷のマーカーをさらに含む。ＥＲストレスマーカーの非限定的な例としては、非折畳みタンパク質応答のマーカー（例えば、ＡＴＦ６、ＨＳＰＡ５、ＰＤＩＡ４、ＸＢＰ１、ＩＲＥ１、ＰＥＲＫ、ＥＩＦ２Ａ、ＧＡＤＤ３４、ＧＲＰ−７８、リン酸化ＪＮＫ、カスパーゼ−１２、カスパーゼ−３、及びそれらの組合せ）が挙げられる。
[0139]ヒトアンフィレグリン（ＡＲＥＧ）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１６４８．１及びＸＰ＿００１１２５６８４．１に記載されている。ヒトＡＲＥＧ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１６５７．２及びＸＭ＿００１１２５６８４．３に記載されている。当業者であれば、ＡＲＥＧはＡＲ、結腸直腸細胞由来増殖因子、ＣＲＤＧＦ、ＳＤＧＦ、及びＡＲＥＧＢとしても知られることを理解するであろう。
[0140]ヒトエピレグリン（ＥＲＥＧ）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１４２３．１に記載されている。ヒトＥＲＥＧ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１４３２．２に記載されている。当業者であれば、ＥＲＥＧはＥＰＲとしても知られることを理解するであろう。
[0141]ヒトヘパリン結合ＥＧＦ様増殖因子（ＨＢ−ＥＧＦ）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１９３６．１に記載されている。ヒトＨＢ−ＥＧＦ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１９４５．２に記載されている。当業者であれば、ＨＢ−ＥＧＦはジフテリア毒素受容体、ＤＴ−Ｒ、ＨＢＥＧＦ、ＤＴＲ、ＤＴＳ、及びＨＥＧＦＬとしても知られることを理解するであろう。
[0142]ヒト肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００５９２．３、ＮＰ＿００１０１０９３１．１、ＮＰ＿００１０１０９３２．１、ＮＰ＿００１０１０９３３．１、及びＮＰ＿００１０１０９３４．１に記載されている。ヒトＨＧＦ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００６０１．４、ＮＭ＿００１０１０９３１．１、ＮＭ＿００１０１０９３２．１、ＮＭ＿００１０１０９３３．１、及びＮＭ＿００１０１０９３４．１に記載されている。当業者であれば、ＨＧＦは散乱因子、ＳＦ、ＨＰＴＡ及びヘパトポエチン−Ａとしても知られることを理解するであろう。当業者であれば、ＨＧＦが全てのアイソフォーム変異体を含むことも理解するであろう。
[0143]ヒトニューレグリン−１（ＮＲＧ１）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１１５３４６７．１、ＮＰ＿００１１５３４７１．１、ＮＰ＿００１１５３４７３．１、ＮＰ＿００１１５３４７７．１、ＮＰ＿０３９２５０．２、ＮＰ＿０３９２５１．２、ＮＰ＿０３９２５２．２、ＮＰ＿０３９２５３．１、ＮＰ＿０３９２５４．１、ＮＰ＿０３９２５６．２、及びＮＰ＿０３９２５８．１に記載されている。ヒトＮＲＧ１ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１５９９９５．１、ＮＭ＿００１１５９９９９．１、ＮＭ＿００１１６０００１．１、 ＮＭ＿００１１６０００５．１、ＮＭ＿０１３９５６．３、ＮＭ＿０１３９５７．３、ＮＭ＿０１３９５８．３、ＮＭ＿０１３９５９．３、ＮＭ＿０１３９６０．３、ＮＭ＿０１３９６２．２、及びＮＭ＿０１３９６４．３に記載されている。当業者であれば、ＮＲＧ１はＧＧＦ、ＨＧＬ、ＨＲＧＡ、ＮＤＦ、ＳＭＤＦ、ＡＲＩＡ、アセチルコリン受容体−誘導活性、乳がん細胞分化因子ｐ４５、グリア増殖因子、ヘレグリン、ＨＲＧ、ｎｅｕ分化因子、並びに感覚及び運動ニューロン由来因子としても知られることを理解するであろう。当業者であれば、ＮＲＧ１は全てのアイソフォーム変異体を含むことを理解するであろう。
[0144]ヒトニューレグリン−２（ＮＲＧ２）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１１７１８６４．１、ＮＰ＿００４８７４．１、ＮＰ＿０５３５８４．１、ＮＰ＿０５３５８５．１及びＮＰ＿０５３５８６．１に記載されている。ヒトＮＲＧ２ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１８４９３５．１、ＮＭ＿００４８８３．２、ＮＭ＿０１３９８１．３、ＮＭ＿０１３９８２．２及びＮＭ＿０１３９８３．２に記載されている。当業者であれば、ＮＲＧ２はＮＴＡＫ、ＥＲＢＢキナーゼのための神経及び胸腺由来活性化因子、ＤＯＮ−１、並びにニューレグリン−１の分岐体（ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ）としても知られることを理解するであろう。当業者であれば、ＮＲＧ２は全てのアイソフォーム変異体を含むことを理解するであろう。
[0145]ヒトニューレグリン−３（ＮＲＧ３）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１０１０８４８．２及びＮＰ＿００１１５９４４５．１に記載されている。ヒトＮＲＧ３ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０１０８４８．３及びＮＭ＿００１１６５９７３．１に記載されている。当業者であれば、ＮＲＧ３は全てのアイソフォーム変異体を含むことを理解するであろう。
[0146]ヒトニューレグリン−４（ＮＲＧ４）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿６１２６４０．１に記載されている。ヒトＮＲＧ４ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿１３８５７３．３に記載されている。当業者であれば、ＮＲＧ４は全てのアイソフォーム変異体を含むことを理解するであろう。
[0147]ヒトベタセルリン（ＢＴＣ）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１７２０．１に記載されている。ヒトＢＴＣ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１７２９．２に記載されている。当業者であれば、ＢＴＣは全てのアイソフォーム変異体を含むことを理解するであろう。
[0148]ヒト表皮増殖因子（ＥＧＦ）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１９５４．２及びＮＰ＿００１１７１６０２．１に記載されている。ヒトＥＧＦ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１９６３．４及びＮＭ＿００１１７８１３１．１に記載されている。当業者であれば、ＥＧＦはβ−ウロガストロン、ウロガストロン、ＵＲＧ、及びＨＯＭＧ４としても知られることを理解するであろう。
[0149]ヒトインスリン様増殖因子（ＩＧＦ）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００６０９．１及びＮＰ＿００１１０４７５５．１に記載されている。ヒトＩＧＦ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００６１８．３及びＮＭ＿００１１１１２８５．１に記載されている。当業者であれば、ＩＧＦが全てのアイソフォーム変異体を含むことを理解するであろう。当業者であれば、ＩＧＦがメカノ（ｍｅｃｈａｎｏ）増殖因子、ＭＧＦ及びソマトメジン−Ｃとしても知られることを理解するであろう。
[0150]ヒトトランスフォーミング増殖因子アルファ（ＴＧＦ−α）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００３２２７．１及びＮＰ＿００１０９３１６１．１に記載されている。ヒトＴＧＦ−α ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３２３６．３及びＮＭ＿００１０９９６９１．２に記載されている。当業者であれば、ＴＧＦ−αは全てのアイソフォーム変異体を含むことを理解するであろう。当業者であれば、ＴＧＦ−αはＥＧＦ様ＴＧＦ、ＥＴＧＦ、及び１型ＴＧＦとしても知られることを理解するであろう。
[0151]ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ−Ａ）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１０２０５３７、ＮＰ＿００１０２０５３８、ＮＰ＿００１０２０５３９、ＮＰ＿００１０２０５４０、ＮＰ＿００１０２０５４１、ＮＰ＿００１０２８９２８、及びＮＰ＿００３３６７に記載されている。ヒトＶＥＧＦ−Ａ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０２５３６６、ＮＭ＿００１０２５３６７、ＮＭ＿００１０２５３６８、ＮＭ＿００１０２５３６９、ＮＭ＿００１０２５３７０、ＮＭ＿００１０３３７５６、及びＮＭ＿００３３７６に記載されている。当業者であれば、ＶＥＧＦ−ＡはＶＰＦ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦ、及びＭＧＣ７０６０９としても知られることを理解するであろう。当業者であれば、ＶＥＧＦ−Ａは全てのアイソフォーム変異体を含むことを理解するであろう。
[0152]ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ−Ｂ）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１２３０６６２及びＮＰ＿００３３６８に記載されている。ヒトＶＥＧＦ−Ｂ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１２４３７３３及びＮＭ＿００３３７７に記載されている。当業者であれば、ＶＥＧＦ−ＢはＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦ関連因子、及びＶＲＦとしても知られることを理解するであろう。当業者であれば、ＶＥＧＦ−Ｂは全てのアイソフォーム変異体を含むことを理解するであろう。
[0153]ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ−Ｃ）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００５４２０に記載されている。ヒトＶＥＧＦ−Ｃ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００５４２９に記載されている。当業者であれば、ＶＥＧＦ−ＣはＦｌｔ４リガンド、Ｆｌｔ４−Ｌ、ＶＲＰ及び血管内皮増殖因子関連タンパク質としても知られることを理解するであろう。当業者であれば、ＶＥＧＦ−Ｃは全てのアイソフォーム変異体を含むことを理解するであろう。
[0154]ヒト線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００７９１、ＮＰ＿００１１３８３６４、ＮＰ＿００１１３８４０６、ＮＰ＿００１１３８４０７、ＮＰ＿００１１３８４０７、ＮＰ＿１４９１２７、及びＮＰ＿１４９１２８に記載されている。ヒトＦＧＦ１ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００８００、ＮＭ＿００１１４４８９２、ＮＭ＿００１１４４９３４、ＮＭ＿００１１４４９３４、ＮＭ＿００１１４４９３５、ＮＭ＿０３３１３６及びＮＭ＿０３３１３７に記載されている。当業者であれば、ＦＧＦ１はＦＧＦＡ、ＦＧＦ−１、酸性線維芽細胞増殖因子、ａＦＧＦ、内皮細胞増殖因子、ＥＣＧＦ、ヘパリン結合増殖因子１、及びＨＢ−ＥＧＦ１としても知られることを理解するであろう。当業者であれば、ＦＧＦ１は全てのアイソフォーム変異体を含むことを理解するであろう。
[0155]ヒト塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１９９７．５に記載されている。ヒトｂＦＧＦ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２００６．４に記載されている。当業者であれば、ｂＦＧＦはＦＧＦ２、ＦＧＦＢ、及びＨＢＧＦ−２としても知られることを理解するであろう。
[0156]ヒト線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２０００．１に記載されている。ヒトＦＧＦ７ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２００９．３に記載されている。当業者であれば、ＦＧＦ７はＦＧＦ−７、ＨＢＧＦ−７及びケラチノサイト増殖因子としても知られることを理解するであろう。
[0157]ヒト線維芽細胞増殖因子９（ＦＧＦ９）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２００１．１に記載されている。ヒトＦＧＦ９ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２０１０．２に記載されている。当業者であれば、ＦＧＦ９はＦＧＦ−９、ＧＡＦ、及びＨＢＧＦ−９としても知られることを理解するであろう。
[0158]アポトーシスのヒトＴＮＦ関連弱誘導因子（ＴＷＥＡＫ）ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００３８００．１に記載されている。ヒトＴＷＥＡＫ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３８０９．２に記載されている。当業者であれば、ＴＷＥＡＫはＴＮＦ１２、ＡＰＯ３リガンド、ＡＰＯ３Ｌ、ＤＲ３ＬＧ、及びＵＮＱ１８１／ＰＲＯ２０７としても知られることを理解するであろう。
[0159]特定の場合では、増殖因子等の特定の粘膜治癒マーカーの存在又はレベルを、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅に基づくアッセイ等のアッセイを用いてｍＲＮＡ発現のレベルで検出する。特定の他の場合では、特定の増殖因子の存在又はレベルを、例えば、免疫アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）又は免疫組織化学アッセイを用いて、タンパク質発現のレベルで検出する。例示的な実施形態では、特定の増殖因子の存在又はレベルを、例えば、協調的近接免疫アッセイ（ＣＯＰＩＡ）としても知られる、協調的酵素増強反応免疫アッセイ（ＣＥＥＲ）等の多重免疫アレイを用いて検出する。ＣＥＥＲは、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる以下の特許文献：国際公開第２００８／０３６８０２号、国際公開第２００９／０１２１４０号、国際公開第２００９／１０８６３７号、国際公開第２０１０／１３２７２３号、国際公開第２０１１／００８９９０号、及び２０１０年１０月２０日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５３３８６に記載されている。血清、血漿、唾液、又は尿試料中の増殖因子の存在又はレベルを決定するための好適なＥＬＩＳＡキットは、例えば、Ａｎｔｉｇｅｎｉｘ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＹ）、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）、ＣＨＥＭＩＣＯＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（Ｔｅｍｅｃｕｌａ、ＣＡ）、Ｎｅｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ（Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ、ＮＪ）、Ａｌｐｃｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｓａｌｅｍ、ＮＨ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）、及び／又はＡｂａｚｙｍｅ（Ｎｅｅｄｈａｍ、ＭＡ）から入手可能である。
[0160]特定の実施形態では、少なくとも１つ又は複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、若しくは２１、例えば、パネル若しくはアレイ）の下記増殖因子マーカーを検出（例えば、単独で、又は他の分類に由来するバイオマーカーと組み合わせて）して、疾患経過の予測の補助若しくは援助、並びに／又は治療の選択、治療の最適化、毒性の低減、及び／若しくは抗ＴＮＦ薬物療法に対する治療処置の有効性のモニタリングの正確性の改善を行うことができる：ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３、ＮＲＧ４、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＴＧＦ−α、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＴＷＥＡＫ及びそれらの組合せ。
Ｂ．粘膜治癒指数
[0161]特定の態様では、本発明は、治療の選択、治療の最適化、毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦα薬物療法に対する治療処置の有効性をモニタリングの正確性を改善するための１つ又は複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１以上）の粘膜治癒マーカーのアルゴリズムに基づく分析を提供する。
[0162]次いで、本明細書に記載の単一の統計的アルゴリズム又は２つ以上の統計的アルゴリズムの組合せを、試料中で検出、測定又は決定される粘膜治癒マーカーの存在又は濃度レベルに適用することによって、治療を選択し、治療を最適化し、毒性を低減するか、又は抗ＴＮＦα薬を用いる治療処置の有効性をモニターすることができる。したがって、本発明の方法は、患者の免疫状態を決定することによって患者管理を決定するのに有用である。
[0163]いくつかの実施形態では、統計的アルゴリズムは、学習統計分類子システムを含む。いくつかの場合では、学習統計分類子システムは、ランダムフォレスト、分類ツリー及び回帰ツリー、増幅ツリー、ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン、一般カイ二乗自動相互作用検出モデル、相互作用ツリー、多変量回帰スプライン、マシン学習分類子、並びにそれらの組合せからなる群から選択される。特定の場合では、統計的アルゴリズムは、単一の学習統計分類子システムを含む。他の実施形態では、統計的アルゴリズムは、少なくとも２つの学習統計分類子システムの組合せを含む。いくつかの場合では、少なくとも２つの学習統計分類子システムは、直列に適用される。本発明における使用にとって好適な統計的アルゴリズム及び分析の非限定的な例は、２０１１年１０月１８日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５６７７７に記載されており、その開示はあらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0164]粘膜治癒指数は、経験的に誘導され、実験的に調製された指数値であることが好ましい。いくつかの場合では、指数値は、実験的に決定された対照測定値のアレイから変換される。一態様では、マーカーの濃度又はその測定濃度値は、コンピュータ内にあるアルゴリズムによって指数に変換される。特定の態様では、指数は、生物学的データを数値で表す、合成又はヒトにより誘導された出力、スコア、又はカットオフ値（複数可）である。前記指数を用いて、臨床決定を決定するか、又は行うか、又は行うのを援助することができる。粘膜治癒指数を、経時的に複数の時点で測定することができる。一態様では、アルゴリズムを既知の試料を用いて訓練した後、既知の同一性の試料を用いて実証することができる。
[0165]さらなる実施形態では、粘膜治癒を評価又は測定するための方法は、試料中に存在する粘膜治癒マーカーの決定されたレベルを、指数値又はカットオフ値又は参照値又は閾値と比較するステップをさらに含み、その値より高いか、又は低い粘膜治癒マーカーのレベルは、被験体が粘膜治癒を起こすか、又は粘膜治癒を起こさない可能性が増加するか、又はより高いことを予測するか、又は示す。当業者であれば、指数値又はカットオフ値又は参照値又は閾値が、測定される対象のマーカーに応じて、ｍｇ／ｍｌ、μｇ／ｍｌ、ｎｇ／ｍｌ、ｐｇ／ｍｌ、ｆｇ／ｍｌ、ＥＵ／ｍｌ、又はＵ／ｍｌ等の単位であることを理解できる。
[0166]いくつかの実施形態では、粘膜治癒指数対照は、健康な個体、又は疾患状態から健康な状態に進行した個体から誘導された粘膜治癒指数である。或いは、対照は、より重い疾患状態又は健康状態から疾患への時間経過を表す指数であってもよい。
[0167]いくつかの実施形態では、治療過程等を決定する方法は、例えば、薬物の用量の選択、適切な薬物、又は治療の経過若しくは長さ、治療レジメンの選択、又は存在する薬物若しくは用量の維持のために選択する経験的に誘導された指数、スコア又は分析の使用を含む。特定の態様では、誘導されたか、又は測定された指数を用いて、治療過程を決定することができる。
[0168]疾患の臨床過程の理解により、医師は、その炎症性疾患患者（例えば、ＩＢＤ、クローン病又は潰瘍性大腸炎）のためのより良好な同意に基づく処置決定を行うことができ、将来の新規薬物開発に役立つ。本明細書に記載の粘膜治癒指数における使用のための理想的な粘膜治癒マーカー（複数可）は、疾患のリスクを有する個体を特定することができるべきであり、疾患特異的であるべきである。さらに、粘膜治癒マーカー（複数可）は、疾患活動性を検出し、処置の効果をモニターすることができるべきである；また、疾患の再燃又は再発に対する予測値を有するべきである。しかしながら、疾患経過の予測は、今や疾患再発を超えて拡大されているが、おそらくより重要なことに、外科手術を含む疾患合併症の予測因子を含む。本発明は、粘膜治癒の指示因子を提供し、寛解にある患者における再燃のリスクの予測を可能にするため、特に有利である。さらに、本発明の粘膜治癒マーカー及び粘膜治癒指数は、患者管理のため、並びに治療決定を行うための大きな意味を有し、それから利益を得る可能性が最も高い患者に対する適切な治療を指示するのを補助又は援助し、再発のリスクが低い患者における慢性維持療法の費用及び潜在的毒性を回避する。
Ｉ．疾患活動性プロファイル
[0169]本明細書に記載される通り、本発明の疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）は、治療の最適化及び／又は治療有効性のモニタリングを行うための疾患の個別治療管理のための方法において有利に用いることができる。特定の実施形態では、本発明の方法は、治療の選択、治療の最適化、毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬物療法に対する治療処置の有効性のモニタリングの正確性を改善することができる。特定の実施形態では、ＤＡＰは、１つ又は複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上）のマーカーを、治療抗体（例えば、抗ＴＮＦ薬）を用いる治療過程にわたる複数の時点で測定してＤＡＰを決定することにより決定され、ＤＡＰは経時的な各マーカーの濃度レベルの表示を含む。特定の実施形態では、ＤＡＰは、経時的な各マーカーの存在若しくは非存在、濃度（例えば、発現）レベル、活性化（例えば、リン酸化）レベル、及び／又は速度値（例えば、特定のマーカーのレベルの勾配変化）の表示を含んでもよい。したがって、本発明の方法は、患者の免疫状態を決定することによる患者管理の決定において有用である。
[0170]特定の場合では、単一の統計的アルゴリズム又は２つ以上の統計的アルゴリズムの組合せを、治療過程にわたる各マーカーの濃度レベル又はＤＡＰ自体に適用することができる。
[0171]疾患の臨床過程の理解により、医師は、その炎症性疾患患者（例えば、ＩＢＤ（例えば、クローン病）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）その他）のためのより良好な同意に基づく処置決定を行うことができ、将来の新規薬物開発に役立つ。本明細書に記載の疾患活動性プロファイルにおける使用のための理想的なバイオマーカー（複数可）は、疾患のリスクを有する個体を特定することができ、疾患特異的である。さらに、バイオマーカー（複数可）は、疾患活動性を検出し、処置の効果をモニターすることができる；また、疾患の再燃又は再発に対する予測値を有する。しかしながら、疾患経過の予測は、今や疾患の再発を超えて拡大されているが、より重要なことに、外科手術を含む疾患合併症の予測因子を含む。本発明は、疾患活動性及び／又は重症度の指示因子を提供し、寛解にある患者における再燃のリスクの予測を可能にするため、特に有利である。さらに、本発明のバイオマーカー及び疾患活動性プロファイルは、患者管理のため、並びに治療決定を行うための大きな意味を有し、それから利益を得る可能性が最も高い患者に対して適切な治療を指示するのを補助又は援助し、再発のリスクが低い患者における慢性維持療法の費用及び潜在的毒性を回避する。
[0172]非限定的な例として、一実施形態における疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）は、以下の分類のバイオマーカー：
（１）薬物レベル（例えば、抗ＴＮＦ薬レベル）；
（２）抗薬物抗体（ＡＤＡ）レベル（例えば、抗ＴＮＦ薬に対する自己抗体のレベル）；
（３）炎症マーカー；
（４）抗炎症マーカー；及び／又は
（５）組織修復マーカー
のうちの１つ又は複数における１つ又は複数の特異的バイオマーカーの存在、レベル（濃度（例えば、総濃度）及び／若しくは活性化（例えば、リン酸化））、又は遺伝子型を検出、測定、又は決定することを含む。
[0173]存在、レベル（濃度（例えば、総濃度）及び／若しくは活性化（例えば、リン酸化））、又は遺伝子型を測定することができるさらなる及び／又は代替的なマーカーの非限定的な例としては、
（６）血清（例えば、免疫マーカー）；
（７）酸化ストレスのマーカー；
（８）細胞表面受容体（例えば、ＣＤ６４、その他）；
（９）シグナル伝達経路；
（１０）治療抗体（例えば、インフリキシマブ）等の薬物のｋｅｌ、若しくは消失速度定数；及び／又は
（１１）他のマーカー（例えば、炎症経路遺伝子等の遺伝子マーカー）
が挙げられる。
Ａ．抗ＴＮＦ薬レベル及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）レベル
[0174]いくつかの実施形態では、疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）は、複数の時点、例えば、治療過程の前、間、及び／又は後での患者試料（例えば、抗ＴＮＦ薬物療法にある患者からの血清試料）中の抗ＴＮＦ薬（例えば、インフリキシマブ等の遊離抗ＴＮＦα治療抗体のレベル）及び／又は抗薬物抗体（ＡＤＡ）（例えば、ＨＡＣＡ等の抗ＴＮＦ薬に対する自己抗体のレベル）の存在及び／又はレベルを決定することを含む。
[0175]特定の実施形態では、抗ＴＮＦ薬及び／又はＡＤＡの存在及び／又はレベルは、サイズ排除クロマトグラフィーを用いる均一移動度シフトアッセイを用いて決定される。その開示があらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１０年１０月２６日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４１２５に記載されたこの方法は、ＴＮＦα阻害剤並びにそれに対して生成される自己抗体（例えば、ＨＡＣＡ、ＨＡＨＡ等）の存在又はレベルを測定するのに特に有利である。
[0176]一実施形態では、試料中の抗ＴＮＦα抗体の存在を検出するための方法は、
（ａ）標識されたＴＮＦαと、抗ＴＮＦα抗体を有するか、又は有することが疑われる試料とを接触させて、抗ＴＮＦα抗体との標識された複合体を形成させるステップと、
（ｂ）標識された複合体をサイズ排除クロマトグラフィーにかけて、標識された複合体を分離するステップと、
（ｃ）標識された複合体を検出し、それによって抗ＴＮＦα抗体を検出するステップと
を含む。
[0177]特定の場合では、前記方法は、以下の抗ＴＮＦα抗体：レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、及びシムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴール）にとって特に有用である。
[0178]腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、全身性炎症に関与するサイトカインであり、急性期反応を刺激するサイトカイン群のメンバーである。ＴＮＦαの主な役割は、免疫細胞の調節である。ＴＮＦαはまた、アポトーシス細胞死を誘導し、炎症を誘導し、並びに腫瘍形成及びウイルス複製を阻害することもできる。ＴＮＦは、安定なホモ三量体中に配置された２１２アミノ酸長のＩＩ型膜貫通タンパク質として主として生成される。
[0179]本明細書で用いられる用語「ＴＮＦ」、「ＴＮＦα」及び「ＴＮＦ−α」は、１７ｋＤａの分泌型及び２６ｋＤａの膜会合型として存在するヒトサイトカインを含むことが意図され、その生物学的に活性な型は非共有結合した１７ｋＤａの分子の三量体から構成される。ＴＮＦ−αの構造は、例えば、Ｊｏｈｎｓら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ、３３８：２２５〜２２８にさらに記載される。用語「ＴＮＦ−α」は、ヒト、組換えヒトＴＮＦ−α（ｒｈＴＮＦ−α）、又はヒトＴＮＦαタンパク質に対して少なくとも約８０％の同一性を含むことが意図される。ヒトＴＮＦαは、３５アミノ酸（ａａ）の細胞質ドメイン、２１ａａの膜貫通部分、及び１７７ａａの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）からなる（Ｐｅｎｎｉｃａ，Ｄ．ら（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ ３１２：７２４）。ＥＣＤ内で、ヒトＴＮＦαは、アカゲザルとの９７％のアミノ酸配列同一性を有し、ウシ、イヌ、コットンラット、ウマ、ネコ、マウス、ブタ、及びラットＴＮＦαと７１％〜９２％のアミノ酸配列同一性を有する。ＴＮＦαは、標準的な組換え発現方法により調製するか、又は商業的に購入することができる（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２１０−ＴＡ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、Ｍｉｎｎ．）。
[0180]特定の場合では、ＴＮＦα抗体を検出した後、ＴＮＦα抗体を標準曲線を用いて測定する。
[0181]別の実施形態では、試料中の抗ＴＮＦα抗体に対する自己抗体を検出するための方法は、
（ａ）標識された抗ＴＮＦα抗体と、試料とを接触させて、自己抗体との標識された複合体を形成させるステップと、
（ｂ）標識された複合体をサイズ排除クロマトグラフィーにかけて、標識された複合体を分離するステップと、
（ｃ）標識された複合体を検出することによって、自己抗体を検出するステップと
を含む。
[0182]特定の場合では、自己抗体は、ヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）、ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）、及びヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）を含む。
[0183]抗ＴＮＦ薬及び／又は抗薬物抗体（ＡＤＡ）の存在及び／又はレベルを決定するための他の方法の非限定的な例としては、架橋ＥＬＩＳＡ等の酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。例えば、Ｍａｔｒｉｋｓ Ｂｉｏｔｅｋ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからのインフリキシマブＥＬＩＳＡは、血清及び血漿試料中の遊離インフリキシマブを検出し、ＰｅａｃｅＨｅａｌｔｈ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからのＨＡＣＡ ＥＬＩＳＡは、血清試料中のＨＡＣＡを検出する。
Ｂ．炎症マーカー
[0184]炎症性疾患の疾患経過は、典型的には白血球計数を用いる非侵襲的試験により炎症活性に関して測定されるが、この方法は特異性が低く、疾患活動性との限られた相関を示す。
[0185]したがって、特定の実施形態では、生化学マーカー、血清学的マーカー、タンパク質マーカー、遺伝子マーカー、及び／又は他の臨床若しくは超音波特性等の様々な炎症マーカーが、治療の選択、治療の最適化、毒性の低減、及び／又は生物製剤（例えば、抗ＴＮＦ薬）等の１つ若しくは複数の治療剤を用いる治療処置の有効性のモニタリングによる個別治療管理のための本発明の方法において特に有用である。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、疾患経過の予測、適切な抗ＴＮＦ薬物療法の選択、抗ＴＮＦ薬物療法の最適化、抗ＴＮＦ薬物療法に伴う毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬を用いる治療処置の有効性のモニタリングを補助又は援助するために、１つ又は複数の（複数の）炎症マーカー（例えば、単独で、又は他の分類に由来するバイオマーカーと組み合わせて）に基づく疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）の決定を用いる。
[0186]炎症マーカーの非限定的な例としては、サイトカイン、ケモカイン、急性期タンパク質、細胞接着分子、Ｓ１００タンパク質、及び／又は他の炎症マーカーが挙げられる。好ましい実施形態では、炎症マーカーは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５以上のサイトカインを含む。１つの特定の実施形態では、サイトカインは、下記のもの：ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α及びｓＴＮＦ ＲＩＩのうちの少なくとも１、２、３、４、５、６、７つ、又は８つ全部である。
１．サイトカイン及びケモカイン
[0187]試料中の少なくとも１つのサイトカイン又はケモカインの存在又はレベルの決定は、本発明において特に有用である。本明細書で用いられる用語「サイトカイン」は、様々な免疫系の機能を調節する免疫細胞により分泌される任意の様々なポリペプチド又はタンパク質を含み、ケモカイン等の小さいサイトカインを包含する。用語「サイトカイン」はまた、例えば、体重、造血、血管新生、創傷治癒、インスリン耐性の調節、免疫応答、及び炎症応答において機能する脂肪細胞により分泌されるサイトカイン群を含むアジポサイトカインも含む。
[0188]特定の実施形態では、限定されるものではないが、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、可溶性腫瘍壊死因子−α受容体ＩＩ（ｓＴＮＦ ＲＩＩ）、アポトーシスのＴＮＦ関連弱誘導因子（ＴＷＥＡＫ）、オステオプロテゲリン（ＯＰＧ）、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−１α、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）、ＩＬ−４、ＩＬ−５、可溶性ＩＬ−６受容体（ｓＩＬ−６Ｒ）、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、及びＩＬ−２７等の、少なくとも１つのサイトカインの存在又はレベルが、試料中で決定される。
[0189]他の特定の実施形態では、例えば、ＣＸＣＬ１／ＧＲＯ１／ＧＲＯα、ＣＸＣＬ２／ＧＲＯ２、ＣＸＣＬ３／ＧＲＯ３、ＣＸＣＬ４／ＰＦ−４、ＣＸＣＬ５／ＥＮＡ−７８、ＣＸＣＬ６／ＧＣＰ−２、ＣＸＣＬ７／ＮＡＰ−２、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＸＣＬ１０／ＩＰ−１０、ＣＸＣＬ１１／Ｉ−ＴＡＣ、ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ−１、ＣＸＣＬ１３／ＢＣＡ−１、ＣＸＣＬ１４／ＢＲＡＫ、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ１７／ＤＭＣ、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２／ＭＣＰ−１、ＣＣＬ３／ＭＩＰ−１α、ＣＣＬ４／ＭＩＰ−１β、ＣＣＬ５／ＲＡＮＴＥＳ、ＣＣＬ６／Ｃ１０、ＣＣＬ７／ＭＣＰ−３、ＣＣＬ８／ＭＣＰ−２、ＣＣＬ９／ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１１／エオタキシン、ＣＣＬ１２／ＭＣＰ−５、ＣＣＬ１３／ＭＣＰ−４、ＣＣＬ１４／ＨＣＣ−１、ＣＣＬ１５／ＭＩＰ−５、ＣＣＬ１６／ＬＥＣ、ＣＣＬ１７／ＴＡＲＣ、ＣＣＬ１８／ＭＩＰ−４、ＣＣＬ１９／ＭＩＰ−３β、ＣＣＬ２０／ＭＩＰ−３α、ＣＣＬ２１／ＳＬＣ、ＣＣＬ２２／ＭＤＣ、ＣＣＬ２３／ＭＰＩＦ１、ＣＣＬ２４／エオタキシン−２、ＣＣＬ２５／ＴＥＣＫ、ＣＣＬ２６／エオタキシン−３、ＣＣＬ２７／ＣＴＡＣＫ、ＣＣＬ２８／ＭＥＣ、ＣＬ１、ＣＬ２、及びＣＸ３ＣＬ１等の少なくとも１つのケモカインの存在又はレベルが、試料中で決定される。特定のさらなる実施形態では、限定されるものではないが、レプチン、アジポネクチン、レジスチン、活性又は全プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）、ビスファチン、及びレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）等の少なくとも１つのアジポサイトカインの存在又はレベルが、試料中で決定される。ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ｓＴＮＦ ＲＩＩ、及び／又は他のサイトカイン若しくはケモカインの存在又はレベルが決定されることが好ましい。
[0190]特定の場合では、特定のサイトカイン又はケモカインの存在又はレベルが、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅に基づくアッセイ等のアッセイを用いて、ｍＲＮＡ発現のレベルで検出される。他の特定の場合では、特定のサイトカイン又はケモカインの存在又はレベルが、例えば、免疫アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）又は免疫組織化学アッセイを用いて、タンパク質発現のレベルで検出される。血清、血漿、唾液、又は尿試料中の対象のサイトカイン又はケモカインの存在又はレベルを決定するための好適なＥＬＩＳＡキットは、例えば、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、Ｎｅｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）、Ａｌｐｃｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｓａｌｅｍ、ＮＨ）、Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ．（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＣＨＥＭＩＣＯＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（Ｔｅｍｅｃｕｌａ、ＣＡ）、Ａｎｔｉｇｅｎｉｘ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＹ）、ＱＩＡＧＥＮ Ｉｎｃ．（Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）、及び／又はＢｅｎｄｅｒ ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）から入手可能である。
[0191]ヒトＩＬ−６ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００５９１に記載されている。ヒトＩＬ−６ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００６００に記載されている。当業者であれば、ＩＬ−６はインターフェロンβ２（ＩＦＮＢ２）、ＨＧＦ、ＨＳＦ、及びＢＳＦ２としても知られることを理解するであろう。
[0192]ヒトＩＬ−１βポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００５６７に記載されている。ヒトＩＬ−１β ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００５７６に記載されている。当業者であれば、ＩＬ−１βはＩＬ１Ｆ２及びＩＬ−１ベータとしても知られることを理解するであろう。
[0193]ヒトＩＬ−８ポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００５７５（配列番号１）に記載されている。ヒトＩＬ−８ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００５８４（配列番号２）に記載されている。当業者であれば、ＩＬ−８はＣＸＣＬ８、Ｋ６０、ＮＡＦ、ＧＣＰ１、ＬＥＣＴ、ＬＵＣＴ、ＮＡＰ１、３−１０Ｃ、ＧＣＰ−１、ＬＹＮＡＰ、ＭＤＮＣＦ、ＭＯＮＡＰ、ＮＡＰ−１、ＳＣＹＢ８、ＴＳＧ−１、ＡＭＣＦ−Ｉ、及びｂ−ＥＮＡＰとしても知られることを理解するであろう。
[0194]ヒトＴＷＥＡＫポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００３８００及びＡＡＣ５１９２３に記載されている。ヒトＴＷＥＡＫ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３８０９及びＢＣ１０４４２０に記載されている。当業者であれば、ＴＷＥＡＫは腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１２（ＴＮＦＳＦ１２）、ＡＰＯ３リガンド（ＡＰＯ３Ｌ）、ＣＤ２５５、ＤＲ３リガンド、増殖因子誘導性１４（Ｆｎ１４）リガンド、及びＵＮＱ１８１／ＰＲＯ２０７としても知られることを理解するであろう。
２．急性期タンパク質
[0195]試料中の１つ又は複数の急性期タンパク質の存在又はレベルの決定も、本発明において有用である。急性期タンパク質は、血漿濃度が炎症に応答して増加（正の急性期タンパク質）又は減少（負の急性期タンパク質）するタンパク質のクラスである。この応答は、急性期反応と呼ばれる（急性期応答とも呼ばれる）。正の急性期タンパク質の例としては、限定されるものではないが、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、Ｄ−二量体タンパク質、マンノース結合タンパク質、アルファ１−抗トリプリン、アルファ１−抗キモトリプシン、アルファ２−マクログロブリン、フィブリノゲン、プロトロンビン、第ＶＩＩＩ因子、ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子、プラスミノゲン、補体因子、フェリチン、血清アミロイドＰ成分、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、オロソムコイド（アルファ１−酸糖タンパク質、ＡＧＰ）、セルロプラスミン、ハプトグロビン、及びそれらの組合せが挙げられる。負の急性期タンパク質の非限定的な例としては、アルブミン、トランスフェリン、トランスサイレチン、トランスコルチン、レチノール結合タンパク質、及びそれらの組合せが挙げられる。ＣＲＰ及び／又はＳＡＡの存在又はレベルが決定されることが好ましい。
[0196]特定の場合では、特定の急性期タンパク質の存在又はレベルが、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅に基づくアッセイ等のアッセイを用いて、ｍＲＮＡ発現のレベルで検出される。他の特定の場合では、特定の急性期タンパク質の存在又はレベルが、例えば、免疫アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）又は免疫組織化学アッセイを用いて、タンパク質発現のレベルで検出される。例えば、Ａｌｐｃｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｓａｌｅｍ、ＮＨ）から入手可能なサンドイッチ比色ＥＬＩＳＡアッセイを用いて、血清、血漿、尿、又は糞便試料中でＣＲＰのレベルを決定することができる。同様に、Ｂｉｏｍｅｄａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを用いて、試料中のＣＲＰレベルを検出することができる。試料中のＣＲＰレベルを決定するための他の方法は、例えば、米国特許第６，８３８，２５０号及び第６，４０６，８６２号；並びに米国特許出願公開第２００６００２４６８２号及び第２００６００１９４１０号に記載されている。ＣＲＰレベルを決定するためのさらなる方法としては、例えば、免疫比濁アッセイ、迅速免疫拡散アッセイ、及び視覚的凝集アッセイが挙げられる。血清、血漿、唾液、尿、又は糞便等の試料中のＳＡＡの存在又はレベルを決定するための好適なＥＬＩＳＡキットは、例えば、Ａｎｔｉｇｅｎｉｘ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＹ）、Ａｂａｚｙｍｅ（Ｎｅｅｄｈａｍ、ＭＡ）、ＵＳＣＮ Ｌｉｆｅ（Ｍｉｓｓｏｕｒｉ Ｃｉｔｙ、ＴＸ）、及び／又はＵ．Ｓ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ（Ｓｗａｍｐｓｃｏｔｔ、ＭＡ）から入手可能である。
[0197]Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、炎症に応答して血中に見出されるタンパク質である（急性期タンパク質）。ＣＲＰは、典型的には、肝臓及び脂肪細胞（アジポサイト）により生成される。それはペントラキシンファミリーのタンパク質のメンバーである。ヒトＣＲＰポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００５５８に記載されている。ヒトＣＲＰ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００５６７に記載されている。当業者であれば、ＣＲＰはＰＴＸ１、ＭＧＣ８８２４４、及びＭＧＣ１４９８９５としても知られることを理解するであろう。
[0198]血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）タンパク質は、血漿中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と関連するアポリポタンパク質のファミリーである。異なるアイソフォームのＳＡＡが、異なるレベルで構成的に（構成的ＳＡＡ）、又は炎症刺激に応答して（急性期ＳＡＡ）発現される。これらのタンパク質は、主に肝臓により生成される。無脊椎動物及び脊椎動物を通じたこれらのタンパク質の保存は、ＳＡＡが全ての動物において高度に必須の役割を果たすことを示唆している。急性期血清アミロイドＡタンパク質（Ａ−ＳＡＡ）は、炎症の急性期に分泌される。ヒトＳＡＡポリペプチド配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００３２２に記載されている。ヒトＳＡＡ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００３３１に記載されている。当業者であれば、ＳＡＡはＰＩＧ４、ＴＰ５３Ｉ４、ＭＧＣ１１１２１６、及びＳＡＡ１としても知られることを理解するであろう。
３．細胞接着分子（ＩｇＳＦ ＣＡＭ）
[0199]試料中の１つ又は複数の免疫グロブリンスーパーファミリー細胞接着分子の存在又はレベルの決定も、本発明において有用である。本明細書で用いられる用語「免疫グロブリンスーパーファミリー細胞接着分子」（ＩｇＳＦ ＣＡＭ）は、１つ又は複数の免疫グロブリン様折畳みドメインを有し、細胞間接着及び／又はシグナル伝達において機能する、細胞の表面上に位置する任意の様々なポリペプチド又はタンパク質を含む。多くの場合、ＩｇＳＦ ＣＡＭは膜貫通タンパク質である。ＩｇＳＦ ＣＡＭの非限定的な例としては、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ；例えば、ＮＣＡＭ−１２０、ＮＣＡＭ−１２５、ＮＣＡＭ−１４０、ＮＣＡＭ−１４５、ＮＣＡＭ−１８０、ＮＣＡＭ−１８５等）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ、例えば、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、ＩＣＡＭ−３、ＩＣＡＭ−４、及びＩＣＡＭ−５）、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、血小板−内皮細胞接着分子−１（ＰＥＣＡＭ−１）、Ｌ１細胞接着分子（Ｌ１ＣＡＭ）、Ｌ１ＣＡＭに対する相同性を有する細胞接着分子（Ｌ１の近い相同体）（ＣＨＬ１）、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン（ＳＩＧＬＥＣ；例えば、ＳＩＧＬＥＣ−１、ＳＩＧＬＥＣ−２、ＳＩＧＬＥＣ−３、ＳＩＧＬＥＣ−４等）、ネクチン（例えば、ネクチン−１、ネクチン−２、ネクチン−３等）、並びにネクチン様分子（例えば、Ｎｅｃｌ−１、Ｎｅｃｌ−２、Ｎｅｃｌ−３、Ｎｅｃｌ−４、及びＮｅｃｌ−５）が挙げられる。ＩＣＡＭ−１及び／又はＶＣＡＭ−１の存在又はレベルが決定されることが好ましい。
[0200]ＩＣＡＭ−１は、白血球及び内皮細胞の膜中に低濃度で継続的に存在する膜貫通細胞接着タンパク質である。サイトカイン刺激に際して、その濃度は大きく増加する。ＩＣＡＭ−１をＩＬ−１及びＴＮＦαにより誘導することができ、ＩＣＡＭ−１は血管内皮、マクロファージ、及びリンパ球により発現される。ＩＢＤにおいては、前炎症性サイトカインはＩＣＡＭ−１及びＶＣＡＭ−１等の接着分子の発現を上方調節することにより炎症を引き起こす。接着分子の発現の増加はより多くのリンパ球を感染した組織に動員し、組織炎症をもたらす（Ｇｏｋｅら、Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、３２：４８０（１９９７）；及びＲｉｊｃｋｅｎら、Ｇｕｔ、５１：５２９（２００２）を参照されたい）。ＩＣＡＭ−１は、細胞間接着分子１遺伝子（ＩＣＡＭ１；Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ：３３８３；Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００２０１）によりコードされ、細胞間接着分子１前駆体ポリペプチド（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００１９２）のプロセッシング後に生成される。
[0201]ＶＣＡＭ−１は、血管内皮へのリンパ球、単球、好酸球、及び好塩基球の接着を媒介する膜貫通細胞接着タンパク質である。サイトカインによる内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１の上方調節が、遺伝子転写の増加（例えば、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）に応答する）の結果として起こる。ＶＣＡＭ−１は血管細胞接着分子１遺伝子（ＶＣＡＭ１；Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ：７４１２）によりコードされ、転写物（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０７８（変異体１）又はＮＭ＿０８０６８２（変異体２））の示差的スプライシング、及び前駆体ポリペプチドスプライスアイソフォーム（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１０６９（アイソフォームａ）又はＮＰ＿５４２４１３（アイソフォームｂ））のプロセッシング後に生成される。
[0202]特定の場合では、ＩｇＳＦ ＣＡＭの存在又はレベルが、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅に基づくアッセイ等のアッセイを用いて、ｍＲＮＡ発現のレベルで検出される。他の特定の場合では、ＩｇＳＦ ＣＡＭの存在又はレベルが、例えば、免疫アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）又は免疫組織化学アッセイを用いて、タンパク質発現のレベルで検出される。組織試料、生検、血清、血漿、唾液、尿、又は糞便等の試料中のＩＣＡＭ−１及び／又はＶＣＡＭ−１の存在又はレベルを決定するための好適な抗体及び／又はＥＬＩＳＡキットは、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ）、及び／又はＡｂｃａｍ Ｉｎｃ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）から入手可能である。
４．Ｓ１００タンパク質
[0203]試料中の少なくとも１つのＳ１００タンパク質の存在又はレベルの決定も、本発明において有用である。本明細書で用いられる用語「Ｓ１００タンパク質」は、細胞型特異的発現及び２つのＥＦハンドカルシウム結合ドメインの存在を特徴とする低分子量酸性タンパク質ファミリーの任意のメンバーを含む。ヒトにおいては少なくとも２１の異なる種類のＳ１００タンパク質が存在する。その名称は、Ｓ１００タンパク質が中性ｐＨで硫酸アンモニウム中に１００％溶解するという事実に由来する。ほとんどのＳ１００タンパク質は、非共有結合により一緒に保持された２つの同一のポリペプチドからなるホモ二量体である。Ｓ１００タンパク質はカルモジュリンと構造的に類似するが、それらは細胞特異的であり、環境因子に応じて異なるレベルで特定の細胞中で発現される点で異なる。Ｓ−１００タンパク質は通常は神経堤（例えば、シュワン細胞、メラノサイト、グリア細胞）、軟骨細胞、アジポサイト、筋上皮細胞、マクロファージ、ランゲルハンス細胞、樹状細胞、及びケラチノサイトに由来する細胞中に存在する。Ｓ１００タンパク質は、タンパク質リン酸化、転写因子、Ｃａ２＋恒常性の調節、細胞骨格構成要素、酵素活性、細胞の増殖及び分化の動力学、並びに炎症応答等の様々な細胞内及び細胞外機能に関与している。
[0204]カルグラニュリンは、腎臓上皮細胞及び好中球等の複数の細胞型において発現されるＳ１００タンパク質であり、慢性炎症の条件下で浸潤性単球及び顆粒球中に豊富に存在する。カルグラニュリンの例としては、限定されるものではないが、カルグラニュリンＡ（Ｓ１００Ａ８又はＭＲＰ−８としても知られる）、カルグラニュリンＢ（Ｓ１００Ａ９又はＭＲＰ−１４としても知られる）、及びカルグラニュリンＣ（Ｓ１００Ａ１２としても知られる）が挙げられる。
[0205]特定の場合では、特定のＳ１００タンパク質の存在又はレベルが、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅に基づくアッセイ等のアッセイを用いて、ｍＲＮＡ発現のレベルで検出される。他の特定の場合では、特定のＳ１００タンパク質の存在又はレベルが、例えば、免疫アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）又は免疫組織化学アッセイを用いて、タンパク質発現のレベルで検出される。血清、血漿、又は尿試料中のカルグラニュリンＡ（Ｓ１００Ａ８）、カルグラニュリンＢ（Ｓ１００Ａ９）、又はカルグラニュリンＣ（Ｓ１００Ａ１２）等のＳ１００タンパク質の存在又はレベルを決定するための好適なＥＬＩＳＡキットは、例えば、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）及びＨｙｃｕｌｔ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｂ．ｖ．（Ｕｄｅｎ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から入手可能である。
[0206]Ｓ１００Ａ８とＳ１００Ａ９との複合体であるカルプロテクチンは、好中球、単球、及びケラチノサイトの細胞質ゾル中にあるカルシウム及び亜鉛結合タンパク質である。カルプロテクチンは、好中球性顆粒球及びマクロファージ中の主要タンパク質であり、これらの細胞において細胞質ゾル画分中の全タンパク質の６０％も占める。したがって、それは好中球代謝回転の代用マーカーである。糞便中のその濃度は、腸粘膜の好中球浸潤の強度及び炎症の重篤度と相関する。いくつかの場合では、カルプロテクチンを、少量（５０〜１００ｍｇ）の糞試料を用いるＥＬＩＳＡを用いて測定することができる（例えば、Ｊｏｈｎｅら、Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、３６：２９１〜２９６（２００１）を参照されたい）。
５．他の炎症マーカー
[0207]試料中のラクトフェリンの存在又はレベルの決定も、本発明において有用である。特定の場合では、ラクトフェリンの存在又はレベルが、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅に基づくアッセイ等のアッセイを用いて、ｍＲＮＡ発現のレベルで検出される。他の特定の場合では、ラクトフェリンの存在又はレベルが、例えば、免疫アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）又は免疫組織化学アッセイを用いて、タンパク質発現のレベルで検出される。Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から入手可能なラクトフェリンＥＬＩＳＡキットを用いて、血漿、尿、気管支肺胞洗浄液、又は脳脊髄液試料中のヒトラクトフェリンを検出することができる。同様に、Ｕ．Ｓ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ（Ｓｗａｍｐｓｃｏｔｔ、ＭＡ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを用いて、血漿試料中のラクトフェリンのレベルを決定することができる。米国特許出願公開第２００４０１３７５３６号は、糞便試料中のラクトフェリンレベルの上昇の存在を決定するためのＥＬＩＳＡアッセイを記載している。同様に、米国特許出願公開第２００４００３３５３７号は、糞便、粘液、又は胆汁試料中の内因性ラクトフェリンの濃度を決定するためのＥＬＩＳＡアッセイを記載している。いくつかの実施形態では、次いで、例えば、ラクトフェリンタンパク質又はその断片を用いて、試料中の抗ラクトフェリン抗体の存在又はレベルを検出することができる。
[0208]試料中のＭ１−ＰＫ及びＭ２−ＰＫ等の１つ又は複数のピルビン酸キナーゼアイソザイムの存在又はレベルの決定も、本発明において有用である。特定の場合では、Ｍ１−ＰＫ及び／又はＭ２−ＰＫの存在又はレベルが、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅に基づくアッセイ等のアッセイを用いて、ｍＲＮＡ発現のレベルで検出される。他の特定の場合では、Ｍ１−ＰＫ及び／又はＭ２−ＰＫの存在又はレベルが、例えば、免疫アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）又は免疫組織化学アッセイを用いて、タンパク質発現のレベルで検出される。ピルビン酸キナーゼアイソザイムＭ１／Ｍ２は、ピルビン酸キナーゼ筋肉アイソザイム（ＰＫＭ）、ピルビン酸キナーゼＫ型、細胞質ゾル甲状腺ホルモン結合タンパク質（ＣＴＨＢＰ）、甲状腺ホルモン結合タンパク質１（ＴＨＢＰ１）、又はｏｐａ相互作用タンパク質３（ＯＩＰ３）としても知られる。
[0209]さらなる実施形態では、試料中の１つ又は複数の増殖因子の存在又はレベルの決定も、本発明において有用である。増殖因子の非限定的な例としては、以下で詳細に説明されるＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３等のトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）が挙げられる。
６．炎症マーカーセットの例
[0210]特定の実施形態では、少なくとも１つ又は複数（例えば、２、３、４、５、６、７つ、若しくは８つ全部、例えば、パネル若しくはアレイ等）の下記炎症マーカーを検出して（例えば、単独で、又は他の分類に由来するバイオマーカーと組み合わせて）、疾患経過の予測の補助若しくは援助、並びに／又は治療の選択、治療の最適化、毒性の低減、及び／若しくは抗ＴＮＦ薬物療法に対する治療処置の有効性のモニタリングの正確性の改善を行うことができる：（１）ＧＭ−ＣＳＦ；（２）ＩＦＮ−γ；（３）ＩＬ−１β；（４）ＩＬ−２；（５）ＩＬ−６；（６）ＩＬ−８；（７）ＴＮＦ−α；及び（８）ｓＴＮＦ ＲＩＩ。
Ｃ．抗炎症マーカー
[0211]特定の実施形態では、様々な抗炎症マーカーが、治療の選択、治療の最適化、毒性の低減、及び／又は生物製剤（例えば、抗ＴＮＦ薬）等の１つ若しくは複数の治療剤を用いる治療処置の有効性のモニタリングによる個別治療管理のための本発明の方法において特に有用である。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、疾患経過の予測、適切な抗ＴＮＦ薬物療法の選択、抗ＴＮＦ薬物療法の最適化、抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬を用いる治療処置の有効性のモニタリングを補助又は援助するために、１つ又は複数の（複数の）抗炎症マーカー（例えば、単独で、又は他の分類に由来するバイオマーカーと組み合わせて）に基づく疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）の決定を用いる。
[0212]抗炎症マーカーの非限定的な例としては、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１０が挙げられる。好ましい実施形態では、ＩＬ−１２ｐ７０とＩＬ−１０の両方の存在及び／又は濃度レベルが決定される。
[0213]特定の場合では、特定の抗炎症マーカーの存在又はレベルが、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイ又は増幅に基づくアッセイ等のアッセイを用いて、ｍＲＮＡ発現のレベルで検出される。他の特定の場合では、特定の抗炎症マーカーの存在又はレベルが、例えば、免疫アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）又は免疫組織化学アッセイを用いて、タンパク質発現のレベルで検出される。
[0214]ヒトＩＬ−１２ｐ７０ポリペプチドは、ＩＬ−１２タンパク質の２つのサブユニットから作られるヘテロ二量体である：１つは４０ｋＤａ（ＩＬ−１２ｐ４０）であり、１つは３５ｋＤａ（ＩＬ−１２ｐ３５）である。血清、血漿、唾液、又は尿試料中のＩＬ−１２ｐ７０の存在又はレベルを決定するための好適なＥＬＩＳＡキットは、例えば、Ｇｅｎ−Ｐｒｏｂｅ Ｄｉａｃｌｏｎｅ ＳＡＳ（Ｆｒａｎｃｅ）、Ａｂａｚｙｍｅ（Ｎｅｅｄｈａｍ、ＭＡ）、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃａｎｔｏｎ、ＭＡ）、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、及びＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｉｅｒｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）から入手可能である。
[0215]ヒトＩＬ−１０ポリペプチドは、ヒトサイトカイン合成阻害因子（ＣＳＩＦ）としても知られる抗炎症サイトカインである。血清、血漿、唾液、又は尿試料中のＩＬ−１２ｐ７０の存在又はレベルを決定するための好適なＥＬＩＳＡキットは、例えば、Ａｎｔｉｇｅｎｉｘ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＹ）、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃａｎｔｏｎ、ＭＡ）、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、Ｇｅｎ−Ｐｒｏｂｅ Ｄｉａｃｌｏｎｅ ＳＡＳ（Ｆｒａｎｃｅ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、及びＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｉｅｒｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）から入手可能である。
Ｄ．血清学（免疫マーカー）
[0216]試料（例えば、血清試料）中の自己抗体等の血清学的又は免疫マーカーの決定も、本発明において有用である。ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β及びその他等の抗炎症分子に対する抗体は、炎症を制御する身体の能力を抑制することができ、患者におけるこれらの抗体の存在又はレベルは、抗ＴＮＦ薬等の強力な免疫抑制剤の使用を指示する。粘膜治癒は、例えば、ＯｍｐＣ、フラゲリン（ｃＢｉｒ−１、Ｆｌａ−Ａ、Ｆｌａ−Ｘ等）、Ｉ２、及びその他（ｐＡＮＣＡ、ＡＳＣＡ等）等の細菌抗原に対する抗体の抗体力価の低下をもたらし得る。
[0217]したがって、特定の態様では、本明細書に記載の方法は、疾患経過の予測、適切な抗ＴＮＦ薬物療法の選択、抗ＴＮＦ薬物療法の最適化、抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬を用いる治療処置の有効性のモニタリングを補助又は援助するために、１つ又は複数の（複数の）血清学的又は免疫マーカー（例えば、単独で、又は他の分類に由来するバイオマーカーと組み合わせて）に基づく疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）の決定を用いる。
[0218]本発明における使用にとって好適な血清学的免疫マーカーの非限定的な例としては、抗好中球抗体、抗サッカロミセス・セレビシエ抗体、及び／又は他の抗微生物抗体が挙げられる。
１．抗好中球抗体
[0219]試料中のＡＮＣＡレベル及び／又はｐＡＮＣＡの存在若しくは非存在の決定は、本発明の方法において有用である。本明細書で用いられる用語「抗好中球細胞質抗体」又は「ＡＮＣＡ」は、好中球の細胞質及び／又は核成分に対する抗体を含む。ＡＮＣＡ活性を、好中球におけるＡＮＣＡ染色パターンに基づいていくつかの幅広い分類に分割することができる：（１）核周囲の強調がない細胞質好中球染色（ｃＡＮＣＡ）；（２）核の外側端周辺の核周囲染色（ｐＡＮＣＡ）；（３）核の内側端周辺の核周囲染色（ＮＳＮＡ）；及び（４）好中球全体にわたって斑点を有する広範な染色（ＳＡＰＰＡ）。特定の場合では、ｐＡＮＣＡ染色は、ＤＮａｓｅ処置に対して感受性である。用語「ＡＮＣＡ」は、限定されるものではないが、ｃＡＮＣＡ、ｐＡＮＣＡ、ＮＳＮＡ及びＳＡＰＰＡ等の全ての種類の抗好中球反応性を包含する。同様に、用語「ＡＮＣＡ」は、限定されるものではないが、免疫グロブリンＡ及びＧ等の全ての免疫グロブリンアイソタイプを包含する。
[0220]個体からの試料中のＡＮＣＡレベルを、例えば、アルコール固定された好中球を用いる酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）等の免疫アッセイを用いて決定することができる。ｐＡＮＣＡ等の特定の分類のＡＮＣＡの存在又は非存在を、例えば、間接蛍光抗体（ＩＦＡ）アッセイ等の免疫組織化学アッセイを用いて決定することができる。試料中のｐＡＮＣＡの存在又は非存在を、ＤＮａｓｅで処理された固定された好中球を用いる免疫蛍光アッセイを用いて決定することが好ましい。固定された好中球に加えて、ＡＮＣＡレベルを決定するのに好適なＡＮＣＡに特異的な抗原としては、限定されるものではないが、未精製の、若しくは部分的に精製された好中球抽出物；ヒストンＨ１若しくはそのＡＮＣＡ反応性断片等の精製タンパク質、タンパク質断片、又は合成ペプチド（例えば、米国特許第６，０７４，８３５号を参照されたい）；ヒストンＨ１様抗原、ポリン抗原、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）抗原、又はそのＡＮＣＡ反応性断片（例えば、米国特許第６，０３３，８６４号を参照されたい）；分泌ベシクル抗原又はそのＡＮＣＡ反応性断片（例えば、米国特許出願公開第０８／８０４，１０６号を参照されたい）；及び抗ＡＮＣＡイディオタイプ抗体が挙げられる。当業者であれば、ＡＮＣＡに特異的なさらなる抗原の使用は本発明の範囲内にあることを理解するであろう。
２．抗サッカロミセス・セレビシエ抗体
[0221]試料中のＡＳＣＡ（例えば、ＡＳＣＡ−ＩｇＡ及び／又はＡＳＣＡ−ＩｇＧ）レベルの決定は、本発明において有用である。本明細書で用いられる用語「抗サッカロミセス・セレビシエ免疫グロブリンＡ」又は「ＡＳＣＡ−ＩｇＡ」は、サッカロミセス・セレビシエと特異的に反応する免疫グロブリンＡアイソタイプの抗体を含む。同様に、用語「抗サッカロミセス・セレビシエ免疫グロブリンＧ」又は「ＡＳＣＡ−ＩｇＧ」は、サッカロミセス・セレビシエと特異的に反応する免疫グロブリンＧアイソタイプの抗体を含む。
[0222]試料がＡＳＣＡ−ＩｇＡ又はＡＳＣＡ−ＩｇＧについて陽性であるかどうかの決定を、ＡＳＣＡに特異的な抗原を用いて行う。そのような抗原は、ＡＳＣＡ−ＩｇＡ及び／又はＡＳＣＡ−ＩｇＧにより特異的に結合される任意の抗原又は抗原の混合物であってよい。ＡＳＣＡ抗体はサッカロミセス・セレビシエに結合するその能力によって最初に特徴付けられたが、当業者であれば、ＡＳＣＡにより特異的に結合される抗原がＡＳＣＡ抗体に特異的に結合することができる限り、前記抗原をサッカロミセス・セレビシエから、又は様々な他の供給源から取得することができることを理解するであろう。したがって、試料中のＡＳＣＡ−ＩｇＡ及び／又はＡＳＣＡ−ＩｇＧのレベルを決定するのに用いることができるＡＳＣＡに特異的な抗原の例示的な供給源としては、限定されるものではないが、サッカロミセス又はカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）細胞等の殺傷酵母全細胞；ホスホペプチドマンナン（ＰＰＭ）等の酵母細胞壁マンナン；オリゴマンノシド等のオリゴ糖；ネオ糖脂質；抗ＡＳＣＡイディオタイプ抗体等が挙げられる。サッカロミセス・セレビシエ株Ｓｕ１、Ｓｕ２、ＣＢＳ１３１５、若しくはＢＭ１５６、又はカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）株ＶＷ３２等の、様々な種及び株の酵母が、ＡＳＣＡ−ＩｇＡ及び／又はＡＳＣＡ−ＩｇＧに特異的な抗原としての使用にとって好適である。ＡＳＣＡに特異的な精製抗原及び合成抗原も、試料中のＡＳＣＡ−ＩｇＡ及び／又はＡＳＣＡ−ＩｇＧのレベルの決定における使用にとって好適である。精製抗原の例としては、限定されるものではないが、オリゴマンノシド等の精製オリゴ糖抗原が挙げられる。合成抗原の例としては、限定されるものではないが、米国特許出願公開第２００３０１０５０６０号に記載のもの、例えば、Ｄ−Ｍａｎβ（１−２）Ｄ−Ｍａｎβ（１−２）Ｄ−Ｍａｎβ（１−２）Ｄ−Ｍａｎ−ＯＲ、Ｄ−Ｍａｎα（１−２）Ｄ−Ｍａｎα（１−２）Ｄ−Ｍａｎα（１−２）Ｄ−Ｍａｎ−ＯＲ、及びＤ−Ｍａｎα（１−３）Ｄ−Ｍａｎα（１−２）Ｄ−Ｍａｎα（１−２）Ｄ−Ｍａｎ−ＯＲ（式中、Ｒは水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、又は標識されていてもよい接続基である）等の合成オリゴマンノシドが挙げられる。
[0223]酵母細胞壁マンナン、例えば、ＰＰＭの調製を、試料中のＡＳＣＡ−ＩｇＡ及び／又はＡＳＣＡ−ＩｇＧのレベルの決定において用いることができる。そのような水溶性表面抗原を、例えば、オートクレーブ等の当技術分野で公知の任意の好適な抽出技術により調製するか、又は商業的に取得することができる（例えば、Ｌｉｎｄｂｅｒｇら、Ｇｕｔ，３３：９０９〜９１３（１９９２）を参照されたい）。ＰＰＭの酸安定画分も、本発明において有用である（Ｓｅｎｄｉｄら、Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３：２１９〜２２６（１９９６））。試料中のＡＳＣＡレベルの決定において有用である例示的なＰＰＭは、Ｓ．ウバルム（ｕｖａｒｕｍ）株ＡＴＣＣ＃３８９２６に由来する。
[0224]オリゴマンノシド等の精製オリゴ糖抗原も、試料中のＡＳＣＡ−ＩｇＡ及び／又はＡＳＣＡ−ＩｇＧのレベルの決定において有用であり得る。精製オリゴ糖抗原は、例えば、Ｆａｉｌｌｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、１１：４３８〜４４６（１９９２）に記載のネオ糖脂質に好ましく変換される。当業者であれば、そのようなオリゴマンノシド抗原とＡＳＣＡとの反応性を、マンノシル鎖の長さ（Ｆｒｏｓｈら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：１１９４〜１１９８（１９８５））；アノマー配置（Ｆｕｋａｚａｗａら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｆｕｎｇａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅ．Ｋｕｒｓｔａｋ（編）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．３７〜６２（１９８９）；Ｎｉｓｈｉｋａｗａら、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３４：８２５〜８４０（１９９０）；Ｐｏｕｌａｉｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、２３：４６〜５２（１９９３）；Ｓｈｉｂａｔａら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、２４３：３３８〜３４８（１９８５）；Ｔｒｉｎｅｌら、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．、６０：３８４５〜３８５１（１９９２））；又は結合の位置（Ｋｉｋｕｃｈｉら、Ｐｌａｎｔａ、１９０：５２５〜５３５（１９９３））を変化させることにより最適化することができることを理解する。
[0225]本発明の方法における使用のための好適なオリゴマンノシドとしては、限定されるものではないが、マンノテトラオースＭａｎ（１−３）Ｍａｎ（１−２）Ｍａｎ（１−２）Ｍａｎを有するオリゴマンノシドが挙げられる。そのようなオリゴマンノシドを、例えば、Ｆａｉｌｌｅら、上掲に記載のようにＰＰＭから精製することができる。ＡＳＣＡに特異的な例示的なネオ糖脂質を、その対応するＰＰＭからオリゴマンノシドを遊離させた後、遊離したオリゴマンノシドを４−ヘキサデシルアニリン等にカップリングすることにより構築することができる。
３．抗微生物抗体
[0226]試料中の抗ＯｍｐＣ抗体レベルの決定も、本発明において有用である。本明細書で用いられる用語「抗外膜タンパク質Ｃ抗体」又は「抗ＯｍｐＣ抗体」は、例えば、国際公開第０１／８９３６１号に記載のような細菌外膜ポリンに対する抗体を含む。用語「外膜タンパク質Ｃ」又は「ＯｍｐＣ」とは、抗ＯｍｐＣ抗体と免疫反応する細菌ポリンを指す。
[0227]個体からの試料中に存在する抗ＯｍｐＣ抗体のレベルを、ＯｍｐＣタンパク質又はその免疫反応性断片等のその断片を用いて決定することができる。試料中の抗ＯｍｐＣ抗体レベルを決定するのに有用な好適なＯｍｐＣ抗原としては、限定されるものではないが、ＯｍｐＣタンパク質、ＯｍｐＣタンパク質と実質的に同じアミノ酸配列を有するＯｍｐＣポリペプチド、又はその免疫反応性断片等のその断片が挙げられる。本明細書で用いられる場合、ＯｍｐＣポリペプチドは、一般的には、ＯｍｐＣタンパク質との約５０％を超える同一性、好ましくは約６０％を超える同一性、より好ましくは、約７０％を超える同一性、さらにより好ましくは、約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％を超えるアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドを記載し、そのアミノ酸同一性はＣＬＵＳＴＡＬＷ等の配列アラインメントプログラムを用いて決定される。そのような抗原を、例えば、大腸菌等の腸内細菌からの精製、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｋ００５４１等の核酸の組換え発現、液相若しくは固相ペプチド合成等の合成手段、又はファージディスプレイの使用により調製することができる。
[0228]試料中の抗Ｉ２抗体レベルの決定も、本発明において有用である。本明細書で用いられる用語「抗Ｉ２抗体」は、例えば、米国特許第６，３０９，６４３号に記載の細菌転写調節因子との相同性を有する微生物抗原に対する抗体を含む。用語「Ｉ２」とは、抗Ｉ２抗体と免疫反応する微生物抗原を指す。微生物Ｉ２タンパク質は、Ｃ．パスツリアナム（Ｃ．ｐａｓｔｅｕｒｉａｎｕｍ）に由来する推定タンパク質４、マイコバクテリウム・ツベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に由来するＲｖ３５５７ｃ、及びアクイフェックス・エオリクス（Ａｑｕｉｆｅｘ ａｅｏｌｉｃｕｓ）に由来する転写調節因子といくらかの類似性、弱い相同性を有する１００アミノ酸のポリペプチドである。Ｉ２タンパク質の核酸及びタンパク質配列は、例えば、米国特許第６，３０９，６４３号に記載されている。
[0229]個体からの試料中に存在する抗Ｉ２抗体のレベルは、Ｉ２タンパク質又はその免疫反応性断片等のその断片を用いて決定することができる。試料中の抗Ｉ２抗体レベルを決定するのに有用な好適なＩ２抗原としては、限定されるものではないが、Ｉ２タンパク質、Ｉ２タンパク質と実質的に同じアミノ酸配列を有するＩ２ポリペプチド、又はその免疫反応性断片等のその断片が挙げられる。そのようなＩ２ポリペプチドは、Ｃ．パスツリアナムタンパク質４に対するよりもＩ２タンパク質に対するより高い配列類似性を示し、そのアイソタイプ変異体及び相同体を含む。本明細書で用いられる場合、Ｉ２ポリペプチドは、一般的には、天然のＩ２タンパク質との約５０％を超える同一性、好ましくは約６０％を超える同一性、より好ましくは、約７０％を超える同一性、さらにより好ましくは、約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％を超えるアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドを記載し、そのアミノ酸同一性はＣＬＵＳＴＡＬＷ等の配列アラインメントプログラムを用いて決定される。そのようなＩ２抗原を、例えば、微生物からの精製、Ｉ２抗原をコードする核酸の組換え発現、液相若しくは固相ペプチド合成等の合成手段、又はファージディスプレイの使用により調製することができる。
[0230]試料中の抗フラゲリン抗体レベルの決定も、本発明において有用である。本明細書で用いられる用語「抗フラゲリン抗体」は、例えば、国際公開第０３／０５３２２０号及び米国特許出願公開第２００４００４３９３１号に記載の細菌鞭毛のタンパク質成分に対する抗体を含む。用語「フラゲリン」は、抗フラゲリン抗体と免疫反応する細菌鞭毛タンパク質を指す。微生物フラゲリンは、それら自身を中空の円筒中に配置し、フィラメントを形成する細菌鞭毛中に見出されるタンパク質である。
[0231]個体からの試料中に存在する抗フラゲリン抗体のレベルを、フラゲリンタンパク質又はその免疫反応性断片等のその断片を用いて決定することができる。試料中の抗フラゲリン抗体レベルの決定において有用な好適なフラゲリン抗原としては、限定されるものではないが、Ｃｂｉｒ−１フラゲリン、フラゲリンＸ、フラゲリンＡ、フラゲリンＢ等のフラゲリンタンパク質、その断片、及びそれらの組合せ、フラゲリンタンパク質と実質的に同じアミノ酸配列を有するフラゲリンポリペプチド、又はその免疫反応性断片等のその断片が挙げられる。本明細書で用いられる場合、フラゲリンポリペプチドは、一般的には、天然のフラゲリンタンパク質との約５０％を超える同一性、好ましくは約６０％を超える同一性、より好ましくは、約７０％を超える同一性、さらにより好ましくは、約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％を超えるアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドを記載し、そのアミノ酸同一性はＣＬＵＳＴＡＬＷ等の配列アラインメントプログラムを用いて決定される。そのようなフラゲリン抗原を、例えば、ヘリコバクター・ビリス（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ Ｂｉｌｉｓ）、ヘリコバクター・ムステラ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｍｕｓｔｅｌａｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、ブチリビブリオ・フィブリソルベンス（Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｆｉｂｒｉｓｏｌｖｅｎｓ）、及び盲腸中に見出される細菌等の細菌からの精製、フラゲリン抗原をコードする核酸の組換え発現、液相若しくは固相ペプチド合成等の合成手段、又はファージディスプレイの使用により調製することができる。
Ｅ．細胞表面受容体
[0232]試料中の細胞表面受容体の決定も、本発明において有用である。レミケード及びヒュミラ等の抗ＴＮＦ薬の半減期は、高レベルの炎症を有する患者において有意に低下している。免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１及びＩｇＧ３の高親和性受容体であるＣＤ６４は、単核食細胞により主に発現される。休止中の多形核（ＰＭＮ）細胞は、ＣＤ６４をほとんど発現しないが、このマーカーの発現は骨髄中の骨髄前駆細胞に作用するインターフェロン及び顆粒球−コロニー刺激因子により上方調節される。ＣＤ６４とＩｇＧ複合体との架橋は、エンドサイトーシスによる免疫複合体の内在化、オプソニン化された粒子の食作用、脱顆粒、酸化バーストの活性化、及びサイトカインの放出等のいくつかの細胞応答を示す。
[0233]したがって、特定の態様では、本明細書に記載の方法は、疾患経過の予測、適切な抗ＴＮＦ薬物療法の選択、抗ＴＮＦ薬物療法の最適化、抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬を用いる治療処置の有効性のモニタリングを補助又は援助するために、ＣＤ６４等の１つ又は複数の（複数の）細胞表面受容体（例えば、単独で、又は他の分類に由来するバイオマーカーと組み合わせて）に基づく疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）の決定を用いる。
Ｆ．シグナル伝達経路
[0234]試料中のシグナル伝達経路の決定も、本発明において有用である。多形核（ＰＭＮ）細胞活性化、次いで、腸粘膜（ＲＡについては滑膜）への浸潤及び陰窩上皮をわたる移動は、ＩＢＤの鍵となる特徴と見なされている。循環から腸の疾患部分へのＰＭＮ細胞の移動がＩＢＤ患者においては１０倍以上増加すると糞便インジウム１１１標識白血球排出により見積もられている。かくして、本明細書に記載の協調的酵素増強反応免疫アッセイ（ＣＥＥＲ）等のアッセイを用いてシグナル伝達経路を測定することによる、血液又は組織炎症に由来するＰＭＮ細胞の活性化の測定は、炎症性疾患を理解するための理想的な手段である。
[0235]したがって、特定の態様では、本明細書に記載の方法は、疾患経過の予測、適切な抗ＴＮＦ薬物療法の選択、抗ＴＮＦ薬物療法の最適化、抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬を用いる治療処置の有効性のモニタリングを補助又は援助するために、１つ又は複数のシグナル伝達経路における１つ又は複数の（複数の）シグナル伝達分子（例えば、単独で、又は他の分類に由来するバイオマーカーと組み合わせて）に基づく疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）の決定を用いる。好ましい実施形態では、１つ又は複数のシグナル伝達経路における１つ又は複数のシグナル伝達分子の全（例えば、発現）レベル及び／又は活性化（例えば、リン酸化）レベルが測定される。
[0236]用語「シグナル伝達分子」又は「シグナル伝達因子」は、細胞が、細胞外シグナル又は刺激を、典型的には、細胞内部での一連の生化学反応を含む応答に変換するプロセスを実行するタンパク質及び他の分子を含む。シグナル伝達分子の例としては、限定されるものではないが、ＥＧＦＲ（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１／ＥｒｂＢ１、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ／ＥｒｂＢ２、ＨＥＲ３／ＥｒｂＢ３、ＨＥＲ４／ＥｒｂＢ４）、ＶＥＧＦＲ１／ＦＬＴ１、ＶＥＧＦＲ２／ＦＬＫ１／ＫＤＲ、ＶＥＧＦＲ３／ＦＬＴ４、ＦＬＴ３／ＦＬＫ２、ＰＤＧＦＲ（例えば、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ）、ｃ−ＫＩＴ／ＳＣＦＲ、ＩＮＳＲ（インスリン受容体）、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＧＦ−ＩＩＲ、ＩＲＲ（インスリン受容体関連受容体）、ＣＳＦ−１Ｒ、ＦＧＦＲ１〜４、ＨＧＦＲ１〜２、ＣＣＫ４、ＴＲＫ Ａ〜Ｃ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＥＰＨＡ１〜８、ＥＰＨＢ１〜６、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＴＹＲＯ３、ＴＩＥ１〜２、ＴＥＫ、ＲＹＫ、ＤＤＲ１〜２、ＲＥＴ、ｃ−ＲＯＳ、Ｖ−カドヘリン、ＬＴＫ（白血球チロシンキナーゼ）、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）、ＲＯＲ１〜２、ＭＵＳＫ、ＡＡＴＹＫ１〜３、及びＲＴＫ１０６；切断型の受容体チロシンキナーゼ、例えば、アミノ末端細胞外ドメインが失われた切断型ＨＥＲ２受容体（例えば、ｐ９５ＥｒｂＢ２（ｐ９５ｍ）、ｐ１１０、ｐ９５ｃ、ｐ９５ｎ等）、アミノ末端細胞外ドメインが失われた切断型ｃＭＥＴ受容体、及びアミノ末端細胞外ドメインが失われた切断型ＨＥＲ３受容体；受容体チロシンキナーゼ二量体（例えば、ｐ９５ＨＥＲ２／ＨＥＲ３；ｐ９５ＨＥＲ２／ＨＥＲ２；ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、又はＨＥＲ４；ＨＥＲ２／ＨＥＲ２；ＨＥＲ３／ＨＥＲ３；ＨＥＲ２／ＨＥＲ３；ＨＥＲ１／ＨＥＲ２；ＨＥＲ１／ＨＥＲ３；ＨＥＲ２／ＨＥＲ４；ＨＥＲ３／ＨＥＲ４等を含む切断型ＨＥＲ３受容体）；ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、及びＬＩＭＫ等の非受容体チロシンキナーゼ；ＡＫＴ（例えば、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３）、ＭＥＫ（ＭＡＰ２Ｋ１）、ＥＲＫ２（ＭＡＰＫ１）、ＥＲＫ１（ＭＡＰＫ３）、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩＫ３ＣＡ（ｐ１１０）、ＰＩＫ３Ｒ１（ｐ８５））、ＰＤＫ１、ＰＤＫ２、ホスファターゼ及びテンシン相同体（ＰＴＥＮ）、ＳＧＫ３、４Ｅ−ＢＰ１、Ｐ７０Ｓ６Ｋ（例えば、ｐ７０ Ｓ６キナーゼスプライス変異体αＩ）、タンパク質チロシンホスファターゼ（例えば、ＰＴＰ１Ｂ、ＰＴＰＮ１３、ＢＤＰ１等）、ＲＡＦ、ＰＬＡ２、ＭＥＫＫ、ＪＮＫＫ、ＪＮＫ、ｐ３８、Ｓｈｃ（ｐ６６）、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ）、Ｒｈｏ、Ｒａｃ１、Ｃｄｃ４２、ＰＬＣ、ＰＫＣ、ｐ５３、サイクリンＤ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸（ＰＩＰ２）、ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）、ｍＴＯＲ、ＢＡＤ、ｐ２１、ｐ２７、ＲＯＣＫ、ＩＰ３、ＴＳＰ−１、ＮＯＳ、ＧＳＫ−３β、ＲＳＫ１〜３、ＪＮＫ、ｃ−Ｊｕｎ、Ｒｂ、ＣＲＥＢ、Ｋｉ６７、パキシリン、ＮＦ−ｋＢ、及びＩＫＫ等のチロシンキナーゼシグナル伝達カスケード成分；エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体、糖質コルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体、ビタミンＡ受容体、ビタミンＤ受容体、レチノイド受容体、甲状腺ホルモン受容体、及びオーファン受容体等の核ホルモン受容体；それぞれ、乳がん増幅−１（ＡＩＢ１）及び核受容体コリプレッサー１（ＮＣＯＲ）等の核受容体コアクチベーター及びリプレッサー；並びにそれらの組合せが挙げられる。
[0237]用語「活性化状態」とは、特定のシグナル伝達分子が活性化されているかどうかを指す。同様に、用語「活性化レベル」とは、特定のシグナル伝達分子がどの程度活性化されているかを指す。活性化状態は、典型的には、１つ又は複数のシグナル伝達分子のリン酸化、ユビキチン化、及び／又は複合体化状態に対応する。活性化状態の非限定的な例（括弧内に列挙）としては、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ、リン酸化（ｐ−）ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ：Ｓｈｃ、ユビキチン化（ｕ−）ＥＧＦＲ、ｐ−ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ＥｒｂＢ２（ｐ−ＥｒｂＢ２、ｐ９５ＨＥＲ２（切断型ＥｒｂＢ２）、ｐ−ｐ９５ＨＥＲ２、ＥｒｂＢ２：Ｓｈｃ、ＥｒｂＢ２：ＰＩ３Ｋ、ＥｒｂＢ２：ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２：ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ２：ＥｒｂＢ４）；ＥｒｂＢ３（ｐ−ＥｒｂＢ３、切断型ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ３：ＰＩ３Ｋ、ｐ−ＥｒｂＢ３：ＰＩ３Ｋ、ＥｒｂＢ３：Ｓｈｃ）；ＥｒｂＢ４（ｐ−ＥｒｂＢ４、ＥｒｂＢ４：Ｓｈｃ）；ｃ−ＭＥＴ（ｐ−ｃ−ＭＥＴ、切断型ｃ−ＭＥＴ、ｃ−Ｍｅｔ：ＨＧＦ複合体）；ＡＫＴ１（ｐ−ＡＫＴ１）；ＡＫＴ２（ｐ−ＡＫＴ２）；ＡＫＴ３（ｐ−ＡＫＴ３）；ＰＴＥＮ（ｐ−ＰＴＥＮ）；Ｐ７０Ｓ６Ｋ（ｐ−Ｐ７０Ｓ６Ｋ）；ＭＥＫ（ｐ−ＭＥＫ）；ＥＲＫ１（ｐ−ＥＲＫ１）；ＥＲＫ２（ｐ−ＥＲＫ２）；ＰＤＫ１（ｐ−ＰＤＫ１）；ＰＤＫ２（ｐ−ＰＤＫ２）；ＳＧＫ３（ｐ−ＳＧＫ３）；４Ｅ−ＢＰ１（ｐ−４Ｅ−ＢＰ１）；ＰＩＫ３Ｒ１（ｐ−ＰＩＫ３Ｒ１）；ｃ−ＫＩＴ（ｐ−ｃ−ＫＩＴ）；ＥＲ（ｐ−ＥＲ）；ＩＧＦ−１Ｒ（ｐ−ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ：ＩＲＳ、ＩＲＳ：ＰＩ３Ｋ、ｐ−ＩＲＳ、ＩＧＦ−１Ｒ：ＰＩ３Ｋ）；ＩＮＳＲ（ｐ−ＩＮＳＲ）；ＦＬＴ３（ｐ−ＦＬＴ３）；ＨＧＦＲ１（ｐ−ＨＧＦＲ１）；ＨＧＦＲ２（ｐ−ＨＧＦＲ２）；ＲＥＴ（ｐ−ＲＥＴ）；ＰＤＧＦＲＡ（ｐ−ＰＤＧＦＲＡ）；ＰＤＧＦＲＢ（ｐ−ＰＤＧＦＲＢ）；ＶＥＧＦＲ１（ｐ−ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ１：ＰＬＣγ、ＶＥＧＦＲ１：Ｓｒｃ）；ＶＥＧＦＲ２（ｐ−ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ２：ＰＬＣγ、ＶＥＧＦＲ２：Ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ２：硫酸ヘパリン、ＶＥＧＦＲ２：ＶＥ−カドヘリン）；ＶＥＧＦＲ３（ｐ−ＶＥＧＦＲ３）；ＦＧＦＲ１（ｐ−ＦＧＦＲ１）；ＦＧＦＲ２（ｐ−ＦＧＦＲ２）；ＦＧＦＲ３（ｐ−ＦＧＦＲ３）；ＦＧＦＲ４（ｐ−ＦＧＦＲ４）；ＴＩＥｌ（ｐ−ＴＩＥｌ）；ＴＩＥ２（ｐ−ＴＩＥ２）；ＥＰＨＡ（ｐ−ＥＰＨＡ）；ＥＰＨＢ（ｐ−ＥＰＨＢ）；ＧＳＫ−３β（ｐ−ＧＳＫ−３β）；ＮＦ−ｋＢ（ｐ−ＮＦ−ｋＢ、ＮＦ−ｋＢ−ＩｋＢアルファ複合体及びその他）、ＩｋＢ（ｐ−ＩｋＢ、ｐ−Ｐ６５：ＩｋＢ）；ＩＫＫ（ホスホＩＫＫ）；ＢＡＤ（ｐ−ＢＡＤ、ＢＡＤ：１４−３−３）；ｍＴＯＲ（ｐ−ｍＴＯＲ）；Ｒｓｋ−１（ｐ−Ｒｓｋ−１）；Ｊｎｋ（ｐ−Ｊｎｋ）；Ｐ３８（ｐ−Ｐ３８）；ＳＴＡＴ１（ｐ−ＳＴＡＴ１）；ＳＴＡＴ３（ｐ−ＳＴＡＴ３）；ＦＡＫ（ｐ−ＦＡＫ）；ＲＢ（ｐ−ＲＢ）；Ｋｉ６７；ｐ５３（ｐ−ｐ５３）；ＣＲＥＢ（ｐ−ＣＲＥＢ）；ｃ−Ｊｕｎ（ｐ−ｃ−Ｊｕｎ）；ｃ−Ｓｒｃ（ｐ−ｃ−Ｓｒｃ）；パキシリン（ｐ−パキシリン）；ＧＲＢ２（ｐ−ＧＲＢ２）、Ｓｈｃ（ｐ−Ｓｈｃ）、Ｒａｓ（ｐ−Ｒａｓ）、ＧＡＢ１（ｐ−ＧＡＢ１）、ＳＨＰ２（ｐ−ＳＨＰ２）、ＧＲＢ２（ｐ−ＧＲＢ２）、ＣＲＫＬ（ｐ−ＣＲＫＬ）、ＰＬＣγ（ｐ−ＰＬＣγ）、ＰＫＣ（例えば、ｐ−ＰＫＣα、ｐ−ＰＫＣβ、ｐ−ＰＫＣδ）、アデュシン（ｐ−アデュシン）、ＲＢ１（ｐ−ＲＢ１）、及びＰＹＫ２（ｐ−ＰＹＫ２）が挙げられる。
[0238]以下の表は、疾患経過の予測、適切な抗ＴＮＦ薬物療法の選択、抗ＴＮＦ薬物療法の最適化、抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬を用いる治療処置の有効性のモニタリングを補助又は援助するために、試料中で総レベル及び／又は活性化（例えば、リン酸化）レベルを決定することができる（例えば、単独で、又は他の分類に由来するバイオマーカーと組み合わせて）シグナル伝達分子のさらなる例を提供する。

[0239]協調的近接免疫アッセイ（ＣＯＰＩＡ）としても知られる協調的酵素増強反応免疫アッセイ（ＣＥＥＲ）は、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる以下の特許文献に記載されている：国際公開第２００８／０３６８０２号；国際公開第２００９／０１２１４０号；国際公開第２００９／１０８６３７号；国際公開第２０１０／１３２７２３号；国際公開第２０１１／００８９９０号；及び２０１０年１０月２０日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５３３８６。
Ｇ．消失速度定数
[0240]特定の実施形態では、疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）のマーカーはｋｅｌ、又は抗ＴＮＦ抗体（例えば、インフリキシマブ）等の抗体の消失速度定数である。ｋｅｌ等の消失速度定数の決定は、治療の選択、治療の最適化、毒性の低減、及び／又は生物製剤（例えば、抗ＴＮＦ薬）等の１つ若しくは複数の治療剤を用いる治療処置の有効性のモニタリングによる個別治療管理のための本発明の方法において特に有用である。
[0241]特定の場合では、微分方程式を用いて、患者からの薬物消失をモデル化することができる。特定の場合では、２コンパートメントＰＫモデルを用いることができる。この場合では、静脈内ボーラス投与後の中枢コンパートメントにおける薬物に関する式は、

である。
[0242]ｋｅｌ・Ｘ１項は、中枢コンパートメントからの薬物の消失を記述するが、ｋ１２・Ｘ１及びｋ２１・Ｘ２項は中枢コンパートメントと末梢コンパートメントとの間の薬物の分布を記述する。
Ｈ．遺伝子マーカー
[0243]試料中の１つ又は複数の遺伝子マーカーにおける対立遺伝子変異体（例えば、ＳＮＰ）の存在又は非存在（例えば、単独で、又は他の分類に由来するバイオマーカーと組み合わせて）の決定もまた、疾患経過の予測、適切な抗ＴＮＦ薬物療法の選択、抗ＴＮＦ薬物療法の最適化、抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬を用いる治療処置の有効性のモニタリングを補助又は援助するための本発明の方法において有用である。
[0244]遺伝子マーカーの非限定的な例としては、限定されるものではないが、表１に記載のように遺伝子型決定を行うことができる任意の炎症経路遺伝子及び対応するＳＮＰ（例えば、ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５遺伝子、ＩＬ１２／ＩＬ２３経路遺伝子等）が挙げられる。ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５遺伝子及び／又はＩＬ１２／ＩＬ２３経路中の１つ若しくは複数の遺伝子における、少なくとも１つの対立遺伝子変異体、例えば、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）の存在又は非存在を決定することが好ましい。例えば、Ｂａｒｒｅｔｔら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．、４０：９５５〜６２（２００８）及びＷａｎｇら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、８４：３９９〜４０５（２００９）を参照されたい。




[0245]本発明において有用なさらなるＳＮＰとしては、例えば、ｒｓ２１８８９６２、ｒｓ９２８６８７９、ｒｓ１１５８４３８３、ｒｓ７７４６０８２、ｒｓ１４５６８９３、ｒｓ１５５１３９８、ｒｓ１７５８２４１６、ｒｓ３７６４１４７、ｒｓ１７３６１３５、ｒｓ４８０７５６９、ｒｓ７７５８０８０、及びｒｓ８０９８６７３が挙げられる。例えば、Ｂａｒｒｅｔｔら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．、４０：９５５〜６２（２００８）を参照されたい。
[0246]特定の実施形態では、１つ又は複数の下記遺伝子マーカー中の１つ又は複数の突然変異の存在又は非存在が決定される：炎症経路遺伝子、例えば、ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５（例えば、米国特許第７，５９２，４３７号に記載のＳＮＰ８、ＳＮＰ１２、及び／又はＳＮＰ１３）、ＡＴＧ１６Ｌ１（例えば、Ｌａｋａｔｏｓら、Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ａｎｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ、４０（２００８）８６７〜８７３に記載のｒｓ２２４１８８０（Ｔ３００Ａ）ＳＮＰ）、ＩＬ２３Ｒ（例えば、Ｌａｋａｔｏｓらに記載のｒｓ１１２０９０２６（Ｒ３８１Ｑ）ＳＮＰ）、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）遺伝子及び／又は例えば、Ｇａｓｃｈｅら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ＆Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、（２００３）１５：５９９〜６０６）に記載のサイトカイン遺伝子、並びにＩＢＤ５遺伝子座に由来するＤＬＧ５及び／又はＯＣＴＮ遺伝子等の１つ又は複数の炎症マーカー中の対立遺伝子変異体（例えば、ＳＮＰ）の存在又は非存在。
１．ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５
[0247]ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５遺伝子中のＳＮＰ等の対立遺伝子変異体の存在又は非存在の決定は、本発明において特に有用である。本明細書で用いられる用語「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５変異体」又は「ＮＯＤ２変異体」は、野生型ＮＯＤ２遺伝子と比較して１つ若しくは複数の変化を含むＮＯＤ２遺伝子のヌクレオチド配列又は野生型ＮＯＤ２ポリペプチド配列と比較して１つ若しくは複数の変化を含むＮＯＤ２ポリペプチドのアミノ酸配列を含む。ＣＡＲＤ１５としても知られるＮＯＤ２は、第１６染色体上のＩＢＤ１遺伝子座に位置し、位置的クローニング（Ｈｕｇｏｔら、Ｎａｔｕｒｅ、４１１：５９９〜６０３（２００１））並びに位置的候補遺伝子戦略（Ｏｇｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ、４１１：６０３〜６０６（２００１）；Ｈａｍｐｅら、Ｌａｎｃｅｔ、３５７：１９２５〜１９２８（２００１））により特定された。ＩＢＤ１遺伝子座は、炎症性腸疾患に関する高い複点連鎖スコア（ＭＬＳ）を有する（１６ｑ１２中のマーカーＤ１６Ｓ４１１でＭＬＳ＝５．７）。例えば、Ｃｈｏら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．、３：１８６〜１９０（１９９７）；Ａｋｏｌｋａｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、９６：１１２７〜１１３２（２００１）；Ｏｈｍｅｎら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、５：１６７９〜１６８３（１９９６）；Ｐａｒｋｅｓら、Ｌａｎｃｅｔ、３４８：１５８８（１９９６）；Ｃａｖａｎａｕｇｈら、Ａｎｎ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、６２：２９１〜８（１９９８）；Ｂｒａｎｔら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１５：１０５６〜１０６１（１９９８）；Ｃｕｒｒａｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１５：１０６６〜１０７１（１９９８）；Ｈａｍｐｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、６４：８０８〜８１６（１９９９）；及びＡｎｎｅｓｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、７：５６７〜５７３（１９９９）を参照されたい。
[0248]ヒトＮＯＤ２のｍＲＮＡ（コード）配列及びポリペプチド配列は、例えば、それぞれＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０２２１６２及びＮＰ＿０７１４４５に記載されている。さらに、ＮＯＤ２を含む、ヒト第１６染色体クローンＲＰ１１−３２７Ｆ２２の完全配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＣ００７７２８に記載されている。さらに、他の種に由来するＮＯＤ２の配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース中に見出すことができる。
[0249]ＮＯＤ２タンパク質は、ＮＫ−カッパＢ（ＮＦ−κＢ）を活性化することができるアミノ末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）、及びいくつかのカルボキシ末端ロイシンリッチ反復ドメインを含む（Ｏｇｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６：４８１２〜４８１８（２００１））。ＮＯＤ２は、アポトーシス調節因子Ａｐａｆ−１／ＣＥＤ−４及びあるクラスの植物疾患耐性遺伝子産物との構造的相同性を有する（Ｏｇｕｒａら、上掲）。植物疾患耐性遺伝子産物と同様、ＮＯＤ２はアミノ末端エフェクタードメイン、ヌクレオチド結合ドメイン及びロイシンリッチ反復（ＬＲＲ）を有する。野生型ＮＯＤ２は核因子ＮＦ−カッパＢを活性化し、それを細菌リポ多糖に対して応答性にする（ＬＰＳ；Ｏｇｕｒａら、上掲；Ｉｎｏｈａｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６：２５５１〜２５５４（２００１））。ＮＯＤ２は応答性にとって必要とされるロイシンリッチ反復と共にＬＰＳのための細胞間受容体として機能することができる。
[0250]ＮＯＤ２のコード領域中の３つの単一ヌクレオチド多型での変異は以前に記載されている。Ｒ７０２Ｗ（「ＳＮＰ８」）、Ｇ９０８Ｒ（「ＳＮＰ１２」）及び１００７ｆｓ（「ＳＮＰ１３」）と命名されたこれらの３つのＳＮＰは、ＮＯＤ２遺伝子のカルボキシ末端領域中に位置する（Ｈｕｇｏｔら、上掲）。本発明における使用にとって好適なＮＯＤ２遺伝子中のＳＮＰ８、ＳＮＰ１２、及びＳＮＰ１３、並びにさらなるＳＮＰのさらなる説明を、例えば、米国特許第６，８３５，８１５号；第６，８５８，３９１号；及び第７，５９２，４３７号；並びに米国特許出願公開第２００３０１９０６３９号、第２００５００５４０２１号、及び第２００７００７２１８０号に見出すことができる。
[0251]いくつかの実施形態では、ＮＯＤ２変異体は、ＮＯＤ２遺伝子座のコード領域中、例えば、ＮＯＤ２ポリペプチドのカルボキシ末端部分中のいくつかのロイシンリッチ反復をコードする領域内に位置する。ＮＯＤ２のロイシンリッチ反復領域中に位置するそのようなＮＯＤ２変異体としては、限定されるものではないが、Ｒ７０２Ｗ（「ＳＮＰ８」）及びＧ９０８Ｒ（「ＳＮＰ１２」）が挙げられる。本発明において有用なＮＯＤ２変異体はまた、野生型ＮＯＤ２ポリペプチドによるＮＦ−カッパＢ活性化と比較してＮＦ−カッパＢを活性化する能力が低下したＮＯＤ２ポリペプチドをコードしてもよい。非限定的な例として、ＮＯＤ２変異体１００７ｆｓ（「ＳＮＰ１３」）は、ＬＰＳ刺激に応答してＮＦ−カッパＢを誘導する能力が低下した切断型ＮＯＤ２ポリペプチドをもたらす（Ｏｇｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ、４１１：６０３〜６０６（２００１））。
[0252]本発明において有用なＮＯＤ２変異体は、例えば、Ｒ７０２Ｗ、Ｇ９０８Ｒ、又は１００７ｆｓであってよい。Ｒ７０２Ｗ、Ｇ９０８Ｒ、及び１００７ｆｓは、ＮＯＤ２のコード領域内に位置する。一実施形態では、本発明の方法は、Ｒ７０２Ｗ ＮＯＤ２変異体を用いて実施される。本明細書で用いられる用語「Ｒ７０２Ｗ」は、ＮＯＤ２遺伝子のエクソン４内の単一ヌクレオチド多型を含み、これはＮＯＤ２タンパク質のアミノ酸７０２をコードするトリプレット内に存在する。野生型ＮＯＤ２対立遺伝子は、ＡＣ００７７２８配列の位置１３８，９９１にシトシン（ｃ）残基を含み、これはアミノ酸７０２のアルギニンをコードするトリプレット内に存在する。Ｒ７０２Ｗ ＮＯＤ２変異体は、ＡＣ００７７２８配列の位置１３８，９９１にチミン（ｔ）残基を含み、ＮＯＤ２タンパク質のアミノ酸７０２のアルギニン（Ｒ）からトリプトファン（Ｗ）への置換をもたらす。したがって、このＮＯＤ２変異体は、「Ｒ７０２Ｗ」又は「７０２Ｗ」と呼ばれ、Ｈｕｇｏｔら、上掲の以前の番号付けシステムに基づいて「Ｒ６７５Ｗ」と呼ぶこともできる。さらに、Ｒ７０２Ｗ変異体は、「ＳＮＰ８」対立遺伝子又はＳＮＰ８での「２」対立遺伝子としても知られる。Ｒ７０２Ｗ又はＳＮＰ８のＮＣＢＩ ＳＮＰ ＩＤ番号は、ｒｓ２０６６８４４である。Ｒ７０２Ｗ ＮＯＤ２変異体及び他のＮＯＤ２変異体の存在を、例えば、対立遺伝子識別アッセイ又は配列分析によってうまく検出することができる。
[0253]本発明の方法を、Ｇ９０８Ｒ ＮＯＤ２変異体を用いて実施することもできる。本明細書で用いられる用語「Ｇ９０８Ｒ」は、ＮＯＤ２遺伝子のエクソン８内に単一ヌクレオチド多型を含み、これはＮＯＤ２タンパク質のアミノ酸９０８をコードするトリプレット内に存在する。アミノ酸９０８は、ＮＯＤ２遺伝子のロイシンリッチ反復領域内に位置する。野生型ＮＯＤ２対立遺伝子は、ＡＣ００７７２８配列の位置１２８，３７７にグアニン（ｇ）残基を含み、これはアミノ酸９０８のグリシンをコードするトリプレット内に存在する。Ｇ９０８Ｒ ＮＯＤ２変異体は、ＡＣ００７７２８配列の位置１２８，３７７にシトシン（ｃ）残基を含み、ＮＯＤ２タンパク質のアミノ酸９０８のグリシン（Ｇ）からアルギニン（Ｒ）への置換をもたらす。したがって、このＮＯＤ２変異体は「Ｇ９０８Ｒ」又は「９０８Ｒ」と呼ばれ、Ｈｕｇｏｔら、上掲の以前の番号付けシステムに基づいて「Ｇ８８１Ｒ」と呼ぶこともできる。さらに、Ｇ９０８Ｒ変異体は、「ＳＮＰ１２」対立遺伝子又はＳＮＰ１２での「２」対立遺伝子としても知られる。Ｇ９０８Ｒ ＳＮＰ１２のＮＣＢＩ ＳＮＰ ＩＤ番号は、ｒｓ２０６６８４５である。
[0254]本発明の方法を、１００７ｆｓ ＮＯＤ２変異体を用いて実施することもできる。この変異体は、ＮＯＤ２タンパク質の１０番目のロイシンリッチ反復中にフレームシフトをもたらす単一ヌクレオチドの挿入、次いで、未成熟終止コドンがある。結果として生じるＮＯＤ２タンパク質の切断は、細菌リポ多糖に応答してＮＦ−カッパＢの活性化を防止すると考えられる（Ｏｇｕｒａら、上掲）。本明細書で用いられる用語「１００７ｆｓ」は、ＮＯＤ２遺伝子のエクソン１１内に単一ヌクレオチド多型を含み、これはＮＯＤ２タンパク質のアミノ酸１００７をコードするトリプレット中に存在する。１００７ｆｓ変異体は、ＡＣ００７７２８配列の位置１２１，１３９に付加されたシトシンを含み、アミノ酸１００７にフレームシフト突然変異をもたらす。したがって、このＮＯＤ２変異体は「１００７ｆｓ」と呼ばれ、Ｈｕｇｏｔら、上掲の以前の番号付けシステムに基づいて「３０２０ｉｎｓＣ」又は「９８０ｆｓ」と呼ぶこともできる。さらに、１００７ｆｓ ＮＯＤ２変異体は、「ＳＮＰ１３」対立遺伝子又はＳＮＰ１３での「２」対立遺伝子としても知られる。１００７ｆｓ又はＳＮＰ１３のＮＣＢＩ ＳＮＰ ＩＤ番号は、ｒｓ２０６６８４７である。
[0255]当業者であれば、特定のＮＯＤ２対立遺伝子変異体又は他の多型対立遺伝子を、例えば、ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）から得られる商業的に利用可能な参照ＤＮＡを用いて、１３４７−０２と命名された個体等のＣｅｎｔｒｅ ｄ’Ｅｔｕｄｅ ｄｕ Ｐｏｌｙｍｏｒｈｉｓｍｅ Ｈｕｍａｉｎ（ＣＥＰＨ）参照個体（Ｄｉｂら、Ｎａｔｕｒｅ、３８０：１５２〜１５４（１９９６））と比較して都合良く定義することを認識する。さらに、ＳＮＰに関する特定の情報を、全米バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ））のｄｂＳＮＰから取得することができる。
[0256]ＮＯＤ２変異体は、ＮＯＤ２遺伝子座の非コード領域中に位置してもよい。非コード領域としては、例えば、イントロン配列並びに５’及び３’非翻訳配列が挙げられる。ＮＯＤ２遺伝子の非コード領域中に位置するＮＯＤ２対立遺伝子変異体の非限定的な例は、Ｓｕｇｉｍｕｒａら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、７２：５０９〜５１８（２００３）及び米国特許出願公開第２００７００７２１８０号に記載されたＪＷ１変異体である。ＮＯＤ２遺伝子の３’非翻訳領域中に位置するＮＯＤ２対立遺伝子変異体の例としては、限定されるものではないが、米国特許出願公開第２００７００７２１８０号に記載されたＪＷ１５及びＪＷ１６対立遺伝子変異体が挙げられる。ＮＯＤ２遺伝子の５’非翻訳領域（例えば、プロモーター領域）中に位置するＮＯＤ２対立遺伝子変異体の例としては、限定されるものではないが、米国特許出願公開第２００７００７２１８０号に記載されたＪＷ１７及びＪＷ１８対立遺伝子変異体が挙げられる。
[0257]本明細書で用いられる用語「ＪＷ１対立遺伝子変異体」は、ＮＯＤ２遺伝子の介在配列８（イントロン８）のヌクレオチド１５８の遺伝子変異を含む。ＡＣ００７７２８配列に関して、ＪＷ１対立遺伝子変異体は、位置１２８，１４３に位置する。イントロン８のヌクレオチド１５８の遺伝子変異は、限定されるものではないが、単一のヌクレオチド置換、複数のヌクレオチド置換、又は１つ若しくは複数のヌクレオチドの欠失若しくは挿入であってよい。イントロン８の野生型配列は、位置１５８にシトシンを有する。非限定的な例として、ＪＷ１対立遺伝子変異体は、イントロン８のヌクレオチド１５８にシトシン（ｃ）からアデニン（ａ）、シトシン（ｃ）からグアニン（ｇ）、又はシトシン（ｃ）からチミン（ｔ）への置換を有してもよい。一実施形態では、ＪＷ１対立遺伝子変異体は、ＮＯＤ２イントロン８のヌクレオチド１５８でのシトシン（ｃ）からチミン（ｔ）への変化である。
[0258]用語「ＪＷ１５対立遺伝子変異体」は、ＡＣ００７７２８配列のヌクレオチド位置１１８，７９０にＮＯＤ２の３’非翻訳領域中の遺伝子変異を含む。ヌクレオチド１１８，７９０での遺伝子変異は、限定されるものではないが、単一のヌクレオチド置換、複数のヌクレオチド置換、又は１つ若しくは複数のヌクレオチドの欠失若しくは挿入であってもよい。野生型配列は位置１１８，７９０にアデニン（ａ）を有する。非限定的な例として、ＪＷ１５対立遺伝子変異体は、ヌクレオチド１１８，７９０にアデニン（ａ）からシトシン（ｃ）、アデニン（ａ）からグアニン（ｇ）、又はアデニン（ａ）からチミン（ｔ）への置換を有してもよい。一実施形態では、ＪＷ１５対立遺伝子変異体は、ヌクレオチド１１８，７９０でのアデニン（ａ）からシトシン（ｃ）への変化である。
[0259]本明細書で用いられる用語「ＪＷ１６対立遺伝子変異体」は、ＡＣ００７７２８配列のヌクレオチド位置１１８，０３１にＮＯＤ２の３’非翻訳領域中の遺伝子変異を含む。位置１１８，０３１での遺伝子変異は、限定されるものではないが、単一のヌクレオチド置換、複数のヌクレオチド置換、又は１つ若しくは複数のヌクレオチドの欠失若しくは挿入であってよい。野生型配列は、位置１１８，０３１にグアニン（ｇ）を有する。非限定的な例として、ＪＷ１６対立遺伝子変異体は、ヌクレオチド１１８，０３１にグアニン（ｇ）からシトシン（ｃ）、グアニン（ｇ）からアデニン（ａ）、又はグアニン（ｇ）からチミン（ｔ）への置換を有してもよい。一実施形態では、ＪＷ１６対立遺伝子変異体は、ヌクレオチド１１８，０３１でのグアニン（ｇ）からアデニン（ａ）への変化である。
[0260]用語「ＪＷ１７対立遺伝子変異体」は、ＡＣ００７７２８配列のヌクレオチド位置１５４，６８８にＮＯＤ２の５’非翻訳領域中の遺伝子変異を含む。ヌクレオチド１５４，６８８の遺伝子変異は、限定されるものではないが、単一のヌクレオチド置換、複数のヌクレオチド置換、又は１つ若しくは複数のヌクレオチドの欠失若しくは挿入であってよい。野生型配列は、位置１５４，６８８にシトシン（ｃ）を有する。非限定的な例として、ＪＷ１７対立遺伝子変異体は、ヌクレオチド１５４，６８８にシトシン（ｃ）からグアニン（ｇ）、シトシン（ｃ）からアデニン（ａ）、又はシトシン（ｃ）からチミン（ｔ）への置換を有してもよい。一実施形態では、ＪＷ１７対立遺伝子変異体は、ヌクレオチド１５４，６８８でのシトシン（ｃ）からチミン（ｔ）への変化である。
[0261]本明細書で用いられる用語「ＪＷ１８対立遺伝子変異体」は、ＡＣ００７７２８配列のヌクレオチド位置１５４，４７１にＮＯＤ２の５’非翻訳領域中の遺伝子変異を含む。ヌクレオチド１５４，４７１の遺伝子変異は、限定されるものではないが、単一のヌクレオチド置換、複数のヌクレオチド置換、又は１つ若しくは複数のヌクレオチドの欠失若しくは挿入であってよい。野生型配列は、位置１５４，４７１にシトシン（ｃ）を有する。非限定的な例として、ＪＷ１８対立遺伝子変異体は、ヌクレオチド１５４，４７１にシトシン（ｃ）からグアニン（ｇ）、シトシン（ｃ）からアデニン（ａ）、又はシトシン（ｃ）からチミン（ｔ）への置換を有してもよい。一実施形態では、ＪＷ１８対立遺伝子変異体は、ヌクレオチド１５４，４７１でのシトシン（ｃ）からチミン（ｔ）への変化である。
[0262]本発明の方法を、ＮＯＤ２遺伝子座のコード領域又は非コード領域（例えば、イントロン若しくはプロモーター領域）中に位置するこれらの又は他のＮＯＤ２対立遺伝子変異体を用いて実施することができることが理解される。本発明の方法は、限定されるものではないが、ＳＮＰ８、ＳＮＰ１２及びＳＮＰ１３対立遺伝子等の１、２、３、４つ以上のＮＯＤ２変異体、及び他のコード並びに非コード領域変異体の存在を決定するステップを含んでもよいことがさらに理解される。
ＩＩ．統計分析
[0263]いくつかの態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば、２、３、４、５、６、７つ以上の組合せ）の生化学マーカー、血清学的マーカー、及び／又は遺伝子マーカーに対して統計的アルゴリズムを適用して、疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）を生成することにより、抗ＴＮＦ薬物療法の選択、抗ＴＮＦ薬物療法の最適化、抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬処置の有効性のモニタリングを行うための方法を提供する。特定の実施形態では、変位値分析を、１つ又は複数のマーカーの存在、レベル、及び／又は遺伝子型に適用して、抗ＴＮＦ薬物療法を受ける患者のための処置決定をガイドする。他の実施形態では、１つ又は２つ以上の組合せの学習統計分類子システムを、１つ又は複数のマーカーの存在、レベル、及び／又は遺伝子型に適用して、抗ＴＮＦ薬物療法を受ける患者のための処置決定をガイドする。本発明の方法の統計分析は、抗ＴＮＦ薬（例えば、増加した、減少した、又は同じ用量）と、メトトレキサート（ＭＴＸ）若しくはアザチオプリン（ＡＺＡ）等の１つ若しくは複数の免疫抑制剤とを組み合わせる、及び／又は現在の治療過程を変化させる（例えば、異なる抗ＴＮＦ薬に切り替える）ために、初期の抗ＴＮＦ薬物療法を選択するため、及び抗ＴＮＦ薬のその後の用量をいつ、又はどのように調整又は改変する（例えば、増加又は減少させる）かを決定するための改善された感度、特異性、負の予測値、正の予測値及び／又は全体的正確性を有利に提供する。
[0264]用語「統計分析」又は「統計的アルゴリズム」又は「統計処理」は、変数間の関係を決定するのに用いられる任意の様々な統計方法及びモデルを含む。本発明において、変数は、対象の少なくとも１つのマーカーの存在、レベル、又は遺伝子型である。本明細書に記載の統計分析を用いて、任意の数のマーカーを分析することができる。例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０以上のマーカーの存在又はレベルを、統計分析に含有させることができる。一実施形態では、ロジスティック回帰を用いる。別の実施形態では、線形回帰を用いる。さらに別の実施形態では、通常の最小二乗回帰又は非条件付ロジスティック回帰を用いる。特定の好ましい実施形態では、本発明の統計分析は、例えば、変数として、所与の集団内の１つ又は複数のマーカーの変位値測定を含む。変位値は、データの試料を、（可能な限り）等しい数の観測値を含む群に分割する「切点」のセットである。例えば、変位値は、データの試料を、（可能な限り）等しい数の観測値を含む４つの群に分割する値である。下位四分位点は、順位付けられたデータセットを通して上に向かう四分の一のデータ値である。上位四分位点は、順位付けられたデータセットを通して下に向かう四分の一のデータ値である。変位値は、データの試料を、（可能な限り）等しい数の観測値を含む５つの群に分割する値である。本発明はまた、統計分析における変数としての（連続変数とちょうど同様に）、マーカーレベルのパーセンタイル範囲（例えば、三分位数、四分位数、五分位数等）、又はその累積指数（例えば、四分位数合計スコア（ＱＳＳ）を得るためのマーカーレベルの四分位数合計）の使用を含んでもよい。
[0265]特定の実施形態では、本発明は、四分位数分析を用いて対象の１つ又は複数のマーカーの存在、レベル（例えば、規模）、及び／又は遺伝子型を検出又は決定することを含む。この種類の統計分析においては、対象のマーカーのレベルは、試料の参照データベースに関して第１四分位数（＜２５％）、第２四分位数（２５〜５０％）、第３四分位数（５１％〜＜７５％）、又は第４四分位数（７５〜１００％）中にあると定義される。これらの四分位数に、それぞれ、１、２、３及び４の四分位数スコアを割り当てることができる。特定の場合では、試料中で検出されないマーカーは、０又は１の四分位数スコアを割り当てられるが、試料中で検出される（例えば、存在する）マーカー（例えば、試料がマーカーについて陽性である）は、４の四分位数スコアを割り当てられる。いくつかの実施形態では、四分位数１は、最も低いマーカーレベルを有する試料を表すが、四分位数４は最も高いマーカーレベルを有する試料を表す。他の実施形態では、四分位数１は特定のマーカー遺伝子型（例えば、野生型対立遺伝子）を有する試料を表すが、四分位数４は別の特定のマーカー遺伝子型（例えば、対立遺伝子変異体）を有する試料を表す。試料の参照データベースは、例えば、ＩＢＤ等のＴＮＦαにより媒介される疾患又は障害を有する広範囲の患者を含んでもよい。そのようなデータベースから、四分位数カットオフを確立することができる。本発明における使用にとって好適な四分位数分析の非限定的な例は、例えば、Ｍｏｗら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１２６：４１４〜２４（２００４）に記載されている。
[0266]いくつかの実施形態では、本発明の統計分析は、１つ又は複数の学習統計分類子システムを含む。本明細書で用いられる用語「学習統計分類子システム」は、複合データセット（例えば、対象のマーカーのパネル）に適合させ、そのようなデータセットに基づいて決定を行うことができる機械学習アルゴリズム技術を含む。いくつかの実施形態では、決定／分類ツリー（例えば、ランダムフォレスト（ＲＦ）又は分類及び回帰ツリー（Ｃ＆ＲＴ））等の単一の学習統計分類子システムが用いられる。他の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上の学習統計分類子システムの組合せが、好ましくは直列に用いられる。学習統計分類子システムの例としては、限定されるものではないが、誘導的学習を用いるもの（例えば、ランダムフォレスト、分類及び回帰ツリー（Ｃ＆ＲＴ）、増幅ツリー等の決定／分類ツリー）、確率的近似（Ｐｒｏｂａｂｌｙ Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ Ｃｏｒｒｅｃｔ（ＰＡＣ））学習、コネクショニスト学習（例えば、ニューラルネットワーク（ＮＮ）、人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）、ニューラルファジーネットワーク（ＮＦＮ）、ネットワーク構造、コックス比例ハザードモデル（ＣＰＨＭ）、多層パーセプトロン等のパーセプトロン、多層フィードフォワードネットワーク、ニューラルネットワークの適用、信念ネットワーク中のベイジアン学習等）、強化学習（例えば、ナイーブ学習、適応動的学習、及び時間差学習等の既知の環境における受動的学習、未知の環境における受動的学習、未知の環境における能動的学習、学習行為−価値関数、強化学習の適用等）、並びに遺伝子アルゴリズム及び進化プログラミングが挙げられる。他の学習統計分類子システムとしては、サポートベクターマシン（例えば、Ｋｅｒｎｅｌ法）、多変量適応回帰スプライン（ＭＡＲＳ）、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム、Ｇａｕｓｓ−Ｎｅｗｔｏｎアルゴリズム、ガウス分布、勾配降下アルゴリズム、及び学習ベクター量子化（ＬＶＱ）の混合が挙げられる。
[0267]ランダムフォレストは、Ｌｅｏ Ｂｒｅｉｍａｎ及びＡｄｅｌｅ Ｃｕｔｌｅｒにより開発されたアルゴリズムを用いて構築された学習統計分類子システムである。ランダムフォレストは、多数の個々の決定ツリーを使用し、個々のツリーにより決定されたクラスの様式（すなわち、最も頻繁に生じる）を選択することによりクラスを決定する。ランダムフォレスト分析は、例えば、Ｓａｌｆｏｒｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から入手可能なＲａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔソフトウェアを用いて実施することができる。ランダムフォレストの説明については、例えば、Ｂｒｅｉｍａｎ、Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ、４５：５〜３２（２００１）；及びｈｔｔｐ：／／ｓｔａｔ−ｗｗｗ．ｂｅｒｋｅｌｅｙ．ｅｄｕ／ｕｓｅｒｓ／ｂｒｅｉｍａｎ／ＲａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔｓ／ｃｃ＿ｈｏｍｅ．ｈｔｍを参照されたい。
[0268]分類及び回帰ツリーは、固定古典的回帰モデルに代わるコンピュータ集約型であり、典型的には、１つ又は複数の予測因子に基づいて対象の分類又は連続応答の最良のモデルを決定するために典型的に用いられる。分類及び回帰ツリー分析を、例えば、Ｓａｌｆｏｒｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なＣ＆ＲＴソフトウェア又はＳｔａｔＳｏｆｔ，Ｉｎｃ．（Ｔｕｌｓａ、ＯＫ）から入手可能なＳｔａｔｉｓｔｉｃａデータ分析ソフトウェアを用いて実施することができる。分類及び回帰ツリーの説明は、例えば、Ｂｒｅｉｍａｎら、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｒｅｅｓ」、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；及びＳｔｅｉｎｂｅｒｇら、「ＣＡＲＴ：Ｔｒｅｅ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ Ｎｏｎ−Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｓａｌｆｏｒｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ（１９９５）に見出される。
[0269]ニューラルネットワークは、計算のためのコネクショニスト手法に基づく情報処理のための数学的又は計算モデルを用いる人工ニューロンの相互接続された群である。典型的には、ニューラルネットワークは、ネットワークを通じて流動する外部又は内部情報に基づいてその構造を変化させる適応システムである。ニューラルネットワークの特定例としては、パーセプトロン、単層パーセプトロン、多層パーセプトロン、逆伝播ネットワーク、ＡＤＡＬＩＮＥネットワーク、ＭＡＤＡＬＩＮＥネットワーク、Ｌｅａｒｎｍａｔｒｉｘネットワーク、放射基底関数（ＲＢＦ）ネットワーク、及び自己組織化マップ又はＫｏｈｏｎｅｎ自己組織化ネットワーク等のフィードフォワードニューラルネットワーク；単純再帰ネットワーク及びＨｏｐｆｉｅｌｄネットワーク等の再帰ニューラルネットワーク；Ｂｏｌｔｚｍａｎｎマシン等の確率論的ニューラルネットワーク；コミッティマシン（ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｍａｃｈｉｎｅ）及び連想型ニューラルネットワーク等のモジュラーニューラルネットワーク；並びに即時訓練型ニューラルネットワーク、スパイクニューラルネットワーク、動的ニューラルネットワーク、及びカスケードニューラルネットワーク等の他の種類のネットワークが挙げられる。ニューラルネットワーク分析を、例えば、ＳｔａｔＳｏｆｔ，Ｉｎｃ．から入手可能なＳｔａｔｉｓｔｉｃａデータ分析ソフトウェアを用いて実施することができる。ニューラルネットワークの説明については、例えば、Ｆｒｅｅｍａｎら、「Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ：Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」、Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９１）；Ｚａｄｅｈ、Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ、８：３３８〜３５３（１９６５）；Ｚａｄｅｈ、「ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ． ｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｎ ａｎｄ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ」、３：２８〜４４（１９７３）；Ｇｅｒｓｈｏら、「Ｖｅｃｔｏｒ Ｑｕａｎｔｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｉｇｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｋｌｕｙｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９９２）；及びＨａｓｓｏｕｎ、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ」、ＭＩＴ Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９９５）を参照されたい。
[0270]サポートベクターマシンは、分類及び回帰のために用いられる関連する教師あり学習技術のセットであり、例えば、Ｃｒｉｓｔｉａｎｉｎｉら、「Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒ Ｍａｃｈｉｎｅｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｋｅｒｎｅｌ−Ｂａｓｅｄ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ」、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（２０００）に記載されている。サポートベクターマシン分析を、例えば、Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｊｏａｃｈｉｍｓ（Ｃｏｒｎｅｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）により開発されたＳＶＭｌｉｇｈｔソフトウェアを用いるか、又はＣｈｉｈ−Ｃｈｕｎｇ Ｃｈａｎｇ及びＣｈｉｈ−Ｊｅｎ Ｌｉｎ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｉｗａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）により開発されたＬＩＢＳＶＭソフトウェアを用いて実施することができる。
[0271]本明細書に記載の様々な統計方法及びモデルを、健康な個体及び、例えば、ＩＢＤ（例えば、ＣＤ及び／又はＵＣ）等のＴＮＦα媒介性疾患又は障害を有する患者からの試料（例えば、血清学的及び／又は遺伝的試料）のコホートを用いて訓練及び試験することができる。例えば、米国特許第６，２１８，１２９号に記載された生検、大腸内視鏡検査、又は免疫アッセイを用いて、医師、好ましくは、胃腸科専門医により、ＩＢＤ又はその臨床サブタイプを有すると診断された患者からの試料は、本発明の統計方法及びモデルの訓練及び試験における使用にとって好適である。ＩＢＤと診断された患者からの試料を、例えば、米国特許第５，７５０，３５５号及び第５，８３０，６７５号に記載された免疫アッセイを用いてクローン病又は潰瘍性大腸炎中で階層化することもできる。健康な個体からの試料は、ＩＢＤ試料として特定されなかったものを含んでもよい。当業者であれば、本発明の統計方法及びモデルの訓練及び試験において用いることができる患者試料のコホートを取得するためのさらなる技術及び診断基準を知っているであろう。
[0272]本明細書で用いられる用語「感度」は、抗ＴＮＦ薬物療法の選択、抗ＴＮＦ薬物療法の最適化、抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬物処置の有効性のモニタリングを行うための本発明の方法が、試料が陽性である、例えば、抗ＴＮＦ薬物療法に対する予測された治療応答又は抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性を有する場合に正の結果を与える確率を含む。感度は、真の陽性及び偽陰性の合計で除算した真の陽性の結果の数として算出される。感度は、本質的には本発明が、抗ＴＮＦ薬物療法に対する予測された治療応答又は抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性を有する者を、予測された治療応答又は毒性を有さない者からどのようによく正確に特定するかの尺度である。感度が少なくとも約６０％であるように統計方法及びモデルを選択することができ、例えば、少なくとも約６５％、７０％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％であってよい。
[0273]用語「特異性」は、抗ＴＮＦ薬物療法の選択、抗ＴＮＦ薬物療法の最適化、抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬物処置の有効性のモニタリングを行うための本発明の方法が、試料が陽性ではない、例えば、抗ＴＮＦ薬物療法に対する予測された治療応答又は抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性を有さない場合に陰性の結果を与える確率を含む。特異性は、真の陰性及び偽陽性の合計で除算した真の陰性の結果の数として算出される。特異性は、本質的には、本発明が、抗ＴＮＦ薬物療法に対する予測された治療応答又は抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性を有さない者を、予測された治療応答又は毒性を有する者からどのようによく除外するかの尺度である。特異性が少なくとも約６０％であるように統計方法及びモデルを選択することができ、例えば、少なくとも約６５％、７０％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％であってよい。
[0274]用語「負の予測値」又は「ＮＰＶ」は、抗ＴＮＦ薬物療法に対する予測された治療応答又は抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性を有さないと特定された個体が、実際に予測された治療応答又は毒性を有さない確率を含む。負の予測値を、真の陰性及び偽陰性の合計により除算した真の陰性の数として算出することができる。負の予測値は、本発明の方法の特徴並びに分析される集団中の疾患の有病率により決定される。疾患有病率を有する集団中の負の予測値が約７０％〜約９９％の範囲にあるように統計方法及びモデルを選択することができ、例えば、少なくとも約７０％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％であってよい。
[0275]用語「正の予測値」又は「ＰＰＶ」は、抗ＴＮＦ薬物療法に対する予測された治療応答又は抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性を有すると特定された個体が、実際に予測された治療応答又は毒性を有する確率を含む。正の予測値を、真の陽性及び偽陽性の合計により除算した真の陽性の数として算出することができる。正の予測値は、本発明の方法の特徴並びに分析される集団中の疾患の有病率により決定される。疾患有病率を有する集団中の正の予測値が約７０％〜約９９％の範囲にあるように統計方法及びモデルを選択することができ、例えば、少なくとも約７０％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％であってよい。
[0276]負及び正の予測値を含む予測値は、分析される集団中の疾患の有病率により影響される。本発明においては、例えば、ＩＢＤ等のＴＮＦα媒介性疾患又は障害の特定の有病率を有する臨床集団に関する所望の臨床パラメータを生成するように統計方法及びモデルを選択することができる。非限定的な例として、最大で約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、又は７０％のＩＢＤ有病率のために統計方法及びモデルを選択することができ、例えば、胃腸科専門医のオフィス又は一般開業医のオフィス等の医師のオフィスにおいて見ることができる。
[0277]本明細書で用いられる用語「全体的一致」又は「全体的正確性」は、本発明の方法が抗ＴＮＦ薬物療法の選択、抗ＴＮＦ薬物療法の最適化、抗ＴＮＦ薬物療法と関連する毒性の低減、及び／又は抗ＴＮＦ薬物処置の有効性のモニタリングを行う正確性を含む。全体的正確性は、試料結果の総数で除算した真の陽性及び真の陰性の合計として算出され、分析される集団中の疾患の有病率により影響される。例えば、疾患有病率を有する患者集団中の全体的正確性が少なくとも約４０％であるように統計方法及びモデルを選択することができ、例えば、少なくとも約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％であってよい。
ＩＩＩ．実施例
[0278]具体的な実施例によって、本発明をさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示目的で提供し、何らかの形式で本発明を限定することを目的とするものではない。当業者は、ほぼ同じ結果をもたらすために変更又は改変することができる、様々なノンクリティカルパラメータを容易に認識するであろう。
[0279]２０１１年２月１７日に出願された米国仮出願第６１／４４４，０９７号、及び２０１０年１０月２６日に出願されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４１２５号中で言及された実施例は、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
実施例１ 抗ＴＮＦα生物製剤に対するレスポンダーとノンレスポンダーを特定するための疾患活動性プロファイリング。
[0280]この実施例は、抗ＴＮＦα薬物療法に対するレスポンダー又はノンレスポンダーとして被験体を特定するために本発明の疾患活動性プロファイリングを使用して、被験体における治療を最適化する、又は治療有効性をモニターするための、ＴＮＦα媒介性疾患の個別治療管理に関する方法を記載する。
[0281]図１は、創傷進行が炎症、増殖、及び再構成期に分かれる、例示的なＩＢＤ創傷応答プロファイルを示す。非限定的な例として、試験した炎症応答期マーカーには、レミケード（インフリキシマブ）等の抗ＴＮＦ薬物、ＨＡＣＡ等の抗薬物抗体（ＡＤＡ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、及びｓＴＮＦＲＩＩ等の炎症マーカー、並びにＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１０等の抗炎症マーカーがある。試験した増殖応答期マーカーの非限定的な例には、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３、ＮＲＧ４、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＴＧＦ−α、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、及びＴＷＥＡＫ等の（粘膜治癒マーカーとも呼ばれる）組織修復／再構成因子がある。
[0282]ＣＯＭＭＩＴ（メトトレキサート−インフリキシマブ併用維持試験）研究を実施して、クローン病（ＣＤ）の長期処置に関する、メトトレキサートと併用したレミケード（インフリキシマブ）の安全性と有効性を評価した。処置の成功は、第１４週での臨床的寛解状態（すなわち、プレドニソン療法の完全な中断及び１５０未満のクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）スコア）である被験体の割合、及び研究第１４週と第５０週の間の臨床的寛解の維持によって定義した。特に、ＣＤＡＩによる臨床的評価を第０週、第４６週、第５０週、及び第６６週で実施した。１５０を超えるＣＤＡＩを有する被験体はノンレスポンダーとして特定した。ＣＯＭＭＩＴ研究に関する他の情報は、その開示があらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれるｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００１３２８９９で与える。
[0283]疾患活動性プロファイリングを、ＣＯＭＭＩＴ研究において数人の被験体に実施した。特に、以下のマーカーのアレイを、レミケード（インフリキシマブ）単独、又はレミケード（インフリキシマブ）とメトトレキサートの併用、（１）レミケード（インフリキシマブ）とＨＡＣＡ；（２）炎症マーカーＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、及びｓＴＮＦＲＩＩ；（３）抗炎症マーカーＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１０；並びに（４）組織修復マーカーＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＰＩＧＦ、ｓＦｌｔ１、及びＶＥＧＦでの処置中に様々な時点において測定した。レスポンダーとノンレスポンダーのプロファイルの間の比較を与える、７人のこれらの被験体に関する疾患活動性プロファイリング（ＤＡＰ）を本明細書中に示す。これらの患者の実施例は、炎症及び組織修復に関するマーカーはＣＤ活性患者の選択においてインフリキシマブ及びＨＡＣＡレベルと関連があったこと、特定のマーカーは疾患活動性プロファイルを予想することができること、及び疾患活動性プロファイリングは患者の療法をさらにガイドし、粘膜治癒マーカーを同定することを示す。さらに、これらの患者の実施例は、ＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１０等の抗炎症性サイトカインが増大すると常に、患者は応答し、サイトカインが粘膜治癒のマーカーであり得ること、及び組織修復マーカー（ＴＲＭ）がノンレスポンダーにおいて増大することを示す。
患者１２２０９：インフリキシマブ＋メトトレキサート（ＭＴＸ）で処置。
[0284]時間０でのＣＤＡＩは２０２であった。第４６週で、ＣＤＡＩは１８３であった（「デルタ１９」又は２０２−１９＝１８３）。第６６週で、ＣＤＡＩは１５２であった（「デルタ５０」又は２０２−５０＝１５２）。ノンレスポンダーとして臨床的に定義した。疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）によってこの患者を正確に特定した。特にＤＡＰは、この患者が、トラフ時（「Ｔ」；第１４週）の低いインフリキシマブ（ＩＦＸ）レベル、検出可能な濃度レベルＨＡＣＡの存在（「ＨＡＣＡ＋」）、高い炎症マーカーレベル、低い抗炎症マーカーレベル、及び中程度の組織修復マーカー（ＴＲＭ）レベルを有していたことを示した。別の処置選択肢は、例えば、ＩＦＸの用量の増大、アダリムマブ（ヒュミラ（商標））を用いた療法への変更、アザチオプリン（ＡＺＡ）等の異なる免疫抑制剤を用いた処置、及び／又は異なる機構を標的とする薬物（例えば、フォントリズマブ等の抗ＩＮＦγ抗体）を用いた療法への変更を含むことができると考えられる。
患者１１０１０：インフリキシマブで処置。
[0285]第０週でのＣＤＡＩは２６２であった。第４６週で、ＣＤＡＩは８５であった（「デルタ１７７」又は２６２−１７７＝８５）。臨床的レスポンダー。疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）によってこの患者を正確に特定した。特にＤＡＰは、この患者が、トラフ時（「Ｔ」；第１４週）の高いインフリキシマブ（ＩＦＸ）レベル、検出不能なレベルのＨＡＣＡ（「ＨＡＣＡ−−」）、低い炎症マーカーレベル、高い抗炎症マーカーレベル、及び高い組織修復マーカー（ＴＲＭ）レベルを有していたことを示した。例えば、抗炎症性サイトカインＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１０は高かった。この実施例中の患者に関して示すように、抗炎症性サイトカインが高いと常に、患者はおそらく粘膜治癒に最も応答した。さらに、ｂＦＧＦ濃度レベルは全ての時点で低かったが、他のＴＲＭレベルは高く、組織修復が既に起こったように組織成長が弱まったことを示した。
患者１０１１８：インフリキシマブで処置。
[0286]第０週でのＣＤＡＩは２５１であった。第４６週で、ＣＤＡＩは１０９であった（「デルタ１４２」又は２５１−１４２＝１０９）。臨床的レスポンダー。疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）によってこの患者を正確に特定した。特にＤＡＰは、この患者が、トラフ時（「Ｔ」；第１４週）の高いインフリキシマブ（ＩＦＸ）レベル、検出不能なレベルのＨＡＣＡ（「ＨＡＣＡ−−」）、中程度の炎症マーカーレベル、高い抗炎症マーカーレベル、及び高い組織修復マーカー（ＴＲＭ）レベルを有していたことを示した。例えば、抗炎症性サイトカインＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１０は高かった。再度、この実施例中の患者に関して示すように、抗炎症性サイトカインが高いと常に、患者はおそらく粘膜治癒に最も応答した。さらに、ｂＦＧＦ濃度レベルは全ての時点で低く、療法の過程にわたり一定状態であったが、他のＴＲＭレベルは高く、組織修復が既に起こったように組織成長が弱まったことを示した。
患者１１６０２：インフリキシマブ＋メトトレキサート（ＭＴＸ）で処置。
[0287]第０週でのＣＤＡＩは２１７であった。第４６週で、ＣＤＡＩは６８であった（「デルタ１４９」又は２１７−１４９＝６８）。臨床的レスポンダー。疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）によってこの患者を正確に特定した。特にＤＡＰは、この患者が、トラフ時（「Ｔ」；第１４週）の高いインフリキシマブ（ＩＦＸ）レベル、検出不能なレベルのＨＡＣＡ（「ＨＡＣＡ−−」）、低い炎症マーカーレベル、高い抗炎症マーカーレベル、及び高い組織修復マーカー（ＴＲＭ）レベルを有していたことを示した。例えば、抗炎症性サイトカインＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１０は高かった。再度、この実施例中の患者に関して示すように、抗炎症性サイトカインが高いと常に、患者はおそらく粘膜治癒に最も応答した。さらに、他のＴＲＭレベルと比較して、ｂＦＧＦ濃度レベルは全ての時点で低く、組織修復が既に起こったように組織成長が弱まったことを示した。
患者１１５０５：インフリキシマブで処置。
[0288]時間０でのＣＤＡＩは２７２であった。第４６週で、ＣＤＡＩは１４５であった（「デルタ１２７」又は２７２−１２７＝１４５）。第６６週で、ＣＤＡＩは１９５であった。ノンレスポンダーとして臨床的に定義した。疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）によってこの患者を正確に特定した。特にＤＡＰは、この患者が、トラフ時（「Ｔ」；第１４週）の非常に低いインフリキシマブ（ＩＦＸ）レベル、高濃度レベルのＨＡＣＡ（「ＨＡＣＡ＋＋」）、中程度の炎症マーカーレベル、低い抗炎症マーカーレベル、及び高い組織修復マーカー（ＴＲＭ）レベルを有していたことを示した。ノンレスポンダーでは、ｂＦＧＦ等のＴＲＭのレベルが増大し、一方レスポンダーでは、それらは減少するか又は変更なしのいずれかである。別の処置選択肢は、例えば、ＩＦＸの用量の増大、アダリムマブ（ヒュミラ（商標））を用いた療法への変更、ＭＴＸ又はアザチオプリン（ＡＺＡ）等の免疫抑制剤を用いた処置、及び／又は異なる機構を標的とする薬物（例えば、フォントリズマブ等の抗ＩＮＦγ抗体）を用いた療法への変更を含むことができると考えられる。
患者１１６０１：インフリキシマブ＋メトトレキサート（ＭＴＸ）で処置。
[0289]第０週でのＣＤＡＩは２０７であった。第４６週で、ＣＤＡＩは０であった（「デルタ２０７」又は２０７−２０７＝０）。患者はレスポンダーとして臨床的に定義した。疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）によってこの患者を正確に特定した。特にＤＡＰは、この患者が、トラフ時（「Ｔ」；第１４週）の高いインフリキシマブ（ＩＦＸ）レベル、低いＨＡＣＡレベル（「ＨＡＣＡ＋」）、高い炎症マーカーレベル、高い抗炎症マーカーレベル、及び中程度の組織修復マーカー（ＴＲＭ）レベルを有していたことを示した。例えば、抗炎症性サイトカインＩＬ−１２ｐ７０及びＩＬ−１０は高かった。再度、この実施例中の患者に関して示すように、抗炎症性サイトカインが高いと常に、患者はおそらく粘膜治癒に最も応答し、抗炎症マーカーが非常に重要であることを明らかに示す。多量の炎症の存在は合併症が原因であり得る。
患者１０１１３：インフリキシマブで処置。
[0290]時間０でのＣＤＡＩは１５０であった。第４６週で、ＣＤＡＩは９６であった（「デルタ５４」又は１５０−５４＝９６）。訪問（ｖｉｓｉｔ）１０（「Ｖ１０」）でＣＤＡＩは１５４であり、訪問１１（「Ｖ１１」）ではＣＤＡＩは１６９であった。したがって、ＣＤＡＩは１５０で始まり、１５０近辺に留まった。患者はノンレスポンダーとして臨床的に定義した。疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）によってこの患者を正確に特定した。特にＤＡＰは、この患者が、トラフ時（「Ｔ」；第１４週）の低いインフリキシマブ（ＩＦＸ）レベル、検出可能な濃度レベルのＨＡＣＡ（「ＨＡＣＡ＋」）、中程度の炎症マーカーレベル、低い抗炎症マーカーレベル、及び中程度の組織修復マーカー（ＴＲＭ）レベルを有していたことを示した。再度、ノンレスポンダーではＴＲＭのレベルが増大し、一方レスポンダーでは、それらは減少するか又は変更なしのいずれかである。別の処置選択肢は、例えば、ＩＦＸの用量の増大、アダリムマブ（ヒュミラ（商標））を用いた療法への変更、ＭＴＸ又はアザチオプリン等の免疫抑制剤を用いた処置、及び／又は異なる機構を標的とする薬物（例えば、フォントリズマブ等の抗ＩＮＦγ抗体）を用いた療法への変更を含むことができると考えられる。
実施例２ 疾患活動性プロファイリングのモデル化。
[0291]本発明の疾患活動性プロファイル（ＤＡＰ）の例示的な３次元グラフレンダリングは、ｘ軸上のマーカーのアレイに存在するそれぞれの異なるマーカー、ｙ軸上の標準化マーカーレベル、及びｚ軸上の時間（例えば、試料を採取しマーカーレベルを測定する時点）を含む。（本明細書では個別疾患プロファイルとも呼ぶ）本発明のＤＡＰの例示的なトポグラフィックマップは、ｙ軸上のマーカーのアレイに存在するそれぞれの異なるマーカー、ｘ軸上の時間（例えば、試料を採取しマーカーレベルを測定する時点）、及びグレイスケールでの相対マーカーレベルを含む。
[0292]本明細書に記載する３Ｄモデルは処置の新規なパラダイムとなるが、これは個別に用量調節を行うようにそれらが個別で滴定可能であるからである。例えば、炎症、増殖、及び再構成期マーカー等のマーカーを含めたマーカーパネルによって、例えばＣＤ又はＲＡを治療するための抗ＴＮＦ薬物療法等の療法に関して、患者に最も良い治療過程をリアルタイムで決定することができる。結果として、マーカーのパネル又はアレイにおけるマーカーの時間過程と濃度レベルの両方が、療法調節、並びに療法を個別化及び個人化するためのモニター、並びに最適用量又は用量調節の決定に重要である。特定の場合では、経時的な１つ又は複数のマーカーレベルの変化は、療法調節及びモニターに関する重要な考慮事項である。特定の実施形態では、アレイ又はパネル中のマーカーのセット又はサブセットに関する望ましい治療範囲は、３Ｄグラフ又はトポグラフィックマップにおいて定義した範囲内にある。
実施例３ インフリキシマブの未検出
[0293]この実施例は、「タイムトゥイベント」に関するモデルを表す。言い換えると、この実施例はコックス比例ハザードモデル（ＣＰＨＭ）を使用して、「事象」が生じるのに要する時間及びこのような事象が発生するリスクをモデル化する。このモデルは、応答変数であるＹ軸上の「タイムトゥイベント」、及びＸ軸上の「予測変数」による回帰分析である。この実施例では、インフリキシマブの未検出（すなわち、検出閾値より下落するインフリキシマブの濃度）が事象であり、このような事象の考えられる予測因子は、バイオマーカー、例えばＣＲＰ、ＩＬ−２、ＶＥＧＦ等、及び又は例えば年齢、ＭＴＸ処置、性別等の臨床情報である。
[0294]この実施例では、「ハザード」は、移動度シフトアッセイ等の分析アッセイによってインフリキシマブが検出されないリスク（例えば、未検出）である。例えば図１１は、その処置過程の間の様々な患者に関するインフリキシマブ濃度レベルを示す。この実施例では、インフリキシマブの濃度が所定の検出閾値より下落するとき、事象が発生する。特定の場合では、ＣＰＨＭを使用して事象が発生するリスク（インフリキシマブの未検出）を予測している。この実施例は、このようなリスクの発生を示すバイオマーカーも同定する。
[0295]ＣＰＨＭを使用して、移動度シフトアッセイによってインフリキシマブが検出可能でなくなるまでの時間をモデル化する。このモデルでは、所定の閾値は０．６７μｇ／ｍＬであり、これは参照範囲の下限である。時間「ｔ」でインフリキシマブ濃度レベルが閾値未満である場合、したがって時間「ｔ」で事象が発生している。図１２中では、事象までのそれらの時間によって患者をランク付けした。処置中の異なる地点で様々な患者に関して事象が発生し、それは小球で示す。
[0296]初期モデルでは、移動度シフトアッセイによりインフリキシマブ未検出のハザード又はリスクを予測するために使用した、様々なマーカー及び臨床情報が存在した。これらのマーカーは、表中の以下のマーカーを含んでいた：
[0297]初期マーカーリストから、事象を示すのに好ましいマーカーとして以下のリストを誘導した：
[0298]以下の表は、インフリキシマブ未検出のリスク又はハザードの有意な予測因子を列挙する：
[0299]前述の表中の結果は、以下はインフリキシマブ未検出のハザード、すなわちリスクの予測因子であることを示す：
[0300]ＧＭ−ＣＳＦ：全ての他の変数を一定に保つと、過剰なｎｇ／μｌのＧＭ−ＣＳＦは、０．８２６倍、又は１７．４％、１週間当たりのインフリキシマブ未検出のハザードを低減する。
[0301]ＩＬ−２：追加的な１ｎｇ／μｌのＩＬ−２によって、１．１５３倍、又は１５．３％ハザードが増大する。
[0302]ＴＮＦ−α：１ｎｇ／μｌのＴＮＦ−αによって、１．０２４倍／２．４％ハザードが増大する。
[0303]ｓＴＮＦＲＩＩ：１ｎｇ／μｌのｓＴＮＦＲＩＩによって、１．４２９倍／４２．９％ハザードが増大する。
[0304]ＳＡＡ：１ｎｇ／μｌのＳＡＡによって１．０００００６倍／０．０００６％ハザードが増大し、これは非常にわずかであるが、依然として検出可能な影響である（わずかなＳＥ）。
[0305]診断後の月数：診断後のさらなる月ごとに、０．９９７倍、又は０．３％ハザードが低減する。
[0306]小腸における疾患部位（カテゴリカル変数）：疾患が小腸に位置する場合、ハザードは２．９９５倍、又はほぼ２００％増大する。
[0307]成功（カテゴリカル変数）：さらにハザードの予測因子；失敗患者では、ハザードは２．４２１倍又は１４２％増大する。
[0308]要約すると、以下のマーカー：１）ＧＭ−ＣＳＦ；２）ＩＬ−２；３）ＴＮＦ−α；４）ｓＴＮＦＲＩＩ；及び５）小腸にある疾患はインフリキシマブの「クリアランス」／又は未検出の良い予測因子であるようである。
[0309]したがって、一実施形態では、本発明は、
処置過程の間の抗ＴＮＦ療法剤又は抗体の濃度が閾値より下落する可能性を予測するための方法であって、
１）ＧＭ−ＣＳＦ；２）ＩＬ−２；３）ＴＮＦ−α；４）ｓＴＮＦＲＩＩ；及び５）小腸にある疾患からなる群から選択されるマーカーのパネルを測定するステップと、
マーカーの濃度に基づいて抗ＴＮＦ療法剤又は抗体の濃度が閾値より下落する可能性を予測するステップと
を含む、方法を提供する。
実施例４ インフリキシマブに対する抗薬物抗体（「ＡＴＩ」又は「ＨＡＣＡ」）の検出
[0310]この実施例はコックス比例ハザードモデル（ＣＰＨＭ）を使用して、事象が生じるのに要する時間をモデル化する。事象としてのＡＴＩ又はＨＡＣＡとしても知られる抗薬物抗体の出現、及びハザードとしてのＡＴＩ形成（検出）のリスク以外、これは前述の実施例３と類似の分析である。図１３は、処置過程の間の様々な患者におけるＡＴＩ（ＨＡＣＡ）の濃度を示す。図１４中では、事象までのそれらの時間によって患者をランク付けした。処置の間の異なる地点で様々な患者に関して事象が発生し、それは小球で示す。ＡＴＩ検出のリスクがハザードである。ハザードの有意な予測因子は以下のものを含む：
[0311]前述の表中のデータは、ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＶＣＡＭ−１は全て、ハザードに対して非常にわずかではあるが、有意な影響があることを示す。
[0312]ＧＭ−ＣＳＦ：全ての他の変数を一定に保つと、過剰なｎｇ／μｌのＧＭ−ＣＳＦは、０．７６２倍、又は２７．４％、１週間当たりのＡＴＩ検出のハザードを低減する
[0313]ＩＬ−２：１ｎｇ／μｌのＩＬ−２の増大によって、１．８５倍、又は８５％ハザードが増大する。
[0314]ＴＮＦ−α：１ｎｇ／μｌのＴＮＦ−αの増大によって、１．０２４倍／２．４％ハザードが増大する。
[0315]要約すると、ＡＴＩ検出ハザードの予測因子はＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２及びＴＮＦ−αである。
[0316]したがって、一実施形態では、本発明は、
抗薬物抗体が抗ＴＮＦ療法又は抗体に対して個体中に生じる可能性を予測するための方法であって、
ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、ＩＬ−８、ＣＲＰ及びＶＣＡＭ−１からなる群から選択されるマーカーのパネルを測定するステップと、
マーカーレベルの濃度に基づいて抗薬物抗体が抗ＴＮＦ療法に対して個体中に生じる可能性を予測するステップと
を含む、方法を提供する。
実施例５ ＣＯＭＭＩＴ研究試料を使用したクローン病予後に関する疾患活動性プロファイリング。
[0317]この実施例は、本発明の疾患活動性プロファイリングを使用して、被験体における治療を最適化する、又は治療有効性をモニターするための、ＴＮＦα媒介性疾患の個別治療管理に関する方法を例示する。この実施例は、１つ又は複数の特異的バイオマーカーの存在、レベル及び又は活性化（例えば、薬物レベル、抗薬物抗体レベル、炎症マーカー、抗炎症マーカー、及び組織修復マーカー）の検出、測定、又は決定を含む疾患活動性プロファイリングを例示する。
[0318]この実施例は、ＣＯＭＭＩＴ研究からのいくつかの試料に関する、疾患活動性プロファイリングを記載する。実施例１中に記載したように、ＣＯＭＭＩＴ（メトトレキサート−インフリキシマブ併用維持試験）研究を実施して、クローン病（ＣＤ）の長期処置に関する、メトトレキサート（ＭＴＸ）と併用したレミケード（インフリキシマブ）の安全性と有効性を評価した。特に、以下のマーカーのアレイを、レミケード（インフリキシマブ；ＩＦＸ）単独、又はレミケードとＭＴＸの処置、（１）レミケード（インフリキシマブ）とインフリキシマブに対する抗薬物抗体（ＡＴＩ）；（２）炎症マーカーＣＲＰ、ＳＡＡ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ；及び（３）組織修復マーカーＶＥＧＦでの処置の間に様々な時点において測定した。この実施例は、炎症及び組織修復のマーカーは、ＴＮＦα媒介性疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）の患者の選択においてＩＦＸ及びＡＴＩレベルと関係があったことを示す。いくつかの場合、マーカーのアレイは疾患活動性指数（例えば、クローン病活動性指数）を予測することができる。ＣＯＭＭＩＴ研究の分析は本明細書中に例示する。
[0319]ＡＴＩの存在とＩＦＸ濃度の血清中レベルの間の関係を調べた。評価用の、定量化レベル未満（ＢＬＯＱ）の全ＡＴＩレベルは３．１３Ｕ／ｍｌであり、０に設定した。検出レベル未満（ＢＬＯＤ）のＩＦＸ濃度は０に設定した。試料比較につき、トラフ試料のみ使用し、合計２１９を評価において使用した。２４試料がＡＴＩ陽性（ＡＴＩ＋）であると決定した。ＡＴＩ＋試料中のＩＦＸのメジアンレベルは０μｇ／ｍｌであり、一方ＡＴＩ陰性（ＡＴＩ−）試料中のＩＦＸのメジアンレベルは８．３７３μｇ／ｍｌであったと決定した（マンホイットニーのＵ検定によりｐ＝３．７１×１０−９）。図４Ａは、患者試料におけるＡＴＩの存在とＩＦＸレベルの間の関係を例示する。検出可能レベルのＡＴＩがない患者試料は、ＡＴＩ＋試料と比較して有意に高いＩＦＸメジアン濃度を有していた。
[0320]ＣＤＡＩとＡＴＩの存在の間の関係を評価した。分析中、３．１３Ｕ／ｍｌのＡＴＩをカットオフ値として設定し、試料中でのみ評価し、ＡＴＩのＢＬＯＱは０として設定した。１９５の試料がＡＴＩ−であり、一方で合計４患者由来の２４試料がＡＴＩ＋であった。これらの結果は、ＡＴＩ＋試料に関するメジアンＣＤＡＩは１２１．５であり、一方でＡＴＩ−試料に関するメジアンＣＤＡＩは８２であったことを示した（マンホイットニーのＵ検定によりｐ＝０．０１３２）。図４Ｂは、ＡＴＩの存在は高いＣＤＡＩと関係があることを例示する。これらの結果は、ＡＴＩ＋試料がＡＴＩ−試料より有意に高いＣＤＡＩを有することを示す。
[0321]ＡＴＩの存在と、ＩＦＸと免疫抑制剤（例えばＭＴＸ）の併用療法の間の関係を調べた。任意のトラフ時点でＡＴＩ＋試料を分析した。これらの結果は、ＩＦＸ療法単独とＩＦＸ＋ＭＴＸ併用療法の間で、ＡＴＩを有するオッズに有意な差がなかったことを示した。高いオッズ比（例えば２．８５１）は、ＭＴＸは患者が療法の生物製剤に対して免疫応答を発生するのを妨げ得ることを示す。図４Ｃは、併用免疫抑制剤療法（例えばＭＴＸ）はＡＴＩの存在を抑制する可能性がより高いことを示す。
[0322]フォローアップ時のＡＴＩと臨床結果の間の関係も調べた。任意のトラフ時点でＡＴＩ＋試料を分析した。研究から得た臨床データから記載した臨床結果は、「成功」又は「失敗」のいずれかとして解析した。処置レジメンとは無関係に、ＡＴＩ＋であるオッズの有意な差は見られなかった。低いオッズ比（例えば０．１８５５、ｐ＝０．１４５９）は、ＡＴＩ＋患者は不十分な臨床結果を有する傾向があることを示す。図５Ａは、ＡＴＩを有する患者は、処置に対して不十分な応答を発生する可能性がより高いことを示す。
[0323]この実施例は、患者試料における例示的なＰＲＯ炎症指数とインフリキシマブ（ＩＦＸ）血清中レベル又はＩＦＸに対する抗体（ＡＴＩ）の存在の関係も例示する。図５Ｂは、炎症マーカーＣＲＰは高レベルのＡＴＩと関係があることを例示する。データは、ＡＴＩ＋試料におけるメジアンＣＲＰレベルは８．１１μｇ／ｍｌであり、ＡＴＩ−試料では１．７３μｇ／ｍｌであったことを示す（マンホイットニーのＵ検定によりｐ＝２．６７×１０−６）。他の炎症及び組織修復マーカーを評価した。図６は、１つ又は複数の炎症及び組織修復マーカーのアレイのタンパク質レベルは、ＩＦＸに対する抗体の形成と関係があることを例示する。データは、５マーカー（例えば、ＣＲＰ、ＳＡＡ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、ＶＥＧＦ、及び少なくとも１つの炎症マーカーを含む）の組合せが、２４ＡＴＩ陽性試料の２３試料において発現されたことを示す（図７Ａ、グレーボックス）。炎症マーカーＳＡＡは２４ＡＴＩ陽性試料の１９試料において陽性であることが分かり、これらの試料はまた「高い炎症」を有するとして臨床的に記載した。これらの結果は、ＶＥＧＦとＣＲＰは分析中最も重複しないマーカーであることも示す。
[0324]この実施例は、例示的なＰＲＯ炎症指数（ＰＩＩ）をさらに示す。炎症指数スコアは、複数マーカーの所定の発現レベルを表す値の組合せの対数変換によって作製する（例えば、ＰＩＩ＝ｌｏｇ（ＣＲＰ＋ＳＡＡ＋ＩＣＡＭ＋ＶＣＡＭ＋ＶＥＧＦ））。図７Ｂは、例示的なＰＲＯ炎症指数（ＰＩＩ）は、ＣＯＭＭＩＴ研究の患者試料においてＩＦＸのレベルと関係があることを例示する（ｐ＜０．０００１及びＲ２＝−０．１２９）。これらの結果は、ＡＴＩ陽性試料は、ＡＴＩ陰性試料と比較して有意に高い炎症指数スコアを有することを示す（Ｐ＝６．４×１０−８；図７Ｃ参照）。
[0325]したがって、一実施形態では、本発明は、インフリキシマブ処置レジメンをモニターするための方法であって、
ａ）インフリキシマブ及びインフリキシマブに対する抗薬物抗体（ＡＴＩ）を測定するステップと、
ｂ）炎症マーカーＣＲＰ、ＳＡＡ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭを測定するステップと、
ｃ）組織修復マーカーＶＥＧＦを測定するステップと、
ｄ）測定値を治療有効性と相関させるステップと
を含む、方法を提供する。
実施例６ 臨床研究番号１の試料を使用したＴＮＦα媒介性疾患予後に関する疾患活動性プロファイリング。
[0326]この実施例は、抗ＴＮＦα薬物療法に対するレスポンダー又はノンレスポンダーとして被験体を特定するために本発明の疾患活動性プロファイリングを使用して、被験体における治療有効性をモニターするための方法を記載する。この実施例は、クローン病臨床研究番号１からのいくつかの患者試料に関する、疾患活動性プロファイリングの使用を例示する。
[0327]特に、マーカーのアレイを、レミケード（インフリキシマブ；ＩＦＸ）単独、又はレミケードとＭＴＸの処置、レミケード（インフリキシマブ）、インフリキシマブに対する抗体（ＡＴＩ）、及びＩＦＸに対する中和抗体での処置の間に様々な時点において測定した。この実施例は、疾患活動性プロファイルは、ＡＴＩ、ＩＦＸ及び中和抗体の間の関係を示し得ることを示す。臨床研究番号１の分析は本明細書中に例示する。
[0328]図８Ａ〜Ｂは、臨床研究番号１中のいくつかの患者におけるクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）スコアと血清中インフリキシマブ濃度の間の関係を例示する。簡単に言うと、８９４の試料を分析した。検出限界（ＬＯＤ）における０．１μｇ／ｍｌ以上のＩＦＸ濃度を「存在する」として定義した。これらの結果は、ＩＦＸ陰性（ＩＦＸ−）試料は、ＩＦＸ陽性試料（ＩＦＸ＋）と比較して有意に高いＣＤＡＩを有することも示した（マンホイットニーのＵ検定により計算してｐ＝０．０２５４）。
[0329]さらなる分析によって、ＡＴＩの存在は低いＩＦＸ濃度と関係があることが明らかになった。３．１３Ｕ／ｍｌの定量化レベル未満（ＢＬＯＱ）の全ＡＴＩを０として設定し、検出レベル未満（ＢＬＯＤ）のＩＦＸ濃度は０に設定して仮定した。３つの時点の１つでの陽性全ＡＴＩレベルとして定義して、研究中の患者の２４％（６２／２５８）がＡＴＩ＋であったと決定した。８９４試料の分析によって、ＩＦＸ濃度とＡＴＩレベルの間の関係を示した。特に、ＡＴＩ＋試料に関するメジアンＩＦＸは０μｇ／ｍｌであり、ＡＴＩ−試料に関しては７．９５μｇ／ｍｌであった（マンホイットニーのＵ検定によりｐ＜２．２×１０−１６）。図９Ａは、分析した試料における、ＩＦＸ濃度とインフリキシマブに対する抗薬物抗体の存在の間の関係を例示する。
[0330]分析は、試料中の高濃度のＡＴＩは、ＴＮＦ−α生物製剤を標的化する中和抗体の存在と関係があることを示す。いくつかの実施形態では、アッセイを使用して中和抗体を検出することができる。最高濃度のＡＴＩを有する患者試料において中和抗体を検出した。図９Ｂは、高濃度のＡＴＩは、中和抗体の存在及び検出不能レベルのＩＦＸをもたらし得ることを例示する。
[0331]ＣＤＡＩとＡＴＩの存在の関係の長期分析結果を、臨床訪問番号１及び番号３で２８３患者から回収した試料において評価した。訪問番号１（Ｖ１）でのＡＴＩの存在と訪問番号３（Ｖ３）でのＣＤＡＩの間の関係を確定した。ＡＴＩ＋試料ではＶ１においてメジアンＣＤＡＩは１０９であり、一方ＡＴＩ−試料ではメジアンＣＤＡＩは７８であった（マンホイットニーのＵ検定によりｐ＝０．０２７）。これらの結果は、ＡＴＩ陽性とＣＤＡＩの間の偶発的関係を示す。図９Ｃは、初期の時点で決定したＡＴＩ＋試料は、後期により高いＣＤＡＩを有する可能性がより高いことを例示する。これらの結果は、初期の時点での疾患活動性プロファイリングは、後期の時点でＣＤＡＩを予測することができることを示す。図９Ｄは、臨床研究番号１では、インフリキシマブ（ＩＦＸ）と免疫抑制剤（例えば、ＭＴＸ及びＡＺＡ）の併用療法を施した場合、患者はＡＴＩが生じる低いオッズを有していたことを例示する。オッズ比は０．３２０であった（フィッシャーの正確確率検定によりｐ＝０．０００９）。この分析では、全ＡＴＩ３．１３Ｕ／ｍｌ以上としてＡＴＩ陽性（ＡＴＩ＋）を定義した。
実施例７ 臨床研究番号２の試料を使用したＴＮＦα媒介性疾患予後に関する疾患活動性プロファイリング。
Ａ．臨床研究番号２Ａ
[0332]この実施例は、レミケード（インフリキシマブ）を単独又は免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン及び／又はコルチコステロイド）と併用して与えた患者における、治療有効性をモニターするための方法の使用を例示する。この実施例は、一連の臨床試験から試料の疾患活動性プロファイルを決定するための、本発明の使用法を記載する。
[0333]分析中、本発明者らは、コホートにおけるインフリキシマブに対する抗薬物抗体（ＡＴＩ）とＩＦＸ濃度の間の関係を調べた。ＡＴＩ＋試料が少なくとも１つの時点で３．１３Ｕ／ｍｌを超える全ＡＴＩを有する試料であると定義したとき、９０．６％の患者（５８／６４）がＡＴＩ＋であったと決定した。ＡＴＩ陽性試料におけるＩＦＸのメジアン濃度は０μｇ／ｍｌであり、ＡＴＩ陰性試料では３．７４μｇ／ｍｌであった（マンホイットニーのＵ検定によりＰ＜２．２×１０−１６）。ＡＴＩ＋試料における中和抗体の濃度は０であった。これらの結果は、ＡＴＩの存在によって、ＩＦＸ療法において患者中のＩＦＸ濃度が低下することを示唆する。ＡＴＩ−試料に関するＩＦＸ濃度の範囲は０．０〜６７．２８μｇ／ｍｌであった。ＡＴＩ＋試料では、ＩＦＸ濃度は０．０〜２６．１５μｇ／ｍｌであった。中和抗体（Ｎａｂ）を含むＡＴＩ＋試料では、ＩＦＸ濃度は０〜１．０７μｇ／ｍｌの範囲であった。図１０Ａは、臨床研究番号２Ａの試料における、ＩＦＸ濃度とＡＴＩの存在の間の関係を示す。これらの結果は、ＡＴＩ陽性とＡＴＩ陰性であるオッズは、免疫抑制剤（ＩＳＡ、例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、コルチコステロイド、及びこれらの組合せ）で処置した試料に関して有意に低いことも実証した。この分析では８１４の試料を評価した。ＡＴＩ＋であるオッズは、ＡＴＩ−である試料よりＩＳＡ処置試料に関して有意に低かった（フィッシャーの正確確率検定により、オッズ比＝０．５６４；ｐ＜０．００００１）。さらに、より少ないＩＳＡ処置試料が中和ＡＴＩを発現した。分析した中和抗体を含む３４のＡＴＩ＋試料の中では、３４の試料の９試料がＩＳＡで処置され、２５試料が非ＩＳＡ処置試料であった。これはＩＳＡ療法が、ＡＴＩ、及びさらにＩＦＸに対する中和抗体の進行を低減し得ることを示す。図１０Ｂは、研究中のＩＳＡ療法とＡＴＩの存在の間の関係を例示する。
[0334]次に本発明者らは、ＡＴＩと炎症マーカーの間の関係を調べた。本明細書に記載するように、全体のＡＴＩＢＬＯＱを０で設定した。ＣＥＥＲアッセイ等の方法によって、ＣＲＰ濃度を決定した。これらの結果は、ＣＲＰのメジアン濃度はＡＴＩ−試料において最低であり（５．０μｇ／ｍｌ）、ＡＴＩ＋試料においてより高かった（１０．０μｇ／ｍｌ）ことを示す。中和ＡＴＩを発現する試料は、依然としてより高いＣＲＰのメジアン濃度（１０．０μｇ／ｍｌ）を有していた。ＣＲＰ濃度とＡＴＩ状態の間の全ペアワイズ比較によれば、値は有意に異なっていたはずである（マンホイットニーのＵ検定によりｐ＜０．０００１）。図１０Ｃは、ＣＲＰ濃度とＡＴＩ（ＡＴＩ及び／又は中和ＡＴＩ）の存在の間の関係を例示する。
[0335]本発明者らは、ＡＴＩと療法に対する応答の消失の間の関係も調べた。コホートにおいて、ＩＦＸ療法に関する「応答あり」、「応答消失」及び「情報なし」として試料を記した。試料は、応答消失があった場合「真」、又は応答消失がなかった場合「偽」としてさらに分類した。合計７７７の試料において分析した。これらの結果は、「真」として記した試料では、ＡＴＩ陽性でもある有意に高いオッズ比が存在したことを示した（フィッシャーの正確確率検定により、オッズ比＝２．２５４；ｐ＜０．０００１）。驚くことに、ＩＦＸに対する中和抗体に対して陽性であったより多くの試料が、もはや応答性がなかった試料と比較してＩＦＸに応答性があったと決定された。３４の中和ＡＴＩ＋試料の中で、２１試料を「応答あり」として記し、８試料を「応答消失」として記した。図１０Ｄは、研究中のＩＦＸ療法に対する応答消失とＡＴＩの存在の間の関係を例示する。図１１は、ＡＴＩ及び中和抗体のレベルは、様々な患者由来の一連の試料において経時的に決定することができることを例示する。
[0336]本発明者らは、ＩＦＸの濃度と炎症マーカーＣＲＰの存在を比較した。本発明者らは、ＩＦＸがアッセイのＬＯＤである０．１μｇ／ｍｌ以上であった場合、「真」として試料当たりの「ＩＦＸの存在」を定義した。これらの結果は、メジアンＣＲＰ濃度は、ＩＦＸが存在した試料又はＩＦＸが存在しなかった試料の間で異ならなかったことを示唆する。ＩＦＸを含む試料中のメジアンＣＲＰレベルは７．４０μｇ／ｍｌであり、一方ＩＦＸを含まない試料中のメジアンＣＲＰ＝７．５５μｇ／ｍｌであった（マンホイットニーのＵ検定によりｐ＝０．５９１）。図１２Ａは、ＩＦＸの存在とＣＲＰレベルの比較を例示する。
[0337]本発明者らは、注入反応とＡＴＩの存在の間の関係も比較した。分析は合計７９７の試料を含んでおり、３０の試料は注入反応あり（「Ｙｅｓ」）として分類し、７６７の試料は注入反応なし（「Ｎｏ」）として分類した。注入反応があった２９の試料はＡＴＩ＋でもあった（フィッシャーの正確確率検定により、オッズ比＝３５．５４、ｐ＜０．０００１）。図１２Ｂは、ＡＴＩの存在と注入反応の間の関係を例示する。ＡＴＩを発現した患者は、注入反応があった可能性がより高い。さらに、中和ＡＴＩを含む２７の試料に関しては、２２の試料中で注入反応を観察しなかった。中和ＡＴＩを含む残りの５試料には注入反応があった。
Ｂ．臨床研究番号２Ｂ
[0338]臨床研究番号２Ｂのこの分析において、本発明者らは、ＡＴＩの存在、ＩＦＸ濃度、ＩＳＡの投与、炎症マーカー（例えばＣＲＰ）の発現、及びＩＦＸ処置に対する応答の消失の間の関係を調べた。本発明者らは、メジアンＩＦＸ濃度は、この抗薬物抗体を発現しなかった試料と比較して、ＡＴＩを発現した試料中でより高かったことを決定した。１５．２％の患者（１０５中１６）がＡＴＩ＋であり、少なくとも１つの時点で全ＡＴＩが３．１３Ｕ／ｍｌを超えた。分析した４８９の試料の中で、ＡＴＩ＋試料におけるメジアンＩＦＸ濃度は０．５９μｇ／ｍｌであり、ＡＴＩ−試料では７．７８μｇ／ｍｌであった（マンホイットニーのＵ検定によりｐ＜２．２×１０−１６）。図１２Ｃは、コホートにおけるＩＦＸ濃度とＡＴＩの存在の間の関係を例示する。この分析は、免疫抑制剤を除去したとき、ＩＦＸに対する抗体が生じる高いオッズがあることを示した（フィッシャーの正確確率検定により、オッズ比＝０．４１２、ｐ＝０．０３６７）。図１２Ｄは、所与の特定の日における、ＡＴＩの存在とＩＳＡ療法の除去の間の関係を例示する。本発明者らは、ＡＴＩ陽性試料は、ＡＴＩ陰性試料（メジアンＣＲＰ＝１．５μｇ／ｍｌ）と比較して、ＣＲＰのより高いメジアン濃度を有することを決定した（マンホイットニーのＵ検定により９．６μｇ／ｍｌ、ｐ＝１．２５×１０−１２）。図１３Ａは、ＡＴＩと炎症マーカーＣＲＰの間の関係を例示する。本発明者らの分析は、ＩＦＸに対する応答の消失を経験するオッズは、任意の時点でＡＴＩ陽性であると決定した患者においてより高かったことを示した（フィッシャーの正確確率検定に関してオッズ比＝３．９６７、ｐ＝０．０３７４）。図１３Ｂは、任意の時点におけるＡＴＩの存在と、ＩＦＸ処置に対する応答性の間の関係を例示する。ＩＦＸに対する応答の消失は、炎症マーカーＣＲＰのより高いメジアン濃度とも関係があった。この分析では、フォローアップ時に応答が消失した１４の試料が存在し、９１の試料がレスポンダー由来であった。メジアンＣＲＰレベルは応答が消失した試料に関して１１．７６７μｇ／ｍｌであり、応答があった試料に関して２．５８５μｇ／ｍｌであった。ＩＦＸに対する応答が消失した患者は、有意に高い平均ＣＲＰを有していた（マンホイットニーのＵ検定によりｐ＝７．４５×１０−５）。図１３Ｃは、応答の消失はＣＲＰの増大と関係があり得ることを示す。検出可能なＩＦＸ２を欠く試料においてもＣＲＰは有意に高かった。ＩＦＸのレベルが試料当たり０．１μｇ／ｍｌ（例えば、アッセイのＬＯＤ）以上であった場合、試料はＩＦＸを有する（「ＩＦＸが存在する」）と決定した。メジアンＣＲＰはＩＦＸ存在試料において１．６μｇ／ｍｌであり、ＩＦＸ不在試料において１３μｇ／ｍｌであった（マンホイットニーのＵ検定によりｐ＝３．６９ｘ１０−５）。図１３Ｄは、ＩＦＸの存在とＣＲＰレベルの間の関係を例示する。この研究では、少なくとも１つの時点で３．１３Ｕ／ｍｌを超える全ＡＴＩを有する試料として「ＡＴＩ＋」を定義した。
Ｃ．臨床研究番号２Ｃ
[0339]臨床研究番号２Ｃのこの分析において、本発明者らは、ＩＦＸレベルとＡＴＩの存在の間の関係を調べた。３．２８μｇ／ｍｌのメジアンＩＦＸを有するＡＴＩ−試料と比較して、ＡＴＩ＋は有意に低い０．４３μｇ／ｍｌのメジアンＩＦＸを有すると決定した（マンホイットニーのＵ検定によりｐ＝１．９５×１０−４）。図１４Ａは、低いＩＦＸレベルはＡＴＩの存在と関係があることを示す。
[0340]したがって、一実施形態では、本発明は、個体が併用療法の候補であるかどうか決定するための方法であって、前記個体にインフリキシマブを投与し、前記個体中のＡＴＩの有無を測定することを含み、個体中の免疫抑制剤（例えばＭＴＸ）の投与に有意なレベルのＡＴＩがある方法を提供する。特定の態様では、ＣＲＰの濃度レベルはＡＴＩの存在を示す。
実施例８ 臨床研究番号３由来の患者試料を使用したＴＮＦα媒介性疾患予後に関する疾患活動性プロファイリング。
[0341]この実施例は、抗ＴＮＦ薬物療法の治療有効性をモニターするための、本発明の方法の使用を例示する。特に、臨床研究番号３の研究データ、薬物動態データ、フォローアップ研究データを含むプールしたデータを分析した。これらの結果は、ＡＴＩ陽性試料における０．０μｇ／ｍｌのメジアンＩＦＸ濃度は、ＡＴＩ陰性試料における１２．２１μｇ／ｍｌのＩＦＸ濃度と比較して低かったことを示した（マンホイットニーのＵ検定によりＰ＜２．２×１０−１６）。図１４Ｂは、低いＩＦＸレベルは、これらの臨床試料中のＡＴＩの存在と関係があることを示す。図１４Ｃは、ＩＦＸレベルとＡＴＩの間の同じ関係が、研究データ、フォローアップ研究及び薬物動態研究においても存在したことを例示する（マンホイットニーのＵ検定によりｐ＜０．０５）。本発明者らはまた、試料中の高濃度のＡＴＩはＩＦＸに対する中和効果があることを決定するために、本発明の方法を使用した。特に、高濃度のＡＴＩはインフリキシマブに対する中和抗体として作用する。高濃度のＡＴＩを有する試料は、０μｇ／ｍｌのＩＦＸレベルを有していた。図１５Ａは、中和ＡＴＩ及びＩＦＸを含めたＡＴＩレベル間の関係を例示する。
実施例９ ヒュミラを与えた患者におけるＰＲＯ炎症指数を含めた疾患活動性プロファイリングの方法。
[0342]この実施例は、患者試料中の、ＴＮＦ−α生物製剤（例えば、アダリムマブ（ヒュミラ）；ＡＤＬ）のレベル、及びＴＮＦ−α生物製剤に対する抗薬物抗体（例えばＡＴＡ）の存在を決定することを含む、本発明の方法を例示する。この分析では、１試料は１患者を表し、全９８のＣＤ試料を評価した。全ＡＴＡ＞０としてＡＴＡ陽性を設定したとき、２．０４％の試料（９８ＣＤ患者中２患者）がＡＴＡに対して陽性であった。驚くことに、２つのＡＴＡ陽性試料が最高濃度のＡＤＬも有していた。図１５Ｂは、患者試料におけるＡＤＬ濃度とＡＴＡの存在の間の関係を例示する。
[0343]この実施例は、例示的なＰＲＯ炎症指数（ＰＩＩ）を記載する。この実施例は、ヒュミラ（アダリムマブ）と異なる薬物の組合せを与えた患者試料におけるＰＩＩの使用も例示する。図１６Ａは、例示的なＰＲＯ炎症指数の詳細を記載する。ＰＩＩは、５つのバイオマーカーに基づき炎症レベルを記載した試料当たりの１スコアを表し得る。スコアは、５つのバイオマーカーの合計の対数変換から得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはｐｇ／ｍｌ単位のＶＥＧＦ、ｎｇ／ｍｌ単位のＣＲＰ、ｎｇ／ｍｌ単位のＳＡＡ、ｎｇ／ｍｌ単位のＩＣＡＭ及びｎｇ／ｍｌ単位のＶＣＡＭを含む。図１６Ｂは、ＡＤＬ単独又は他の薬物との併用で、試料のアレイにおいてＰＩＩとＡＤＬ濃度の間に明らかな関係は存在しないことを例示する。これは、試料コホートにおける高いＡＤＬトラフ血清濃度の出現に原因があり得る。ＰＩＩとＡＤＬ濃度の間には有意な負の相関がある（ｐ＝１．６６ｘ１０−５及びスペルマンのＲｈｏ＝−０．４５９）。同様の負の相関がＩＦＸとＰＩＩの間に見られた。
[0344]本発明者らは、ＴＮＦα媒介性疾患を処置するために使用した治療剤の存在とＰＩＩの間の関係も比較した。０μｇ／ｍｌを超えるＡＤＬ濃度を有する試料として、ＡＤＬ陽性試料を定義した。これらの結果は、レミケード及びヒュミラを与えた患者と比較して、ヒュミラを与えた患者においてより高いＰＩＩを検出したことを示した。図１７は、ヒュミラ、及びレミケード、シムジア、アザチオプリン及びメトトレキサート等の他の薬物と組み合わせたヒュミラを与えた患者に関するＰＩＩスコアのプロットを示す。
[0345]したがって、一実施形態では、本発明は、クローン病活動性をモニターするための方法であって、
ｐｇ／ｍｌ単位のＶＥＧＦ、ｎｇ／ｍｌ単位のＣＲＰ、ｎｇ／ｍｌ単位のＳＡＡ、ｎｇ／ｍｌ単位のＩＣＡＭ及びｎｇ／ｍｌ単位のＶＣＡＭを含むマーカーのパネルの測定値を含む炎症指数を決定するステップと、
炎症指数を有効性スケール又は指数と比較して、疾患をモニターし管理するステップと
を含む、方法を提供する。
実施例１０ 改善された患者管理のための方法。
[0346]この実施例は、個別化された患者の処置の開発を援助するための、改善された患者管理のための方法を記載する。
[0347]いくつかの実施形態では、疾患活動性プロファイリングと共に、移動度シフトアッセイ（例えば、その開示があらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際公開第２０１１／０５６５９０号を参照）を使用して、活性ＣＤ及びＵＣを有する患者を分析することができる。図１８は、ＣＤ及び／又はＵＣを有する患者の管理を改善するための、本発明の方法の詳細を示す。いくつかの実施形態では、疾患活動性プロファイリングの方法は、薬物動態分析、並びに疾患活動性プロファイルマーカー及び／又は粘膜治癒マーカーの存在及び／又はレベルの決定を含む。
[0348]いくつかの実施形態では、疾患活動性プロファイリングは、バイオマーカー、サイトカイン、及び／又は増殖因子の存在及び／又はレベルを検出、測定、及び決定する方法を含む。疾患活動性プロファイリングにおいて使用することができるサイトカインの非限定的な例には、ｂＦＧＦ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１３、ＩＦＮ−γ、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、及びこれらの組合せがある。炎症マーカーの非限定的な例には、ＳＡＡ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、及びこれらの組合せがある。抗炎症マーカーの非限定的な例には、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１０、及びこれらの組合せがある。増殖因子の非限定的な例には、アンフィレグリン（ＡＲＥＧ）、エピレグリン（ＥＲＥＧ）、ヘパリン結合性上皮増殖因子（ＨＢ−ＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ヘレグリン−β１（ＨＲＧ）及びアイソフォーム、ニューレグリン（ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３、ＮＲＧ４）、ベータセルリン（ＢＴＣ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン増殖因子−１（ＩＧＦ−１）、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｓＦｌｔ１）、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、及びこれらの組合せがある。
[0349]他の実施形態では、疾患活動性プロファイリングは薬物動態及び粘膜治癒の検出、測定及び決定を含む。いくつかの態様では、選択したバイオマーカーの存在及び／又はレベル及び／又は内視鏡検査によって、粘膜治癒を評価することができる。いくつかの場合、全ての目に見える腸管粘膜部分における破砕性、出血、腐食及び潰瘍の不在として粘膜治癒を定義することができる。いくつかの実施形態では、粘膜治癒のバイオマーカーには、限定されるものではないが、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＧ−ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３、ＮＲＧ４、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＩＧＦ−１、ＨＲＧ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２（ｂＦＧＦ）、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＳＣＦ、ＰＤＧＦ、ＴＷＥＡＫ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＦＮ−γ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＡＡ、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、及びこれらの組合せがある。いくつかの実施形態では、粘膜治癒のバイオマーカーの検出レベルの統計解析を使用して、増殖因子指数を確定することができる。いくつかの場合、増殖因子指数を疾患活動性の他のマーカーと関連付け、本発明の方法中で利用して患者の処置を個別化することができる。
[0350]図１９は、異なる細胞型、細胞機構及び疾患（例えば、クローン病（ＣＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬（Ｐｓ））に対するＴＮＦ−α経路及び関連経路の効果を示す。図２０は、例示的なＣＥＥＲ多重増殖因子アレイの概略を例示する。特定の実施形態では、本発明の方法はこのアレイを利用することができる。非限定的な例として、図２１Ａ〜Ｆは、このアレイを用いた患者試料の多重増殖因子プロファイリングを例示する。特に、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＨＲＧ．ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＴＧＦα、及びＶＥＧＦ等の増殖因子の長期的分析を、患者試料の回収において実施した。図２１Ｂ及びＥは、患者１０１０９、患者１０１１８及び患者１０３０８由来の試料における、ＡＳＣＡ−ａ、ＡＳＣＡ−ｇ、Ｃｂｉｒ１及びＯｍｐＣ等の血清学的及び免疫学的マーカーのレベルの決定を例示する。図２１Ｇは、健常対照、ＩＢＳ−Ｃを有する患者、及びＩＢＳ−Ｄを有する患者由来の試料において実施した例示的な増殖因子アレイを示す。
[0351]一連の多重ＣＥＥＲ増殖因子及びＣＲＰアレイを患者試料において実施した。（以下の）表Ａ〜Ｄは、患者試料における粘膜治癒の長期的分析結果を強調する。以下の表（Ａ）は、ＣＲＰ及び増殖因子によって粘膜治癒を予測し得ることを示す：
[0352]以下の表Ｂは、粘膜治癒を予測するＣＲＰ及び増殖因子を列挙する：
[0353]以下の表Ｃは、ＣＲＰ及び増殖因子によって粘膜治癒を予測し得ることを示す：
[0354]以下の表Ｄは、ＣＲＰ及び増殖因子によって粘膜治癒を予測し得ることを示す：
[0355]表Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、ＣＲＰ及び増殖因子データにおけるマーカー値及び観察ペア間の関係を示す。α＝０．１の基準を使用して、本発明者らは、３増殖因子とＣＲＰの間の関係を特定した。以下の表（Ｅ）は、ＡＲＥＧ、ＨＲＧ及びＴＧＦの増大又は減少がＣＲＰの増大又は減少と有意に関係があることを発見したことを強調する２×２の分割表を示す。
[0356]図２２は、疾患の寛解を決定する際の、ＣＲＰレベルと増殖因子指数スコアの間の関係を例示する。
[0357]粘膜治癒の予測マーカーを同定するためのさらなる研究は、いくつかの臨床研究からの試料を含むことができる。１つの非限定的な例として、臨床研究Ａは、４１３の試料（患者当たり１〜５試料での対試料）を含むことができる。臨床データは、患者の年齢、性別、体重、診断日、疾患部位、試料回収日、用量、結腸鏡検査結果、粘膜の改善、粘膜治癒の存在、及び／又は同時薬物使用を詳述することができる。臨床研究Ａでは、最初の薬物注入の前に結腸鏡検査を実施することができる。別の非限定的な例として、臨床研究Ｂでは、２１２のＵＣ試料を分析することができる（１１０の試料をフォローアップ時にＣＤと診断し、１０２の試料は粘膜治癒に基づいてＵＣと診断した）。臨床データは、患者の年齢、性別、体重、診断日、疾患部位、試料回収日、ＩＦＸ用量、結腸鏡検査結果（内視鏡検査の活性スコア）、アルブミンレベル、ＣＲＰレベル、及び／又はＭａｙｏスコアを詳述することができる。臨床研究Ａ及びＢでは、誘導中第０、２及び６週で３回の注入を行うことができる。第１４、２２、３０、３８、４６及び５２週で維持期中に６回のさらなる薬物注入を実施することができる。２回目の結腸鏡検査は維持期中に実施することができる。３回目の結腸鏡検査はフォローアップ中に実施することができ、患者は薬物に応答性がある場合処置を継続することができる。
[0358]本発明の方法を使用してＴＮＦα媒介性疾患の個別化された治療管理をもたらすことができる。ＩＢＤと診断された患者に関する個別治療レジメンは、クローン病予後試験（例えば、その開示があらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際公開第２０１０／１２０８１４号を参照）、限定されるものではないが、疾患活動性プロファイル（例えば、疾患負荷）、粘膜状態指数、及び／又は実施例５中に記載したＰＲＯ炎症指数を含めた、本明細書に記載する疾患状態及び／又は長期的結果の予測因子に基づいて選択することができる。本発明の方法を使用して、患者が軽度の疾患活動性を有することを決定することができ、臨床医は栄養ベースの療法を推奨、処方、及び／又は施すことができる（図２３Ａ）。しかしながら、患者が攻撃的表現型を伴う軽度の疾患活動性を有することを決定する場合、チオプリンに加えて栄養ベースの療法を推奨、処方、及び／又は施すことができる。患者が中程度の疾患活動性を有することを決定する場合、類似の療法を推奨、処方、及び／又は施すことができる（図２３Ｂ）。患者が攻撃的表現型を伴う中程度の疾患活動性を有することを決定する場合、チオプリンと栄養療法（Ｎｘ）又は適切な抗ＴＮＦ薬物の組合せのいずれかを推奨、処方、及び／又は施すことができる。いくつかの場合、抗ＴＮＦモニター試験（例えば、その開示があらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際公開第２０１１／０５６５９０号を参照）を使用して、患者が療法に応答し得るかどうかを決定することができる。重度の疾患活動性を決定する場合、最適用量で投与する適切な抗ＴＮＦ薬物を推奨及び／又は処方することができる（図２３Ｃ）。このような場合、抗ＴＮＦモニター試験（例えば、その開示があらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際公開第２０１１／０５６５９０号を参照）を使用して、患者が薬物に応答し得るかどうかを予測することができる。他の場合、重度の疾患活動性を有する患者が栄養ベースの療法も受けることを推奨及び／又は指示することができる。
[0359]いくつかの実施形態では、本発明の方法を処置パラダイムにおいて使用して、患者の処置を個別化することができる（図２４）。最初に、粘膜状態のマーカーの発現に基づいて処置を選択することができる。次に、疾患負荷（例えば、疾患活動性指数）に基づいて薬物用量を選択することができる。療法薬物を投与した後、粘膜治癒のマーカーの発現から初期応答を決定することができる。ＡＴＭモニターを使用して、療法に応答性がある患者又は療法に応答性がない患者を特定することができる。応答性がない患者には、次いで適切な抗ＴＮＦ薬物を処方することができる。
実施例１１ 新規なインフリキシマブ（ＩＦＸ）とインフリキシマブに対する抗体（ＡＴＩ）のアッセイは、クローン病（ＣＤ）がある患者における疾患活動性を予測する。
[0360]以前の研究は、用量維持中にＩＦＸの高いトラフ濃度を有するＣＤがある患者は、処置から恩恵を受けやすいことを示す。しかしながら、ＡＴＩの開発は薬物クリアランスの増大及び応答の消失につながり得る。療法剤のモニターによって、臨床医は有効薬物濃度を維持することができる。薬物の存在下でＡＴＩを測定できないことによって、以前のＡＴＩアッセイは制約を受けていたが、液相ＩＦＸ及びＡＴＩアッセイはこの問題を克服している（例えば、その開示があらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際公開第２０１１／０５６５９０号を参照）。本発明者らは、これらのアッセイを使用して血清中ＩＦＸ濃度、ＡＴＩ、及び疾患活動性の間の関係を評価した。
[0361]方法：ＩＦＸ処置の維持期を評価した４つの予測ＣＤ ＲＣＴ又はコホート研究（ＣＯＭＭＩＴ、Ｌｅｕｖｅｎ用量最適化研究、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ａｎｄ ＩＭＥＤＥＸｌ）における５３２参加者からの２０２１の血清試料を使用し、データは分析用に組み合わせた。ＨＰＬＣベースの液相アッセイを使用して、ＩＦＸ及びＡＴＩの血清中レベルを測定した。ＥＬＩＳＡによって測定したＣＲＰを使用して、疾患活動性を評価した。ＣＲＰにより測定したように、ＲＯＣ分析によって、疾患活動性を最も識別したＩＦＸ閾値を決定した。本発明者らは、連続的な時点で得た試料のペアを調べ、ペアの最初のデータ地点におけるＩＦＸとＡＴＩの存在と後の測定中のＣＲＰの間の関係を評価した。１２０５のこのような観察結果が存在した。本発明者らは、４つの異なる患者群、すなわちＩＦＸが閾値以上でＡＴＩ−、ＩＦＸが閾値未満でＡＴＩ−、ＩＦＸが閾値以上でＡＴＩ＋、及びＩＦＸが閾値未満でＡＴＩ＋を特定した。回帰分析によって、ＣＲＰの予測因子としてＩＦＸとＡＴＩの間の考えられる相互作用を評価した。
[0362]結果：ＣＲＰは、３μｇ／ｍｌのＩＦＸ濃度閾値でＩＦＸ状態を最も識別することができる（ＲＯＣ ＡＵＣ＝７４％）。ペアの連続試料を使用して、ＡＴＩとＩＦＸの両方をメジアンＣＲＰと関連付けた（表２）。ＡＴＩ＋患者は全体的に高いＣＲＰレベルを有していたが、この群内では、閾値を超えるＩＦＸとその後のＣＲＰの間に関係はなかった。ＡＴＩ−患者では、３μｇ／ｍｌ未満のＩＦＸレベルを有する患者においてＣＲＰは有意に高かった。回帰分析では、ＡＴＩ陽性、３μｇ／ｍｌ以上のＩＦＸ及び相互作用条件はいずれもＣＲＰの有意な予測因子であった。ＣＲＰはＡＴＩ陰性であった患者よりＡＴＩ陽性患者において３１％高く、３μｇ／ｍｌ未満のＩＦＸレベルを有した患者と比較して３μｇ／ｍｌ以上のＩＦＸレベルを有した患者において６２％低かった。
[0363]結論：本発明者らは、ＡＴＩ陽性は疾患活動性の増大を予測し、一方３μｇ／ｍｌの閾値を超えるＩＦＸ濃度は有意に低い疾患活動性を予測することを示している。ＡＴＩ＋患者では、３μｇ／ｍｌを超えるＩＦＸ濃度はＣＲＰに対して影響がなく、最適薬物濃度の存在下にもかかわらずＡＴＩの存在下でＩＦＸの利点が減少することを示す。これらの発見は、療法薬物のモニターがＩＦＸ療法を最適化する際の重要なツールである概念を支持する。ペアの連続試料及び回帰分析を使用して、以下の表中に示すように、ＡＴＩとＩＦＸの両方をメジアンＣＲＰと関連付けた：
実施例１２ 新規なインフリキシマブ（ＩＦＸ）とインフリキシマブに対する抗体（ＡＴＩ）のアッセイは、クローン病（ＣＤ）がある患者における疾患活動性を予測する。
[0364]この実施例は、クローン病（ＣＤ）がある患者における疾患活動性を予測する際の、インフリキシマブ（ＩＦＸ）とインフリキシマブに対する抗体（ＡＴＩ）のアッセイの使用を例示する。この実施例は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルにより測定した疾患活動性を最も識別することができるＩＦＸ閾値を決定する方法も例示する。この実施例は、疾患活動性の指数として働き得る、ＣＤ及びＣＲＰレベルとＡＴＩ及びＩＦＸの両方の関係も例示する。
[0365]以前の研究は、用量維持中にＩＦＸの高いトラフ濃度を有するＣＤがある患者は、処置から恩恵を受けやすいことを示している。しかしながら、ＡＴＩの開発は薬物クリアランスの増大及び応答の消失につながり得る。療法剤のモニターによって、臨床医は有効薬物濃度を維持することができる。薬物の存在下でＡＴＩを測定できないことによって、以前のＡＴＩアッセイは制約を受けていたが、（その開示があらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる）ＰＣＴ国際公開第２０１１／０５６５９０号中に記載された液相ＩＦＸ及びＡＴＩアッセイはこの問題を克服している。
[0366]この研究において、本発明者らは液相ＩＦＸ及びＡＴＩアッセイを使用して、ＣＲＰによって測定した、血清中ＩＦＸ濃度、ＡＴＩ、及び疾患活動性の間の関係を評価した。本発明者らは、ＣＯＭＭＩＴ、Ｌｅｕｖｅｎ用量最適化研究、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ａｎｄ ＩＭＥＤＥＸｌを含めた、４つの予測ＣＤランダム化比較試験（ＲＣＴ）又はコホート研究における５３２参加者からの２０２１の血清試料を分析した。組み合わせた分析はＩＦＸ処置の維持期中の試料に限定した。プールしたＣＲＰ間で異質でない証拠が存在した。
[0367]ＨＰＬＣベースの液相アッセイを使用して、ＩＦＸ及びＡＴＩの血清中レベルを測定した。ＥＬＩＳＡによりＣＲＰを測定し、これを使用して疾患活動性を評価した。レシーバーオペレーター曲線（ＲＯＣ）分析を実施して、（例えば、高いＣＲＰ値と低いＣＲＰ値の間の）疾患活動性を最も識別することができるＩＦＸトラフ閾値（例えば、量又は濃度）を決定した。図２５はＲＯＣ分析を示す。ＣＲＰ及び９のＩＦＸトラフ閾値を分析し、レシーバーオペレーター特性曲線（ＡＵＣ）下のＲＯＣ領域は以下の通りである：
[0368]ＲＯＣ分析は、ＣＲＰは３μｇ／ｍｌのＩＦＸ濃度閾値でＩＦＸ状態を最も識別することができることを示した（ＲＯＣ ＡＵＣ＝７４％）。例えば、３．０μｇ／ｍｌのＩＦＸトラフ濃度閾値では、「低い」ＩＦＸ血清中濃度を有するランダムに選択した試料は、この時間の「高い」ＩＦＸ血清中濃度７４．３％を有するランダムに選択した試料より高いＣＲＰレベルを有する。ＩＦＸ、ＡＴＩ及びＣＲＰの関係の分析では、３．０μｇ／ｍｌの血清中ＩＦＸトラフ閾値を使用した。
[0369]経時的な血清中ＩＦＸ濃度、ＡＴＩ、及びＣＲＰレベルの関係を決定するため、本発明者らは、一連の時点で得た試料のペアを調べた。１００日のタイムギャップリミットを時点に課した。本発明者らは、ペアの最初のデータ地点におけるＩＦＸとＡＴＩの存在と後の測定中のＣＲＰの間の関係を評価した（図２６Ａ）。図２６Ｂは、試料に関する一連の時点でのＣＲＰレベル、ＩＦＸ血清中濃度及びＡＴＩ状態を示す。合計１，２０５の観察結果を調べた。
[0370]回帰分析（例えば、通常最小二乗法による回帰）を実施して、疾患の予測因子（すなわち、ＣＲＰレベル）として、事前のＩＦＸと事前のＡＴＩの間の考えられる相互作用を評価した。特に、第２の時点の観察でＣＲＰを対数変換した。事前のＩＦＸは、計算した３μｇ／ｍｌのトラフ閾値より上又は下のＩＦＸ濃度を有する第１の時点である。事前のＡＴＩは、検出限界（ＬＯＤ）である３．１３Ｕ／ｍｌより上又は下の第１の時点のＡＴＩである。ペアの連続試料及び回帰分析を使用して、以下の表中に示すように、ＡＴＩとＩＦＸの両方をメジアンＣＲＰと関連付けた：
[0371]これらの結果は、因子及び因子間の相互作用は有意であることを示す。回帰係数はＡＴＩ＋試料に関して０．２７２、及び３μｇ／ｍｌ以上のＩＦＸに関して−０．９７９であると計算した。
[0372]本発明者らは、４つの異なる患者群：（１）ＩＦＸが閾値以上でＡＴＩ−、（２）ＩＦＸが閾値未満でＡＴＩ−、（３）ＩＦＸが閾値以上でＡＴＩ＋、及び（４）ＩＦＸが閾値未満でＡＴＩ＋を特定した。分析で使用した１，２０５の観察結果の中で、６０５がＩＦＸが閾値以上でＡＴＩ−であり、１９６がＩＦＸが閾値未満でＡＴＩ−であり、４１がＩＦＸが閾値以上でＡＴＩ＋であり、３６３がＩＦＸが閾値未満でＡＴＩ＋であった。
[0373]ＡＴＩ＋患者は全体的に高いＣＲＰレベルを有していたが、この群内では、閾値を超えるＩＦＸレベルとＣＲＰの間に関係はなかった（図２７）。ＡＴＩ−患者では、閾値未満のＩＦＸレベルを有する患者においてＣＲＰレベルは有意に高かった（図２７）。
[0374]回帰分析では、ＡＴＩ陽性、３μｇ／ｍｌ以上のＩＦＸ及びそれらの相互作用はいずれもＣＲＰレベルの有意な予測因子であった。ＣＲＰはＡＴＩ−であった患者よりＡＴＩ＋患者において３１％高く、３μｇ／ｍｌ未満のＩＦＸレベルを有した患者と比較して３μｇ／ｍｌ以上のＩＦＸレベルを有した患者において６２％低かった。ＩＦＸ濃度とＣＲＰレベルの間の関係は、ＡＴＩ＋患者群とＡＴＩ−患者群の間で異なる。
[0375]この研究において、本発明者らは、ＣＲＰにより測定して、ＡＴＩ陽性は疾患活動性の増大を予測することを示した。本発明者らは、３μｇ／ｍｌの閾値を超えるＩＦＸ濃度は有意に低い疾患活動性を予測することも示した。ＡＴＩ＋患者では、３μｇ／ｍｌを超えるＩＦＸ濃度はＣＲＰレベルに対して影響がなく、最適薬物濃度の存在下にもかかわらずＡＴＩの存在下でＩＦＸの利点が減少することを示唆する。
[0376]本発明者らは、ＣＲＰにより測定した疾患活動性は、大きな組合せデータセットにおいてＩＦＸとＡＴＩの両方と強く関連していることを示した。したがって、クローン病活動性がある患者は、トラフ時のＩＦＸとＡＴＩの両方のレベルの知識から恩恵を被ることができる。実験によるこれらの関係の誘導に基づいて、以下の処置パラダイムを作製した。例えば、トラフ時の閾値未満のＩＦＸ及びＡＴＩ−を有するクローン病がある症候性患者は、ＩＦＸ療法の用量増大から恩恵を被ることができる。閾値以上のＩＦＸ及びＡＴＩ−を有する患者は、内視鏡検査を受けること又は療法を変更することから恩恵を被ることができる。ＡＴＩが高い場合、又はＡＴＩが低い場合療法用量を最適化する際に、トラフ時の閾値未満のＩＦＸ及びＡＴＩ＋を有する症候性患者は療法の変更から恩恵を被ることができる。疾患活動性（例えば、ＣＲＰレベル）が高い場合、閾値以上のＩＦＸ及びＡＴＩ＋を有する患者は療法の変更から恩恵を被ることができる。或いは、その患者中の疾患活動性（例えば、ＣＲＰレベル）が低い場合、さらなるモニターが勧められる。処置パラダイムは以下の表中に記載する：
[0377]これらの発見は、本発明の方法を使用する療法薬物のモニターは、ＩＦＸ療法を最適化する際の重要なツールであることを実証する。
[0378]理解を明瞭にする目的での例示及び実施例によって、前述の本発明をある程度詳細に記載してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び改変を実施することができることを理解するであろう。さらに、本明細書で与えるそれぞれの参照文献は、それぞれの参照文献が参照により個別に組み込まれる場合と同じ程度で、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (37)

  1. 治療レジメンを受けている炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された個体における粘膜治癒を測定するための非侵襲的方法であって、
    （ａ）個体からの試料中の粘膜治癒マーカーのアレイのレベルを測定するステップと、
    （ｂ）個体中の粘膜治癒マーカーのアレイのレベルを対照のレベルと比較して個体の粘膜治癒指数を計算するステップであり、粘膜治癒指数が粘膜治癒の程度の表示を含む、ステップと、
    （ｃ）粘膜治癒を起こしている個体が治療レジメンを維持すべきであるかどうかを決定するステップと
    を含む、方法。
  2. 治療を受けている炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する個体における治療効果をモニターする方法であって、
    （ａ）治療抗体を用いる治療過程にわたる複数の時点で個体からの試料中の粘膜治癒マーカーのアレイのレベルを測定するステップと、
    （ｂ）ステップ（ａ）において決定された１つ又は複数のマーカーのレベルに統計的アルゴリズムを適用して、粘膜治癒指数を生成するステップと、
    （ｃ）個体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
    （ｄ）治療が粘膜治癒を促進するために個体にとって適切であるかどうかを決定するステップと
    を含む、方法。
  3. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する個体のための治療レジメンを選択するための方法であって、
    （ａ）個体が治療抗体を受けている治療過程にわたる複数の時点で個体からの試料中の粘膜治癒マーカーのアレイのレベルを測定するステップと、
    （ｂ）ステップ（ａ）において決定された１つ又は複数のマーカーのレベルに統計的アルゴリズムを適用して、粘膜治癒指数を生成するステップと、
    （ｃ）個体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
    （ｄ）個体のための適切な治療レジメンを選択するステップであり、治療レジメンが粘膜治癒を促進する、ステップと
    を含む、方法。
  4. ＩＢＤがクローン病又は潰瘍性大腸炎を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. ＩＢＤがクローン病を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  6. 粘膜治癒マーカーが、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３、ＮＲＧ４、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＴＧＦ−α、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＴＷＥＡＫ及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記マーカーが、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、及び組織生検からなる群から選択される試料中で測定される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記治療が、ＴＮＦα阻害剤療法、免疫抑制剤、コルチコステロイド、異なる機構を標的とする薬物、栄養療法、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. ＴＮＦα阻害剤療法が抗ＴＮＦα抗体を含む、請求項８に記載の方法。
  10. 抗ＴＮＦα抗体が、レミケード（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（ＥＮＢＲＥＬ）（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（ＨＵＭＩＲＡ）（商標）（アダリムマブ）、シムジア（ＣＩＭＺＩＡ）（登録商標）（セルトリズマブペゴール）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項９に記載の方法。
  11. 免疫抑制剤が、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項８に記載の方法。
  12. 異なる機構を標的とする薬物が、ＩＬ−６受容体阻害抗体、抗インテグリン分子、ＪＡＫ−２阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項８に記載の方法。
  13. 栄養療法が特殊炭水化物食を含む、請求項８に記載の方法。
  14. 粘膜治癒マーカーのアレイが、抗ＴＮＦα抗体、抗薬物抗体（ＡＤＡ）、炎症マーカー、抗炎症マーカー、粘膜治癒マーカー、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのメンバーをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 抗ＴＮＦα抗体が、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴール）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項１４に記載の方法。
  16. 抗薬物抗体（ＡＤＡ）が、ヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）、ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項１４に記載の方法。
  17. 粘膜治癒マーカーが、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３、ＮＲＧ４、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＴＧＦ−α、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＴＷＥＡＫ及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項１４に記載の方法。
  18. 炎症マーカーが、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ｓＴＮＦ ＲＩＩ、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項１４に記載の方法。
  19. 抗炎症マーカーが、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１０、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項１４に記載の方法。
  20. 治療レジメンを施される炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された個体における外科手術のリスクを低減又は最小化する方法であって、
    （ａ）治療抗体を用いる治療過程にわたる複数の時点で粘膜治癒マーカーのアレイを測定するステップと、
    （ｂ）経時的なそれぞれのマーカーの存在及び／又は濃度レベルの表示を含む個体の粘膜治癒指数を生成するステップと、
    （ｃ）個体の粘膜治癒指数を対照の指数と比較するステップと、
    （ｄ）適切な治療レジメンを選択して、外科手術のリスクを低減又は最小化するステップと
    を含む、方法。
  21. 粘膜治癒マーカーが、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３、ＮＲＧ４、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＴＧＦ−α、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＴＷＥＡＫ及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項２０に記載の方法。
  22. 対照が健常な対照である、請求項２０又は２１に記載の方法。
  23. 治療抗体が抗ＴＮＦ抗体を含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 抗ＴＮＦ抗体が、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴール）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記マーカーが、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、及び組織生検からなる群から選択される試料中で測定される、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 複数の時点が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上の時点を含む、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. ＩＢＤがクローン病又は潰瘍性大腸炎を含む、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 複数の時点における最初の時点が、治療抗体を用いる治療過程の前である、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 複数の時点における最初の時点が、治療抗体を用いる治療過程の間である、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の方法。
  30. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された個体における粘膜治癒を促進するための治療レジメンを選択する方法であって、
    （ａ）時点ｔ０で粘膜治癒マーカーのアレイのレベルを測定して、ｔ０での粘膜治癒指数を生成するステップと、
    （ｂ）時点ｔ１で粘膜治癒マーカーのアレイのレベルを測定して、ｔ１での粘膜治癒指数を生成するステップと、
    （ｃ）ｔ０からｔ１までの粘膜治癒指数の変化を比較するステップと、
    （ｄ）個体のための治療レジメンを選択して、粘膜治癒を促進するステップと
    を含む、方法。
  31. 粘膜治癒マーカーが、ＡＲＥＧ、ＥＲＥＧ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３、ＮＲＧ４、ＢＴＣ、ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＴＧＦ−α、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ７、ＦＧＦ９、ＴＷＥＡＫ及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項３０に記載の方法。
  32. 粘膜治癒指数が統計的アルゴリズムを用いて決定される、請求項３０又は３１に記載の方法。
  33. 治療レジメンが抗ＴＮＦ抗体を含む、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 抗ＴＮＦ抗体が、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、エンブレル（商標）（エタネルセプト）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、シムジア（登録商標）（セルトリズマブペゴール）、及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記マーカーが、血清、血漿、全血、糞便、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、多形核（ＰＭＮ）細胞、及び組織生検からなる群から選択される試料中で測定される、請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 粘膜治癒マーカーのアレイのレベルが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０以上のさらなる時点で測定される、請求項３０〜３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. ＩＢＤがクローン病又は潰瘍性大腸炎を含む、請求項３０〜３６のいずれか一項に記載の方法。
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