ES2638971T3 - Métodos para predecir y monitorizar la cicatrización de la mucosa - Google Patents

Métodos para predecir y monitorizar la cicatrización de la mucosa Download PDF

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Abstract

Un método para predecir la probabilidad de cicatrización de la mucosa en un sujeto que tiene o se sospecha que tiene una enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), comprendiendo el método: (a) medir un primer conjunto de marcadores para formar una puntuación de marcadores de fase inflamatoria en el que el primer conjunto de marcadores comprende uno o más de TWEAK, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL-2, IL-8, IL-12p70, IL-1ß, GMCSF, IFN, IL-6, TNF, ASCA-A, ASCA-G, CBir1, FLA2, FlaX, OmpC, y un anticuerpo antifármaco (ADA) y en el que cada uno del primer conjunto de marcadores se le asigna un valor con base en la concentración o nivel del marcador relativo a un patrón o un conjunto de patrones o basándose en un nivel de cuantil del marcador; (b) medir un segundo conjunto de marcadores para formar una puntuación de marcadores de fase de proliferación en el que el segundo conjunto de marcadores comprende uno o más de AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, EGF, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFα y en el que cada uno del segundo conjunto de marcadores se le asigna un valor con base en la concentración o nivel del marcador relativo a un patrón o un conjunto de patrones o basándose en un nivel de cuantil del marcador; (c) comparar la puntuación de marcadores de fase inflamatoria con la puntuación de marcadores de fase de proliferación; y (d) predecir la probabilidad de cicatrización de la mucosa con base en la comparación en la etapa (c).

Description

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DESCRIPCION
Metodos para predecir y monitorizar la cicatrizacion de la mucosa Antecedentes de la invencion
La enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), que incluye enfermedad de Crohn (CD) y colitis ulcerosa (UC) es un trastorno inflamatorio idiopatico cronico que afecta el tracto gastrointestinal. La progresion de enfermedad de CD y UC incluye episodios repetidos de inflamacion y ulceracion del intestino, llevando a complicaciones que requieren hospitalizacion, cirugfa y escalacion de terapia (Peyrin-Biroulet et al., Am. J. Gastroenterol., 105:289-297 (2010); Langholz E., Dan. Med. Bull., 46: 400-415 (1999)). Los tratamientos actuales tales como farmacos biologicos antifactor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) (por ejemplo, infliximab (IFX), etanercept, adalimumab (ADL) y certolizumab pegol), farmacos de tiopurina (por ejemplo, azatioprina (AZA), 6-mercaptopurina (6-MP)), farmacos antiinflamatorios (por ejemplo, mesalazina) y esteroides (por ejemplo, corticosteroides) han demostrado reducir la actividad de la enfermedad. En algunas pruebas clmicas de CD, la cicatrizacion de la mucosa (MH) que se describe como la ausencia de ulceras intestinales, fue inducida en pacientes que recibfan terapia en combinacion de corticosteroides e IFX o ADL. Ademas, MH se mantuvo en pacientes que recibfan IFX.
Otros estudios han demostrado que la cicatrizacion de la mucosa puede ser una caractenstica de la supresion de inflamacion intestinal y puede predecir remision de enfermedad a largo plazo (Froslie et al., Gastroenterology, 133:412-422 (2007); Baert et al., Gastroenterology, (2010)). La cicatrizacion de la mucosa a largo plazo ha estado asociada con un riesgo reducido de coloectoirna y cancer colorrectal en pacientes de UC, una necesidad reducida por tratamiento con corticosteroides en pacientes de CD y posiblemente una necesidad reducida de hospitalizacion (Dave et al., Gastroenterology & Hepatology, 8(1): 29-38 (2012)).
El proceso de cicatrizacion de la mucosa puede dividirse en tres fases, iniciando con sangrado (por ejemplo, degradacion de las capas endoteliales de los vasos sangumeos) e inflamacion, luego progresion a proliferacion celular y tisular y finalmente remodelacion tisular. En la etapa de inflamacion, citocinas, quimiocinas y otras moleculas de senalizacion inflamatorias son secretadas por celulas inmunes en la mucosa (IM) intestinal. Durante la proliferacion, reparacion y remodelacion tisular los factores de crecimiento activan celulas epiteliales intestinales para proliferar, migran a los sitios de lesion y reparan el tejido danado. En la fase de remodelacion, se presentan mejoras estructurales y funcionales en la barrera mucosa intestinal. La presente invencion se basa en la identificacion de novedosos marcadores de cicatrizacion de la mucosa que son predictivos de las fases del proceso.
El documento US 2004/197304 se refiere a metodos para determinar la eficiencia de un tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino en marnfferos. Dave et al: Gastroenterology & hepatology, 2012:pp. 29-38 se refiere a la cicatrizacion de la mucosa en la enfermedad inflamatoria del intestino. Karel et al: Current medical research and opinion, Vol.21, nr. 11, 2005: pp 1741-1754 se refiere a la evidencia endoscopica e histologica de la cicatrizacion de la mucosa persistente y la correlacion con la mejora clmica que sigue al tratamiento sostenido de infliximab para la enfermedad de Crohn. Daperno et al. Journal of Crohn's and Colitis, vol. 5, N.° 5, pp.484-498 se refiere a mediciones y marcadores de prediccion para lograr, detectar y monitorizar la cicatrizacion intestinal en la enfermedad inflamatoria del intestino. Scaldaferri, 2010: World journal of gastroenterology, vol. 16, no.21 se refiere a biomarcadores de la mucosa en la enfermedad inflamatoria del intestino.
Existe una necesidad no satisfecha en la tecnica de metodos no invasivos para predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa y/o monitorizar la progresion de cicatrizacion de la mucosa en pacientes con IBD u otras enfermedades inflamatorias. Esta informacion hace posible el manejo terapeutico personalizado de la enfermedad, tal como permitir la seleccion adecuada y/o administracion de terapia. La presente invencion satisface esta necesidad y proporciona tambien ventajas relacionadas.
Breve sumario de la invencion
En el presente documento se proporciona un metodo para predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa en un sujeto. El metodo comprende las etapas de: (a) medir un primer conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria; (b) medir un segundo conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase de proliferacion; (c) comparar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria con la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion; y (d) predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa con base en la comparacion en la etapa (c).
En algunas realizaciones, el sujeto tiene una enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). En algunos casos, la enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un metodo para predecir la probabilidad o monitorizar el avance de la cicatrizacion mucosa en un sujeto que tiene o se sospecha que tiene una enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), comprendiendo el metodo:
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(a) medir un primer conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria en la que el primer conjunto de marcadores comprende uno o mas de TWEAK, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL-2, IL-8, IL-12p70, IL-ip, GMCSF, IFNy, IL-6, TNFa, ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC y un anticuerpo anti- farmaco (ADA) y en el que cada uno del primer conjunto de marcadores se le asigna un valor con base en la concentracion o nivel del marcador relativo a un patron o un conjunto de patrones o basandose en un nivel de cuantil del marcador;
(b) medir un segundo conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase de proliferacion en el que el segundo conjunto de marcadores comprende uno o mas de AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, EGF, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, IGFB1, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; y
en el que cada uno del segundo conjunto de marcadores se le asigna un valor con base en la concentracion o nivel del marcador relativo a un patron o un conjunto de patrones o basandose en un nivel de cuantil del marcador;
(c) comparar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria con la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion; y
(d) predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa con base en la comparacion en la etapa (c).
En una realizacion, el primer conjunto de marcadores comprende uno o mas de GMCSF, IL-2 y VCAM y/o en la que el segundo conjunto de marcadores comprende HGF.
En una realizacion, el valor asignado a cada marcador se selecciona de 0 a 6 con base en la concentracion o nivel del marcador y opcionalmente en la que la concentracion o nivel del marcador es relativa al nivel del mismo marcador en una poblacion de pacientes sin cicatrizacion de la mucosa.
En una realizacion, el metodo como se describe en el parrafo [0008a] en el que
(i) el valor para cada marcador en el primer conjunto de marcadores se suma para formar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria y/o
(ii) el valor para cada marcador en el segundo conjunto de marcadores se suma para formar la puntuacion de marcadores en fase de proliferacion.
6. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que
(i) la comparacion en la etapa (c) comprende aplicar un algoritmo que incorpora la puntuacion de marcadores en fase inflamatoria y la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion; y/o
(ii) el algoritmo comprende restar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria de la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion para formar una puntuacion de biomarcadores del sujeto.
En una realizacion, el metodo como se describe en el parrafo [0008c] en el que el metodo comprende un metodo para predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa en un sujeto, en el que el sujeto tiene una probabilidad aumentada de tener mejora completa de cicatrizacion de la mucosa sin recafda cuando la puntuacion de biomarcadores del sujeto es mas alta que la puntuacion de biomarcadores de una poblacion de pacientes sin cicatrizacion de la mucosa.
En una realizacion, el metodo como se describe en el parrafo [0008c] en el que el metodo comprende un metodo para monitorizar el avance de la cicatrizacion de la mucosa en un sujeto, en el que el sujeto esta progresando a traves de las fases de cicatrizacion de la mucosa cuando la puntuacion de biomarcadores del sujeto se aumente en cada punto de tiempo sobre la pluralidad de puntos de tiempo y en el que el sujeto esta progresando de una fase de cicatrizacion de la mucosa seleccionada de una fase inflamatoria y una fase de proliferacion hacia la siguiente fase de cicatrizacion de la mucosa.
En una realizacion, el metodo como se describe en el parrafo [0008c] en el que el algoritmo monitoriza el avance o predice la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa independientemente de factores de confusion clmicos y, en el que los factores de confusion clmicos comprenden uno o mas seleccionado del grupo que consiste en edad de diagnostico, edad de ultima muestra, ubicacion de la enfermedad, implicacion anal, tabaquismo y cirugfa.
En una realizacion, el metodo como se describe en el parrafo [0008c-e] en el que el algoritmo predice la probabilidad o monitoriza el avance de cicatrizacion de la mucosa al excluir marcadores de serologfa y en el que los marcadores de serologfa excluidos comprenden uno o mas seleccionados del grupo que consiste en ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX y OmpC.
En una realizacion, el metodo como se describe en el parrafo [0008a-f] en el que el sujeto esta recibiendo un anticuerpo anti-TNFa, en el que el anticuerpo anti-TNFa comprende uno o mas de REMICADE™ (infliximab), ENBReL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimumab) y CIMZIA® (certolizumab pegol).
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En una realizacion, el metodo como se describe en el parrafo [0008a-g] en el que el marcador se mide en una muestra seleccionada del grupo que consiste en suero, plasma, sangre entera, excremento, celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC), celulas polimorfonucleares (PMN) y una biopsia de tejido.
En una realizacion, el metodo como se describe en el parrafo [0008a-h] en el que el metodo comprende un metodo para monitorizar el progreso de la cicatrizacion de la mucosa en un sujeto que comprende ademas optimizar la eficiencia terapeutica de una terapia con anticuerpo anti-TNFa con base en la progresion de cicatrizacion de la mucosa en el sujeto.
En una realizacion, el metodo como se describe en el parrafo [0008a-g] en el que el metodo comprende un metodo para monitorizar el progreso de la cicatrizacion de la mucosa en un sujeto que comprende ademas seleccionar un regimen terapeutico adecuado con base en la progresion de cicatrizacion de la mucosa en el sujeto.
[0009-0035] eliminados.
Otros objetos, caractensticas y ventajas de la presente invencion seran evidentes para un experto en la materia a partir de la siguiente descripcion detallada y las figuras.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 ilustra las tres fases de cicatrizacion de la mucosa - fase inflamatoria, fase de proliferacion y fase de remodelacion.
La Figura 2 muestra datos representativos del resultado clmico para un individuo que exhibio mejora de mucosas (Figura 2A) y un individuo que experimento recafda despues de exhibir mejona completa (Figura 2B).
La Figura 3 ilustra el estado clmico de individuos quienes han cicatrizado (Figura 3A) e individuos quienes nunca han cicatrizado (Figura 3B).
La Figura 4 muestra las distribuciones de marcadores entre dos extremos en el continuo de cicatrizacion de la mucosa - individuos quienes nunca han cicatrizado e individuos quienes han cicatrizado completamente.
La Figura 5 ilustra una tabla de marcadores inflamatorios (MI) que estan asociados a la cicatrizacion de la mucosa. Para GM-CSF, IL2, VCAM y HGF, valores de marcadores inferiores son predictivos de cicatrizacion de la mucosa.
Las Figuras 6 A-B muestran un esquema de la estrategia de analisis de pacientes individuales que compara la expresion de varios marcadores en individuos cicatrizados “verdaderos” (Figura 6A) con individuos no cicatrizados (Figura 6B).
Las Figuras 7 A-F muestran datos de marcadores inflamatorios usados para identificar individuos cicatrizados (verdaderos). Los individuos que exhiben baja inflamacion fueron seleccionados para el estudio de analisis de pacientes individuales.
Las Figuras 8 A-D muestran datos clmicos (por ejemplo, ATI y/o IFX) y los niveles (por ejemplo, concentracion) de marcadores de factor de reparacion en muestras de Paciente n.° 1, un individuo cicatrizado “verdadero”.
Las Figuras 9 A-D muestran datos de marcadores inflamatorios, antiinflamatorios y de serologfa para el Paciente n.° 1.
Las Figuras 10 A-D muestran datos clmicos y los niveles de marcadores de factores de reparacion en muestras de Paciente n.° 2, un individuo cicatrizado “verdadero”.
Las Figuras 11 A-D muestran datos de marcadores inflamatorios, antiinflamatorios y de serologfa para el Paciente n.° 2.
Las Figuras 12 A-D muestran datos clmicos y los niveles de marcadores de factores de reparacion en muestras de Paciente n.° 3, un individuo cicatrizado “verdadero”.
Las Figuras 13 A-D muestran datos de marcadores inflamatorios, antiinflamatorios y de serologfa para el Paciente n.° 3.
Las Figuras 14 A-D muestran datos clmicos y los niveles de marcadores de factores de reparacion en muestras de Paciente n.° 4, un individuo cicatrizado “verdadero”.
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Las Figuras 15 A-D muestran datos de marcadores inflamatorios, antiinflamatorios y de serolog^a para el Paciente n.° 4.
Las Figuras 16 A-D muestran datos clmicos y los niveles de marcadores de factores de reparacion en muestras de Paciente n.° 5, un individuo no cicatrizado.
Las Figuras 17 A-D muestran datos de marcadores inflamatorios, antiinflamatorios y de serologfa para el Paciente n.° 5.
Las Figuras 18 A-D muestran datos clmicos y los niveles de marcadores de factores de reparacion en muestras de Paciente n.° 6, un individuo no cicatrizado.
Las Figuras 19 A-D muestran datos de marcadores inflamatorios, antiinflamatorios y de serologfa para el Paciente n.° 6.
Las Figuras 20 A-D muestran datos clmicos y los niveles de marcadores de factores de reparacion en muestras de Paciente n.° 7, un individuo no cicatrizado.
Las Figuras 21 A-D muestran datos de marcadores inflamatorios, antiinflamatorios y de serologfa para el Paciente n.° 7.
Las Figuras 22 A-D muestran datos clmicos y los niveles de marcadores de factores de reparacion en muestras de Paciente n.° 8, un individuo no cicatrizado.
Las Figuras 23 A-D muestran datos de marcadores inflamatorios, antiinflamatorios y de serologfa para el Paciente n.° 8.
Las Figuras 24 A-D muestran datos ilustrativos de marcadores de factor de reparacion (por ejemplo, ligandos HER, FGFs, PDGFs y VEGFs) y resultado clmico de un paciente teorico que progresa de la fase inflamatoria (ano 1), fase de proliferacion (ano 2) y fase de remodelacion (ano 3).
Las Figuras 25 A-C muestran datos ilustrativos de marcadores inflamatorios y antiinflamatorios (por ejemplo, marcadores detectados por CEER y marcadores inflamatorios) y resultado clmico de un paciente teorico que progresa de la fase inflamatoria (ano 1), fase de proliferacion (ano 2) y fase de remodelacion (ano 3).
La Figura 26 muestra el numero de individuos en el estudio que carecen de un marcador particular.
La Figura 27 es una grafica de la distribucion de puntuaciones de biomarcadores de la poblacion de pacientes del estudio.
La Figura 28 muestra que la puntuacion de biomarcadores fue predictiva de tener mejona completa sin recafda.
La Figura 29 muestra que despues de controlar potenciales factores de confusion clmicos, la puntuacion de biomarcadores fue predictiva de tener mejona completa sin recafda.
La Figura 30 muestra la distribucion de las puntuaciones de biomarcadores para las dos poblaciones analizadas: individuos con mejona completa sin recafda e individuos que nunca sanaron.
La Figura 31 muestra que la puntuacion de biomarcadores, determinadas sin datos de marcadores de serologfa fue predictiva de tener mejona completa sin recafda.
La Figura 32 muestra que despues de controlar potenciales factores de confusion clmicos, la puntuacion de biomarcadores de la Figura 31 fue predictiva de tener mejona completa sin recafda.
La Figura 33 muestra la distribucion de las puntuaciones de biomarcadores de la Figura 32 para las dos poblaciones analizadas.
Las Figuras 34A-C muestran datos estadfsticos del analisis de marcadores combinados en el que se probo la remocion de un solo marcador del conjunto de marcadores.
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Descripcion detallada de la invencion
I. Introduccion
Los farmacos anti-TNFa tales como infliximab (IFX) y adalimumab (ADA), promueven la cicatrizacion de la mucosa en pacientes de enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). De hecho, en pruebas clmicas, la cicatrizacion de la mucosa endoscopicas es un marcador de la accion antiinflamatoria de farmacos anti-TNFa biologicos.
Un principio subyacente de la presente invencion es que IBD tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa se entienden mejor cuando se ven como una herida de la mucosa intestinal. Al igual que otras heridas de tejido epitelial, ocurren tres fases de cicatrizacion. Como se muestra en la figura 1, un sujeto que tiene IBD y que esta siendo tratado con un farmaco anti-TNFa, progresara a traves de una fase inflamatoria, una fase de proliferacion y finalmente una fase de remodelacion. Este mecanismo de cicatrizacion de la mucosa ocurre con el tiempo y es facilitado por farmacos anti-TNFa mientras es tratado.
La fase inflamatoria ocurre primero y durante esta fase, bacterias y restos extranos son retirados de la herida. Los marcadores inflamatorios estan presentes a sus niveles de concentracion mas altos durante esta fase. Despues, la fase proliferativa se caracteriza por formacion de tejido, epitelilalizacion y contraccion de la herida. En esta fase, celulas epiteliales que son activadas por factores de crecimiento y factores de reparacion proliferan y proporcionan cobertura para el nuevo tejido. Durante la fase de remodelacion, la herida se contrae y se hace mas pequena por la accion de miofibroblastos, los cuales establecen una sujecion en los bordes de la herida y se contraen a su vez, sanando de esta manera la herida. Una persona que apenas este iniciando terapia estara mas probablemente en la fase de inflamacion y progresara con un regimen terapeutico adecuado a la fase de remodelacion. Y finalmente, la mucosa intestinal sera restablecida.
Usando la invencion proporcionada en el presente documento, es posible identificar y determinar la “fase” en la que un sujeto particular esta en cualquier tiempo en particular y predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa (por ejemplo, progresion a traves de las fases de cicatrizacion de la mucosa hacia una mejona completa de las mismas). Ademas, la presente invencion se puede usar para monitorizar la progresion de un sujeto a traves de las fases de cicatrizacion de la mucosa sobre una pluralidad de puntos de tiempo. La presente invencion se puede usar tambien para determinar si un paciente tiene una probabilidad aumentada de tener mejona completa de cicatrizacion de la mucosa sin recafda. Ademas, la presente invencion proporciona metodo para optimizar la eficiencia terapeutica para una terapia con anticuerpo anti-TNFa y para seleccionar un regimen terapeutico adecuado con base en la progresion de cicatrizacion de la mucosa en el sujeto.
II. Definiciones
Como se usa en el presente documento, los siguientes terminos tienen los significados adscritos a ellos a menos que se especifique lo contrario.
La frase “cicatrizacion de la mucosa” se refiere al restablecimiento de la apariencia normal de las mucosas de una region previamente inflamada, y a la ausencia completa de ulceracion e inflamacion a los niveles endoscopicos y microscopicos. La cicatrizacion de la mucosa incluye reparacion y restablecimiento de la mucosa, sub-mucosa y capas musculares. Tambien puede incluir elementos neuronales y linfangiogenicos de la pared intestinal.
La frase “progresion de cicatrizacion de la mucosa” se refiere a una transicion a traves de las fases (por ejemplo, etapas) de cicatrizacion de la mucosa a partir de la fase inflamatoria, fase de proliferacion y fase de remodelacion hacia una mejona completa (por ejemplo, reparacion completa) de la mucosa intestinal.
La frase “mejona completa de cicatrizacion de la mucosa sin recafda” se refiere a un estado de enfermedad en el que un paciente que tiene una enfermedad tal como IBD esta sufriendo o ha sufrido reparacion completa de la mucosa de tal forma que este libre de inflamacion y/o una ulceracion.
Los terminos “marcador” y “biomarcador” incluyen cualesquiera marcadores bioqmmicos, marcadores serologicos, marcadores de protemas, marcadores geneticos y/u otras caractensticas clmicas o ecograficas que pueden ser medidas en una muestra. En ciertas realizaciones, un marcador de la invencion puede usarse para detectar cicatrizacion de la mucosa en una muestra de un individuo con una enfermedad tal como IBD incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
La frase “puntuacion de marcadores” o “puntuacion de biomarcadores” incluye una puntuacion derivada empmcamente que se basa en un analisis de una pluralidad de marcadores tales como, por ejemplo, marcadores inflamatorios, marcadores antiinflamatorios, marcadores de factores de reparacion, marcadores de serologfa, nivel de anticuerpo anti-TNFa y nivel de anticuerpo anti-farmaco. En un aspecto, un primer conjunto de marcadores tales como la concentracion de los marcadores o sus valores de concentracion medidos se transforman en una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria por un algoritmo residente en una computadora. En otro aspecto, un segundo conjunto de marcadores tales como la concentracion de los marcadores o sus valores de concentracion
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medidos se transforman en una puntuacion de marcadores de fase de proliferacion por un algoritmo residente en una computadora. Una puntuacion de marcadores puede determinarse varias veces durante el curso de diferentes puntos de tiempo. En ciertos aspectos, la puntuacion de marcadores comprende o corresponde a una salida, valor o valores lfmite sintetico o derivado de humano que expresa los datos biologicos en terminos numericos.
El termino “TNFa” intenta incluir una citocina humana que existe como una forma secretada de 17 kDa y una forma asociada a membrana de 26 kDa, cuya forma biologicamente activa esta compuesta de un tnmero de moleculas de 17 kDa unidas no covalentemente. La estructura de TNFa se describe mas en, por ejemplo, Jones et al., Nature, 338:225-228 (1989). El termino TNFa intenta incluir TNFa humano, un TNFa humano recombinante (rhTNF-a), o TNFa que tiene al menos aproximadamente 80 % de identidad con la protema TNFa humana. TNFa Humano consiste en un dominio citoplasmico e 35 aminoacidos (aa), un segmento de transmembrana de 21 aa y un dominio extracelular de 177 aa (ECD) (Pennica, D. et al. (1984) Nature 312:724). Dentro de la ECD, TNFa humano comparte 97 % de identidad de secuencia de aa con TNFa de rhesus, y 71 % a 92 % de identidad de secuencia de aa con TNFa de bobino, canino, rata algodon, equino, felino, raton, porcino y rata. TNFa Puede prepararse por metodos de expresion recombinante convencionales o comprarse comercialmente (R & D Systems, N.° de catalogo 210-TA, Minneapolis, Minn.).
En ciertas realizaciones, “TNFa” es un “antfgeno”, que incluye una molecula o una porcion de la molecula capaz de ser unida por un farmaco anti-TNFa. TNFa Puede tener uno o mas de un epftopo. En ciertos casos, TNFa reaccionara, de una manera altamente selectiva, con un anticuerpo anti-TNFa. Los antigenos preferidos que se unen a anticuerpos, fragmentos y regiones de anticuerpos anti-TNFa incluyen al menos cinco aminoacidos de TNFa humano. En ciertos casos, TNFa es una longitud suficiente que tiene un epftopo de TNFa que es capaz de unirse a anticuerpos anti-TNFa, fragmentos y regiones de los mismos.
Los terminos “inhibidor de TNF”, “inhibidor de TNF-a”, “inhibidor de TNFa” y “farmaco anti-TNFa” intentan abarcar agentes que incluyen protemas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, protemas de fusion (por ejemplo, protemas de fusion a Ig o protemas de fusion a Fc), protemas de union multivalente (por ejemplo, DVD Ig), antagonistas de TNF -a de molecula pequena y moleculas de origen natural o de origen no natural y similares, y/o formas recombinantes y/o manipuladas de los mismos, que, directa o indirectamente, inhiben la actividad de TNFa, tal como al inhibir la interaccion de TNF-a con un receptor de superficie celular para TNF-a, inhibir la produccion de protemas de TNF -a, inhibir la expresion de genes de TNF-a, inhibir la secrecion de TNFa de celulas, inhibir la senalizacion del receptor de TNF-a o cualquier otro medio que resulte en actividad TNF-a reducida en un sujeto. El termino “inhibidor de TNFa” incluye de preferencia agentes que interfieren con la actividad de TNF-a. Ejemplos de inhibidores de TNF- a (farmaco anti-TNFa) incluyen etanercept (ENBREL™, Amgen), infliximab (REMICADE™, Johnson and Johnson), anticuerpo monoclonal anti-TNF humano adalimumab (D2E7/HUMIRA™, Abbott Laboratories), CDP 571 (Celltech) y CDP 870 (Celltech), asf como otros compuestos que inhiben la actividad de TNF-a, de tal forma que cuando sean administrados a un sujeto que sufra de o este en riesgo de sufrir de un trastorno en el cual la actividad de TNF-a sea danina (por ejemplo, IBD), el trastorno sea tratado.
Las frases “anticuerpo anti-farmaco” y “ADA” intentan abarcar un anticuerpo anti-quimerico humano (HACA), un anticuerpo anti-humanizado humano (HAHA), un anticuerpo anti-raton humano (HAMA). Los terminos “anticuerpos contra infliximab” y “ATI” se refieren a anticuerpos contra el farmaco de anticuerpo anti-TNFa infliximab.
El termino “sujeto”, “paciente” o “individuo” se refiere tfpicamente a humanos, pero tambien a otros animales incluyendo, por ejemplo, otros primates, roedores, caninos, felinos, equinos, ovinos, porcinos y similares.
La frase “poblacion de pacientes sin cicatrizacion de la mucosa” incluye un grupo de pacientes en que el paciente tiene IBD e inflamacion y/o una ulceracion en la mucosa intestinal. En algunos casos, la mucosa intestinal de este paciente no ha cicatrizado o nunca ha cicatrizado. Por ejemplo, el paciente puede estar en la fase inflamatoria de cicatrizacion de la mucosa.
La frase “factor de confusion clmico” se refiere a una variable extrana con base en observaciones clmicas que se puede relacionar estadfsticamente o correlacionar con una variable independiente, por ejemplo, la concentracion a un nivel de un marcador. Los factores de confusion clmicos para predecir cicatrizacion de la mucosa en pacientes de enfermedad instestinal inflamatoria pueden incluir uno o mas de edad de diagnostico, edad de ultima muestra, ubicacion de la enfermedad, implicacion anal, tabaquismo, cirugfa, estado socioeconomico, genero, dieta, etc.
El termino “muestra” segun se usa en el presente documento incluye cualquier especimen biologico obtenido de un paciente. Las muestras incluyen, sin limitacion, sangre entera, plasma, suero, globulos rojos, globulos blancos (por ejemplo, celulas mononucleares de sangre periferica (BMC), celulas polimorfonucleares (PMN)), fluido de lavado ductal, aspirado de pezon, linfa (por ejemplo, celulas tumorales diseminadas del nodulo linfatico), aspirado de medula osea, saliva, orina, excremento (es decir, heces), esputo, fluido de lavado bronquial, lagrimas, aspirado de aguja fina (por ejemplo, cosechado por aspiracion con aguja fina periareolar aleatoria), cualquier otro fluido corporal, una muestra de tejido tal como una biopsia de un sitio de inflamacion (por ejemplo, biopsia con aguja) y extractos
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celulares de los mismos. En algunas realizaciones, la muestra es sangre entera o un componente fraccional de la misma tal como plasma, suero o un sedimento celular. En otras realizaciones, la muestra se obtiene al aislar PBMC y/o celulas PMN usando cualquier tecnica conocida en la tecnica. En otras realizaciones, la muestra es una biopsia de tejido, por ejemplo, tejido obtenido de un sitio de inflamacion tal como una porcion del tracto gastrointestinal o tejido sinovial.
III. Descripcion de las realizaciones
Los metodos descritos en el presente documento pueden usarse para predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa en un sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una enfermedad inflamatoria del intestino. En algunos casos, la enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
En un aspecto de la invencion proporcionada en el presente documento, el metodo incluye (a) medir un primer conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria; (b) medir un segundo conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase de proliferacion; (c) comparar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria con la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion; y (d) predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa con base en la comparacion en la etapa (c).
En algunas realizaciones, el primer conjunto de marcadores incluye uno o mas de TWEAK, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL-2, IL-8, IL-12p70, IL-ip, GMCSF, IFNy, IL-6, TNFa, ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC, un anticuerpo anti-farmaco (ADA) y combinaciones de los mismos. En una realizacion, el primer conjunto de marcadores incluye uno o mas de GMCSF, IL-2, VCAM y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el segundo conjunto de marcadores incluye uno o mas de AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, EGF, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, IL-10, un anticuerpo anti-TNFa y combinaciones de los mismos. En una realizacion, el segundo conjunto de marcadores incluye HGF.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-farmaco (ADA) es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo anti-quimerico humano (HACA), un anticuerpo anti-humanizado humano (HAHA), un anticuerpo anti- raton humano (HAMA), y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TNFa es un miembro seleccionado del grupo que consiste en REMICADE™ (infliximab), ENBREL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimumab), CIMZIA® (certolizumab pegol) y combinaciones de los mismos.
A cada marcador del primer conjunto y/o el segundo conjunto se le puede asignar un valor con base en la concentracion o nivel del marcador. En realizaciones particulares, a cada marcador del primer conjunto y/o el segundo conjunto se le asigna un valor de 0 a 6 con base en la concentracion o nivel del marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en EGF, AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1 y TWEAK se mide usando un ensayo CEER. En ciertas realizaciones, el valor del marcador se basa en 6 muestras patrones para cada marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en un anticuerpo anti-TNFa y ADA se mide usando un ensayo de desplazamiento por movilidad homogenea (HMSA). En ciertas realizaciones, el valor del marcador se basa en un nivel de cuantiles para cada marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en IL10, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL2, IL8, IL12p70, IL1B, GMCSF, IFNy, IL6, TNFa, ASCAA, ASCAG, CBirl, Fla2, FlaX, y OmpC se mide usando un inmunoensayo. En algunos casos, el valor del marcador se basa en un nivel cuantil para cada marcador.
En algunas realizaciones, la concentracion o nivel del marcador es relativa al nivel del mismo marcador en una poblacion de pacientes sin cicatrizacion de la mucosa (por ejemplo, una poblacion de pacientes de IBD sin cicatrizacion de la mucosa). El valor para cada marcador en el primer conjunto de marcadores puede sumarse para formar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria. El valor para cada marcador es el segundo conjunto de marcadores que puede ser sumado para formar la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion.
En algunas realizaciones, la comparacion en la etapa (c) incluye aplicar un algoritmo que incorpora la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria y la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion. En algunos casos, el algoritmo incluye restar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria de la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion para formar una puntuacion de biomarcadores del sujeto.
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En algunas realizaciones, si la puntuacion de biomarcadores del sujeto es mas alta que la puntuacion de biomarcadores de una poblacion de pacientes sin cicatrizacion de la mucosa, el sujeto tiene una probabilidad aumentada de tener mejona completa de cicatrizacion de la mucosa sin recafda.
En algunas realizaciones, el algoritmo predice la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa independientemente de factores de confusion clmicos. En algunos casos, los factores de confusion clmicos incluyen uno o mas seleccionados del grupo que consiste en edad de diagnostico, edad de ultima muestra, ubicacion de la enfermedad, implicacion anal, tabaquismo, cirugfa y combinaciones de los mismos.
En otras realizaciones, el algoritmo predice la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa al excluir marcadores de serologfa. En algunas realizaciones, los marcadores de serologfa excluidos incluyen uno o mas seleccionados del grupo que consiste en ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el algoritmo usado para predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa no incluye (por ejemplo, excluye, esta fuera de, o es independiente de) valores (por ejemplo, puntuaciones o mediciones, tales como, concentraciones, cantidades o niveles) de marcadores de serologfa, tales como ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC, o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el sujeto esta recibiendo un anticuerpo anti-TNFa. En algunos casos, el anticuerpo anti- TNFa incluye uno o mas de REMICADE™ (infliximab), ENBREL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimumab), CIMZIA® (certolizumab pegol) y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el marcador se mide en una muestra del sujeto seleccionado del grupo que consiste en suero, plasma, sangre entera, excremento, celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC), celulas polimorfonucleares (PMN), una biopsia de tejido y combinaciones de los mismos.
Asimismo, los metodos proporcionados en el presente documento pueden usarse para monitorizar la progresion de cicatrizacion de la mucosa en un sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una enfermedad inflamatoria del intestino. En algunos casos, la enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
En un aspecto de la invencion proporcionada en el presente documento, el metodo incluye las etapas de: (a) medir un primer conjunto de marcadores en una pluralidad de puntos de tiempo para formar una pluralidad de puntuaciones de marcadores de fase inflamatoria; (b) medir un segundo conjunto de marcadores en una pluralidad de puntos de tiempo para formar una pluralidad de puntuaciones de marcadores de fase de proliferacion; (c) comparar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria con la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion en cada punto de tiempo y a traves de la pluralidad de puntos de tiempo; y (d) monitorizar la progresion de cicatrizacion de la mucosa con base en la comparacion en la etapa (c).
En algunas realizaciones, el primer conjunto de marcadores incluye uno o mas de TWEAK, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL-2, IL-8, IL-12p70, IL-ip, GMCSF, IFNy, IL-6, TNFa, ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC, un anticuerpo anti-farmaco (ADA) y combinaciones de los mismos. En algunos casos, el primer conjunto de marcadores incluye uno o mas de GMCSF, IL-2, VCAM y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el segundo conjunto de marcadores incluye uno o mas de AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, EGF, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, IL-10, un anticuerpo anti-TNFa y combinaciones de los mismos. En algunos casos, el segundo conjunto de marcadores incluye HGF.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-farmaco (ADA) es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo anti-quimerico humano (HACA), un anticuerpo anti-humanizado humano (HAHA), un anticuerpo anti- raton humano (HAMA), y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TNFa es un miembro seleccionado del grupo que consiste en REMICADE™ (infliximab), ENBREL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimumab), CIMZIA® (certolizumab pegol), y combinaciones de los mismos.
A cada marcador del primer conjunto y/o el segundo conjunto se le puede asignar un valor con base en la concentracion o nivel del marcador. En realizaciones particulares, a cada marcador del primer conjunto y/o el segundo conjunto se le asigna un valor de 0 a 6 con base en la concentracion o nivel del marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en EGF, AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, y TWEAK se mide usando un ensayo CEER. En ciertas realizaciones, el valor del marcador se basa en 6 muestras patrones para cada marcador.
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En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en un anticuerpo anti-TNFa y ADA se mide usando un ensayo de desplazamiento por movilidad homogenea (HMSA). En ciertas realizaciones, el valor del marcador se basa en un nivel cuantil para cada marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en IL10, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL2, IL8, IL12p70, IL1B, GMCSF, IFNy, IL6, TNFa, ASCAA, ASCAG, CBirl, Fla2, FlaX y OmpC se mide usando un inmunoensayo. En algunos casos, el valor del marcador se basa en un nivel cuantil para cada marcador.
En algunas realizaciones, la concentracion o nivel del marcador es relativa al nivel del mismo marcador en una poblacion de pacientes sin cicatrizacion de la mucosa (por ejemplo, una poblacion de pacientes de IBD sin cicatrizacion de la mucosa). El valor para cada marcador en el primer conjunto de marcadores puede sumarse para formar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria. El valor para cada marcador en el segundo conjunto de marcadores puede sumarse para formar la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion.
En algunas realizaciones, la comparacion en la etapa (c) incluye aplicar un algoritmo que incorpore la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria y la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion. En algunos casos, el algoritmo incluye restar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria de la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion para formar una puntuacion de biomarcadores del sujeto en cada punto de tiempo.
En algunas realizaciones, el sujeto esta progresando a traves de las fases de cicatrizacion de la mucosa cuando la puntuacion de biomarcadores del sujeto se aumente en cada punto de tiempo sobre la pluralidad de puntos de tiempo. En algunos casos, el sujeto esta progresando de una fase de cicatrizacion de la mucosa seleccionada de una fase inflamatoria y una fase de proliferacion a la siguiente fase de cicatrizacion de la mucosa.
El algoritmo del metodo proporcionado en el presente documento puede monitorizar la progresion de cicatrizacion de la mucosa independientemente de factores de confusion clmicos. En algunos casos, los factores de confusion clmicos incluyen uno o mas seleccionados del grupo que consiste en edad de diagnostico, edad de ultima muestra, ubicacion de la enfermedad, implicacion anal, tabaquismo, cirugfa y combinaciones de los mismos.
En otras realizaciones, el algoritmo monitoriza la progresion de cicatrizacion de la mucosa al excluir marcadores de serologfa. En algunas realizaciones, los marcadores de serologfa excluidos incluyen uno o mas seleccionados del grupo que consiste en ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, en algunos casos, el algoritmo usado para monitorizar la progresion de cicatrizacion de la mucosa no incluye (por ejemplo, excluye), esta fuera de, o es independiente de) valores (por ejemplo, puntuaciones o mediciones, tales como, concentraciones, cantidades o niveles) de marcadores de serologfa, tales como ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC, o combinaciones de los mismos.
El sujeto de los metodos proporcionados en el presente documento puede estar recibiendo un anticuerpo anti-TNFa. En algunos casos, el anticuerpo anti-TNFa incluye uno o mas de REMICADE™ (infliximab), ENBREL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimumab), CIMZIA® (certolizumab pegol) y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el marcador en cada punto de tiempo se mide en una muestra seleccionada del grupo que consiste en suero, plasma, sangre entera, excremento, celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC), celulas polimorfonucleares (PMN), una biopsia de tejido y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, la pluralidad de puntos de tiempo comprende al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, o mas puntos de tiempo.
En algunas realizaciones, el metodo incluye ademas optimizar la eficacia terapeutica de una terapia con anticuerpos anti-TNFa con base en la progresion de cicatrizacion de la mucosa en el sujeto.
En otras realizaciones mas, el metodo incluye ademas seleccionar un regimen terapeutico adecuado con base en la progresion de cicatrizacion de la mucosa en un sujeto.
A. Realizaciones adicionales de la invencion
Los metodos descritos en el presente documento tambien son utiles para identificar la fase de cicatrizacion de la mucosa, tal como una fase inflamatoria, una fase de proliferacion o una fase de remodelacion, en un sujeto (por ejemplo, un individuo que tenga IBD y que reciba terapia anti-TNFa). De esta manera, en una realizacion, el metodo se puede usar ademas para seleccionar o administrar una terapia adecuada.
En algunas realizaciones, el metodo incluye las etapas de: (a) medir un primer conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria; (b) medir un segundo conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase de proliferacion; (c) identificar la fase de cicatrizacion de la mucosa del sujeto usando un algoritmo que incorpore la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria y la puntuacion de marcadores
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de fase de proliferacion; y (d) seleccionar una terapia adecuada con base en la fase de cicatrizacion de la mucosa del sujeto.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene enfermedad inflamatoria del intestino. En algunos aspectos, la enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
En algunas realizaciones, el primer conjunto de marcadores comprende uno o mas seleccionados del grupo que consiste en TWEAK, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL2, IL8, IL12p70, ILip, GMCSF, IFNy, IL6, TNFa, ASCAA, ASCAG, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC, un anticuerpo anti-farmaco (ADA) y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo conjunto de marcadores comprende uno o mas seleccionados del grupo que consiste en AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, EGF, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, IL-10, un anticuerpo anti-TNFa y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-farmaco (ADA) es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo anti-quimerico humano (HACA), un anticuerpo anti-humanizado humano (HAHA), un anticuerpo anti- raton humano (HAMA), y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TNFa es un miembro seleccionado del grupo que consiste en REMICADE™ (infliximab), ENBREL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimumab), CIMZIA® (certolizumab pegol) y combinaciones de los mismos.
A cada marcador del primer conjunto y/o el segundo conjunto se le puede asignar un valor con base en la concentracion o nivel del marcador. En realizaciones particulares, a cada marcador del primer conjunto y/o el segundo conjunto se le asigna un valor de 0 a 6 con base en la concentracion o nivel del marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en EGF, AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1 y TWEAEK se mide usando un ensayo CEER. En algunos casos, el valor del marcador descrito en el presente documento se basa en 6 muestras patrones para cada marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en un anticuerpo anti-TNFa y ADA se mide usando un ensayo de desplazamiento por movilidad homogenea (HMSA). En algunos casos, el valor del marcador se basa en un nivel cuantil para cada marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en IL10, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL2, IL8, IL12p70, IL1B, GMCSF, IFNy, IL6, TNFa, ASCAA, ASCAG, CBir1, Fla2, FlaX, y OmpC se mide usando un inmunoensayo. En algunos casos, el valor del marcador se basa en un nivel cuantil para cada marcador.
En algunas realizaciones, cada marcador se mide en una muestra seleccionada del grupo que consiste en suero, plasma, sangre entera, excremento, celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC), celulas polimorfonucleares (PMN), una biopsia de tejido y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, la concentracion o nivel del marcador es en relacion con el nivel del mismo marcador en una poblacion de pacientes sin cicatrizacion de la mucosa (por ejemplo, una poblacion de pacientes de IBD sin cicatrizacion de la mucosa). El valor para cada marcador en el primer conjunto de marcadores puede sumarse para formar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria. El valor para cada marcador en el segundo conjunto de marcadores puede sumarse para formar la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion. En algunas realizaciones, el algoritmo es la suma de los valores de marcadores de base de proliferacion menos la suma de los valores de marcadores de fase inflamatoria.
El algoritmo del metodo proporcionado en el presente documento puede identificar la fase de cicatrizacion de la mucosa independientemente de factores de confusion clmicos. En algunos casos, los factores de confusion clmicos incluyen uno o mas seleccionados del grupo que consiste en edad de diagnostico, edad de ultima muestra, ubicacion de la enfermedad, implicacion anal, tabaquismo, cirugfa y combinaciones de los mismos.
En otras realizaciones, el algoritmo identifica la fase de cicatrizacion de la mucosa al excluir marcadores de serologfa. En algunas realizaciones, los marcadores de serologfa excluidos incluyen uno o mas seleccionados del grupo que consiste en ASCA-A, ASCA-G, CBir1, Fla2, FlaX, OmpC, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, en algunos casos, el algoritmo usado para identificar la fase de cicatrizacion de la mucosa no incluye (por ejemplo, excluye, esta fuera de, o es independiente de) valores (por ejemplo, puntuaciones o mediciones, tales como, concentraciones, cantidades o niveles) de marcadores de serologfa, tales como ASCA-A, ASCA-G, CBir1, Fla2, FlaX, OmpC, o combinaciones de los mismos.
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En ciertas realizaciones, el metodo para identificar la fase de cicatrizacion de la mucosa en un sujeto puede usarse para seleccionar o administrar un anticuerpo anti-TNFa. En algunos casos, el anticuerpo anti-TNFa incluye uno o mas de REMICADE™ (infliximab), ENbReL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimumab), CIMZIA® (certolizumab pegol), y combinaciones de los mismos.
Ademas, los metodos proporcionados en el presente documento se pueden usar para monitorizar la cicatrizacion de la mucosa en un sujeto para optimizar asf la eficacia terapeutica. En algunas realizaciones, el metodo incluye (a) medir un primer conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria; (b) medir un segundo conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase de proliferacion; (c) monitorizar la cicatrizacion de la mucosa en el sujeto usando un algoritmo que incorpore la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria y la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion; y (d) optimizar la eficacia terapeutica de una terapia con anticuerpos anti-TNFa con base en la cicatrizacion de la mucosa en el sujeto.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene enfermedad inflamatoria del intestino. En algunos aspectos, la enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
En algunas realizaciones, el primer conjunto de marcadores comprende uno o mas seleccionados del grupo que consiste en TWEAK, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL2, IL8, IL12p70, ILip, GMCSF, IFNy, IL6, TNFa, ASCAA, ASCAG, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC, un anticuerpo anti-farmaco (ADA) y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo conjunto de marcadores comprende uno o mas seleccionados del grupo que consiste en AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, EGF, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, IL-10, un anticuerpo anti-TNFa y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-farmaco (ADA) es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo anti-quimerico humano (HACA), un anticuerpo anti-humanizado humano (HAHA), un anticuerpo anti- raton humano (HAMA), y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TNFa es un miembro seleccionado del grupo que consiste en REMICADE™ (infliximab), ENBREL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimumab), CIMZIA® (certolizumab pegol) y combinaciones de los mismos.
A cada marcador del primer conjunto y/o el segundo conjunto se le puede asignar un valor con base en la concentracion o nivel del marcador. En realizaciones particulares, a cada marcador del primer conjunto y/o el segundo conjunto se le asigna un valor de 0 a 6, por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, con base en la concentracion o nivel del marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en EGF, AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1 y TWEAEK se mide usando un ensayo CEER. En algunos casos, el valor del marcador descrito en el presente documento se basa en 6 muestras patrones para cada marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en un anticuerpo anti-TNFa y ADA se mide usando un ensayo de desplazamiento por movilidad homogenea (HMSA). En algunos casos, el valor del marcador se basa en un nivel cuantil para cada marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en IL10, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL2, IL8, IL12p70, IL1B, GMCSF, IFNy, IL6, TNFa, ASCA-A, ASCA-G, CBir1, Fla2, FlaX, y OmpC se mide usando un inmunoensayo. En algunos casos, el valor del marcador se basa en un nivel cuantil para cada marcador.
En algunas realizaciones, cada marcador se mide en una muestra seleccionada del grupo que consiste en suero, plasma, sangre entera, excremento, celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC), celulas polimorfonucleares (PMN) y una biopsia de tejido.
En algunas realizaciones, la concentracion o nivel del marcador es en relacion con el nivel del mismo marcador en una poblacion de pacientes sin cicatrizacion de la mucosa (por ejemplo, una poblacion de pacientes de IBD sin cicatrizacion de la mucosa). El valor para cada marcador en el primer conjunto de marcadores puede sumarse para formar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria. El valor para cada marcador en el segundo conjunto de marcadores puede sumarse para formar la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion. En algunas realizaciones, el algoritmo es la suma de los valores de marcadores de base de proliferacion menos la suma de los valores de marcadores de fase inflamatoria.
El algoritmo del metodo proporcionado en el presente documento puede monitorizar la cicatrizacion de la mucosa independientemente de factores de confusion clmicos. En algunos casos, los factores de confusion clmicos incluyen
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uno o mas seleccionados del grupo que consiste en edad de diagnostico, edad de ultima muestra, ubicacion de la enfermedad, implicacion anal, tabaquismo, cirugfa y combinaciones de los mismos.
En otras realizaciones, el algoritmo monitoriza cicatrizacion de la mucosa al excluir marcadores de serologfa. En algunas realizaciones, los marcadores de serologfa excluidos incluyen uno o mas seleccionados del grupo que consiste en ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, en algunos casos, el algoritmo usado para monitorizar cicatrizacion de la mucosa no incluye (por ejemplo, excluye, esta fuera de, o es independiente de) valores (por ejemplo, puntuaciones o mediciones, tales como, concentraciones, cantidades o niveles) de marcadores de serologfa, tales como ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC, o combinaciones de los mismos.
En coertas realizaciones, el metodo para monitorizar cicatrizacion de la mucosa en un sujeto puede usarse para optimizar la eficacia terapeutica al seleccionar o administrar un anticuerpo anti-TNFa adecuado. En algunos casos el anticuerpo anti-TNFa incluye uno o mas de REMICADE™ (infliximab), ENBREL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimumab), CIMZIA® (certolizumab pegol) y combinaciones de los mismos.
Asimismo, los metodos proporcionados en el presente documento son utiles para seleccionar un regimen terapeutico para un sujeto al monitorizar cicatrizacion de la mucosa. En algunas realizaciones, el metodo incluye las etapas de: (a) medir un primer conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria, en donde la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria se mide en una pluralidad de puntos de tiempo durante el curso de terapia; (b) medir un segundo conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase de proliferacion, en donde la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion se mide en una pluralidad de puntos de tiempo durante el curso de la terapia; (c) monitorizar la cicatrizacion de la mucosa en el sujeto usando un algoritmo que incorpore la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria y la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion; y (d) seleccionar un regimen terapeutico adecuado para el individuo, en dondel regimen terapeutico promueve la cicatrizacion de la mucosa y se basa en el algoritmo.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene enfermedad inflamatoria del intestino. En algunos aspectos, la enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
En algunas realizaciones, el primer conjunto de marcadores comprende uno o mas seleccionados del grupo que consiste en TWEAK, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL2, IL8, IL12p70, ILip, GMCSF, IFNy, IL6, TNFa, ASCAA, ASCAG, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC, un anticuerpo anti-farmaco (ADA) y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo conjunto de marcadores es uno o mas seleccionado del grupo que consiste en AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, EGF, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, IL-10, un anticuerpo anti-TNFa y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-farmaco (ADA) es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo anti-quimerico humano (HACA), un anticuerpo anti-humanizado humano (HAHA), un anticuerpo anti- raton humano (HAMA), y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TNFa es un miembro seleccionado del grupo que consiste en REMICADE™ (infliximab), ENBREL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimumab), CIMZIA® (certolizumab pegol) y combinaciones de los mismos.
A cada marcador del primer conjunto y/o el segundo conjunto se le puede asignar un valor con base en la concentracion o nivel del marcador. En realizaciones particulares, a cada marcador del primer conjunto y/o el segundo conjunto se le asigna un valor de 0 a 6, con base en la concentracion o nivel del marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en EGF, AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1 y TWEAEK se mide usando un ensayo CEER. En algunos casos, el valor del marcador descrito en el presente documento se basa en 6 muestras patrones para cada marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en un anticuerpo anti-TNFa y ADA se mide usando un ensayo de desplazamiento por movilidad homogenea (HMSA). En algunos casos, el valor del marcador se basa en un nivel cuantil para cada marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en IL10, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL2, IL8, IL12p70, IL1B, GMCSF, IFNy, IL6, TNFa, ASCA-A, ASCA-G, CBir1, Fla2, FlaX, y OmpC se mide usando un inmunoensayo. En algunos casos, el valor del marcador se basa en un nivel cuantil para cada marcador.
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En algunas realizaciones, cada marcador se mide en una muestra seleccionada del grupo que consiste en suero, plasma, sangre entera, excremento, celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC), celulas polimorfonucleares (PMN) y una biopsia de tejido.
En algunas realizaciones, la concentracion o nivel del marcador es en relacion con el nivel del mismo marcador en una poblacion de pacientes sin cicatrizacion de la mucosa (por ejemplo, una poblacion de pacientes de IBD sin cicatrizacion de la mucosa). El valor para cada marcador en el primer conjunto de marcadores puede sumarse para formar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria. El valor para cada marcador en el segundo conjunto de marcadores puede sumarse para formar la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion. En algunas realizaciones, el algoritmo es la suma de los valores de marcadores de base de proliferacion menos la suma de los valores de marcadores de fase inflamatoria.
El algoritmo del metodo proporcionado en el presente documento puede monitorizar la cicatrizacion de la mucosa independientemente de factores de confusion clmicos. En algunos casos, los factores de confusion clmicos incluyen uno o mas seleccionados del grupo que consiste en edad de diagnostico, edad de ultima muestra, ubicacion de la enfermedad, implicacion anal, tabaquismo, cirugfa y combinaciones de los mismos.
En otras realizaciones, el algoritmo monitoriza la cicatrizacion de la mucosa al excluir marcadores de serologfa. En algunas realizaciones, los marcadores de serologfa excluidos incluyen uno o mas seleccionados del grupo que consiste en ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, en algunos casos, el algoritmo usado para monitorizar cicatrizacion de la mucosa no incluye (por ejemplo, excluye, esta fuera de, o es independiente de) valores (por ejemplo, puntuaciones o mediciones, tales como, concentraciones, cantidades o niveles) de marcadores de serologfa, tales como ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC, o combinaciones de los mismos.
En ciertas realizaciones, el metodo para monitorizar cicatrizacion de la mucosa en un sujeto puede usarse para seleccionar un anticuerpo anti-TNFa adecuado para el sujeto. En algunos casos, el anticuerpo anti-TNFa es un miembro seleccionado del grupo que consiste en REMIcAdE™ (infliximab), ENBREL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimumab), CIMZIA® (certolizumab pegol) y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, la pluralidad de puntos de tiempo comprende al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, o mas puntos de tiempo.
Ademas, los metodos proporcionados en el presente documento son utiles para predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa en un sujeto. En algunas realizaciones, el metodo incluye las etapas de: (a) medir un primer conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria; (b) medir un segundo conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase de proliferacion; (c) monitorizar la cicatrizacion de la mucosa en el sujeto al usar un algoritmo que incorpore la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria y la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion; y (d) predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa con base en el algoritmo.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene enfermedad inflamatoria del intestino. En algunos aspectos, la enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
En algunas realizaciones, el primer conjunto de marcadores comprende uno o mas seleccionados del grupo que consiste en TWEAK, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL2, IL8, IL12p70, IL1p, GMCSF, IFNy, IL6, TNFa, ASCAA, ASCAG, CBir1, Fla2, FlaX, OmpC, un anticuerpo anti-farmaco (ADA) y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo conjunto de marcadores comprende uno o mas seleccionados del grupo que consiste en AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, EGF, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, IL-10, un anticuerpo anti-TNFa y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-farmaco (ADA) es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo anti-quimerico humano (HACA), un anticuerpo anti-humanizado humano (HAHA), un anticuerpo anti- raton humano (HAMA), y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TNFa es un miembro seleccionado del grupo que consiste en REMICADE™ (infliximab), ENBREL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimumab), CIMZIA® (certolizumab pegol) y combinaciones de los mismos.
A cada marcador del primer conjunto y/o el segundo conjunto se le puede asignar un valor con base en la concentracion o nivel del marcador. En realizaciones particulares, a cada marcador del primer conjunto y/o el segundo conjunto se le asigna un valor de 0 a 6, por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, con base en la concentracion o nivel del marcador.
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En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en EGF, AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1 y TWEAEK se mide usando un ensayo CEER. En algunos casos, el valor del marcador descrito en el presente documento se basa en 6 muestras patrones para cada marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en un anticuerpo anti-TNFa y ADA se mide usando un ensayo de desplazamiento por movilidad homogenea (HMSA). En algunos casos, el valor del marcador se basa en un nivel cuantil para cada marcador.
En algunas realizaciones, uno o mas marcadores seleccionados del grupo que consiste en IL10, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL2, IL8, IL12p70, IL1B, GMCSF, IFNy, IL6, TNFa, ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, y OmpC se mide usando un inmunoensayo. En algunos casos, el valor del marcador se basa en un nivel cuantil para cada marcador.
En algunas realizaciones, cada marcador se mide en una muestra seleccionada del grupo que consiste en suero, plasma, sangre entera, excremento, celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC), celulas polimorfonucleares (PMN) y una biopsia de tejido.
En algunas realizaciones, la concentracion o nivel del marcador es en relacion con el nivel del mismo marcador en una poblacion de pacientes sin cicatrizacion de la mucosa (por ejemplo, una poblacion de pacientes de IBD sin cicatrizacion de la mucosa). El valor para cada marcador en el primer conjunto de marcadores puede sumarse para formar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria. El valor para cada marcador en el segundo conjunto de marcadores puede sumarse para formar la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion. En algunas realizaciones, el algoritmo es la suma de los valores de marcadores de base de proliferacion menos la suma de los valores de marcadores de fase inflamatoria.
El algoritmo del metodo proporcionado en el presente documento puede predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa independientemente de factores de confusion clmicos. En algunos casos, los factores de confusion clmicos incluyen uno o mas seleccionados del grupo que consiste en edad de diagnostico, edad de ultima muestra, ubicacion de la enfermedad, implicacion anal, tabaquismo, cirugfa y combinaciones de los mismos.
En otras realizaciones, el algoritmo predice la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa al excluir marcadores de serologfa. En algunas realizaciones, los marcadores de serologfa excluidos incluyen uno o mas seleccionados del grupo que consiste en ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, en algunos casos, el algoritmo usado para predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa no incluye (por ejemplo, excluye, esta fuera de, o es independiente de) valores (por ejemplo, puntuaciones o mediciones, tales como, concentraciones, cantidades o niveles) de marcadores de serologfa, tales como ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, OmpC, o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el metodo para predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa en un sujeto se puede usar para seleccionar un regimen terapeutico adecuado tal como un anticuerpo anti-TNFa. En algunos casos, el anticuerpo anti-TNFa incluye uno o mas de REMICADE™ (infliximab), ENBREL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimumab), CIMZIA® (certolizumab pegol) y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el algoritmo se usa para predecir la recafda de una enfermedad.
Los metodos descritos en el presente documento pueden usarse para evaluar la fase de cicatrizacion de la mucosa, tal como una fase inflamatoria, una fase de proliferacion o una fase de remodelacion, en un individuo con IBD que reciba terapia anti-TNFa. En ciertos aspectos, en ambos pacientes de UC y CD, como se muestra en el presente documento, la cicatrizacion de la mucosa puede cambiar el curso natural de la enfermedad al producir tasas de recafa y/o la necesidad de cirugfa. Mas aun, la cicatrizacion de la mucosa puede reducir el desarrollo de complicaciones de enfermedad a largo plazo, tales como dano intestinal en CD y cancer colorrectal en UC. Asf, es importante monitorizar continuamente a un sujeto mientras este en terapias para asegurar el progreso de cicatrizacion de la mucosa.
B. Marcadores de medicion
Como se describe en el presente documento, los metodos para evaluar la curacion de la mucosa en un sujeto incluyen medir la concentracion o nivel de un primer conjunto de marcadores usados para formar la puntuacion marcadores de fase inflamatoria, en donde al menos uno o una pluralidad (por ejemplo, al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20) de los marcadores se seleccionan del grupo que consiste en TWEAK, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL-2, IL-8, IL-12p70, IL-1p, GMCSF, IFNy, IL-6, TNFa, ASCA-A, ASCA-G, CBir1, Fla2, FlaX, OmpC, un anticuerpo anti-farmaco (ADA), y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los metodos incluyen la medicion de una combinacion de al menos dos marcadores seleccionados del grupo que consiste en TWEAK, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL-2, IL-8, IL-12p70, IL-1p, GMCSF, IFNy, IL-6, TNFa, ASCA-A, ASCA-G, CBir1, Fla2, FlaX, OmpC, y un ADA, por ejemplo, TWEAK y CRP, TWEAK y ICAM, TWEAK y SAA,
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TWEAK y VCAM, TWEAK e IL-2, TWEAK e IL-8, TWEAK e IL-12p70, TWEAK e IL-ip, TWEAK y GMCSF, TWEAK y IFNy, TWEAK e IL-6, TWEAK y TNFa, TWEAK y ASCA-A, TWEAK y ASCA-G, TWEAK y CBirl, TWEAK y Fla2, TWEAK y FlaX, TWEAK y OmpC, TWEAK y ADA, CRP y ICAM, CRP y SAA, CRP y VCAM, CRP e IL-2, CRP e IL-8, CRP e IL-12p70, CRP e IL-1p, CRP y GMCSF, CRP y IFNy, CRP e IL-6, CRP y TNFa, CRP y ASCA-A, CRP y ASCA-G, CRP y CBir1, CRP y Fla2, CRP y FlaX, CRP y OmpC, CRP y ADA, ICAM y SAA, ICAM y VCAM, ICAM e IL-2, ICAM e IL-8, ICAM e IL-12p70, ICAM e IL-ip, ICAM y GMCSF, ICAM y IFNy, ICAM e IL-6, ICAM y TNFa, ICAM y ASCA-A, ICAM y ASCA-G, ICAM y CBirl, ICAM y Fla2, ICAM y FlaX, ICAM y OmpC, ICAM y ADA, SAA y VCAM, SAA e IL-2, IL-8, SAA e IL-12p70, SAA e IL-ip, SAA y GMCSF, SAA y IFNy, SAA e IL-6, SAA y TNFa, SAA y ASCA- A, SAA y ASCA-G, SAA y CBirl, SAA y Fla2, SAA y FlaX, SAA y OmpC, SAA y ADA, VCAM e IL-2, VCAM e IL-8, VCAM e IL-12p70, VCAM e IL-ip, VCAM y GMCSF, VCAM y IFNy, VCAM e IL-6, VCAM y TNFa, VCAM y ASCA-A, VCAM y ASCA-G, VCAM y CBirl, VCAM y Fla2, VCAM y FlaX, VCAM y OmpC, VCAM y ADA, IL-2 e IL-8, IL-2 e IL- 12p70, IL-2 e IL-ip, IL-2 y GMCSF, IL-2 y IFNy, IL-2 e IL-6, IL-2 y TNFa, IL-2 y ASCA-A, IL-2 y ASCA-G, IL-2 y CBirl, IL-2 y Fla2, IL-2 y FlaX, IL-2 y OmpC, IL-2 y ADA, IL-8 e IL-i2p70, IL-8 e IL-ip, IL-8 y GMCSF, IL-8 y IFNy, IL- 8 e IL-6, IL-8 y TNFa, IL-8 y ASCA-A, IL-8 y ASCA-G, IL-8 y CBiri, IL-8 y Fla2, IL-8 y FlaX, IL-8 y OmpC, IL-8 y ADA, IL-i2p70 e IL-ip, IL-i2p70 y GMCSF, IL-i2p70 y IFNy, IL-i2p70 e IL-6, IL-i2p70 y TNFa, IL-i2p70 y ASCA-A, IL- i2p70 y ASCA-G, IL-i2p70 y CBiri, IL-i2p70 y Fla2, IL-i2p70 y FlaX, IL-i2p70 y OmpC, IL-i2p70 y ADA, , IL-ip y GMCSF, IL-ip y IFNy, IL-ip e IL-6, IL-ip y TNFa, IL-ip y ASCA-A, IL-ip y ASCA-G, IL-ip y CBiri, IL-ip y Fla2, IL- ip y FlaX, IL-ip y OmpC, IL-ip y ADA, GMCSF y IFNy, GMCSF e IL-6, GMCSF y TNFa, GMCSF y ASCA-A, GMCSF y ASCA-G, GMCSF y CBiri, GMCSF y Fla2, GMCSF y FlaX, GMCSF y OmpC, GMCSF y ADA, IFNy e IL-6, IFNy y TNFa, IFNy y ASCA-A, IFNy y ASCA-G, IFNy y CBiri, IFNy y Fla2, IFNy y FlaX, IFNy y OmpC, IFNy y ADA, IL-6 y TNFa, IL-6 y ASCA-A, IL-6 y ASCA-G, IL-6 y CBiri, IL-6 y Fla2, IL-6 y FlaX, IL-6 y OmpC, IL-6 y ADA, TNFa y ASCA-A, TNFa y ASCA-G, TNFa y CBiri, TNFa y Fla2, TNFa y FlaX, TNFa y OmpC, TNFa y ADA, ASCA-A y ASCA-G, ASCA-A y CBiri, ASCA-A y Fla2, ASCA-A y FlaX, ASCA-A y OmpC, ASCA-A y ADA, ASCA-G y CBiri, ASCA-G y Fla2, ASCA-G y FlaX, ASCA-G y OmpC, ASCA-G y ADA, CBiri y Fla2, CBiri y FlaX, CBiri y OmpC, CBiri y ADA, Fla2 y FlaX, Fla2 y OmpC, Fla2 y ADA, FlaX y OmpC, FlaX y ADA, OmpC y ADA, y similares. En algunos casos, la combinacion de al menos dos marcadores puede incluir ademas al menos i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, i0, ii, i2, i3, i4, i5, i6, i7 o i8 de los otros marcadores seleccionados del primer conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria.
En algunas realizaciones, los metodos incluyen la medicion de una combinacion de al menos tres marcadores seleccionados del grupo que consiste en TWEAK, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL-2, IL-8, IL-i2p70, IL-ip, GMCSF, IFNy, IL-6, TNFa, ASCA-A, ASCA-G, CBiri, Fla2, FlaX, OmpC, y un ADA, por ejemplo, TWEAK, CRP y ICAM; TWEAK, CRP y SAA; TWEAK, CRP y VCAM; TWEAK, CRP e IL-2; TWEAK, CRP e IL-8; TWEAK, CRP e IL-i2p70; TWEAK, CRP e IL-ip; TWEAK, CRP y GMCSF; TWEAK, CRP y IFNy; TWEAK, CRP e IL-6; TWEAK, CRP y TNFa; TWEAK, CRP y ASCA-A; TWEAK, CRP y ASCA-G; TWEAK, CRP y CBiri; TWEAK, CRP y Fla2; TWEAK, CRP y FlaX; TWEAK, CRP y OmpC; TWEAK, CRP y ADA; TWEAK, ICAM y SAA; TWEAK, ICAM y VCAM; TWEAK, ICAM e IL-2; TWEAK, ICAM e IL-8; TWEAK, ICAM e IL-i2p70; TWEAK, ICAM e IL-ip; TWEAK, ICAM y GMCSF; TWEAK, ICAM y IFNy; TWEAK, ICAM e IL-6; TWEAK, ICAM y TNFa; TWEAK, ICAM y ASCA-A; TWEAK, ICAM y ASCA-G; TWEAK, ICAM y CBiri; TWEAK, ICAM y Fla2; TWEAK, ICAM y FlaX; TWEAK, ICAM y OmpC; TWEAK, ICAM y ADA; TWEAK, SAA y VCAM; TWEAK, SAA e IL-2; TWEAK, SAA y IL-8; TWEAK, SAA e IL-i2p70; TWEAK, SAA e IL-ip; TWEAK, SAA y GMCSF; TWEAK, SAA y IFNy; TWEAK, SAA e IL-6; TWEAK, SAA y TNFa; TWEAK, SAA y ASCA-A; TWEAK, SAA y ASCA-G; TWEAK, SAA y CBiri; TWEAK, SAA y Fla2; TWEAK, SAA y FlaX; TWEAK, SAA y OmpC; TWEAK, SAA y ADA; TWEAK, VCAM e IL-2; TWEAK, VCAM e IL-8; TWEAK, VCAM e IL-i2p70; TWEAK, VCAM e IL-ip; TWEAK, VCAM y GMCSF; TWEAK, VCAM y IFNy; TWEAK, VCAM e IL-6; TWEAK, VCAM y TNFa; TWEAK, VCAM y ASCA-A; TWEAK, VCAM y ASCA-G; TWEAK, VCAM y CBiri; TWEAK, VCAM y Fla2; TWEAK, VCAM y FlaX; TWEAK, VCAM y OmpC; TWEAK, VCAM y ADA; TWEAK, IL-2 e IL-8; TWEAK, IL-2 e IL-i2p70; TWEAK, IL-2 e IL-ip; TWEAK, IL-2 y GMCSF; TWEAK, IL-2 y IFNy; TWEAK, IL-2 e IL-6; TWEAK, IL-2 y TNFa; TWEAK, IL-2 y ASCA-A; TWEAK, IL-2 y ASCA-G; TWEAK, IL-2 y CBiri; TWEAK, IL-2 y Fla2; TWEAK, IL-2 y FlaX; TWEAK, IL-2 y OmpC; TWEAK, IL-2 y ADA; TWEAK, IL-8 e IL-i2p70; TWEAK, IL-8 e IL-ip; TWEAK, IL-8 y GMCSF; TWEAK, IL-8 y IFNy; TWEAK, IL-8 e IL-6; TWEAK, IL-8 y TNFa; TWEAK, IL-8 y ASCA-A; TWEAK, IL-8 y ASCA-G; TWEAK, IL-8 y CBiri; TWEAK, IL-8 y Fla2; TWEAK, IL-8 y FlaX; TWEAK, IL-8 y OmpC; TWEAK, IL-8 y ADA; TWEAK, IL-i2p70 e IL-ip; TWEAK, IL-i2p70 y GMCSF; TWEAK, IL-i2p70 y IFNy; TWEAK, IL-i2p70 e IL-6; TWEAK, IL-i2p70 y TNFa; TWEAK, IL-i2p70 y ASCA-A; TWEAK, IL-i2p70 y ASCA-G; TWEAK, IL-i2p70 y CBiri; TWEAK, IL-i2p70 y Fla2; TWEAK, IL-i2p70 y FlaX; TWEAK, IL-i2p70 y OmpC; TWEAK, IL-i2p70 y ADA; TWEAK, IL-ip y GMCSF; TWEAK, IL-ip y IFNy; TWEAK, IL-ip e IL-6; TWEAK, IL-ip y TNFa; TWEAK, IL-ip y ASCA-A; TWEAK, IL-ip y ASCA-G; TWEAK, IL-ip y CBiri; TWEAK, IL-ip y Fla2; TWEAK, IL-ip y FlaX; TWEAK, IL-ip y OmpC; TWEAK, IL-ip y ADA; TWEAK, GMCSF y IFNy; TWEAK, GMCSF e IL-6; TWEAK, GMCSF y TNFa; TWEAK, GMCSF y ASCA-A; TWEAK, GMCSF y ASCA-G; TWEAK, GMCSF y CBiri; TWEAK, GMCSF y Fla2; TWEAK, GMCSF y FlaX; TWEAK, GMCSF y OmpC; TWEAK, GMCSF y ADA; TWEAK, IFNy e IL-6; TWEAK, IFNy y TNFa; TWEAK, IFNy y ASCA-A; TWEAK, IFNy y ASCA-G; TWEAK, IFNy y CBiri; TWEAK, IFNy y Fla2; TWEAK, IFNy y FlaX; TWEAK, IFNy y OmpC; TWEAK, IFNy y ADA; TWEAK, IL-6 y TNFa; TWEAK, IL-6 y ASCA-A; TWEAK, IL-6 y ASCA-G; TWEAK, IL-6 y CBiri; TWEAK, IL-6 y Fla2; TWEAK, IL-6 y FlaX; TWEAK, IL-6 y OmpC; TWEAK, IL-6 y ADA; TWEAK, TWEAK, TNFa y ASCA-A; TWEAK, TNFa y ASCA-G; TWEAK, TNFa y CBiri; TWEAK, TNFa y Fla2; TWEAK, TNFa y FlaX; TWEAK, TNFa y OmpC; TWEAK, TNFa y ADA; TWEAK, ASCA-A y ASCA-G; TWEAK, ASCA-A y CBiri; TWEAK, ASCA-A y Fla2; TWEAK, ASCA-A y FlaX; TWEAK, ASCA-A y OmpC; TWEAK, ASCA-A y ADA; TWEAK, ASCA-G y CBiri; TWEAK, ASCA-G y Fla2; TWEAK, ASCA-G y FlaX; TWEAK, ASCA-G y OmpC;
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TWEAK, ASCA-G y ADA; TWEAK, CBirl y Fla2; TWEAK, CBirl y FlaX; TWEAK, CBirl y OmpC; TWEAK, CBirl y ADA; TWEAK, Fla2 y FlaX; TWEAK, Fla2 y OmpC; TWEAK, Fla2 y ADA; TWEAK, FlaX y OmpC; TWEAK, FlaX y ADA; TWEAK, OmpC y ADA; CRP, TWEAK y ICAM; CRP, TWEAK y SAA; CRP, TWEAK y VCAM; CRP, TWEAK e IL-2; CRP, TWEAK e IL-8; CRP, TWEAK e IL-12p70; CRP, TWEAK e IL-1P; CRP, TWEAK y GMCSF; CRP, TWEAK y IFNy; CRP, TWEAK e IL-6; CRP, TWEAK y TNFa; CRP, TWEAK y ASCA-A; CRP, TWEAK y ASCA-G; CRP, TWEAK y CBirl; CRP, TWEAK y Fla2; CRP, TWEAK y FlaX; CRP, TWEAK y OmpC; CRP, TWEAK y ADA; CRP, ICAM y SAA; CRP, ICAM y VCAM; CRP, ICAM e IL-2; CRP, ICAM e IL-8; CRP, ICAM e IL-12p70; CRP, ICAM e IL- 1P; CRP, ICAM y GMCSF; CRP, ICAM y IFNy; CRP, ICAM e IL-6; CRP, ICAM y TNFa; CRP, ICAM y ASCA-A; CRP, ICAM y ASCA-G; CRP, ICAM y CBirl; CRP, ICAM y Fla2; CRP, ICAM y FlaX; CRP, ICAM y OmpC; CRP, ICAM y ADA; CRP, SAA y VCAM; CRP, SAA e IL-2; CRP, SAA e IL-8; CRP, SAA e IL-12p70; CRP, SAA e IL-1P; CRP, SAA y GMCSF; CRP, SAA y IFNy; CRP, SAA e IL-6; CRP, SAA y TNFa; CRP, SAA y ASCA-A; CRP, SAA y ASCA-G; CRP, SAA y CBirl; CRP, SAA y Fla2; CRP, SAA y FlaX; CRP, SAA y OmpC; CRP, SAA y ADA; CRP, VCAM e IL-2; CRP, VCAM e IL-8; CRP, VCAM e IL-12p70; CRP, VCAM e IL-1P; CRP, VCAM y GMCSF; CRP, VCAM y IFNy; CRP, VCAM e IL-6; CRP, VCAM y TNFa; CRP, VCAM y ASCA-A; CRP, VCAM y ASCA-G; CRP, VCAM y CBirl; CRP, VCAM y Fla2; CRP, VCAM y FlaX; CRP, VCAM y OmpC; CRP, VCAM y ADA; CRP, IL-2 e IL-8; CRP, IL-2 e IL-12p70; CRP, IL-2 e IL-1P; CRP, IL-2 y GMCSF; CRP, IL-2 y IFNy; CRP, IL-2 e IL-6; CRP, IL-2 y TNFa; CRP, IL-2 y ASCA-A; CRP, IL-2 y ASCA-G; CRP, IL-2 y CBirl; CRP, IL-2 y Fla2; CRP, IL-2 y FlaX; CRP, IL-2 y OmpC; CRP, IL-2 y ADA; CRP, IL-8 e IL-12p70; CRP, IL-8 e IL-1P; CRP, IL-8 y GMCSF; CRP, IL-8 y IFNy; CRP, IL-8 e IL-6; CRP, IL-8 y TNFa; CRP, IL-8 y ASCA-A; CRP, IL-8 y ASCA-G; CRP, IL-8 y CBirl; CRP, IL-8 y Fla2; CRP, IL-8 y FlaX; CRP, IL-8 y OmpC; CRP, IL-8 y ADA; CRP,IL-12p70 e IL-1P; CRP, IL-12p70 y GMCSF; CRP, IL-12p70 y IFNy; CRP, IL-12p70 e IL-6; CRP, IL-12p70 y TNFa; CRP, IL-12p70 y ASCA-A; CRP, IL-12p70 y ASCA-G; CRP, IL-12p70 y CBirl; CRP, IL-12p70 y Fla2; CRP, IL-12p70 y FlaX; CRP, IL-12p70 y OmpC; CRP, IL-12p70 y ADA; CRP, IL-1P y GMCSF; CRP, IL-1P y IFNy; CRP, IL-1P e IL-6; CRP, IL-1P y TNFa; CRP, IL-1P y ASCA-A; CRP, IL-1P y ASCA-G; CRP, IL-1P y CBirl; CRP, IL-1P y Fla2; CRP, IL-1P y FlaX; CRP, IL-1P y OmpC; CRP, IL-1P y ADA; CRP, GMCSF y IFNy; CRP, GMCSF e IL-6; CRP, GMCSF y TNFa; CRP, GMCSF y ASCA-A; CRP, GMCSF y ASCA-G; CRP, GMCSF y CBirl; CRP, GMCSF y Fla2; CRP, GMCSF y FlaX; CRP, GMCSF y OmpC; CRP, GMCSF y ADA; CRP, IFNy e IL-6; CRP, IFNy y TNFa; CRP, IFNy y ASCA-A; CRP, IFNy y ASCA-G; CRP, IFNy y CBirl; CRP, IFNy y Fla2; CRP, IFNy y FlaX; CRP, IFNy y OmpC; CRP, IFNy y ADA; CRP, IL-6 y TNFa; CRP, IL-6 y ASCA-A; CRP, IL-6 y ASCA-G; CRP, IL-6 y CBirl; CRP, IL-6 y Fla2; CRP, IL-6 y FlaX; CRP, IL-6 y OmpC; CRP, IL-6 y ADA; CRP, TNFa y ASCA-A; CRP, TNFa y ASCA-G; CRP, TNFa y CBirl; CRP, TNFa y Fla2; CRP, TNFa y FlaX; CRP, TNFa y OmpC; CRP, TNFa y ADA; CRP, ASCA-A y ASCA-G; CRP, ASCA-A y CBirl; CRP, ASCA-A y Fla2; CRP, ASCA-A y FlaX; CRP, ASCA-A y OmpC; CRP, ASCA-A y ADA; CRP, ASCA-G y CBirl; CRP, ASCA-G y Fla2; CRP, ASCA-G y FlaX; CRP, ASCA-G y OmpC; CRP, ASCA-G y ADA; CRP, CBirl y Fla2; CRP, CBirl y FlaX; CRP, CBirl y OmpC; CRP, CBirl y ADA; CRP, Fla2 y FlaX; CRP, Fla2 y OmpC; CRP, Fla2 y ADA; CRP, FlaX y OmpC; CRP, FlaX y ADA; CRP, OmpC y ADA; ICAM, TWEAK y CRP; ICAM, TWEAK y SAA; ICAM, TWEAK y VCAM; ICAM, TWEAK e IL-2; ICAM, TWEAK e IL-8; ICAM, TWEAK e IL-12p70; ICAM, TWEAK e IL-1P; ICAM, TWEAK y GMCSF; ICAM, TWEAK y IFNy; ICAM, TWEAK e IL-6; ICAM, TWEAK y TNFa; ICAM, TWEAK y ASCA-A; ICAM, TWEAK y ASCA-G; ICAM, TWEAK y CBirl; ICAM, TWEAK y Fla2; ICAM, TWEAK y FlaX; ICAM, TWEAK y OmpC; ICAM, TWEAK y ADA; ICAM, CRP y SAA; ICAM, CRP y VCAM; ICAM, CRP e IL-2; ICAM, CRP e IL-8; ICAM, CRP e IL-12p70; ICAM, CRP e IL-1P; ICAM, CRP y GMCSF; ICAM, CRP y IFNy; ICAM, CRP e IL-6; ICAM, CRP y TNFa; ICAM, CRP y ASCA-A; ICAM, CRP y ASCA-G; ICAM, CRP y CBirl; ICAM, CRP y Fla2; ICAM, CRP y FlaX; ICAM, CRP y OmpC; ICAM, CRP y ADA; ICAM, SAA y VCAM; ICAM, SAA e IL-2; ICAM, SAA e IL-8; ICAM, SAA e IL-12p70; ICAM, SAA e IL-1P; ICAM, SAA y GMCSF; ICAM, SAA y IFNy; ICAM, SAA e IL-6; ICAM, SAA y TNFa; ICAM, SAA y ASCA-A; ICAM, SAA y ASCA-G; ICAM, SAA y CBirl; ICAM, SAA y Fla2; ICAM, SAA y FlaX; ICAM, SAA y OmpC; ICAM, SAA y ADA; ICAM, VCAM e IL-2; ICAM, VCAM e IL-8; ICAM, VCAM e IL-12p70; ICAM, VCAM e IL-1P; ICAM, VCAM y GMCSF; ICAM, VCAM y IFNy; ICAM, VCAM e IL-6; ICAM, VCAM y TNFa; ICAM, VCAM y ASCA-A; ICAM, VCAM y ASCA-G; ICAM, VCAM y CBirl; ICAM, VCAM y Fla2; ICAM, VCAM y FlaX; ICAM, VCAM y OmpC; ICAM, VCAM y ADA; ICAM, IL-2 e IL-8; ICAM, IL-2 e IL-12p70; ICAM, IL-2 e IL-1P; ICAM, IL-2 y GMCSF; ICAM, IL-2 y IFNy; ICAM, IL-2 e IL-6; ICAM, IL-2 y TNFa; ICAM, IL-2 y ASCA-A; ICAM, IL-2 y ASCA-G; ICAM, IL-2 y CBirl; ICAM, IL-2 y Fla2; ICAM, IL-2 y FlaX; ICAM, IL-2 y OmpC; ICAM, IL-2 y ADA; ICAM, IL-8 e IL-12p70; ICAM, IL-8 e IL-1P; ICAM, IL-8 y GMCSF; ICAM, IL-8 y IFNy; ICAM, IL-8 e IL-6; ICAM, IL-8 y TNFa; ICAM, IL-8 y ASCA-A; ICAM, IL-8 y ASCA-G; ICAM, IL-8 y CBirl; ICAM, IL-8 y Fla2; ICAM, IL-8 y FlaX; ICAM, IL-8 y OmpC; ICAM, IL-8 y ADA; ICAM, IL-12p70 e IL-1P; ICAM, IL- 12p70 y GMCSF; ICAM, IL-12p70 y IFNy; ICAM, IL-12p70 e IL-6; ICAM, IL-12p70 y TNFa; ICAM, IL-12p70 y ASCA- A; ICAM, IL-12p70 y ASCA-G; ICAM, IL-12p70 y CBirl; ICAM, IL-12p70 y Fla2; ICAM, IL-12p70 y FlaX; ICAM, IL- 12p70 y OmpC; ICAM, IL-12p70 y ADA; CAM, IL-1P y GMCSF; ICAM, IL-1P y IFNy; ICAM, IL-1P e IL-6; ICAM, IL-1P y TNFa; ICAM, IL-1P y ASCA-A; ICAM, IL-1P y ASCA-G; ICAM, IL-1P y CBirl; ICAM, IL-1P y Fla2; ICAM, IL-1P y FlaX; ICAM, IL-1P y OmpC; ICAM, IL-1P y ADA; ICAM, GMCSF y IFNy; ICAM, GMCSF e IL-6; ICAM, GMCSF y TNFa; ICAM, GMCSF y ASCA-A; ICAM, GMCSF y ASCA-G; ICAM, GMCSF y CBirl; ICAM, GMCSF y Fla2; ICAM, GMCSF y FlaX; ICAM, GMCSF y OmpC; ICAM, GMCSF y ADA; ICAM, IFNy e IL-6; ICAM, IFNy y TNFa; ICAM, IFNy y ASCA-A; ICAM, IFNy y ASCA-G; ICAM, IFNy y CBirl; ICAM, IFNy y Fla2; ICAM, IFNy y FlaX; ICAM, IFNy y OmpC; ICAM, IFNy y ADA; ICAM, IL-6 y TNFa; ICAM, IL-6 y ASCA-A; ICAM, IL-6 y ASCA-G; ICAM, IL-6 y CBirl; ICAM, IL-6 y Fla2; ICAM, IL-6 y FlaX; ICAM, IL-6 y OmpC; ICAM, IL-6 y ADA; ICAM, TNFa y ASCA-A; ICAM, TNFa y ASCA-G; ICAM, TNFa y CBirl; ICAM, TNFa y Fla2; ICAM, TNFa y FlaX; ICAM, TNFa y OmpC; ICAM, TNFa y ADA; ICAM, ASCA-A y ASCA-G; ICAM, ASCA-A y CBirl; ICAM, ASCA-A y Fla2; ICAM, ASCA-A y FlaX; ICAM, ASCA-A y OmpC; ICAM, ASCA-A y ADA; ICAM, ASCA-G y CBirl; ICAM, ASCA-G y Fla2; ICAM, ASCA-G y FlaX; ICAM, ASCA-G y OmpC; ICAM, ASCA-G y ADA; ICAM, CBirl y Fla2; ICAM, CBirl y FlaX; ICAM, CBirl y OmpC; ICAM, CBirl y ADA;
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ICAM, Fla2 y FlaX; ICAM, Fla2 y OmpC; ICAM, Fla2 y ADA; ICAM, FlaX y OmpC; ICAM, FlaX y ADA; ICAM, OmpC y ADA; SAA, TWEAK y CRP; SAA, TWEAK y ICAM; SAA, TWEAK y SAA; SAA, TWEAK y VCAM; SAA, TWEAK e IL- 2; SAA, TWEAK e IL-8; SAA, TWEAK e IL-12p70; SAA, TWEAK e IL-1P; SAA, TWEAK y GMCSF; SAA, TWEAK y IFNy; SAA, TWEAK e IL-6; SAA, TWEAK y TNFa; SAA, TWEAK y ASCA-A; SAA, TWEAK y ASCA-G; SAA, TWEAK y CBirl; SAA, TWEAK y Fla2; SAA, TWEAK y FlaX; SAA, TWEAK y OmpC; SAA, TWEAK y ADA; SAA, CRP y ICAM; SAA, CRP y VCAM; SAA, CRP e IL-2; SAA, CRP e IL-8; SAA, CRP e IL-12p70; SAA, CRP e IL-1P; SAA, CRP y GMCSF; SAA, CRP y IFNy; SAA, CRP e IL-6; SAA, CRP y TNFa; SAA, CRP y ASCA-A; SAA, CRP y ASCA-G; SAA, CRP y CBirl; SAA, CRP y Fla2; SAA, CRP y FlaX; SAA, CRP y OmpC; SAA, CRP y ADA; SAA, ICAM y VCAM; SAA, ICAM e IL-2; SAA, ICAM e IL-8; SAA, ICAM e IL-12p70; SAA, ICAM e IL-1P; SAA, ICAM y GMCSF; SAA, ICAM y IFNy; SAA, ICAM e IL-6; SAA, ICAM y TNFa; SAA, ICAM y ASCA-A; SAA, ICAM y ASCA-G; SAA, ICAM y CBirl; SAA, ICAM y Fla2; SAA, ICAM y FlaX; SAA, ICAM y OmpC; SAA, ICAM y ADA; SAA, VCAM e IL-2; SAA, VCAM e IL-8; SAA, VCAM e IL-12p70; SAA, VCAM e IL-1P; SAA, VCAM y GMCSF; SAA, VCAM y IFNy; SAA, VCAM e IL-6; SAA, VCAM y TNFa; SAA, VCAM y ASCA-A; SAA, VCAM y ASCA-G; SAA, VCAM y CBirl; SAA, VCAM y Fla2; SAA, VCAM y FlaX; SAA, VCAM y OmpC; SAA, VCAM y ADA; SAA, IL-2 e IL-8; SAA, IL-2 e IL-12p70; SAA, IL-2 e IL-1P; SAA, IL-2 y GMCSF; SAA, IL-2 y IFNy; SAA, IL-2 e IL-6; SAA, IL-2 y TNFa; SAA, IL-2 y ASCA-A; SAA, IL-2 y ASCA-G; SAA, IL-2 y CBirl; SAA, IL-2 y Fla2; SAA, IL-2 y FlaX; SAA, IL-2 y OmpC; SAA, IL-2 y ADA; SAA, IL-8 e IL-12p70; SAA, IL-8 e IL-1P; SAA, IL-8 y GMCSF; SAA, IL-8 y IFNy; SAA, IL-8 e IL-6; SAA, IL-8 y TNFa; SAA, IL-8 y ASCA-A; SAA, IL-8 y ASCA-G; SAA, IL-8 y CBirl; SAA, IL-8 y Fla2; SAA, IL-8 y FlaX; SAA, IL-8 y OmpC; SAA, IL-8 y ADA; SAA, IL-12p70 e IL-1P; SAA, IL-12p70 y GMCSF; SAA, IL-12p70 y IFNy; SAA, IL-12p70 e IL-6; SAA, IL-12p70 y TNFa; SAA, IL-12p70 y ASCA-A; SAA, IL-12p70 y ASCA-G; SAA, IL-12p70 y CBirl; SAA, IL- 12p70 y Fla2; SAA, IL-12p70 y FlaX; SAA, IL-12p70 y OmpC; SAA, IL-12p70 y ADA; SAA, IL-1P y GMCSF; SAA, IL- 1P y IFNy; SAA, IL-1P e IL-6; SAA, IL-1P y TNFa; SAA, IL-1P y ASCA-A; SAA, IL-1P y ASCA-G; SAA, IL-1P y CBirl; SAA, IL-1P y Fla2; SAA, IL-1P y FlaX; SAA, IL-1P y OmpC; SAA, IL-1P y ADA; SAA, GMCSF y IFNy; SAA, GMCSF e IL-6; SAA, GMCSF y TNFa; SAA, GMCSF y ASCA-A; SAA, GMCSF y ASCA-G; SAA, GMCSF y CBirl; SAA, GMCSF y Fla2; SAA, GMCSF y FlaX; SAA, GMCSF y OmpC; SAA, GMCSF y ADA; SAA, IFNy e IL-6; SAA, IFNy y TNFa; SAA, IFNy y ASCA-A; SAA, IFNy y ASCA-G; SAA, IFNy y CBirl; SAA, IFNy y Fla2; SAA, IFNy y FlaX; SAA, IFNy y OmpC; SAA, IFNy y ADA; SAA, IL-6 y TNFa; SAA, IL-6 y ASCA-A; SAA, IL-6 y ASCA-G; SAA, IL-6 y CBirl; SAA, IL-6 y Fla2; SAA, IL-6 y FlaX; SAA, IL-6 y OmpC; SAA, IL-6 y ADA; SAA, TNFa y ASCA-A; SAA, TNFa y ASCA-G; SAA, TNFa y CBirl; SAA, TNFa y Fla2; SAA, TNFa y FlaX; SAA, TNFa y OmpC; SAA, TNFa y ADA; SAA, ASCA-A y ASCA-G; SAA, ASCA-A y CBirl; SAA, ASCA-A y Fla2; SAA, ASCA-A y FlaX; SAA, ASCA-A y OmpC; SAA, ASCA-A y ADA; SAA, ASCA-G y CBirl; SAA, ASCA-G y Fla2; SAA, ASCA-G y FlaX; SAA, ASCA-G y OmpC; SAA, ASCA-G y ADA; SAA, CBirl y Fla2; SAA, CBirl y FlaX; SAA, CBirl y OmpC; SAA, CBirl y ADA; SAA, Fla2 y FlaX; SAA, Fla2 y OmpC; SAA, Fla2 y ADA; SAA, FlaX y OmpC; SAA, FlaX y ADA; SAA, OmpC y ADA; VCAM, TWEAK y CRP; VCAM, TWEAK y ICAM; VCAM, TWEAK y SAA; VCAM, TWEAK e IL-2; VCAM, TWEAK e IL-8; VCAM, TWEAK e IL-12p70; VCAM, TWEAK e IL-1P; VCAM, TWEAK y GMCSF; VCAM, TWEAK y IFNy; VCAM, TWEAK e IL-6; VCAM, TWEAK y TNFa; VCAM, TWEAK y ASCA-A; VCAM, TWEAK y ASCA-G; VCAM, TWEAK y CBirl; VCAM, TWEAK y Fla2; VCAM, TWEAK y FlaX; VCAM, TWEAK y OmpC; VCAM, TWEAK y ADA; VCAM, CRP y ICAM; VCAM, CRP y SAA; VCAM, CRP e IL-2; VCAM, CRP e IL-8; VCAM, CRP e IL-12p70; VCAM, CRP e IL-1P; VCAM, CRP y GMCSF; VCAM, CRP y IFNy; VCAM, CRP e IL-6; VCAM, CRP y TNFa; VCAM, CRP y ASCA- A; VCAM, CRP y ASCA-G; VCAM, CRP y CBirl; VCAM, CRP y Fla2; VCAM, CRP y FlaX; VCAM, CRP y OmpC; VCAM, CRP y ADA; VCAM, ICAM y SAA; VCAM, ICAM e IL-2; VCAM, ICAM e IL-8; VCAM, ICAM e IL-12p70; VCAM, ICAM e IL-1P; VCAM, ICAM y GMCSF; VCAM, ICAM y IFNy; VCAM, ICAM e IL-6; VCAM, ICAM y TNFa; VCAM, ICAM y ASCA-A; VCAM, ICAM y ASCA-G; VCAM, ICAM y CBirl; VCAM, ICAM y Fla2; VCAM, ICAM y FlaX; VCAM, ICAM y OmpC; VCAM, ICAM y ADA; VCAM, SAA e IL-2; VCAM, SAA e IL-8; VCAM, SAA e IL-12p70; VCAM, SAA e IL-1P; VCAM, SAA y GMCSF; VCAM, SAA y IFNy; VCAM, SAA e IL-6; VCAM, SAA y TNFa; VCAM, SAA y ASCA-A; VCAM, SAA y ASCA-G; VCAM, SAA y CBirl; VCAM, SAA y Fla2; VCAM, SAA y FlaX; VCAM, SAA y OmpC; VCAM, SAA y ADA; VCAM, IL-2 e IL-8; VCAM, IL-2 e IL-12p70; VCAM, IL-2 e IL-1P; VCAM, IL-2 y GMCSF; VCAM, IL-2 y IFNy; VCAM, IL-2 e IL-6; VCAM, IL-2 y TNFa; VCAM, IL-2 y ASCA-A; VCAM, IL-2 y ASCA-G; VCAM, IL-2 y CBirl; VCAM, IL-2 y Fla2; VCAM, IL-2 y FlaX; VCAM, IL-2 y OmpC; VCAM, IL-2 y ADA; VCAM, IL-8 e IL- 12p70; VCAM, IL-8 e IL-1P; VCAM, IL-8 y GMCSF; VCAM, IL-8 y IFNy; VCAM, IL-8 e IL-6; VCAM, IL-8 y TNFa; VCAM, IL-8 y ASCA-A; VCAM, IL-8 y ASCA-G; VCAM, IL-8 y CBirl; VCAM, IL-8 y Fla2; VCAM, IL-8 y FlaX; VCAM, IL-8 y OmpC; VCAM, IL-8 y ADA; VCAM, IL-12p70 e IL-1P; VCAM, IL-12p70 y GMCSF; VCAM, IL-12p70 y IFNy; VCAM, IL-12p70 e IL-6; VCAM, IL-12p70 y TNFa; VCAM, IL-12p70 y ASCA-A; VCAM, IL-12p70 y ASCA-G; VCAM, IL-12p70 y CBirl; VCAM, IL-12p70 y Fla2; VCAM, IL-12p70 y FlaX; VCAM, IL-12p70 y OmpC; VCAM, IL-12p70 y ADA; VCAM, IL-1P y GMCSF; VCAM, IL-1P y IFNy; VCAM, IL-1P e IL-6; VCAM, IL-1P y TNFa; VCAM, IL-1P y ASCA- A; VCAM, IL-1P y ASCA-G; VCAM, IL-1P y CBirl; VCAM, IL-1P y Fla2; VCAM, IL-1P y FlaX; VCAM, IL-1P y OmpC; VCAM, IL-1P y ADA; VCAM, GMCSF y IFNy; VCAM, GMCSF e IL-6; VCAM, GMCSF y TNFa; VCAM, GMCSF y ASCA-A; VCAM, GMCSF y ASCA-G; VCAM, GMCSF y CBirl; VCAM, GMCSF y Fla2; VCAM, GMCSF y FlaX; VCAM, GMCSF y OmpC; VCAM, GMCSF y ADA; VCAM, IFNy e IL-6; VCAM, IFNy y TNFa; VCAM, IFNy y ASCA-A; VCAM, IFNy y ASCA-G; VCAM, IFNy y CBirl; VCAM, IFNy y Fla2; VCAM, IFNy y FlaX; VCAM, IFNy y OmpC; VCAM, IFNy y ADA; VCAM, IL-6 y TNFa; VCAM, IL-6 y ASCA-A; VCAM, IL-6 y ASCA-G; VCAM, IL-6 y CBirl; VCAM, IL-6 y Fla2; VCAM, IL-6 y FlaX; VCAM, IL-6 y OmpC; VCAM, IL-6 y ADA; VCAM, TNFa y ASCA-A; VCAM, TNFa y ASCA-G; VCAM, TNFa y CBirl; VCAM, TNFa y Fla2; VCAM, TNFa y FlaX; VCAM, TNFa y OmpC; VCAM, TNFa y ADA; VCAM, ASCA-A y ASCA-G; VCAM, ASCA-A y CBirl; VCAM, ASCA-A y Fla2; VCAM, ASCA-A y FlaX; VCAM, ASCA-A y OmpC; VCAM, ASCA-A y ADA; VCAM, ASCA-G y CBirl; VCAM, ASCA-G y Fla2; VCAM, ASCA- G y FlaX; VCAM, ASCA-G y OmpC; VCAM, ASCA-G y ADA; VCAM, CBirl y Fla2; VCAM, CBirl y FlaX; VCAM,
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CBirl y OmpC; VCAM, CBirl y ADA; VCAM, Fla2 y FlaX; VCAM, Fla2 y OmpC; VCAM, Fla2 y ADA; VCAM, FlaX y OmpC; VCAM, FlaX y ADA; VCAM, OmpC y ADA; IL-2, TWEAK y CRP; IL-2, TWEAK y ICAM; IL-2, TWEAK y SAA; IL-2, TWEAK y VCAM; IL-2, TWEAK e IL-8; IL-2, TWEAK e IL-12p70; IL-2, TWEAK e IL-ip; IL-2, TWEAK y GMCSF; IL-2, TWEAK y IFNy; IL-2, TWEAK e IL-6; IL-2, TWEAK y TNFa; IL-2, TWEAK y ASCA-A; IL-2, TWEAK y ASCA-G; IL-2, TWEAK y CBirl; IL-2, TWEAK y Fla2; IL-2, TWEAK y FlaX; IL-2, TWEAK y OmpC; IL-2, TWEAK y ADA; IL-2, CRP y ICAM; IL-2, CRP y SAA; IL-2, CRP y VCAM; IL-2, CRP e IL-8; IL-2, CRP e IL-12p70; IL-2, CRP e IL-ip; IL-2, CRP y GMCSF; IL-2, CRP y IFNy; IL-2, CRP e IL-6; IL-2, CRP y TNFa; IL-2, CRP y ASCA-A; IL-2, CRP y ASCA-G; IL-2, CRP y CBirl; IL-2, CRP y Fla2; IL-2, CRP y FlaX; IL-2, CRP y OmpC; IL-2, CRP y ADA; IL-2, ICAM y SAA; IL-2, ICAM y VCAM; IL-2, ICAM e IL-8; IL-2, ICAM e IL-12p70; IL-2, ICAM e IL-1P; IL-2, ICAM y GMCSF; IL-2, ICAM y IFNy; IL-2, ICAM e IL-6; IL-2, ICAM y TNFa; IL-2, ICAM y ASCA-A; IL-2, ICAM y ASCA-G; IL-2, ICAM y CBirl; IL-2, ICAM y Fla2; IL-2, ICAM y FlaX; IL-2, ICAM y OmpC; IL-2, ICAM y ADA; IL-2, SAA y VCAM; IL-2, SAA e IL-8; IL-2, SAA e IL-12p70; IL-2, SAA e IL-1P; IL-2, SAA y GMCSF; IL-2, SAA y IFNy; IL-2, SAA e IL-6; IL-2, SAA y TNFa; IL-2, SAA y ASCA-A; IL-2, SAA y ASCA-G; IL-2, SAA y CBirl; IL-2, SAA y Fla2; IL-2, SAA y FlaX; IL-2, SAA y OmpC; IL- 2, SAA y ADA; IL-2, VCAM e IL-8; IL-2, VCAM e IL-12p70; IL-2, VCAM e IL-1P; IL-2, VCAM y GMCSF; IL-2, VCAM y IFNy; IL-2, VCAM e IL-6; IL-2, VCAM y TNFa; IL-2, VCAM y ASCA-A; IL-2, VCAM y ASCA-G; IL-2, VCAM y CBirl; IL-2, VCAM y Fla2; IL-2, VCAM y FlaX; IL-2, VCAM y OmpC; IL-2, VCAM y ADA; IL-2, IL-8 e IL-12p70; IL-2, IL-8 e IL- 1p; IL-2, IL-8 y GMCSF; IL-2, IL-8 y IFNy; IL-2, IL-8 e IL-6; IL-2, IL-8 y TNFa; IL-2, IL-8 y ASCA-A; IL-2, IL-8 y ASCA- G; IL-2, IL-8 y CBirl; IL-2, IL-8 y Fla2; IL-2, IL-8 y FlaX; IL-2, IL-8 y OmpC; IL-2, IL-8 y ADA; IL-2, IL-12p70 e IL-1P; IL-2, IL-12p70 y GMCSF; 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IL-8, CRP e IL-ip; IL-8, CRP y GMCSF; IL-8, CRP y IFNy; IL- 8, CRP e IL-6; IL-8, CRP y TNFa; IL-8, CRP y ASCA-A; IL-8, CRP y ASCA-G; IL-8, CRP y CBiri; IL-8, CRP y Fla2; IL-8, CRP y FlaX; IL-8, CRP y OmpC; IL-8, CRP y ADA; IL-8, ICAM y SAA; IL-8, ICAM y VCAM; IL-8, ICAM e IL-2; IL-8, ICAM e IL-i2p70; IL-8, ICAM e IL-ip; IL-8, ICAM y GMCSF; IL-8, ICAM y IFNy; IL-8, ICAM e IL-6; IL-8, ICAM y TNFa; IL-8, ICAM y ASCA-A; IL-8, ICAM y ASCA-G; IL-8, ICAM y CBiri; IL-8, ICAM y Fla2; IL-8, ICAM y FlaX; IL-8, ICAM y OmpC; IL-8, ICAM y ADA; IL-8, SAA y VCAM; IL-8, SAA e IL-2; IL-8, SAA e IL-i2p70; IL-8, SAA e IL-ip; IL- 8, SAA y GMCSF; IL-8, SAA y IFNy; IL-8, SAA e IL-6; IL-8, SAA y TNFa; IL-8, SAA y ASCA-A; IL-8, SAA y ASCA-G; IL-8, SAA y CBiri; IL-8, SAA y Fla2; IL-8, SAA y FlaX; IL-8, SAA y OmpC; IL-8, SAA y ADA; IL-8, VCAM e IL-2; IL-8, VCAM e IL-i2p70; IL-8, VCAM e IL-ip; IL-8, VCAM y GMCSF; IL-8, VCAM y IFNy; IL-8, VCAM e IL-6; IL-8, VCAM y TNFa; IL-8, VCAM y ASCA-A; IL-8, VCAM y ASCA-G; IL-8, VCAM y CBiri; 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IL-8, GMCSF y OmpC; IL-8, GMCSF y ADA; IL-8, IFNy e IL-6; IL-8, IFNy y TNFa; IL-8, IFNy y ASCA-A; IL-8, IFNy y ASCA-G; IL-8, IFNy y CBiri; IL-8, IFNy y Fla2; IL-8, IFNy y FlaX; IL-8, IFNy y OmpC; IL-8, IFNy y ADA; IL-8, IL-6 y TNFa; IL-8, IL-6 y ASCA-A; IL-8, IL-6 y ASCA-G; IL-8, IL-6 y CBiri; IL-8, IL-6 y Fla2; IL-8, IL-6 y FlaX; IL-8, IL-6 y OmpC; IL-8, IL-6 y ADA;IL-8, TNFa y ASCA-A; IL-8, TNFa y ASCA-G; IL-8, TNFa y CBiri; IL-8, TNFa y Fla2; IL-8, TNFa y FlaX; IL-8, TNFa y OmpC; IL-8, TNFa y ADA; IL-8, ASCA-A y ASCA- G; IL-8, ASCA-A y CBiri; IL-8, ASCA-A y Fla2; IL-8, ASCA-A y FlaX; IL-8, ASCA-A y OmpC; IL-8, ASCA-A y ADA; IL-8, ASCA-G y CBiri; IL-8, ASCA-G y Fla2; IL-8, ASCA-G y FlaX; IL-8, ASCA-G y OmpC; IL-8, ASCA-G y ADA; IL- 8, CBiri y Fla2; IL-8, CBiri y FlaX; IL-8, CBiri y OmpC; IL-8, CBiri y ADA; IL-8, Fla2 y FlaX; IL-8, Fla2 y OmpC; IL-8, Fla2 y ADA; IL-8, FlaX y OmpC; IL-8, FlaX y ADA; IL-8, OmpC y ADA; IL-i2p70, TWEAK y CRP; IL-i2p70, TWEAK y ICAM; IL-i2p70, TWEAK y SAA; IL-i2p70, TWEAK y VCAM; IL-i2p70, TWEAK e IL-2; IL-i2p70, TWEAK e IL-8; IL- i2p70, TWEAK e IL-ip; IL-i2p70, TWEAK y GMCSF; IL-i2p70, TWEAK y IFNy; IL-i2p70, TWEAK e IL-6; IL-i2p70, TWEAK y TNFa; IL-i2p70, TWEAK y ASCA-A; IL-i2p70, TWEAK y ASCA-G; IL-i2p70, TWEAK y CBiri; IL-i2p70,
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TWEAK y Fla2; IL-12p70, TWEAK y FlaX; IL-12p70, TWEAK y OmpC; IL-12p70, TWEAK y ADA; IL-12p70, CRP y ICAM; IL-12p70, CRP y SAA; IL-12p70, CRP y VCAM; IL-12p70, CRP e IL-2; IL-12p70, CRP e IL-8; IL-12p70, CRP e IL-1p; IL-12p70, CRP y GMCSF; IL-12p70, CRP y IFNy; IL-12p70, CRP e IL-6; IL-12p70, CRP y TNFa; IL-12p70, CRP y ASCA-A; IL-12p70, CRP y ASCA-G; IL-12p70, CRP y CBir1; IL-12p70, CRP y Fla2; IL-12p70, CRP y FlaX; IL- 12p70, CRP y OmpC; IL-12p70, CRP y ADA; IL-12p70, ICAM y SAA; IL-12p70, ICAM y VCAM; IL-12p70, ICAM e IL- 2; IL-12p70, ICAM e IL-8; IL-12p70, ICAM e IL-1p; IL-12p70, ICAM y GMCSF; IL-12p70, ICAM y IFNy; IL-12p70, ICAM e IL-6; IL-12p70, ICAM y TNFa; IL-12p70, ICAM y ASCA-A; IL-12p70, ICAM y ASCA-G; IL-12p70, ICAM y CBir1; IL-12p70, ICAM y Fla2; IL-12p70, ICAM y FlaX; IL-12p70, ICAM y OmpC; IL-12p70, ICAM y ADA; IL-12p70, SAA y VCAM; IL-12p70, SAA e IL-2; IL-12p70, SAA e IL-8; IL-12p70, SAA e IL-1p; IL-12p70, SAA y GMCSF; IL- 12p70, SAA y IFNy; IL-12p70, SAA e IL-6; IL-12p70, SAA y TNFa; IL-12p70, SAA y ASCA-A; IL-12p70, SAA y ASCA-G; IL-12p70, SAA y CBir1; IL-12p70, SAA y Fla2; IL-12p70, SAA y FlaX; IL-12p70, SAA y OmpC; IL-12p70, SAA y ADA; IL-12p70, VCAM e IL-2; IL-12p70, VCAM e IL-8; IL-12p70, VCAM e IL-1p; IL-12p70, VCAM y GMCSF; IL-12p70, VCAM y IFNy; IL-12p70, VCAM e IL-6; IL-12p70, VCAM y TNFa; IL-12p70, VCAM y ASCA-A; IL-12p70, VCAM y ASCA-G; IL-12p70, VCAM y CBir1; IL-12p70, VCAM y Fla2; IL-12p70, VCAM y FlaX; IL-12p70, VCAM y OmpC; IL-12p70, VCAM y ADA; IL-12p70, IL-2 e IL-8; IL-12p70, IL-2 e IL-1P; IL-12p70, IL-2 y GMCSF; IL-12p70, IL- 2 y IFNy; IL-12p70, IL-2 e IL-6; IL-12p70, IL-2 y TNFa; IL-12p70, IL-2 y ASCA-A; IL-12p70, IL-2 y ASCA-G; IL-12p70, IL-2 y CBir1; IL-12p70, IL-2 y Fla2; IL-12p70, IL-2 y FlaX; IL-12p70, IL-2 y OmpC; IL-12p70, IL-2 y ADA; IL-12p70, IL- 8 e IL-1p; IL-12p70, IL-8 y GMCSF; IL-12p70, IL-8 y IFNy; IL-12p70, IL-8 e IL-6; IL-12p70, IL-8 y TNFa; IL-12p70, IL- 8 y ASCA-A; IL-12p70, IL-8 y ASCA-G; IL-12p70, IL-8 y CBir1; IL-12p70, IL-8 y Fla2; IL-12p70, IL-8 y FlaX; IL-12p70, IL-8 y OmpC; IL-12p70, IL-8 y ADA; IL-12p70, IL-1p y GMCSF; IL-12p70, IL-1p y IFNy; IL-12p70, IL-1p e IL-6; IL- 12p70, IL-1p y TNFa; IL-12p70, IL-1p y ASCA-A; IL-12p70, IL-1p y ASCA-G; IL-12p70, IL-1p y CBir1; IL-12p70, IL-1p y Fla2; IL-12p70, IL-1p y FlaX; IL-12p70, IL-1p y OmpC; IL-12p70, IL-1p y ADA; IL-12p70, GMCSF y IFNy; IL-12p70, GMCSF e IL-6; IL-12p70, GMCSF y TNFa; IL-12p70, GMCSF y ASCA-A; IL-12p70, GMCSF y ASCA-G; IL-12p70, GMCSF y CBir1; IL-12p70, GMCSF y Fla2; IL-12p70, GMCSF y FlaX; IL-12p70, GMCSF y OmpC; IL-12p70, GMCSF y ADA; IL-12p70, IFNy e IL-6; IL-12p70, IFNy y TNFa; IL-12p70, IFNy y ASCA-A; IL-12p70, IFNy y ASCA-G; IL- 12p70, IFNy y CBir1; IL-12p70, IFNy y Fla2; IL-12p70, IFNy y FlaX; IL-12p70, IFNy y OmpC; IL-12p70, IFNy y ADA; IL-12p70, IL-6 y TNFa; IL-12p70, IL-6 y ASCA-A; IL-12p70, IL-6 y ASCA-G; IL-12p70, IL-6 y CBir1; IL-12p70, IL-6 y Fla2; IL-12p70, IL-6 y FlaX; IL-12p70, IL-6 y OmpC; IL-12p70, IL-6 y ADA; IL-12p70, TNFa y ASCA-A; IL-12p70, TNFa y ASCA-G; IL-12p70, TNFa y CBir1; IL-12p70, TNFa y Fla2; IL-12p70, TNFa y FlaX; IL-12p70, TNFa y OmpC; IL-12p70, TNFa y ADA; IL-12p70, ASCA-A y ASCA-G; IL-12p70, ASCA-A y CBir1; IL-12p70, ASCA-A y Fla2; IL- 12p70, ASCA-A y FlaX; IL-12p70, ASCA-A y OmpC; IL-12p70, ASCA-A y ADA; IL-12p70, ASCA-G y CBir1; IL- 12p70, ASCA-G y Fla2; IL-12p70, ASCA-G y FlaX; IL-12p70, ASCA-G y OmpC; IL-12p70, ASCA-G y ADA; IL-12p70, CBir1 y Fla2; IL-12p70, CBir1 y FlaX; IL-12p70, CBir1 y OmpC; IL-12p70, CBir1 y ADA; IL-12p70, Fla2 y FlaX; IL- 12p70, Fla2 y OmpC; IL-12p70, Fla2 y ADA; IL-12p70, FlaX y OmpC; IL-12p70, FlaX y ADA; IL-12p70, OmpC y ADA; IL-1p, TWEAK y CRP; IL-1p, TWEAK y ICAM; IL-1p, TWEAK y SAA; IL-1p, TWEAK y VCAM; IL-1p, TWEAK e IL-2; IL-1p, TWEAK e IL-8; IL-1p, TWEAK e IL-12p70; IL-11p b, TWEAK y GMCSF; IL-1p, TWEAK y IFNy; IL-1p, TWEAK e IL-6; IL-1p, TWEAK y TNFa; IL-1b, TWEAK y ASCA-A; IL-1p, TWEAK y ASCA-G; IL-1p, TWEAK y CBir1; IL-1p, TWEAK y Fla2; IL-1p, TWEAK y FlaX; IL-1p, TWEAK y OmpC; IL-1p, TWEAK y ADA; IL-1p, CRP y ICAM; IL- 1p, CRP y SAA; IL-1p, CRP y VCAM; IL-1p, CRP e IL-2; IL-1p, CRP e IL-8; IL-1p, CRP e IL-12p70; IL-1b, CRP y GMCSF; IL-1b, CRP y IFNy; IL-1p, CRP e IL-6; IL-1p, CRP y TNFa; IL-1p, CRP y ASCA-A; IL-1b, CRP y ASCA-G; IL-1p, CRP y CBir1; IL-1p, CRP y Fla2; IL-1p, CRP y FlaX; IL-1p, CRP y OmpC; IL-1p, CRP y ADA; IL-1p, ICAM y SAA; IL-1p, ICAM y VCAM; IL-1p, ICAM e IL-2; IL-1p, ICAM e IL-8; IL-1p, ICAM e IL-12p70; IL-1p, ICAM y GMCSF; IL-1p, ICAM y IFNy; IL-1p, ICAM e IL-6; IL-1p, ICAM y TNFa; IL-1p, ICAM y ASCA-A; IL-1p, ICAM y ASCA-G; IL-1p, ICAM y CBir1; IL-1p, ICAM y Fla2; IL-1p, ICAM y FlaX; IL-1p, ICAM y OmpC; IL-1p, ICAM y ADA; IL-1p, SAA y VCAM; IL-1p, SAA e IL-2; IL-1p, SAA, e IL-8;IL-1p, SAA e IL-12p70; IL-1p, SAA y GMCSF; IL-1p, SAA y IFNy; IL-1p, SAA e IL-6; IL-1p, SAA y TNFa; IL-1p, SAA y ASCA-A; IL-1p, SAA y ASCA-G; IL-1p, SAA y CBir1; IL-1p, SAA y Fla2; IL-1p, SAA y FlaX; IL-1p, SAA y OmpC; IL-1p, SAA y ADA; IL-1p, VCAM e IL-2; IL-1p, VCAM e IL-8; IL-1p, VCAM e IL-12p70; IL-1p, VCAM y GMCSF; IL-1p, VCAM y IFNy; IL-1p, VCAM e IL-6; IL-1p, VCAM y TNFa; IL-1p, VCAM y ASCA-A; IL-1p, VCAM y ASCA-G; IL-1p, VCAM y CBir1; IL-1p, VCAM y Fla2; IL-1p, VCAM y FlaX; IL-1p, VCAM y OmpC; IL-1p, VCAM y ADA; IL-1p, IL-2 e IL-8; IL-1p, IL-2 e IL-12p70; IL-1p, IL-2 y GMCSF; IL-1p, IL-2 y IFNy; IL-1p, IL-2 e IL-6; IL-1p, IL-2 y TNFa; IL-1p, IL-2 y ASCA-A; IL-1p, IL-2 y ASCA-G; IL-1p, IL-2 y CBir1; IL-1p, IL-2 y Fla2; IL-1p, IL-2 y FlaX; IL-1p, IL-2 y OmpC; IL-1p, IL-2 y ADA; IL-1p, IL-8 e IL-12p70; IL-1p, IL-8 y GMCSF; IL-1p, IL-8 y IFNy; IL-1p, IL-8 e IL-6; IL-1p, IL-8 y TNFa; IL-1p, IL-8 y ASCA-A; IL-1p, IL-8 y ASCA-G; IL-1p, IL-8 y CBir1; IL-1p, IL-8 y Fla2; IL-1p, IL-8 y FlaX; IL-1p, IL-8 y OmpC; IL-1p, IL-8 y ADA; IL-1p, IL-12p70 y GMCSF; IL-1p, IL-12p70 y IFNy; IL-1p, IL-12p70 e IL-6; IL-1p, IL-12p70 y TNFa; IL-1p, IL-12p70 y ASCA-A; IL-1p, IL-12p70 y ASCA- G; IL-1p, IL-12p70 y CBir1; IL-1p, IL-12p70 y Fla2; IL-1p, IL-12p70 y FlaX; IL-1p, IL-12p70 y OmpC; IL-1p, IL-12p70 y ADA; IL-1p, GMCSF y IFNy; IL-1p, GMCSF e IL-6; IL-1p, GMCSF y TNFa; IL-1p, GMCSF y ASCA-A; IL-1p, GMCSF y ASCA-G; IL-1p, GMCSF y CBir1; IL-1p, GMCSF y Fla2; IL-1p, GMCSF y FlaX; IL-1p, GMCSF y OmpC; IL-1p, GMCSF y ADA; IL-1p, IFNy e IL-6; IL-1p, IFNy y TNFa; IL-1p, IFNy y ASCA-A; IL-1p, IFNy y ASCA-G; IL-1p, IFNy y CBir1; IL-1p, IFNy y Fla2; IL-1p, IFNy y FlaX; IL-1p, IFNy y OmpC; IL-1p, IFNy y ADA; IL-1p, IL-6 y TNFa; IL-1p, IL-6 y ASCA-A; IL-1p, IL-6 y ASCA-G; IL-1p, IL-6 y CBir1; IL-1p, IL-6 y Fla2; IL-1p, IL-6 y FlaX; IL-1p, IL-6 y OmpC; IL-1p, IL-6 y ADA; IL-1p, TNFa y ASCA-A; IL-1p, TNFa y ASCA-G; IL-1p, TNFa y CBir1; IL-1p, TNFa y Fla2; IL-1p, TNFa y FlaX; IL-1p, TNFa y OmpC; IL-1p, TNFa y ADA; IL-1p, ASCA-A y ASCA-G; IL-1p, ASCA-A y CBir1; IL-1p, ASCA-A y Fla2; IL-1p, ASCA-A y FlaX; IL-1p, ASCA-A y OmpC; IL-1p, ASCA-A y ADA; IL-1p, ASCA-G y CBir1; IL-1p, ASCA-G y Fla2; IL-1p, ASCA-G y FlaX; IL-1p, ASCA-G y OmpC; IL-1p, ASCA-G y ADA; IL-1p, CBir1 y Fla2; IL-1p, CBir1 y FlaX; IL-1p, CBir1 y OmpC; IL-1p, CBir1 y ADA; IL-1p, Fla2 y FlaX; IL-1p, Fla2 y OmpC; IL-1p, Fla2 y ADA; IL-1p,
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FlaX y OmpC; IL-ip, FlaX y ADA; IL-ip, OmpC y ADA; GMCSF, TWEAK y CRP; GMCSF, TWEAK y ICAM; GMCSF, TWEAK y SAA; GMCSF, TWEAK y VCAM; GMCSF, TWEAK e IL-2; GMCSF, TWEAK e IL-8; GMCSF, TWEAK e IL- 12p70; GMCSF, TWEAK e IL-1P; GMCSF, TWEAK y IFNy; GMCSF, TWEAK e IL-6; GMCSF, TWEAK y TNFa; GMCSF, TWEAK y ASCA-A; GMCSF, TWEAK y ASCA-G; GMCSF, TWEAK y CBir1; GMCSF, TWEAK y Fla2; GMCSF, TWEAK y FlaX; GMCSF, TWEAK y OmpC; GMCSF, TWEAK y ADA; GMCSF, CRP y ICAM; GMCSF, CRP y SAA; GMCSF, CRP y VCAM; GMCSF, CRP e IL-2; GMCSF, CRP e IL-8; GMCSF, CRP e IL-12p70; GMCSF, CRP e IL-ip; GMCSF, CRP y IFNy; GMCSF, CRP e IL-6; GMCSF, CRP y TNFa; GMCSF, CRP y ASCA-A; GMCSF, CRP y ASCA-G; GMCSF, CRP y CBirl; GMCSF, CRP y Fla2; GMCSF, CRP y FlaX; GMCSF, CRP y OmpC; GMCSF, CRP y ADA; GMCSF, ICAM y SAA; GMCSF, ICAM y VCAM; GMCSF, ICAM e IL-2; GMCSF, ICAM e IL-8; GMCSF, ICAM e IL-12p70; GMCSF, ICAM e IL-ip; GMCSF, ICAM y IFNy; GMCSF, ICAM e IL-6; GMCSF, ICAM y TNFa; GMCSF, ICAM y ASCA-A; GMCSF, ICAM y ASCA-G; GMCSF, ICAM y CBirl; GMCSF, ICAM y Fla2; GMCSF, ICAM y FlaX; GMCSF, ICAM y OmpC; GMCSF, ICAM y ADA; GMCSF, SAA y VCAM; GMCSF, SAA e IL-2; GMCSF, SAA e IL-8; GMCSF, SAA e IL-12p70; GMCSF, SAA e IL-ip; GMCSF, SAA y IFNy; GMCSF, SAA e IL-6; GMCSF, SAA y TNFa; GMCSF, SAA y ASCA-A; GMCSF, SAA y ASCA-G; GMCSF, SAA y CBiri; GMCSF, SAA y Fla2; GMCSF, SAA y FlaX; GMCSF, SAA y OmpC; GMCSF, SAA y ADA; GMCSF, VCAM e IL-2; GMCSF, VCAM e IL-8; GMCSF, VCAM e IL-i2p70; GMCSF, VCAM e IL-ip; GMCSF, VCAM y IFNy; GMCSF, VCAM e IL-6; GMCSF, VCAM y TNFa; GMCSF, VCAM y ASCA-A; GMCSF, VCAM y ASCA-G; GMCSF, VCAM y CBiri; GMCSF, VCAM y Fla2; GMCSF, VCAM y FlaX; GMCSF, VCAM y OmpC; GMCSF, VCAM y ADA; GMCSF, IL-2 e IL-8; GMCSF, IL-2 e IL-i2p70; GMCSF, IL-2 e IL-ip; GMCSF, IL-2 y IFNy; GMCSF, IL-2 e IL-6; GMCSF, IL-2 y TNFa; GMCSF, IL-2 y ASCA-A; GMCSF, IL-2 y ASCA-G; GMCSF, IL-2 y CBiri; GMCSF, IL-2 y Fla2; GMCSF, IL-2 y FlaX; GMCSF, IL-2 y OmpC; GMCSF, IL-2 y ADA; GMCSF, IL-8 e IL-i2p70; GMCSF, IL-8 e IL-ip; GMCSF, IL-8 y IFNy; GMCSF, IL-8 e IL-6; GMCSF, IL-8 y TNFa; GMCSF, IL-8 y ASCA-A; GMCSF, IL-8 y ASCA-G; GMCSF, IL-8 y CBiri; GMCSF, IL-8 y Fla2; GMCSF, IL-8 y FlaX; GMCSF, IL-8 y OmpC; GMCSF, IL-8 y ADA; GMCSF, IL-i2p70 e IL-ip; GMCSF, IL-i2p70 y IFNy; GMCSF, IL-i2p70 e IL-6; GMCSF, IL-i2p70 y TNFa; GMCSF, IL-i2p70 y ASCA-A; GMCSF, IL-i2p70 y ASCA-G; GMCSF, IL-i2p70 y CBiri; GMCSF, IL-i2p70 y Fla2; GMCSF, IL-i2p70 y FlaX; GMCSF, IL-i2p70 y OmpC; GMCSF, IL-i2p70 y ADA; GMCSF, IL-ip y IFNy; GMCSF, IL-ip e IL-6; GMCSF, IL-ip y TNFa; GMCSF, IL- ip y ASCA-A; GMCSF, IL-ip y ASCA-G; GMCSF, IL-ip y CBiri; GMCSF, IL-ip y Fla2; GMCSF, IL-ip y FlaX; GMCSF, IL-ip y OmpC; GMCSF, IL-ip y ADA; GMCSF, IFNy e IL-6; GMCSF, IFNy y TNFa; GMCSF, IFNy y ASCA- A; GMCSF, IFNy y ASCA-G; GMCSF, IFNy y CBiri; GMCSF, IFNy y Fla2; GMCSF, IFNy y FlaX; GMCSF, IFNy y OmpC; GMCSF, IFNy y ADA; GMCSF, IL-6 y TNFa; GMCSF, IL-6 y ASCA-A; GMCSF, IL-6 y ASCA-G; GMCSF, IL-6 y CBiri; GMCSF, IL-6 y Fla2; GMCSF, IL-6 y FlaX; GMCSF, IL-6 y OmpC; GMCSF, IL-6 y ADA; GMCSF, TNFa y ASCA-A; GMCSF, TNFa y ASCA-G; GMCSF, TNFa y CBiri; GMCSF, TNFa y Fla2; GMCSF, TNFa y FlaX; GMCSF, TNFa y OmpC; GMCSF, TNFa y ADA; GMCSF, ASCA-A y ASCA-G; GMCSF, ASCA-A y CBiri; GMCSF, ASCA-A y Fla2; GMCSF, ASCA-A y FlaX; GMCSF, ASCA-A y OmpC; GMCSF, ASCA-A y ADA; GMCSF, ASCA-G y CBiri; GMCSF, ASCA-G y Fla2; GMCSF, ASCA-G y FlaX; GMCSF, ASCA-G y OmpC; GMCSF, ASCA-G y ADA; GMCSF, CBiri y Fla2; GMCSF, CBiri y FlaX; GMCSF, CBiri y OmpC; GMCSF, CBiri y ADA; GMCSF, Fla2 y FlaX; GMCSF, Fla2 y OmpC; GMCSF, Fla2 y ADA; GMCSF, FlaX y OmpC; GMCSF, FlaX y ADA; GMCSF, OmpC y ADA; IFNy, TWEAK y CRP; IFNy, TWEAK y ICAM; IFNy, TWEAK y SAA; IFNy, TWEAK y VCAM; IFNy, TWEAK e IL-2; IFNy, TWEAK e IL-8; IFNy, TWEAK e IL-i2p70; IFNy, TWEAK e IL-ip; IFNy, TWEAK y GMCSF; IFNy, TWEAK e IL-6; IFNy, TWEAK y TNFa; IFNy, TWEAK y ASCA-A; IFNy, TWEAK y ASCA-G; IFN, TWEAK y CBiri; IFNy, TWEAK y Fla2; IFNy, TWEAK y FlaX; IFNy, TWEAK y OmpC; IFNy, TWEAK y ADA; IFNy, CRP y ICAM; IFNy, CRP y SAA; IFNy, CRP y VCAM; IFNy, CRP e IL-2; IFNy, CRP e IL-8; IFNy, CRP e IL-i2p70; IFNy, CRP e IL-ip; IFNy, CRP y GMCSF; IFNy, CRP e IL-6; IFNy, CRP y TNFa; IFNy, CRP y ASCA-A; IFNy, CRP y ASCA-G; IFNy, CRP y CBiri; IFNy, CRP y Fla2; IFNy, CRP y FlaX; IFNy, CRP y OmpC; IFNy, CRP y ADA; IFNy, ICAM y SAA; IFNy, ICAM y VCAM; IFNy, ICAM e IL-2; IFNy, ICAM e IL-8; IFNy, ICAM e IL-i2p70; IFNy, ICAM e IL-ip; IFNy, ICAM y GMCSF; IFNy, ICAM e IL-6; IFNy, ICAM y TNFa; IFNy, ICAM y ASCA-A; IFNy, ICAM y ASCA-G; IFNy, ICAM y CBiri; IFNy, ICAM y Fla2; IFNy, ICAM y FlaX; IFNy, ICAM y OmpC; IFNy, ICAM y ADA; IFNy, SAA y VCAM; IFNy, SAA e IL-2; IFNy, SAA e IL-8; IFNy, SAA e IL-i2p70; IFNy, SAA e IL-ip; IFNy, SAA y GMCSF; IFNy, SAA e IL-6; IFNy, SAA y TNFa; IFNy, SAA y ASCA-A; IFNy, SAA y ASCA-G; IFNy, SAA y CBiri; IFNy, SAA y Fla2; IFNy, SAA y FlaX; IFN, SAA y OmpC; IFNy, SAA y ADA;IFNy,VCAM e IL-2; IFNy, VCAM e IL-8; IFNy, VCAM e IL-i2p70; IFNy, VCAM e IL- ip; IFNy, VCAM y GMCSF; IFNy, VCAM e IL-6; IFNy, VCAM y TNFa; IFNy, VCAM y ASCA-A; IFNy, VCAM y ASCA- G; IFNy, VCAM y CBiri; IFNy, VCAM y Fla2; IFNy, VCAM y FlaX; IFNy, VCAM y OmpC; IFNy, VCAM y ADA; IFNy, IL-2 e IL-8; IFNy, IL-2 e IL-i2p70; IFNy, IL-2 e IL-ip; IFNy, IL-2 y GMCSF; IFNy, IL-2 e IL-6; IFNy, IL-2 y TNFa; IFNy, IL-2 y ASCA-A; IFNy, IL-2 y ASCA-G; IFNy, IL-2 y CBiri; IFNy, IL-2 y Fla2; IFNy, IL-2 y FlaX; IFNy, IL-2 y OmpC; IFNy, IL-2 y ADA; IFNy, IL-8 e IL-i2p70; IFNy, IL-8 e IL-ip; IFNy, IL-8 y GMCSF; IFNy, IL-8 e IL-6; IFNy, IL-8 y TNFa; IFNy, IL-8 y ASCA-A; IFNy, IL-8 y ASCA-G; IFNy, IL-8 y CBiri; IFNy, IL-8 y Fla2; IFNy, IL-8 y FlaX; IFNy, IL-8 y OmpC; IFNy, IL-8 y ADA; IFNy, IL-i2p70 e IL-ip; IFNy, IL-i2p70 y GMCSF; IFNy, IL-i2p70 e IL-6; IFNy, IL-i2p70 y TNFa; IFNy, IL-i2p70 y ASCA-A; IFNy, IL-i2p70 y ASCA-G; IFNy, IL-i2p70 y CBiri; IFNy, IL-i2p70 y Fla2; IFNy, IL-i2p70 y FlaX; IFNy, IL-i2p70 y OmpC; IFNy, IL-i2p70 y ADA; IFNy, IL-ip y GMCSF; IFNy, IL-ip e IL-6; IFNy, IL- ip y TNFa; IFNy, IL-ip y ASCA-A; IFNy, IL-ip y ASCA-G; IFNy, IL-ip y CBiri; IFNy, IL-ip y Fla2; IFNy, IL-ip y FlaX; IFNy, IL-ip y OmpC; IFNy, IL-ip y ADA; IFNy, GMCSF e IL-6; IFNy, GMCSF y TNFa; IFNy, GMCSF y ASCA-A; IFNy, GMCSF y ASCA-G; IFNy, GMCSF y CBiri; IFNy, GMCSF y Fla2; IFNy, GMCSF y FlaX; IFNy, GMCSF y OmpC; IFNy, GMCSF y ADA; IFNy, IL-6 y TNFa; IFNy, IL-6 y ASCA-A; IFNy, IL-6 y ASCA-G; IFNy, IL-6 y CBiri; IFNy, IL-6 y Fla2; IFNy, IL-6 y FlaX; IFNy, IL-6 y OmpC; IFNy, IL-6 y ADA; IFNy, TNFa y ASCA-A; IFNy, TNFa y ASCA-G; IFNy, TNFa y CBiri; IFNy, TNFa y Fla2; IFNy, TNFa y FlaX; IFNy, TNFa y OmpC; IFNy, TNFa y ADA; IFNy, ASCA-A y ASCA-G; IFNy, ASCA-A y CBiri; IFNy, ASCA-A y Fla2; IFNy, ASCA-A y FlaX; IFNy, ASCA-A y
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OmpC; IFNy, ASCA-A y ADA; IFNy, ASCA-G y CBirl; IFNy, ASCA-G y Fla2; IFNy, ASCA-G y FlaX; IFNy, ASCA-G y OmpC; IFNy, ASCA-G y ADA; IFNy, CBirl y Fla2; IFNy, CBirl y FlaX; IFNy, CBirl y OmpC; IFNy, CBirl y ADA; IFNy, Fla2 y FlaX; IFNy, Fla2 y OmpC; IFNy, Fla2 y ADA; IFNy, FlaX y OmpC; IFNy, FlaX y ADA; IFNy, OmpC y ADA; IL-6, TWEAK y CRP; IL-6, TWEAK y ICAM; IL-6, TWEAK y SAA; IL-6, TWEAK y VCAM; IL-6, TWEAK e IL-2; IL-6, TWEAK e IL-8; IL-6, TWEAK e IL-12p70; IL-6, TWEAK e IL-1p; IL-6, TWEAK y GMCSF; IL-6, TWEAK y IFNy; TWEAK y TNFa; IL-6, TWEAK y ASCA-A; IL-6, TWEAK y ASCA-G; IL-6, TWEAK y CBirl; IL-6, TWEAK y Fla2; IL-6, TWEAK y FlaX; IL-6, TWEAK y OmpC; IL-6, TWEAK y ADA; IL-6, CRP y ICAM; IL-6, CRP y SAA; IL-6, CRP y VCAM; IL-6, CRP e IL-2; IL-6, CRP e IL-8; IL-6, CRP e IL-12p70; IL-6, CRP e IL-1p; IL-6, CRP y GMCSF; IL-6, CRP y IFNy; IL-6, CRP y TNFa; IL-6, CRP y ASCA-A; IL-6, CRP y ASCA-G; IL-6, CRP y CBirl; IL-6, CRP y Fla2; IL-6, CRP y FlaX; IL-6, CRP y OmpC; IL-6, CRP y ADA; IL-6, ICAM y SAA; IL-6, ICAM y VCAM; IL-6, ICAM e IL-2; IL-6, ICAM e IL-8; IL-6, ICAM e IL-12p70; IL-6, ICAM e IL-1P; IL-6, ICAM y GMCSF; IL-6, ICAM y IFNy; IL-6, ICAM y TNFa; IL-6, ICAM y ASCA-A; IL-6, ICAM y ASCA-G; IL-6, ICAM y CBirl; IL-6, ICAM y Fla2; IL-6, ICAM y FlaX; IL-6, ICAM y OmpC; IL-6, ICAM y ADA; IL-6, SAA y VCAM; IL-6, SAA e IL-2; IL-6, IL-8; IL-6, SAA e IL-12p70; IL-6, SAA e IL-1p; IL-6, SAA y GMCSF; IL-6, SAA y IFNy; IL-6, SAA y TNFa; IL-6, SAA y ASCA-A; IL-6, SAA y ASCA-G; IL-6, SAA y CBir1; IL-6, SAA y Fla2; IL-6, SAA y FlaX; IL-6, SAA y OmpC; IL-6, SAA y ADA; IL-6, VCAM e IL-2; IL-6, VCAM e IL-8; IL-6, VCAM e IL-12p70; IL-6, VCAM e IL-1p; IL-6, VCAM y GMCSF; IL-6, VCAM y IFNy; IL-6, VCAM y TNFa; IL-6, VCAM y ASCA-A; IL-6, VCAM y ASCA-G; IL-6, VCAM y CBir1; IL-6, VCAM y Fla2; IL-6, VCAM y FlaX; IL-6, VCAM y OmpC; IL-6, VCAM y ADA; IL-6, IL-2 e IL-8; IL-6, IL-2 e IL-12p70; IL-6, IL-2 e IL-1p; IL-6, IL-2 y GMCSF; IL-6, IL-2 y IFNy; IL-6, IL-2 y TNFa; IL-6, IL-2 y ASCA-A; IL-6, IL-2 y ASCA-G; IL-6, IL-2 y CBir1; IL-6, IL-2 y Fla2; IL-6, IL-2 y FlaX; IL-6, IL-2 y OmpC; IL-6, IL-2 y ADA; IL-6, IL-8 e IL-12p70; IL-6, IL-8 e IL-1p; IL-6, IL-8 y GMCSF; IL-6, IL-8 y IFNy; IL-6, IL-8 y TNFa; IL-6, IL-8 y ASCA-A; IL-6, IL-8 y ASCA-G; IL-6, IL-8 y CBir1; IL-6, IL-8 y Fla2; IL-6, IL-8 y FlaX; IL-6, IL-8 y OmpC; IL-6, IL-8 y ADA; IL-6, IL-12p70 e IL-1p; IL-6, IL-12p70 y GMCSF; IL-6, IL- 12p70 y IFNy; IL-6, IL-12p70 y TNFa; IL-6, IL-12p70 y ASCA-A; IL-6, IL-12p70 y ASCA-G; IL-6, IL-12p70 y CBir1; IL- 6, IL-12p70 y Fla2; IL-6, IL-12p70 y FlaX; IL-6, IL-12p70 y OmpC; IL-6, IL-12p70 y ADA; IL-6, IL-1p y GMCSF; IL-6, IL-1p y IFNy; IL-6, IL-1p y TNFa; IL-6, IL-1p y ASCA-A; IL-6, IL-1p y ASCA-G; IL-6, IL-1p y CBir1; IL-6, IL-1p y Fla2; IL-6, IL-1p y FlaX; IL-6, IL-1p y OmpC; IL-6, IL-1p y ADA; IL-6, GMCSF y IFNy; IL-6, GMCSF y TNFa; IL-6, GMCSF y ASCA-A; IL-6, GMCSF y ASCA-G; IL-6, GMCSF y CBir1; IL-6, GMCSF y Fla2; IL-6, GMCSF y FlaX; IL-6, GMCSF y OmpC; IL-6, GMCSF y ADA; IL-6, IFNy y TNFa; IL-6, IFNy y ASCA-A; IL-6, IFNy y ASCA-G; IL-6, IFNy y CBir1; IL-6, IFNy y Fla2; IL-6, IFNy y FlaX; IL-6, IFNy y OmpC; IL-6, IFNy y ADA; IL-6, TNFa y ASCA-A; IL-6, TNFa y ASCA-G; IL-6, TNFa y CBir1; IL-6, TNFa y Fla2; IL-6, TNFa y FlaX; IL-6, TNFa y OmpC; IL-6, TNFa y ADA; IL-6, ASCA-A y ASCA-G; IL-6, ASCA-A y CBir1; IL-6, ASCA-A y Fla2; IL-6, ASCA-A y FlaX; IL-6, ASCA-A y OmpC; IL-6, ASCA-A y ADA; IL-6, ASCA-G y CBir1; IL-6, ASCA-G y Fla2; IL-6, ASCA-G y FlaX; IL-6, ASCA-G y OmpC; IL-6, ASCA-G y ADA; IL-6, CBir1 y Fla2; IL-6, CBir1 y FlaX; IL-6, CBir1 y OmpC; IL-6, CBir1 y ADA; IL-6, Fla2 y FlaX; IL-6, Fla2 y OmpC; IL-6, Fla2 y ADA; IL-6, FlaX y OmpC; IL-6, FlaX y ADA; IL-6, OmpC y ADA; TNFa, TWEAK y CRP; TNFa, TWEAK y ICAM; TNFa, TWEAK y SAA; TNFa, TWEAK y VCAM; TNFa, TWEAK e IL-2; TNFa, TWEAK e IL-8; TNFa, TWEAK e IL-12p70; TNFa, TWEAK e IL-1p; TNFa, TWEAK y GMCSF; TNFa, TWEAK y IFNy; TNFa, TWEAK e IL-6; TNFa, TWEAK y ASCA-A; TNFa, TWEAK y ASCA-G; TNFa, TWEAK y CBir1; TNFa, TWEAK y Fla2; TNFa, TWEAK y FlaX; TNFa, TWEAK y OmpC; TNFa, TWEAK y ADA; TNFa, CRP y ICAM; TNFa, CRP y SAA; TNFa, CRP y VCAM; TNFa, CRP e IL-2; TNFa, CRP e IL-8; TNFa, CRP e IL-12p70; TNFa, CRP e IL-1p; TNFa, CRP y GMCSF; TNFa, CRP y IFNy; TNFa, CRP e IL-6; TNFa, CRP y TNFa; TNFa, CRP y ASCA-A; TNFa, CRP y ASCA-G; TNFa, CRP y CBir1; TNFa, CRP y Fla2; TNFa, CRP y FlaX; TNFa, CRP y OmpC; TNFa, CRP y ADA; TNFa, ICAM y SAA; TNFa, ICAM y VCAM; TNFa, ICAM e IL-2; TNFa, ICAM e IL-8; TNFa, ICAM e IL-12p70; TNFa, ICAM e IL-1p; TNFa, ICAM y GMCSF; TNFa, ICAM y IFNy; TNFa, ICAM e IL-6; TNFa, ICAM y ASCA-A; TNFa, ICAM y ASCA-G; TNFa, ICAM y CBir1; TNFa, ICAM y Fla2; TNFa, ICAM y FlaX; TNFa, ICAM y OmpC; TNFa, ICAM y ADA; TNFa, SAA y VCAM; TNFa, SAA e IL-2; TNFa, SAA e IL-8; TNFa, SAA e IL-12p70; TNFa, SAA e IL-1p; TNFa, SAA y GMCSF; TNFa, SAA y IFNy; TNFa, SAA e IL-6; TNFa, SAA y ASCA-A; TNFa, SAA y ASCA-G; TNFa, SAA y CBir1; TNFa, SAA y Fla2; TNFa, SAA y FlaX; TNFa, SAA y OmpC; TNFa, SAA y ADA; TNFa, VCAM e IL-2; 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TNFa, IL-1p y GMCSF; TNFa, IL-1p y IFNy; TNFa, IL-1p e IL-6; TNFa, IL-1p y ASCA-A; TNFa, IL-1p y ASCA-G; TNFa, IL-1p y CBir1; TNFa, IL-1p y Fla2; TNFa, IL-1p y FlaX; TNFa, IL-1p y OmpC; TNFa, IL-1p y ADA; TNFa, GMCSF y IFNy; TNFa, GMCSF e IL-6; TNFa, GMCSF y TNFa; TNFa, GMCSF y ASCA-A; TNFa, GMCSF y ASCA-G; TNFa, GMCSF y CBir1; TNFa, GMCSF y Fla2; TNFa, GMCSF y FlaX; TNFa, GMCSF y OmpC; TNFa, GMCSF y ADA; TNFa, IFNy e IL-6; TNFa, IFNy y ASCA-A; TNFa, IFNy y ASCA-G; TNFa, IFNy y CBir1; TNFa, IFNy y Fla2; TNFa, IFNy y FlaX; TNFa, IFNy y OmpC; TNFa, IFNy y ADA; TNFa, IL-6 y ASCA- A; TNFa, IL-6 y ASCA-G; TNFa, IL-6 y CBir1; TNFa, IL-6 y Fla2; TNFa, IL-6 y FlaX; TNFa, IL-6 y OmpC; TNFa, IL-6 y ADA; TNFa, ASCA-A y ASCA-G; TNFa, ASCA-A y CBir1; TNFa, ASCA-A y Fla2; TNFa, ASCA-A y FlaX; TNFa, ASCA-A y OmpC; TNFa, ASCA-A y ADA; TNFa, ASCA-G y CBir1; TNFa, ASCA-G y Fla2; TNFa, ASCA-G y FlaX; TNFa, ASCA-G y OmpC; TNFa, ASCA-G y ADA; TNFa, CBir1 y Fla2; TNFa, CBir1 y FlaX; TNFa, CBir1 y OmpC;
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TNFa, CBirl y ADA; TNFa, Fla2 y FlaX; TNFa, Fla2 y OmpC; TNFa, Fla2 y ADA; TNFa, FlaX y OmpC; TNFa, FlaX y ADA; TNFa, OmpC y ADA; ASCA-A, TWEAK y CRP; ASCA-A, TWEAK y ICAM; ASCA-A, TWEAK y SAA; ASCA-A, TWEAK y VCAM; ASCA-A, TWEAK e IL-2; ASCA-A, TWEAK e IL-8; ASCA-A, TWEAK e IL-12p70; ASCA-A, TWEAK e IL-1P; ASCA-A, TWEAK y GMCSF; ASCA-A, TWEAK y IFNy; ASCA-A, TWEAK e IL-6; ASCA-A, TWEAK y TNFa; ASCA-A, TWEAK y ASCA-G; ASCA-A, TWEAK y CBirl; ASCA-A, TWEAK y Fla2; ASCA-A, TWEAK y FlaX; ASCA- A, TWEAK y OmpC; ASCA-A, TWEAK y ADA; ASCA-A, CRP y ICAM; ASCA-A, CRP y SAA; ASCA-A, CRP y VCAM; ASCA-A, CRP e IL-2; ASCA-A, CRP e IL-8; ASCA-A, CRP e IL-12p70; ASCA-A, CRP e IL-1P; ASCA-A, CRP y GMCSF; ASCA-A, CRP y IFNy; ASCA-A, CRP e IL-6; ASCA-A, CRP y TNFa; ASCA-A, CRP y ASCA-G; ASCA-A, CRP y CBirl; ASCA-A, CRP y Fla2; ASCA-A, CRP y FlaX; ASCA-A, CRP y OmpC; ASCA-A, CRP y ADA; ASCA-A, ICAM y SAA; ASCA-A, ICAM y VCAM; ASCA-A, ICAM e IL-2; ASCA-A, ICAM e IL-8; ASCA-A, ICAM e IL-12p70; ASCA-A, ICAM e IL-1P; ASCA-A, ICAM y GMCSF; ASCA-A, ICAM y IFNy; ASCA-A, ICAM e IL-6; ASCA-A, ICAM y TNFa; ASCA-A, ICAM y ASCA-G; ASCA-A, ICAM y CBirl; ASCA-A, ICAM y Fla2; ASCA-A, ICAM y FlaX; ASCA-A, ICAM y OmpC; ASCA-A, ICAM y ADA; ASCA-A, SAA y VCAM; ASCA-A, SAA e IL-2; ASCA-A, SAA e IL-8; ASCA-A, SAA e IL-12p70; ASCA-A, SAA e IL-1P; ASCA-A, SAA y GMCSF; ASCA-A, SAA y IFNy; ASCA-A, SAA e IL-6; ASCA-A, SAA y TNFa; ASCA-A, SAA y ASCA-G; ASCA-A, SAA y CBirl; ASCA-A, SAA y Fla2; ASCA-A, SAA y FlaX; ASCA-A, SAA y OmpC; ASCA-A, SAA y ADA; ASCA-A, VCAM e IL-2; ASCA-A, VCAM e IL-8; ASCA-A, VCAM e IL-12p70; ASCA-A, VCAM e IL-1P; ASCA-A, VCAM y GMCSF; ASCA-A, VCAM y IFNy; ASCA-A, VCAM e IL-6; ASCA-A, VCAM y TNFa; ASCA-A, VCAM y ASCA-A; ASCA-A, VCAM y CBirl; ASCA-A, VCAM y Fla2; ASCA-A, VCAM y FlaX; ASCA-A, VCAM y OmpC; ASCA-A, VCAM y ADA; ASCA-A, IL-2 e IL-8; ASCA-A, IL-2 e IL-12p70; ASCA-A, IL-2 e IL-1P; ASCA-A, IL-2 y GMCSF; ASCA-A, IL-2 y IFNy; ASCA-A, IL-2 e IL-6; ASCA-A, IL-2 y TNFa; ASCA-A, IL-2 y ASCA-G; ASCA-A, IL-2 y CBirl; ASCA-A, IL-2 y Fla2; ASCA-A, IL-2 y FlaX; ASCA-A, IL-2 y OmpC; ASCA-A, IL-2 y ADA; ASCA-A, IL-8 e IL-12p70; ASCA-A, IL-8 e IL-1P; ASCA-A, IL-8 y GMCSF; ASCA-A, IL-8 y IFNy; ASCA-A, IL-8 e IL-6; ASCA-A, IL-8 y TNFa; ASCA-A, IL-8 y ASCA-G; ASCA-A, IL-8 y CBirl; ASCA-A, IL-8 y Fla2; ASCA-A, IL-8 y FlaX; ASCA-A, IL-8 y OmpC; ASCA-A, IL-8 y ADA; ASCA-A, IL-12p70 e IL-1P; ASCA-A, IL-12p70 y GMCSF; ASCA-A, IL-12p70 y IFNy; ASCA-A, IL-12p70 e IL-6; ASCA-A, IL-12p70 y TNFa; ASCA-A, IL-12p70 y ASCA-G; ASCA-A, IL-12p70 y CBirl; ASCA-A, IL-12p70 y Fla2; ASCA-A, IL-12p70 y FlaX; ASCA-A, IL-12p70 y OmpC; ASCA-A, IL-12p70 y ADA; ASCA-A, IL-1P y GMCSF; ASCA-A, IL-1P y IFNy; ASCA-A, IL-1P e IL-6; ASCA-A, IL-1P y TNFa; ASCA-A, IL-1P y ASCA-G; ASCA-A, IL-1P y CBirl; ASCA-A, IL-1P y Fla2; ASCA-A, IL-1P y FlaX; ASCA-A, IL-1P y OmpC; ASCA-A, IL-1P y ADA; ASCA-A, GMCSF y IFNy; ASCA-A, GMCSF e IL-6; ASCA-A, GMCSF y TNFa; ASCA-A, GMCSF y ASCA-G; ASCA-A, GMCSF y CBirl; ASCA-A, GMCSF y Fla2; ASCA-A, GMCSF y FlaX; 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ASCA-G, SAA y Fla2; ASCA-G, SAA y FlaX; ASCA-G, SAA y OmpC; ASCA-G, SAA y ADA; ASCA-G, VCAM e IL-2; ASCA-G, VCAM e IL-8; ASCA-G, VCAM e IL-12p70; ASCA-G, VCAM e IL-1P; ASCA-G, VCAM y GMCSF; ASCA-G, VCAM y IFNy; ASCA-G, VCAM e IL-6; ASCA-G, VCAM y TNFa; ASCA-G, VCAM y ASCA-A; ASCA-G, VCAM y CBirl; ASCA-G, VCAM y Fla2; ASCA-G, VCAM y FlaX; ASCA- G, VCAM y OmpC; ASCA-G, VCAM y ADA; ASCA-G, IL-2 e IL-8; ASCA-G, IL-2 e IL-12p70; ASCA-G, IL-2 e IL-1P; ASCA-G, IL-2 y GMCSF; ASCA-G, IL-2 y IFNy; ASCA-G, IL-2 e IL-6; ASCA-G, IL-2 y TNFa; ASCA-G, IL-2 y ASCA- A; ASCA-G, IL-2 y CBirl; ASCA-G, IL-2 y Fla2; ASCA-G, IL-2 y FlaX; ASCA-G, IL-2 y OmpC; ASCA-G, IL-2 y ADA; ASCA-G, IL-8 e IL-12p70; ASCA-G, IL-8 e IL-1P; ASCA-G, IL-8 y GMCSF; ASCA-G, IL-8 y IFNy; ASCA-G, IL-8 e IL- 6; ASCA-G, IL-8 y TNFa; ASCA-G, IL-8 y ASCA-A; ASCA-G, IL-8 y CBirl; ASCA-G, IL-8 y Fla2; ASCA-G, IL-8 y FlaX; ASCA-G, IL-8 y OmpC; ASCA-G, IL-8 y ADA; ASCA-G, IL-12p70 e IL-1P; ASCA-G, IL-12p70 y GMCSF; ASCA- G, IL-12p70 y IFNy; 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G, GMCSF y Fla2; ASCA-G, GMCSF y FlaX; ASCA-G, GMCSF y OmpC; ASCA-G, GMCSF y ADA; ASCA-G, IFNy e IL-6; ASCA-G, IFNy y TNFa; ASCA-G, IFNy y ASCA-A; ASCA-G, IFNy y CBirl; ASCA-G, IFNy y Fla2; ASCA-G, IFNy y FlaX; ASCA-G, IFNy y OmpC; ASCA-G, IFNy y ADA; ASCA-G, IL-6 y TNFa; ASCA-G, IL-6 y ASCA-A; ASCA-G, IL- 6 y CBirl; ASCA-G, IL-6 y Fla2; ASCA-G, IL-6 y FlaX; ASCA-G, IL-6 y OmpC; ASCA-G, IL-6 y ADA; ASCA-G, TNFa y ASCA-A; ASCA-G, TNFa y CBirl; ASCA-G, TNFa y Fla2; ASCA-G, TNFa y FlaX; ASCA-G, TNFa y OmpC; ASCA- G, TNFa y ADA; ASCA-G, ASCA-A y CBirl; ASCA-G, ASCA-A y Fla2; ASCA-G, ASCA-A y FlaX; ASCA-G, ASCA-A y OmpC; ASCA-G, ASCA-A y ADA; ASCA-G, CBirl y Fla2; ASCA-G, CBirl y FlaX; ASCA-G, CBirl y OmpC; ASCA- G, CBirl y ADA; ASCA-G, Fla2 y FlaX; ASCA-G, Fla2 y OmpC; ASCA-G, Fla2 y ADA; ASCA-G, FlaX y OmpC; ASCA-G, FlaX y ADA; ASCA-G, OmpC y ADA; CBirl, TWEAK y CRP; CBirl, TWEAK y ICAM; CBirl, TWEAK y SAA; CBirl, TWEAK y VCAM; CBirl, TWEAK e IL-2; CBirl, TWEAK e IL-8; CBirl, TWEAK e IL-12p70; CBirl, TWEAK e IL-1P; CBirl, TWEAK y GMCSF; CBirl, TWEAK y IFNy; CBirl, TWEAK e IL-6; CBirl, TWEAK y TNFa; CBirl, TWEAK y ASCA-A; CBirl, TWEAK y ASCA-G; CBirl, TWEAK y Fla2; CBirl, TWEAK y FlaX; CBirl, TWEAK y OmpC; CBirl, TWEAK y ADA; CBirl, CRP y ICAM; CBirl, CRP y SAA; CBirl, CRP y VCAM; CBirl, CRP e IL-2; CBirl, CRP e IL-8; CBirl, CRP e IL-12p70; CBirl, CRP e IL-1P; CBirl, CRP y GMCSF; CBirl, CRP y IFNy; CBirl, CRP e IL-6; CBirl, CRP y TNFa; CBirl, CRP y ASCA-A; CBirl, CRP y ASCA-G; CBirl, CRP y Fla2; CBirl, CRP y FlaX; CBirl, CRP y OmpC; CBirl, CRP y ADA; CBirl, ICAM y SAA; CBirl, ICAM y VCAM; CBirl, ICAM e IL-2; CBirl, ICAM e IL-8; CBirl, ICAM e IL-12p70; CBirl, ICAM e IL-1P; CBirl, ICAM y GMCSF; CBirl, ICAM y IFNy; CBirl, ICAM e IL-6; CBirl, ICAM y TNFa; CBirl, ICAM y ASCA-A; CBirl, ICAM y ASCA-G; CBirl, ICAM y Fla2; CBirl, ICAM y FlaX; CBirl, ICAM y OmpC; CBirl, ICAM y ADA; CBirl, SAA y VCAM; CBirl, SAA e IL-2; CBirl, IL-8; CBirl, SAA e IL-12p70; CBirl, SAA e IL-1P; CBirl, SAA y GMCSF; 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FlaX, IL-12p70 y OmpC; FlaX, IL-12p70 y ADA; FlaX, IL-1P y GMCSF; FlaX, IL-1P y IFNy; FlaX, IL-1P e IL-6; FlaX, IL-1P y TNFa; FlaX, IL-1P y ASCA-A; FlaX, IL-1P y ASCA-G; FlaX, IL-1P y CBirl; FlaX, IL-1P y Fla2; FlaX, IL-1P y OmpC; FlaX, IL-1P y ADA;FlaX, GMCSF y IFNy; FlaX, GMCSF e IL-6; FlaX, GMCSF y TNFa; FlaX, GMCSF y ASCA-A; FlaX, GMCSF y ASCA-G; FlaX, GMCSF y CBirl; FlaX, GMCSF y Fla2; FlaX, GMCSF y OmpC; FlaX, GMCSF y ADA;FlaX, IFNy e IL-6; FlaX, IFNy y TNFa; FlaX, IFNy y ASCA-A; FlaX, IFNy y ASCA-G; FlaX, IFNy y CBirl; FlaX, IFNy y Fla2; FlaX, IFNy y FlaX; FlaX, IFNy y OmpC; FlaX, IFNy y ADA; FlaX, IL-6 y TNFa; FlaX, IL-6 y ASCA-A; FlaX, IL-6 y ASCA-G; FlaX, IL-6 y CBirl; FlaX, IL-6 y Fla2; FlaX, IL-6 y OmpC; FlaX, IL-6 y ADA; FlaX, TNFa y ASCA-A; FlaX, TNFa y ASCA-G; FlaX, TNFa y CBirl; FlaX, TNFa y Fla2; FlaX, TNFa y OmpC; FlaX, TNFa y ADA; FlaX, ASCA-A y ASCA-G; FlaX, ASCA-A y CBirl; FlaX, ASCA-A y Fla2; FlaX, ASCA-A y OmpC; FlaX, ASCA-A y ADA; FlaX, ASCA-G y CBirl; FlaX, ASCA-G y Fla2; 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OmpC, GMCSF y CBirl; OmpC, GMCSF y Fla2; OmpC, GMCSF y FlaX; OmpC, GMCSF y ADA; OmpC, IFNy e IL-6; OmpC, IFNy y TNFa; OmpC, IFNy y AsCa-A; OmpC, IFNy y aScA-G; OmpC, IFNy y CBirl; OmpC, IFNy y Fla2; OmpC, IFNy y FlaX; OmpC, IFNy y ADA; OmpC, IL-6 y TNFa; OmpC, IL-6 y AScA-A; OmpC, IL-6 y AsCA-G; OmpC, IL-6 y CBirl; OmpC, IL-6 y Fla2; OmpC, IL-6 y FlaX; OmpC, Il-6 y ADA; OmpC, TNFa y ASCA-A; OmpC, TNFa y ASCA-G; OmpC, TNFa y CBirl; OmpC, TNFa y Fla2; OmpC, TNFa y FlaX; OmpC, TNFa y ADA; OmpC, ASCA-A y ASCA-G; OmpC, AsCa-A y CBirl; OmpC, ASCA-A y Fla2; OmpC, ASCA-A y FlaX; OmpC, ASCA-A y ADA; OmpC, ASCA-G y CBirl; OmpC, ASCA-G y Fla2; OmpC, ASCA-G y FlaX; OmpC, ASCA-G y ADA; OmpC, CBirl y Fla2; OmpC, CBirl y FlaX; OmpC, CBirl y ADA; OmpC, Fla2 y FlaX; OmpC, Fla2 y ADA; OmpC, FlaX y ADA; ADA, TWEAK y CRP; ADA, TWEAK y ICAM; ADA, TWEAK y SAA; ADA, TWEAK y VCAM; ADA, TWEAK e IL- 2; ADA, TWEAK e IL-8; ADA, TWEAK e IL-12p70; ADA, TWEAK e IL-1p; ADA, TWEAK y GMCSF; ADA, TWEAK y IFNy; ADA, TWEAK e IL-6; ADA, TWEAK y TNFa; ADA, TWEAK y ASCA-A; ADA, TWEAK y ASCA-G; ADA, TWEAK y CBirl; ADA, TWEAK y Fla2; ADA, TWEAK y FlaX; ADA, TWEAK y OmpC; ADA, CRP y ICAM; ADA, CRP y SAA; ADA, CRP y VCAM; ADA, CRP e IL-2; ADA, CRP e IL-8; ADA, CRP e IL-12p70; ADA, CRP e IL-1p; ADA, CRP y GMCSF; ADA, CRP y IFNy; ADA, CRP e IL-6; ADA, CRP y TNFa; ADA, CRP y ASCA-A; ADA, CRP y ASCA-G; ADA, CRP y CBirl; ADA, CRP y Fla2; ADA, CRP y FlaX; ADA, CRP y OmpC; ADA, ICAM y SAA; ADA, ICAM y VCAM; ADA, ICAM e IL-2; ADA, ICAM e IL-8; ADA, ICAM e IL-12p70; ADA, ICAM e IL-1P; ADA, ICAM y GMCSF; ADA, ICAM y IFNy; ADA, ICAM e IL-6; ADA, ICAM y TNFa; ADA, ICAM y ASCA-A; ADA, ICAM y ASCA-G; ADA, ICAM y CBirl; ADA, ICAM y Fla2; ADA, ICAM y FlaX; ADA, ICAM y OmpC; ADA, SAA y VCAM; ADA, SAA e IL-2; ADA, SAA y IL-8; ADA, SAA e IL-12p70; ADA, SAA e IL-1P; ADA, SAA y GMCSF; ADA, SAA y IFNy; ADA, SAA e IL- 6; ADA, SAA y TNFa; ADA, SAA y ASCA-A; ADA, SAA y ASCA-G; ADA, SAA y CBirl; ADA, SAA y Fla2; ADA, SAA y FlaX; ADA, SAA y OmpC; ADA, VCAM e IL-2; ADA, VCAM e IL-8; ADA, VCAM e IL-12p70; ADA, VCAM e IL-1P; ADA, VCAM y GMCSF; ADA, VCAM y IFNy; ADA, VCAM e IL-6; ADA, VCAM y TNFa; ADA, VCAM y ASCA-A; ADA, VCAM y ASCA-G; ADA, VCAM y CBirl; ADA, VCAM y Fla2; ADA, VCAM y FlaX; ADA, VCAM y OmpC; ADA, IL-2 e IL-8; ADA, IL-2 e IL-12p70; ADA, IL-2 e IL-1P; ADA, IL-2 y GMCSF; ADA, IL-2 y IFNy; ADA, IL-2 e IL-6; ADA, IL-2 y TNFa; ADA, IL-2 y ASCA-A; ADA, IL-2 y ASCA-G; ADA, IL-2 y CBir1; ADA, IL-2 y Fla2; ADA, IL-2 y FlaX; ADA, IL-2 y OmpC; ADA, IL-8 e IL-12p70; ADA, IL-8 e IL-1p; ADA, IL-8 y GMCSF; ADA, IL-8 y IFNy; ADA, IL-8 e IL-6; ADA, IL- 8 y TNFa; ADA, IL-8 y ASCA-A; ADA, IL-8 y ASCA-G; ADA, IL-8 y CBir1; ADA, IL-8 y Fla2; ADA, IL-8 y FlaX; ADA, IL-8 y OmpC; ADA, IL-12p70 e IL-1p; ADA, IL-12p70 y GMCSF; ADA, IL-12p70 y IFNy; ADA, IL-12p70 e IL-6; ADA, IL-12p70 y TNFa; ADA, IL-12p70 y ASCA-A; ADA, IL-12p70 y ASCA-G; ADA, IL-12p70 y CBir1; ADA, IL-12p70 y Fla2; ADA, IL-12p70 y FlaX; ADA, IL-12p70 y OmpC; ADA, IL-1p y GMCSF; ADA, IL-1p y IFNy; ADA, IL-1p e IL-6; ADA, IL-1p y TNFa; ADA, IL-1p y ASCA-A; ADA, IL-1p y ASCA-G; ADA, IL-1p y CBir1; ADA, IL-1p y Fla2; ADA, IL- 1p y FlaX; ADA, IL-1p y OmpC; ADA, GMCSF y IFNy; ADA, GMCSF e IL-6; ADA, GMCSF y TNFa; ADA, GMCSF y ASCA-A; ADA, GMCSF y ASCA-G; ADA, GMCSF y CBir1; ADA, GMCSF y Fla2; ADA, GMCSF y FlaX; ADA, GMCSF y OmpC; ADA, IFNy e IL-6; ADA, IFNy y TNFa; ADA, IFNy y ASCA-A; ADA, IFNy y ASCA-G; ADA, IFNy y CBir1; ADA, IFNy y Fla2; ADA, IFNy y FlaX; ADA, IFNy y OmpC; ADA, IFNy y ADA; ADA, IL-6 y TNFa; ADA, IL-6 y ASCA-A; ADA, IL-6 y ASCA-G; ADA, IL-6 y CBir1; ADA, IL-6 y Fla2; ADA, IL-6 y FlaX; ADA, IL-6 y OmpC; ADA, TNFa y ASCA-A; ADA, TNFa y ASCA-G; ADA, TNFa y CBir1; ADA, TNFa y Fla2; ADA, TNFa y FlaX; ADA, TNFa y OmpC; ADA, ASCA-A y ASCA-G; ADA, ASCA-A y CBir1; ADA, ASCA-A y Fla2; ADA, ASCA-A y FlaX; ADA, ASCA-A y OmpC; ADA, ASCA-G y CBir1; ADA, ASCA-G y Fla2; ADA, ASCA-G y FlaX; ADA, ASCA-G y OmpC; ADA, CBir1 y Fla2; ADA, CBir1 y FlaX; ADA, CBir1 y OmpC; ADA, Fla2 y FlaX; ADA, Fla2 y OmpC; ADA, FlaX y OmpC, y similares. En algunos casos, la combinacion de al menos tres marcadores puede incluir al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o 17 de los demas marcadores seleccionados del primer conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria.
Segun se describe en el presente documento, los metodos para evaluar la cicatrizacion de la mucosa en un sujeto incluyen medir la concentracion o nivel de un segundo conjunto de marcadores usados para formar la puntuacion de marcadores fase de proliferacion, en donde al menos uno o una pluralidad (por ejemplo, al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,
9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25) de los marcadores se seleccionan del grupo que consiste en AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, EGF, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, IL-10, un anticuerpo anti-TNF, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los metodos incluyen medir una combinacion de al menos dos marcadores seleccionados del grupo que consiste en AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, EGF, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, IL-10, y un anticuerpo anti-TNFa, por ejemplo, AREG y EREG, AREG y HBEGF, AREG y HGF, AREG y HRGB, AREG y BTC, AREG y EGF, AREG y TGFA, AREG y FGF1, AREG y FGF2, AREG y FGF4, AREG y FGF7, AREG y FGF9, AREG y FGF19, AREG y SCF, AREG y PDGFA, AREG y PDGFB, AREG y PDGFC, AREG y VEGFA, AREG y VEGFB, AREG y VEGFC, AREG y VEGFD, AREG y TGFB1, AREG e IL-10, AREG y un anticuerpo anti-TNFa, EREG y HBEGF, EREG y HGF, EREG y HRGB, EREG y BTC, EREG y EGF, EREG y TGFA, EREG y FGF1, EREG y FGF2, EREG y FGF4, EREG y FGF7, EREG y FGF9, EREG y FGF19, EREG y SCF, EREG y PDGFA, EREG y PDGFB, EREG y PDGFC, EREG y VEGFA, EREG y VEGFB, EREG y VEGFC, EREG y VEGFD, EREG y TGFB1, EREG e IL-10, EREG y un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y HGF, HBEGF y HRGB, HBEGF y BTC, HBEGF y EGF, HBEGF y TGFA, HBEGF y FGF1, HBEGF y FGF2, HBEGF y FGF4, HBEGF y FGF7, HBEGF y FGF9, HBEGF y FGF19, HBEGF y SCF, HBEGF y PDGFA, HBEGF y PDGFB, HBEGF y PDGFC, HBEGF y VEGFA, HBEGF y VEGFB, HBEGF y VEGFC, HBEGF y VEGFD, HBEGF y TGFB1, HBEGF e IL-10, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa, HGF y HRGB, HGF y BTC, HGF y EGF, HGF y TGFA, HGF y FGF1, HGF y FGF2, HGF y FGF4, HGF y FGF7, HGF y FGF9, HGF y FGF19, HGF y SCF, HGF y PDGFA, HGF y PDGFB, HGF y PDGFC, HGF
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y VEGFA, HGF y VEGFB, HGF y VEGFC, HGF y VEGFD, HGF y TGFB1, HGF e IL-10, HGF y un anticuerpo anti- TNFa, HRGB y BTC, HRGB y EGF, HRGB y TGFA, HRGB y FGF1, HRGB y FGF2, HRGB y FGF4, HRGB y FGF7, HRGB y FGF9, HRGB y FGF19, HRGB y SCF, HRGB y PDGFA, HRGB y PDGFB, HRGB y PDGFC, HRGB y VEGFA, HRGB y VEGFB, HRGB y VEGFC, HRGB y VEGFD, HRGB y TGFB1, HRGB e IL-10, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa, BTC y EGF, BTC y TGFA, BTC y FGF1, BTC y FGF2, BTC y FGF4, BTC y FGF7, BTC y FGF9, BTC y FGF19, BTC y SCF, BTC y PDGFA, BTC y PDGFB, BTC y PDGFC, BTC y VEGFA, BTC y VEGFB, BTC y VEGFC, BTC y VEGFD, BTC y TGFB1, BTC e IL-10, BTC y un anticuerpo anti-TNFa, EGF y TGFA, EGF y FGF1, EGF y FGF2, EGF y FGF4, EGF y FGF7, EGF y FGF9, EGF y FGF19, EGF y SCF, EGF y PDGFA, EGF y PDGFB, EGF y PDGFC, EGF y VEGFA, EGF y VEGFB, EGF y VEGFC, EGF y VEGFD, EGF y TGFB1, EGF e IL- 10, EGF y un anticuerpo anti-TNFa, TGFA y FGF1, TGFA y FGF2, TGFA y FGF4, TGFA y FGF7, TGFA y FGF9, TGFA y FGF19, TGFA y SCF, TGFA y PDGFA, TGFA y PDGFB, TGFA y PDGFC, TGFA y VEGFA, TGFA y VEGFB, TGFA y VEGFC, TGFA y VEGFD, TGFA y TGFB1, TGFA e IL-10, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y FGF2, FGF1 y FGF4, FGF1 y FGF7, FGF1 y FGF9, FGF1 y FGF19, FGF1 y SCF, FGF1 y PDGFA, FGF1 y PDGFB, FGF1 y PDGFC, FGF1 y VEGFA, FGF1 y VEGFB, FGF1 y VEGFC, FGF1 y VEGFD, FGF1 y TGFB1, FGF1 e IL-10, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa, FGF2 y FGF4, FGF2 y FGF7, FGF2 y FGF9, FGF2 y FGF19, FGF2 y SCF, FGF2 y
PDGFA, FGF2 y PDGFB, FGF2 y PDGFC, FGF2 y VEGFA, FGF2 y VEGFB, FGF2 y VEGFC, FGF2 y VEGFD, FGF2 y TGFB1, FGF2 e IL-10, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa, FGF4 y FGF7, FGF4 y FGF9, FGF4 y FGF19, FGF4 y SCF, FGF4 y PDGFA, FGF4 y PDGFB, FGF4 y PDGFC, FGF4 y VEGFA, FGF4 y VEGFB, FGF4 y VEGFC, FGF4 y VEGFD, FGF4 y TGFB1, FGF4 e IL-10, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa, FGF7 y FGF9, FGF7 y FGF19, FGF7 y SCF, FGF7 y PDGFA, FGF7 y PDGFB, FGF7 y PDGFC, FGF7 y VEGFA, FGF7 y VEGFB, FGF7 y VEGFC, FGF7 y VEGFD, FGF7 y TGFB1, FGF7 e IL-10, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa, FGF9 y FGF19, FGF9 y SCF, FGF9 y PDGFA, FGF9 y PDGFB, FGF9 y PDGFC, FGF9 y VEGFA, FGF9 y VEGFB, FGF9 y VEGFC, FGF9 y VEGFD, FGF9 y TGFB1, FGF9 e IL-10, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa, FGF19 y SCF, FGF19 y PDGFA, FGF19 y
PDGFB, FGF19 y PDGFC, FGF19 y VEGFA, FGF19 y VEGFB, FGF19 y VEGFC, FGF19 y VEGFD, FGF19 y
TGFB1, FGF19 e IL-10, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa, SCF y PDGFA, SCF y PDGFB, SCF y PDGFC, SCF y VEGFA, SCF y VEGFB, SCF y VEGFC, SCF y VEGFD, SCF y TGFB1, SCF e IL-10, SCF y un anticuerpo anti- TNFa, PDGFA y PDGFB, PDGFA y PDGFC, PDGFA y VEGFA, PDGFA y VEGFB, PDGFA y VEGFC, PDGFA y
VEGFD, PDGFA y TGFB1, PDGFA e IL-10, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa, PDGFB y PDGFC, PDGFB y
VEGFA, PDGFB y VEGFB, PDGFB y VEGFC, PDGFB y VEGFD, PDGFB y TGFB1, PDGFB e IL-10, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa, PDGFC y VEGFA, PDGFC y VEGFB, PDGFC y VEGFC, PDGFC y VEGFD, PDGFC y TGFB1, PDGFC e IL-10, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa, VEGFA y VEGFB, VEGFA y VEGFC, VEGFA y
VEGFD, VEGFA y TGFB1, VEGFA e IL-10, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa, VEGFB y VEGFC, VEGFB y
VEGFD, VEGFB y TGFB1, VEGFB e IL-10, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa, VEGFC y VEGFD, VEGFC y TGFB1, VEGFC e IL-10, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa, VEGFD y TGFB1, VEGFD e IL-10, VEGFD y un anticuerpo anti- TNFa, TGFB1 e IL-10, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa, y similares. En algunos casos, la combinacion de al menos dos amrcadores puede incluir al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23 de los demas marcadores seleccionados del segundo conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de proliferacion.
En algunas realizaciones, los metodos incluyen medir una combinacion de al menos tres marcadores seleccionados del grupo que consiste en AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, EGF, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, IL-10, y un anticuerpo anti-TNFa, por ejemplo, AREG, EREG y HBEGF; AREG, EREG y HGF; AREG, EREG y HRGB; AREG, EREG y BTC; AREG, EREG y EGF; AREG, EREG y TGFA; AREG, EREG y FGF1; AREG, EREG y FGF2; AREG, EREG y FGF4; AREG, EREG y FGF7; AREG, EREG y FGF9; AREG, EREG y FGF19; AREG, EREG y SCF; AREaG, EREG y PDGFA; AREG, EREG y PDGFB; AREG, EREG y PDGFC; AREG, EREG y VEGFA; AREG, EREG y VEGFB; AREG, EREG y VEGFC; AREG, EREG y VEGFD; AREG, EREG y TGFB1; AREG, EREG e IL-10; AREG, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, HBEGF y HGF; AREG, HBEGF y HRGB; AREG, HBEGF y BTC; AREG, HBEGF y EGF; AREG, HBEGF y TGFA; AREG, HBEGF y FGF1; AREG, HBEGF y FGF2; AREG, HBEGF y FGF4; AREG, HBEGF y FGF7; AREG, HBEGF y FGF9; AREG, HBEGF y FGF19; AREG, HBEGF y SCF; AREG, HBEGF y PDGFA; AREG, HBEGF y PDGFB; AREG, HBEGF y PDGFC; AREG, HBEGF y VEGFA; AREG, HBEGF y VEGFB; AREG, HBEGF y VEGFC; AREG, HBEGF y VEGFD; AREG, HBEGF y TGFB1; AREG, HBEGF e IL-10; AREG, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, HGF y HRGB; AREG, HGF y BTC; AREG, HGF y EGF; AREG, HGF y TGFA; AREG, HGF y FGF1; AREG, HGF y FGF2; AREG, HGF y FGF4; AREG, HGF y FGF7; AREG, HGF y FGF9; AREG, HGF y FGF19; AREG, HGF y SCF; AREG, HGF y PDGFA; AREG, HGF y PDGFB; AREG, HGF y PDGFC; AREG, HGF y VEGFA; AREG, HGF y VEGFB; AREG, HGF y VEGFC; AREG, HGF y VEGFD; AREG, HGF y TGFB1; AREG, HGF e IL-10; AREG, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, HRGB y BTC; AREG, HRGB y EGF; AREG, HRGB y TGFA; AREG, HRGB y FGF1; AREG, HRGB y FGF2; AREG, HRGB y FGF4; AREG, HRGB y FGF7; AREG, HRGB y FGF9; AREG, HRGB y FGF19; AREG, HRGB y SCF; AREG, HRGB y PDGFA; AREG, HRGB y PDGFB; AREG, HRGB y PDGFC; AREG, HRGB y VEGFA; AREG, HRGB y VEGFB; AREG, HRGB y VEGFC; AREG, HRGB y VEGFD; AREG, HRGB y TGFB1; AREG, HRGB e IL-10; AREG, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, BTC y EGF; AREG, BTC y TGFA; AREG, BTC y FGF1; AREG, BTC y FGF2; AREG, BTC y FGF4; AREG, BTC y FGF7; AREG, BTC y FGF9; AREG, BTC y FGF19; AREG, BTC y SCF; AREG, BTC y PDGFA; AREG, BTC y PDGFB; AREG, BTC y PDGFC; AREG, BTC y VEGFA; AREG, BTC y VEGFB; AREG, BTC y VEGFC; AREG, BTC y VEGFD; AREG, BTC y TGFB1; AREG, BTC e IL-10; AREG, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, EGF y TGFA; AREG, EGF y FGF1; AREG, EGF y FGF2; AREG, EGF y FGF4; AREG, EGF y FGF7; AREG, EGF y
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FGF9; AREG, EGF y FGF19; AREG, EGF y SCF; AREG, EGF y PDGFA; AREG, EGF y PDGFB; AREG, EGF y PDGFC; AREG, EGF y VEGFA; AREG, EGF y VEGFB; AREG, EGF y VEGFC; AREG, EGF y VEGFD; AREG, EGF y TGFB1; AREG, EGF e IL-10; AREG, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, TGFA y FGF1; AREG, TGFA y FGF2; AREG, TGFA y FGF4; AREG, TGFA y FGF7; AREG, TGFA y FGF9; AREG, TGFA y FGF19; AREG, TGFA y SCF; AREG, TGFA y PDGFA; AREG, TGFA y PDGFB; AREG, TGFA y PDGFC; AREG, TGFA y VEGFA; AREG, TGFA y VEGFB; AREG, TGFA y VEGFC; AREG, TGFA y VEGFD; AREG, TGFA y TGFB1; AREG, TGFA e IL-10; AREG, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, FGF1 y FGF2; AREG, FGF1 y FGF4; AREG, FGF1 y FGF7; AREG, FGF1 y FGF9; AREG, FGF1 y FGF19; AREG, FGF1 y SCF; AREG, FGF1 y PDGFA; AREG, FGF1 y PDGFB; AREG, FGF1 y PDGFC; AREG, FGF1 y VEGFA; AREG, FGF1 y VEGFB; AREG, FGF1 y VEGFC; AREG, FGF1 y VEGFD; AREG, FGF1 y TGFB1; AREG, FGF1 e IL-10; AREG, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, FGF2 y FGF4; AREG, FGF2 y FGF7; AREG, FGF2 y FGF9; AREG, FGF2 y FGF19; AREG, FGF2 y SCF; AREG, FGF2 y PDGFA; AREG, FGF2 y PDGFB; AREG, FGF2 y PDGFC; AREG, FGF2 y VEGFA; AREG, FGF2 y VEGFB; AREG, FGF2 y VEGFC; AREG, FGF2 y VEGFD; AREG, FGF2 y TGFB1; AREG, FGF2 e IL-10; AREG, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, FGF4 y FGF7; AREG, FGF4 y FGF9; AREG, FGF4 y FGF19; AREG, FGF4 y SCF; AREG, FGF4 y PDGFA; AREG, FGF4 y PDGFB; AREG, FGF4 y PDGFC; AREG, FGF4 y VEGFA; AREG, FGF4 y VEGFB; AREG, FGF4 y VEGFC; AREG, FGF4 y VEGFD; AREG, FGF4 y TGFB1; AREG, FGF4 e IL-10; AREG, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, FGF7 y FGF9; AREG, FGF7 y FGF19; AREG, FGF7 y SCF; AREG, FGF7 y PDGFA; AREG, FGF7 y PDGFB; AREG, FGF7 y PDGFC; AREG, FGF7 y VEGFA; AREG, FGF7 y VEGFB; AREG, FGF7 y VEGFC; AREG, FGF7 y VEGFD; AREG, FGF7 y TGFB1; AREG, FGF7 e IL-10; AREG, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, FGF9 y FGF19; AREG, FGF9 y SCF; AREG, FGF9 y PDGFA; AREG, FGF9 y PDGFB; AREG, FGF9 y PDGFC; AREG, FGF9 y VEGFA; AREG, FGF9 y VEGFB; AREG, FGF9 y VEGFC; AREG, FGF9 y VEGFD; AREG, FGF9 y TGFB1; AREG, FGF9 e IL-10; AREG, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, FGF19 y SCF; AREG, FGF19 y PDGFA; AREG, FGF19 y PDGFB; AREG, FGF19 y PDGFC; AREG, FGF19 y VEGFA; AREG, FGF19 y VEGFB; AREG, FGF19 y VEGFC; AREG, FGF19 y VEGFD; AREG, FGF19 y TGFB1; AREG, FGF19 e IL- 10; AREG, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, SCF y PDGFA; AREG, SCF y PDGFB; AREG, SCF y PDGFC; AREG, SCF y VEGFA; AREG, SCF y VEGFB; AREG, SCF y VEGFC; AREG, SCF y VEGFD; AREG, SCF y TGFB1; AREG, SCF e IL-10; AREG, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, PDGFA y PDGFB; AREG, PDGFA y PDGFC; AREG, PDGFA y VEGFA; AREG, PDGFA y VEGFB; AREG, PDGFA y VEGFC; AREG, PDGFA y VEGFD; AREG, PDGFA y TGFB1; AREG, PDGFA e IL-10; AREG, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, PDGFB y PDGFC; AREG, PDGFB y VEGFA; AREG, PDGFB y VEGFB; AREG, PDGFB y VEGFC; AREG, PDGFB y VEGFD; AREG, PDGFB y TGFB1; AREG, PDGFB e IL-10; AREG, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, PDGFC y VEGFA; AREG, PDGFC y VEGFB; AREG, PDGFC y VEGFC; AREG, PDGFC y VEGFD; AREG, PDGFC y TGFB1; AREG, PDGFC e IL-10; AREG, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, VEGFA y VEGFB; AREG, VEGFA y VEGFC; AREG, VEGFA y VEGFD; AREG, VEGFA y TGFB1; AREG, VEGFA e IL-10; AREG, VEGFA y un anticuerpo anti- TNFa; AREG, VEGFB y VEGFC; AREG, VEGFB y VEGFD; AREG, VEGFB y TGFB1; AREG, VEGFB e IL-10; AREG, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, VEGFC y VEGFD; AREG, VEGFC y TGFB1; AREG, VEGFC e IL- 10; AREG, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, VEGFD y TGFB1; AREG, VEGFD e IL-10; AREG, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, TGFB1 e IL-10; AREG, TgFb1 y un anticuerpo anti-TNFa; AREG, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, AREG y HBEGF; EREG, AREG y HGF; EREG, AREG y HRGB; EREG, AREG y BTC; EREG, AREG y EGF; EREG, AREG y TGFA; EREG, AREG y FGF1; EREG, AREG y FGF2; EREG, AREG y FGF4; EREG, AREG y FGF7; EREG, AREG y FGF9; EREG, AREG y FGF19; EREG, AREG y SCF; EREG, AREG y PDGFA; EREG, AREG y PDGFB; EREG, AREG y PDGFC; EREG, AREG y VEGFA; EREG, AREG y VEGFB; EREG, AREG y VEGFC; EREG, AREG y VEGFD; EREG, AREG y TGFB1; EREG, AREG e IL-10; EREG, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, HBEGF y HGF; EREG, HBEGF y HRGB; EREG, HBEGF y BTC; EREG, HBEGF y EGF; EREG, HBEGF y TGFA; EREG, HBEGF y FGF1; EREG, HBEGF y FGF2; EREG, HBEGF y FGF4; EREG, HBEGF y FGF7; EREG, HBEGF y FGF9; EREG, HBEGF y FGF19; EREG, HBEGF y SCF; EREG, HBEGF y PDGFA; EREG, HBEGF y PDGFB; EREG, HBEGF y PDGFC; EREG, HBEGF y VEGFA; EREG, HBEGF y VEGFB; EREG, HBEGF y VEGFC; EREG, HBEGF y VEGFD; EREG, HBEGF y TGFB1; EREG, HBEGF e IL-10; EREG, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, HGF y HRGB; EREG, HGF y BTC; EREG, HGF y EGF; EREG, HGF y TGFA; EREG, HGF y FGF1; EREG, HGF y FGF2; EREG, HGF y FGF4; EREG, HGF y FGF7; EREG, HGF y FGF9; EREG, HGF y FGF19; EREG, HGF y SCF; EREG, HGF y PDGFA; EREG, HGF y PDGFB; EREG, HGF y PDGFC; EREG, HGF y VEGFA; EREG, HGF y VEGFB; EREG, HGF y VEGFC; EREG, HGF y VEGFD; EREG, HGF y TGFB1; EREG, HGF e IL-10; EREG, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, HRGB y BTC; EREG, HRGB y EGF; EREG, HRGB y TGFA; EREG, HRGB y FGF1; EREG, HRGB y FGF2; EREG, HRGB y FGF4; EREG, HRGB y FGF7; EREG, HRGB y FGF9; EREG, HRGB y FGF19; EREG, HRGB y SCF; EREG, HRGB y PDGFA; EREG, HRGB y PDGFB; EREG, HRGB y PDGFC; EREG, HRGB y VEGFA; EREG, HRGB y VEGFB; EREG, HRGB y VEGFC; EREG, HRGB y VEGFD; EREG, HRGB y TGFB1; EREG, HRGB e IL-10; EREG, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, BTC y EGF; EREG, BTC y TGFA; EREG, BTC y FGF1; EREG, BTC y FGF2; EREG, BTC y FGF4; EREG, BTC y FGF7; EREG, BTC y FGF9; EREG, BTC y FGF19; EREG, BTC y SCF; EREG, BTC y PDGFA; EREG, BTC y PDGFB; EREG, BTC y PDGFC; EREG, BTC y VEGFA; EREG, BTC y VEGFB; EREG, BTC y VEGFC; EREG, BTC y VEGFD; EREG, BTC y TGFB1; EREG, BTC e IL-10; EREG, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, EGF y TGFA; EREG, EGF y FGF1; EREG, EGF y FGF2; EREG, EGF y FGF4; EREG, EGF y FGF7; EREG, EGF y FGF9; EREG, EGF y FGF19; EREG, EGF y SCF; EREG, EGF y PDGFA; EREG, EGF y PDGFB; EREG, EGF y PDGFC; EREG, EGF y VEGFA; EREG, EGF y VEGFB; EREG, EGF y VEGFC; EREG, EGF y VEGFD; EREG, EGF y TGFB1; EREG, EGF e IL-10; EREG, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, TGFA y FGF1; EREG, TGFA y FGF2; EREG, TGFA y FGF4; EREG, TGFA y FGF7; EREG, TGFA y FGF9; EREG, TGFA y FGF19; EREG, TGFA y
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SCF; EREG, TGFA y PDGFA; EREG, TGFA y PDGFB; EREG, TGFA y PDGFC; EREG, TGFA y VEGFA; EREG, TGFA y VEGFB; EREG, TGFA y VEGFC; EREG, TGFA y VEGFD; EREG, TGFA y TGFB1; EREG, TGFA e IL-10; EREG, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, FGF1 y FGF2; EREG, FGF1 y FGF4; EREG, FGF1 y FGF7; EREG, FGF1 y FGF9; EREG, FGF1 y FGF19; EREG, FGF1 y SCF; EREG, FGF1 y PDGFA; EREG, FGF1 y PDGFB; EREG, FGF1 y PDGFC; EREG, FGF1 y VEGFA; EREG, FGF1 y VEGFB; EREG, FGF1 y VEGFC; EREG, FGF1 y VEGFD; EREG, FGF1 y TGFB1; EREG, FGF1 e IL-10; EREG, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, FGF2 y FGF4; EREG, FGF2 y FGF7; EREG, FGF2 y FGF9; EREG, FGF2 y FGF19; EREG, FGF2 y SCF; EREG, FGF2 y PDGFA; EREG, FGF2 y PDGFB; EREG, FGF2 y PDGFC; EREG, FGF2 y VEGFA; EREG, FGF2 y VEGFB; EREG, FGF2 y VEGFC; EREG, FGF2 y VEGFD; EREG, FGF2 y TGFB1; EREG, FGF2 e IL-10; EREG, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, FGF4 y FGF7; EREG, FGF4 y FGF9; EREG, FGF4 y FGF19; EREG, FGF4 y SCF; EREG, FGF4 y PDGFA; EREG, FGF4 y PDGFB; EREG, FGF4 y PDGFC; EREG, FGF4 y VEGFA; EREG, FGF4 y VEGFB; EREG, FGF4 y VEGFC; EREG, FGF4 y VEGFD; EREG, FGF4 y TGFB1; EREG, FGF4 e IL-10; EREG, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, FGF7 y FGF9; EREG, FGF7 y FGF19; EREG, FGF7 y SCF; EREG, FGF7 y PDGFA; EREG, FGF7 y PDGFB; EREG, FGF7 y PDGFC; EREG, FGF7 y VEGFA; EREG, FGF7 y VEGFB; EREG, FGF7 y VEGFC; EREG, FGF7 y VEGFD; EREG, FGF7 y TGFB1; EREG, FGF7 e IL-10; EREG, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, FGF9 y FGF19; EREG, FGF9 y SCF; EREG, FGF9 y PDGFA; EREG, FGF9 y PDGFB; EREG, FGF9 y PDGFC; EREG, FGF9 y VEGFA; EREG, FGF9 y VEGFB; EREG, FGF9 y VEGFC; EREG, FGF9 y VEGFD; EREG, FGF9 y TGFB1; EREG, FGF9 e IL-10; EREG, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, FGF19 y SCF; EREG, FGF19 y PDGFA; EREG, FGF19 y PDGFB; EREG, FGF19 y PDGFC; EREG, FGF19 y VEGFA; EREG, FGF19 y VEGFB; EREG, FGF19 y VEGFC; EREG, FGF19 y VEGFD; EREG, FGF19 y TGFB1; EREG, FGF19 e IL- 10; EREG, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, SCF y PDGFA; EREG, SCF y PDGFB; EREG, SCF y PDGFC; EREG, SCF y VEGFA; EREG, SCF y VEGFB; EREG, SCF y VEGFC; EREG, SCF y VEGFD; EREG, SCF y TGFB1; EREG, SCF e IL-10; EREG, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, PDGFA y PDGFB; EREG, PDGFA y PDGFC; EREG, PDGFA y VEGFA; EREG, PDGFA y VEGFB; EREG, PDGFA y VEGFC; EREG, PDGFA y VEGFD; EREG, PDGFA y TGFB1; EREG, PDGFA e IL-10; EREG, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, PDGFB y PDGFC; EREG, PDGFB y VEGFA; EREG, PDGFB y VEGFB; EREG, PDGFB y VEGFC; EREG, PDGFB y VEGFD; EREG, PDGFB y TGFB1; EREG, PDGFB e IL-10; EREG, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, PDGFC y VEGFA; EREG, PDGFC y VEGFB; EREG, PDGFC y VEGFC; EREG, PDGFC y VEGFD; EREG, PDGFC y TGFB1; EREG, PDGFC e IL-10; EREG, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, VEGFA y VEGFB; EREG, VEGFA y VEGFC; EREG, VEGFA y VEGFD; EREG, VEGFA y TGFB1; EREG, VEGFA e IL-10; EREG, VEGFA y un anticuerpo anti- TNFa; EREG, VEGFB y VEGFC; EREG, VEGFB y VEGFD; EREG, VEGFB y TGFB1; EREG, VEGFB e IL-10; EREG, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, VEGFC y VEGFD; EREG, VEGFC y TGFB1; EREG, VEGFC e IL- 10; EREG, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, VEGFD y TGFB1; EREG, VEGFD e IL-10; EREG, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, TGFB1 e IL-10; EREG, TgFb1 y un anticuerpo anti-TNFa; EREG, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, AREG y EREG; HBEGF, AREG y HGF; HBEGF, AREG y HRGB; HBEGF, AREG y BTC; HBEGF, AREG y EGF; HBEGF, AREG y TGFA; HBEGF, AREG y FGF1; HBEGF, AREG y FGF2; HBEGF, AREG y FGF4; HBEGF, AREG y FGF7; HBEGF, AREG y FGF9; HBEGF, AREG y FGF19; HBEGF, AREG y SCF; HBEGF, AREG y PDGFA; HBEGF, AREG y PDGFB; HBEGF, AREG y PDGFC; HBEGF, AREG y VEGFA; HBEGF, AREG y VEGFB; HBEGF, AREG y VEGFC; HBEGF, AREG y VEGFD; HBEGF, AREG y TGFB1; HBEGF, AREG e IL-10; HBEGF, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, EREG y HBEGF; HBEGF, EREG y HGF; HBEGF, EREG y HRGB; HBEGF, EREG y BTC; HBEGF, EREG y EGF; HBEGF, EREG y TGFA; HBEGF, EREG y FGF1; HBEGF, EREG y FGF2; HBEGF, EREG y FGF4; HBEGF, EREG y FGF7; HBEGF, EREG y FGF9; HBEGF, EREG y FGF19; HBEGF, EREG y SCF; HBEGF, EREG y PDGFA; HBEGF, EREG y PDGFB; HBEGF, EREG y PDGFC; HBEGF, EREG y VEGFA; HBEGF, EREG y VEGFB; HBEGF, EREG y VEGFC; HBEGF, EREG y VEGFD; HBEGF, EREG y TGFB1; HBEGF, EREG e IL-10; HBEGF, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, HGF y HRGB; HBEGF, HGF y BTC; HBEGF, HGF y EGF; HBEGF, HGF y TGFA; HBEGF, HGF y FGF1; HBEGF, HGF y FGF2; HBEGF, HGF y FGF4; HBEGF, HGF y FGF7; HBEGF, HGF y FGF9; HBEGF, HGF y FGF19; HBEGF, HGF y SCF; HBEGF, HGF y PDGFA; HBEGF, HGF y PDGFB; HBEGF, HGF y PDGFC; HBEGF, HGF y VEGFA; HBEGF, HGF y VEGFB; HBEGF, HGF y VEGFC; HBEGF, HGF y VEGFD; HBEGF, HGF y TGFB1; HBEGF, HGF e IL-10; HBEGF, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, HRGB y BTC; HBEGF, HRGB y EGF; HBEGF, HRGB y TGFA; HBEGF, HRGB y FGF1; HBEGF, HRGB y FGF2; HBEGF, HRGB y FGF4; HBEGF, HRGB y FGF7; HBEGF, HRGB y FGF9; HBEGF, HRGB y FGF19; HBEGF, HRGB y SCF; HBEGF, HRGB y PDGFA; HBEGF, HRGB y PDGFB; HBEGF, HRGB y PDGFC; HBEGF, HRGB y VEGFA; HBEGF, HRGB y VEGFB; HBEGF, HRGB y VEGFC; HBEGF, HRGB y VEGFD; HBEGF, HRGB y TGFB1; HBEGF, HRGB e IL-10; HBEGF, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, BTC y EGF; HBEGF, BTC y TGFA; HBEGF, BTC y FGF1; HBEGF, BTC y FGF2; HBEGF, BTC y FGF4; HBEGF, BTC y FGF7; HBEGF, BTC y FGF9; HBEGF, BTC y FGF19; HBEGF, BTC y SCF; HBEGF, BTC y PDGFA; HBEGF, BTC y PDGFB; HBEGF, BTC y PDGFC; HBEGF, BTC y VEGFA; HBEGF, BTC y VEGFB; HBEGF, BTC y VEGFC; HBEGF, BTC y VEGFD; HBEGF, BTC y TGFB1; HBEGF, BTC e IL-10; HBEGF, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, EGF y TGFA; HBEGF, EGF y FGF1; HBEGF, EGF y FGF2; HBEGF, EGF y FGF4; HBEGF, EGF y FGF7; HBEGF, EGF y FGF9; HBEGF, EGF y FGF19; HBEGF, EGF y SCF; HBEGF, EGF y PDGFA; HBEGF, EGF y PDGFB; HBEGF, EGF y PDGFC; HBEGF, EGF y VEGFA; HBEGF, EGF y VEGFB; HBEGF, EGF y VEGFC; HBEGF, EGF y VEGFD; HBEGF, EGF y TGFB1; HBEGF, EGF e IL-10; HBEGF, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, TGFA y FGF1; HBEGF, TGFA y FGF2; HBEGF, TGFA y FGF4; HBEGF, TGFA y FGF7; HBEGF, TGFA y FGF9; HBEGF, TGFA y FGF19; HBEGF, TGFA y SCF; HBEGF, TGFA y PDGFA; HBEGF, TGFA y PDGFB; HBEGF, TGFA y PDGFC; HBEGF, TGFA y VEGFA; HBEGF, TGFA y VEGFB; HBEGF, TGFA y VEGFC; HBEGF, TGFA y VEGFD; HBEGF, TGFA y TGFB1; HBEGF, TGFA e IL-10; HBEGF, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, FGF1 y FGF2;
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HBEGF, FGF1 y FGF4; HBEGF, FGF1 y FGF7; HBEGF, FGF1 y FGF9; HBEGF, FGF1 y FGF19; HBEGF, FGF1 y SCF; HBEGF, FGF1 y PDGFA; HBEGF, FGF1 y PDGFB; HBEGF, FGF1 y PDGFC; HBEGF, FGF1 y VEGFA; HBEGF, FGF1 y VEGFB; HBEGF, FGF1 y VEGFC; HBEGF, FGF1 y VEGFD; HBEGF, FGF1 y TGFB1; HBEGF, FGF1 e IL-10; HBEGF, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, FGF2 y FGF4; HBEGF, FGF2 y FGF7; HBEGF, FGF2 y FGF9; HBEGF, FGF2 y FGF19; HBEGF, FGF2 y SCF; HBEGF, FGF2 y PDGFA; HBEGF, FGF2 y PDGFB; HBEGF, FGF2 y PDGFC; HBEGF, FGF2 y VEGFA; HBEGF, FGF2 y VEGFB; HBEGF, FGF2 y VEGFC; HBEGF, FGF2 y VEGFD; HBEGF, FGF2 y TGFB1; HBEGF, FGF2 e IL-10; HBEGF, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, FGF4 y FGF7; HBEGF, FGF4 y FGF9; HBEGF, FGF4 y FGF19; HBEGF, FGF4 y SCF; HBEGF, FGF4 y PDGFA; HBEGF, FGF4 y PDGFB; HBEGF, FGF4 y PDGFC; HBEGF, FGF4 y VEGFA; HBEGF, FGF4 y VEGFB; HBEGF, FGF4 y VEGFC; HBEGF, FGF4 y VEGFD; HBEGF, FGF4 y TGFB1; HBEGF, FGF4 e IL-10; HBEGF, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, FGF7 y FGF9; HBEGF, FGF7 y FGF19; HBEGF, FGF7 y SCF; HBEGF, FGF7 y PDGFA; HBEGF, FGF7 y PDGFB; HBEGF, FGF7 y PDGFC; HBEGF, FGF7 y VEGFA; HBEGF, FGF7 y VEGFB; HBEGF, FGF7 y VEGFC; HBEGF, FGF7 y VEGFD; HBEGF, FGF7 y TGFB1; HBEGF, FGF7 e IL-10; HBEGF, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, FGF9 y FGF19; HBEGF, FGF9 y SCF; HBEGF, FGF9 y PDGFA; HBEGF, FGF9 y PDGFB; HBEGF, FGF9 y PDGFC; HBEGF, FGF9 y VEGFA; HBEGF, FGF9 y VEGFB; HBEGF, FGF9 y VEGFC; HBEGF, FGF9 y VEGFD; HBEGF, FGF9 y TGFB1; HBEGF, FGF9 e IL-10; HBEGF, FGF9 y un anticuerpo anti- TNFa; HBEGF, FGF19 y SCF; HBEGF, FGF19 y PDGFA; HBEGF, FGF19 y PDGFB; HBEGF, FGF19 y PDGFC; HBEGF, FGF19 y VEGFA; HBEGF, FGF19 y VEGFB; HBEGF, FGF19 y VEGFC; HBEGF, FGF19 y VEGFD; HBEGF, FGF19 y TGFB1; HBEGF, FGF19 e IL-10; HBEGF, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, SCF y PDGFA; HBEGF, SCF y PDGFB; HBEGF, SCF y PDGFC; HBEGF, SCF y VEGFA; HBEGF, SCF y VEGFB; HBEGF, SCF y VEGFC; HBEGF, SCF y VEGFD; HBEGF, SCF y TGFB1; HBEGF, SCF e IL-10; HBEGF, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, PDGFA y PDGFB; HBEGF, PDGFA y PDGFC; HBEGF, PDGFA y VEGFA; HBEGF, PDGFA y VEGFB; HBEGF, PDGFA y VEGFC; HBEGF, PDGFA y VEGFD; HBEGF, PDGFA y TGFB1; HBEGF, PDGFA e IL-10; HBEGF, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, PDGFB y PDGFC; HBEGF, PDGFB y VEGFA; HBEGF, PDGFB y VEGFB; HBEGF, PDGFB y VEGFC; HBEGF, PDGFB y VEGFD; HBEGF, PDGFB y TGFB1; HBEGF, PDGFB e IL-10; HBEGF, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, PDGFC y VEGFA; HBEGF, PDGFC y VEGFB; HBEGF, PDGFC y VEGFC; HBEGF, PDGFC y VEGFD; HBEGF, PDGFC y TGFB1; HBEGF, PDGFC e IL-10; HBEGF, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, VEGFA y VEGFB; HBEGF, VEGFA y VEGFC; HBEGF, VEGFA y VEGFD; HBEGF, VEGFA y TGFB1; HBEGF, VEGFA e IL-10; HBEGF, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, VEGFB y VEGFC; HBEGF, VEGFB y VEGFD; HBEGF, VEGFB y TGFB1; HBEGF, VEGFB e IL- 10; HBEGF, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, VEGFC y VEGFD; HBEGF, VEGFC y TGFB1; HBEGF, VEGFC e IL-10; HBEGF, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, VEGFD y TGFB1; HBEGF, VEGFD e IL-10; HBEGF, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, TGFB1 e IL-10; HBEGF, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa; HBEGF, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, AREG y EREG; HGF, AREG y HBEGF; HGF, AREG y HRGB; HGF, AREG y BTC; HGF, AREG y EGF; HGF, AREG y TGFA; HGF, AREG y FGF1; HGF, AREG y FGF2; HGF, AREG y FGF4; HGF, AREG y FGF7; HGF, AREG y FGF9; HGF, AREG y FGF19; HGF, AREG y SCF; HGF, AREG y PDGFA; HGF, AREG y PDGFB; HGF, AREG y PDGFC; HGF, AREG y VEGFA; HGF, AREG y VEGFB; HGF, AREG y VEGFC; HGF, AREG y VEGFD; HGF, AREG y TGFB1; HGF, AREG e IL-10; HGF, AREG y un anticuerpo anti- TNFa; HGF, EREG y HBEGF; HGF, EREG y HRGB; HGF, EREG y BTC; HGF, EREG y EGF; HGF, EREG y TGFA; HGF, EREG y FGF1; HGF, EREG y FGF2; HGF, EREG y FGF4; HGF, EREG y FGF7; HGF, EREG y FGF9; HGF, EREG y FGF19; HGF, EREG y SCF; HGF, EREG y PDGFA; HGF, EREG y PDGFB; HGF, EREG y PDGFC; HGF, EREG y VEGFA; HGF, EREG y VEGFB; HGF, EREG y VEGFC; HGF, EREG y VEGFD; HGF, EREG y TGFB1; HGF, EREG e IL-10; HGF, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, HBEGF y HRGB; HGF, HBEGF y BTC; 00HGF, HBEGF y EGF; HGF, HBEGF y TGFA; HGF, HBEGF y FGF1; HGF, HBEGF y FGF2; HGF, HBEGF y FGF4; HGF, HBEGF y FGF7; HGF, HBEGF y FGF9; HGF, HBEGF y FGF19; HGF, HBEGF y SCF; HGF, HBEGF y PDGFA; HGF, HBEGF y PDGFB; HGF, HBEGF y PDGFC; HGF, HBEGF y VEGFA; HGF, HBEGF y VEGFB; HGF, HBEGF y VEGFC; HGF, HBEGF y VEGFD; HGF, HBEGF y TGFB1; HGF, HBEGF e IL-10; HGF, HBEGF y un anticuerpo anti- TNFa; HGF, HRGB y BTC; HGF, HRGB y EGF; HGF, HRGB y TGFA; HGF, HRGB y FGF1; HGF, HRGB y FGF2; HGF, HRGB y FGF4; HGF, HRGB y FGF7; HGF, HRGB y FGF9; HGF, HRGB y FGF19; HGF, HRGB y SCF; HGF, HRGB y PDGFA; HGF, HRGB y PDGFB; HGF, HRGB y PDGFC; HGF, HRGB y VEGFA; HGF, HRGB y VEGFB; HGF, HRGB y VEGFC; HGF, HRGB y VEGFD; HGF, HRGB y TGFB1; HGF, HRGB e IL-10; HGF, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, BTC y EGF; HGF, BTC y TGFA; HGF, BTC y FGF1; HGF, BTC y FGF2; HGF, BTC y FGF4; HGF, BTC y FGF7; HGF, BTC y FGF9; HGF, BTC y FGF19; HGF, BTC y SCF; HGF, BTC y PDGFA; HGF, BTC y PDGFB; HGF, BTC y PDGFC; HGF, BTC y VEGFA; HGF, BTC y VEGFB; HGF, BTC y VEGFC; HGF, BTC y VEGFD; HGF, BTC y TGFB1; HGF, BTC e IL-10; HGF, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, EGF y TGFA; HGF, EGF y FGF1; HGF, EGF y FGF2; HGF, EGF y FGF4; HGF, EGF y FGF7; HGF, EGF y FGF9; HGF, EGF y FGF19; HGF, EGF y SCF; HGF, EGF y PDGFA; HGF, EGF y PDGFB; HGF, EGF y PDGFC; HGF, EGF y VEGFA; HGF, EGF y VEGFB; HGF, EGF y VEGFC; HGF, EGF y VEGFD; HGF, EGF y TGFB1; HGF, EGF e IL-10; HGF, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, TGFA y FGF1; HGF, TGFA y FGF2; HGF, TGFA y FGF4; HGF, TGFA y FGF7; HGF, TGFA y FGF9; HGF, TGFA y FGF19; HGF, TGFA y SCF; HGF, TGFA y PDGFA; HGF, TGFA y PDGFB; HGF, TGFA y PDGFC; HGF, TGFA y VEGFA; HGF, TGFA y VEGFB; HGF, TGFA y VEGFC; HGF, TGFA y VEGFD; HGF, TGFA y TGFB1; HGF, TGFA e IL-10; HGF, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, FGF1 y FGF2; HGF, FGF1 y FGF4; HGF, FGF1 y FGF7; HGF, FGF1 y FGF9; HGF, FGF1 y FGF19; HGF, FGF1 y SCF; HGF, FGF1 y PDGFA; HGF, FGF1 y PDGFB; HGF, FGF1 y PDGFC; HGF, FGF1 y VEGFA; HGF, FGF1 y VEGFB; HGF, FGF1 y VEGFC; HGF, FGF1 y VEGFD; HGF, FGF1 y TGFB1; HGF, FGF1 e IL-10; HGF, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, FGF2 y FGF4; HGF, FGF2 y FGF7; HGF, FGF2 y FGF9; HGF, FGF2 y FGF19; HGF, FGF2 y SCF; HGF, FGF2 y PDGFA;
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HGF, FGF2 y PDGFB; HGF, FGF2 y PDGFC; HGF, FGF2 y VEGFA; HGF, FGF2 y VEGFB; HGF, FGF2 y VEGFC; HGF, FGF2 y VEGFD; HGF, FGF2 y TGFB1; HGF, FGF2 e IL-10; HGF, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, FGF4 y FGF7; HGF, FGF4 y FGF9; HGF, FGF4 y FGF19; HGF, FGF4 y SCF; HGF, FGF4 y PDGFA; HGF, FGF4 y PDGFB; HGF, FGF4 y PDGFC; HGF, FGF4 y VEGFA; HGF, FGF4 y VEGFB; HGF, FGF4 y VEGFC; HGF, FGF4 y VEGFD; HGF, FGF4 y TGFB1; HGF, FGF4 e IL-10; HGF, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, FGF7 y FGF9; HGF, FGF7 y FGF19; HGF, FGF7 y SCF; HGF, FGF7 y PDGFA; HGF, FGF7 y PDGFB; HGF, FGF7 y PDGFC; HGF, FGF7 y VEGFA; HGF, FGF7 y VEGFB; HGF, FGF7 y VEGFC; HGF, FGF7 y VEGFD; HGF, FGF7 y TGFB1; HGF, FGF7 e IL-10; HGF, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, FGF9 y FGF19; HGF, FGF9 y SCF; HGF, FGF9 y PDGFA; HGF, FGF9 y PDGFB; HGF, FGF9 y PDGFC; HGF, FGF9 y VEGFA; HGF, FGF9 y VEGFB; HGF, FGF9 y VEGFC; HGF, FGF9 y VEGFD; HGF, FGF9 y TGFB1; HGF, FGF9 e IL-10; HGF, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, FGF19 y SCF; HGF, FGF19 y PDGFA; HGF, FGF19 y PDGFB; HGF, FGF19 y PDGFC; HGF, FGF19 y VEGFA; HGF, FGF19 y VEGFB; HGF, FGF19 y VEGFC; HGF, FGF19 y VEGFD; HGF, FGF19 y TGFB1; HGF, FGF19 e IL-10; HGF, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, SCF y PDGFA; HGF, SCF y PDGFB; HGF, SCF y PDGFC; HGF, SCF y VEGFA; HGF, SCF y VEGFB; HGF, SCF y VEGFC; HGF, SCF y VEGFD; HGF, SCF y TGFB1; HGF, SCF e IL-10; HGF, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, PDGFA y PDGFB; HGF, PDGFA y PDGFC; HGF, PDGFA y VEGFA; HGF, PDGFA y VEGFB; HGF, PDGFA y VEGFC; HGF, PDGFA y VEGFD; HGF, PDGFA y TGFB1; HGF, PDGFA e IL-10; HGF, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, PDGFB y PDGFC; HGF, PDGFB y VEGFA; HGF, PDGFB y VEGFB; HGF, PDGFB y VEGFC; HGF, PDGFB y VEGFD; HGF, PDGFB y TGFB1; HGF, PDGFB e IL-10; HGF, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, PDGFC y VEGFA; HGF, PDGFC y VEGFB; HGF, PDGFC y VEGFC; HGF, PDGFC y VEGFD; HGF, PDGFC y TGFB1; HGF, PDGFC e IL-10; HGF, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, VEGFA y VEGFB; HGF, VEGFA y VEGFC; HGF, VEGFA y VEGFD; HGF, VEGFA y TGFB1; HGF, VEGFA e IL-10; HGF, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, VEGFB y VEGFC; HGF, VEGFB y VEGFD; HGF, VEGFB y TGFB1; HGF, VEGFB e IL-10; HGF, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, VEGFC y VEGFD; HGF, VEGFC y TGFB1; HGF, VEGFC e IL-10; HGF, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, VEGFD y TGFB1; HGF, VEGFD e IL-10; HGF, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, TGFB1 e IL-10; HGF, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa; HGF, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, AREG y EREG; HRGB, AREG y HBEGF; HRGB, AREG y HGF; HRGB, AREG y BTC; HRGB, AREG y EGF; HRGB, AREG y TGFA; HRGB, AREG y FGF1; HRGB, AREG y FGF2; HRGB, AREG y FGF4; HRGB, AREG y FGF7; HRGB, AREG y FGF9; HRGB, AREG y FGF19; HRGB, AREG y SCF; HRGB, AREG y PDGFA; HRGB, AREG y PDGFB; HRGB, AREG y PDGFC; HRGB, AREG y VEGFA; HRGB, AREG y VEGFB; HRGB, AREG y VEGFC; HRGB, AREG y VEGFD; HRGB, AREG y TGFB1; HRGB, AREG e IL-10; HRGB, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, EREG y HBEGF; HRGB, EREG y HGF; HRGB, EREG y BTC; HRGB, EREG y EGF; HRGB, EREG y TGFA; HRGB, EREG y FGF1; HRGB, EREG y FGF2; HRGB, EREG y FGF4; HRGB, EREG y FGF7; HRGB, EREG y FGF9; HRGB, EREG y FGF19; HRGB, EREG y SCF; HRGB, EREG y PDGFA; HRGB, EREG y PDGFB; HRGB, EREG y PDGFC; HRGB, EREG y VEGFA; HRGB, EREG y VEGFB; HRGB, EREG y VEGFC; HRGB, EREG y VEGFD; HRGB, EREG y TGFB1; HRGB, EREG e IL-10; HRGB, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, HBEGF y HGF; HRGB, HBEGF y BTC; HRGB, HBEGF y EGF; HRGB, HBEGF y TGFA; HRGB, HBEGF y FGF1; HRGB, HBEGF y FGF2; HRGB, HBEGF y FGF4; HRGB, HBEGF y FGF7; HRGB, HBEGF y FGF9; HRGB, HBEGF y FGF19; HRGB, HBEGF y SCF; HRGB, HBEGF y PDGFA; HRGB, HBEGF y PDGFB; HRGB, HBEGF y PDGFC; HRGB, HBEGF y VEGFA; HRGB, HBEGF y VEGFB; HRGB, HBEGF y VEGFC; HRGB, HBEGF y VEGFD; HRGB, HBEGF y TGFB1; HRGB, HBEGF e IL-10; HRGB, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, HGF y BTC; HRGB, HGF y EGF; HRGB, HGF y TGFA; HRGB, HGF y FGF1; HRGB, HGF y FGF2; HRGB, HGF y FGF4; HRGB, HGF y FGF7; HRGB, HGF y FGF9; HRGB, HGF y FGF19; HRGB, HGF y SCF; HRGB, HGF y PDGFA; HRGB, HGF y PDGFB; HRGB, HGF y PDGFC; HRGB, HGF y VEGFA; HRGB, HGF y VEGFB; HRGB, HGF y VEGFC; HRGB, HGF y VEGFD; HRGB, HGF y TGFB1; HRGB, HGF e IL-10; HRGB, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, y un anticuerpo anti-TNFa; HRgB, BTC y EGF; HRGB, BTC y TGFA; HRGB, BTC y FGF1; HRGB, BTC y FGF2; HRGB, BTC y FGF4; HRGB, BTC y FGF7; HRGB, BTC y FGF9; HRGB, BTC y FGF19; HRGB, BTC y SCF; HRGB, BTC y PDGFA; HRGB, BTC y PDGFB; HRGB, BTC y PDGFC; HRGB, BTC y VEGFA; HRGB, BTC y VEGFB; HRGB, BTC y VEGFC; HRGB, BTC y VEGFD; HRGB, BTC y TGFB1; HRGB, BTC e IL-10; HRGB, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, EGF y TGFA; HRGB, EGF y FGF1; HRGB, EGF y FGF2; HRGB, EGF y FGF4; HRGB, EGF y FGF7; HRGB, EGF y FGF9; HRGB, EGF y FGF19; HRGB, EGF y SCF; HRGB, EGF y PDGFA; HRGB, EGF y PDGFB; HRGB, EGF y PDGFC; HRGB, EGF y VEGFA; HRGB, EGF y VEGFB; HRGB, EGF y VEGFC; HRGB, EGF y VEGFD; HRGB, EGF y TGFB1; HRGB, EGF e IL-10; HRGB, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, TGFA y FGF1; HRGB, TGFA y FGF2; HRGB, TGFA y FGF4; HRGB, TGFA y FGF7; HRGB, TGFA y FGF9; HRGB, TGFA y FGF19; HRGB, TGFA y SCF; HRGB, TGFA y PDGFA; HRGB, TGFA y PDGFB; HRGB, TGFA y PDGFC; HRGB, TGFA y VEGFA; HRGB, TGFA y VEGFB; HRGB, TGFA y VEGFC; HRGB, TGFA y VEGFD; HRGB, TGFA y TGFB1; HRGB, TGFA e IL-10; HRGB, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, FGF1 y FGF2; HRGB, FGF1 y FGF4; HRGB, FGF1 y FGF7; HRGB, FGF1 y FGF9; HRGB, FGF1 y FGF19; HRGB, FGF1 y SCF; HRGB, FGF1 y PDGFA; HRGB, FGF1 y PDGFB; HRGB, FGF1 y PDGFC; HRGB, FGF1 y VEGFA; HRGB, FGF1 y VEGFB; HRGB, FGF1 y VEGFC; HRGB, FGF1 y VEGFD; HRGB, FGF1 y TGFB1; HRGB, FGF1 e IL-10; HRGB, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, FGF2 y FGF4; HRGB, FGF2 y FGF7; HRGB, FGF2 y FGF9; HRGB, FGF2 y FGF19; HRGB, FGF2 y SCF; HRGB, FGF2 y PDGFA; HRGB, FGF2 y PDGFB; HRGB, FGF2 y PDGFC; HRGB, FGF2 y VEGFA; HRGB, FGF2 y VEGFB; HRGB, FGF2 y VEGFC; HRGB, FGF2 y VEGFD; HRGB, FGF2 y TGFB1; HRGB, FGF2 e IL-10; HRGB, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, FGF4 y FGF7; HRGB, FGF4 y FGF9; HRGB, FGF4 y FGF19; HRGB, FGF4 y SCF; HRGB, FGF4 y PDGFA; HRGB, FGF4 y PDGFB; HRGB, FGF4 y PDGFC; HRGB, FGF4 y VEGFA; HRGB, FGF4 y VEGFB; HRGB, FGF4 y VEGFC; HRGB, FGF4 y VEGFD; HRGB, FGF4 y TGFB1; HRGB, FGF4 e IL-10; HRGB, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB,
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FGF7 y FGF9; HRGB, FGF7 y FGF19; HRGB, FGF7 y SCF; HRGB, FGF7 y PDGFA; HRGB, FGF7 y PDGFB; HRGB, FGF7 y PDGFC; HRGB, FGF7 y VEGFA; HRGB, FGF7 y VEGFB; HRGB, FGF7 y VEGFC; HRGB, FGF7 y VEGFD; HRGB, FGF7 y TGFB1; HRGB, FGF7 e IL-10; HRGB, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, FGF9 y FGF19; HRGB, FGF9 y SCF; HRGB, FGF9 y PDGFA; HRGB, FGF9 y PDGFB; HRGB, FGF9 y PDGFC; HRGB, FGF9 y VEGFA; HRGB, FGF9 y VEGFB; HRGB, FGF9 y VEGFC; HRGB, FGF9 y VEGFD; HRGB, FGF9 y TGFB1; HRGB, FGF9 e IL-10; HRGB, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, FGF19 y SCF; HRGB, FGF19 y PDGFA; HRGB, FGF19 y PDGFB; HRGB, FGF19 y PDGFC; HRGB, FGF19 y VEGFA; HRGB, FGF19 y VEGFB; HRGB, FGF19 y VEGFC; HRGB, FGF19 y VEGFD; HRGB, FGF19 y TGFB1; HRGB, FGF19 e IL-10; HRGB, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, SCF y PDGFA; HRGB, SCF y PDGFB; HRGB, SCF y PDGFC; HRGB, SCF y VEGFA; HRGB, SCF y VEGFB; HRGB, SCF y VEGFC; HRGB, SCF y VEGFD; HRGB, SCF y TGFB1; HRGB, SCF e IL-10; HRGB, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, PDGFA y PDGFB; HRGB, PDGFA y PDGFC; HRGB, PDGFA y VEGFA; HRGB, PDGFA y VEGFB; HRGB, PDGFA y VEGFC; HRGB, PDGFA y VEGFD; HRGB, PDGFA y TGFB1; HRGB, PDGFA e IL-10; HRGB, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, PDGFB y PDGFC; HRGB, PDGFB y VEGFA; HRGB, PDGFB y VEGFB; HRGB, PDGFB y VEGFC; HRGB, PDGFB y VEGFD; HRGB, PDGFB y TGFB1; HRGB, PDGFB e IL-10; HRGB, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, PDGFC y VEGFA; HRGB, PDGFC y VEGFB; HRGB, PDGFC y VEGFC; HRGB, PDGFC y VEGFD; HRGB, PDGFC y TGFB1; HRGB, PDGFC e IL-10; HRGB, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, VEGFA y VEGFB; HRGB, VEGFA y VEGFC; HRGB, VEGFA y VEGFD; HRGB, VEGFA y TGFB1; HRGB, VEGFA e IL-10; HRGB, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, VEGFB y VEGFC; HRGB, VEGFB y VEGFD; HRGB, VEGFB y TGFB1; HRGB, VEGFB e IL-10; HRGB, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, VEGFC y VEGFD; HRGB, VEGFC y TGFB1; HRGB, VEGFC e IL-10; HRGB, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, VEGFD y TGFB1; HRGB, VeGfD e IL-10; HRGB, VEGFD y un anticuerpo anti- TNFa; HRGB, TGFB1 e IL-10; HRGB, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa; HRGB, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; BTC, AREG y EREG; BTC, AREG y HBEGF; BTC, AREG y HGF; BTC, AREG y HRGB; BTC, AREG y EGF; BTC, AREG y TGFA; BTC, AREG y FGF1; BTC, AREG y FGF2; BTC, AREG y FGF4; BTC, AREG y FGF7; BTC, AREG y FGF9; BTC, AREG y FGF19; BTC, AREG y SCF; BTC, AREG y PDGFA; BTC, AREG y PDGFB; BTC, AREG y PDGFC; BTC, AREG y VEGFA; BTC, AREG y VEGFB; BTC, AREG y VEGFC; BTC, AREG y VEGFD; BTC, AREG y TGFB1; BTC, AREG e IL-10; BTC, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; BTC, EREG y HBEGF; BTC, EREG y HGF; BTC, EREG y HRGB; BTC, EREG y EGF; BTC, EREG y TGFA; BTC, EREG y FGF1; BTC, EREG y FGF2; BTC, EREG y FGF4; BTC, EREG y FGF7; BTC, EREG y FGF9; BTC, EREG y FGF19; BTC, EREG y SCF; BTC, EREG y PDGFA; BTC, EREG y PDGFB; BTC, EREG y PDGFC; BTC, EREG y VEGFA; BTC, EREG y VEGFB; BTC, EREG y VEGFC; BTC, EREG y VEGFD; BTC, EREG y TGFB1; BTC, EREG e IL-10; BTC, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; BTC, HBEGF y HGF; BTC, HBEGF y HRGB; BTC, HBEGF y EGF; BTC, HBEGF y TGFA; 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TGFA, VEGFC y VEGFD; TGFA, VEGFC y TGFB1; TGFA, VEGFC e IL-10; TGFA, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; TGFA, VEGFD y TGFB1; TGFA, VEGFD e IL-10; TGFA, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; TGFA, TGFB1 e IL-10; TGFA, TGFB1 y un anticuerpo
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anti-TNFa; TGFA, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, AREG y EREG; FGF1, AREG y HBEGF; FGF1, AREG y HGF; FGF1, AREG y HRGB; FGF1, AREG y BTC; FGF1, AREG y EGF; FGF1, AREG y TGFA; FGF1, AREG y FGF1; FGF1, AREG y FGF2; FGF1, AREG y FGF4; FGF1, AREG y FGF7; FGF1, AREG y FGF9; FGF1, AREG y FGF19; FGF1, AREG y SCF; FGF1, AREG y PDGFA; FGF1, AREG y PDGFB; FGF1, AREG y PDGFC; FGF1, AREG y VEGFA; FGF1, AREG y VEGFB; FGF1, AREG y VEGFC; FGF1, AREG y VEGFD; FGF1, AREG y TGFB1; FGF1, AREG e IL-10; FGF1, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, EREG y HBEGF; FGF1, EREG y HGF; FGF1, EREG y HRGB; FGF1, EREG y BTC; FGF1, EREG y EGF; FGF1, EREG y TGFA; FGF1, EREG y FGF1; FGF1, EREG y FGF2; FGF1, EREG y FGF4; FGF1, EREG y FGF7; FGF1, EREG y FGF9; FGF1, EREG y FGF19; FGF1, EREG y SCF; FGF1, EREG y PDGFA; FGF1, EREG y PDGFB; FGF1, EREG y PDGFC; FGF1, EREG y VEGFA; FGF1, EREG y VEGFB; FGF1, EREG y VEGFC; FGF1, EREG y VEGFD; FGF1, EREG y TGFB1; FGF1, EREG e IL- 10; FGF1, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, HBEGF y HGF; FGF1, HBEGF y HRGB; FGF1, HBEGF y BTC; FGF1, HBEGF y EGF; FGF1, HBEGF y TGFA; FGF1, HBEGF y FGF1; FGF1, HBEGF y FGF2; FGF1, HBEGF y FGF4; FGF1, HBEGF y FGF7; FGF1, HBEGF y FGF9; FGF1, HBEGF y FGF19; FGF1, HBEGF y SCF; FGF1, HBEGF y PDGFA; FGF1, HBEGF y PDGFB; FGF1, HBEGF y PDGFC; FGF1, HBEGF y VEGFA; FGF1, HBEGF y VEGFB; FGF1, HBEGF y VEGFC; FGF1, HBEGF y VEGFD; FGF1, HBEGF y TGFB1; FGF1, HBEGF e IL-10; FGF1, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, HGF y HRGB; FGF1, HGF y BTC; FGF1, HGF y EGF; FGF1, HGF y TGFA; FGF1, HGF y FGF2; FGF1, HGF y FGF4; FGF1, HGF y FGF7; FGF1, HGF y FGF9; FGF1, HGF y FGF19; FGF1, HGF y SCF; FGF1, HGF y PDGFA; FGF1, HGF y PDGFB; FGF1, HGF y PDGFC; FGF1, HGF y VEGFA; FGF1, HGF y VEGFB; FGF1, HGF y VEGFC; FGF1, HGF y VEGFD; FGF1, HGF y TGFB1; FGF1, HGF e IL-10; FGF1, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, HRGB y BTC; FGF1, HRGB y EGF; FGF1, HRGB y TGFA; FGF1, HRGB y FGF2; FGF1, HRGB y FGF4; FGF1, HRGB y FGF7; FGF1, HRGB y FGF9; FGF1, HRGB y FGF19; FGF1, HRGB y SCF; FGF1, HRGB y PDGFA; FGF1, HRGB y PDGFB; FGF1, HRGB y PDGFC; FGF1, HRGB y VEGFA; FGF1, HRGB y VEGFB; FGF1, HRGB y VEGFC; FGF1, HRGB y VEGFD; FGF1, HRGB y TGFB1; FGF1, HRGB e IL-10; FGF1, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, BTC y EGF; FGF1, BTC y TGFA; FGF1, BTC y FGF2; FGF1, BTC y FGF4; FGF1, BTC y FGF7; FGF1, BTC y FGF9; FGF1, BTC y FGF19; FGF1, BTC y SCF; FGF1, BTC y PDGFA; FGF1, BTC y PDGFB; FGF1, BTC y PDGFC; FGF1, BTC y VEGFA; FGF1, BTC y VEGFB; FGF1, BTC y VEGFC; FGF1, BTC y VEGFD; FGF1, BTC y TGFB1; FGF1, BTC e IL-10; FGF1, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, EGF y TGFA; FGF1, EGF y FGF2; FGF1, EGF y FGF4; FGF1, EGF y FGF7; FGF1, EGF y FGF9; FGF1, EGF y FGF19; FGF1, EGF y SCF; FGF1, EGF y PDGFA; FGF1, EGF y PDGFB; FGF1, EGF y PDGFC; FGF1, EGF y VEGFA; FGF1, EGF y VEGFB; FGF1, EGF y VEGFC; FGF1, EGF y VEGFD; FGF1, EGF y TGFB1; FGF1, EGF e IL-10; FGF1, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, TGFA y FGF2; FGF1, TGFA y FGF4; FGF1, TGFA y FGF7; FGF1, TGFA y FGF9; FGF1, TGFA y FGF19; FGF1, TGFA y SCF; FGF1, TGFA y PDGFA; FGF1, TGFA y PDGFB; FGF1, TGFA y PDGFC; FGF1, TGFA y VEGFA; FGF1, TGFA y VEGFB; FGF1, TGFA y VEGFC; FGF1, TGFA y VEGFD; FGF1, TGFA y TGFB1; FGF1, TGFA e IL-10; FGF1, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, FGF2 y FGF4; FGF1, FGF2 y FGF7; FGF1, FGF2 y FGF9; FGF1, FGF2 y FGF19; FGF1, FGF2 y SCF; FGF1, FGF2 y PDGFA; FGF1, FGF2 y PDGFB; FGF1, FGF2 y PDGFC; FGF1, FGF2 y VEGFA; FGF1, FGF2 y VEGFB; FGF1, FGF2 y VEGFC; FGF1, FGF2 y VEGFD; FGF1, FGF2 y TGFB1; FGF1, FGF2 e IL-10; FGF1, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, FGF4 y FGF7; FGF1, FGF4 y FGF9; FGF1, FGF4 y FGF19; FGF1, FGF4 y SCF; FGF1, FGF4 y PDGFA; FGF1, FGF4 y PDGFB; FGF1, FGF4 y PDGFC; FGF1, FGF4 y VEGFA; FGF1, FGF4 y VEGFB; FGF1, FGF4 y VEGFC; FGF1, FGF4 y VEGFD; FGF1, FGF4 y TGFB1; FGF1, FGF4 e IL-10; FGF1, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, FGF7 y FGF9; FGF1, FGF7 y FGF19; FGF1, FGF7 y SCF; FGF1, FGF7 y PDGFA; FGF1, FGF7 y PDGFB; FGF1, FGF7 y PDGFC; FGF1, FGF7 y VEGFA; FGF1, FGF7 y VEGFB; FGF1, FGF7 y VEGFC; FGF1, FGF7 y VEGFD; FGF1, FGF7 y TGFB1; FGF1, FGF7 e IL-10; FGF1, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, FGF9 y FGF19; FGF1, FGF9 y SCF; FGF1, FGF9 y PDGFA; FGF1, FGF9 y PDGFB; FGF1, FGF9 y PDGFC; FGF1, FGF9 y VEGFA; FGF1, FGF9 y VEGFB; FGF1, FGF9 y VEGFC; FGF1, FGF9 y VEGFD; FGF1, FGF9 y TGFB1; FGF1, FGF9 e IL-10; FGF1, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, FGF19 y SCF; FGF1, FGF19 y PDGFA; FGF1, FGF19 y PDGFB; FGF1, FGF19 y PDGFC; FGF1, FGF19 y VEGFA; FGF1, FGF19 y VEGFB; FGF1, FGF19 y VEGFC; FGF1, FGF19 y VEGFD; FGF1, FGF19 y TGFB1; FGF1, FGF19 e IL-10; FGF1, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, SCF y PDGFA; FGF1, SCF y PDGFB; FGF1, SCF y PDGFC; FGF1, SCF y VEGFA; FGF1, SCF y VEGFB; FGF1, SCF y VEGFC; FGF1, SCF y VEGFD; FGF1, SCF y TGFB1; FGF1, SCF e IL-10; FGF1, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, PDGFA y PDGFB; FGF1, PDGFA y PDGFC; FGF1, PDGFA y VEGFA; FGF1, PDGFA y VEGFB; FGF1, PDGFA y VEGFC; FGF1, PDGFA y VEGFD; FGF1, PDGFA y TGFB1; FGF1, PDGFA e IL-10; FGF1, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, PDGFB y PDGFC; FGF1, PDGFB y VEGFA; FGF1, PDGFB y VEGFB; FGF1, PDGFB y VEGFC; FGF1, PDGFB y VEGFD; FGF1, PDGFB y TGFB1; FGF1, PDGFB e IL-10; FGF1, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, PDGFC y VEGFA; FGF1, PDGFC y VEGFB; FGF1, PDGFC y VEGFC; FGF1, PDGFC y VEGFD; FGF1, PDGFC y TGFB1; FGF1, PDGFC e IL-10; FGF1, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, VEGFA y VEGFB; FGF1, VEGFA y VEGFC; FGF1, VEGFA y VEGFD; FGF1, VEGFA y TGFB1; FGF1, VEGFA e IL- 10; FGF1, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, VEGFB y VEGFC; FGF1, VEGFB y VEGFD; FGF1, VEGFB y TGFB1; FGF1, VEGFB e IL-10; FGF1, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, VEGFC y VEGFD; FGF1, VEGFC y TGFB1; FGF1, VEGFC e IL-10; FGF1, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, VEGFD y TGFB1; FGF1, VEGFD e IL-10; FGF1, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, TGFB1 e IL-10; FGF1, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF1, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, AREG y EREG; FGF2, AREG y HBEGF; FGF2, AREG y HGF; FGF2, AREG y HRGB; FGF2, AREG y BTC; FGF2, AREG y EGF; FGF2, AREG y TGFA; FGF2, AREG y FGF1; FGF2, AREG y FGF4; FGF2, AREG y FGF7; FGF2, AREG y FGF9; FGF2, AREG y FGF19; FGF2, AREG y SCF; FGF2, AREG y PDGFA; FGF2, AREG y PDGFB; FGF2, AREG y PDGFC; FGF2, AREG y VEGFA; FGF2, AREG y VEGFB; FGF2, AREG y VEGFC; FGF2, AREG y VEGFD; FGF2, AREG y TGFB1; FGF2, AREG e IL-10;
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FGF2, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, EREG y HBEGF; FGF2, EREG y HGF; FGF2, EREG y HRGB; FGF2, EREG y BTC; FGF2, EREG y EGF; FGF2, EREG y TGFA; FGF2, EREG y FGF1; FGF2, EREG y FGF4; FGF2, EREG y FGF7; FGF2, EREG y FGF9; FGF2, EREG y FGF19; FGF2, EREG y SCF; FGF2, EREG y PDGFA; FGF2, EREG y PDGFB; FGF2, EREG y PDGFC; FGF2, EREG y VEGFA; FGF2, EREG y VEGFB; FGF2, EREG y VEGFC; FGF2, EREG y VEGFD; FGF2, EREG y TGFB1; FGF2, EREG e IL-10; FGF2, EREG y un anticuerpo anti- TNFa; FGF2, HBEGF y HGF; FGF2, HBEGF y HRGB; FGF2, HBEGF y BTC; FGF2, HBEGF y EGF; FGF2, HBEGF y TGFA; FGF2, HBEGF y FGF1; FGF2, HBEGF y FGF4; FGF2, HBEGF y FGF7; FGF2, HBEGF y FGF9; FGF2, HBEGF y FGF19; FGF2, HBEGF y SCF; FGF2, HBEGF y PDGFA; FGF2, HBEGF y PDGFB; FGF2, HBEGF y PDGFC; FGF2, HBEGF y VEGFA; FGF2, HBEGF y VEGFB; FGF2, HBEGF y VEGFC; FGF2, HBEGF y VEGFD; FGF2, HBEGF y TGFB1; FGF2, HBEGF e IL-10; FGF2, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, HGF y HRGB; FGF2, HGF y BTC; FGF2, HGF y EGF; FGF2, HGF y TGFA; FGF2, HGF y FGF1; FGF2, HGF y FGF4; FGF2, HGF y FGF7; FGF2, HGF y FGF9; FGF2, HGF y FGF19; FGF2, HGF y SCF; FGF2, HGF y PDGFA; FGF2, HGF y PDGFB; FGF2, HGF y PDGFC; FGF2, HGF y VEGFA; FGF2, HGF y VEGFB; FGF2, HGF y VEGFC; FGF2, HGF y VEGFD; FGF2, HGF y TGFB1; FGF2, HGF e IL-10; FGF2, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, HRGB y BTC; FGF2, HRGB y EGF; FGF2, HRGB y TGFA; FGF2, HRGB y FGF1; FGF2, HRGB y FGF4; FGF2, HRGB y FGF7; FGF2, HRGB y FGF9; FGF2, HRGB y FGF19; FGF2, HRGB y SCF; FGF2, HRGB y PDGFA; FGF2, HRGB y PDGFB; FGF2, HRGB y PDGFC; FGF2, HRGB y VEGFA; FGF2, HRGB y VEGFB; FGF2, HRGB y VEGFC; FGF2, HRGB y VEGFD; FGF2, HRGB y TGFB1; FGF2, HRGB e IL-10; FGF2, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, BTC y EGF; FGF2, BTC y TGFA; FGF2, BTC y FGF1; FGF2, BTC y FGF4; FGF2, BTC y FGF7; FGF2, BTC y FGF9; FGF2, BTC y FGF19; FGF2, BTC y SCF; FGF2, BTC y PDGFA; FGF2, BTC y PDGFB; FGF2, BTC y PDGFC; FGF2, BTC y VEGFA; FGF2, BTC y VEGFB; FGF2, BTC y VEGFC; FGF2, BTC y VEGFD; FGF2, BTC y TGFB1; FGF2, BTC e IL-10; FGF2, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, EGF y TGFA; FGF2, EGF y FGF1; FGF2, EGF y FGF4; FGF2, EGF y FGF7; FGF2, EGF y FGF9; FGF2, EGF y FGF19; FGF2, EGF y SCF; FGF2, EGF y PDGFA; FGF2, EGF y PDGFB; FGF2, EGF y PDGFC; FGF2, EGF y VEGFA; FGF2, EGF y VEGFB; FGF2, EGF y VEGFC; FGF2, EGF y VEGFD; FGF2, EGF y TGFB1; FGF2, EGF e IL-10; FGF2, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, TGFA y FGF1; FGF2, TGFA y FGF4; FGF2, TGFA y FGF7; FGF2, TGFA y FGF9; FGF2, TGFA y FGF19; FGF2, TGFA y SCF; FGF2, TGFA y PDGFA; FGF2, TGFA y PDGFB; FGF2, TGFA y PDGFC; FGF2, TGFA y VEGFA; FGF2, TGFA y VEGFB; FGF2, TGFA y VEGFC; FGF2, TGFA y VEGFD; FGF2, TGFA y TGFB1; FGF2, TGFA e IL-10; FGF2, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, FGF1 y FGF4; FGF2, FGF1 y FGF7; FGF2, FGF1 y FGF9; FGF2, FGF1 y FGF19; FGF2, FGF1 y SCF; FGF2, FGF1 y PDGFA; FGF2, FGF1 y PDGFB; FGF2, FGF1 y PDGFC; FGF2, FGF1 y VEGFA; FGF2, FGF1 y VEGFB; FGF2, FGF1 y VEGFC; FGF2, FGF1 y VEGFD; FGF2, FGF1 y TGFB1; FGF2, FGF1 e IL-10; FGF2, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, FGF4 y FGF7; FGF2, FGF4 y FGF9; FGF2, FGF4 y FGF19; FGF2, FGF4 y SCF; FGF2, FGF4 y PDGFA; FGF2, FGF4 y PDGFB; FGF2, FGF4 y PDGFC; FGF2, FGF4 y VEGFA; FGF2, FGF4 y VEGFB; FGF2, FGF4 y VEGFC; FGF2, FGF4 y VEGFD; FGF2, FGF4 y TGFB1; FGF2, FGF4 e IL-10; FGF2, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, FGF7 y FGF9; FGF2, FGF7 y FGF19; FGF2, FGF7 y SCF; FGF2, FGF7 y PDGFA; FGF2, FGF7 y PDGFB; FGF2, FGF7 y PDGFC; FGF2, FGF7 y VEGFA; FGF2, FGF7 y VEGFB; FGF2, FGF7 y VEGFC; FGF2, FGF7 y VEGFD; FGF2, FGF7 y TGFB1; FGF2, FGF7 e IL-10; FGF2, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, FGF9 y FGF19; FGF2, FGF9 y SCF; FGF2, FGF9 y PDGFA; FGF2, FGF9 y PDGFB; FGF2, FGF9 y PDGFC; FGF2, FGF9 y VEGFA; FGF2, FGF9 y VEGFB; FGF2, FGF9 y VEGFC; FGF2, FGF9 y VEGFD; FGF2, FGF9 y TGFB1; FGF2, FGF9 e IL-10; FGF2, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, FGF19 y SCF; FGF2, FGF19 y PDGFA; FGF2, FGF19 y PDGFB; FGF2, FGF19 y PDGFC; FGF2, FGF19 y VEGFA; FGF2, FGF19 y VEGFB; FGF2, FGF19 y VEGFC; FGF2, FGF19 y VEGFD; FGF2, FGF19 y TGFB1; FGF2, FGF19 e IL-10; FGF2, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, SCF y PDGFA; FGF2, SCF y PDGFB; FGF2, SCF y PDGFC; FGF2, SCF y VEGFA; FGF2, SCF y VEGFB; FGF2, SCF y VEGFC; FGF2, SCF y VEGFD; FGF2, SCF y TGFB1; FGF2, SCF e IL-10; FGF2, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, PDGFA y PDGFB; FGF2, PDGFA y PDGFC; FGF2, PDGFA y VEGFA; FGF2, PDGFA y VEGFB; FGF2, PDGFA y VEGFC; FGF2, PDGFA y VEGFD; FGF2, PDGFA y TGFB1; FGF2, PDGFA e IL-10; FGF2, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, PDGFB y PDGFC; FGF2, PDGFB y VEGFA; FGF2, PDGFB y VEGFB; FGF2, PDGFB y VEGFC; FGF2, PDGFB y VEGFD; FGF2, PDGFB y TGFB1; FGF2, PDGFB e IL-10; FGF2, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, PDGFC y VEGFA; FGF2, PDGFC y VEGFB; FGF2, PDGFC y VEGFC; FGF2, PDGFC y VEGFD; FGF2, PDGFC y TGFB1; FGF2, PDGFC e IL-10; FGF2, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, VEGFA y VEGFB; FGF2, VEGFA y VEGFC; FGF2, VEGFA y VEGFD; FGF2, VEGFA y TGFB1; FGF2, VEGFA e IL-10; FGF2, VEGFA y un anticuerpo anti- TNFa; FGF2, VEGFB y VEGFC; FGF2, VEGFB y VEGFD; FGF2, VEGFB y TGFB1; FGF2, VEGFB e IL-10; FGF2, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, VEGFC y VEGFD; FGF2, VEGFC y TGFB1; FGF2, VEGFC e IL-10; FGF2, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, VEGFD y TGFB1; FGF2, VEGFD e IL-10; FGF2, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, TGFB1 e IL-10; FGF2, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF2, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, AREG y EREG; FGF4, AREG y HBEGF; FGF4, AREG y HGF; FGF4, AREG y HRGB; FGF4, AREG y BTC; FGF4, AREG y EGF; FGF4, AREG y TGFA; FGF4, AREG y FGF1; FGF4, AREG y FGF2; FGF4, AREG y FGF4; FGF4, AREG y FGF7; FGF4, AREG y FGF9; FGF4, AREG y FGF19; FGF4, AREG y SCF; FGF4, AREG y PDGFA; FGF4, AREG y PDGFB; FGF4, AREG y PDGFC; FGF4, AREG y VEGFA; FGF4, AREG y VEGFB; FGF4, AREG y VEGFC; FGF4, AREG y VEGFD; FGF4, AREG y TGFB1; FGF4, AREG e IL-10; FGF4, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, EREG y HBEGF; FGF4, EREG y HGF; FGF4, EREG y HRGB; FGF4, EREG y BTC; FGF4, EREG y EGF; FGF4, EREG y TGFA; FGF4, EREG y FGF1; FGF4, EREG y FGF2; FGF4, EREG y FGF7; FGF4, EREG y FGF9; FGF4, EREG y FGF19; FGF4, EREG y SCF; FGF4, EREG y PDGFA; FGF4, EREG y PDGFB; FGF4, EREG y PDGFC; FGF4, EREG y VEGFA; FGF4, EREG y VEGFB; FGF4, EREG y VEGFC; FGF4, EREG y VEGFD; FGF4, EREG y TGFB1; FGF4, EREG e IL-10; FGF4, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4,
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HBEGF y HGF; FGF4, HBEGF y HRGB; FGF4, HBEGF y BTC; FGF4, HBEGF y EGF; FGF4, HBEGF y TGFA; FGF4, HBEGF y FGF1; FGF4, HBEGF y FGF2; FGF4, HBEGF y FGF7; FGF4, HBEGF y FGF9; FGF4, HBEGF y FGF19; FGF4, HBEGF y SCF; FGF4, HBEGF y PDGFA; FGF4, HBEGF y PDGFB; FGF4, HBEGF y PDGFC; FGF4, HBEGF y VEGFA; FGF4, HBEGF y VEGFB; FGF4, HBEGF y VEGFC; FGF4, HBEGF y VEGFD; FGF4, HBEGF y TGFB1; FGF4, HBEGF e IL-10; FGF4, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, HGF y HRGB; FGF4, HGF y BTC; FGF4, HGF y EGF; FGF4, HGF y TGFA; FGF4, HGF y FGF1; FGF4, HGF y FGF2; FGF4, HGF y FGF7; FGF4, HGF y FGF9; FGF4, HGF y FGF19; FGF4, HGF y SCF; FGF4, HGF y PDGFA; FGF4, HGF y PDGFB; FGF4, HGF y PDGFC; FGF4, HGF y VEGFA; FGF4, HGF y VEGFB; FGF4, HGF y VEGFC; FGF4, HGF y VEGFD; FGF4, HGF y TGFB1; FGF4, HGF e IL-10; FGF4, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, HRGB y BTC; FGF4, HRGB y EGF; FGF4, HRGB y TGFA; FGF4, HRGB y FGF1; FGF4, HRGB y FGF2; FGF4, HRGB y FGF7; FGF4, HRGB y FGF9; FGF4, HRGB y FGF19; FGF4, HRGB y SCF; FGF4, HRGB y PDGFA; FGF4, HRGB y PDGFB; FGF4, HRGB y PDGFC; FGF4, HRGB y VEGFA; FGF4, HRGB y VEGFB; FGF4, HRGB y VEGFC; FGF4, HRGB y VEGFD; FGF4, HRGB y TGFB1; FGF4, HRGB e IL-10; FGF4, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, BTC y EGF; FGF4, BTC y TGFA; FGF4, BTC y FGF1; FGF4, BTC y FGF2; FGF4, BTC y FGF7; FGF4, BTC y FGF9; FGF4, BTC y FGF19; FGF4, BTC y SCF; FGF4, BTC y PDGFA; FGF4, BTC y PDGFB; FGF4, BTC y PDGFC; FGF4, BTC y VEGFA; FGF4, BTC y VEGFB; FGF4, BTC y VEGFC; FGF4, BTC y VEGFD; FGF4, BTC y TGFB1; FGF4, BTC e IL-10; FGF4, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, EGF y TGFA; FGF4, EGF y FGF1; FGF4, EGF y FGF2; FGF4, EGF y FGF7; FGF4, EGF y FGF9; FGF4, EGF y FGF19; FGF4, EGF y SCF; FGF4, EGF y PDGFA; FGF4, EGF y PDGFB; FGF4, EGF y PDGFC; FGF4, EGF y VEGFA; FGF4, EGF y VEGFB; FGF4, EGF y VEGFC; FGF4, EGF y VEGFD; FGF4, EGF y TGFB1; FGF4, EGF e IL-10; FGF4, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, TGFA y FGF1; FGF4, TGFA y FGF2; FGF4, TGFA y FGF7; FGF4, TGFA y FGF9; FGF4, TGFA y FGF19; FGF4, TGFA y SCF; FGF4, TGFA y PDGFA; FGF4, TGFA y PDGFB; FGF4, TGFA y PDGFC; FGF4, TGFA y VEGFA; FGF4, TGFA y VEGFB; FGF4, TGFA y VEGFC; FGF4, TGFA y VEGFD; FGF4, TGFA y TGFB1; FGF4, TGFA e IL-10; FGF4, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, FGF1 y FGF2; FGF4, FGF1 y FGF7; FGF4, FGF1 y FGF9; FGF4, FGF1 y FGF19; FGF4, FGF1 y SCF; FGF4, FGF1 y PDGFA; FGF4, FGF1 y PDGFB; FGF4, FGF1 y PDGFC; FGF4, FGF1 y VEGFA; FGF4, FGF1 y VEGFB; FGF4, FGF1 y VEGFC; FGF4, FGF1 y VEGFD; FGF4, FGF1 y TGFB1; FGF4, FGF1 e IL-10; FGF4, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, FGF2 y FGF7; FGF4, FGF2 y FGF9; FGF4, FGF2 y FGF19; FGF4, FGF2 y SCF; FGF4, FGF2 y PDGFA; FGF4, FGF2 y PDGFB; FGF4, FGF2 y PDGFC; FGF4, FGF2 y VEGFA; FGF4, FGF2 y VEGFB; FGF4, FGF2 y VEGFC; FGF4, FGF2 y VEGFD; FGF4, FGF2 y TGFB1; FGF4, FGF2 e IL-10; FGF4, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, FGF7 y FGF9; FGF4, FGF7 y FGF19; FGF4, FGF7 y SCF; FGF4, FGF7 y PDGFA; FGF4, FGF7 y PDGFB; FGF4, FGF7 y PDGFC; FGF4, FGF7 y VEGFA; FGF4, FGF7 y VEGFB; FGF4, FGF7 y VEGFC; FGF4, FGF7 y VEGFD; FGF4, FGF7 y TGFB1; FGF4, FGF7 e IL-10; FGF4, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, FGF9 y FGF19; FGF4, FGF9 y SCF; FGF4, FGF9 y PDGFA; FGF4, FGF9 y PDGFB; FGF4, FGF9 y PDGFC; FGF4, FGF9 y VEGFA; FGF4, FGF9 y VEGFB; FGF4, FGF9 y VEGFC; FGF4, FGF9 y VEGFD; FGF4, FGF9 y TGFB1; FGF4, FGF9 e IL-10; FGF4, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, FGF19 y SCF; FGF4, FGF19 y PDGFA; FGF4, FGF19 y PDGFB; FGF4, FGF19 y PDGFC; FGF4, FGF19 y VEGFA; FGF4, FGF19 y VEGFB; FGF4, FGF19 y VEGFC; FGF4, FGF19 y VEGFD; FGF4, FGF19 y TGFB1; FGF4, FGF19 e IL-10; FGF4, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, SCF y PDGFA; FGF4, SCF y PDGFB; FGF4, SCF y PDGFC; FGF4, SCF y VEGFA; FGF4, SCF y VEGFB; FGF4, SCF y VEGFC; FGF4, SCF y VEGFD; FGF4, SCF y TGFB1; FGF4, SCF e IL-10; FGF4, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, PDGFA y PDGFB; FGF4, PDGFA y PDGFC; FGF4, PDGFA y VEGFA; FGF4, PDGFA y VEGFB; FGF4, PDGFA y VEGFC; FGF4, PDGFA y VEGFD; FGF4, PDGFA y TGFB1; FGF4, PDGFA e IL-10; FGF4, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, PDGFB y PDGFC; FGF4, PDGFB y VEGFA; FGF4, PDGFB y VEGFB; FGF4, PDGFB y VEGFC; FGF4, PDGFB y VEGFD; FGF4, PDGFB y TGFB1; FGF4, PDGFB e IL-10; FGF4, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, PDGFC y VEGFA; FGF4, PDGFC y VEGFB; FGF4, PDGFC y VEGFC; FGF4, PDGFC y VEGFD; FGF4, PDGFC y TGFB1; FGF4, PDGFC e IL-10; FGF4, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, VEGFA y VEGFB; FGF4, VEGFA y VEGFC; FGF4, VEGFA y VEGFD; FGF4, VEGFA y TGFB1; FGF4, VEGFA e IL-10; FGF4, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, VEGFB y VEGFC; FGF4, VEGFB y VEGFD; FGF4, VEGFB y TGFB1; FGF4, VEGFB e IL-10; FGF4, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, VEGFC y VEGFD; FGF4, VEGFC y TGFB1; FGF4, VEGFC e IL-10; FGF4, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, VEGFD y TGFB1; FGF4, VEGFD e IL-10; FGF4, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, TGFB1 e IL-10; FGF4, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF4, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, AREG y EREG; FGF7, AREG y HBEGF; FGF7, AREG y HGF; FGF7, AREG y HRGB; FGF7, AREG y BTC; FGF7, AREG y EGF; FGF7, AREG y TGFA; FGF7, AREG y FGF1; FGF7, AREG y FGF2; FGF7, AREG y FGF4; FGF7, AREG y FGF9; FGF7, AREG y FGF19; FGF7, AREG y SCF; FGF7, AREG y PDGFA; FGF7, AREG y PDGFB; FGF7, AREG y PDGFC; FGF7, AREG y VEGFA; FGF7, AREG y VEGFB; FGF7, AREG y VEGFC; FGF7, AREG y VEGFD; FGF7, AREG y TGFB1; FGF7, AREG e IL-10; FGF7, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, EREG y HBEGF; FGF7, EREG y HGF; FGF7, EREG y HRGB; FGF7, EREG y BTC; FGF7, EREG y EGF; FGF7, EREG y TGFA; FGF7, EREG y FGF1; FGF7, EREG y FGF2; FGF7, EREG y FGF4; FGF7, EREG y FGF9; FGF7, EREG y FGF19; FGF7, EREG y SCF; FGF7, EREG y PDGFA; FGF7, EREG y PDGFB; FGF7, EREG y PDGFC; FGF7, EREG y VEGFA; FGF7, EREG y VEGFB; FGF7, EREG y VEGFC; FGF7, EREG y VEGFD; FGF7, EREG y TGFB1; FGF7, EREG e IL-10; FGF7, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, HBEGF y HGF; FGF7, HBEGF y HRGB; FGF7, HBEGF y BTC; FGF7, HBEGF y EGF; FGF7, HBEGF y TGFA; FGF7, HBEGF y FGF1; FGF7, HBEGF y FGF2; FGF7, HBEGF y FGF4; FGF7, HBEGF y FGF9; FGF7, HBEGF y FGF19; FGF7, HBEGF y SCF; FGF7, HBEGF y PDGFA; FGF7, HBEGF y PDGFB; FGF7, HBEGF y PDGFC; FGF7, HBEGF y VEGFA; FGF7, HBEGF y VEGFB; FGF7, HBEGF y VEGFC; FGF7, HBEGF y VEGFD; FGF7, HBEGF y TGFB1; FGF7, HBEGF e IL-10; FGF7, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, HGF y HRGB; FGF7, HGF y BTC; FGF7, HGF y EGF; FGF7, HGF y
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TGFA; FGF7, HGF y FGF1; FGF7, HGF y FGF2; FGF7, HGF y FGF4; FGF7, HGF y FGF9; FGF7, HGF y FGF19; FGF7, HGF y SCF; FGF7, HGF y PDGFA; FGF7, HGF y PDGFB; FGF7, HGF y PDGFC; FGF7, HGF y VEGFA; FGF7, HGF y VEGFB; FGF7, HGF y VEGFC; FGF7, HGF y VEGFD; FGF7, HGF y TGFB1; FGF7, HGF e IL-10; FGF7, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, HRGB y BTC; FGF7, HRGB y EGF; FGF7, HRGB y TGFA; FGF7, HRGB y FGF1; FGF7, HRGB y FGF2; FGF7, HRGB y FGF4; FGF7, HRGB y FGF9; FGF7, HRGB y FGF19; FGF7, HRGB y SCF; FGF7, HRGB y PDGFA; FGF7, HRGB y PDGFB; FGF7, HRGB y PDGFC; FGF7, HRGB y VEGFA; FGF7, HRGB y VEGFB; FGF7, HRGB y VEGFC; FGF7, HRGB y VEGFD; FGF7, HRGB y TGFB1; FGF7, HRGB e IL-10; FGF7, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, BTC y EGF; FGF7, BTC y TGFA; FGF7, BTC y FGF1; FGF7, BTC y FGF2; FGF7, BTC y FGF4; FGF7, BTC y FGF9; FGF7, BTC y FGF19; FGF7, BTC y SCF; FGF7, BTC y PDGFA; FGF7, BTC y PDGFB; FGF7, BTC y PDGFC; FGF7, BTC y VEGFA; FGF7, BTC y VEGFB; FGF7, BTC y VEGFC; FGF7, BTC y VEGFD; FGF7, BTC y TGFB1; FGF7, BTC e IL-10; FGF7, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, EGF y TGFA; FGF7, EGF y FGF1; FGF7, EGF y FGF2; FGF7, EGF y FGF4; FGF7, EGF y FGF9; FGF7, EGF y FGF19; FGF7, EGF y SCF; FGF7, EGF y PDGFA; FGF7, EGF y PDGFB; FGF7, EGF y PDGFC; FGF7, EGF y VEGFA; FGF7, EGF y VEGFB; FGF7, EGF y VEGFC; FGF7, EGF y VEGFD; FGF7, EGF y TGFB1; FGF7, EGF e IL-10; FGF7, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, TGFA y FGF1; FGF7, TGFA y FGF2; FGF7, TGFA y FGF4; FGF7, TGFA y FGF9; FGF7, TGFA y FGF19; FGF7, TGFA y SCF; FGF7, TGFA y PDGFA; FGF7, TGFA y PDGFB; FGF7, TGFA y PDGFC; FGF7, TGFA y VEGFA; FGF7, TGFA y VEGFB; FGF7, TGFA y VEGFC; FGF7, TGFA y VEGFD; FGF7, TGFA y TGFB1; FGF7, TGFA e IL-10; FGF7, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, FGF1 y FGF2; FGF7, FGF1 y FGF4; FGF7, FGF1 y FGF9; FGF7, FGF1 y FGF19; FGF7, FGF1 y SCF; FGF7, FGF1 y PDGFA; FGF7, FGF1 y PDGFB; FGF7, FGF1 y PDGFC; FGF7, FGF1 y VEGFA; FGF7, FGF1 y VEGFB; FGF7, FGF1 y VEGFC; FGF7, FGF1 y VEGFD; FGF7, FGF1 y TGFB1; FGF7, FGF1 e IL-10; FGF7, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, FGF2 y FGF4; FGF7, FGF2 y FGF9; FGF7, FGF2 y FGF19; FGF7, FGF2 y SCF; FGF7, FGF2 y PDGFA; FGF7, FGF2 y PDGFB; FGF7, FGF2 y PDGFC; FGF7, FGF2 y VEGFA; FGF7, FGF2 y VEGFB; FGF7, FGF2 y VEGFC; FGF7, FGF2 y VEGFD; FGF7, FGF2 y TGFB1; FGF7, FGF2 e IL-10; FGF7, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, FGF4 y FGF9; FGF7, FGF4 y FGF19; FGF7, FGF4 y SCF; FGF7, FGF4 y PDGFA; FGF7, FGF4 y PDGFB; FGF7, FGF4 y PDGFC; FGF7, FGF4 y VEGFA; FGF7, FGF4 y VEGFB; FGF7, FGF4 y VEGFC; FGF7, FGF4 y VEGFD; FGF7, FGF4 y TGFB1; FGF7, FGF4 e IL-10; FGF7, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, FGF9 y FGF19; FGF7, FGF9 y SCF; FGF7, FGF9 y PDGFA; FGF7, FGF9 y PDGFB; FGF7, FGF9 y PDGFC; FGF7, FGF9 y VEGFA; FGF7, FGF9 y VEGFB; FGF7, FGF9 y VEGFC; FGF7, FGF9 y VEGFD; FGF7, FGF9 y TGFB1; FGF7, FGF9 e IL-10; FGF7, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, FGF19 y SCF; FGF7, FGF19 y PDGFA; FGF7, FGF19 y PDGFB; FGF7, FGF19 y PDGFC; FGF7, FGF19 y VEGFA; FGF7, FGF19 y VEGFB; FGF7, FGF19 y VEGFC; FGF7, FGF19 y VEGFD; FGF7, FGF19 y TGFB1; FGF7, FGF19 e IL-10; FGF7, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, SCF y PDGFA; FGF7, SCF y PDGFB; FGF7, SCF y PDGFC; FGF7, SCF y VEGFA; FGF7, SCF y VEGFB; FGF7, SCF y VEGFC; FGF7, SCF y VEGFD; FGF7, SCF y TGFB1; FGF7, SCF e IL-10; FGF7, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, PDGFA y PDGFB; FGF7, PDGFA y PDGFC; FGF7, PDGFA y VEGFA; FGF7, PDGFA y VEGFB; FGF7, PDGFA y VEGFC; FGF7, PDGFA y VEGFD; FGF7, PDGFA y TGFB1; FGF7, PDGFA e IL-10; FGF7, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, PDGFB y PDGFC; FGF7, PDGFB y VEGFA; FGF7, PDGFB y VEGFB; FGF7, PDGFB y VEGFC; FGF7, PDGFB y VEGFD; FGF7, PDGFB y TGFB1; FGF7, PDGFB e IL-10; FGF7, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, PDGFC y VEGFA; FGF7, PDGFC y VEGFB; FGF7, PDGFC y VEGFC; FGF7, PDGFC y VEGFD; FGF7, PDGFC y TGFB1; FGF7, PDGFC e IL-10; FGF7, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, VEGFA y VEGFB; FGF7, VEGFA y VEGFC; FGF7, VEGFA y VEGFD; FGF7, VEGFA y TGFB1; FGF7, VEGFA e IL- 10; FGF7, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, VEGFB y VEGFC; FGF7, VEGFB y VEGFD; FGF7, VEGFB y TGFB1; FGF7, VEGFB e IL-10; FGF7, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, VEGFC y VEGFD; FGF7, VEGFC y TGFB1; FGF7, VEGFC e IL-10; FGF7, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, VEGFD y TGFB1; FGF7, VEGFD e IL-10; FGF7, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, TGFB1 e IL-10; FGF7, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF7, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF9, AREG y EREG; FGF9, AREG y HBEGF; FGF9, AREG y HGF; FGF9, AREG y HRGB; FGF9, AREG y BTC; FGF9, AREG y EGF; FGF9, AREG y TGFA; FGF9, AREG y FGF1; FGF9, AREG y FGF2; FGF9, AREG y FGF4; FGF9, AREG y FGF7; FGF9, AREG y FGF19; FGF9, AREG y SCF; FGF9, AREG y PDGFA; FGF9, AREG y PDGFB; FGF9, AREG y PDGFC; FGF9, AREG y VEGFA; FGF9, AREG y VEGFB; FGF9, AREG y VEGFC; FGF9, AREG y VEGFD; FGF9, AREG y TGFB1; FGF9, AREG e IL-10; FGF9, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; FGF9, EREG y HBEGF; FGF9, EREG y HGF; FGF9, EREG y HRGB; FGF9, EREG y BTC; FGF9, EREG y EGF; FGF9, EREG y TGFA; FGF9, EREG y FGF1; FGF9, EREG y FGF2; FGF9, EREG y FGF4; FGF9, EREG y FGF7; FGF9, EREG y FGF19; FGF9, EREG y SCF; FGF9, EREG y PDGFA; FGF9, EREG y PDGFB; FGF9, EREG y PDGFC; FGF9, EREG y VEGFA; FGF9, EREG y VEGFB; FGF9, EREG y VEGFC; FGF9, EREG y VEGFD; FGF9, EREG y TGFB1; FGF9, EREG e IL-10; FGF9, EREG y un anticuerpo anti- TNFa; FGF9, HBEGF y HGF; FGF9, HBEGF y HRGB; FGF9, HBEGF y BTC; FGF9, HBEGF y EGF; FGF9, HBEGF y TGFA; FGF9, HBEGF y FGF1; FGF9, HBEGF y FGF2; FGF9, HBEGF y FGF4; FGF9, HBEGF y FGF7; FGF9, HBEGF y FGF19; FGF9, HBEGF y SCF; FGF9, HBEGF y PDGFA; FGF9, HBEGF y PDGFB; FGF9, HBEGF y PDGFC; FGF9, HBEGF y VEGFA; FGF9, HBEGF y VEGFB; FGF9, HBEGF y VEGFC; FGF9, HBEGF y VEGFD; FGF9, HBEGF y TGFB1; FGF9, HBEGF e IL-10; FGF9, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF9, HGF y HRGB; FGF9, HGF y BTC; FGF9, HGF y EGF; FGF9, HGF y TGFA; FGF9, HGF y FGF1; FGF9, HGF y FGF2; FGF9, HGF y FGF4; FGF9, HGF y FGF7; FGF9, HGF y FGF19; FGF9, HGF y SCF; FGF9, HGF y PDGFA; FGF9, HGF y PDGFB; FGF9, HGF y PDGFC; FGF9, HGF y VEGFA; FGF9, HGF y VEGFB; FGF9, HGF y VEGFC; FGF9, HGF y VEGFD; FGF9, HGF y TGFB1; FGF9, HGF e IL-10; FGF9, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF9, HRGB y BTC; FGF9, HRGB y EGF; FGF9, HRGB y TGFA; FGF9, HRGB y FGF1; FGF9, HRGB y FGF2; FGF9, HRGB y FGF4; FGF9, HRGB y FGF7; FGF9, HRGB y FGF19; FGF9, HRGB y SCF; FGF9, HRGB y PDGFA; FGF9, HRGB y
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PDGFB; FGF9, HRGB y PDGFC; FGF9, HRGB y VEGFA; FGF9, HRGB y VEGFB; FGF9, HRGB y VEGFC; FGF9, HRGB y VEGFD; FGF9, HRGB y TGFB1; FGF9, HRGB e IL-10; FGF9, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF9, BTC y EGF; FGF9, BTC y TGFA; FGF9, BTC y FGF1; FGF9, BTC y FGF2; FGF9, BTC y FGF4; FGF9, BTC y FGF7; FGF9, BTC y FGF19; FGF9, BTC y SCF; FGF9, BTC y PDGFA; FGF9, BTC y PDGFB; FGF9, BTC y PDGFC; FGF9, BTC y VEGFA; FGF9, BTC y VEGFB; FGF9, BTC y VEGFC; FGF9, BTC y VEGFD; FGF9, BTC y TGFB1; FGF9, BTC e IL-10; FGF9, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF9, EGF y TGFA; FGF9, EGF y FGF1; FGF9, EGF y FGF2; FGF9, EGF y FGF4; FGF9, EGF y FGF7; FGF9, EGF y FGF19; FGF9, EGF y SCF; FGF9, EGF y PDGFA; FGF9, EGF y PDGFB; FGF9, EGF y PDGFC; FGF9, EGF y VEGFA; FGF9, EGF y VEGFB; FGF9, EGF y VEGFC; FGF9, EGF y VEGFD; FGF9, EGF y TGFB1; FGF9, EGF e IL-10; FGF9, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF9, TGFA y FGF1; FGF9, TGFA y FGF2; FGF9, TGFA y FGF4; FGF9, TGFA y FGF7; FGF9, TGFA y FGF19; FGF9, TGFA y SCF; FGF9, TGFA y PDGFA; FGF9, TGFA y PDGFB; FGF9, TGFA y PDGFC; FGF9, TGFA y VEGFA; FGF9, TGFA y VEGFB; FGF9, TGFA y VEGFC; FGF9, TGFA y VEGFD; FGF9, TGFA y TGFB1; FGF9, TGFA e IL-10; FGF9, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; FGF9, FGF1 y FGF2; FGF9, FGF1 y FGF4; FGF9, FGF1 y FGF7; FGF9, FGF1 y FGF19; FGF9, FGF1 y SCF; FGF9, FGF1 y PDGFA; FGF9, FGF1 y PDGFB; FGF9, FGF1 y PDGFC; FGF9, FGF1 y VEGFA; FGF9, FGF1 y VEGFB; FGF9, FGF1 y VEGFC; FGF9, FGF1 y VEGFD; FGF9, FGF1 y TGFB1; FGF9, FGF1 e IL-10; FGF9, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF9, FGF2 y FGF4; FGF9, FGF2 y FGF7; FGF9, FGF2 y FGF19; FGF9, FGF2 y SCF; FGF9, FGF2 y PDGFA; FGF9, FGF2 y PDGFB; FGF9, FGF2 y PDGFC; FGF9, FGF2 y VEGFA; FGF9, FGF2 y VEGFB; FGF9, FGF2 y VEGFC; FGF9, FGF2 y VEGFD; FGF9, FGF2 y TGFB1; FGF9, FGF2 e IL-10; FGF9, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF9, FGF4 y FGF7; FGF9, FGF4 y FGF19; FGF9, FGF4 y SCF; FGF9, FGF4 y PDGFA; FGF9, FGF4 y PDGFB; FGF9, FGF4 y PDGFC; FGF9, FGF4 y VEGFA; FGF9, FGF4 y VEGFB; FGF9, FGF4 y VEGFC; FGF9, FGF4 y VEGFD; 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FGF19, AREG y FGF1; FGF19, AREG y FGF2; FGF19, AREG y FGF4; FGF19, AREG y FGF7; FGF19, AREG y FGF9; FGF19, AREG y SCF; FGF19, AREG y PDGFA; FGF19, AREG y PDGFB; FGF19, AREG y PDGFC; FGF19, AREG y VEGFA; FGF19, AREG y VEGFB; FGF19, AREG y VEGFC; FGF19, AREG y VEGFD; FGF19, AREG y TGFB1; FGF19, AREG e IL-10; FGF19, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, EREG y HBEGF; FGF19, EREG y HGF; FGF19, EREG y HRGB; FGF19, EREG y BTC; FGF19, EREG y EGF; FGF19, EREG y TGFA; FGF19, EREG y FGF1; FGF19, EREG y FGF2; FGF19, EREG y FGF4; FGF19, EREG y FGF7; FGF19, EREG y FGF9; FGF19, EREG y SCF; FGF19, EREG y PDGFA; FGF19, EREG y PDGFB; FGF19, EREG y PDGFC; FGF19, EREG y VEGFA; FGF19, EREG y VEGFB; FGF19, EREG y VEGFC; FGF19, EREG y VEGFD; FGF19, EREG y TGFB1; FGF19, EREG e IL-10; FGF19, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, HBEGF y HGF; FGF19, HBEGF y HRGB; FGF19, HBEGF y BTC; FGF19, HBEGF y EGF; FGF19, HBEGF y TGFA; FGF19, HBEGF y FGF1; FGF19, HBEGF y FGF2; FGF19, HBEGF y FGF4; FGF19, HBEGF y FGF7; FGF19, HBEGF y FGF9; 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FGF19, HRGB e IL-10; FGF19, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, BTC y EGF; FGF19, BTC y TGFA; FGF19, BTC y FGF1; FGF19, BTC y FGF2; FGF19, BTC y FGF4; FGF19, BTC y FGF7; FGF19, BTC y FGF9; FGF19, BTC y SCF; FGF19, BTC y PDGFA; FGF19, BTC y PDGFB; FGF19, BTC y PDGFC; FGF19, BTC y
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VEGFA; FGF19, BTC y VEGFB; FGF19, BTC y VEGFC; FGF19, BTC y VEGFD; FGF19, BTC y TGFB1; FGF19, BTC e IL-10; FGF19, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, EGF y TGFA; FGF19, EGF y FGF1; FGF19, EGF y FGF2; FGF19, EGF y FGF4; FGF19, EGF y FGF7; FGF19, EGF y FGF9; FGF19, EGF y SCF; FGF19, EGF y PDGFA; FGF19, EGF y PDGFB; FGF19, EGF y PDGFC; FGF19, EGF y VEGFA; FGF19, EGF y VEGFB; FGF19, EGF y VEGFC; FGF19, EGF y VEGFD; FGF19, EGF y TGFB1; FGF19, EGF e IL-10; FGF19, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, TGFA y FGF1; FGF19, TGFA y FGF2; FGF19, TGFA y FGF4; FGF19, TGFA y FGF7; FGF19, TGFA y FGF9; FGF19, TGFA y SCF; FGF19, TGFA y PDGFA; FGF19, TGFA y PDGFB; FGF19, TGFA y PDGFC; FGF19, TGFA y VEGFA; FGF19, TGFA y VEGFB; FGF19, TGFA y VEGFC; FGF19, TGFA y VEGFD; FGF19, TGFA y TGFB1; FGF19, TGFA e IL-10; FGF19, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, FGF1 y FGF2; FGF19, FGF1 y FGF4; FGF19, FGF1 y FGF7; FGF19, FGF1 y FGF9; FGF19, FGF1 y SCF; FGF19, FGF1 y PDGFA; FGF19, FGF1 y PDGFB; FGF19, FGF1 y PDGFC; FGF19, FGF1 y VEGFA; FGF19, FGF1 y VEGFB; FGF19, FGF1 y VEGFC; FGF19, FGF1 y VEGFD; FGF19, FGF1 y TGFB1; FGF19, FGF1 e IL-10; FGF19, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, FGF2 y FGF4; FGF19, FGF2 y FGF7; FGF19, FGF2 y FGF9; FGF19, FGF2 y SCF; FGF19, FGF2 y PDGFA; FGF19, FGF2 y PDGFB; FGF19, FGF2 y PDGFC; FGF19, FGF2 y VEGFA; FGF19, FGF2 y VEGFB; FGF19, FGF2 y VEGFC; FGF19, FGF2 y VEGFD; FGF19, FGF2 y TGFB1; FGF19, FGF2 e IL-10; FGF19, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, FGF4 y FGF7; FGF19, FGF4 y FGF9; FGF19, FGF4 y SCF; FGF19, FGF4 y PDGFA; FGF19, FGF4 y PDGFB; FGF19, FGF4 y PDGFC; FGF19, FGF4 y VEGFA; FGF19, FGF4 y VEGFB; FGF19, FGF4 y VEGFC; FGF19, FGF4 y VEGFD; FGF19, FGF4 y TGFB1; FGF19, FGF4 e IL-10; FGF19, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, FGF7 y FGF9; FGF19, FGF7 y SCF; FGF19, FGF7 y PDGFA; FGF19, FGF7 y PDGFB; FGF19, FGF7 y PDGFC; FGF19, FGF7 y VEGFA; FGF19, FGF7 y VEGFB; FGF19, FGF7 y VEGFC; FGF19, FGF7 y VEGFD; FGF19, FGF7 y TGFB1; FGF19, FGF7 e IL-10; FGF19, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; 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FGF19, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, VEGFA y VEGFB; FGF19, VEGFA y VEGFC; FGF19, VEGFA y VEGFD; FGF19, VEGFA y TGFB1; FGF19, VEGFA e IL-10; FGF19, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, VEGFB y VEGFC; FGF19, VEGFB y VEGFD; FGF19, VEGFB y TGFB1; FGF19, VEGFB e IL-10; FGF19, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, VEGFC y VEGFD; FGF19, VEGFC y TGFB1; FGF19, VEGFC e IL-10; FGF19, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, VEGFD y TGFB1; FGF19, VEGFD e IL-10; FGF19, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, TGFB1 e IL-10; FGF19, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa; FGF19, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; SCF, AREG y EREG; SCF, AREG y HBEGF; SCF, AREG y HGF; SCF, AREG y HRGB; SCF, AREG y BTC; SCF, AREG y EGF; SCF, AREG y TGFA; SCF, AREG y FGF1; SCF, AREG y FGF2; SCF, AREG y FGF4; SCF, AREG y FGF7; SCF, AREG y FGF9; SCF, AREG y FGF19; SCF, AREG y SCF; SCF, AREG y PDGFA; SCF, AREG y PDGFB; SCF, AREG y PDGFC; SCF, AREG y VEGFA; SCF, AREG y VEGFB; SCF, AREG y VEGFC; SCF, AREG y VEGFD; SCF, AREG y TGFB1; SCF, AREG e IL-10; SCF, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; SCF, EREG y HBEGF; SCF, EREG y HGF; SCF, EREG y HRGB; SCF, EREG y BTC; SCF, EREG y EGF; SCF, EREG y TGFA; SCF, EREG y FGF1; SCF, EREG y FGF2; SCF, EREG y FGF4; SCF, EREG y FGF7; SCF, EREG y FGF9; SCF, EREG y FGF19; SCF, EREG y PDGFA; SCF, EREG y PDGFB; SCF, EREG y PDGFC; SCF, EREG y VEGFA; SCF, EREG y VEGFB; SCF, EREG y VEGFC; SCF, EREG y VEGFD; SCF, EREG y TGFB1; SCF, EREG e IL-10; SCF, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; SCF, HBEGF y HGF; SCF, HBEGF y HRGB; SCF, HBEGF y BTC; SCF, HBEGF y EGF; SCF, HBEGF y TGFA; SCF, HBEGF y FGF1; SCF, HBEGF y FGF2; SCF, HBEGF y FGF4; SCF, HBEGF y FGF7; SCF, HBEGF y FGF9; SCF, HBEGF y FGF19; SCF, HBEGF y PDGFA; SCF, HBEGF y PDGFB; SCF, HBEGF y PDGFC; SCF, HBEGF y VEGFA; SCF, HBEGF y VEGFB; SCF, HBEGF y VEGFC; SCF, HBEGF y VEGFD; SCF, HBEGF y TGFB1; SCF, HBEGF e IL-10; SCF, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; SCF, HGF y HRGB; SCF, HGF y BTC; SCF, HGF y EGF; SCF, HGF y TGFA; SCF, HGF y FGF1; SCF, HGF y FGF2; 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PDGFA, HRGB y VEGFD; PDGFA, HRGB y TGFB1; PDGFA, HRGB e IL-10; PDGFA, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, BTC y EGF; PDGFA, BTC y TGFA; PDGFA, BTC y FGF1; PDGFA, BTC y FGF2; PDGFA, BTC y FGF4; PDGFA, BTC y FGF7; PDGFA, BTC y FGF9; PDGFA, BTC y FGF19; PDGFA, BTC y SCF; PDGFA, BTC y PDGFB; PDGFA, BTC y PDGFC; PDGFA, BTC y VEGFA; PDGFA, BTC y VEGFB; PDGFA, BTC y VEGFC; PDGFA, BTC y VEGFD; PDGFA, BTC y TGFB1; PDGFA, BTC e IL-10; PDGFA, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, EGF y TGFA; PDGFA, EGF y FGF1; PDGFA, EGF y FGF2; PDGFA, EGF y FGF4; PDGFA, EGF y FGF7; PDGFA, EGF y FGF9; PDGFA, EGF y FGF19; PDGFA, EGF y SCF; PDGFA, EGF y PDGFB; PDGFA, EGF y PDGFC; PDGFA, EGF y VEGFA; PDGFA, EGF y VEGFB; PDGFA, EGF y VEGFC; PDGFA, EGF y VEGFD; PDGFA, EGF y TGFB1; PDGFA, EGF e IL-10; PDGFA, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, TGFA y FGF1; PDGFA, TGFA y FGF2; PDGFA, TGFA y FGF4; PDGFA, TGFA y FGF7; PDGFA, TGFA y FGF9; PDGFA, TGFA y FGF19; PDGFA, TGFA y SCF; PDGFA, TGFA y PDGFB; PDGFA, TGFA y PDGFC; PDGFA, TGFA y VEGFA; PDGFA, TGFA y VEGFB; PDGFA, TGFA y VEGFC; PDGFA, TGFA y VEGFD; PDGFA, TGFA y TGFB1; PDGFA, TGFA e IL-10; PDGFA, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, FGF1 y FGF2; PDGFA,
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FGF1 y FGF4; PDGFA, FGF1 y FGF7; PDGFA, FGF1 y FGF9; PDGFA, FGF1 y FGF19; PDGFA, FGF1 y SCF; PDGFA, FGF1 y PDGFB; PDGFA, FGF1 y PDGFC; PDGFA, FGF1 y VEGFA; PDGFA, FGF1 y VEGFB; PDGFA, FGF1 y VEGFC; PDGFA, FGF1 y VEGFD; PDGFA, FGF1 y TGFB1; PDGFA, FGF1 e IL-10; PDGFA, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, FGF2 y FGF4; PDGFA, FGF2 y FGF7; PDGFA, FGF2 y FGF9; PDGFA, FGF2 y FGF19; PDGFA, FGF2 y SCF; PDGFA, FGF2 y PDGFB; PDGFA, FGF2 y PDGFC; PDGFA, FGF2 y VEGFA; PDGFA, FGF2 y VEGFB; PDGFA, FGF2 y VEGFC; PDGFA, FGF2 y VEGFD; PDGFA, FGF2 y TGFB1; PDGFA, FGF2 e IL-10; PDGFA, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, FGF4 y FGF7; PDGFA, FGF4 y FGF9; PDGFA, FGF4 y FGF19; PDGFA, FGF4 y SCF; PDGFA, FGF4 y PDGFB; PDGFA, FGF4 y PDGFC; PDGFA, FGF4 y VEGFA; PDGFA, FGF4 y VEGFB; PDGFA, FGF4 y VEGFC; PDGFA, FGF4 y VEGFD; PDGFA, FGF4 y TGFB1; PDGFA, FGF4 e IL-10; PDGFA, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, FGF7 y FGF9; PDGFA, FGF7 y FGF19; PDGFA, FGF7 y SCF; PDGFA, FGF7 y PDGFB; PDGFA, FGF7 y PDGFC; PDGFA, FGF7 y VEGFA; PDGFA, FGF7 y VEGFB; PDGFA, FGF7 y VEGFC; PDGFA, FGF7 y VEGFD; PDGFA, FGF7 y TGFB1; PDGFA, FGF7 e IL-10; PDGFA, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, FGF9 y FGF19; PDGFA, FGF9 y SCF; PDGFA, FGF9 y PDGFB; PDGFA, FGF9 y PDGFC; PDGFA, FGF9 y VEGFA; PDGFA, FGF9 y VEGFB; PDGFA, FGF9 y VEGFC; PDGFA, FGF9 y VEGFD; PDGFA, FGF9 y TGFB1; PDGFA, FGF9 e IL-10; PDGFA, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, FGF19 y SCF; PDGFA, FGF19 y PDGFB; PDGFA, FGF19 y PDGFC; PDGFA, FGF19 y VEGFA; PDGFA, FGF19 y VEGFB; PDGFA, FGF19 y VEGFC; PDGFA, FGF19 y VEGFD; PDGFA, FGF19 y TGFB1; PDGFA, FGF19 e IL-10; PDGFA, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, SCF y PDGFB; PDGFA, SCF y PDGFC; PDGFA, SCF y VEGFA; PDGFA, SCF y VEGFB; PDGFA, SCF y VEGFC; PDGFA, SCF y VEGFD; PDGFA, SCF y TGFB1; PDGFA, SCF e IL-10; PDGFA, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, PDGFB y PDGFC; PDGFA, PDGFB y VEGFA; PDGFA, PDGFB y VEGFB; PDGFA, PDGFB y VEGFC; PDGFA, PDGFB y VEGFD; PDGFA, PDGFB y TGFB1; PDGFA, PDGFB e IL-10; PDGFA, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, PDGFC y VEGFA; PDGFA, PDGFC y VEGFB; PDGFA, PDGFC y VEGFC; PDGFA, PDGFC y VEGFD; PDGFA, PDGFC y TGFB1; PDGFA, PDGFC e IL-10; PDGFA, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, VEGFA y VEGFB; PDGFA, VEGFA y VEGFC; PDGFA, VEGFA y VEGFD; PDGFA, VEGFA y TGFB1; PDGFA, VEGFA e IL-10; PDGFA, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, VEGFB y VEGFC; PDGFA, VEGFB y VEGFD; PDGFA, VEGFB y TGFB1; PDGFA, VEGFB e IL- 10; PDGFA, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, VEGFC y VEGFD; PDGFA, VEGFC y TGFB1; PDGFA, VEGFC e IL-10; PDGFA, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFA, VEGFD y TGFB1; PDGFA, VEGFD e IL-10; PDGFA, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; pDgFA, TGFB1 e IL-10; PDGFA, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa;
PDGFA, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, AREG y EREG; PDGFB, AREG y HBEGF; PDGFB, AREG y HGF; PDGFB, AREG y HRGB; PDGFB, AREG y BTC; PDGFB, AREG y EGF; PDGFB, AREG y TGFA; PDGFB, AREG y FGF1; PDGFB, AREG y FGF2; PDGFB, AREG y FGF4; PDGFB, AREG y FGF7; PDGFB, AREG y FGF9;
PDGFB, AREG y FGF19; PDGFB, AREG y SCF; PDGFB, AREG y PDGFA; PDGFB, AREG y PDGFC; PDGFB, AREG y VEGFA; PDGFB, AREG y VEGFB; PDGFB, AREG y VEGFC; PDGFB, AREG y VEGFD; PDGFB, AREG y TGFB1; PDGFB, AREG e IL-10; PDGFB, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, EREG y HBEGF; PDGFB, EREG y HGF; PDGFB, EREG y HRGB; PDGFB, EREG y BTC; PDGFB, EREG y EGF; PDGFB, EREG y TGFA; PDGFB, EREG y FGF1; PDGFB, EREG y FGF2; PDGFB, EREG y FGF4; PDGFB, EREG y FGF7; PDGFB, EREG y FGF9; PDGFB, EREG y FGF19; PDGFB, EREG y SCF; PDGFB, EREG y PDGFA; PDGFB, EREG y PDGFC; PDGFB, EREG y VEGFA; PDGFB, EREG y VEGFB; PDGFB, EREG y VEGFC; PDGFB, EREG y VEGFD; PDGFB, EREG y TGFB1; PDGFB, EREG e IL-10; PDGFB, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, HBEGF y HGF; PDGFB, HBEGF y HRGB; PDGFB, HBEGF y BTC; PDGFB, HBEGF y EGF; PDGFB, HBEGF y TGFA; PDGFB, HBEGF y FGF1; PDGFB, HBEGF y FGF2; PDGFB, HBEGF y FGF4; PDGFB, HBEGF y FGF7; PDGFB, HBEGF y FGF9; PDGFB, HBEGF y FGF19; PDGFB, HBEGF y SCF; PDGFB, HBEGF y PDGFA; PDGFB, HBEGF y PDGFC; PDGFB, HBEGF y VEGFA; PDGFB, HBEGF y VEGFB; PDGFB, HBEGF y VEGFC; PDGFB, HBEGF y VEGFD; PDGFB, HBEGF y TGFB1; PDGFB, HBEGF e IL-10; PDGFB, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, HGF y HRGB; PDGFB, HGF y BTC; PDGFB, HGF y EGF; PDGFB, HGF y TGFA; PDGFB, HGF y FGF1; PDGFB, HGF y FGF2; PDGFB, HGF y FGF4; PDGFB, HGF y FGF7; PDGFB, HGF y FGF9; PDGFB, HGF y FGF19; PDGFB, HGF y SCF; PDGFB, HGF y PDGFA; PDGFB, HGF y PDGFC; PDGFB, HGF y VEGFA; PDGFB, HGF y VEGFB; PDGFB, HGF y VEGFC; PDGFB, HGF y VEGFD; PDGFB, HGF y TGFB1; PDGFB, HGF e IL-10; PDGFB, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, HRGB y BTC; PDGFB, HRGB y EGF; PDGFB, HRGB y TGFA; PDGFB, HRGB y FGF1; PDGFB, HRGB y FGF2; PDGFB, HRGB y FGF4; PDGFB, HRGB y FGF7; PDGFB, HRGB y FGF9; PDGFB, HRGB y FGF19; PDGFB, HRGB y SCF; PDGFB, HRGB y PDGFA; PDGFB, HRGB y PDGFC; PDGFB, HRGB y VEGFA; PDGFB, HRGB y VEGFB; PDGFB, HRGB y VEGFC; PDGFB, HRGB y VEGFD; PDGFB, HRGB y TGFB1; PDGFB, HRGB e IL-10; PDGFB, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, BTC y EGF; PDGFB, BTC y TGFA; PDGFB, BTC y FGF1; PDGFB, BTC y FGF2; PDGFB, BTC y FGF4; PDGFB, BTC y FGF7; PDGFB, BTC y FGF9; PDGFB, BTC y FGF19; PDGFB, BTC y SCF; PDGFB, BTC y PDGFA; PDGFB, BTC y PDGFC; PDGFB, BTC y VEGFA; PDGFB, BTC y VEGFB; PDGFB, BTC y VEGFC; PDGFB, BTC y VEGFD; PDGFB, BTC y TGFB1; PDGFB, BTC e IL-10; PDGFB, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, EGF y TGFA; PDGFB, EGF y FGF1; PDGFB, EGF y FGF2; PDGFB, EGF y FGF4; PDGFB, EGF y FGF7; PDGFB, EGF y FGF9; PDGFB, EGF y FGF19; PDGFB, EGF y SCF; PDGFB, EGF y PDGFA; PDGFB, EGF y PDGFB; PDGFB, EGF y PDGFC; PDGFB, EGF y VEGFA; PDGFB, EGF y VEGFB; PDGFB, EGF y VEGFC; PDGFB, EGF y VEGFD; PDGFB, EGF y TGFB1; PDGFB, EGF e IL-10; PDGFB, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, TGFA y FGF1; PDGFB, TGFA y FGF2; PDGFB, TGFA y FGF4; PDGFB, TGFA y FGF7; PDGFB, TGFA y FGF9; PDGFB, TGFA y FGF19; PDGFB, TGFA y SCF; PDGFB, TGFA y PDGFA; PDGFB, TGFA y PDGFC; PDGFB, TGFA y VEGFA; PDGFB, TGFA y VEGFB; PDGFB, TGFA y VEGFC; PDGFB, TGFA y VEGFD; PDGFB, TGFA y TGFB1; PDGFB, TGFA e IL-10; PDGFB, TGFA y un anticuerpo anti- TNFa; PDGFB, FGF1 y FGF2; PDGFB, FGF1 y FGF4; PDGFB, FGF1 y FGF7; PDGFB, FGF1 y FGF9; PDGFB,
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FGF1 y FGF19; PDGFB, FGF1 y SCF; PDGFB, FGF1 y PDGFA; PDGFB, FGF1 y PDGFC; PDGFB, FGF1 y VEGFA; PDGFB, FGF1 y VEGFB; PDGFB, FGF1 y VEGFC; PDGFB, FGF1 y VEGFD; PDGFB, FGF1 y TGFB1; PDGFB, FGF1 e IL-10; PDGFB, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, FGF2 y FGF4; PDGFB, FGF2 y FGF7; PDGFB, FGF2 y FGF9; PDGFB, FGF2 y FGF19; PDGFB, FGF2 y SCF; PDGFB, FGF2 y PDGFA; PDGFB, FGF2 y PDGFC; PDGFB, FGF2 y VEGFA; PDGFB, FGF2 y VEGFB; PDGFB, FGF2 y VEGFC; PDGFB, FGF2 y VEGFD; PDGFB, FGF2 y TGFB1; PDGFB, FGF2 e IL-10; PDGFB, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, FGF4 y FGF7; PDGFB, FGF4 y FGF9; PDGFB, FGF4 y FGF19; PDGFB, FGF4 y SCF; PDGFB, FGF4 y PDGFA; PDGFB, FGF4 y PDGFB; PDGFB, FGF4 y PDGFC; PDGFB, FGF4 y VEGFA; PDGFB, FGF4 y VEGFB; PDGFB, FGF4 y VEGFC; PDGFB, FGF4 y VEGFD; PDGFB, FGF4 y TGFB1; PDGFB, FGF4 e IL-10; PDGFB, FGF4 y un anticuerpo anti- TNFa; PDGFB, FGF7 y FGF9; PDGFB, FGF7 y FGF19; PDGFB, FGF7 y SCF; PDGFB, FGF7 y PDGFA; PDGFB, FGF7 y PDGFB; PDGFB, FGF7 y PDGFC; PDGFB, FGF7 y VEGFA; PDGFB, FGF7 y VEGFB; PDGFB, FGF7 y VEGFC; PDGFB, FGF7 y VEGFD; PDGFB, FGF7 y TGFB1; PDGFB, FGF7 e IL-10; PDGFB, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, FGF9 y FGF19; PDGFB, FGF9 y SCF; PDGFB, FGF9 y PDGFA; PDGFB, FGF9 y PDGFC; PDGFB, FGF9 y VEGFA; PDGFB, FGF9 y VEGFB; PDGFB, FGF9 y VEGFC; PDGFB, FGF9 y VEGFD; PDGFB, FGF9 y TGFB1; PDGFB, FGF9 e IL-10; PDGFB, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, FGF19 y SCF; PDGFB, FGF19 y PDGFA; PDGFB, FGF19 y PDGFB; PDGFB, FGF19 y PDGFC; PDGFB, FGF19 y VEGFA; PDGFB, FGF19 y VEGFB; PDGFB, FGF19 y VEGFC; PDGFB, FGF19 y VEGFD; PDGFB, FGF19 y TGFB1; PDGFB, FGF19 e IL-10; PDGFB, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, SCF y PDGFA, SCF y PDGFC; PDGFB, SCF y VEGFA; PDGFB, SCF y VEGFB; PDGFB, SCF y VEGFC; PDGFB, SCF y VEGFD; PDGFB, SCF y TGFB1; PDGFB, SCF e IL-10; PDGFB, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, PDGFA y PDGFC; PDGFB, PDGFA y VEGFA; PDGFB, PDGFA y VEGFB; PDGFB, PDGFA y VEGFC; PDGFB, PDGFA y VEGFD; PDGFB, PDGFA y TGFB1; PDGFB, PDGFA e IL-10; PDGFB, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, PDGFC y VEGFA; PDGFB, PDGFC y VEGFB; PDGFB, PDGFC y VEGFC; PDGFB, PDGFC y VEGFD; PDGFB, PDGFC y TGFB1; PDGFB, PDGFC e IL- 10; PDGFB, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, VEGFA y VEGFB; PDGFB, VEGFA y VEGFC; PDGFB, VEGFA y VEGFD; PDGFB, VEGFA y TGFB1; PDGFB, VEGFA e IL-10; PDGFB, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, VEGFB y VEGFC; PDGFB, VEGFB y VEGFD; PDGFB, VEGFB y TGFB1; PDGFB, VEGFB e IL-10; PDGFB, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, VEGFC y VEGFD; PDGFB, VEGFC y TGFB1; PDGFB, VEGFC e IL-10; PDGFB, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFB, VEGFD y TGFB1; PDGFB, VEGFD e IL-10; PDGFB, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; pDgFB, TGFB1 e IL-10; PDGFB, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa;
PDGFB, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, AREG y EREG; PDGFC, AREG y HBEGF; PDGFC, AREG y HGF; PDGFC, AREG y HRGB; PDGFC, AREG y BTC; PDGFC, AREG y EGF; PDGFC, AREG y TGFA; PDGFC, AREG y FGF1; PDGFC, AREG y FGF2; PDGFC, AREG y FGF4; PDGFC, AREG y FGF7; PDGFC, AREG y FGF9;
PDGFC, AREG y FGF19; PDGFC, AREG y SCF; PDGFC, AREG y PDGFA; PDGFC, AREG y PDGFB; PDGFC, AREG y PDGFC; PDGFC, AREG y VEGFA; PDGFC, AREG y VEGFB; PDGFC, AREG y VEGFC; PDGFC, AREG y VEGFD; PDGFC, AREG y TGFB1; PDGFC, AREG e IL-10; PDGFC, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, EREG y HBEGF; PDGFC, EREG y HGF; PDGFC, EREG y HRGB; PDGFC, EREG y BTC; PDGFC, EREG y EGF; PDGFC, EREG y TGFA; PDGFC, EREG y FGF1; PDGFC, EREG y FGF2; PDGFC, EREG y FGF4; PDGFC, EREG y FGF7; PDGFC, EREG y FGF9; PDGFC, EREG y FGF19; PDGFC, EREG y SCF; PDGFC, EREG y PDGFA; PDGFC, EREG y PDGFB; PDGFC, EREG y VEGFA; PDGFC, EREG y VEGFB; PDGFC, EREG y VEGFC; PDGFC, EREG y VEGFD; PDGFC, EREG y TGFB1; PDGFC, EREG e IL-10; PDGFC, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, HBEGF y HGF; PDGFC, HBEGF y HRGB; PDGFC, HBEGF y BTC; PDGFC, HBEGF y EGF; PDGFC, HBEGF y TGFA; PDGFC, HBEGF y FGF1; PDGFC, HBEGF y FGF2; PDGFC, HBEGF y FGF4; PDGFC, HBEGF y FGF7; PDGFC, HBEGF y FGF9; PDGFC, HBEGF y FGF19; PDGFC, HBEGF y SCF; PDGFC, HBEGF y PDGFA; PDGFC, HBEGF y PDGFB; PDGFC, HBEGF y VEGFA; PDGFC, HBEGF y VEGFB; PDGFC, HBEGF y VEGFC; PDGFC, HBEGF y VEGFD; PDGFC, HBEGF y TGFB1; PDGFC, HBEGF e IL-10; PDGFC, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, HGF y HRGB; PDGFC, HGF y BTC; PDGFC, HGF y EGF; PDGFC, HGF y TGFA; PDGFC, HGF y FGF1; PDGFC, HGF y FGF2; PDGFC, HGF y FGF4; PDGFC, HGF y FGF7; PDGFC, HGF y FGF9; PDGFC, HGF y FGF19; PDGFC, HGF y SCF; PDGFC, HGF y PDGFA; PDGFC, HGF y PDGFB; PDGFC, HGF y VEGFA; PDGFC, HGF y VEGFB; PDGFC, HGF y VEGFC; PDGFC, HGF y VEGFD; PDGFC, HGF y TGFB1; PDGFC, HGF e IL-10; PDGFC, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, HRGB y BTC; PDGFC, HRGB y EGF; PDGFC, HRGB y TGFA; PDGFC, HRGB y FGF1; PDGFC, HRGB y FGF2; PDGFC, HRGB y FGF4; PDGFC, HRGB y FGF7; PDGFC, HRGB y FGF9; PDGFC, HRGB y FGF19; PDGFC, HRGB y SCF; PDGFC, HRGB y PDGFA; PDGFC, HRGB y PDGFB; PDGFC, HRGB y VEGFA; PDGFC, HRGB y VEGFB; PDGFC, HRGB y VEGFC; PDGFC, HRGB y VEGFD; PDGFC, HRGB y TGFB1; PDGFC, HRGB e IL-10; PDGFC, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, BTC y EGF; PDGFC, BTC y TGFA; PDGFC, BTC y FGF1; PDGFC, BTC y FGF2; PDGFC, BTC y FGF4; PDGFC, BTC y FGF7; PDGFC, BTC y FGF9; PDGFC, BTC y FGF19; PDGFC, BTC y SCF; PDGFC, BTC y PDGFA; PDGFC, BTC y PDGFB; PDGFC, BTC y VEGFA; PDGFC, BTC y VEGFB; PDGFC, BTC y VEGFC; PDGFC, BTC y VEGFD; PDGFC, BTC y TGFB1; PDGFC, BTC e IL-10; PDGFC, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, EGF y TGFA; PDGFC, EGF y FGF1; PDGFC, EGF y FGF2; PDGFC, EGF y FGF4; PDGFC, EGF y FGF7; PDGFC, EGF y FGF9; PDGFC, EGF y FGF19; PDGFC, EGF y SCF; PDGFC, EGF y PDGFA; PDGFC, EGF y PDGFB; PDGFC, EGF y VEGFA; PDGFC, EGF y VEGFB; PDGFC, EGF y VEGFC; PDGFC, EGF y VEGFD; PDGFC, EGF y TGFB1; PDGFC, EGF e IL-10; PDGFC, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, TGFA y FGF1; PDGFC, TGFA y FGF2; PDGFC, TGFA y FGF4; PDGFC, TGFA y FGF7; PDGFC, TGFA y FGF9; PDGFC, TGFA y FGF19; PDGFC, TGFA y SCF; PDGFC, TGFA y PDGFA; PDGFC, TGFA y PDGFB; PDGFC, TGFA y VEGFA; PDGFC, TGFA y VEGFB; PDGFC, TGFA y VEGFC; PDGFC, TGFA y VEGFD; PDGFC, TGFA y TGFB1; PDGFC, TGFA e IL-10; PDGFC, TGFA y un anticuerpo anti- TNFa; PDGFC, FGF1 y FGF2; PDGFC, FGF1 y FGF4; PDGFC, FGF1 y FGF7; PDGFC, FGF1 y FGF9; PDGFC,
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FGF1 y FGF19; PDGFC, FGF1 y SCF; PDGFC, FGF1 y PDGFA; PDGFC, FGF1 y PDGFB; PDGFC, FGF1 y VEGFA; PDGFC, FGF1 y VEGFB; PDGFC, FGF1 y VEGFC; PDGFC, FGF1 y VEGFD; PDGFC, FGF1 y TGFB1; PDGFC, FGF1 e IL-10; PDGFC, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, FGF2 y FGF4; PDGFC, FGF2 y FGF7; PDGFC, FGF2 y FGF9; PDGFC, FGF2 y FGF19; PDGFC, FGF2 y SCF; PDGFC, FGF2 y PDGFA; PDGFC, FGF2 y PDGFB; PDGFC, FGF2 y VEGFA; PDGFC, FGF2 y VEGFB; PDGFC, FGF2 y VEGFC; PDGFC, FGF2 y VEGFD; PDGFC, FGF2 y TGFB1; PDGFC, FGF2 e IL-10; PDGFC, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, FGF4 y FGF7; PDGFC, FGF4 y FGF9; PDGFC, FGF4 y FGF19; PDGFC, FGF4 y SCF; PDGFC, FGF4 y PDGFA; PDGFC, FGF4 y PDGFB; PDGFC, FGF4 y VEGFA; PDGFC, FGF4 y VEGFB; PDGFC, FGF4 y VEGFC; PDGFC, FGF4 y VEGFD; PDGFC, FGF4 y TGFB1; PDGFC, FGF4 e IL-10; PDGFC, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, FGF7 y FGF9; PDGFC, FGF7 y FGF19; PDGFC, FGF7 y SCF; PDGFC, FGF7 y PDGFA; PDGFC, FGF7 y PDGFB; PDGFC, FGF7 y VEGFA; PDGFC, FGF7 y VEGFB; PDGFC, FGF7 y VEGFC; PDGFC, FGF7 y VEGFD; PDGFC, FGF7 y TGFB1; PDGFC, FGF7 e IL-10; PDGFC, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, FGF9 y FGF19; PDGFC, FGF9 y SCF; PDGFC, FGF9 y PDGFA; PDGFC, FGF9 y PDGFB; PDGFC, FGF9 y VEGFA; PDGFC, FGF9 y VEGFB; PDGFC, FGF9 y VEGFC; PDGFC, FGF9 y VEGFD; PDGFC, FGF9 y TGFB1; PDGFC, FGF9 e IL-10; PDGFC, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, FGF19 y SCF; PDGFC, FGF19 y PDGFA; PDGFC, FGF19 y PDGFB; PDGFC, FGF19 y VEGFA; PDGFC, FGF19 y VEGFB; PDGFC, FGF19 y VEGFC; PDGFC, FGF19 y VEGFD; PDGFC, FGF19 y TGFB1; PDGFC, FGF19 e IL-10; PDGFC, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, SCF y PDGFA; PDGFC, SCF y PDGFB; PDGFC, SCF y VEGFA; PDGFC, SCF y VEGFB; PDGFC, SCF y VEGFC; PDGFC, SCF y VEGFD; PDGFC, SCF y TGFB1; PDGFC, SCF e IL-10; PDGFC, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, PDGFA y PDGFB; PDGFC, PDGFA y VEGFA; PDGFC, PDGFA y VEGFB; PDGFC, PDGFA y VEGFC; PDGFC, PDGFA y VEGFD; PDGFC, PDGFA y TGFB1; PDGFC, PDGFA e IL-10; PDGFC, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, PDGFB y VEGFA; PDGFC, PDGFB y VEGFB; PDGFC, PDGFB y VEGFC; PDGFC, PDGFB y VEGFD; PDGFC, PDGFB y TGFB1; PDGFC, PDGFB e IL-10; PDGFC, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, VEGFA y VEGFB; PDGFC, VEGFA y VEGFC; PDGFC, VEGFA y VEGFD; PDGFC, VEGFA y TGFB1; PDGFC, VEGFA e IL-10; PDGFC, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, VEGFB y VEGFC; PDGFC, VEGFB y VEGFD; PDGFC, VEGFB y TGFB1; PDGFC, VEGFB e IL-10; PDGFC, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, VEGFC y VEGFD; PDGFC, VEGFC y TGFB1; PDGFC, VEGFC e IL-10; PDGFC, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, VEGFD y TGFB1; PDGFC, VEGFD e IL-10; PDGFC, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, TGFB1 e IL-10; PDGFC, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa; PDGFC, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, AREG y EREG; VEGFA, AREG y HBEGF; VEGFA, AREG y HGF; VEGFA, AREG y HRGB; VEGFA, AREG y BTC; VEGFA, AREG y EGF; VEGFA, AREG y TGFA; VEGFA, AREG y FGF1; VEGFA, AREG y FGF2; VEGFA, AREG y FGF4; VEGFA, AREG y FGF7; VEGFA, AREG y FGF9; VEGFA, AREG y FGF19; VEGFA, AREG y SCF; VEGFA, AREG y PDGFA; VEGFA, AREG y PDGFB; VEGFA, AREG y PDGFC; VEGFA, AREG y VEGFA; VEGFA, AREG y VEGFB; VEGFA, AREG y VEGFC; VEGFA, AREG y VEGFD; VEGFA, AREG y TGFB1; VEGFA, AREG e IL-10; VEGFA, AREG y un anticuerpo anti- TNFa; VEGFA, EREG y HBEGF; VEGFA, EREG y HGF; VEGFA, EREG y HRGB; VEGFA, EREG y BTC; VEGFA, EREG y EGF; VEGFA, EREG y TGFA; VEGFA, EREG y FGF1; VEGFA, EREG y FGF2; VEGFA, EREG y FGF4; VEGFA, EREG y FGF7; VEGFA, EREG y FGF9; VEGFA, EREG y FGF19; VEGFA, EREG y SCF; VEGFA, EREG y PDGFA; VEGFA, EREG y PDGFB; VEGFA, EREG y PDGFC; VEGFA, EREG y VEGFB; VEGFA, EREG y VEGFC; VEGFA, EREG y VEGFD; VEGFA, EREG y TGFB1; VEGFA, EREG e IL-10; VEGFA, EREG y un anticuerpo anti- TNFa; VEGFA, HBEGF y HGF; VEGFA, HBEGF y HRGB; VEGFA, HBEGF y BTC; VEGFA, HBEGF y EGF; VEGFA, HBEGF y TGFA; VEGFA, HBEGF y FGF1; VEGFA, HBEGF y FGF2; VEGFA, HBEGF y FGF4; VEGFA, HBEGF y FGF7; VEGFA, HBEGF y FGF9; VEGFA, HBEGF y FGF19; VEGFA, HBEGF y SCF; VEGFA, HBEGF y PDGFA; VEGFA, HBEGF y PDGFB; VEGFA, HBEGF y PDGFC; VEGFA, HBEGF y VEGFB; VEGFA, HBEGF y VEGFC; VEGFA, HBEGF y VEGFD; VEGFA, HBEGF y TGFB1; VEGFA, HBEGF e IL-10; VEGFA, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, HGF y HRGB; VEGFA, HGF y BTC; VEGFA, HGF y EGF; VEGFA, HGF y TGFA; VEGFA, HGF y FGF1; VEGFA, HGF y FGF2; VEGFA, HGF y FGF4; VEGFA, HGF y FGF7; VEGFA, HGF y FGF9; VEGFA, HGF y FGF19; VEGFA, HGF y SCF; VEGFA, HGF y PDGFA; VEGFA, HGF y PDGFB; VEGFA, HGF y PDGFC; VEGFA, HGF y VEGFB; VEGFA, HGF y VEGFC; VEGFA, HGF y VEGFD; VEGFA, HGF y TGFB1; VEGFA, HGF e IL-10; VEGFA, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, HRGB y BTC; VEGFA, HRGB y EGF; VEGFA, HRGB y TGFA; VEGFA, HRGB y FGF1; VEGFA, HRGB y FGF2; VEGFA, HRGB y FGF4; VEGFA, HRGB y FGF7; VEGFA, HRGB y FGF9; VEGFA, HRGB y FGF19; VEGFA, HRGB y SCF; VEGFA, HRGB y PDGFA; VEGFA, HRGB y PDGFB; VEGFA, HRGB y PDGFC; VEGFA, HRGB y VEGFB; VEGFA, HRGB y VEGFC; VEGFA, HRGB y VEGFD; VEGFA, HRGB y TGFB1; VEGFA, HRGB e IL-10; VEGFA, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, BTC y EGF; VEGFA, BTC y TGFA; VEGFA, BTC y FGF1; VEGFA, BTC y FGF2; VEGFA, BTC y FGF4; VEGFA, BTC y FGF7; VEGFA, BTC y FGF9; VEGFA, BTC y FGF19; VEGFA, BTC y SCF; VEGFA, BTC y PDGFA; VEGFA, BTC y PDGFB; VEGFA, BTC y PDGFC; VEGFA, BTC y VEGFB; VEGFA, BTC y VEGFC; VEGFA, BTC y VEGFD; VEGFA, BTC y TGFB1; VEGFA, BTC e IL-10; VEGFA, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, EGF y TGFA; VEGFA, EGF y FGF1; VEGFA, EGF y FGF2; VEGFA, EGF y FGF4; VEGFA, EGF y FGF7; VEGFA, EGF y FGF9; VEGFA, EGF y FGF19; VEGFA, EGF y SCF; VEGFA, EGF y PDGFA; VEGFA, EGF y PDGFB; VEGFA, EGF y PDGFC; VEGFA, EGF y VEGFB; VEGFA, EGF y VEGFC; VEGFA, EGF y VEGFD; VEGFA, EGF y TGFB1; VEGFA, EGF e IL-10; VEGFA, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, TGFA y FGF1; VEGFA, TGFA y FGF2; VEGFA, TGFA y FGF4; VEGFA, TGFA y FGF7; VEGFA, TGFA y FGF9; VEGFA, TGFA y FGF19; VEGFA, TGFA y SCF; VEGFA, TGFA y PDGFA; VEGFA, TGFA y PDGFB; VEGFA, TGFA y PDGFC; VEGFA, TGFA y VEGFB; VEGFA, TGFA y VEGFC; VEGFA, TGFA y VEGFD; VEGFA, TGFA y TGFB1; VEGFA, TGFA e IL-10; VEGFA, TGFA y un anticuerpo anti- TNFa; VEGFA, FGF1 y FGF2; VEGFA, FGF1 y FGF4; VEGFA, FGF1 y FGF7; VEGFA, FGF1 y FGF9; VEGFA, FGF1 y FGF19; VEGFA, FGF1 y SCF; VEGFA, FGF1 y PDGFA; VEGFA, FGF1 y PDGFB; VEGFA, FGF1 y PDGFC;
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VEGFA, FGF1 y VEGFB; VEGFA, FGF1 y VEGFC; VEGFA, FGF1 y VEGFD; VEGFA, FGF1 y TGFB1; VEGFA, FGF1 e IL-10; VEGFA, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, FGF2 y FGF4; VEGFA, FGF2 y FGF7; VEGFA, FGF2 y FGF9; VEGFA, FGF2 y FGF19; VEGFA, FGF2 y SCF; VEGFA, FGF2 y PDGFA; VEGFA, FGF2 y PDGFB; VEGFA, FGF2 y PDGFC; VEGFA, FGF2 y VEGFB; VEGFA, FGF2 y VEGFC; VEGFA, FGF2 y VEGFD; VEGFA, FGF2 y TGFB1; VEGFA, FGF2 e IL-10; VEGFA, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, FGF4 y FGF7; VEGFA, FGF4 y FGF9; VEGFA, FGF4 y FGF19; VEGFA, FGF4 y SCF; VEGFA, FGF4 y PDGFA; VEGFA, FGF4 y PDGFB; VEGFA, FGF4 y PDGFC; VEGFA, FGF4 y VEGFB; VEGFA, FGF4 y VEGFC; VEGFA, FGF4 y VEGFD; VEGFA, FGF4 y TGFB1; VEGFA, FGF4 e IL-10; VEGFA, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, FGF7 y FGF9; VEGFA, FGF7 y FGF19; VEGFA, FGF7 y SCF; VEGFA, FGF7 y PDGFA; VEGFA, FGF7 y PDGFB; VEGFA, FGF7 y PDGFC; VEGFA, FGF7 y VEGFB; VEGFA, FGF7 y VEGFC; VEGFA, FGF7 y VEGFD; VEGFA, FGF7 y TGFB1; VEGFA, FGF7 e IL-10; VEGFA, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, FGF9 y FGF19; VEGFA, FGF9 y SCF; VEGFA, FGF9 y PDGFA; VEGFA, FGF9 y PDGFB; VEGFA, FGF9 y PDGFC VEGFA, FGF9 y VEGFB; VEGFA, FGF9 y VEGFC; VEGFA, FGF9 y VEGFD; VEGFA, FGF9 y TGFB1; VEGFA, FGF9 e IL-10; VEGFA, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, FGF19 y SCF; VEGFA, FGF19 y PDGFA; VEGFA, FGF19 y PDGFB; VEGFA, FGF19 y PDGFC; VEGFA, FGF19 y VEGFB; VEGFA, FGF19 y VEGFC; VEGFA, FGF19 y VEGFD; VEGFA, FGF19 y TGFB1; VEGFA, FGF19 e IL-10; VEGFA, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, SCF y PDGFA; VEGFA, SCF y PDGFB; VEGFA, SCF y PDGFC; VEGFA, SCF y VEGFB; VEGFA, SCF y VEGFC; VEGFA, SCF y VEGFD; VEGFA, SCF y TGFB1; VEGFA, SCF e IL-10; VEGFA, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, PDGFA y PDGFB; VEGFA, PDGFA y PDGFC; VEGFA, PDGFA y VEGFB; VEGFA, PDGFA y VEGFC; VEGFA, PDGFA y VEGFD; VEGFA, PDGFA y TGFB1; VEGFA, PDGFA e IL-10; VEGFA, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, PDGFB y PDGFC; VEGFA, PDGFB y VEGFB; VEGFA, PDGFB y VEGFC; VEGFA, PDGFB y VEGFD; VEGFA, PDGFB y TGFB1; VEGFA, PDGFB e IL-10; VEGFA, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, PDGFC y VEGFB; VEGFA, PDGFC y VEGFC; VEGFA, PDGFC y VEGFD; VEGFA, PDGFC y TGFB1; VEGFA, PDGFC e IL-10; VEGFA, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, VEGFB y VEGFC; VEGFA, VEGFB y VEGFD; VEGFA, VEGFB y TGFB1; VEGFA, VEGFB e IL- 10; VEGFA, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, VEGFC y VEGFD; VEGFA, VEGFC y TGFB1; VEGFA, VEGFC e IL-10; VEGFA, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, VEGFD y TGFB1; VEGFA, VEGFD e IL-10; VEGFA, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFA, TGFB1 e IL-10; VEGFA, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa;
VEGFA, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, AREG y EREG; VEGFB, AREG y HBEGF; VEGFB, AREG y HGF;
VEGFB, AREG y HRGB; VEGFB, AREG y BTC; VEGFB, AREG y EGF; VEGFB, AREG y TGFA; VEGFB, AREG y FGF1; VEGFB, AREG y FGF2; VEGFB, AREG y FGF4; VEGFB, AREG y FGF7; VEGFB, AREG y FGF9; VEGFB, AREG y FGF19; VEGFB, AREG y SCF; VEGFB, AREG y PDGFA; VEGFB, AREG y PDGFB; VEGFB, AREG y PDGFC; VEGFB, AREG y VEGFA; VEGFB, AREG y VEGFB; VEGFB, AREG y VEGFC; VEGFB, AREG y VEGFD; VEGFB, AREG y TGFB1; VEGFB, AREG e IL-10; VEGFB, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, EREG y HBEGF; VEGFB, EREG y HGF; VEGFB, EREG y HRGB; VEGFB, EREG y BTC; VEGFB, EREG y EGF; VEGFB, EREG y TGFA; VEGFB, EREG y FGF1; VEGFB, EREG y FGF2; VEGFB, EREG y FGF4; VEGFB, EREG y FGF7; VEGFB, EREG y FGF9; VEGFB, EREG y FGF19; VEGFB, EREG y SCF; VEGFB, EREG y PDGFA; VEGFB, EREG y PDGFB; VEGFB, EREG y PDGFC; VEGFB, EREG y VEGFA; VEGFB, EREG y VEGFC; VEGFB, EREG y VEGFD; VEGFB, EREG y TGFB1; VEGFB, EREG e IL-10; VEGFB, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, HBEGF y HGF; VEGFB, HBEGF y HRGB; VEGFB, HBEGF y BTC; VEGFB, HBEGF y EGF; VEGFB, HBEGF y TGFA; VEGFB, HBEGF y FGF1; VEGFB, HBEGF y FGF2; VEGFB, HBEGF y FGF4; VEGFB, HBEGF y FGF7; VEGFB, HBEGF y FGF9; VEGFB, HBEGF y FGF19; VEGFB, HBEGF y SCF; VEGFB, HBEGF y PDGFA; VEGFB, HBEGF y PDGFB; VEGFB, HBEGF y PDGFC; VEGFB, HBEGF y VEGFA; VEGFB, HBEGF y VEGFC; VEGFB, HBEGF y VEGFD; VEGFB, HBEGF y TGFB1; VEGFB, HBEGF e IL-10; VEGFB, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, HGF y HRGB; VEGFB, HGF y BTC; VEGFB, HGF y EGF; VEGFB, HGF y TGFA; VEGFB, HGF y FGF1; VEGFB, HGF y FGF2; VEGFB, HGF y FGF4; VEGFB, HGF y FGF7; VEGFB, HGF y FGF9; VEGFB, HGF y FGF19; VEGFB, HGF y SCF; VEGFB, HGF y PDGFA; VEGFB, HGF y PDGFB; VEGFB, HGF y PDGFC; VEGFB, HGF y VEGFA; VEGFB, HGF y VEGFC; VEGFB, HGF y VEGFD; VEGFB, HGF y TGFB1; VEGFB, HGF e IL-10; VEGFB, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, HRGB y BTC; VEGFB, HRGB y EGF; VEGFB, HRGB y TGFA; VEGFB, HRGB y FGF1; VEGFB, HRGB y FGF2; VEGFB, HRGB y FGF4; VEGFB, HRGB y FGF7; VEGFB, HRGB y FGF9; VEGFB, HRGB y FGF19; VEGFB, HRGB y SCF; VEGFB, HRGB y PDGFA; VEGFB, HRGB y PDGFB; VEGFB, HRGB y PDGFC; VEGFB, HRGB y VEGFA; VEGFB, HRGB y VEGFC; VEGFB, HRGB y VEGFD; VEGFB, HRGB y TGFB1; VEGFB, HRGB e IL-10; VEGFB, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, BTC y EGF; VEGFB, BTC y TGFA; VEGFB, BTC y FGF1; VEGFB, BTC y FGF2; VEGFB, BTC y FGF4; VEGFB, BTC y FGF7; VEGFB, BTC y FGF9; VEGFB, BTC y FGF19; VEGFB, BTC y SCF; VEGFB, BTC y PDGFA; VEGFB, BTC y PDGFB; VEGFB, BTC y PDGFC; VEGFB, BTC y VEGFA; VEGFB, BTC y VEGFC; VEGFB, BTC y VEGFD; VEGFB, BTC y TGFB1; VEGFB, BTC e IL-10; VEGFB, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, EGF y TGFA; VEGFB, EGF y FGF1; VEGFB, EGF y FGF2; VEGFB, EGF y FGF4; VEGFB, EGF y FGF7; VEGFB, EGF y FGF9; VEGFB, EGF y FGF19; VEGFB, EGF y SCF; VEGFB, EGF y PDGFA; VEGFB, EGF y PDGFB; VEGFB, EGF y PDGFC; VEGFB, EGF y VEGFA; VEGFB, EGF y VEGFC; VEGFB, EGF y VEGFD; VEGFB, EGF y TGFB1; VEGFB, EGF e IL-10; VEGFB, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, TGFA y FGF1; VEGFB, TGFA y FGF2; VEGFB, TGFA y FGF4; VEGFB, TGFA y FGF7; VEGFB, TGFA y FGF9; VEGFB, TGFA y FGF19; VEGFB, TGFA y SCF; VEGFB, TGFA y PDGFA; VEGFB, TGFA y PDGFB; VEGFB, TGFA y PDGFC; VEGFB, TGFA y VEGFA; VEGFB, TGFA y VEGFC; VEGFB, TGFA y VEGFD; VEGFB, TGFA y TGFB1; VEGFB, TGFA e IL-10; VEGFB, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, FGF1 y FGF2; VEGFB, FGF1 y FGF4; VEGFB, FGF1 y FGF7; VEGFB, FGF1 y FGF9; VEGFB, FGF1 y FGF19; VEGFB, FGF1 y SCF; VEGFB, FGF1 y PDGFA; VEGFB, FGF1 y PDGFB; VEGFB, FGF1 y PDGFC; VEGFB, FGF1 y VEGFA; VEGFB, FGF1 y VEGFC; VEGFB, FGF1 y VEGFD; VEGFB, FGF1 y TGFB1; VEGFB, FGF1 e IL-10;
5
10
15
20
25
30
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50
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65
VEGFB, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, FGF2 y FGF4; VEGFB, FGF2 y FGF7; VEGFB, FGF2 y FGF9; VEGFB, FGF2 y FGF19; VEGFB, FGF2 y SCF; VEGFB, FGF2 y PDGFA; VEGFB, FGF2 y PDGFB; VEGFB, FGF2 y PDGFC; VEGFB, FGF2 y VEGFA; VEGFB, FGF2 y VEGFC; VEGFB, FGF2 y VEGFD; VEGFB, FGF2 y TGFB1; VEGFB, FGF2 e IL-10; VEGFB, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, FGF4 y FGF7; VEGFB, FGF4 y FGF9; VEGFB, FGF4 y FGF19; VEGFB, FGF4 y SCF; VEGFB, FGF4 y PDGFA; VEGFB, FGF4 y PDGFB; VEGFB, FGF4 y PDGFC; VEGFB, FGF4 y VEGFA; VEGFB, FGF4 y VEGFC; VEGFB, FGF4 y VEGFD; VEGFB, FGF4 y TGFB1; VEGFB, FGF4 e IL-10; VEGFB, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, FGF7 y FGF9; VEGFB, FGF7 y FGF19; VEGFB, FGF7 y SCF; VEGFB, FGF7 y PDGFA; VEGFB, FGF7 y PDGFB; VEGFB, FGF7 y PDGFC; VEGFB, FGF7 y VEGFA; VEGFB, FGF7 y VEGFC; VEGFB, FGF7 y VEGFD; VEGFB, FGF7 y TGFB1; VEGFB, FGF7 e IL-10; VEGFB, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, FGF9 y FGF19; VEGFB, FGF9 y SCF; VEGFB, FGF9 y PDGFA; VEGFB, FGF9 y PDGFB; VEGFB, FGF9 y PDGFC; VEGFB, FGF9 y VEGFA; VEGFB, FGF9 y VEGFC; VEGFB, FGF9 y VEGFD; VEGFB, FGF9 y TGFB1; VEGFB, FGF9 e IL-10; VEGFB, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, FGF19 y SCF; VEGFB, FGF19 y PDGFA; VEGFB, FGF19 y PDGFB; VEGFB, FGF19 y PDGFC; VEGFB, FGF19 y VEGFA; VEGFB, FGF19 y VEGFC; VEGFB, FGF19 y VEGFD; VEGFB, FGF19 y TGFB1; VEGFB, FGF19 e IL-10; VEGFB, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, SCF y PDGFA; VEGFB, SCF y PDGFB; VEGFB, SCF y PDGFC; VEGFB, SCF y VEGFA; VEGFB, SCF y VEGFC; VEGFB, SCF y VEGFD; VEGFB, SCF y TGFB1; VEGFB, SCF e IL-10; VEGFB, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, PDGFA y PDGFB; VEGFB, PDGFA y PDGFC; VEGFB, PDGFA y VEGFA; VEGFB, PDGFA y VEGFC; VEGFB, PDGFA y VEGFD; VEGFB, PDGFA y TGFB1; VEGFB, PDGFA e IL-10; VEGFB, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, PDGFB y PDGFC; VEGFB, PDGFB y VEGFA; VEGFB, PDGFB y VEGFC; VEGFB, PDGFB y VEGFD; VEGFB, PDGFB y TGFB1; VEGFB, PDGFB e IL- 10; VEGFB, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, PDGFC y VEGFA; VEGFB, PDGFC y VEGFC; VEGFB, PDGFC y VEGFD; VEGFB, PDGFC y TGFB1; VEGFB, PDGFC e IL-10; VEGFB, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, VEGFA y VEGFC; VEGFB, VEGFA y VEGFD; VEGFB, VEGFA y TGFB1; VEGFB, VEGFA e IL-10; VEGFB, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, VEGFC y VEGFD; VEGFB, VEGFC y TGFB1; VEGFB, VEGFC e IL-10;
VEGFB, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, VEGFD y TGFB1; VEGFB, VEGFD e IL-10; VEGFB, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, TGFB1 e IL-10; VEGFB, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFB, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; y similares.
VEGFC, AREG y EREG; VEGFC, AREG y HBEGF; VEGFC, AREG y HGF; VEGFC, AREG y HRGB; VEGFC, AREG y BTC; VEGFC, AREG y EGF; VEGFC, AREG y TGFA; VEGFC, AREG y FGF1; VEGFC, AREG y FGF2; VEGFC, AREG y FGF4; VEGFC, AREG y FGF7; VEGFC, AREG y FGF9; VEGFC, AREG y FGF19; VEGFC, AREG y SCF; VEGFC, AREG y PDGFA; VEGFC, AREG y PDGFB; VEGFC, AREG y PDGFC; VEGFC, AREG y VEGFA; VEGFC, AREG y VEGFB; VEGFC, AREG y VEGFC; VEGFC, AREG y VEGFD; VEGFC, AREG y TGFB1; VEGFC, AREG e IL-10; VEGFC, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, EREG y HBEGF; VEGFC, EREG y HGF; VEGFC, EREG y HRGB; VEGFC, EREG y BTC; VEGFC, EREG y EGF; VEGFC, EREG y TGFA; VEGFC, EREG y FGF1; VEGFC, EREG y FGF2; VEGFC, EREG y FGF4; VEGFC, EREG y FGF7; VEGFC, EREG y FGF9; VEGFC, EREG y FGF19; VEGFC, EREG y SCF; VEGFC, EREG y PDGFA; VEGFC, EREG y PDGFB; VEGFC, EREG y PDGFC; VEGFC, EREG y VEGFA; VEGFC, EREG y VEGFB; VEGFC, EREG y VEGFD; VEGFC, EREG y TGFB1; VEGFC, EREG e IL-10; VEGFC, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, HBEGF y HGF; VEGFC, HBEGF y HRGB; VEGFC, HBEGF y BTC; VEGFC, HBEGF y EGF; VEGFC, HBEGF y TGFA; VEGFC, HBEGF y FGF1; VEGFC, HBEGF y FGF2; VEGFC, HBEGF y FGF4; VEGFC, HBEGF y FGF7; VEGFC, HBEGF y FGF9; VEGFC, HBEGF y FGF19; VEGFC, HBEGF y SCF; VEGFC, HBEGF y PDGFA; VEGFC, HBEGF y PDGFB; VEGFC, HBEGF y PDGFC; VEGFC, HBEGF y VEGFA; VEGFC, HBEGF y VEGFB; VEGFC, HBEGF y VEGFD; VEGFC, HBEGF y TGFB1; VEGFC, HBEGF e IL-10; VEGFC, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, HGF y HRGB; VEGFC, HGF y BTC; VEGFC, HGF y EGF; VEGFC, HGF y TGFA; VEGFC, HGF y FGF1; VEGFC, HGF y FGF2; VEGFC, HGF y FGF4; VEGFC, HGF y FGF7; VEGFC, HGF y FGF9; VEGFC, HGF y FGF19; VEGFC, HGF y SCF; VEGFC, HGF y PDGFA; VEGFC, HGF y PDGFB; VEGFC, HGF y PDGFC; VEGFC, HGF y VEGFA; VEGFC, HGF y VEGFB; VEGFC, HGF y VEGFD; VEGFC, HGF y TGFB1; VEGFC, HGF e IL-10; VEGFC, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, HRGB y BTC; VEGFC, HRGB y EGF; VEGFC, HRGB y TGFA; VEGFC, HRGB y FGF1; VEGFC, HRGB y FGF2; VEGFC, HRGB y FGF4; VEGFC, HRGB y FGF7; VEGFC, HRGB y FGF9; VEGFC, HRGB y FGF19; VEGFC, HRGB y SCF; VEGFC, HRGB y PDGFA; VEGFC, HRGB y PDGFB; VEGFC, HRGB y PDGFC; VEGFC, HRGB y VEGFA; VEGFC, HRGB y VEGFB; VEGFC, HRGB y VEGFD; VEGFC, HRGB y TGFB1; VEGFC, HRGB e IL-10; VEGFC, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, BTC y EGF; VEGFC, BTC y TGFA; VEGFC, BTC y FGF1; VEGFC, BTC y FGF2; VEGFC, BTC y FGF4; VEGFC, BTC y FGF7; VEGFC, BTC y FGF9; VEGFC, BTC y FGF19; VEGFC, BTC y SCF; VEGFC, BTC y PDGFA; VEGFC, BTC y PDGFB; VEGFC, BTC y PDGFC; VEGFC, BTC y VEGFA; VEGFC, BTC y VEGFB; VEGFC, BTC y VEGFD; VEGFC, BTC y TGFB1; VEGFC, BTC e IL-10; VEGFC, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, EGF y TGFA; VEGFC, EGF y FGF1; VEGFC, EGF y FGF2; VEGFC, EGF y FGF4; VEGFC, EGF y FGF7; VEGFC, EGF y FGF9; VEGFC, EGF y FGF19; VEGFC, EGF y SCF; VEGFC, EGF y PDGFA; VEGFC, EGF y PDGFB; VEGFC, EGF y PDGFC; VEGFC, EGF y VEGFA; VEGFC, EGF y VEGFB; VEGFC, EGF y VEGFD; VEGFC, EGF y TGFB1; VEGFC, EGF e IL-10; VEGFC, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, TGFA y FGF1; VEGFC, TGFA y FGF2; VEGFC, TGFA y FGF4; VEGFC, TGFA y FGF7; VEGFC, TGFA y FGF9; VEGFC, TGFA y FGF19; VEGFC, TGFA y SCF; VEGFC, TGFA y PDGFA; VEGFC, TGFA y PDGFB; VEGFC, TGFA y PDGFC; VEGFC, TGFA y VEGFA; VEGFC, TGFA y VEGFB; VEGFC, TGFA y VEGFD; VEGFC, TGFA y TGFB1; VEGFC, TGFA e IL-10; VEGFC, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, FGF1 y FGF2; VEGFC, FGF1 y FGF4; VEGFC, FGF1 y FGF7; VEGFC, FGF1 y FGF9; VEGFC, FGF1 y FGF19; VEGFC, FGF1 y SCF; VEGFC, FGF1 y PDGFA; VEGFC, FGF1 y PDGFB; VEGFC, FGF1 y PDGFC; VEGFC, FGF1 y VEGFA; VEGFC, FGF1 y
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VEGFB; VEGFC, FGF1 y VEGFD; VEGFC, FGF1 y TGFB1; VEGFC, FGF1 e IL-10; VEGFC, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, FGF2 y FGF4; VEGFC, FGF2 y FGF7; VEGFC, FGF2 y FGF9; VEGFC, FGF2 y FGF19; VEGFC, FGF2 y SCF; VEGFC, FGF2 y PDGFA; VEGFC, FGF2 y PDGFB; VEGFC, FGF2 y PDGFC; VEGFC, FGF2 y VEGFA; VEGFC, FGF2 y VEGFB; VEGFC, FGF2 y VEGFD; VEGFC, FGF2 y TGFB1; VEGFC, FGF2 e IL-10; VEGFC, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, FGF4 y FGF7; VEGFC, FGF4 y FGF9; VEGFC, FGF4 y FGF19; VEGFC, FGF4 y SCF; VEGFC, FGF4 y PDGFA; VEGFC, FGF4 y PDGFB; VEGFC, FGF4 y PDGFC; VEGFC, FGF4 y VEGFA; VEGFC, FGF4 y VEGFB; VEGFC, FGF4 y VEGFD; VEGFC, FGF4 y TGFB1; VEGFC, FGF4 e IL-10; VEGFC, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, FGF7 y FGF9; VEGFC, FGF7 y FGF19; VEGFC, FGF7 y SCF; VEGFC, FGF7 y PDGFA; VEGFC, FGF7 y PDGFB; VEGFC, FGF7 y PDGFC; VEGFC, FGF7 y VEGFA; VEGFC, FGF7 y VEGFB; VEGFC, FGF7 y VEGFD; VEGFC, FGF7 y TGFB1; VEGFC, FGF7 e IL-10; VEGFC, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, FGF9 y FGF19; VEGFC, FGF9 y SCF; VEGFC, FGF9 y PDGFA; VEGFC, FGF9 y PDGFB; VEGFC, FGF9 y PDGFC; VEGFC, FGF9 y VEGFA; VEGFC, FGF9 y VEGFB; VEGFC, FGF9 y VEGFD; VEGFC, FGF9 y TGFB1; VEGFC, FGF9 e IL-10; VEGFC, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, FGF19 y SCF; VEGFC, FGF19 y PDGFA; VEGFC, FGF19 y PDGFB; VEGFC, FGF19 y PDGFC; VEGFC, FGF19 y VEGFA; VEGFC, FGF19 y VEGFB; VEGFC, FGF19 y VEGFD; VEGFC, FGF19 y TGFB1; VEGFC, FGF19 e IL-10; VEGFC, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, SCF y PDGFA; VEGFC, SCF y PDGFB; VEGFC, SCF y PDGFC; VEGFC, SCF y VEGFA; VEGFC, SCF y VEGFB; VEGFC, SCF y VEGFD; VEGFC, SCF y TGFB1; VEGFC, SCF e IL-10; VEGFC, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, PDGFA y PDGFB; VEGFC, PDGFA y PDGFC; VEGFC, PDGFA y VEGFA; VEGFC, PDGFA y VEGFB; VEGFC, PDGFA y VEGFD; VEGFC, PDGFA y TGFB1; VEGFC, PDGFA e IL-10; VEGFC, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, PDGFB y PDGFC; VEGFC, PDGFB y VEGFA; VEGFC, PDGFB y VEGFB; VEGFC, PDGFB y VEGFD; VEGFC, PDGFB y TGFB1; VEGFC, PDGFB e IL- 10; VEGFC, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, PDGFC y VEGFA; VEGFC, PDGFC y VEGFB; VEGFC, PDGFC y VEGFD; VEGFC, PDGFC y TGFB1; VEGFC, PDGFC e IL-10; VEGFC, PDGFC y un anticuerpo anti- TNFa; VEGFC, VEGFA y VEGFB; VEGFC, VEGFA y VEGFD; VEGFC, VEGFA y TGFB1; VEGFC, VEGFA e IL-10;
VEGFC, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, VEGFB y VEGFD; VEGFC, VEGFB y TGFB1; VEGFC, VEGFB e IL-10; VEGFC, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, VEGFD y TGFB1; VEGFC, VEGFD e IL-10; VEGFC, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, TGFB1 e IL-10; VEGFC, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFC, IL- 10 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, AREG y EREG; VEGFD, AREG y HBEGF; VEGFD, AREG y HGF; VEGFD, AREG y HRGB; VEGFD, AREG y BTC; VEGFD, AREG y EGF; VEGFD, AREG y TGFA; VEGFD, AREG y FGF1;
VEGFD, AREG y FGF2; VEGFD, AREG y FGF4; VEGFD, AREG y FGF7; VEGFD, AREG y FGF9; VEGFD, AREG y FGF19; VEGFD, AREG y SCF; VEGFD, AREG y PDGFA; VEGFD, AREG y PDGFB; VEGFD, AREG y PDGFC; VEGFD, AREG y VEGFA; VEGFD, AREG y VEGFB; VEGFD, AREG y VEGFC; VEGFD, AREG y TGFB1; VEGFD, AREG e IL-10; VEGFD, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, EREG y HBEGF; VEGFD, EREG y HGF; VEGFD, EREG y HRGB; VEGFD, EREG y BTC; VEGFD, EREG y EGF; VEGFD, EREG y TGFA; VEGFD, EREG y FGF1; VEGFD, EREG y FGF2; VEGFD, EREG y FGF4; VEGFD, EREG y FGF7; VEGFD, EREG y FGF9; VEGFD, EREG y FGF19; VEGFD, EREG y SCF; VEGFD, EREG y PDGFA; VEGFD, EREG y PDGFB; VEGFD, EREG y PDGFC; VEGFD, EREG y VEGFA; VEGFD, EREG y VEGFB; VEGFD, EREG y VEGFC; VEGFD, EREG y TGFB1; VEGFD, EREG e IL-10; VEGFD, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, HBEGF y HGF; VEGFD, HBEGF y HRGB; VEGFD, HBEGF y BTC; VEGFD, HBEGF y EGF; VEGFD, HBEGF y TGFA; VEGFD, HBEGF y FGF1; VEGFD, HBEGF y FGF2; VEGFD, HBEGF y FGF4; VEGFD, HBEGF y FGF7; VEGFD, HBEGF y FGF9; VEGFD, HBEGF y FGF19; VEGFD, HBEGF y SCF; VEGFD, HBEGF y PDGFA; VEGFD, HBEGF y PDGFB; VEGFD, HBEGF y PDGFC; VEGFD, HBEGF y VEGFA; VEGFD, HBEGF y VEGFB; VEGFD, HBEGF y VEGFC; VEGFD, HBEGF y TGFB1; VEGFD, HBEGF e IL-10; VEGFD, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, HGF y HRGB; VEGFD, HGF y BTC; VEGFD, HGF y EGF; VEGFD, HGF y TGFA; VEGFD, HGF y FGF1; VEGFD, HGF y FGF2; VEGFD, HGF y FGF4; VEGFD, HGF y FGF7; VEGFD, HGF y FGF9; VEGFD, HGF y FGF19; VEGFD, HGF y SCF; VEGFD, HGF y PDGFA; VEGFD, HGF y PDGFB; VEGFD, HGF y PDGFC; VEGFD, HGF y VEGFA; VEGFD, HGF y VEGFB; VEGFD, HGF y VEGFC; VEGFD, HGF y TGFB1; VEGFD, HGF e IL-10; VEGFD, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, HRGB y BTC; VEGFD, HRGB y EGF; VEGFD, HRGB y TGFA; VEGFD, HRGB y FGF1; VEGFD, HRGB y FGF2; VEGFD, HRGB y FGF4; VEGFD, HRGB y FGF7; VEGFD, HRGB y FGF9; VEGFD, HRGB y FGF19; VEGFD, HRGB y SCF; VEGFD, HRGB y PDGFA; VEGFD, HRGB y PDGFB; VEGFD, HRGB y PDGFC; VEGFD, HRGB y VEGFA; VEGFD, HRGB y VEGFB; VEGFD, HRGB y VEGFC; VEGFD, HRGB y TGFB1; VEGFD, HRGB e IL-10; VEGFD, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, BTC y EGF; VEGFD, BTC y TGFA; VEGFD, BTC y FGF1; VEGFD, BTC y FGF2; VEGFD, BTC y FGF4; VEGFD, BTC y FGF7; VEGFD, BTC y FGF9; VEGFD, BTC y FGF19; VEGFD, BTC y SCF; VEGFD, BTC y PDGFA; VEGFD, BTC y PDGFB; VEGFD, BTC y PDGFC; VEGFD, BTC y VEGFA; VEGFD, BTC y VEGFB; VEGFD, BTC y VEGFC; VEGFD, BTC y TGFB1; VEGFD, BTC e IL-10; VEGFD, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, EGF y TGFA; VEGFD, EGF y FGF1; VEGFD, EGF y FGF2; VEGFD, EGF y FGF4; VEGFD, EGF y FGF7; VEGFD, EGF y FGF9; VEGFD, EGF y FGF19; VEGFD, EGF y SCF; VEGFD, EGF y PDGFA; VEGFD, EGF y PDGFB; VEGFD, EGF y PDGFC; VEGFD, EGF y VEGFA; VEGFD, EGF y VEGFB; VEGFD, EGF y VEGFC; VEGFD, EGF y TGFB1; VEGFD, EGF e IL-10; VEGFD, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, TGFA y FGF1; VEGFD, TGFA y FGF2; VEGFD, TGFA y FGF4; VEGFD, TGFA y FGF7; VEGFD, TGFA y FGF9; VEGFD, TGFA y FGF19; VEGFD, TGFA y SCF; VEGFD, TGFA y PDGFA; VEGFD, TGFA y PDGFB; VEGFD, TGFA y PDGFC; VEGFD, TGFA y VEGFA; VEGFD, TGFA y VEGFB; VEGFD, TGFA y VEGFC; VEGFD, TGFA y TGFB1; VEGFD, TGFA e IL-10; VEGFD, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, FGF1 y FGF2; VEGFD, FGF1 y FGF4; VEGFD, FGF1 y FGF7; VEGFD, FGF1 y FGF9; VEGFD, FGF1 y FGF19; VEGFD, FGF1 y SCF; VEGFD, FGF1 y PDGFA; VEGFD, FGF1 y PDGFB; VEGFD, FGF1 y PDGFC; VEGFD, FGF1 y VEGFA; VEGFD, FGF1 y VEGFB; VEGFD, FGF1 y VEGFC; VEGFD, FGF1 y TGFB1; VEGFD, FGF1 e IL-10; VEGFD, FGF1 y un anticuerpo
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anti-TNFa; VEGFD, FGF2 y FGF4; VEGFD, FGF2 y FGF7; VEGFD, FGF2 y FGF9; VEGFD, FGF2 y FGF19; VEGFD, FGF2 y SCF; VEGFD, FGF2 y PDGFA; VEGFD, FGF2 y PDGFB; VEGFD, FGF2 y PDGFC; VEGFD, FGF2 y VEGFA; VEGFD, FGF2 y VEGFB; VEGFD, FGF2 y VEGFC; VEGFD, FGF2 y TGFB1; VEGFD, FGF2 e IL-10; VEGFD, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, FGF4 y FGF7; VEGFD, FGF4 y FGF9; VEGFD, FGF4 y FGF19; VEGFD, FGF4 y SCF; VEGFD, FGF4 y PDGFA; VEGFD, FGF4 y PDGFB; VEGFD, FGF4 y PDGFC; VEGFD, FGF4 y VEGFA; VEGFD, FGF4 y VEGFB; VEGFD, FGF4 y VEGFC; VEGFD, FGF4 y TGFB1; VEGFD, FGF4 e IL-10; VEGFD, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, FGF7 y FGF9; VEGFD, FGF7 y FGF19; VEGFD, FGF7 y SCF; VEGFD, FGF7 y PDGFA; VEGFD, FGF7 y PDGFB; VEGFD, FGF7 y PDGFC; VEGFD, FGF7 y VEGFA; VEGFD, FGF7 y VEGFB; VEGFD, FGF7 y VEGFC; VEGFD, FGF7 y TGFB1; VEGFD, FGF7 e IL-10; VEGFD, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, FGF9 y FGF19; VEGFD, FGF9 y SCF; VEGFD, FGF9 y PDGFA; VEGFD, FGF9 y PDGFB; VEGFD, FGF9 y PDGFC; VEGFD, FGF9 y VEGFA; VEGFD, FGF9 y VEGFB; VEGFD, FGF9 y VEGFC; VEGFD, FGF9 y TGFB1; VEGFD, FGF9 e IL-10; VEGFD, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, FGF19 y SCF; VEGFD, FGF19 y PDGFA; VEGFD, FGF19 y PDGFB; VEGFD, FGF19 y PDGFC; VEGFD, FGF19 y VEGFA; VEGFD, FGF19 y VEGFB; VEGFD, FGF19 y VEGFC; VEGFD, FGF19 y TGFB1; VEGFD, FGF19 e IL-10; VEGFD, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, SCF y PDGFA; VEGFD, SCF y PDGFB; VEGFD, SCF y PDGFC; VEGFD, SCF y VEGFA; VEGFD, SCF y VEGFB; VEGFD, SCF y VEGFC; VEGFD, SCF y TGFB1; VEGFD, SCF e IL-10; VEGFD, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, PDGFA y PDGFB; VEGFD, PDGFA y PDGFC; VEGFD,
PDGFA y VEGFA; VEGFD, PDGFA y VEGFB; VEGFD, PDGFA y VEGFC; VEGFD, PDGFA y TGFB1; VEGFD,
PDGFA e IL-10; VEGFD, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, PDGFB y PDGFC; VEGFD, PDGFB y VEGFA; VEGFD, PDGFB y VEGFB; VEGFD, PDGFB y VEGFC; VEGFD, PDGFB y TGFB1; VEGFD, PDGFB e IL- 10; VEGFD, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, PDGFC y VEGFA; VEGFD, PDGFC y VEGFB; VEGFD,
PDGFC y VEGFC; VEGFD, PDGFC y TGFB1; VEGFD, PDGFC e IL-10; VEGFD, PDGFC y un anticuerpo anti-
TNFa; VEGFD, VEGFA y VEGFB; VEGFD, VEGFA y VEGFC; VEGFD, VEGFA y TGFB1; VEGFD, VEGFA e IL-10; VEGFD, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, VEGFB y VEGFC; VEGFD, VEGFB y TGFB1; VEGFD, VEGFB e IL-10; VEGFD, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, VEGFC y TGFB1; VEGFD, VEGFC e IL-10; VEGFD, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, TGFB1 e IL-10; VEGFD, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa; VEGFD, IL- 10 y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, AREG y EREG; TGFB1, AREG y HBEGF; TGFB1, AREG y HGF; TGFB1, AREG y HRGB; TGFB1, AREG y BTC; TGFB1, AREG y EGF; TGFB1, AREG y TGFA; TGFB1, AREG y FGF1; TGFB1, AREG y FGF2; TGFB1, AREG y FGF4; TGFB1, AREG y FGF7; TGFB1, AREG y FGF9; TGFB1, AREG y FGF19; TGFB1, AREG y SCF; TGFB1, AREG y PDGFA; TGFB1, AREG y PDGFB; TGFB1, AREG y PDGFC; TGFB1, AREG y VEGFA; TGFB1, AREG y VEGFB; TGFB1, AREG y VEGFC; TGFB1, AREG y VEGFD; TGFB1, AREG e IL-10; TGFB1, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, EREG y HBEGF; TGFB1, EREG y HGF; TGFB1, EREG y HRGB; TGFB1, EREG y BTC; TGFB1, EREG y EGF; TGFB1, EREG y TGFA; TGFB1, EREG y FGF1; TGFB1, EREG y FGF2; TGFB1, EREG y FGF4; TGFB1, EREG y FGF7; TGFB1, EREG y FGF9; TGFB1, EREG y FGF19; TGFB1, EREG y SCF; TGFB1, EREG y PDGFA; TGFB1, EREG y PDGFB; TGFB1, EREG y PDGFC; TGFB1, EREG y VEGFA; TGFB1, EREG y VEGFB; TGFB1, EREG y VEGFC; TGFB1, EREG y VEGFD; TGFB1, EREG e IL-10; TGFB1, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, HBEGF y HGF; TGFB1, HBEGF y HRGB; TGFB1, HBEGF y BTC; TGFB1, HBEGF y EGF; TGFB1, HBEGF y TGFA; TGFB1, HBEGF y FGF1; TGFB1, HBEGF y FGF2; TGFB1, HBEGF y FGF4; TGFB1, HBEGF y FGF7; TGFB1, HBEGF y FGF9; TGFB1, HBEGF y FGF19; TGFB1, HBEGF y SCF; TGFB1, HBEGF y PDGFA; TGFB1, HBEGF y PDGFB; TGFB1, HBEGF y PDGFC; TGFB1, HBEGF y VEGFA; TGFB1, HBEGF y VEGFB; TGFB1, HBEGF y VEGFC; TGFB1, HBEGF y VEGFD; TGFB1, HBEGF e IL-10; TGFB1, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, HGF y HRGB; TGFB1, HGF y BTC; TGFB1, HGF y EGF; TGFB1, HGF y TGFA; TGFB1, HGF y FGF1; TGFB1, HGF y FGF2; TGFB1, HGF y FGF4; TGFB1, HGF y FGF7; TGFB1, HGF y FGF9; TGFB1, HGF y FGF19; TGFB1, HGF y SCF; TGFB1, HGF y PDGFA; TGFB1, HGF y PDGFB; TGFB1, HGF y PDGFC; TGFB1, HGF y VEGFA; TGFB1, HGF y VEGFB; TGFB1, HGF y VEGFC; TGFB1, HGF y VEGFD; TGFB1, HGF e IL-10; TGFB1, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, HRGB y BTC; TGFB1, HRGB y EGF; TGFB1, HRGB y TGFA; TGFB1, HRGB y FGF1; TGFB1, HRGB y FGF2; TGFB1, HRGB y FGF4; TGFB1, HRGB y FGF7; TGFB1, HRGB y FGF9; TGFB1, HRGB y FGF19; TGFB1, HRGB y SCF; TGFB1, HRGB y PDGFA; TGFB1, HRGB y PDGFB; TGFB1, HRGB y PDGFC; TGFB1, HRGB y VEGFA; TGFB1, HRGB y VEGFB; TGFB1, HRGB y VEGFC; TGFB1, HRGB y VEGFD; TGFB1, HRGB e IL-10; TGFB1, HRGB y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, BTC y EGF; TGFB1, BTC y TGFA; TGFB1, BTC y FGF1; TGFB1, BTC y FGF2; TGFB1, BTC y FGF4; TGFB1, BTC y FGF7; TGFB1, BTC y FGF9; TGFB1, BTC y FGF19; TGFB1, BTC y SCF; TGFB1, BTC y PDGFA; TGFB1, BTC y PDGFB; TGFB1, BTC y PDGFC; TGFB1, BTC y VEGFA; TGFB1, BTC y VEGFB; TGFB1, BTC y VEGFC; TGFB1, BTC y VEGFD; TGFB1, BTC e IL-10; TGFB1, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, EGF y TGFA; TGFB1, EGF y FGF1; TGFB1, EGF y FGF2; TGFB1, EGF y FGF4; TGFB1, EGF y FGF7; TGFB1, EGF y FGF9; TGFB1, EGF y FGF19; TGFB1, EGF y SCF; TGFB1, EGF y PDGFA; TGFB1, EGF y PDGFB; TGFB1, EGF y PDGFC; TGFB1, EGF y VEGFA; TGFB1, EGF y VEGFB; TGFB1, EGF y VEGFC; TGFB1, EGF y VEGFD; TGFB1, EGF e IL-10; TGFB1, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, TGFA y FGF1; TGFB1, TGFA y FGF2; TGFB1, TGFA y FGF4; TGFB1, TGFA y FGF7; TGFB1, TGFA y FGF9; TGFB1, TGFA y FGF19; TGFB1, TGFA y SCF; TGFB1, TGFA y PDGFA; TGFB1, TGFA y PDGFB; TGFB1, TGFA y PDGFC; TGFB1, TGFA y VEGFA; TGFB1, TGFA y VEGFB; TGFB1, TGFA y VEGFC; TGFB1, TGFA y VEGFD; TGFB1, TGFA e IL-10; TGFB1, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, FGF1 y FGF2; TGFB1, FGF1 y FGF4; TGFB1, FGF1 y FGF7; TGFB1, FGF1 y FGF9; TGFB1, FGF1 y FGF19; TGFB1, FGF1 y SCF; TGFB1, FGF1 y PDGFA; TGFB1, FGF1 y PDGFB; TGFB1, FGF1 y PDGFC; TGFB1, FGF1 y VEGFA; TGFB1, FGF1 y VEGFB; TGFB1, FGF1 y VEGFC; TGFB1, FGF1 y VEGFD; TGFB1, FGF1 e IL-10; TGFB1, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, FGF2 y FGF4; TGFB1, FGF2 y FGF7; TGFB1, FGF2 y FGF9; TGFB1, FGF2 y FGF19; TGFB1, FGF2 y SCF; TGFB1, FGF2 y PDGFA; TGFB1, FGF2 y PDGFB; TGFB1,
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FGF2 y PDGFC; TGFB1, FGF2 y VEGFA; TGFB1, FGF2 y VEGFB; TGFB1, FGF2 y VEGFC; TGFB1, FGF2 y VEGFD; TGFB1, FGF2 e IL-10; TGFB1, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, FGF4 y FGF7; TGFB1, FGF4 y FGF9; TGFB1, FGF4 y FGF19; TGFB1, FGF4 y SCF; TGFB1, FGF4 y PDGFA; TGFB1, FGF4 y PDGFB; TGFB1, FGF4 y PDGFC; TGFB1, FGF4 y VEGFA; TGFB1, FGF4 y VEGFB; TGFB1, FGF4 y VEGFC; TGFB1, FGF4 y VEGFD; TGFB1, FGF4 e IL-10; TGFB1, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, FGF7 y FGF9; TGFB1, FGF7 y FGF19; TGFB1, FGF7 y SCF; TGFB1, FGF7 y PDGFA; TGFB1, FGF7 y PDGFB; TGFB1, FGF7 y PDGFC; TGFB1, FGF7 y VEGFA; TGFB1, FGF7 y VEGFB; TGFB1, FGF7 y VEGFC; TGFB1, FGF7 y VEGFD; TGFB1, FGF7 e IL-10; TGFB1, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, FGF9 y FGF19; TGFB1, FGF9 y SCF; TGFB1, FGF9 y PDGFA; TGFB1, FGF9 y PDGFB; TGFB1, FGF9 y PDGFC; TGFB1, FGF9 y VEGFA; TGFB1, FGF9 y VEGFB; TGFB1, FGF9 y VEGFC; TGFB1, FGF9 y VEGFD; TGFB1, FGF9 e IL-10; TGFB1, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, FGF19 y SCF; TGFB1, FGF19 y PDGFA; TGFB1, FGF19 y PDGFB; TGFB1, FGF19 y PDGFC; TGFB1, FGF19 y VEGFA; TGFB1, FGF19 y VEGFB; TGFB1, FGF19 y VEGFC; TGFB1, FGF19 y VEGFD; TGFB1, FGF19 e IL-10; TGFB1, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, SCF y PDGFA; TGFB1, SCF y PDGFB; TGFB1, SCF y PDGFC; TGFB1, SCF y VEGFA; TGFB1, SCF y VEGFB; TGFB1, SCF y VEGFC; TGFB1, SCF y VEGFD; TGFB1, SCF e IL- 10; TGFB1, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, PDGFA y PDGFB; TGFB1, PDGFA y PDGFC; TGFB1, PDGFA y VEGFA; TGFB1, PDGFA y VEGFB; TGFB1, PDGFA y VEGFC; TGFB1, PDGFA y VEGFD; TGFB1, PDGFA e IL- 10; TGFB1, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, PDGFB y PDGFC; TGFB1, PDGFB y VEGFA; TGFB1, PDGFB y VEGFB; TGFB1, PDGFB y VEGFC; TGFB1, PDGFB y VEGFD; TGFB1, PDGFB e IL-10; TGFB1, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, PDGFC y VEGFA; TGFB1, PDGFC y VEGFB; TGFB1, PDGFC y VEGFC; TGFB1, PDGFC y VEGFD; TGFB1, PDGFC e IL-10; TGFB1, PDGFC y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, VEGFA y VEGFB; TGFB1, VEGFA y VEGFC; TGFB1, VEGFA y VEGFD; TGFB1, VEGFA e IL-10; TGFB1, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, VEGFB y VEGFC; TGFB1, VEGFB y VEGFD; TGFB1, VEGFB e IL-10; TGFB1, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, VEGFC y VEGFD; TGFB1, VEGFC e IL-10; TGFB1, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, VEGFD e IL-10; TGFB1, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; TGFB1, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, AREG y EREG; IL-10, AREG y HBEGF; IL-10, AREG y HGF; IL-10, AREG y HRGB; IL- 10, AREG y BTC; IL-10, AREG y EGF; IL-10, AREG y TGFA; IL-10, AREG y FGF1; IL-10, AREG y FGF2; IL-10, AREG y FGF4; IL-10, AREG y FGF7; IL-10, AREG y FGF9; IL-10, AREG y FGF19; IL-10, AREG y SCF; IL-10, AREG y PDGFA; IL-10, AREG y PDGFB; IL-10, AREG y PDGFC; IL-10, AREG y VEGFA; IL-10, AREG y VEGFB; IL- 10, AREG y VEGFC; IL-10, AREG y VEGFD; IL-10, AREG y TGFB1; IL-10, AREG e IL-10; IL-10, AREG y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, EREG y HBEGF; IL-10, EREG y HGF; IL-10, EREG y HRGB; IL-10, EREG y BTC; IL- 10, EREG y EGF; IL-10, EREG y TGFA; IL-10, EREG y FGF1; IL-10, EREG y FGF2; IL-10, EREG y FGF4; IL-10, EREG y FGF7; IL-10, EREG y FGF9; IL-10, EREG y FGF19; IL-10, EREG y SCF; IL-10, EREG y PDGFA; IL-10, EREG y PDGFB; IL-10, EREG y PDGFC; IL-10, EREG y VEGFA; IL-10, EREG y VEGFB; IL-10, EREG y VEGFC; IL- 10, EREG y VEGFD; IL-10, EREG y TGFB1; IL-10, EREG y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, HBEGF y HGF; IL-10, HBEGF y HRGB; IL-10, HBEGF y BTC; IL-10, HBEGF y EGF; IL-10, HBEGF y TGFA; IL-10, HBEGF y FGF1; IL-10, HBEGF y FGF2; IL-10, HBEGF y FGF4; IL-10, HBEGF y FGF7; IL-10, HBEGF y FGF9; IL-10, HBEGF y FGF19; IL- 10, HBEGF y SCF; IL-10, HBEGF y PDGFA; IL-10, HBEGF y PDGFB; IL-10, HBEGF y PDGFC; IL-10, HBEGF y VEGFA; IL-10, HBEGF y VEGFB; IL-10, HBEGF y VEGFC; IL-10, HBEGF y VEGFD; IL-10, HBEGF y TGFB1; IL-10, HBEGF y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, HGF y HRGB; IL-10, HGF y BTC; IL-10, HGF y EGF; IL-10, HGF y TGFA; IL-10, HGF y FGF1; IL-10, HGF y FGF2; IL-10, HGF y FGF4; IL-10, HGF y FGF7; IL-10, HGF y FGF9; IL-10, HGF y FGF19; IL-10, HGF y SCF; IL-10, HGF y PDGFA; IL-10, HGF y PDGFB; IL-10, HGF y PDGFC; IL-10, HGF y VEGFA; IL-10, HGF y VEGFB; IL-10, HGF y VEGFC; IL-10, HGF y VEGFD; IL-10, HGF y TGFB1; IL-10, HGF y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, HRGB y BTC; IL-10, HRGB y EGF; IL-10, HRGB y TGFA; IL-10, HRGB y FGF1; IL-10, HRGB y FGF2; IL-10, HRGB y FGF4; IL-10, HRGB y FGF7; IL-10, HRGB y FGF9; IL-10, HRGB y FGF19; IL-10, HRGB y SCF; IL-10, HRGB y PDGFA; IL-10, HRGB y PDGFB; IL-10, HRGB y PDGFC; IL-10, HRGB y VEGFA; IL-10, HRGB y VEGFB; IL-10, HRGB y VEGFC; IL-10, HRGB y VEGFD; IL-10, HRGB y TGFB1; IL-10, HRGB y un anticuerpo anti- TNFa; IL-10, BTC y EGF; IL-10, BTC y TGFA; IL-10, BTC y FGF1; IL-10, BTC y FGF2; IL-10, BTC y FGF4; IL-10, BTC y FGF7; IL-10, BTC y FGF9; IL-10, BTC y FGF19; IL-10, BTC y SCF; IL-10, BTC y PDGFA; IL-10, BTC y PDGFB; IL-10, BTC y PDGFC; IL-10, BTC y VEGFA; IL-10, BTC y VEGFB; IL-10, BTC y VEGFC; IL-10, BTC y VEGFD; IL-10, BTC y TGFB1; IL-10, BTC y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, EGF y TGFA; IL-10, EGF y FGF1; IL-10, EGF y FGF2; IL-10, EGF y FGF4; IL-10, EGF y FGF7; IL-10, EGF y FGF9; IL-10, EGF y FGF19; IL-10, EGF y SCF; IL-10, EGF y PDGFA; IL-10, EGF y PDGFB; IL-10, EGF y PDGFC; IL-10, EGF y VEGFA; IL-10, EGF y VEGFB; IL- 10, EGF y VEGFC; IL-10, EGF y VEGFD; IL-10, EGF y TGFB1; IL-10, EGF y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, TGFA y FGF1; IL-10, TGFA y FGF2; IL-10, TGFA y FGF4; IL-10, TGFA y FGF7; IL-10, TGFA y FGF9; IL-10, TGFA y FGF19; IL-10, TGFA y SCF; IL-10, TGFA y PDGFA; IL-10, TGFA y PDGFB; IL-10, TGFA y PDGFC; IL-10, TGFA y VEGFA; IL-10, TGFA y VEGFB; IL-10, TGFA y VEGFC; IL-10, TGFA y VEGFD; IL-10, TGFA y TGFB1; IL-10, TGFA y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, FGF1 y FGF2; IL-10, FGF1 y FGF4; IL-10, FGF1 y FGF7; IL-10, FGF1 y FGF9; IL- 10, FGF1 y FGF19; IL-10, FGF1 y SCF; IL-10, FGF1 y PDGFA; IL-10, FGF1 y PDGFB; IL-10, FGF1 y PDGFC; IL-10, FGF1 y VEGFA; IL-10, FGF1 y VEGFB; IL-10, FGF1 y VEGFC; IL-10, FGF1 y VEGFD; IL-10, FGF1 y TGFB1; IL-10, FGF1 y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, FGF2 y FGF4; IL-10, FGF2 y FGF7; IL-10, FGF2 y FGF9; IL-10, FGF2 y FGF19; IL-10, FGF2 y SCF; IL-10, FGF2 y PDGFA; IL-10, FGF2 y PDGFB; IL-10, FGF2 y PDGFC; IL-10, FGF2 y VEGFA; IL-10, FGF2 y VEGFB; IL-10, FGF2 y VEGFC; IL-10, FGF2 y VEGFD; IL-10, FGF2 y TGFB1; IL-10, FGF2 y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, FGF4 y FGF7; IL-10, FGF4 y FGF9; IL-10, FGF4 y FGF19; IL-10, FGF4 y SCF; IL- 10, FGF4 y PDGFA; IL-10, FGF4 y PDGFB; IL-10, FGF4 y PDGFC; IL-10, FGF4 y VEGFA; IL-10, FGF4 y VEGFB; IL-10, FGF4 y VEGFC; IL-10, FGF4 y VEGFD; IL-10, FGF4 y TGFB1; IL-10, FGF4 y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, FGF7 y FGF9; IL-10, FGF7 y FGF19; IL-10, FGF7 y SCF; IL-10, FGF7 y PDGFA; IL-10, FGF7 y PDGFB; IL-10,
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FGF7 y PDGFC; IL-10, FGF7 y VEGFA; IL-10, FGF7 y VEGFB; IL-10, FGF7 y VEGFC; IL-10, FGF7 y VEGFD; IL-10, FGF7 y TGFB1; IL-10, FGF7 y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, FGF9 y FGF19; IL-10, FGF9 y SCF; IL-10, FGF9 y PDGFA; IL-10, FGF9 y PDGFB; IL-10, FGF9 y PDGFC; IL-10, FGF9 y VEGFA; IL-10, FGF9 y VEGFB; IL-10, FGF9 y VEGFC; IL-10, FGF9 y VEGFD; IL-10, FGF9 y TGFB1; IL-10, FGF9 y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, FGF19 y SCF; IL-10, FGF19 y PDGFA; IL-10, FGF19 y PDGFB; IL-10, FGF19 y PDGFC; IL-10, FGF19 y VEGFA; IL-10, FGF19 y VEGFB; IL-10, FGF19 y VEGFC; IL-10, FGF19 y VEGFD; IL-10, FGF19 y TGFB1; IL-10, FGF19 y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, SCF y PDGFA; IL-10, SCF y PDGFB; IL-10, SCF y PDGFC; IL-10, SCF y VEGFA; IL-10, SCF y VEGFB; IL-10, SCF y VEGFC; IL-10, SCF y VEGFD; IL-10, SCF y TGFB1; IL-10, SCF y un anticuerpo anti-TNFa; IL- 10, PDGFA y PDGFB; IL-10, PDGFA y PDGFC; IL-10, PDGFA y VEGFA; IL-10, PDGFA y VEGFB; IL-10, PDGFA y VEGFC; IL-10, PDGFA y VEGFD; IL-10, PDGFA y TGFB1; IL-10, PDGFA y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, PDGFB y PDGFC; IL-10, PDGFB y VEGFA; IL-10, PDGFB y VEGFB; IL-10, PDGFB y VEGFC; IL-10, PDGFB y VEGFD; IL- 10, PDGFB y TGFB1; IL-10, PDGFB y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, PDGFC y VEGFA; IL-10, PDGFC y VEGFB; IL-10, PDGFC y VEGFC; IL-10, PDGFC y VEGFD; IL-10, PDGFC y TGFB1; IL-10, PDGFC y un anticuerpo anti- TNFa; IL-10, VEGFA y VEGFB; IL-10, VEGFA y VEGFC; IL-10, VEGFA y VEGFD; IL-10, VEGFA y TGFB1; IL-10, VEGFA y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, VEGFB y VEGFC; IL-10, VEGFB y VEGFD; IL-10, VEGFB y TGFB1; IL- 10, VEGFB y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, VEGFC y VEGFD; IL-10, VEGFC y TGFB1; IL-10, VEGFC y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, VEGFD y TGFB1; IL-10, VEGFD y un anticuerpo anti-TNFa; IL-10, TGFB1 y un anticuerpo anti-TNFa; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y EREG; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y HBEGF; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y HGF; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y HRgB; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y BTC; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y EGF; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y TGFA; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y FGF1; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y FGF2; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y FGF4; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y FGF7; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y FGF9; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y FGF19; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y SCF; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y PDGFA; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y PDGFC; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y VEGFA; un anticuerpo anti- TNFa, AREG y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y VeGfD; un anticuerpo anti-TNFa, AREG y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, AREG e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y HBEGF; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y HGF; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y HRGB; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y BTC; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y EGF; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y TGFA; un anticuerpo anti- TNFa, EREG y FGF1; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y FGf2; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y FGF4; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y FGF7; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y FGF9; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y FGF19; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y SCF; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y PDGFA; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y pDgFC; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y VEGFA; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y VeGfC; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, EREG y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, EREG e IL-10; un anticuerpo anti- TNFa, HBEGF y HGF; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y HRGB; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y BTC; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y EgF; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y TGFA; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y FGF1; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y FGF2; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y FGF4; un anticuerpo anti- TNFa, HBEGF y FGF7; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y fGf9; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y FGF19; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y ScF; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y PDGFA; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y pDgFC; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y VeGFA; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, HBEGF e IL-10; un anticuerpo anti- TNFa, HGF y HRGB; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y BTC; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y EGF; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y TGFA; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y FGF1; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y FGF2; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y FGF4; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y FGF7; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y FGF9; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y FGF19; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y SCF; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y PDGFA; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y PDGFC; un anticuerpo anti- TNFa, HGF y VEgFa; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y VEGfD; un anticuerpo anti-TNFa, HGF y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, HGF e IL- 10; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y BTC; un anticuerpo anti-TNFa, HrGB y EGF; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y TGFA; un anticuerpo anti-TNFa, hRgB y FGF1; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y FGF2; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y FGF4; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y FGF7; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y FGF9; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y FGF19; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y SCF; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y PDGFA; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y PDGFC; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y VEGFA; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y VEGfB; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y VEGFC; un anticuerpo anti- TNFa, HRGB y VEgFd; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, HRGB e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y EGF; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y TGFA; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y FGF1; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y FGF2; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y FGF4; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y FGF7; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y FGF9; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y FGF19; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y SCF; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y PDGFA; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y PDGFC; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y VEGFA; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, BTC y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, BTC e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, EGF y TGFA; un anticuerpo anti-TNFa, EgF y FGF1; un anticuerpo anti-TNFa, EGF y FGF2; un anticuerpo anti-TNFa, EGF y FGF4; un anticuerpo anti-TNFa, EGF y FGF7; un anticuerpo anti-TNFa, EGF y FGF9; un anticuerpo anti-TNFa, EGF y FGF19; un anticuerpo anti-TNFa, EGF y SCF; un anticuerpo anti-TNFa, EGF y PDGFA; un anticuerpo anti-TNFa, EGF y PDGFB; un anticuerpo anti-
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TNFa, EGF y PDGFC; un anticuerpo anti-TNFa, EGF y VEGFA; un anticuerpo anti-TNFa, EGF y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, EGF y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, EGF y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, EGF y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, EGF e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, TGFA y FGF1; un anticuerpo anti-TNFa, TGFA y FGF2; un anticuerpo anti-TNFa, TGFA y FGF4; un anticuerpo anti-TNFa, TGFA y FGF7; un anticuerpo anti- TNFa, TGFA y FGF9; un anticuerpo anti-TNFa, TGFA y FGFl9; un anticuerpo anti-TNFa, TGFA y SCF; un anticuerpo anti-TNFa, TGFA y PDgFa; un anticuerpo anti-TNFa, TGFA y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, TGFA y PDGFC; un anticuerpo anti-TNFa, TGFA y VEGfA; un anticuerpo anti-TNFa, TGFA y VEGFB; un anticuerpo anti- TNFa, TGFA y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, TGFA y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, TGFA y TgFbI; un anticuerpo anti-TNFa, TGFA e IL-l0; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y FGF2; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y FGF4; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y FGF7; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y FGF9; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y FGF19; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y SCF; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y PDGFA; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y PDGFC; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y VEGFA; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, FGF1 e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, FGF2 y FGF4; un anticuerpo anti-TNFa, FGF2 y FGF7; un anticuerpo anti-TNFa, FGF2 y FGF9; un anticuerpo anti- TNFa, FGF2 y FGF19; un anticuerpo anti-TNFa, FGF2 y SCF; un anticuerpo anti-TNFa, FGF2 y PDGFA; un anticuerpo anti-TNFa, FGF2 y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, FGF2 y PDGFC; un anticuerpo anti-TNFa, FGF2 y VEGFA; un anticuerpo anti-TNFa, FGF2 y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, FGF2 y VEGFC; un anticuerpo anti- TNFa, FGF2 y VeGfD; un anticuerpo anti-TNFa, FGF2 y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, FGF2 e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, FGF4 y FGF7; un anticuerpo anti-TNFa, FGF4 y FGF9; un anticuerpo anti-TNFa, FGF4 y FGF19; un anticuerpo anti-TNFa, FGF4 y SCF; un anticuerpo anti-TNFa, FGF4 y PDGFA; un anticuerpo anti-TNFa, FGF4 y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, FGF4 y PDGFC; un anticuerpo anti-TNFa, FGF4 y VEGFA; un anticuerpo anti-TNFa, FGF4 y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, FGF4 y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, FGF4 y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, FGF4 y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, FGF4 e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, FGF7 y FGF9; un anticuerpo anti-TNFa, FGF7 y FGF19; un anticuerpo anti-TNFa, FGF7 y SCF; un anticuerpo anti-TNFa, FGF7 y PDGFA; un anticuerpo anti-TNFa, FGF7 y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, FGF7 y PDGFC; un anticuerpo anti-TNFa, FGF7 y VEGFA; un anticuerpo anti-TNFa, FGF7 y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, FGF7 y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, FGF7 y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, FGF7 y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, FGF7 e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, FGF9 y FGF19; un anticuerpo anti-TNFa, FGF9 y SCF; un anticuerpo anti-TNFa, FGF9 y PDGFA; un anticuerpo anti-TNFa, FGF9 y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, FGF9 y PDGFC; un anticuerpo anti-TNFa, FGF9 y VEGFA; un anticuerpo anti-TNFa, FGF9 y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, FGF9 y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, FGF9 y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, FGF9 y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, FGF9 e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, FGF19 y SCF; un anticuerpo anti-TNFa, FGF19 y PDGFA; un anticuerpo anti-TNFa, FGF19 y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, FGF19 y PDGFC; un anticuerpo anti-TNFa, FGF19 y VEGFA; un anticuerpo anti-TNFa, FGF19 y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, FGF19 y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, FGF19 y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, FGF19 y tGfB1; un anticuerpo anti-TNFa, FGF19 e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, SCF y PDGFA; un anticuerpo anti-TNFa, SCF y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, SCF y PDGFC; un anticuerpo anti-TNFa, SCF y VEGFA; un anticuerpo anti-TNFa, SCF y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, SCF y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, SCF y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, SCF y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, SCF e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFA y PDGFB; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFA y PDGFC; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFA y VEGFA; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFA y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFA y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFA y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFA y tGfB1; un anticuerpo anti- TNFa, PDGFA e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFB y PDGFC; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFB y VeGfA; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFB y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFB y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFB y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, PDGfB y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, PDGfB e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFC y VEGFA; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFC y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFC y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFC y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFC y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, PDGFC e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, VEGFA y VEGFB; un anticuerpo anti-TNFa, VEGFA y VEGFC; un anticuerpo anti-TNFa, VEGFA y vEgFD; un anticuerpo anti-TNFa, VEGFA y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, VEGFA e iL-10; un anticuerpo anti-TNFa, VEGFB y VEgFc; un anticuerpo anti-TNFa, VEGFB y VEGFD; un anticuerpo anti-TNFa, VEGFB y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, VEGFB e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, VEGFC y VeGFD; un anticuerpo anti-TNFa, VEGFC y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, VEGFC e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, VEGFD y TGFB1; un anticuerpo anti-TNFa, VEGFD e IL-10; un anticuerpo anti-TNFa, TGFB1 e IL-10; y similares. En algunos casos, la combinacion de al menos tres marcadores puede incluir ademas al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 o 22 de los demas marcadores seleccionados del segundo conjunto de marcadores para formar una a puntuacion de marcadores de proliferacion.
En ciertos casos, la presencia o nivel de varios marcadores tales como un marcador de fase inflamatoria, un marcador de fase de crecimiento, un marcador de factor de reparacion, un marcador antiinflamatorio, un marcador de fase de proliferacion o un marcador de serologfa se detecta al nivel de expresion de ARNm con un ensayo tal como, por ejemplo, un ensayo de hibridacion o un ensayo a base de amplificacion.
En otros casos, la presencia o nivel de varios marcadores tales como un marcador de fase inflamatoria, un marcador de crecimiento, un marcador de factor de reparacion, un marcador antiinflamatorio, un anticuerpo anti-farmaco (ADA), un marcador de fase de proliferacion, un marcador de serologfa o un anticuerpo anti-TNFa se detecta al nivel
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de expresion de protemas usando, por ejemplo, un inmunoensayo (por ejemplo, ELISA o CEER), un ensayo de desplazamiento por movilidad homogenea (HMSA) o un ensayo inmunohistoqmmico.
Los kits dellSA adecuados para determinar la presencia o nivel de un factor de crecimiento, un marcador inflamatorio o un marcador antiinflamatorio en una muestra de suero, plasma, saliva u orina estan disponibles de, por ejemplo, Antigenix America Inc. (Huntington Station, NY), Promega (Madison, Wl), R&D Systems, Inc. (Minneapolis, MN), Invitrogen (Camarillo, CA), CHEMICON International, Inc. (Temecula, CA), Neogen Corp. (Lexington, KY), PeproTech (Rocky Hill, NJ), Alpco Diagnostics (Salem, NH), Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL), y/o Abazyme (Needham, MA).
En otros casos, la presencia o nivel de varios marcadores tales como un marcador de fase inflamatoria, un marcador de factor de crecimiento, un marcador de factor de reparacion, un marcador antiinflamatorio, un marcador de fase de proliferacion o un marcador de serologfa se detecta usando un inmunoensayo multiplexado, tal como un inmunoensayo reactivo potenciado por enzimas colaborativo (CEER), conocido tambien como inmunoensayo de proximidad colaborativo (COPIA). CEER se describe en los siguientes documentos de patente: WO 2008/036802, WO 2009/012140, WO 2009/108637, WO 2010/132723, WO 2011/008990, WO 2011/050069, WO 2012/088337; WO 2012/119113; y WO 2013/033623.
Los anticuerpos anti-factor de reparacion adecuados utiles para determinar el nivel de un factor de crecimiento seleccionado en una muestra incluyen, sin limitacion, un anticuerpo que reconoce (se une a, forma un complejo con, es espedfico para) una protema de factor de crecimiento seleccionada, un polipeptido de factor de crecimiento que tiene sustancialmente la misma secuencia de aminoacidos que la protema de factor de crecimiento seleccionada o un fragmento del mismo tal como un fragmento inmunorreactivo del mismo. Un polipeptido de factor de crecimiento describe generalmente polipeptidos que tienen una secuencia de aminoacidos con mas de aproximadamente 50 % de identidad, preferentemente mas de alrededor de 60 % de identidad, aun mas preferentemente mas de aproximadamente 70 % de identidad, de preferencia mas de aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de identidad de secuencia de aminoacidos con una protema de factor de crecimiento, con la identidad de aminoacidos determinada usando un programa de alineacion de secuencias tal como CLUSTALW. Anticuerpos adecuados para determinar el nivel de un factor de crecimiento estan disponibles de, por ejemplo, Promega (Madison, WI), R&D Systems, Inc. (Minneapolis, MN), Invitrogen (Camarillo, CA), CHEMICON International, Inc. (Temecula, CA), Abcam (Cambridge, MA), Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA), and Dako (Carpinteria, CA).
C. Marcadores de fase inflamatoria
En ciertos aspectos, cualquiera de una diversidad de marcadores de fase inflamatoria, incluyendo pero no limitados a marcadores bioqmmicos, marcadores serologicos, marcadores de protemas y/u otras caractensticas clmicas, son utiles en los metodos de la presente invencion. En realizaciones particulares, los metodos del presente documento facilitan la prediccion de la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa y el monitoreo de la progresion de cicatrizacion de la mucosa con base en uno o mas marcadores de fase inflamatoria. En otras realizaciones, los metodos del presente documento facilitan seleccionar la terapia, optimizar, la terapia, reducir la toxicidad y/o monitorizar la eficacia de tratamiento terapeutico con uno o mas agentes terapeuticos tales como biologicos (por ejemplo, farmacos anti-TNF). En realizaciones preferidas, los metodos del presente documento utilizan la determinacion de una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria con base en uno o mas (una pluralidad de) marcadores de fase inflamatoria (por ejemplo, solos o en combinacion con biomarcadores de otras categonas) para ayudar o asistir en predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa, monitorizar la progresion de cicatrizacion de la mucosa, predecir curso de enfermedad, seleccionar una terapia con farmacos anti-TNF adecuado, optimizar terapia con farmacos anti-TNF, reducir toxicidad asociada con terapia con farmacos anti-TNF y/o monitorizar la eficacia de tratamiento terapeutico con un farmaco anti-TNF.
Los ejemplos no limitantes de marcadores de fase inflamatoria incluyen citocinas, quimiocinas, protemas de fase aguda, moleculas de adhesion celular, protemas S100, marcadores de serologfa y/u otros marcadores inflamatorios.
Los marcadores de fase inflamatoria que se pueden usar para establecer una puntuacion de marcadores incluyen, pero no estan limitados a, al menos uno o una pluralidad (por ejemplo, al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21, tal como, por ejemplo, un panel o una disposicion) de los siguientes marcadores: TNF-a, IL-12p70, IL-1 p, IL-2, IL-6, IL8, SDF-1, GM-CSF, IL-13, IFN-y, SAA, CRP, ICAM, VCAM, TWEAK, ASCA-A, ASCA-G, Cbir, Fla2, FlaX, OmpC, y combinaciones de los mismos. En realizaciones preferidas, los marcadores de fase inflamatoria incluyen uno o mas de GM-CSF, IL-2, VCAM y combinaciones de los mismos.
1. Citocinas
La determinacion de la presencia o nivel de al menos una citocina o quimiocina en una muestra es particularmente util en la presente invencion. Segun se usa en el presente documento, el termino “citocina” incluye cualquiera de una variedad de polipeptidos o protemas secretados por celulas inmunes que regulan una gama de funciones del sistema inmunologico y abarcan citocinas pequenas tales como quimiocinas. El termino “citocina” incluye tambien
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adipocitocinas, las cuales comprenden un grupo de citocinas secretadas por adipositos que funcionan, por ejemplo, en la regulacion del peso corporal, hematopoyesis, angiogenesis, cicatrizacion de heridas, resistencia a insulina, la respuesta inmune y la respuesta inflamatoria.
En ciertas realizaciones, se determina en una muestra la presencia o nivel de al menos una citocina incluyendo, pero no limitada a, factor estimulador de colonia de macrofagos-granulocitos (GM-CSF), IFN-y, IL-ip, IL-2, IL-6, IL-8, TNF- a, un receptor II de factor de necrosis tumoral a soluble (sTNF RII), inductor de apoptosis debil relacionado con TNF (TWEAK), osteoprotegerina (OPG), IFN-a, IFN-p, IL-la, antagonista del receptor de IL-1 (IL-Ira), IL-4, IL-5, receptor de IL-6 soluble (sIL-6r), IL-7, IL-9, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-23 e IL-27.
En ciertas realizaciones distintas, se determina en una muestra la presencia o nivel de al menos una quimiocina tal como, por ejemplo, CXCL1/GRO1/GROa, CXCL2/GRO2, CXCL3/GRO3, CXCL4/PF-4, CXCL5/ENA-78, CXCL6/GCP-2, CXCL7/NAP-2, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL11/I-TAC, CXCL12/SDF-1, CXCL13/BCA-1, CXCL14/BRAK, CXCL15, CXCL16, CXCL17/DMC, CCL1, CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1a, CCL4/MIP-1p, CCL5/RANTES, CCL6/C10, CCL7/MCP-3, CCL8/MCP-2, CCL9/CCL10, CCL11/Eotaxina, CCL12/MCP-5, CCL13/MCP-4, CCL14/HCC-1, CCL15/MIP-5, CCL16/LEC, CCL17/TARC, CCL18/MIP-4, CCL19/MIP-3p, CCL20/MIP-3a, CCL21/SLC, CCL22/MDC, CCL23/MPIF1, CCL24/Eotaxina-2, CCL25/TECK, CCL26/Eotaxina-3, CCL27/CTACK, CCL28/MEC, CL1, CL2, y CX3CLI. En ciertas realizaciones mas, se determina en una muestra la presencia o nivel de al menos una adipocitocina que incluye, pero no esta limitada a, leptina, adiponectina, resistina, inhibidor-1 de activador de plasminogeno activo o total (PAI-1), visfatina y protema de union a retinol 4 (RBP4). De preferencia, se determina la presencia o nivel de SDF-1, GM-CSF, IFN-y, IL-1 p, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-a, sTNF RII, y/u otras citocinas o quimiocinas.
En ciertos casos, la presencia o nivel de un marcador de citocina o quimiocina particular se detecta al nivel de expresion de ARNm con un ensayo tal como, por ejemplo, un ensayo de hibridacion o un ensayo a base de amplificacion. En ciertos otros casos, la presencia o nivel de una citocina o quimiocina particular se detecta al nivel de expresion de protemas usando, por ejemplo, un inmunoensayo (por ejemplo, ELISA), un ensayo inmunohistoqmmico o una inmunodisposicion multiplexada, tal como un Inmunoensayo Reactivo Potenciado por Enzimas Colaborativo (CEER), tambien conocido como el Inmunoensayo de Proximidad Colaborativo (COPIA). Kits delISA adecuados para determinar la presencia o nivel de una citocina o quimiocina de interes en una muestra de suero, plasma, saliva u orina estan disponibles de, por ejemplo, R&D Systems, Inc. (Minneapolis, MN), Neogen Corp. (Lexington, KY), Alpco Diagnostics (Salem, NH), Assay Designs, Inc. (Ann Arbor, MI), BD Biosciences Pharmingen (San Diego, Ca), Invitrogen (Camarillo, CA), Calbiochem (San Diego, CA), CHEMICON International, Inc. (Temecula, CA), Antigenix America Inc. (Huntington Station, nY), QIAGEN Inc. (Valencia, CA), Bio-Rad Laboratories, Inc. (Hercules, CA), y/o Bender MedSystems Inc. (Burlingame, CA).
La secuencia de polipeptidos de IL-1 p humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NP_000567. La secuencia (de codificacion) de ARNm de IL-1 p humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_000576. Un experto en la materia apreciara que IL-1 p tambien se conoce como IL1F2 e IL-1beta.
La secuencia de polipeptidos de IL-2 humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NP_000577. La secuencia (de codificacion) de ARNm de IL-2 humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_000586. Un experto en la materia apreciara que IL-2 tambien se conoce como TCGF y linfocina.
La secuencia de polipeptidos de IL-6 humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NP_000591. La secuencia (de codificacion) de ARNm de IL-6 humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_000600. Un experto en la materia apreciara que IL-6 se conoce tambien como interferon beta-2 (IFNB2), HGF, HSF y BSF2.
La secuencia de polipeptidos de IL-8 humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NP_000575. La secuencia (de codificacion) de ARNm de IL-8 humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_000584. Un experto en la materia apreciara que IL-8 tambien se conoce como CXCL8, K60, NAF, GCP1, LECT, LUCT, NAP1, 3-10C, GCP-1, LYNAP, MDNCF, MONAP, NAP-1, SCYB8, TSG-1, AMCF-I y b-ENAP.
La secuencia de polipeptidos de GM-CSF humano se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NP_000749. La secuencia (de codificacion) de ARNm de GM-CSF humano se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_000758. Un experto en la materia apreciara que GM-CSF se conoce tambien como factor estimulador de colonia de granulocitos-macrofagos, factor estimulador de colonia 2 (granulocitos-macrofagos), GSF2 y GMCSF.
La secuencia de polipeptidos de IFNy humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NP_000610. La secuencia (de codificacion de ARNm de IFNy humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_000619. Un experto en la materia apreciara que GM-CSF se conoce tambien como interferon gama, IFNG, IFG, IFI e IFN gamma.
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La secuencia de polipeptidos de TNFa humano se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NP_000585. La secuencia (de codificacion de ARNm de TNFa humano se muestra en, por ejemplo, Benbank N.° de registro NM_000594. Un experto en la materia apreciara que TNFa tambien se conoce como factor de necrosis tumoral, TNF, DIF, TNF-alfa, TNFA y TNFSF2.
La secuencia de polipeptidos del inductor de apoptosis debil relacionado con TNF humano (TWEAK) se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NP_003800.1. La secuencia (de codificacion) de ARNm de TWEAK humano se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_003809.2. Un experto en la materia apreciara que TWEAK tambien se conoce como un TNF12, ligando APO3, APO3L, DR3LG y UNQ181/PRO207.
2. Protemas de fase aguda
La determinacion de la presencia o nivel de una o mas protemas de fase aguda en una muestra tambien es util en la presente invencion. Las protemas de fase aguda son una clase de protemas cuyas concentraciones en plasma se incrementan (protemas en fase aguda positivas) o se reducen (protemas en fase aguda negativas) en respuesta a inflamacion. Esta respuesta es llamada la reaccion de fase aguda (tambien llamada respuesta de fase aguda). Ejemplos de protemas de fase aguda positiva incluyen, pero no estan limitadas a protema C-reactiva (CRP), protema D dimerica, protema de union a manosa, 1 -antitripsina alfa, alfa 1-antiquimiotripsina, alfa 2-macroglobulina, fibrinogeno, protrombina, factor VIII, factor de Willebrand, plasminogeno, factores de complemento, ferritina, componente amiloide P serico, amiloide serico A (SAA), orosomucoide (glicoproteina de alfa 1-acido, AGP), ceruloplasmina, haptoglobina y combinaciones de los mismos. Ejemplos no limitantes de protemas de fase aguda negativas incluyen albumina, transferrina, transtiretina, transcortina, protema de union a retinol y combinaciones de las mismas. De preferencia, se determina la presencia o nivel de CRP y/o SAA.
En ciertos casos, la presencia o nivel de una protema de fase aguda particular se detecta al nivel de expresion de ARNm con un ensayo tal como, por ejemplo, un ensayo de hibridacion o un ensayo a base de amplificacion. En ciertos otros casos, la presencia o nivel de una protema de fase aguda particular se detecta al nivel de expresion de protemas usando, por ejemplo, un inmunoensayo (por ejemplo, ELISA), un ensayo inmunohistoqmmico o una inmunodisposicion multiplexada, tal como un inmunoensayo reactivo potenciado por enzimas colaborativo (CEER), conocido tambien como Inmunoensayo de Proximidad Colaborativa (COPIA). Por ejemplo, un ensayo delISA colorimetrico de emparedado disponible de Alpco Diagnostics (Salem, NH) se puede usar para determinar el nivel de CRP en una muestra de suero, plasma, orina o heces. Similarmente, un kit delISA disponible de Biomeda Corporation (Foster City, CA) se puede usar para detectar niveles de CRP en una muestra. Otros metodos para determinar niveles de CRP en una muestra se describen en, por ejemplo, patentes de EE.UU. Nos. 6,838,250; 6,406,862; 7,439,019 y publicacion de patente de EE.UU. N.° 2006o0l94l0. Metodos adicionales para determinar niveles de CRP incluyen, por ejemplo, ensayos de inmunoturbidimetna, ensayo de inmunodifusion rapida y ensayos de aglutinacion visual. Los kits delISA adecuados para determinar la presencia o nivel de SAA en una muestra tal como una muestra de suero, plasma, saliva, orina o excremento estan disponibles de, por ejemplo, Antigenix America Inc. (Huntington station, NY), Abazyme (Needham, MA), USCN Life (Missouri City, Tx), y/o U.S. Biological (Swampscott, MA).
La protema C-reactiva (CRP) es una protema encontrada en la sangre en respuesta a inflamacion (una protema de fase aguda). La CRP se produce tfpicamente por el hngado y por celulas grasas (adipocitos). Es un miembro de la familia pentraxina de protemas. La secuencia de polipeptidos de CRP humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NP_000558. La secuencia (de codificacion de ARNm de CRP humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_000567. Un experto en la materia apreciara que CRP se conoce tambien como PTX1, MGC88244 y MGC149895.
Las protemas amiloide serico A (SAA) son una familia de apolipoprotemas asociadas con lipoprotema de alta densidad (HDL) en plasma. Diferentes isoformas de SAA son expresadas constitutivamente (SAAs constitutivas) a diferentes niveles o en respuesta a estfmulos inflamatorios (SAAs de fase aguda). Estas protemas se producen predominantemente por el hngado. La conservacion de estas protemas a lo largo de invertebrados y vertebrados sugiere que las SAAs juegan un papel altamente esencial en todos los animales. Las protemas amiloide A serico de fase aguda (A-SAAs) son secretadas durante la fase aguda de inflamacion. La secuencia de polipeptidos de SAA humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NP_000322. La secuencia (de codificacion de ARNm de SAA humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_000331. Un experto en la materia apreciara que SAA tambien se conoce como PIG4, TP53I4, MGC111216 y SAA1.
3. Protemas de inmunoglobulina
La determinacion de la presencia o nivel de una o mas moleculas de adhesion celular de la superfamilia de inmunoglobulinas en una muestra tambien es util en la presente invencion. Segun se usa en el presente documento, el termino “molecula de adhesion celular de la superfamilia de inmunoglobulinas” (IgSF CAM) incluye cualquiera de una variedad de polipeptidos o protemas localizados sobre la superficie de una celula que tienen uno o mas dominios de doblez tipo inmunoglobulina, y los cuales funcionan en adhesion intercelular y/o transduccion de senales. En muchos casos, IgSF CAM son protemas de transmembrana. Ejemplos no limitantes de IgSF CAM
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incluyen Moleculas de Adhesion a Celulas Neurales (NCAM; por ejemplo, NCAM-120, NCAM-125, NCAM-140, NCAM-145, NCAM-180, NCAM-185, etc.), Moleculas de Adhesion Intercelular (ICAM, por ejemplo, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, ICAM-4, y ICAM-5), Molecula de Adhesion a Celulas Vasculares-1 (VCaM-1), Molecula de adhesion a Celulas de Plaquetas-Endoteliales-1 (PECAM-1), Molecula de Adhesion a Celulas Li (L1CAM), molecula de adhesion a celulas con homologfa a L1CAM (homologo cercano de Li) (CHL1), lectinas tipo Ig de union a acido sialico (SIGLEC; por ejemplo, SIGLEC-1, SIgLeC-2, SIGLEC-3, SIGLeC-4, etc.), nectinas (por ejemplo, Nectina-1, Nectina-2, Nectina-3, etc.), y moleculas tipo nectina (por ejemplo, Necl-1, Necl-2, Necl-3, Necl-4 y Necl-5). De preferencia, se determina la presencia o nivel de ICAM-1 y/o VCAM-1.
ICAM-1 (ICAM) es una protema de adhesion celular de transmembrana que esta presente continuamente en bajas concentraciones en las membranas de leucocitos y celulas endoteliales. Despues de la estimulacion de citocinas, se incrementan ampliamente las concentraciones. ICAM-1 Puede ser inducida por IL-1 y TNFa y es expresada por el endotelio vascular, macrofagos y linfocitos. En IBD, las citocinas proinflamatorias causan inflamacion al sobrerregular la expresion de moleculas de adhesion tales como ICAM-1 y VCAM-1. La expresion aumentada de moleculas de adhesion recluta mas linfocitos al tejido infectado, dando como resultado inflamacion tisular (vease, Goke et al., J., Gastroenterol., 32:480 (1997), y Rijcken et al., Gut, 51:529 (2002)). ICAM-1 Es codificada por el gen de la molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM1, Entrez GeneID 3383, Genbank N.° de registro NM_000201) y se produce despues del procesamiento del polipeptido precursor de molecula de adhesion intercelular 1 (Genbank N.° de registro N.° NP_000192).
VCAM-1 (VCAM) es una protema de adhesion celular de transmembrana que media la adhesion de linfocitos, monocitos, eosinofilos y basofilos a endotelio vascular. La sobrerregulacion de VCAM-1 en celulas endoteliales por citocinas se presenta como resultado de transcripcion genica aumentada (por ejemplo, en respuesta a factor de necrosis tumoral-alfa (TNFa) e interleucina-1 (IL-1)). VCAM-1 Es codificada por el gen de molecula de adhesion a celulas vasculares 1 ((VCAM1, Entrez GeneID: 7412) y se produce despues del empalme diferencial del transcripto (Genbank N.° de registro NM_001078 (variante 1) o Nm_080682 (variante 2)), y procesamiento de la isoforma de empalme de polipeptidos precursores (Benbank N.° de registro NP_001069 (isoforma a) o NP_542413 (isoforma b)).
En ciertos casos, la presencia o nivel de una IgSF CAM se detecta al nivel de expresion de ARNm con un ensayo tal como, por ejemplo, un ensayo de hibridacion o un ensayo a base de amplificacion. En ciertos otros casos, la presencia o nivel de una IgSF CAM se detecta al nivel de expresion de protemas usando, por ejemplo, un inmunoensayo (por ejemplo, ELISA), un ensayo inmunohistoqmmico o una inmunodisposicion multiplexada, tal como un Inmunoensayo Colaborativo Reactivo Potenciado por Enzimas (CEER), conocido tambien como Inmunoensayo de Proximidad Colaborativo (COPIA). Anticuerpos y/o kits delISA adecuados para determinar la presencia o nivel de ICAM-1 y/o VCAM-1 en una muestra tal como una muestra de tejido, biopsia, suero, plasma, saliva, orina o excremento estan disponibles de, por ejemplo, Invitrogen (Camarillo, CA), Santa Cruz Biotechnology, Inc. (Santa Cruz, CA) y/o Abcam Inc. (Cambrdige, MA).
4. Marcadores antiinflamatorios
En ciertas realizaciones, una diversidad de marcadores antiinflamatorios son particularmente utiles en los metodos de la presente invencion. En realizaciones particulares, los metodos del presente documento utilizan la determinacion de una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria con base en uno o mas (una pluralidad de) marcadores antiinflamatorios (por ejemplo, solos o en combinacion con biomarcadores de otras categonas) para ayudar o asistir en predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa, monitorizar la progresion de cicatrizacion de la mucosa, predecir curso de enfermedad, seleccionar una terapia con farmacos anti-TNF adecuada, optimizar una terapia con farmacos anti-TNF, reducir la toxicidad asociada con la terapia con farmacos anti-TNF y/o monitorizar la eficacia del tratamiento terapeutico con un farmaco anti-TNF.
En ciertos casos, la presencia o nivel de un marcador antiinflamatorio particular se detecta al nivel de expresion de ARNm con un ensayo tal como, por ejemplo, un ensayo de hibridacion o un ensayo a base de amplificacion. En ciertos otros casos, la presencia o nivel de un marcador antiinflamatorio particular se detecta al nivel de expresion de protemas usando, por ejemplo, un inmunoensayo (por ejemplo, ELISA), un ensayo inmunohistoqmmico o una inmunodisposicion multiplexada, tal como un Inmunoensayo Reactivo Potenciado por Enzimas Colaborativo (CEER), tambien conocido como el Inmunoensayo de Proximidad Colaborativo (COPIA).
El polipeptido IL-12p70 humano es un heterodfmero constituido de dos unidades de protemas de IL-12: una es 40kDa (IL-12p40) y otra es 35kDa (IL-12p35). Los kits delISA adecuados para determinar la presencia o nivel de IL- 12p70 en una muestra de suero, plasma, saliva u orina estan disponibles de, por ejemplo, Gen-Probe Diaclone SAS (Francia), Abazyme (Needham, Ma), BD Biosciences Pharmingen (San Diego, CA), Cell Sciences (Canton, MA), eBioscience (San Diego, CA), Invitrogen (Camarillo, CA), R&D Systems, Inc. (Minneapolis, MN), y Thermo Scientific Pierce Protein Research Products (Rockford, IL).
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5. Marcadores de serologfa
En ciertos aspectos, los metodos de la presente invencion utilizan la determinacion de una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria con base en uno o mas (una pluralidad de) marcadores inmunes serologicos (por ejemplo, solos o en combinacion con biomarcadores de otras categonas) para ayudar o asistir en predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa, monitorizar la progresion de cicatrizacion de la mucosa, predecir el curso de enfermedad, seleccionar una terapia con farmacos anti-TNF adecuada, optimizar una terapia con farmacos anti- TNF, reducir la toxicidad asociada con la terapia con farmacos anti-TNF y/o monitorizar la eficacia de tratamiento terapeutico con un farmaco anti-TNF.
Los ejemplos no limitantes de marcadores inmunes serologicos adecuados para usarse en la presente invencion incluyen anticuerpos anti-neutrofilos, anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae, y/u otros anticuerpos antimicrobianos. La cicatrizacion de la mucosa tambien puede dar como resultado una reduccion en el tftulo de anticuerpos de anticuerpos contra antigenos bacterianos tales como, por ejemplo, OmpC, flagelinas (cBir-1, Fla-A, Fla-X, etc.), I2 y otros (pANCA, ASCA, etc.).
La determinacion de los niveles de ASCA (por ejemplo, ASCA-IgA y/o ASCA-IgG) en una muestra es util en la presente invencion. Segun se usa en el presente documento, el termino “inmunoglobulina A anti-Saccharomyces cerevisiae” o “ASCA-IgA” incluye anticuerpos del isotipo de inmunoglobulina A que reaccionan espedficamente con S. cerevisiae. Similarmente, el termino “inmunoglobulina G anti-Saccharomyces cerevisiae” o “ASCA-IgG2 incluye anticuerpos del isotipo inmunoglobulina G que reaccionan espedficamente con S. cerevisiae.
La determinacion de si una muestra es positiva para ASCA-IgA o ASCA-IgG se hace usando un antfgeno espedfico para ASCA. Tal antfgeno puede ser cualquier antfgeno o mezcla de antfgenos que sea aglutinada espedficamente por ASCA-IgA y/o ASCA-IgG. Aunque los anticuerpos ASCA fueron inicialmente caracterizados por su capacidad para unirse a S. cerevisiae, aquellos de capacidad en la tecnica entenderan que un antfgeno que sea aglutinado espedficamente por ASCA puede ser obtenido a partir de S. cerevisiae o a partir de una variedad de otras fuentes siempre y cuando el antfgeno sea capaz de unirse espedficamente a anticuerpos ASCA. En consecuencia, ejemplos de fuentes de un antfgeno espedfico para ASCA, que se puede usar para determinar los niveles de ASCA-IgA y/o ASCA-IgG en una muestra, incluyen, sin limitacion, celulas de levadura eliminadas enteras tales como celulas de Saccharomyces o Candida, manano de pared celular de levadura tal como fosfopeptido manano (PPM); oligosacaridos tales como oligomanosidos; neoglicolfpidos; anticuerpos idiotfpicos anti-ASCA y similares. Diferentes especies y cepas de levadura, tales como S. cerevisiae cepa Su1, Su2, CBS 1315, BM 156, o Candida albicans cepa VW32, son adecuadas para usarse como un antfgeno espedfico para ASCA-IgA y/o ASCA-IgG. Antfgenos purificados y sinteticos espedficos para ASCA tambien son adecuados para usarse en determinar los niveles de ASCA-IgA y/o ASCA-IgG en una muestra. Ejemplos de antfgenos purificados incluyen, sin limitacion, antfgenos de oligosacaridos purificados tales como oligomanosidos. Ejemplos de antfgenos sinteticos incluyen, sin limitacion, oligomanosidos sinteticos tales como aquellos descritos en la patente de EE.UU. N.° de publicacion 20030105060, por ejemplo, D-Man p(1-2) D-Man p(1-2), D-Man p(1-2) D-Man-OR, D-Man a(1-2) D-Man a(1-2) D-Man a(1-2) D- Man-OR y D-Man a(1-3) D-Man a(1-2) D-Man a(1-2) D-Man-OR, en el que R es un atomo de hidrogeno, un alquilo de C1 a C20, o un grupo conector marcado opcionalmente.
Las preparaciones de mananos de pared celular de levadura, por ejemplo, PPM, se pueden usar para determinar los niveles de ASCA-IgA y/o ASCA-IgG en una muestra. Estos antfgenos de superficie hidrosolubles pueden prepararse por cualquier tecnica de extraccion adecuada conocida en la tecnica, incluyendo, por ejemplo, por autoclave, o se pueden obtener comercialmente (vease, por ejemplo, Lindberg et al., Gut, 33:909-913 (1992)). La fraccion estable en acido de PPM tambien es util en la presente invencion (Sendid et al. Clin. Diag. Lab. Immunol., 3:219-226 (1996)). Un ejemplo de PPM que es util para determinar los niveles de ASCA en una muestra se deriva de S. uvarum cepa ATCC n.° 38926.
Antfgenos de oligosacaridos purificados tales como oligomanosidos tambien pueden ser utiles para determinar los niveles de ASCA-IgA y/o ASCA-IgG en una muestra. Los antfgenos de oligomanosido purificados se convierten preferentemente en neoglicolfpidos como los descritos en, por ejemplo, Faille et al., Eur. J. Microbiol. Infect. Dis., 11:438-446 (1992). Un experto en la materia entiende que la reactividad de tal antfgeno de oligomanosido con ASCA puede optimizarse al variar la longitud de la cadena manosilo (Frosh et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 82:1194-1198 (1985)); la configuracion anomerica (Fukazawa et al., In “Immunology of Fungal Disease,” E. Kurstak (ed.), Marcel Dekker Inc., New York, paginas 37-62 (1989); Nishikawa et al., Microbiol. Immunol., 34:825-840 (1990); Poulain et al., Eur. J. Clin. Microbiol., 23:46-52 (1993); Shibata et al., Arch. Biochem. Biophys., 243:338-348 (1985); Trinel et al., Infect. Immun., 60:3845-3851 (1992)); o la posicion del enlace (Kikuchi et al., Planta, 190:525-535 (1993)).
Los oligomanosidos adecuados para usarse en los metodos de la presente invencion incluyen, sin limitacion, un oligomanosido que tiene la manotetraosa Man(1-3) Man(1-2) Man(1-2) Man. Tal oligomanosido puede purificarse a partir de PPM como se describe en, por ejemplo, Faille et al., citado arriba. Un ejemplo de neoglicolfpido espedfico para ASCA puede construirse al liberar al oligomanosido de su PPM respectiva y posteriormente acoplar el oligomanosido liberado a 4-hexadecilanilina o similares.
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La determinacion de los niveles de anticuerpos anti-OmpC en una muestra tambien es util en la presente invencion. Segun se usa en el presente documento, el termino “anticuerpo anti-protema de membrana exterior C” o “anticuerpo anti-OmpC” incluye anticuerpos dirigidos a una porina de membrana exterior bacteriana como los descritos en, por ejemplo, publicacion de patente de PCT N.° WO 01/89361. El termino “protema de membrana exterior C” o “OmpC” se refiere a una porina bacteriana que es inmunorreactiva con un anticuerpo anti-OmpC.
El nivel de anticuerpo anti-OmpC presente en una muestra de un individuo puede determinarse usando una protema OmpC o un fragmento de la misma tal como un fragmento inmunorreactivo de la misma. Los antigenos OmpC adecuados utiles para determinar niveles de anticuerpos anti-OmpC en una muestra incluyen, sin limitacion, una protema ImpC, un polipeptido OmpC que tiene sustancialmente la misma secuencia de aminoacidos que la protema OmpC o un fragmento del mismo tal como un fragmento inmunorreactivo del mismo. Segun se usa en el presente documento, un polipeptido OmpC generalmente describe polipeptidos que tienen una secuencia de aminoacidos con mas de aproximadamente 50 % de identidad, mas de alrededor de 60 % de identidad, preferentemente mas de aproximadamente 70 % de identidad, aun mas preferentemente mas de 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de identidad de secuencia de aminoacidos con una protema OmpC, con la identidad de aminoacidos siendo determinada usando un programa de alineacion de secuencias tal como CLUSTALW. Tales antfgenos pueden prepararse, por ejemplo, por purificacion a partir de bacterias entericas tales como E. coli, por expresion recombinante de un acido nucleico tal como Genbank N.° de registro K00541, por medios sinteticos tales como smtesis de peptidos en fase de solucion o solida, o usando despliegue de fagos.
La determinacion de los niveles de anticuerpo anti-flagelina en una muestra tambien es util en la presente invencion. Segun se usa en el presente documento, el termino “anticuerpo anti-flagelina” incluye anticuerpos dirigidos a un componente protemico de flagelos bacterianos como los descritos en, por ejemplo, publicaciones de patente de PCT Nos. WO 03/053220 y WO 07/087576; y patentes de EE.UU. N.° 7.361.733 y 7.868.139. El termino “flagelina” se refiere a una protema de flagelo bacteriano que es imunorreactiva con un anticuerpo anti-flagelina. Las flagelinas microbianas son protemas encontradas en flagelo bacteriano que se organizan ellas mismas en un cilindro hueco para formar el filamento.
El nivel de anticuerpo anti-flagelina presente en una muestra de un individuo puede determinarse usando una protema de flagelina o un fragmento de la misma tal como un fragmento inmunorreactivo de la misma. Los antfgenos de flagelina adecuados utiles para determinar los niveles de anticuerpos anti-flagelina en una muestra incluyen, sin limitacion, una protema flagelina tal como flagelina CBir-1, flagelina X (FlaX), flagelina A, flagelina B, Fla2 (A4-Fla2), FliC, fragmentos de la misma tales como fragmentos inmunorreactivos de la misma, polipeptidos de flagelina que tengan sustancialmente la misma secuencia de aminoacidos que una protema de flagelina y combinaciones de los mismos. Segun se usa en el presente documento, un polipeptido de flagelina describe generalmente polipeptidos que tienen una secuencia de aminoacidos con mas de aproximadamente 60 % de identidad, preferentemente mas de alrededor de 70 % de identidad, mas preferentemente mas de aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de identidad de secuencia de aminoacidos con una protema flagelina de origen natural, con la identidad de aminoacidos determinada usando un programa de alineacion de secuencias tal como CLUSTALW. Estos antfgenos de flagelina pueden prepararse, por ejemplo, mediante purificacion a partir de bacteria tales como Helicobacter Bilis, Helicobacter mustelae, Helicobacter pylori, Butirivibrio fibrisolvens; y bacteria encontrada en el ciego, por expresion recombinante de un acido nucleico que codifique para un antfgeno de flagelina, por medios sinteticos tales como smtesis de peptidos en solucion o fase solida, o usando despliegue de fagos.
D. Marcadores de fase de proliferacion
En ciertos aspectos, la determinacion de la presencia y/o nivel de al menos uno o mas marcadores de fase de proliferacion (por ejemplo, marcadores de factor de reparacion, marcadores antiinflamatorios, anticuerpo anti-TNFa en una muestra es util en la presente invencion. Segun se usa en el presente documento, el termino “factor de reparacion” incluye cualquiera de una variedad de peptidos, polipeptidos o protemas capaces de estimular la proliferacion celular y/o diferenciacion celular.
En realizaciones particulares, al menos uno o una pluralidad (por ejemplo, al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24, tal como, por ejemplo, un panel o una disposicion) de los siguientes marcadores de factor de reparacion pueden detectarse o medirse (por ejemplo, solos o en combinacion con biomarcadores de otras categonas) y usarse para formar una puntuacion de marcadores de fase de proliferacion para ayudar o asistir en predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa, monitorizar la progresion de cicatrizacion de la mucosa, predecir curso de enfermedad y/o para mejorar la precision de seleccionar terapia, optimizar terapia, reducir toxicidad y/o monitorizar la eficacia de tratamiento terapeutico para terapia con farmacos anti-TNF: EGF, AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGC, VEGFD, ITF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, TWEAK, y combinaciones de los mismos.
Ejemplos no limitantes de factores de reparacion incluyen factor de crecimiento epidermico (EGF), factor de crecimiento epidermico de union a heparina (HB-EGF), anfirregulina (AREG), betacelulina (BTC), epirregulina (EREG), heregulina y variantes de la misma (HRGa, HRGp1, HRGp2, HRGp3, HRGy), neregulina 1 (NRG1) e isoformas de la misma (por ejemplo, NRG1 tipo I (conocida tambien como factor de diferenciacion neu (NDF),
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heregulina o actividad inductor de receptor de acetilcolina), NRG1 tipo II (conocida tambien como factor de crecimiento glial 2 (GGF2)), NRG1 tipo III (conocida tambien como factor derivado de neuronas sensoriales y motrices (SMDF)), NRG1 tipo IV, NRG1 tipo V, NRG1 tipo VI), neuregulina 2 (NRGF2), neuregulina 3 (NRG3), neuregulina 4 (nRg4), factores de crecimiento endotelial vascular ((VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D), factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C, PDGF-D), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, FGF10, FGF11, FGF12, FGF13, FGF14, FGF16, FGF17, FGF18, FGF19, FGF20, FGF21, FGF22, FGF23, etc.), factor de celulas madre (SCF), factor de crecimiento por transformacion (TGFa, TGFp (TGFB)), endotelina 3 (EDN3), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento de insulina-1 (IGF-1), interleucina 10 (IL-10) y combinaciones de los mismos.
En otras realizaciones, factores de reparacion tambien incluyen factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), tirosina cinasa 1 tipo fms soluble (sFltl), factor de crecimiento de placenta (PIGF, PLGF o PGF), factor derivado de epitelio de pigmento (PEDF, conocido tambien como SERPINF1), endotelina-1 (ET-1), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), protemas morfogeneticas de hueso (por ejemplo, BMP1-BMP15), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento nervioso (NG), factor de crecimiento nervioso p (P-NGF), factores neurotroficos (por ejemplo, factor neurotrofico derivado de cerebro (BDNF), neurotrofina 3 (NT3), neurotrofina 4 (NT4), etc.), factor de diferenciacion de crecimiento 9 )GDF-9), factor estimulador de colonia de granulocitos (G-CSF), miostatina (GDF-8), eritropoyetina (EPO), trombopoyetina (TPO) y combinaciones de los mismos.
La secuencia de polipeptidos de anfirregulina humana (AREG) se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro AAA51781.1. La secuencia (de codificacion) de ARNm de AREG humana se muestra en, por ejemplo, Genbank Nos. de registro NM_001657.2 y XM_001125684.3. Un experto en la materia apreciara que AReG tambien se conoce como AR, factor de crecimiento derivado de celulas del colorrecto, CRDGF, SDGF y AREGB
La secuencia de polipeptidos de epirregulina humana (EREG) se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro BAA22146.1. La secuencia (de codificacion) de ARNm de EREG humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_001432.2. Un experto en la materia apreciara que EREG tambien se conoce como EPR.
La secuencia de polipeptidos de factor de crecimiento tipo EGF de union a heparina (HB-EGF) humano se muestra en, por ejemplo, NcBi N.° de registro AAA35956.1. La secuencia (de codificacion de ARNm de HB-EGF humano se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_001945.2. Un experto en la materia apreciara que HB-EGF tambien se conoce como receptor de toxina de difteria, DT-R, HBEGF, DTR, DTS y HEGFL.
La secuencia de polipeptidos de factor de crecimiento de hepatocitos humano (HGF) se muestra en, por ejemplo, ncbi N.° de registro NP_000592.3. La secuencia (de codificacion) de ARNm de HGF humana se muestra en, por ejemplo, Genbank Nos. de registro NM_000601.4, NM_001010931.1, NM_001010932.1, NM_001010933.1 y NM_001010934.1. Un experto en la materia apreciara que HGF tambien se conoce como factor de dispersion, SF, HPTA y hepatopoyetina-A. Un experto en la materia tambien apreciara que HGF incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de heregulina p humana (HRGp) se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro ABY70644.1. Un experto en la materia tambien apreciara que HRGp incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de betacelulina humana (BTC) se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro AAB25452.1. La secuencia (de codificacion) de ARNm de BTC humana se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_001729.2. Un experto en la materia apreciara que BTC incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de factor de crecimiento epidermico (EGF) humano se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro AAI13462.1. La secuencia (de codificacion) de ARNm de EGF humano se muestra en, por ejemplo, Genbank Nos. de registro NM_001963.4 y NM_001178131.1. Un experto en la materia apreciara que EGF tambien se conoce como beta-urogastrona, urogastrona, URG y HOMG4. Un experto en la materia apreciara que EGF incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de factor de crecimiento por transformacion alfa (TGF-a) humano se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro AAA61159.1. La secuencia (de codificacion) de ARNm de TGF-a humano se muestra en, por ejemplo, Genbank Nos. de registro NM_003236.3 y NM_001099691.2. Un experto en la materia apreciara que TGF-a incluye todas las variantes de isoforma. Un experto en la materia tambien apreciara que TNF-a tambien se conoce como TGFA, TGF tipo EGF, ETGF, y TGF tipo 1.
La secuencia de polipeptidos de factor de crecimiento por transformacion beta (TGF-p o TGFB) humano se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro AAH00125.1. Un experto en la materia apreciara que TGF-p incluye todas las variantes de isoforma.
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La secuencia de polipeptidos de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A) humano se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro AAA35789.1. La secuencia (de codificacion) de ARNm de VEGF-A humano se
muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_001025366, NM_001025367, NM_001025368,
NM_001025369, NM_001025370, NM_001033746 y NM_03376. Un experto en la materia apreciara que VEGF-A se conoce tambien como VPF, VEGFA, VEGF y MGC70609. Un experto en la materia tambien apreciara que VEGF-A incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-B) humano se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro AAH08818.1. La secuencia (de codificacion de ARNm de VEGF-B humano se muestra en, por ejemplo, Genbank Nos. de registro NM_001243733 y NM_003377. Un experto en la materia apreciara que VEGFB, tambien se conoce como VEGFB, factor relacionado con VEGF y VRF. Un experto en la materia apreciara que VEGF-B incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de control de crecimiento endotelial vascular (VEGF-C) humano se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro AAH63685.1. La secuencia (de codificacion) de ARNm de VEGF-C humano se
muestra en Genbank N.° de registro NM_005429. Un experto en la materia apreciara que VEGF-C tambien se
conoce como VEGFC, ligando Flt4, Flt4-L, VRP y protema relacionada con factor de crecimiento endotelial vascular. Un experto en la materia apreciara que VEGF-C incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-D) humano se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro NP_004460.1. Un experto en la materia apreciara que VEGF-D tambien se conoce como VEGFD, factor de crecimiento inducido por c-Fos o FIGF. Un experto en la materia apreciara que VEGF-D incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de la subunidad A del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-A) humano se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro AAI09247.1. Un experto en la materia apreciara que PDGF-A tambien se conoce como PDGFA, subunidad A de PDGF, PDGF-1, cadena de factor de crecimiento de errores de plaqueta A y polipeptido de factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa. UN experto en la materia apreciara que PDGF-A incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de la subunidad B de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-B) humano se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro NP_002599.1. Un experto en la materia apreciara que PDGF-B se conoce tambien como PDGFB, subunidad B de PDGF, PDGF-2, cadena de factor de crecimiento derivado de plaquetas B, proto-incogen c-Sos, y polipeptido de factor de crecimiento derivado de plaquetas beta. Un experto en la materia apreciara que PDGF-B incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de la subunidad C del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-C) humano se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro AAK51637.1. Un experto en la materia apreciara que PDGF-C se conocen tambien como PDGF-C, subunidad C de PDGF, falotema, factor de crecimiento derivado de medula espinal, SCDGF y VEGF-E. Un experto en la materia apreciara que PDGF-C incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de la subunidad de factor D de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-D) humano se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro AAK51637.1. Un experto en la materia apreciara que PDGF-D se conoce tambien como PDGF-D, subunidad E de PDGF, factor de crecimiento expresado en iris, factor de crecimiento derivado de medula espinal D, y SCDGF-B. Un experto en la materia apreciara que PDGF-D incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGF1) humano se muestra en, por ejemplo, Genbank Nos. de registro NM_000800, NM_00114482. NM_001144934, NM_001144934, NM_001144935, NM_033136 y NM_033137. La secuencia de ARMnm (codificacion) de FGF1 se muestra en, por ejemplo, FGFA, FGF-1 se conoce tambien como EGFA, FGF-1, factor de crecimiento de fibroblastos acidos, aFGF, factor de crecimiento de celulas endoteliales, ECGF, factor de crecimiento de union a heparina y HB-EGF1. Un experto en la materia apreciara que FGF1 incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de factor de crecimiento de fibroblastos (FGF2) humano se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NP_001997.5. La secuencia (de codificacion de ARNm de FGF2 humano se muestran, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_002006.4. Un experto en la materia apreciara que FFGF2 se conoce tambien como FGF bFGF, y FGFB.
La secuencia de polipeptidos de factor de crecimiento de fibroblastos humano (FGF4) se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NP_001998.1. Un experto en la materia apreciara que FGF4 se conoce tambien como protema de transformacion secretora de heparina 1, HST, HST-1, HSTF-1, factor de crecimiento de union a heparina 4, HBGF-4 y KS3.
La secuencia de polipeptidos de factor de crecimiento de fibroblastos humano 7 (FGF7) se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro CAG46799.1. La secuencia (de codificacion) de ARNm de FGF7 humano se muestra en, por
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ejemplo, Genbank N.° de registro NM_002009.3. Un factor de crecimiento apreciara que FGF7se conoce tambien como FGF-7, factor de crecimiento de union a heparina 9, HBGF-7 y factor de crecimiento de queratinocitos.
La secuencia de polipeptidos de factor de crecimiento de fibroblastos 9 (FGF9) humano se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro NM_002010.2. La secuencia (de codificacion) de ARNm de FGF9 humano se muestra en, por ejemplo, Genbank N.° de registro NM_002010.2. Un experto en la materia apreciara que FGF9 se conoce tambien como factor de crecimiento de union a heparina 9, GAF y HBGF-9.
La secuencia de polipeptidos de factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF19) humano se muestra, por ejemplo, NCBI N.° AAQ88669.1. Un experto en la materia apreciara que FGF19 se conoce tambien como zFGF5. Un experto en la materia apreciara que eFG de 19 incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de factor de celulas madre (SCF) humano se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro AAI26167.1. Un experto en la materia apreciara que PDGF-A tambien se conoce como ligando kit, ligando c- kit, factor de crecimiento de mastocitos y MGF. Un experto en la materia apreciara que SFC incluye todas las variantes de isoforma.
La secuencia de polipeptidos de interleucina 10 (IL-10) se muestra en, por ejemplo, NCBI N.° de registro AAI04253.1. Un experto en la materia apreciara que IL-10 incluye todas las variantes de isoforma.
E. Niveles de farmacos anti-TNF y niveles de anticuerpos anti-farmaco (ADA)
En algunas realizaciones, el metodo comprende determinar la presencia y/o nivel de un analito de farmaco en una muestra de paciente (por ejemplo, una muestra de suero de un paciente en terapia con farmacos anti-TNF) para formar una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria y/o puntuacion de marcadores de fase de proliferacion. En ciertos casos, las mediciones pueden hacerse en varios puntos de tiempo, por ejemplo, antes, durante y/o despues del curso de terapia. En algunas realizaciones, el analito de farmaco es un farmaco anti-TNF (por ejemplo, nivel de anticuerpo terapeutico anti-TNFa libre tal como infliximab) y/o un anticuerpo anti-farmaco (ADA) (por ejemplo, nivel de autoanticuerpo contra el farmaco anti-TNF tal como HACA, HAHA, HAMA y combinaciones de los mismos).
En realizaciones particulares, la presencia y/o nivel de un farmaco anti-TNF y/o ADA se determina con un ensayo de desplazamiento por movilidad homogenea usando cromatograffa de exclusion de tamano. Estos metodos y tecnologfa relacionada se describen en las publicaciones de PCT Nos. WO 2011/056590, WO 2012/054532, wO 2012/154253 y WO 2013/006810, y en la solicitud provisional de EE.UU. N.° 61/683,681, presentada el 15 de agosto de 2012, cuyas descripciones se incorporan por referencia en su totalidad para todos los propositos. Estos metodos son particularmente adecuados para medir la presencia o nivel de inhibidores de TNFa asf como de autoanticuerpos (por ejemplo, HACA, HAHA, etc.) que se generen contra ellos.
El metodo para determinar la presencia o nivel de un farmaco anti-TNFa en una muestra puede comprender: (a) poner en contacto un TNFa marcado con una muestra que tenga un farmaco anti-TNFa para formar un complejo marcado con el farmaco anti-TNFa; (b) someter el complejo marcado a cromatograffa de exclusion de tamano para separar el complejo marcado de TNFa marcado libre y para detectar una cantidad de complejo marcado y una cantidad del TNFa marcado libre; y (c) comparar la cantidad del complejo marcado y la cantidad del TNFa marcado libre detectado en la etapa (b) con una curva patron de cantidades conocidas del farmaco anti-TNFa, determinando asf la presencia o el nivel del farmaco anti-TNFa.
El metodo para determinar la presencia o nivel de un autoanticuerpo contra un farmaco anti-TNFa en una muestra puede comprender: (a) poner en contacto un farmaco anti-TNFa marcado con la muestra para formar un complejo marcado con el autoanticuerpo; (b) someter el complejo marcado a cromatograffa de exclusion de tamano para separar el complejo marcado de farmaco anti-TNFa marcado libre y para detectar una cantidad del complejo marcado y una cantidad del farmaco anti-TNFa marcado libre; y (c) comparar la cantidad del complejo marcado y la cantidad del farmaco anti-TNFa marcado libre detectado en la etapa (b) con una curva patron de cantidades conocidas del autoanticuerpo, determinando asf la presencia o nivel del autoanticuerpo.
En ciertas realizaciones, los metodos son especialmente utiles para los siguientes farmacos anti-TNFa: (REMICADE™ (infliximab), ENBREL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimvumab) y CIMZIA® (cetrolizumab pegol).
En otras realizaciones, los metodos son especialmente utiles para los siguientes anticuerpos anti-farmaco (ADA): anticuerpo anti-quimerico humano (HACA), anticuerpo anti-humanizado humano (HAHA) y anticuerpo anti-raton humano (HAMA).
En algunas realizaciones, el metodo para detectar un anticuerpo anti-farmaco incluye determinar la presencia o nivel de isotipos de anticuerpo anti-farmaco (ADA) en pacientes positivos a ADA que reciban terapia con farmacos anti- TNF. Ejemplos no limitantes de isotipos de anticuerpo incluyen IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. En ciertos aspectos, la
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deteccion de la presencia o nivel de un isotipo de ADA espedfico o de una combinacion particular de isotipos de ADA esta asociada con diferentes resultados clmicos.
Ejemplos no limitantes de otros metodos para determinar la presencia y/o nivel de un analito de farmaco (por ejemplo, farmaco anti-TNF y/o anticuerpos anti-farmaco (ADA)) incluyen ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISAs) tales como ELISAs de puenteo. Por ejemplo, el ELISA de infliximab de Matirks Biotek Laboratories detecta infliximab libre en muestras de suero y plasma, y el ELISA de HACA de PeaceHealth Laboratories detecta HACA en muestras de suero.
F. Generacion de una puntuacion de marcadores
En algunas realizaciones, los metodos para predecir la presencia de cicatrizacion de la mucosa y/o monitorizar la progresion de cicatrizacion de la mucosa en un individuo utilizan una puntuacion derivada empmcamente (por ejemplo, puntuacion de fase inflamatoria y puntuacion de fase de proliferacion).
Ademas, los metodos para seleccionar una terapia adecuada, optimizar eficiencia terapeutica y similares, incluyen el uso de una puntuacion de marcadores para seleccionar, por ejemplo, una dosis de farmaco, un farmaco adecuado, un curso o longitud de terapia, un regimen de terapia o el mantenimiento de un farmaco o dosis existente. En ciertos aspectos, una puntuacion derivada o medida puede usarse para seleccionar un regimen terapeutico adecuado que promueva cicatrizacion de la mucosa.
En ciertos aspectos, a cada marcador se le asigna un valor con base en la concentracion y nivel del marcador con relacion a un patron o un conjunto de patrones. En algunas realizaciones, el valor se selecciona de 0 a 6, por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Por ejemplo, si el nivel de un marcador esta debajo del nivel del patron mas bajo, al marcador se le asigna un valor de 0. Si el nivel de un marcador esta entre el primer patron mas bajo y el segundo patron (de bajo a alto), al marcador se le da un valor de 1. Si el nivel de un marcador esta entre el segundo patron y el tercer patron, al marcador se le da un valor de 2. Si el nivel de un marcador esta entre el tercer patron y el cuarto patron, al marcador se le da un valor de 3. Si el nivel de un marcador esta entre el cuarto patron y el quinto patron, al marcador se le da un valor de 4. Si el nivel de un marcador esta entre el quinto patron y el sexto patron, al marcador se le da un valor de 5. Si el nivel de un marcador esta entre el sexto patron o mas, al marcador se le da un valor de 6. En ciertas realizaciones, a cada marcador se le puede asignar un valor seleccionado de 0 a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, o cualquier intervalo en los mismos (por ejemplo, de 1 a 6).
En ciertos aspectos, a cada marcador se le asigna un valor con base en el nivel cuantil del marcador. En algunas realizaciones, el valor se selecciona de 0 a 6, por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, o o 6. Por ejemplo, los valores se dividen en 7 grupos (“un septil”) y a los marcadores se les asigna un valor de 0 a 6 con base en su grupo de cuantiles. En ciertas realizaciones, a cada marcador se le puede asignar un valor seleccionado de 0 a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, o cualquier intervalo en los mismos (por ejemplo, de 1 a 6). Por ejemplo, los valores se dividen en 12 grupos y a los marcadores se les asigna un valor de 0 a 11 con base en su grupo de cuantiles.
En algunos aspectos, la concentracion o nivel de cada marcador es en relacion con el nivel del mismo marcador en una poblacion de pacientes de control, por ejemplo, una poblacion o grupo de pacientes de IBD que no exhiben cicatrizacion de la mucosa.
En algunas realizaciones, la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria es la suma del valor de cada marcador en el primer conjunto de marcadores, tal como uno o mas de TWEAK, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL-2, IL-8, IL-12p70, IL-1 p, GMCSF, IFNy, IL-6, TNFa, ASCA-A, ASCA-G, CBir1, Fla2, FlaX, OmpC, y un anticuerpo anti-farmaco (ADA). En otras realizaciones, el valor de cada marcador en el primer conjunto de marcadores incluye uno o mas de GMCSF, IL-2 y VCAM.
En algunas realizaciones, la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion es la suma del valor de cada marcador en el segundo conjunto de marcadores, tal como uno o mas de AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, EGF, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, IL-10, y un anticuerpo anti-TNFa. En otras realizaciones, el valor del marcador en el segundo conjunto de marcadores incluye HGF.
En algunas realizaciones, se aplica un algoritmo a la puntuacion de marcadores inflamatorios y a la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion. En realizaciones particulares, el algoritmo permite la comparacion de la puntuacion de marcadores inflamatorios y la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion para formar o generar una puntuacion de biomarcadores. Como un ejemplo no limitante, la puntuacion de biomarcadores comprende la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion (por ejemplo, suma de los valores de marcadores de fase de proliferacion) menos la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria (por ejemplo, suma de los valores de marcadores de fase inflamatoria).
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En algunas realizaciones, el algoritmo predice la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa y/o monitoriza la progresion de cicatrizacion de la mucosa independientemente de factores de confusion clmicos. Por ejemplo, uno o mas factores de confusion clmicos, por ejemplo, edad de diagnostico, edad de ultima muestra, ubicacion de la enfermedad, implicacion anal, tabaquismo y cio^a no contribuye al algoritmo para determinar la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa.
En algunas realizaciones, el algoritmo predice la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa y/o monitorizar la progresion de cicatrizacion de la mucosa con uno o mas marcadores de serologfa, por ejemplo, ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX y OmpC, que se usan para formar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria. El algoritmo sigue siendo predictivo con la exclusion de uno o mas marcadores de serologfa, por ejemplo, ASCA-A, ASCA-G, CBirl, Fla2, FlaX, y OmpC.
En algunas realizaciones, la puntuacion de biomarcadores del sujeto se compara con la puntuacion de biomarcadores de una poblacion de pacientes de control, tal como una poblacion en la que los pacientes no han sufrido la fase inflamatoria de cicatrizacion de la mucosa, la fase de proliferacion de cicatrizacion de la mucosa, una progresion de cicatrizacion de la mucosa, mejona incompleta de cicatrizacion de la mucosa y/o mejona completa de cicatrizacion de la mucosa. Por ejemplo, si la puntuacion de biomarcadores de un sujeto es mas alta que la puntuacion de biomarcadores de una poblacion de pacientes sin cicatrizacion de la mucosa, entonces el sujeto tiene una probabilidad aumentada de tener mejona completa de cicatrizacion de la mucosa sin recafda. Si la biopuntuacion de biomarcadores del sujeto es mas baja que la puntuacion de biomarcadores de una poblacion de pacientes sin cicatrizacion de la mucosa, entonces el sujeto tiene una probabilidad reducida de tener mejona completa de cicatrizacion de la mucosa sin recafda, indicando asf la necesidad de seleccionar una terapia adecuada (por ejemplo, un incremento en la dosis de terapia anti-TNFa, cirugfa, terapia de combinacion y similares) para tratamiento efectivo.
G. Algoritmos estadfsticos para cicatrizacion de la mucosa
En ciertos aspectos, la presente invencion proporciona un analisis a base de algoritmo que incorpora la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria y la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion apara mejorar la sensibilidad, especificidad y/o precision de predecir y/o monitorizar cicatrizacion de la mucosa, seleccionar terapia, optimizar terapia, reducir toxicidad y/o monitorizar la eficacia de tratamiento terapeutico para una terapia con farmacos anti-TNFa.
En algunos aspectos, la presente invencion proporciona metodos para identificar la fase de cicatrizacion de la mucosa, monitorizar la cicatrizacion de la mucosa, predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa y/o seleccionar un regimen terapeutico para un sujeto al aplicar un algoritmo estadfstico a una puntuacion de marcadores de fase de proliferacion y una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria para genera una medicion de cicatrizacion de la mucosa.
La frase “analisis estadfstico” o “algoritmo estadfstico” o “proceso estadfstico” incluye cualquiera de una variedad de metodos y modelos estadfsticos usados para determinar relaciones entre variables. En la presente invencion, las variables son la presencia y/o nivel de al menos un marcador de interes. Cualquier numero de marcadores puede analizarse usando un analisis estadfstico descrito en el presente documento. Por ejemplo, la presencia o nivel de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 o mas marcadores pueden incluirse en un analisis estadfstico. En una realizacion, se usa regresion logfstica. En otra realizacion, se usa regresion lineal. En otra realizacion mas, se usa regresion de ultimos cuadrados ordinaria o regresion logfstica incondicional.
En algunas realizaciones, los analisis estadfsticos de la presente invencion comprenden una medicion de cuartiles de uno o mas marcadores, por ejemplo, dentro de una poblacion dada, como una variable. Los cuartiles son un conjunto de “puntos de corte” que dividen una muestra de datos en grupos que contienen (en la medida de lo posible) numeros iguales de observaciones. Por ejemplo, los cuartiles son valores que dividen una muestra de datos en cuatro grupos que contienen (en la medida de lo posible) numeros iguales de observaciones. El cuartil mas bajo es el valor de datos un cuarto arriba a traves del conjunto de datos ordenados; el cuartil superior es el valor de datos un cuarto hacia abajo a traves del conjunto de datos ordenados. Los quintiles son valores que dividen una muestra de datos en cinco grupos que contienen (en la medida de lo posible) numeros iguales de observaciones. La presente invencion tambien puede incluir el uso de intervalos porcentuales de niveles de marcadores (por ejemplo, terciles, cuartiles, quintiles, etc.), o sus indices acumulativos (por ejemplo, sumas de cuartiles de niveles de marcadores para obtener puntuaciones de suma de cuartiles (QSS), etc.) como variables en los analisis estadfsticos (al igual que con las variables continuas).
En algunas realizaciones, los analisis estadfsticos de la presente invencion comprenden uno o mas sistemas clasificadores estadfsticos de aprendizaje. Segun se usa en el presente documento, el termino “sistema clasificador estadfstico de aprendizaje” incluye una tecnica algontmica de aprendizaje por maquina capaz de adaptarse a conjuntos de datos complejos (por ejemplo, panel de marcadores de interes) y tomar decisiones con base en tales conjuntos de datos. En algunas realizaciones, se usa un solo sistema clasificador estadfstico de aprendizaje tal
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como un arbol de decision/clasificacion (por ejemplo, bosque aleatorio (RF) o arbol de clasificacion y regresion (C&RT)). En otras realizaciones, se usa una combinacion de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o mas sistemas clasificadores estadfsticos de aprendizaje, de preferencia en tandem. Ejemplos de sistemas clasificadores estad^sticos de aprendizaje incluyen, pero no estan limitados a, aquellos que usan aprendizaje inductivo (por ejemplo, arboles de decision/clasificacion tales como bosques aleatorios, arboles de clasificacion y regresion (C&RT), arboles potenciados, etc.), Probablemente Aproximadamente Correcto (PAC), aprendizaje conexionista (por ejemplo, redes neurales (NN), redes neurales artificiales (ANN), redes neuro difusas (NFN), estructuras de red, el Modelo de Riesgos Proporcionales de Cox (CPHM), perceptrones tales como perceptrones de capas multiples, redes de alimentacion hacia delante de capas multiples, aplicacion de redes neurales, aprendizaje bayesiano en redes de creencia, etc.), aprendizaje de refuerzo (por ejemplo, aprendizaje pasivo en un ambiente conocido tal como aprendizaje naive, aprendizaje dinamico adaptivo y aprendizaje de diferencia temporal, aprendizaje pasivo en un ambiente desconocido, aprendizaje activo en un ambiente desconocido, funciones de valor de accion de aprendizaje, aplicaciones de aprendizaje de refuerzo, etc.), y algoritmos geneticos y programacion evolutiva. Otros sistemas clasificadores estadfsticos de aprendizaje incluyen maquinas de vectores de soporte (por ejemplo, metodos Kernel), interpolaciones de regresion adaptiva multivariada (MARS), algoritmos de Levenberg-Marquardt, algoritmos de Gauss-Newton, mezclas de gausianos, algoritmos descendentes por gradiente y cuantificacion de vectores de aprendizaje (LVQ).
Los bosques aleatorios son sistemas clasificadores estadfsticos de aprendizaje que se construyen usando un algoritmo desarrollado por Leo Breiman y Adele Cutler. Los bosques aleatorios usan un gran numero de arboles de decision individuales y deciden la clase al seleccionar el modo (que ocurre mas frecuentemente) de las clases segun se determina por los arboles individuales. El analisis de bosque aleatorio puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando el software RandomForest disponible de Salford Systems (San Diego, CA). Vease, por ejemplo, Breiman, Machine Learning, 45:5-32 (2001); y
http://stat-www.berkeley.edu/users/breiman/randomForest/cc home.htm, para una descripcion de bosques aleatorios.
Los arboles de clasificacion y regresion representan una alternativa intensa en computadora para ajustar modelos de regresion clasica y se usan tipicamente para determinar el mejor modelo posible para una respuesta categorica o continua de interes con base en uno o mas predictores. El analisis de arboles de clasificacion y regresion se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando el software C&RT disponible de Salford Systems o el software de analisis de datos Statistica disponible de StatSoft, Inc. (Tulsa, OK). Una descripcion de arboles de clasificacion y regresion se encuentra, por ejemplo, en Breiman et al. “Classification and Regression Trees”, Chapman y Hall, Nueva York (1984); y Steinberg et al., “CART: Tree-Structured Non-Parametric Data Analysis”, Salford Systems, San Diego, (1995).
Las redes neurales son grupos interconectados de neuronas artificiales que usan un modelo matematico o computacional para procesamiento de informacion con base en un enfoque conexionista para computacion. Tfpicamente, las redes neurales son sistemas adaptivos que cambian su estructura con base en informacion externa o interna que fluye a traves de la red. Ejemplos espedficos de redes neurales incluyen redes neurales de alimentacion hacia adelante tales como perceptrones, perceptrones de capa unica, perceptrones de capas multiples, redes de retropropagacion, redes ADALINE, redes MADALlNE, redes Learnmatrix, redes de funcion base radial (RBF) y mapas de auto-organizacion o redes de auto-organizacion de Kohonen; redes neurales recurrentes tales como redes recurrentes simples y redes de Hopfield; redes neurales estocasticas tales como maquinas de Boltzmann; redes neurales modulares tales como comite de maquinas y redes neurales asociativas; y otros tipos de redes tales como redes neurales instantaneamente entrenadas, redes neurales de integracion y disparo, redes neurales dinamicas y redes neurales en cascada. El analisis de redes neurales puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando el software de analisis de datos Statistica disponible de StatSoft, Inc. Vease, por ejemplo, Freeman et al., In “Neural Networks: Algorithms, Applications and Programming Techniques,” Addison-Wesley Publishing Company (1991); Zadeh, Information and Control, 8:338-353 (1965); Zadeh, “IEEE Trans. on Systems, Man and Cybernetics,” 3:28-44 (1973); Gersho et al., In “Vector Quantization and Signal Compression,” Kluywer Academic Publishers, Boston, Dordrecht, Londres (1992); y Hassoun, “Fundamentals of Artificial Neural Networks,” MIT Press, Cambridge, Massachusetts, Londres (1995), para una descripcion de redes neurales.
Las maquinas de vectores de soporte son un conjunto de tecnicas de aprendizaje supervisadas usadas para clasificacion y regresion y se describen, por ejemplo, en Cristianini et al., “An Introduction to Support Vector Machines and Other Kernel-Based Learning Methods,” Cambridge University Press (2000). El analisis de maquinas de vectores de soporte se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando el software SVMlight desarrollado por Thorsten Joachims (Cornell University) o usando el software LIBSVM desarrollado por Chih-Chung Chang y Chih-Jen Lin (Universidad Nacional de Taiwan).
Los diferentes metodos y modelos estadfsticos descritos en el presente documento pueden ser entrenados y probados usando una cohorte de muestras (por ejemplo, muestras serologicas) de individuos sanos o sin IBD y de pacientes con una enfermedad o trastorno mediado por TNFa tal como, por ejemplo, IBD (por ejemplo, CD y/o UC). Por ejemplo, muestras de pacientes diagnosticados por un medico, de preferencia por un gastroenterologo, como teniendo IBD o un subtipo clmico del mismo usando una biopsia, colonoscopia o un inmunoensayo como el descrito en, por ejemplo, patente de EE.UU. N.° 6,218,129, son adecuadas para usarse en el entrenamiento y prueba de los
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metodos y modelos estad^sticos de la presente invencion. Las muestras de pacientes diagnosticados con IBD tambien se pueden estratificar en enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa usando un inmunoensayo como el descrito en, por ejemplo, patentes de EE.UU. Nos. 5,750,355 y 5,830,675. Muestras de individuos sanos pueden incluir aquellas que no fueron identificadas como muestras de IBD. Un experto en la materia conocera tecnicas y criterios de diagnostico adicionales para obtener una cohorte de muestras de pacientes que se pueden usar en el entrenamiento y prueba de metodos y modelos estadfsticos de la presente invencion.
H. Prediccion de la respuesta terapeutica/eficacia terapeutica
La presente invencion proporciona metodos no invasivos para predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa y/o monitorizar la cicatrizacion de la mucosa en pacientes, tales como pacientes que reciben terapia anti-TNF. Ademas, la presente invencion proporciona metodos para predecir respuesta terapeutica, riesgo de recafda y riesgo de cirugfa en pacientes con IBD (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) con base en la progresion de cicatrizacion de la mucosa en el sujeto. En particular, los metodos de la presente invencion encuentran utilidad para seleccionar una terapia anti-TNFa adecuada para tratamiento continuo, para determinar cuando o como ajustar o modificar (por ejemplo, incrementar o reducir) la dosis subsecuente de un farmaco anti-TNFa para optimizar eficacia terapeutica y/o para reducir toxicidad, para determinar cuando o como combinar un farmaco anti-TNFa (por ejemplo, a una dosis inicial, aumentada, reducida o igual) con uno o mas agentes inmunosupresores tales como metotrexato (MTX) o azatioprina (AZA), y/o para determinar cuando o como cambiara el curso de terapia actual (por ejemplo, cambiar a un farmaco anti-TNFa diferente o a un farmaco que se dirija a un mecanismo diferente). La presente invencion tambien proporciona metodos para seleccionar una terapia adecuada para pacientes diagnosticados con IBD, en donde la terapia promueve cicatrizacion de la mucosa (por ejemplo, mejona completa de cicatrizacion de la mucosa sin recafda.
En algunas realizaciones, seleccionar una terapia adecuada comprende mantener, incrementar o reducir una dosis subsecuente del curso de terapia para el sujeto. En otras realizaciones, el metodo comprende ademas determinar un curso de terapia diferente para el sujeto. En ciertos casos, el curso de terapia diferente comprende tratamiento con un anticuerpo anti-TNFa diferente. En otros casos, el curos de terapia diferente comprendel curso actual de terapia junto con otro agente terapeutico, tal como, pero no limitado a, un agente inmunosupresor, un corticosteroide, un farmaco que se dirige a un mecanismo diferente, terapia de nutricion y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, seleccionar una terapia adecuada comprende seleccionar una terapia adecuada para tratamiento inicial. En algunos casos, la terapia comprende una terapia con anticuerpos anti-TNFa.
En ciertas realizaciones, los metodos descritos en el presente documento pueden usarse como confirmacion de que un nuevo farmaco o terapeutico propuesto es igual que o es suficientemente o sustancialmente similar a un producto de farmaco aprobado, de tal manera que el nuevo farmaco o terapeutico propuesto puede usarse como un terapeutico “biosimilar”. Por ejemplo, si el nuevo farmaco propuesto tiene solo un perfil de actividad de enfermedad ligeramente diferente en comparacion con el producto farmaceutico de marca, esto sena aparente usando los metodos descritos en el presente documento. Si el nuevo farmaco propuesto tiene un perfil de actividad de enfermedad significativamente diferente en comparacion con el producto farmaceutico de marca, entonces el nuevo farmaco no sena biosimilar. Adecuadamente, los metodos descritos en el presente documento pueden usarse en pruebas clmicas de grupos farmacos propuestos para evaluar el valor terapeutico efectivo del farmaco.
En algunas realizaciones, seleccionar una terapia adecuada comprende mantener, incrementar o reducir una dosis subsecuente del curso de terapia para el sujeto. En otras realizaciones, el metodo comprende ademas determinar un curso de terapia diferente para el sujeto. En ciertos casos, el curso de terapia diferente comprende tratamiento con un anticuerpo anti-TNFa diferente. En otros casos, el curso de terapia diferente comprendel curso de terapia actual junto con otro agente terapeutico, tal como, pero no limitado a, un agente inmunosupresor, un corticosteroide, un farmaco que se dirige a un mecanismo diferente, terapia de nutricion y combinaciones de los mismos).
En consecuencia, en algunos aspectos, los metodos de la invencion proporcionan informacion util para guiar decisiones de tratamiento para pacientes que reciban o esten a punto de recibir terapia con farmacos anti-TNFa, por ejemplo, al seleccionar una terapia anti-TNFa adecuada para tratamiento inicial, al determinar cuando o como ajustar o modificar (por ejemplo, incrementar o reducir) la dosis subsecuente de un farmaco anti-TNFa, al determinar cuando o como combinar un farmaco anti-TNFa (por ejemplo, a una dosis inicial, aumentada, reducida o igual) con uno o mas agentes inmunosupresores tales como metotrexato (MTX) o azatioprina (AZA), y/o al determinar cuando o como cambiar el curso de terapia actual (por ejemplo, cambiar a un farmaco anti-TNF diferente o a un farmaco que se dirija a un mecanismo diferente tal como un anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor de IL-6, molecula anti- integrina (por ejemplo, Tysabri, vedaluzamab), inhibidor de JAK-2 e inhibidor de tirosina cinasa, o a una terapia de nutricion (por ejemplo, dieta de carbohidratos especial)).
En otras realizaciones, los metodos de la presente invencion se pueden usar para predecir la sensibilidad a un inhibidor de TNFa, especialmente a un anticuerpo anti-TNFa en un sujeto que tenga un trastorno autoinmune (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y similares). En este metodo, al ensayar al sujeto
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para la dosis correcta o terapeutica de anticuerpo anti-TNFa, es dedr, el nivel de concentracion terapeutico, es posible predecir si el individuo respondera a la terapia.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona metodos para monitorizar IBD (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) en un sujeto que tenga el trastorno de IBD, en dondel metodo comprende ensayar al sujeto para la dosis correcta o terapeutica de anticuerpo anti-TNFa, es decir, el nivel de concentracion terapeutico con el tiempo. De esta manera, es posible predecir si el individuo respondera a la terapia durante el periodo de tiempo dado.
Una vez que el diagnostico o pronostico de un sujeto que recibe terapia con farmacos anti-TNFa ha sido determinado o la probabilidad de respuesta a un farmaco anti-TNFa ha sido predicha en un sujeto diagnosticado con una enfermedad en la cual TNFa ya ha estado implicado en la fisiopatologfa, incluyendo, pero no limitada a, IBD (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), choque, sepsis, infecciones, enfermedades autoinmunes, RA, rechazo de trasplante y enfermedad de injerto contra anfitrion, de acuerdo con los metodos descritos en el presente documento, la presente invencion puede comprender ademas recomendar un curso de terapia con base en el diagnostico, pronostico o prediccion. En ciertos casos, la presente invencion puede comprender ademas administrar a un sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva de un farmaco anti-TNFa util para tratar uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o trastorno mediado por TNF. Para aplicaciones terapeuticas, el farmaco anti-TNF puede administrarse solo o ser co-administrado en combinacion con uno o mas farmacos anti-TNF adicionales y/o uno o mas farmacos que reducen efectos secundarios asociados con el farmaco anti-TNF (por ejemplo, un agente inmunosupresor). Asf, la presente invencion hace posible adecuadamente que un medico practique “medicina personalizada” al guiar decisiones de tratamiento e informar sobre seleccion y optimizacion de terapias para farmacos anti-TNFa de tal manera que el farmaco correcto se le de al paciente adecuado en el momento correcto.
El entendimiento del curso clmico de la enfermedad hace posible a los medicos tomar mejores decisiones de tratamiento informadas para sus pacientes con enfermedades inflamatorias (por ejemplo, IBD (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), artritis reumatoide (RA), otras) y ayuda a dirigir el desarrollo de nuevos farmacos. Los biomarcadores descritos en el presente documento son capaces de detectar fases de cicatrizacion de la mucosa y monitorizar el efecto de tratamiento; y tienen un valor predictivo hacia cicatrizacion o recurrencia de la enfermedad. La presente invencion es particularmente adecuada porque proporciona indicadores de las fases de cicatrizacion de la mucosa y hace posible una prediccion de la mejona de las mucosas en pacientes. Ademas, la puntuacion de fase inflamatoria y la puntuacion de fase de proliferacion de la presente invencion tienen enormes implicaciones para el manejo de pacientes, asf como la toma de decisiones terapeuticas, y ayudan o asisten en dirigir la terapia adecuada a pacientes quienes muy probablemente se beneficiaran de esta y evitar el gasto y toxicidad potencial de terapia de mantenimiento cronica en aquellos quienes tienen un bajo riesgo de recurrencia.
V. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para efectos ilustrativos, y no se intenta que limiten la invencion de ninguna manera. Los expertos en la tecnica reconoceran facilmente una variedad de parametros no cnticos que pueden ser cambiados o modificados para producir esencialmente los mismos resultados.
Ejemplo 1. Analisis por marcadores y analisis de cicatrizacion de la mucosa en pacientes individuales
Este ejemplo ilustra que las fases de cicatrizacion de la mucosa (por ejemplo, fase inflamatoria, fase de proliferacion y fase de remodelacion) en un paciente de IBD estan asociadas con los niveles de varios marcadores inflamatorios y marcadores de reparacion (MR). En el presente documento se describe un analisis de biomarcadores de pacientes de IBD que mostraron ya sea cicatrizacion completa o ninguna cicatrizacion.
En este estudio se obtuvieron muestras de suero de 197 pacientes de IBD con puntuaciones endoscopicas repetidas. Al menos una muestra de cada paciente estuvo disponible para evaluacion. Ciento treinta y un pacientes tuvieron mas de una muestra disponible para prueba y 49 sujetos tuvieron mas de dos muestras. En total, se analizaron 386 muestras.
La endoscopia sigue siendo el metodo patron para determinar el estado clmico de pacientes con IBD. Se usa para evaluar cambios en mucosas (por ejemplo, mejoras) y para determinar si un paciente exhibe mejona completa. Desafortunadamente, algunos pacientes con una puntuacion endoscopica de mejona completa pueden recaer (figura 2A). Esto sugiere que la puntuacion endoscopica no proporciona una evaluacion adecuada de la cicatrizacion de la mucosa en pacientes de IBD. En un aspecto, este estudio investigo si la cicatrizacion de la mucosa y sus tres fases (por ejemplo, inflamatoria, proliferacion y remodelacion) se pueden detectar en muestras de suero de pacientes de IBD. Se analizaron dos poblaciones distintas: pacientes que mostraron cicatrizacion completa (figura 3A); y pacientes que nunca cicatrizaron (figura 3B).
Para investigar mas las diferencias entre las fases de cicatrizacion de la mucosa, perfiles de biomarcadores se compararon entre dos poblaciones de pacientes. En particular, 45 marcadores fueron medidos usando 22 factores
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de reparacion (por ejemplo, 7 ligandos HER, 14 ligandos de angiogenesis y 1 ligando de hematopoyesis), 15 marcadores inflamatorios (por ejemplo, 13 marcadores pro-inflamatorios y 2 marcadores antiinflamatorios), 6 marcadores serologicos, infliximab (IFX) y anticuerpos anti-infliximab (ATI).
Los marcadores EGF, AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, TGFA, FGF1, FGF2, FGF, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, y TWEAK fueron medidos por CEER. Los niveles de IFX y ATI fueron medidos por HMSA. IL10, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL2, IL8, IL12p70, IL1B, GMCSF, IFNgama, IL6, TNF alfa se midieron por disposicion ELISA (por ejemplo, el kit de ensayo Meso Scale Discovery). Y, los marcadores ASCAA, ASCAG, CBir1, Fla2, FLAX, OmpC fueron medidos por ELISA (por ejemplo, prueba de diagnostico sgi Prometheus IBD).
Se analizaron 59 muestras de pacientes que cicatrizaron y nunca recayeron. Cincuenta y dos muestras fueron de pacientes que nunca cicatrizaron. Las muestras usadas en el estudio fueron obtenidas dentro de 3 anos antes y no mas de 30 dfas despues de la ultima endoscopia del paciente.
La figura 4 muestran la distribucion de los marcadores en pacientes que nunca cicatrizaron (barra izquierda en cada grafica) y aquellos que tuvieron cicatrizacion completa (barra derecha en cada grafica).
Se llevo a cabo la regresion logfstica del analisis por marcadores para determinar si un marcador particular estaba asociado con un resultado clmico. Se hicieron ajustes para varias variables clmicas tales como, ubicacion de enfermedad, implicacion anal en la enfermedad, edad del paciente en el momento de la toma de muestras, edad en el diagnostico, tabaquismo y cirugfa. Las asociaciones de GM-CSF, IL2, VCAM y HGF con el resultado clmico fueron significativas (figura 5). Estos marcadores estuvieron asociados significativamente con cicatrizacion de la mucosa despues del control de las variables clmicas relacionadas con severidad. Valores mas bajos de los marcadores fueron predictivos de cicatrizacion de la mucosa. El valor de cada marcador en una muestra de pacientes fue relacionado con el nivel del mismo marcador en pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) pero sin cicatrizacion de la mucosa.
Para elucidar mas la asociacion de marcadores con cicatrizacion de la mucosa, se emplea una estrategia de analisis de pacientes individuales (veanse las figuras 6A, 6B). Cuatro individuos cicatrizados “verdaderos” (Pacientes n.° 1-4) fueron comparados con 4 individuos no cicatrizados (Pacientes n.° 5-8). Los individuos cicatrizados “verdaderos” fueron seleccionados de acuerdo con los siguientes criterios: 1) teman baja o inflamacion cada vez mas baja durante el tiempo y 2) teman muestras caracterizadas como siendo de un alcance de “sin mejona” seguidos por dos alcances de “mejona completa”. Los individuos que no cicatrizaron fueron seleccionados de acuerdo con los siguientes criterios: 1) teman muestras emparejadas con tres puntuaciones de “sin mejona” y 2) teman una longitud de tiempo entre el primero y segundo eventos similar a la de los individuos cicatrizados “verdaderos”.
Las figuras 7 A-F muestran datos representativos de los individuos en el estudio. Cada cuadro representa un paciente. La lmea superior muestra los datos clmicos (por ejemplo, estado ATI e IFX) y las graficas en el fondo muestran los datos de marcadores, por ejemplo, datos de VCAM, ICAM, SAA, CRP, IL2 e IL8. Los valores de marcadores fueron escalados al valor no atfpico mas alto para cada marcador. Las graficas se usan para determinar si el valor de marcador esta aumentando o reduciendo con el tiempo (por ejemplo, anos desde el diagnostico (ADD)).
Los Pacientes n.° 1-4 mostraron inflamacion cada vez mas baja o baja con el tiempo, indicando que esos pacientes eran mas probables de ser cicatrizados (figuras 7 A-D). Los pacientes A y B (figuras 7E y 7F) fueron determinados como completamente cicatrizados por puntuacion endoscopica, pero estos pacientes mostraron inflamacion cada vez mas alta en el analisis de marcadores. El estudio revelo que los pacientes Ay B no habfan cicatrizado completamente y podnan estar en la fase inflamatoria de cicatrizacion de la mucosa (figura 7).
Las figuras 8-9 muestran el perfil de marcadores para el Paciente n.° 1. Factores de reparacion (por ejemplo, ligandos HER y FGFs) (figuras 8 A-D) y marcadores serologicos (figuras 9 A-D) se aumentaron con el tiempo. TWEAK Formo un pico cuando el Paciente n.° 1 fue negativo para ATI y negativo para IFX en el punto de tiempo 2 (t2). El paciente fue ATI-, IFX+ en el punto de tiempo 1 (t1) y punto de tiempo 3 (t3). Los datos demuestran que el paciente este probablemente en la fase de cicatrizacion de proliferacion.
Las figuras 10-11 muestran el perfil de marcadores para el Paciente n.° 2. Los factores de reparacion (figura 10 A-D) y marcadores serologicos se aumentaron con el tiempo al reducirse los marcadores inflamatorios (figuras 11 A-D). El Paciente n.° 2 fue ATI- en t1 y ATI-, IFX+ en t2 y t3. Los resultados indicaron que el paciente no sano completamente y esta probablemente en la fase de proliferacion de la cicatrizacion de la mucosa.
El perfil de marcadores para el Paciente n.° 3 se muestra en las figuras 12-13. Los factores de reparacion (figuras 12 A-D) y marcadores serologicos se aumentaron con el tiempo al reducirse los marcadores inflamatorios (figuras 13 AD). El Paciente n.° 3 fue ATI- en t1 y t2, y progreso a ATI-, IFX+ en t3. Al igual que con los Pacientes n.° 1 y 2, este paciente esta probablemente en la fase de proliferacion de cicatrizacion de la mucosa y no se le debe considerar como completamente cicatrizado.
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Las figuras 14-15 muestran el perfil de marcadores para el Paciente n.° 4. En comparacion con el perfil de Paciente n.° 3, los factores de reparacion (figuras 14 A-D) marcadores serologicos y marcadores inflamatorios (figuras 15 A-D) fueron mas bajos para el Paciente n.° 4, indicando que este paciente esta mas cerca de ser completamente cicatrizado. El Paciente n.° 4 fue ATI- en t1, y progreso a ATI-, IFX+ en t2 y t3.
Las figuras 16-17 muestran el perfil de marcadores para el Paciente n.° 5. Los factores de reparacion, marcadores serologicos (figuras 16 A-D) y marcadores inflamatorios (figuras 17 A-D) se aumentaron o permanecieron altos con el tiempo. Por ejemplo, IL8 y TWEAK fueron aun altos cuando los factores de reparacion y los marcadores de flagelina (por ejemplo, CBir1, Fla2 y FLAX) eran altos. En t1, el Paciente n.° 5 fue ATI- y ATI-, IFX- en t2. Para t3, el paciente era aTI-, IFX+.
Las figuras 18-19 muestran el perfil de marcadores para el Paciente n.° 6. Los factores de reparacion no se aumentaron (figuras 18 -D), pero algunos de los marcadores inflamatorios y marcadores serologicos seran altos (figuras 19 A-D). Para el momento en que se obtuvo la segunda muestra, el paciente desarrollo ATI y niveles elevados de TNFa (figura 18).
Las figuras 20-21 muestran el perfil de marcadores para el Paciente n.° 7. Varios factores de reparacion (por ejemplo, AREG, HBEGF, TGFA y PDGFB) son altos en las primeras dos muestras del paciente, pero estos marcadores se redujeron en el tercer punto de tiempo (figuras 20 A-D). Cuando los marcadores de inflamacion IL1 p e IL2 se aumentaron. Los niveles de OmpC fueron muy altos en todas las muestras probadas (figuras 21 A-D). El paciente fue ATI- en todos los puntos de tiempo.
Las figuras 22-23 muestran el perfil de marcadores para el Paciente n.° 8. En este paciente, los factores de reparacion fueron altos en todo momento (figuras 22 A-D), mientras que algunos marcadores de inflamacion y marcadores serologicos fueron siempre altos (figuras 23 A-D). El Paciente n.° 8 fue ATI- en t1, ATI-, IFX+ en t2 y ATI-, IFX+ en t3.
El analisis de comparacion de pacientes individuales demostro que incluso cuando el analisis endoscopico reporto mejona completa, algunos pacientes expresaban altos niveles de factores de reparacion y baja inflamacion. Los resultados indican que estos pacientes aun estaban en la fase de proliferacion de cicatrizacion de la mucosa. Mas aun, los pacientes con altos niveles de factores de reparacion y altos niveles de marcadores inflamatorios fueron determinados como no completamente cicatrizados.
Los datos ilustran que la expresion de marcadores en el suero de un paciente cambia durante la progresion hacia las fases de cicatrizacion. Cuando un paciente pasa de la fase inflamatoria (ano 1) a la fase de proliferacion (ano 2), los niveles de marcadores inflamatorios se reducen incluso a pesar de que el paciente no haya cicatrizado completamente (figuras 25 A-C). Los factores de reparacion y marcadores inflamatorios se incrementan al progresar el paciente de la fase inflamatoria a la fase de proliferacion (figuras 24 A-D). En la fase de remodelacion (ano 3), los factores de reparacion y marcadores inflamatorios disminuyen (figuras 24-25).
En resumen, este ejemplo muestra que medir marcadores inflamatorios, marcadores de serologfa y marcadores de reparacion puede indicar cuando la mucosa intestinal de un paciente este sufriendo cicatrizacion de la mucosa.
Asimismo, estos marcadores se pueden usar para determinar si el paciente ha cicatrizado y esta en la fase de remodelacion.
Ejemplo 2. Analisis de marcadores combinados para predecir fases de cicatrizacion de la mucosa
Este ejemplo muestra un metodo para seleccionar marcadores que son predictivos de las diferentes fases de cicatrizacion de la mucosa. En este estudio se analizaron dos conjuntos de marcadores (por ejemplo, marcadores de fase de proliferacion y marcadores de fase inflamatoria) en dos poblaciones de pacientes, por ejemplo, individuos con mejona completa sin recafda e individuos que nunca cicatrizaron. Se llevo a cabo analisis estadfstico para determinar si los conjuntos de marcadores (o un subconjunto de los conjuntos de marcadores) estaban asociados con un resultado clmico particular. Inicialmente, se analizaron los conjuntos de marcadores completos. En segundo lugar, el analisis se repitio en serie con la exclusion selectiva de un marcador en cada ronda hasta que se probara cada marcador.
Las muestras de 111 individuos que mostraron ya sea mejona completa (fase de remodelacion de cicatrizacion de la mucosa) o ninguna cicatrizacion (fase inflamatoria) fueron obtenidas y ensayadas. Los marcadores usados incluyeron marcadores de fase de proliferacion tales como marcadores de proliferacion, marcadores antiinflamatorios e IFX (por ejemplo, AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, EGF, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, IL10 e IFX) y marcadores de fase inflamatoria tales como marcadores inflamatorios, marcadores de serologfa y ATI (por ejemplo, TWEAK, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL2, IL8, IL12p70, IL1p, GMCSF, IFNy, IL6, TNFa, ASCAA, ASCAG, CBir1, Fla2, FlaX, OmpC y ATI). Los niveles (por ejemplo, concentraciones) de los marcadores se ensayaron por CEER u otros metodos, tales como ELISA, hMsA y disposicion de protemas. A cada valor de marcador se le asigno una puntuacion de 0 a 6, dependiendo del nivel detectado con relacion a ya sea una serie de patrones o cuantiles.
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Para marcadores CEER (por ejemplo, EGF, AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, TGFA, FGF1, FGF2, FGF, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1 y TWEAK), la puntuacion se baso en el valor de marcadores del individuo con respecto a seis patrones. Por ejemplo, si el valor estaba debajo del patron mas bajo, al marcador se le dio una puntuacion de 0. Si el valor estaba entre el patron mas bajo y el segundo patron mas bajo, al marcador se le dio una puntuacion de 1. Para algunos marcadores, la puntuacion se determino usando un factor de dilucion mas bajo, tal como, por ejemplo, 1:5, 1:25, 1:100, 1:20 o 1:1250.
Para marcadores no CEER, la puntuacion se baso en los cuantiles de cada marcador en el conjunto de datos. Las muestras se dividen en siete grupos y se les asigna una puntuacion de 0 a 6 con base en el grupo con el que este asociado el valor del marcador. Se asumio que habfa una amplia distribucion de cada marcador en el conjunto de datos.
Si un individuo carecfa de datos para un marcador particular, al individuo se le daba el valor promedio del marcador. La figura 26 muestra el numero de individuos con valores de biomarcadores ausentes. Una puntuacion de biomarcadores se calculo como la suma de las puntuaciones para todos los marcadores de fase de proliferacion menos la suma de las puntuaciones para todos los marcadores inflamatorios. La distribucion de las puntuaciones de biomarcadores se presenta en la figura 27.
La regresion logfstica del estado de mejona de mucosas en la puntuacion de biomarcadores se uso para probar la asociacion. Los datos demuestran que la puntuacion de biomarcadores esta asociada significativamente con una probabilidad aumentada de tener mejona completa sin recafda (figura 28).
El analisis tambien se llevo a cabo al controlar factores de confusion clmicos potenciales, tales como edad de diagnostico, edad de ultima muestra, ubicacion de la enfermedad, implicacion anal, tabaquismo y cirugfa. Se usaron datos de 79 individuos, en particular, 41 individuos que nunca cicatrizaron y 38 pacientes que mostraron mejona completa sin recafda). Incluso con el ajuste, la puntuacion de biomarcadores estuvo significativamente asociada con una probabilidad aumentada de tener mejona completa sin recafda (figura 29). Asf, los marcadores de fase de proliferacion y marcadores de fase inflamatoria son predictivos de cicatrizacion de la mucosa e independientes de variables clmicas. La figura 30 muestra la distribucion de la puntuacion de biomarcadores segregados por estado de cicatrizacion de la mucosa.
Despues, el analisis de la puntuacion de biomarcadores se llevo a cabo al excluir los marcadores de serologfa. Una vez mas, la puntuacion de biomarcadores estuvo significativamente asociada con una probabilidad aumentada de tener mejona completa (figura 31). Esto fue tambien el caso cuando los datos se ajustaron al control para factores de confusion clmicos potenciales (figura 32). La figura 33 muestra la distribucion de la puntuacion de biomarcadores sin marcadores de serologfa y dividida entre estado de cicatrizacion de la mucosa.
Este ejemplo describe un enfoque de puntuacion de biomarcadores que se puede usar cuando no pueda usarse modelado multivariado en el conjunto de datos. El metodo incluye las siguientes etapas: 1) seleccionar un conjunto de biomarcadores experimental (por ejemplo, marcadores de fase de proliferacion y marcadores de fase inflamatoria excepto ATI e IFX) que sera probado; 2) calcular el valor de p, OR y ROC AUC de la puntuacion de biomarcadores porque un solo marcador es excluido del analisis; 3) eliminar cualquier marcador del conjunto de biomarcadores experimental si ese marcador da como resultado el valor de p mas bajo cuando se excluye en el analisis; 4) graficar la puntuacion de biomarcadores, valor de p, OR y ROC AUC; y 5) repetir las etapas 1-4. Las tendencias en el analisis estadfstico se pueden usar para determinar que marcadores de conjunto son mas predictivos de la fase de remodelacion de cicatrizacion de la mucosa (por ejemplo, mejona completa sin recafda) (figuras 34A, 34B, 34C). Este ejemplo proporciona un metodo para seleccionar marcadores informativos que son predictivos de las diferentes fases de cicatrizacion de la mucosa.
Aunque la anterior invencion ha sido descrita en cierto detalle a manera de ilustracion y ejemplo para efectos de claridad de entendimiento, alguien de capacidad en la tecnica apreciara que ciertos cambios y modificaciones pueden llevarse a la practica dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (13)

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    1. Un metodo para predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa en un sujeto que tiene o se sospecha que tiene una enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), comprendiendo el metodo:
    (a) medir un primer conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase inflamatoria en el que el primer conjunto de marcadores comprende uno o mas de TWEAK, CRP, ICAM, SAA, VCAM, IL-2, IL-8, IL-12p70, IL-ip, GMCSF, IFN, IL-6, TNF, ASCA-A, ASCA-G, CBirl, FLA2, FlaX, OmpC, y un anticuerpo anti- farmaco (ADA) y en el que cada uno del primer conjunto de marcadores se le asigna un valor con base en la concentracion o nivel del marcador relativo a un patron o un conjunto de patrones o basandose en un nivel de cuantil del marcador;
    (b) medir un segundo conjunto de marcadores para formar una puntuacion de marcadores de fase de proliferacion en el que el segundo conjunto de marcadores comprende uno o mas de AREG, EREG, HBEGF, HGF, HRGB, BTC, EGF, TGFA, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF9, FGF19, SCF, PDGFA, PDGFB, PDGFC, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, TGFB1, IL-10 y un anticuerpo anti-TNFa y en el que cada uno del segundo conjunto de marcadores se le asigna un valor con base en la concentracion o nivel del marcador relativo a un patron o un conjunto de patrones o basandose en un nivel de cuantil del marcador;
    (c) comparar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria con la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion; y
    (d) predecir la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa con base en la comparacion en la etapa (c).
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la enfermedad inflamatoria intestinal es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1, caracterizado porque el primer conjunto de marcadores comprende uno o mas de GMCSF, IL-2, y VCAM y/o en el que el segundo conjunto de marcadores comprende HGF.
  4. 4. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el valor asignado a cada marcador se selecciona de 0 a 6 con base en la concentracion o nivel del marcador y opcionalmente en el que la concentracion o nivel del marcador es relativo al nivel del mismo marcador en una poblacion de pacientes sin cicatrizacion de la mucosa.
  5. 5. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que
    (i) el valor para cada marcador en el primer conjunto de marcadores se suma para formar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria y/o
    (ii) el valor para cada marcador en el segundo conjunto de marcadores se suma para formar la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion.
  6. 6. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que
    (i) la comparacion en la etapa (c) comprende aplicar de un algoritmo que incorpore la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria y la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion; y/o
    (ii) el algoritmo comprende restar la puntuacion de marcadores de fase inflamatoria de la puntuacion de marcadores de fase de proliferacion para formar una puntuacion de biomarcadores del sujeto.
  7. 7. El metodo de la reivindicacion 6, en el que el metodo comprende un metodo para predecir la probabilidad de la cicatrizacion de la mucosa en un sujeto, en el que el sujeto tiene una probabilidad aumentada de tener mejora completa de cicatrizacion de la mucosa sin recafda cuando la puntuacion de biomarcadores del sujeto es mayor que la puntuacion de biomarcadores de una poblacion de pacientes sin curacion de la mucosa.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 6, en el que el metodo comprende un metodo para monitorizar el progreso de la cicatrizacion de la mucosa en un sujeto, en el que el sujeto esta progresando a traves de las fases de cicatrizacion de la mucosa cuando la puntuacion de biomarcadores del sujeto aumenta en cada punto de tiempo sobre la pluralidad de puntos de tiempo y en el que el sujeto esta progresando de una fase de cicatrizacion de la mucosa seleccionada de una fase inflamatoria y una fase de proliferacion a la siguiente fase de cicatrizacion de la mucosa.
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 6, en el que el algoritmo monitoriza la progresion o predice la probabilidad de cicatrizacion de la mucosa independientemente de factores de confusion clmicos y, en el que los factores de confusion clmicos comprenden uno o mas seleccionados del grupo que consiste en edad de diagnostico, edad de la ultima muestra, ubicacion de la enfermedad, implicacion anal, tabaquismo y cirugfa.
  10. 10. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el algoritmo predice la probabilidad o monitoriza la progresion de la cicatrizacion de la mucosa con exclusion de los marcadores serologicos y en el que los marcadores de serologfa excluidos comprenden uno o mas seleccionados del grupo que consiste en ASCA-A, ASCA-G, CBir1, FLA2, FlaX y OmpC.
  11. 11. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el sujeto esta recibiendo un anticuerpo anti-TNFa, en el que el anticuerpo anti-TNFa comprende uno o mas de REMICADE™ (infliximab), ENBREL™ (etanercept), HUMIRA™ (adalimumab), y CIMZIA® (certolizumab pegol).
    5 12. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el marcador se mide en una muestra
    seleccionada del grupo que consiste en suero, plasma, sangre entera, heces, celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC), celulas polimorfonucleares (PMN) y una biopsia de tejido.
  12. 13. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el metodo comprende un metodo para 10 monitorizar el progreso de la cicatrizacion de la mucosa en un sujeto que comprende ademas optimizar la eficiencia
    terapeutica de una terapia con anticuerpos anti-TNFa con base en la progresion de la cicatrizacion de la mucosa en el sujeto.
  13. 14. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el metodo comprende un metodo para 15 monitorizar el progreso de la cicatrizacion de la mucosa en un sujeto que comprende ademas seleccionar un
    regimen terapeutico adecuado con base en la progresion de la cicatrizacion de la mucosa en el sujeto.
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