JP6077695B2 - 癌の治療用mdm2阻害剤としてのピペリジノン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、特に、癌の治療のための治療薬として有用なMDM2阻害剤である化合物に関する。本発明は、また、MDM2阻害剤を含む医薬組成物に関する。
p53は、細胞周期停止、アポトーシス、老化、およびDNA修復に関与する多くの遺伝子の転写を活性化することにより細胞ストレスに応答する腫瘍抑制因子および転写因子である。p53活性化が滅多に起こらない正常細胞とは異なり、腫瘍細胞は、低酸素およびアポトーシス促進性癌遺伝子活性化、等の様々な傷害から生じる定常的細胞ストレスに曝されている。従って、腫瘍のp53経路の不活性化に対する強い選択優位性があり、p53機能の排除は、腫瘍の生存にとって必要条件であると提唱されている。この考えに基づいて、3グループの研究者がマウスモデルを使い、p53機能の非存在が、確立された腫瘍の維持に対する継続的要件であることを立証した。研究者が、不活化p53を有する腫瘍に対しp53機能を回復すると、腫瘍は消失した。
p53は、50%の固形腫瘍ならびに10%の液性腫瘍の変異および/または消失により不活化される。p53経路の他の主要メンバーは、また、癌中で遺伝的に、またはに変えられている。腫瘍性タンパク質のMDM2は、p53機能を阻害し、遺伝子増幅により活性化されており、発生率は10%もあると報告されている。また、MDM2は、もう1つ別の腫瘍抑制因子であるp14ARFにより阻害される。p53の下流の変化が、p53WT(p53野生型)腫瘍のp53経路の不活性化の原因の少なくとも一端である可能性があることが示唆されている。この考えを裏付けて、いくつかのp53WT腫瘍で、細胞周期停止を行う能力は不変のまま維持されているが、アポトーシス能力が低減しているように見える。1つの癌治療戦略は、MDM2に結合する小分子の使用を含み、そのp53との相互作用を無力化する。MDM2は、3つの機序によりp53活性を阻害する:1)E3ユビキチンリガーゼとして働き、p53分解を促進する;2)p53転写活性化ドメインに結合しそれを遮断する;および3)核から細胞質へのp53の輸送。これらの3つ全ての機序は、MDM2−p53相互作用を無効化することにより阻止可能である。特に、この治療戦略は、p53WTの腫瘍に適用可能であり、小分子MDM2阻害剤を使った試験では、インビトロとインビボの両方で、今後が期待できる腫瘍成長の低減という結果が得られている。さらに、p53不活化腫瘍の患者で、MDM2抑制による正常組織中の野生型p53の安定化により、核分裂毒からの正常組織の選択的保護ができるようになる可能性がある。
本発明は、p53とMDM2間の相互作用を阻害し、p53下流エフェクター遺伝子を活性化することができる化合物に関する。従って、本発明の化合物は、癌、細菌性感染、ウイルス性感染、潰瘍および炎症の治療に有用であろう。特に、本発明の化合物は、固形腫瘍、例えば、乳腺、結腸、肺および前立腺腫瘍;ならびに液性腫瘍、例えば、リンパ腫および白血病の治療に有用である。本明細書で使われるMDM2は、ヒトMDM2タンパク質を意味し、p53は、ヒトp53タンパク質を意味する。ヒトMDM2は、また、HDM2またはhMDM2とも呼ぶことができることに留意されたい。
本発明は、式I、
Figure 0006077695
のピペリジノン誘導体、その鏡像異性体、ジアステレオマーおよび薬学的に許容可能な塩に関し、式中、
が1〜6の整数である場合、Qは、結合または、任意に、O、NRおよびS(O)から選択してもよく、
Zは、C=OまたはS(=O)であり、
は、その都度、独立に、H、(C〜C)アルキル、(ハロ)(C〜C)アルキル、(ヒドロキシ)(C〜C)アルキル、(アルコキシ)(C〜C)アルキル、またはシアノから選択され;
は、H、ハロ、(C〜C)アルキル、(ハロ)(C〜C)アルキル、(ヒドロキシ)(C〜C)アルキル、(アルコキシ)(C〜C)アルキル、またはシアノであり;
およびRは、独立に、H、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、(ハロ)(C〜C)アルキル、(ハロ)(C〜C)アルコキシ、(アルコキシ)(C〜C)アルキル、(ヒドロキシ)(C〜C)アルキルであり;
またはRおよびRは、任意に、結合して、スピロシクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく;
は、
(a)H、もしくはハロであり;または
(b)(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)ヘテロシクロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−OR、NR、ヘテロシクロアルキルであり、この内のいずれかを、任意に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換してもよく、
またはRおよびR’もしくはR”基のいずれか1つが、任意に、結合して、スピロシクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく;
またはRおよびR’もしくはR”基のいずれか1つが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく;
またはRおよびRが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく;
R’およびR”が、その都度、それぞれ、独立に、H、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、(ハロ)(C〜C)アルキル、(ハロ)(C〜C)アルコキシ、(アルコキシ)(C〜C)アルキル、(ヒドロキシ)(C〜C)アルキル、−S−C〜C3)アルキル、C(O)(C〜C3)アルキル、−NR、もしくはヒドロキシルであり、
または同じ炭素原子に結合したR’およびR”が、任意に、結合して、=Oを形成してもよく;
または同じ炭素原子に結合したR’およびR”が、任意に、結合して、スピロ縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく、
は、
(a)−COOH、−C(O)OR10、−C(O)NHOH、−C(O)NH−NH、−C(O)NHS(O)10、−S(O)NHC(O)R10、−S(O)NR、−NRC(O)R10、−NRC(O)OR、−C(O)NR、−NRS(O)10、または−NRC(O)NR、−S(O)10、またはCNであり;
(b)ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、そのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく;
は、
(a)−NR、NRC(O)OR10、NRC(O)NR10、または−C(R)Rであり;
(b)アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロであり、これらのいずれかが、任意に、独立して、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく;
およびRは、独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、それらのいずれかが、任意に、独立に、原子価から許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく;
またはRおよびRのいずれかが、それら両方が結合している環炭素原子と一緒に、またはRおよびRが、それら両方が結合している環炭素原子と一緒に、任意に、結合して、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択されるスピロ縮合二環系を形成してもよく、
ここで、Kは、−O−、−NR−、または−C(=O)NR−であり、
、およびRは、その都度、それぞれ独立に、
(a)HおよびCN;または
(b)−(アルキレン)−OH、−(アルキレン)−OR、−(アルキレン)−SR、−(アルキレン)−NR1011、−(アルキレン)−C(O)R、−(アルキレン)−C(O)OR、−(アルキレン)−OC(O)R、−(アルキレン)−S(O)、−(アルキレン)−NHS(O)10、−(アルキレン)−N(R11)S(O)10、−(アルキレン)−NR10C(O)R、C(O)NR1011、NR10S(O)、S(O)NR10、およびNR10C(O)NR1011;または、
(a)ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、(C3−8−シクロアルキル)(C1−3アルキル)、C4−8−シクロアルケニル、アリール、アリール(C1−3−アルキル)ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−3−アルキル)、ヘテロシクロおよびヘテロシクロ(C1−3−アルキル)から選択され,これらのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく;
、およびRは、その都度、それぞれ独立に、H、C1−6−アルキル、ハロ(C1−6)−アルキル、シクロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ(C1−10アルキル)、および(C3−8−シクロアルキル)(C1−3アルキル)から選択され、これらのいずれかが、任意に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく;
またはRおよびRは、結合して、1つまたは複数のRで任意に置換されてもよいC〜C−ヘテロシクロ環を形成してもよく;
は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、(C3−8−シクロアルキル)(C1−3アルキル)、C4−8−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロであり、これらのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく;
10およびR11は、その都度、それぞれ独立に、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル、から選択され、これらのいずれかが、任意に、原子価により許容される1つまたは複数のRで置換されてもよく;
またはR10およびR11は、結合して、1つまたは複数のRで任意に置換されてもよいヘテロシクロ環を形成してもよく;
は、その都度、独立に、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)−OR、−(アルキレン)−S(O)、−(アルキレン)−NR++、−(アルキレン)−C(=O)R、−(アルキレン)−C(=S)R、−(アルキレン)−C(=O)OR、−(アルキレン)−OC(=O)R、−(アルキレン)−C(=S)OR、─(アルキレン)−C(=O)NR++、−(アルキレン)−C(=S)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=S)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)R、−(アルキレン)−N(R)C(=S)R、−(アルキレン)−OC(=O)NR++、−(アルキレン)−OC(=S)NR++、−(アルキレン)−SONR++、−(アルキレン)−N(R)SO、−(アルキレン)−N(R)SONR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)OR、−(アルキレン)−N(R)C(=S)OR、または−アルキレン)−N(R)SOであり;
ここで前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル基は、独立に、1つまたは複数のハロ、シアノ、オキソ、−(アルキレン)−OR、−(アルキレン)−S(O)、−(アルキレン)−NR++、−(アルキレン)−C(=O)R、−(アルキレン)−C(=S)R、−(アルキレン)−C(=O)OR、−(アルキレン)−OC(=O)R、−(アルキレン)−C(=S)OR、─(アルキレン)−C(=O)NR++、−(アルキレン)−C(=S)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=S)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)R、−(アルキレン)−N(R)C(=S)R、−(アルキレン)−OC(=O)NR++、−(アルキレン)−OC(=S)NR++、−(アルキレン)−SONR++、−(アルキレン)−N(R)SO、−(アルキレン)−N(R)SONR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)OR、−(アルキレン)−N(R)C(=S)OR、または−(アルキレン)−N(R)SOでさらに置換されてもよく;
は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロであり、
およびR++は、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルであり、
または、同じ窒素原子に結合したRおよびR++が、任意に、結合して、ヘテロシクロ環系を形成してもよく;
mは、1、2または3であり、
nおよびnは、それぞれ独立に、0および1〜6の整数から選択され;
pは、0、1、2または3であり;
tは、その都度、独立に、0または1〜6の整数から選択され;
vは、その都度、独立に、0、1または2である。
式Iの範囲内で好ましい化合物には、Rが、−C(H)Rまたは−NR、フェニルまたはピリジンである化合物が含まれ、フェニルまたはピリジルは、任意に、原子価により許容される1つまたは複数のRで置換されてもよい。
式Iの範囲内で好ましい化合物には、Rが、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択される化合物が含まれ、これらのいずれかは、任意に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよい。
式Iの範囲内の好ましい化合物には、Rが、
Figure 0006077695
、または
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択されるヘテロ環(もっとも好ましくは、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択されるヘテロ環)である化合物が含まれる。
式Iの範囲内の好ましい化合物には、式IA:
Figure 0006077695
の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマーおよび薬学的に許容可能な塩が含まれ、
式中、qおよびpは、それぞれ独立に、0、1、2または3である。好ましい式IAの化合物には、前述の好ましいRおよびR基を含む化合物が含まれる。
式Iの範囲内の好ましい化合物には、式IB:
Figure 0006077695
の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマーおよび薬学的に許容可能な塩が含まれ、
式中、qおよびpは、独立に、0、1、2または3である。式IBの好ましい化合物には、前述の好ましいRおよびR基を含む化合物が含まれる。
式Iの範囲内の好ましい化合物には、式IC:
Figure 0006077695
の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマーおよび薬学的に許容可能な塩が含まれ、
式中、qおよびpは、それぞれ独立に、0、1、2または3である。式ICの好ましい化合物には、本明細書に記載の好ましいRおよびR基を含む化合物が含まれる。
式IA、IBおよびICの範囲内の好ましい化合物には、Rが、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択される化合物がさらに含まれ、これらのいずれかは、任意に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよい。
別の態様Aでは、本発明は、式I:
Figure 0006077695
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供し、式中、
が、1〜6の整数の場合、Qは、結合または、任意に、O、NRまたはS(O)から選択してもよく;
Zは、C=OまたはS(=O)であり;
は、その都度、独立に、H、(C〜C)アルキル、(ハロ)(C〜C)アルキル、(ヒドロキシ)(C〜C)アルキル、(アルコキシ)(C〜C)アルキル、またはシアノから選択され;
は、H、ハロ、(C〜C)アルキル、(ハロ)(C〜C)アルキル、(ヒドロキシ)(C〜C)アルキル、(アルコキシ)(C〜C)アルキル、またはシアノであり;
およびRは、独立に、H、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、(ハロ)(C〜C)アルキル、(ハロ)(C〜C)アルコキシ、(アルコキシ)(C〜C)アルキル、または(ヒドロキシ)(C〜C)アルキルから選択され、
または、RおよびRは、任意に、結合して、スピロシクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく;
は、
(a)Hもしくはハロであり;または
(b)いずれかが原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよい(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)ヘテロシクロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−OR、NR、もしくはヘテロシクロアルキルであり、またはRおよびR’もしくはR”基のいずれか1つが、任意に、結合して、スピロ−シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく、またはRおよびR’ もしくはR”基のいずれか1つが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく、またはRおよびRが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく;
R’およびR”は、その都度、それぞれ独立に、H、ハロ、(C〜C)アルキル、(C−C)アルコキシ、(ハロ)(C〜C)アルキル、(ハロ)(C〜C)アルコキシ、(アルコキシ)(C〜C)アルキル、(ヒドロキシ)(C〜C)アルキル、−S−(C〜C3)アルキル、C(O)(C〜C3)アルキル、−NR、もしくはヒドロキシルであり、
または同じ炭素原子に結合したR’およびR”が、任意に、結合して、=Oを形成してもよく、
または同じ炭素原子に結合したR’およびR”が、任意に、結合して、スピロ縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく;
は、
(a)−COOH、−C(O)OR10、−C(O)NHOH、−C(O)NH−NH、−C(O)NHS(O)10、−S(O)NHC(O)R10、−S(O)NR、−NRC(O)R10、−NRC(O)OR、−C(O)NR、−NRS(O)10、−NRC(O)NR、−S(O)10、ヒドロキシルアルキル、−シクロプロピル−COOH、もしくはCNであり;または
(b)ヘテロアリールもしくはヘテロシクロであり、これらのいずれかが任意に、独立に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく;
は、
(a)−NR、NRC(O)OR10、NRC(O)NR10、もしくは−C(R)Rであり;または
(b)アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロであり、これらのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される1つもしくは複数のR基で置換されてもよく;
およびRは、独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく、またはRおよびRのいずれかが、両方が結合した環炭素原子と一緒に、もしくはRおよびRが、両方が結合した環炭素原子と一緒に、任意に、結合して、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択されるスピロ縮合二環系を形成してもよく、
式中、Kは、−O−、−NR−、または−C(=O)NR−であり;
およびRは、その都度、それぞれ独立に、
(a)HまたはCN;
(b)−(アルキレン)−OH、−(アルキレン)−OR、−(アルキレン)−SR、−(アルキレン)−NR1011、−(アルキレン)−C(O)R、−(アルキレン)−C(O)OR、−(アルキレン)−OC(O)R、−(アルキレン)−S(O)、−(アルキレン)−NHS(O)10、−(アルキレン)−N(R11)S(O)10、−(アルキレン)−S(O)NR1011、−NR10C(O)R、−C(O)NR1011、−NR10S(O)、S(O)NR10、もしくはNR10C(O)NR1011;または
(c)ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、(C3−8−シクロアルキル)(C1−3アルキル)、C4−8−シクロアルケニル、アリール、アリール(C1−3−アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−3−アルキル)、ヘテロシクロもしくはヘテロシクロ(C1−3−アルキル)から選択され、これらのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく;
およびRは、その都度、それぞれ独立に、H、シアノ、−OC1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ(C1−6)−アルキル、シクロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ(C1−10アルキル)、または(C3−8−シクロアルキル)(C1−3アルキル)から選択され、これらのいずれかが任意に、原子価から許容される1つもしくは複数のRで置換されてもよく、またはRおよびRが、任意に結合して、1つまたは複数のRで任意に置換されるC〜C−ヘテロシクロ環を形成してもよく;
は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、(C3−8−シクロアルキル)(C1−3アルキル)、C4−8−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり、これらのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく;
10およびR11は、その都度、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選択され、これらのいずれかが、任意に原子価により許容される1つまたは複数のRで置換されてもよく、またはR10およびR11が結合して、1つまたは複数のRで任意に置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく;
は、その都度、独立に、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)−OR、−(アルキレン)−S(O)、−(アルキレン)−NR++、−(アルキレン)−C(=O)R、−(アルキレン)−C(=S)R、−(アルキレン)−C(=O)OR、−(アルキレン)−OC(=O)R、−(アルキレン)−C(=S)OR、−(アルキレン)−C(=O)NR++、−(アルキレン)−C(=S)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=S)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)R、−(アルキレン)−N(R)C(=S)R、−(アルキレン)−OC(=O)NR++、−(アルキレン)−OC(=S)NR++、−(アルキレン)−SONR++、−(アルキレン)−N(R)SO、−(アルキレン)−N(R)SONR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)OR、−(アルキレン)−N(R)C(=S)OR、または−(アルキレン)−N(R)SOから選択され、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル基が、独立に、1つまたは複数のハロ、シアノ、オキソ、−(アルキレン)−OR、−(アルキレン)−S(O)、−(アルキレン)−NR++、−(アルキレン)−C(=O)R、−(アルキレン)−C(=S)R、−(アルキレン)−C(=O)OR、−(アルキレン)−OC(=O)R、−(アルキレン)−C(=S)OR、─(アルキレン)−C(=O)NR++、−(アルキレン)−C(=S)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=S)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)R、−(アルキレン)−N(R)C(=S)R、−(アルキレン)−OC(=O)NR++、−(アルキレン)−OC(=S)NR++、−(アルキレン)−SONR++、−(アルキレン)−N(R)SO、−(アルキレン)−N(R)SONR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)OR、−(アルキレン)−N(R)C(=S)OR、または−(アルキレン)−N(R)SOでさらに置換されてもよく;
は、H、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり;
およびR++は、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルであり、または同じ窒素原子に結合したRおよびR++が、任意に、結合して、ヘテロシクロ環系を形成してもよく;
mは、1、2または3であり;
nおよびnは、独立に、0または1〜6の整数から選択され;
pは、0、1、2または3であり;
tは、その都度、独立に、0または1〜6の整数から選択され;さらに
vは、その都度、独立に、0、1または2である。
別の態様AAでは、本発明は、式I:
Figure 0006077695
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
が、1〜6の整数の場合は、Qは、結合または任意に、O、NRもしくはS(O)から選択でき、;
Zは、C=OまたはS(=O)であり;
その都度、独立に、H、(C〜C)アルキル、(ハロ)(C〜C)アルキル、(ヒドロキシ)(C〜C)アルキル、(アルコキシ)(C〜C)アルキル、またはシアノから選択され;
は、H、ハロ、(C〜C)アルキル、(ハロ)(C〜C)アルキル、(ヒドロキシ)(C〜C)アルキル、(アルコキシ)(C〜C)アルキル、またはシアノであり;
およびRは、独立に、H、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、(ハロ)(C〜C)アルキル、(ハロ)(C〜C)アルコキシ、(アルコキシ)(C〜C)アルキル、または(ヒドロキシ)(C〜C)アルキルから選択され、
またはRおよびRは、任意に、結合して、スピロシクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成し;
は、
(a)Hまたはハロ;または
(b)(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)ヘテロシクロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−OR、NR、もしくはヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれかが原子価により許容される1つまたは複数のR基で任意に置換されてもよく、またはRおよびR’ もしくはR”基のいずれか1つが、任意に、結合して、スピロシクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく、またはRおよびR’ もしくはR”基のいずれか1つが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく、またはRおよびRが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく;
またはRdおよびR’ もしくはR”基のいずれか1つが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく、またはRおよびRが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく;
R’およびR”が、その都度、それぞれ独立に、H、ハロ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、(ハロ)(C〜C)アルキル、(ハロ)(C〜C)アルコキシ、(アルコキシ)(C〜C)アルキル、(ヒドロキシ)(C〜C)アルキル、−S−(C〜C3)アルキル、C(O)(C〜C3)アルキル、−NR、もしくはヒドロキシルであり、または同じ炭素原子に結合したR’およびR”が、任意に、結合して、=Oを形成してもよく、または同じ炭素原子に結合したR’およびR”が、任意に、結合して、スピロ縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく;
は、
(a)−COOH、−C(O)OR10、−C(O)NHOH、−C(O)NH−NH、−C(O)NHS(O)10
−S(O)NHC(O)R10、−S(O)NR、−NRC(O)R10、−NRC(O)OR、−C(O)NR、−NRS(O)10、−NRC(O)NR、−S(O)10、ヒドロキシルアルキル、−シクロプロピル−COOH、もしくはCN;または
(b)ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、これらのいずれかは、任意に、独立に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく;
は、
(a)−NR、NRC(O)OR10、NRC(O)NR10、もしくは−C(R)R;または
(b)アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロであり、これらのいずれかは、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく;
およびRは、独立に、アリールもしくはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、任意に、独立に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく、またはRおよびRのいずれかが、両方が結合している環炭素原子と一緒に、もしくはRおよびRが、両方が結合している環炭素原子と一緒に、任意に、結合して、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択されるスピロ縮合二環系を形成してもよく、
式中、Kは、−O−、−NR−、または−C(=O)NR−であり;
およびRは、その都度、それぞれ独立に、
(a)HまたはCN;
(b)−(アルキレン)−OH、−(アルキレン)−OR、−(アルキレン)−SR、−(アルキレン)−NR1011、−(アルキレン)−C(O)R、−(アルキレン)−C(O)OR、−(アルキレン)−OC(O)R、−(アルキレン)−S(O)、−(アルキレン)−NHS(O)10、−(アルキレン)−N(R11)S(O)10、−(アルキレン)−S(O)NR1011、−(アルキレン)−N(R11)S(O)NR1011 −NR10C(O)R、−C(O)NR1011、−NR10S(O)、S(O)NR10、またはNR10C(O)NR1011;または
(c)ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、(C3−8−シクロアルキル)(C1−3アルキル)、C4−8−シクロアルケニル、アリール、アリール(C1−3−アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−3−アルキル)、ヘテロシクロまたはヘテロシクロ(C1−3−アルキル)から選択され、これらのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく;
およびRは、その都度、それぞれ独立に、H、シアノ、−OC1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ(C1−6)−アルキル、シクロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ(C1−10アルキル)、または(C3−8−シクロアルキル)(C1−3アルキル)から選択され、これらのいずれかが、原子価により許容される1つまたは複数のRで任意に置換されてもよく、またはRおよびRは、結合して、1つまたは複数のRで任意に置換されるC〜C−ヘテロシクロ環を形成してもよく;
は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、(C3−8−シクロアルキル)(C1−3アルキル)、C4−8−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれかは、任意に、独立に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく;
10およびR11は、その都度、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選択され、いずれかが、原子価により許容される1つまたは複数のRで任意に置換されてもよく、またはR10およびR11は、結合して、1つまたは複数のRで任意に置換されるヘテロシクロ環を形成し;
は、その都度、独立に、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)−OR、−(アルキレン)−S(O)、−(アルキレン)−NR++、−(アルキレン)−C(=O)R、−(アルキレン)−C(=S)R、−(アルキレン)−C(=O)OR、−(アルキレン)−OC(=O)R、−(アルキレン)−C(=S)OR、−(アルキレン)−C(=O)NR++、−(アルキレン)−C(=S)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=S)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)R、−(アルキレン)−N(R)C(=S)R、−(アルキレン)−OC(=O)NR++、−(アルキレン)−OC(=S)NR++、−(アルキレン)−SONR++、−(アルキレン)−N(R)SO、−(アルキレン)−N(R)SONR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)OR、−(アルキレン)−N(R)C(=S)OR、または−(アルキレン)−N(R)SOであり、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル基は、独立に、1つまたは複数のハロ、シアノ、オキソ、−(アルキレン)−OR、−(アルキレン)−S(O)、−(アルキレン)−NR++、−(アルキレン)−C(=O)R、−(アルキレン)−C(=S)R、−(アルキレン)−C(=O)OR、−(アルキレン)−OC(=O)R、−(アルキレン)−C(=S)OR、−(アルキレン)−C(=O)NR++、−(アルキレン)−C(=S)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=S)NR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)R、−(アルキレン)−N(R)C(=S)R、−(アルキレン)−OC(=O)NR++、−(アルキレン)−OC(=S)NR++、−(アルキレン)−SONR++、−(アルキレン)−N(R)SO、−(アルキレン)−N(R)SONR++、−(アルキレン)−N(R)C(=O)OR、−(アルキレン)−N(R)C(=S)OR、または−(アルキレン)−N(R)SOでさらに置換されてもよく、
は、H、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり;
およびR++は、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルであり、または同じ窒素原子に結合したRおよびR++は、任意に、結合して、ヘテロシクロ環系を形成してもよく;
mは、1、2または3であり;
nおよびnは、独立に、0または1〜6の整数から選択され;
pは、0、1、2または3であり;
tは、その都度、独立に、0または1〜6の整数であり;さらに
vは、その都度、独立に、0、1または2である。
態様AまたはAAの化合物または薬学的に許容可能なその塩の別の実施形態2では、Rは、−C(H)R、−NR、フェニルまたはピリジンであり、フェニルまたはピリジルは、原子価により許容される1つまたは複数のRで任意に置換されてもよい。
態様AまたはAAの化合物または薬学的に許容可能なその塩の別の実施形態3では、Rは、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択され、これらのいずれかは、原子価により許容される1つまたは複数のR基で任意に置換されてもよい。
別の実施形態4では、態様AまたはAAの化合物は、式IA
Figure 0006077695
または薬学的に許容可能なその塩の構造を有し、式中、qおよびpは、独立に、0、1、2または3である。
別の実施形態5では、態様AまたはAAの化合物は、式IB
Figure 0006077695
または薬学的に許容可能なその塩の構造を有し、式中、qおよびpは、独立に、0、1、2または3である。
別の実施形態6では、態様AまたはAAの化合物は、
Figure 0006077695
または薬学的に許容可能なその塩の構造を有し、式中、qおよびpは、独立に、0、1、2または3である。
実施形態6または薬学的に許容可能なその塩の別の態様(実施形態7)では、Rは、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択され、これらのいずれかは、原子価により許容される1つまたは複数のR基で任意に置換されてもよい。
実施形態6または薬学的に許容可能なその塩の別の態様(実施形態8)では、Rは、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択され、これらのいずれかは、原子価から許容される1つまたは複数のR基で任意に置換されてもよく;
さらにRは、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択されるヘテロアリールもしくはヘテロ環である。
実施形態6または薬学的に許容可能なその塩の別の態様(実施形態9)では、Rは、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択され、これらのいずれかは、原子価により許容される1つまたは複数のR基で任意に置換されてもよく;さらに
は、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択されるヘテロアリールもしくはヘテロ環である。
実施形態6または薬学的に許容可能なその塩の別の態様(実施形態10)では、Rは、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択され、これらのいずれかは、原子価により許容される1つまたは複数のR基で任意に置換されてもよく;さらに
は、
Figure 0006077695
から選択されるヘテロアリールもしくはヘテロ環である。
別の実施形態11では、態様Aの化合物は、式ID
Figure 0006077695
または薬学的に許容可能なその塩の構造を有する。
実施形態11または薬学的に許容可能なその塩の別の態様(実施形態12)では、Rは、Hまたはメチルまたはエチルである。
別の実施形態13では、態様Aの化合物は、式IE
Figure 0006077695
または薬学的に許容可能なその塩の構造を有する。
実施形態13または薬学的に許容可能なその塩の別の態様(実施形態14)では、Rは、Hまたはメチルもしくはエチルである。
実施形態13または薬学的に許容可能なその塩の別の態様(実施形態15)では、
は、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択され、これらのいずれかは、原子価により許容される1つまたは複数のR基で任意に置換されてもよく;さらに
は、
Figure 0006077695
から選択されるヘテロアリールもしくはヘテロ環である。
実施形態13または薬学的に許容可能なその塩の別の態様(実施形態16)では、Rは、
Figure 0006077695
から選択されるヘテロアリールもしくはヘテロ環であり;
は、
Figure 0006077695
であり;さらに
は、メチルである。
実施形態13または薬学的に許容可能なその塩の別の態様(実施形態17)では、Rは、
Figure 0006077695
であり;
は、シクロプロピル、またはC1−6アルキルであり;
は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、(C3−8−シクロアルキル)(C1−3アルキル)、C4−8−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、またはRは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、(C3−8−シクロアルキル)(C1−3アルキル)、C4−8−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロであり、これらのいずれかは、任意に、独立に、原子価により許容される1つまたは複数のR基で置換されてもよく;さらに
10およびR11は、その都度、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選択され、これらのいずれかは、原子価により許容される1つまたは複数のRで任意に置換されてもよく、またはR10およびR11は、結合して、1つまたは複数のRで任意に置換されるヘテロシクロ環を形成してもよい。
実施形態13または薬学的に許容可能なその塩の別の態様(実施形態18)では、Rは、
Figure 0006077695
であり;

は、
Figure 0006077695
であり、
さらに、Rはメチルである。
別の態様では、本発明は、下記から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する:
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−エトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−エトキシ−1−オキソペンタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5S、6R)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−エトキシ−1−オキソペンタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−tert−ブトキシ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−メトキシブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−メトキシエトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((1−シアノシクロプロピル)メトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−メトキシブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−メトキシエトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−((1−カルバモイルシクロプロピル)メトキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1);
2−((3S、5R、6S)−1−((S)−1−((1−カルバモイルシクロプロピル)メトキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((3S)−1、1、1−トリフルオロ−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((3S)−1、1、1−トリフルオロ−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルアミノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((S)−1−(2、2、2−トリフルオロエチルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((S)−1−(ピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((S)−1−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドチオモルホリノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((S)−1−(チアゾール−2−イルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−アセトアミドブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(メチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シアノペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(メチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−2−イル)ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(エチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(5−メチル−1、3、4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(5−メチル−1、3、4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−エチルブチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンチルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2、2−ジメチルシクロペンチル)メチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−プロピルピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンチルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
エチル2−(2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド)アセタート;
2−(2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトヒドラジド;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド;
(S)−エチル2−((2S、3R、5R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−(2−(メチルスルホンアミド)−2−オキソエチル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート;
(S)−エチル2−((2S、3R、5R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−(2−((3−モルホリノプロピル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート;
(3R、5R、6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン;
(3R、5R、6S)−3−((1、3、4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン;
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−((5−メチル−1、3、4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(メチルスルホニル)アセトアミド;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(3S、5R、6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン;
(3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)ピペリジン−2−オン;
2−((2’S、3’R、5’R)−6−クロロ−3’−(3−クロロフェニル)−1’−(シクロプロピルメチル)−2、6’−ジオキソスピロ[インドリン−3、2’−ピペリジン]−5’−イル)酢酸;
2−((2’R、3’S、5’S)−6−クロロ−3’−(3−クロロフェニル)−1’−(シクロプロピルメチル)−2、6’−ジオキソスピロ[インドリン−3、2’−ピペリジン]−5’−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((R)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−シクロブチル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−3−((5−オキソ−4、5−ジヒドロ−1H−1、2、4−トリアゾール−3−イル)メチル)−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン;
5−(((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)−1、3、4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−N−(トリフルオロメチルスルホニル)アセトアミド;
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−3−メチル−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン;
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル)メチル)−3−メチル−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン;
5−(((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)オキサゾリジン−2、4−ジオン;
3−(((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)−1、2、4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;
3−(((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)メチル)−1、2、4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;
3−(((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)−1、2、4−チアジアゾール−5(4H)−オン;
3−(((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)メチル)−1、2、4−チアジアゾール−5(4H)−オン;
(3R、5R、6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オン;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
(3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−3−(メチルスルホニルメチル)−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3−シクロプロピル−1、2、4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(3−シクロプロピル−1、2、4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(2、2、2−トリフルオロエチルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2、2−ジメチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S)−1−(2、6−ジメチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
3−(((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)メチル)−1、2、4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(5、5−ジメチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、2R、3S)−2、3−ジヒドロキシシクロペンチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1R、2R、3S)−2、3−ジヒドロキシシクロペンチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、3’S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1’−(2、2、2−トリフルオロエチル)−1、3’−ビピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、3’R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1’−(2、2、2−トリフルオロエチル)−1、3’−ビピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(3−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジシクロプロピルメチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジシクロプロピルメチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
((3S、4R、6R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1、1−ジオキシド−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン−6−イル)酢酸;
((3S、4R、6S)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1、1−ジオキシド−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン−6−イル)酢酸;
((3S、4R、6R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−6−メチル−1、1−ジオキシド−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン−6−イル)酢酸;
((3S、4R、6S)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−6−メチル−1、1−ジオキシド−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン−6−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;または
2−((3R、5S、6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸。
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する:
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸;
(S)−tert−ブチル2−((3R、5R、6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−5−オキソヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S、5S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S、5R)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルメチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−5−シクロプロピル−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−6、6、6−トリフルオロ−5、5−ジヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S)−7、7、7−トリフルオロ−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S)−7、7、7−トリフルオロ−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−7−ヒドロキシ−7−メチルオクタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−シクロプロピルメチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(N−(2、2、2−トリフルオロエチル)メチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、4R)−5−ヒドロキシ−4、5−ジメチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、4S)−5−ヒドロキシ−4、5−ジメチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−5−シアノ−5−メチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−2−オキソペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−メトキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2R、3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3R)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2R、3R)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、4S)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、4R)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−メトキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(3S)−1、1、1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(メチルスルホニル)アセトアミド;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−メトキシアセトアミド;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−((R)−2、3−ジヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−((S)−2、3−ジヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−シアノアセトアミド;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(3、4−ジヒドロキシブチル)アセトアミド;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
(S)−2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(3S)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(3S)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((2R、3S)−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)ペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(ネオペンチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4、4−ジメチル−4、5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(N−(2、2、2−トリフルオロエチル)アセトアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジメチルエチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N、2−ジメチルプロパン−2−イルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(1−メチルエチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−エチルプロパン−2−イルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(トリフルオロメチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4−クロロフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(4−メチルフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−クロロフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−メチルフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4−メトキシフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(フェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3、3−ジメチル−1、1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−3−スルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4−シアノフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3−シアノフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−2−スルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸.
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N、1−ジメチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
3−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸;
3−((3R、5S、6R)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メトキシ−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−6−メチル−4−オキソヘプタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−((1R、4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−((S)−3−メチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−((R)−3−メチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(チオモルホリノ−1、1−ジオキシド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3、3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((2S)−1−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3、3−ジメチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(ピリジン−3−イルオキシ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((1S)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((1S)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((1S)−1−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((1S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1);
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((1S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2);
2−((3R、5R、6S)−1−((R)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−1−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(6−クロロピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−2−イル)ブチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)ブチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−2−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピラジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(ピラジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリミジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリミジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(6−メチルピリジン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−1−(6−メチルピリジン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((R)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(チアゾール−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(チアゾール−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−3、3、3−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−3、3、3−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
(3R、5R、6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン;
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((R)−2、3−ジヒドロキシプロピル)−1−((2S、3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン;
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((S)−2、3−ジヒドロキシプロピル)−1−((2S、3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−(tert−ブトキシ)−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、2S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシブチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、2R)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシブチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホンアミド)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、2R)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、2S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−シクロプロピル−2−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;または
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸。
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する:
2−(1−(1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−エトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−エトキシ−1−オキソペンタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(2−tert−ブトキシ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−メトキシブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(2−メトキシエトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−((1−シアノシクロプロピル)メトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−メトキシブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(2−メトキシエトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−((1−カルバモイルシクロプロピル)メトキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−(1、1、1−トリフルオロ−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(エチルアミノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−(1−(2、2、2−トリフルオロエチルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−(1−(ピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−(1−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(1、1−ジオキシドチオモルホリノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−(1−(チアゾール−2−イルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−アセトアミドブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(メチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シアノペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(メチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−(1−(ピリジン−2−イル)ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(エチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(5−メチル−1、3、4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−エチルブチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンチルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2、2−ジメチルシクロペンチル)メチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−プロピルピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンチルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
メチル2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
エチル2−(2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド)アセタート;
2−(2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトヒドラジド;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド;
エチル2−(3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−(2−(メチルスルホンアミド)−2−オキソエチル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート;
エチル2−(3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−(2−((3−モルホリノプロピル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート;
3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン;
3−((1、3、4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン;
5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−((5−メチル−1、3、4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(メチルスルホニル)アセトアミド;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド.
3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン;
5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)ピペリジン−2−オン;
2−(6−クロロ−3’−(3−クロロフェニル)−1’−(シクロプロピルメチル)−2、6’−ジオキソスピロ[インドリン−3、2’−ピペリジン]−5’−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−シクロブチル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−3−((5−オキソ−4、5−ジヒドロ−1H−1、2、4−トリアゾール−3−イル)メチル)−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン;
5−((5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)−1、3、4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−N−(トリフルオロメチルスルホニル)アセトアミド;
5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−3−メチル−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン;
5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル)メチル)−3−メチル−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン;
5−((5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)オキサゾリジン−2、4−ジオン;
3−((5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)−1、2、4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;
3−((5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)メチル)−1、2、4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;
3−((5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)−1、2、4−チアジアゾール−5(4H)−オン;
3−((5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)メチル)−1、2、4−チアジアゾール−5(4H)−オン;
3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オン;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−3−(メチルスルホニルメチル)−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(3−シクロプロピル−1、2、4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(2、2、2−トリフルオロエチルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(2、2−ジメチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(2、6−ジメチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
3−((5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)メチル)−1、2、4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(5、5−ジメチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−(tert−ブチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2、3−ジヒドロキシシクロペンチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1’−(2、2、2−トリフルオロエチル)−1、3’−ビピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(3−ヒドロキシシクロペンチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(3−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジシクロプロピルメチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
(4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1、1−ジオキシド−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン−6−イル)酢酸;
(4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−6−メチル−1、1−ジオキシド−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン−6−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;または
2−(1−(1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸.
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する:
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸;
tert−ブチル2−(3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(メチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(5−オキソヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルメチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(5−シクロプロピル−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(6、6、6−トリフルオロ−5、5−ジヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(7、7、7−トリフルオロ−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(7−ヒドロキシ−7−メチルオクタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(N−シクロプロピルメチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(N−(2、2、2−トリフルオロエチル)メチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(5−ヒドロキシ−4、5−ジメチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(5−シアノ−5−メチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(2−オキソペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−メトキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1、1、1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(メチルスルホニル)アセトアミド;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−メトキシアセトアミド;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(2、3−ジヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(2、3−ジヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−シアノアセトアミド;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(3、4−ジヒドロキシブチル)アセトアミド;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(シクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−(シクロプロパンスルホンアミド)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(2−(1−メチルエチルスルホンアミド)ペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(ネオペンチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(4、4−ジメチル−4、5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(N−(2、2、2−トリフルオロエチル)アセトアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(1、1−ジメチルエチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(N、2−ジメチルプロパン−2−イルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(1−メチルエチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(N−エチルプロパン−2−イルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(トリフルオロメチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(4−クロロフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(4−メチルフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(2−クロロフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(2−メチルフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(4−メトキシフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(フェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(1−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(1、1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(3、3−ジメチル−1、1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(ピリジン−3−スルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(4−シアノフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(3−シアノフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(ピリジン−2−スルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(N、1−ジメチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
3−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メトキシ−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(6−メチル−4−オキソヘプタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(エチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(イソプロピルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(シクロプロピルメチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(3−メチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(チオモルホリノ−1、1−ジオキシド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(3、3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(3、3−ジメチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(ピリジン−3−イルオキシ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(6−クロロピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(ピリジン−2−イル)ブチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(ピラジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(ピリミジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(6−メチルピリジン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(ピリジン−4−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(チアゾール−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(6−シクロプロピルピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(3、3、3−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン;
5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2、3−ジヒドロキシプロピル)−1−(2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸;
2−(1−(2−(tert−ブトキシ)−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−ヒドロキシブチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−(シクロプロパンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(エチルスルホンアミド)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;または
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸.
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する:
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2R、3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジメチルエチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N、2−ジメチルプロパン−2−イルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N、1−ジメチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、2R)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;または
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、2S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸.
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する:
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(1、1−ジメチルエチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(N、2−ジメチルプロパン−2−イルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(N、1−ジメチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;または
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸.
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する:
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(チオフェン−2−スルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−(5−クロロ−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(ジフルオロメチル)−2−メチルプロパン−2−イルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(ジフルオロメチル)エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(ジフルオロメチル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
1−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(2−フルオロフェニル)エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(2−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−フェニルエチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(3−フルオロフェニル)エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(N−(2−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(プロピルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−フェニルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(N−(3−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(ピリジン−3−イル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(チオフェン−2−イルメチル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(3−メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(フェニルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ピリジン−2−イルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ピリジン−3−イルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(ピリジン−2−イル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−エチルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−イソプロピルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロブタンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロペンタンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−3−メチル−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロパンスルホンアミド)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホンアミド)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロブタンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−エチルシクロブタンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(フェニルスルホニル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(プロピルスルホニル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((シクロプロピルメチル)スルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((シクロブチルメチル)スルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロペンチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(オキセタン−3−イルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)スルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)スルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−((R)−sec−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−((S)−sec−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロペンチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(フェニルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(o−トリルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−((2−クロロフェニル)スルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−((4−クロロフェニル)スルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((4−フルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ピリジン−4−イルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−((2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((シクロプロピルメチル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((2、2、2−トリフルオロエチル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(フェニルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−((2−クロロフェニル)スルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((2−フルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((3−フルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((4−フルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(プロピルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−(ブチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(イソペンチルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロペンチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロヘキシルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(メチルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−3−メチル−1−((2、2、2−トリフルオロエチル)スルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−3−メチル−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(イソプロピルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロブチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(シクロプロピルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(メチルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(tert−ペンチルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((2、4−ジフルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(イソプロピルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(シクロプロピルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−3、3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)−3、3−ジメチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)−3、3−ジメチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ペンタン−3−イルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((S)−イソプロピルスルフィニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((R)−イソプロピルスルフィニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;モル極性異性体;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((2S、3S)−2−(メチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((2R、3S)−2−(メチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−(エチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2R、3S)−2−(エチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−(オキセタン−3−イル)スルファモイル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)スルファモイル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−(オキセタン−3−イルメチル)スルファモイル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−(N−(tert−ブチル)スルファモイル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−メチルスルファモイル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N、N−ジメチルスルファモイル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−イソプロピルスルファモイル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(モルホリノスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ピペリジン−1−イルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((N、N−ジメチルスルファモイル)アミノ)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((N、N−ジメチルスルファモイル)(メチル)アミノ)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(3−メチル−2、5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(3、4、4−トリメチル−2、5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(4、4−ジメチル−2、5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(3−イソプロピル−2、2−ジオキシド−4−オキソ−3、4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[c][1、2、6]チアジアジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(2−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルエチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−((S)−1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−((S)−1−(シクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−((S)−モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−((R)−モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−1−((S)−モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−1−((R)−モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−1−((R)−モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−1−((S)−モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−(1、1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(1R、3S、6S、7R)−7−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−5−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−4−オキソ−5−アザスピロ[2.5]オクタン−1−カルボン酸;
(3S、6S、7R)−7−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−5−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−4−オキソ−5−アザスピロ[2.5]オクタン−1−カルボン酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−1、2−ジヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2R、3S)−1、2−ジヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2R、3S)−1、2−ジヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−1、2−ジヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1R、2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
(3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン;
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン;
(3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン;
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン;
(3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン;
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン;
(3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン;
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン;
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホニル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−2−オキソプロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジエチルアミノ)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジメチルアミノ)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;または
(2S、3S、5S、6R、7aR、10aS)−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2、7a−ジメチルヘキサヒドロフロ[2、3−b]オキサゾロ[3、2−a]ピリジン−9(5H)−オン。
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する:
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(チオフェン−2−スルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−(5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(2−(5−クロロ−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−(ジフルオロメチル)−2−メチルプロパン−2−イルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−(ジフルオロメチル)エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−(ジフルオロメチル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
1−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−(シクロプロパンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−(2−フルオロフェニル)エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−(2−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−フェニルエチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−(3−フルオロフェニル)エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−(N−(2−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(プロピルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−フェニルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−(N−(3−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−(ピリジン−3−イル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−(チオフェン−2−イルメチル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−(3−メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(フェニルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(ピリジン−2−イルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(ピリジン−3−イルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−(ピリジン−2−イル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−エチルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−イソプロピルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−(シクロブタンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−(シクロペンタンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(3−メチル−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(シクロプロパンスルホンアミド)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(エチルスルホンアミド)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(シクロブタンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(N−エチルシクロブタンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(フェニルスルホニル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−(プロピルスルホニル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(イソブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−((シクロプロピルメチル)スルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−((シクロブチルメチル)スルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(シクロペンチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(オキセタン−3−イルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)スルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)スルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−(−sec−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−(シクロペンチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(フェニルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(o−トリルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−((2−クロロフェニル)スルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−((4−クロロフェニル)スルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−((4−フルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(ピリジン−4−イルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(2−((2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−((シクロプロピルメチル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−((2、2、2−トリフルオロエチル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(フェニルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−((2−クロロフェニル)スルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−((2−フルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−((3−フルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−((4−フルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(プロピルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(2−(ブチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(イソペンチルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−(シクロペンチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−(シクロヘキシルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(メチルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(3−メチル−1−((2、2、2−トリフルオロエチル)スルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−(tert−ブチルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(3−メチル−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(イソプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(シクロブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−(1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−(1−(イソプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(シクロブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(エチルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(イソプロピルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(2−(tert−ブチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−(シクロブチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(シクロプロピルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(メチルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(tert−ペンチルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−((2、4−ジフルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(エチルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(イソプロピルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−((2−(tert−ブチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(シクロプロピルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(エチルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(イソプロピルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(3、3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(エチルスルホニル)−3、3−ジメチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(イソプロピルスルホニル)−3、3−ジメチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(ペンタン−3−イルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(イソプロピルスルフィニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(2−(メチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−(エチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−(オキセタン−3−イル)スルファモイル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)スルファモイル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−(オキセタン−3−イルメチル)スルファモイル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(2−(N−(tert−ブチル)スルファモイル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−メチルスルファモイル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N、N−ジメチルスルファモイル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(N−イソプロピルスルファモイル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(モルホリノスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(ピペリジン−1−イルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(2−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−((N、N−ジメチルスルファモイル)アミノ)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−((N、N−ジメチルスルファモイル)(メチル)アミノ)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(3−メチル−2、5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(3、4、4−トリメチル−2、5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(4、4−ジメチル−2、5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(3−イソプロピル−2、2−ジオキシド−4−オキソ−3、4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[c][1、2、6]チアジアジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(2−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(エチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルエチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(イソプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(1−(1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−(1−(シクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−(モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−(1、1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド;
7−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−5−(1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−4−オキソ−5−アザスピロ[2.5]オクタン−1−カルボン酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1、2−ジヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン;
5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン;
5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン;
5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン;
(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−シクロプロピル−2−(エチルスルホニル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−2−オキソプロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジエチルアミノ)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジメチルアミノ)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;または
6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2、7a−ジメチルヘキサヒドロフロ[2、3−b]オキサゾロ[3、2−a]ピリジン−9(5H)−オン。
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する:
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(メチルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)−3、3−ジメチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;または
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((シクロプロピルメチル)スルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸。
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する:
2−(−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(−1−シクロプロピル−2−(メチルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(−1−(イソプロピルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(−1−(−1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(−1−(イソプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(−1−(イソプロピルスルホニル)−3、3−ジメチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(−1−(エチルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(−1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(−1−シクロプロピル−2−(N−フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(−1−((シクロプロピルメチル)スルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(−1−シクロプロピル−2−(メチルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
2−(−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(−1−(イソプロピルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;または
2−(−1−(−1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸。
本発明は、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリアと一緒に、上記態様または実施形態のいずれか1つの化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、また、癌の治療方法を前記治療を必要としている対象に提供し、その方法は、対象に有効な投与量の、上述の態様または実施形態のいずれか1つの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む。
発明の詳細な説明
用語の「H」は、単一の水素原子を意味する。このラジカルは、例えば、酸素原子に結合して、ヒドロキシルラジカルを形成できる。
用語の「アルキル」が、単独または例えば、「ハロアルキル」または「アルキルアミノ」等の他の用語の中で使われる場合は、1〜約12炭素原子を有する直鎖または分岐ラジカルを包含する。より好ましくは、アルキルラジカルは、1〜約6炭素原子を有する「低級アルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、等が含まれる。さらにより好ましいのは、1〜2炭素原子を有する低級アルキルラジカルである。用語の「アルケニル」または「アルキレン」は、架橋結合二価アルキルラジカル、例えば、メチレニルまたはエチレニルを含む。用語の「Rで置換された低級アルキル」は、アセタール部分を含まない。用語の「アルキル」は、鎖中の1つまたは複数の炭素原子が、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されているアルキルラジカルをさらに含む。
用語の「アルケニル」は、2〜約12炭素原子の内の少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐ラジカルを含む。より好ましいアルケニルラジカルは、2〜約6炭素原子を有する「低級アルケニル」ラジカルである。最も好ましい低級アルケニルラジカルは、2〜約4炭素原子を有するラジカルである。アルケニルラジカルの例には、エチレニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4−メチルブテニルが含まれる。用語の「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配位、または、代わりに、「E」および「Z」配位を有するラジカルを含む。
用語の「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合および2〜約12炭素原子を有する直鎖または分岐ラジカルを意味する。より好ましいアルキニルラジカルは、2〜約6炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカルである。最も好ましいのは、2〜約4炭素原子を有する低級アルキニルラジカルである。このようなラジカルの例には、プロパルギル、およびブチニル、等が含まれる。
アルキル、アルキレニル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは、1つまたは複数の官能基、例えば、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ、等で任意に置換されてもよい。
用語の「ハロ」は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
用語の「ハロアルキル」は、いずれか1つまたは複数のアルキル炭素原子が、上記で定義のハロで置換されているラジカルを含む。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびペルハロアルキルを含むポリハロアルキルラジカルが含まれる。例えば、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を持つことができる。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、2つ以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを持つことができる。「低級ハロアルキル」は、1〜6炭素原子を有するラジカルを含む。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカルである。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。
用語の「ペルフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキルラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。
用語の「ヒドロキシアルキル」は、炭素原子のいずれか1つが、1つまたは複数のヒドロキシルラジカルで置換可能な1〜約10炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルラジカルを含む。より好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、1〜6炭素原子および1つまたは複数のヒドロキシルラジカルを有する「低級ヒドロキシアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキルラジカルである。
用語の「アルコキシ」は、それぞれ1〜約10炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分岐オキシ含有ラジカルを含む。より好ましいアルコキシラジカルは、1〜6炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。このようなラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert−ブトキシが含まれる。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子を有する低級アルコキシラジカルである。アルコキシラジカルは、1つまたは複数のハロ原子、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換され、「ハロアルコキシ」ラジカルを与えることができる。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子を有する低級ハロアルコキシラジカルである。このようなラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
用語の「アリール」は、単独または組み合わせて、1つまたは2つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、このような環は、縮合方式で一緒に結合できる。用語の「アリール」は、芳香族ラジカル、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルを含む。より好ましいアリールは、フェニルである。「アリール」基は、1つまたは複数の置換基、例えば、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、および低級アルキルアミノ、等を有してもよい。フェニルの−O−CH−O−による置換により、アリールベンゾジオキソリル置換基が形成される。
用語の「ヘテロシクリル」(または「ヘテロシクロ」)は、飽和、部分飽和および不飽和のヘテロ原子含有環ラジカルを含み、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択できる。それは、−O−O−、−O−S−または−S−S−部分を含む環を含まない。「ヘテロシクリル」基は、1〜4置換基、例えば、ヒドロキシル、Boc、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ低級アルキルアミノを有する。
飽和ヘテロ環式ラジカルの例には、1〜4窒素原子を含む飽和3〜6員ヘテロ単環基[例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル];1〜2酸素原子および1〜3窒素原子を含む飽和3〜6員ヘテロ単環基[例えば、モルフォリニル];1〜2硫黄原子および1〜3窒素原子を含む飽和3〜6員ヘテロ単環基[例えば、チアゾリジニル]が含まれる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが含まれる。
「ヘテロアリール」ラジカルとも呼ばれる不飽和のヘテロ環ラジカルの例には、1〜4窒素原子含有不飽和5〜6員ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル[例えば、4H−1、2、4−トリアゾリル、1H−1、2、3−トリアゾリル、2H−1、2、3−トリアゾリル];酸素原子含有不飽和5〜6員ヘテロ単環基、例えば、ピラニル、2−フリル、3−フリル、等;硫黄原子含有不飽和5〜6員ヘテロ単環基、例えば、2−チエニル、3−チエニル、等;1〜2酸素原子および1〜3窒素原子含有不飽和5〜6員ヘテロ単環基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル[例えば、1、2、4−オキサジアゾリル、1、3、4−オキサジアゾリル、1、2、5−オキサジアゾリル];1〜2硫黄原子および1〜3窒素原子含有不飽和5〜6員ヘテロ単環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル[例えば、1、2、4−チアジアゾリル、1、3、4−チアジアゾリル、1、2、5−チアジアゾリル]が含まれる。
用語のヘテロシクリル、(またはヘテロシクロ)には、また、ヘテロ環式ラジカルがアリールラジカルと融合/縮合(fused/condensed)したラジカル:1〜5窒素原子含有不飽和縮合ヘテロ環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル[例えば、テトラゾロ[1、5−b]ピリダジニル];1〜2酸素原子および1〜3窒素原子含有不飽和縮合ヘテロ環基[例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル];1〜2硫黄原子および1〜3窒素原子含有不飽和縮合ヘテロ環基[例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル];および1〜2酸素または硫黄原子含有飽和、部分不飽和および不飽和縮合ヘテロ環基[例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、2、3−ジヒドロ−ベンゾ[1、4]ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル]が含まれる。好ましいヘテロ環ラジカルには、5〜10員縮合また非縮合ラジカルが含まれる。ヘテロアリールラジカルのより好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルが含まれる。他の好ましいヘテロアリールラジカルは、硫黄、窒素および酸素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される5または6員ヘテロアリールである。
窒素不含ヘテロアリールの特定の例には、ピラニル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、ベンゾフリル、およびベンゾチエニル、等が含まれる。
部分飽和または飽和ヘテロシクリルの特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、2、3−ジヒドロ−ベンゾ[1、4]ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、1、2−ジヒドロキノリル、1、2、3、4−テトラヒドロ−イソキノリル、1、2、3、4−テトラヒドロ−キノリル、2、3、4、4a、9、9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5、6、7−トリヒドロ−1、2、4−トリアゾロ[3、4−a]イソキノリル、3、4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1、4]オキサジニル、ベンゾ[1、4]ジオキサニル、2、3−ジヒドロ−1H−1λ’−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリル、等が含まれる。
用語の「ヘテロシクロ」は、従って、以下の環系を包含する:
Figure 0006077695
Figure 0006077695
等。
用語の「スルホニル」は、単独で使われても、または他の用語、例えば、アルキルスルホニル、と組み合わせて使われても、それぞれ、二価のラジカル−SO−を意味する。
用語の「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」は、アミンラジカルで置換されたスルホニルラジカルを意味し、スルホンアミド(−SONH)を形成する。
用語の「アルキルアミノスルホニル」は、スルファミルラジカルが独立に、1つまたは2つのアルキルラジカルで置換されている「N−アルキルアミノスルホニル」を含む。より好ましいアルキルアミノスルホニルラジカルは、1〜6炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル」ラジカルである。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニルラジカルである。このような低級アルキルアミノスルホニルラジカルの例には、N−メチルアミノスルホニル、およびN−エチルアミノスルホニルが含まれる。
用語の「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で使われても、または他の用語、例えば、「カルボキシアルキル」、と組み合わせて使われても、−COHを意味する。
用語の「カルボニル」は、単独で使われても、または他の用語、例えば、「アミノカルボニル」、と組み合わせて使われても、−(C=O)−を意味する。
用語の「アミノカルボニル」は、式C(=O)NHのアミド基を意味する。
用語の「N−アルキルアミノカルボニル」および「N、N−ジアルキルアミノカルボニル」それぞれ、1つまたは2つのアルキルラジカルで独立に置換されたアミノカルボニルラジカルを意味する。より好ましいのは、アミノカルボニルラジカルに結合した上述の低級アルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
用語の「N−アリールアミノカルボニル」および「N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル」は、1つのアリールラジカル、または1つのアルキルおよび1つのアリールラジカルでそれぞれ置換されたアミノカルボニルラジカルを意味する。
用語の「ヘテロシクリルアルキレニル」および「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロ環置換アルキルラジカルを含む。より好ましいヘテロシクリルアルキルラジカルは、1〜6炭素原子および5または6員ヘテロアリールラジカルのアルキル部分を有する「5または6員ヘテロアリールアルキル」ラジカルである。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルケニルラジカルである。例には、ピリジルメチルおよびチエニルメチルのようなラジカルが含まれる。
用語の「アラルキル」は、アリール置換アルキルラジカルを含む。好ましいアラルキルラジカルは、1〜6炭素原子を有するアルキルラジカルに結合したアリールラジカルを有する「低級アラルキル」ラジカルである。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子を有するアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。このようなラジカルの例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが含まれる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで追加で置換されてもよい。
用語の「アルキルチオ」は、二価硫黄原子に結合した1〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキルラジカルを含むラジカルを含む。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子を有する低級アルキルチオラジカルである。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ、(CHS−)である。
用語の「ハロアルキルチオ」は、2価硫黄原子に結合した1〜10炭素原子のハロアルキルラジカルを含むラジカルを含む。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子を有する低級ハロアルキルチオラジカルである。「ハロアルキルチオ」の例は、トリフルオロメチルチオである。
用語の「アルキルアミノ」は、「N−アルキルアミノ」および「N、N−ジアルキルアミノ」を含み、アミノ基は、独立に、1つのアルキルラジカルおよび2つのアルキルラジカルで置換されている。より好ましいアルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合した1〜6炭素原子の1〜2アルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルである。適切なアルキルアミノラジカルは、モノまたはジアルキルアミノ、例えば、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N、N−ジメチルアミノ、およびN、N−ジエチルアミノ、等であってもよい。
用語の「アリールアミノ」は、1つまたは2つのアリールラジカルで置換されているアミノ基、例えば、N−フェニルアミノを意味する。アリールアミノラジカルは、そのラジカルのアリール環部分でさらに置換されてもよい。
用語の「ヘテロアリールアミノ」は、1つまたは2つのヘテロアリールラジカルで置換されているアミノ基、例えば、N−チエニルアミノを意味する。「ヘテロアリールアミノ」ラジカルは、そのラジカルのヘテロアリール環部分でさらに置換されてもよい。
用語の「アラルキルアミノ」は、1つまたは2つのアラルキルラジカルで置換されているアミノ基を意味する。より好ましいのは、フェニル−C−C−アルキルアミノラジカル、例えば、N−ベンジルアミノである。アラルキルアミノラジカルは、アリール環部分でさらに置換されてもよい。
用語の「N−アルキル−N−アリールアミノ」および「N−アラルキル−N−アルキルアミノ」は、独立に、アミノ基に対し、それぞれ、1つのアラルキルおよび1つのアルキルラジカル、または1つのアリールおよび1つのアルキルラジカルで置換されているアミノ基を意味する。
用語「アミノアルキル」は、いずれか1つが1つまたは複数のアミノラジカルで置換可能な1〜約10炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルラジカルを意味する。より好ましいアミノアルキルラジカルは、1〜6炭素原子および1つまたは複数のアミノラジカルを有する「低級アミノアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが含まれる。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子を有する低級アミノアルキルラジカルである。
用語の「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを意味する。より好ましいアルキルアミノアルキルラジカルは、1〜6炭素原子のアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノアルキル」ラジカルである。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルキルラジカルである。適切なアルキルアミノアルキルラジカルは、置換モノまたはジアルキル、例えば、N−メチルアミノメチル、N、N−ジメチル−アミノエチル、およびN、N−ジエチルアミノメチル、等であってもよい。
用語の「アルキルアミノアルコキシ」は、アルキルアミノラジカルで置換されたアルコキシラジカルを含む。より好ましいアルキルアミノアルコキシラジカルは、1〜6炭素原子のアルコキシラジカルを有する「低級アルキルアミノアルコキシ」ラジカルである。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシラジカルである。適切なアルキルアミノアルコキシラジカルは、置換モノまたはジアルキル、例えば、N−メチルアミノエトキシ、N、N−ジメチルアミノエトキシ、およびN、N−ジエチルアミノエトキシ、等であってもよい。
用語の「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシラジカルで置換されたアルコキシラジカルを含む。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、1〜6炭素原子のアルコキシラジカルを有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」ラジカルである。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルである。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、置換モノまたはジアルキル、例えば、N−メチルアミノメトキシエトキシ、N−メチルアミノエトキシエトキシ、N、N−ジメチルアミノエトキシエトキシ、およびN、N−ジエチルアミノメトキシメトキシ、等であってもよい。
用語の「カルボキシアルキル」は、いずれか1つが1つまたは複数のカルボキシラジカルで置換可能な1〜約10炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルラジカルを含む。より好ましいカルボキシアルキルラジカルは、1〜6炭素原子および1つのカルボキシラジカルを有する「低級カルボキシアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例には、カルボキシメチル、およびカルボキシプロピル、等が含まれる。さらにより好ましいのは、1〜3CH基を有する低級カルボキシアルキルラジカルである。
用語の「ハロスルホニル」は、ハロゲンラジカルで置換されたスルホニルラジカルを含む。このようなハロスルホニルラジカルには、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルが含まれる。
用語の「アリールチオ」は、二価の硫黄原子に結合した6〜10炭素原子のアリールラジカルを含む。「アリールチオ」の例は、フェニルチオである。
用語の「アラルキルチオ」は、二価硫黄原子に結合した上述のようなアラルキルラジカルを含む。より好ましいのは、フェニル−C〜C−アルキルチオラジカルである。「アラルキルチオ」の例は、ベンジルチオである。
用語の「アリールオキシ」は、酸素原子に結合した上記で定義の任意に置換るアリールラジカルを含む。このようなラジカルの例には、フェノキシが含まれる。
用語の「アラルコキシ」は、酸素原子を介して他のラジカルに結合したオキシ含有アラルキルラジカルを含む。より好ましいアラルコキシラジカルは、任意に置換される上述の低級アルコキシラジカルに結合したフェニルラジカルを有する「低級アラルコキシ」ラジカルである。
用語の「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子に結合した上記で定義の任意に置換されるヘテロアリールラジカルを含む。
用語の「ヘテロアリールアルコキシ」は、酸素原子を介して他のラジカルに結合したオキシ含有ヘテロアリールアルキルラジカルを含む。より好ましいヘテロアリールアルコキシラジカルは、上述の低級アルコキシラジカルに結合した任意に置換されるヘテロアリールラジカルを有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」ラジカルである。
用語の「シクロアルキル」は、飽和炭素環式基を含む。好ましいシクロアルキル基は、C〜C環を含む。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルが含まれる。
用語の「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル置換アルキルラジカルを含む。好ましいシクロアルキルアルキルラジカルは、1〜6炭素原子を有するアルキルラジカルに結合したシクロアルキルラジカルを有する「低級シクロアルキルアルキル」ラジカルである。さらにより好ましいのは、1〜3炭素原子を有するアルキル部分に結合した「5〜6員シクロアルキルアルキル」である。このようなラジカルの例には、シクロヘキシルメチルが含まれる。前記ラジカルのシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシおよびヒドロキシでさらに置換されてもよい。
用語の「シクロアルケニル」は、「シクロアルキルジエニル」化合物を含む1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基を含む。好ましいシクロアルケニル基には、C〜C環が含まれる。より好ましい化合物には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが含まれる。
用語の「含む(comprising)」は、非限定を意味し、示した成分を含むが、他の成分を排除しない。
水素原子を置換する基または原子は、置換基とも呼ばれる。
どの特定の分子または基も、置換されうる水素原子の数に応じて、1つまたは複数の置換基を持つことができる。
記号「−」は、共有結合を表し、また、ラジカル基に使用して、もう一つ別の基への結合点を示すことができる。化学構造で、この記号は、通常、分子中のメチル基を表すのに使用される。
用語の「治療有効量」は、特定の疾患もしくは状態の1つまたは複数の症状を改善、弱める、もしくは取り除く、または特定の疾患もしくは状態の1つまたは複数の症状の発症を防ぐか、または遅らせる化合物の量を意味する。
用語の「患者」および「対象」は、同義に使用され、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒト、等の動物を意味する。特定の患者は、哺乳動物である。用語の患者には、男性(雄)と女性(雌)が含まれる。
用語の「薬学的に許容可能な」は、参照物質、例えば、式Iの化合物もしくは式Iの化合物の塩、または式Iの化合物もしくは特定の賦形剤を含む製剤が、患者への投与に適することを意味する。
用語の「治療(treating)」、「治療する(treat)」または「治療(treatment)」等は、予防法(preventative)(例えば、予防薬(prophylactic))および対症療法を含む。
用語の「賦形剤」は、いずれかの薬学的に許容可能な添加剤、キャリア、希釈剤、アジュバント、または通常、患者への処方および/または投与のために含まれる医薬品有効成分(API)以外の他の成分を意味する。
本発明の化合物は、治療有効量で患者に投与される。化合物は、単独で、または薬学的に許容可能な組成物もしくは製剤の一部として、投与できる。さらに、化合物または組成物は、例えば、ボーラス注射により一度に全部、一連の錠剤等により複数回に、または例えば、経皮送達を使ってある期間にわたり実質的に一律に、投与できる。また、化合物の用量は、経時的に変えてもよいことに留意されたい。
さらに、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または他の薬学的活性化合物と一緒に投与可能である。他の薬学的活性化合物は、本発明の化合物と同じ疾患または状態、または異なる疾患または状態を治療することが目的であってもよい。患者が複数の薬学的活性化合物を受ける予定であるか、または受けている場合は、化合物は、同時に、または順次投与可能である。例えば、錠剤の場合は、活性化合物は、1つの錠剤中に入っていても、または一度にもしくは任意の順で投与できる別々の錠剤中に入っていてもよい。さらに、組成物は、異なる剤形であってもよいことは、認識されたい。例えば、1つまたは複数の化合物は、錠剤で投与でき、一方、別の化合物は注射またはシロップとして経口投与される。全ての組み合わせ、送達方法および投与手順が意図されている。
用語の「癌」は、未制御細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的条件を意味する。一般的な種類の癌には、細胞腫、リンパ腫、肉腫、および芽細胞腫が含まれる。
本発明の化合物は、癌の治療に使用可能である。癌の治療方法は、治療有効量の式I、IA、IB、IC、IDもしくはIEの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。
本発明の化合物は、腫瘍の治療に使用できる。腫瘍の治療方法は、治療有効量の式I、IA、IB、IC、IDもしくはIEの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。
本発明は、また、状態、例えば、癌の治療のための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の化合物で治療可能な癌には、限定されないが、細胞腫、例えば、膀胱、乳腺、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺(小細胞肺癌、および非小細胞肺癌)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚(扁平上皮癌を含む)の癌;リンパ系造血器腫瘍(白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞−リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む);骨髄細胞系列の造血器腫瘍(急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む);間葉系由来腫瘍(線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに他の肉腫、例えば、軟組織および骨肉腫を含む);中枢および末梢神経系腫瘍(星状細胞腫、神経芽細胞腫、[膠腫、神経膠腫、グリオーム]およびシュワン細胞腫を含む);および他の腫瘍(黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む)が含まれる。本発明の化合物で治療可能な他の癌には、子宮内膜癌、頭頸部癌、神経膠芽細胞腫、悪性腹水、および血液癌が含まれる。
本発明の化合物で治療可能な特定の癌には、軟部肉腫、骨癌、例えば、骨肉腫、乳腺腫瘍、膀胱癌、リー・フラウメニ症候群、脳腫瘍、横紋筋肉腫、副腎皮質癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、および急性骨髄性白血病(AML)が含まれる。
癌の治療に関する本発明の特定の実施形態では、癌は、p53野性型(p53WT)であると特定されている。別の特定の実施形態では、癌は、p53WTおよびCDKN2A変異体であると特定されている。別の態様では、本発明は、本発明の化合物を投与すべき患者を特定する診断法を提供する。例えば、患者の癌細胞の試料を、採取し、分析してp53および/またはCDKN2Aに関して癌細胞の状態を判断することができる。一態様では、p53に関して変異している癌患者に比べ、p53WTである癌の患者が、治療のために選択されるであろう。別の態様では、p53WTであり、変異体CDNK2Aタンパク質を有する癌患者は、これらの特性を有さない患者に比較して、選択される。分析用の癌細胞採取は、当業者にはよく知られている。用語「p53WT」は、ゲノムDNA配列no.NC_000017バージョン9(7512445..7531642)(ジェンバンク)によりコードされたタンパク質;cDNA配列no.NM_000546(ジェンバンク)によりコードされたタンパク質;またはジェンバンク配列no.NP_000537.3によりコードされたタンパク質、を意味する。用語の「CDNK2A変異体」は、野生型でないCDNK2Aタンパク質を意味する。用語の「CDKN2A野生型」は、ゲノムDNA配列no.9:21957751−21984490(Ensembl ID)によりコードされたタンパク質;cDNA配列no.NM_000077(ジェンバンク)もしくはNM_0581959ジェンバンク)によりコードされたタンパク質、;またはジェンバンク配列no.NP_000068もしくはNP_478102を有するタンパク質を意味する。
本発明の化合物は、また、過剰増殖性障害、例えば、甲状腺過形成(特に、グレーブス病)、および嚢腫(例えば、卵巣ストローマの血管分布過多、多嚢胞性卵巣症候群(スタイン・レーヴェンタール症候群)の特性)の治療に使用できる。
本発明の化合物は、また、以下の疾患または状態の治療に使用できる:喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、乾癬、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アルツハイマー病疾患、アテローム性動脈硬化およびハンチントン病。
本発明の化合物は、また、炎症性疾患、低酸素症、潰瘍、ウイルス性感染、細菌性感染、および細菌性敗血症の治療に使用できる。
式I、IA、IB、IC、IDまたはIEの化合物、または薬学的に許容可能なその塩は、また、1つまたは複数の追加の薬学的活性化合物/薬剤と組み合わせて投与可能である。特定の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤は、癌の治療に使用できる薬剤である。例えば、追加の薬学的に活性な薬剤は、抗悪性腫瘍剤、抗血管新生剤、化学療法剤およびペプチド癌治療剤から選択できる。さらに別の実施形態では、抗悪性腫瘍剤は、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫製剤(immunological agent)、インターフェロン型薬剤、キナーゼ阻害剤、混合型薬剤およびこれらの組み合わせから選択される。追加の薬学的に活性化合物/薬剤は、通常の低分子有機化学分子またはタンパク質、抗体、ぺプチボディ、DNA、RNAまたはこのような高分子の断片等の高分子であってもよいことに留意されたい。
癌の治療に使用可能な特定の薬学的に活性な、また、1つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用可能な薬剤の例には、下記が含まれる:メトトレキサート;タモキシフェン;フルオロウラシル;5−フルオロウラシル;ヒドロキシ尿素;メルカプトプリン;シスプラチン;カルボプラチン;ダウノルビシン;ドキソルビシン;エトポシド;ビンブラスチン;ビンクリスチン;パクリタキセル;チオグアニン;イダルビシン;ダクチノマイシン;イマチニブ;ゲムシタビン;アルトレタミン;アスパラギナーゼ;ブレオマイシン;カペシタビン;カルムスチン;cladisat.NaCl水溶液;シクロホスファミン;シタラビン;デカルアジン;ドセタキセル;イダルビシン;イホスファミド;イリノテカン;フルダラビン;ミトスマイシン;ミトキサン;ミトキサントロン;トポテカン;ビノレルビン;アドリアマイシン;ミトラム;イミキモド;アレムツズマブ;エキセメスタン;ベバシズマブ;セツキシマブ;アザシチジン;クロファラビン;デシタビン;デサチニブ;デキスラゾキサン;ドセタキセル;エピルビシン;オキサリプラチン;エルロチニブ;ラロキシフェン;フルベストラント;レトロゾール;ゲフィチニブ;ゲムツズマブ;トラスツズマブ;ゲフィチニブ;イキサベピロン;ラパチニブ;レナリドミド;アミノレブリン酸;テモゾロミド;ネララビン;ソラフェニブ;ニロチニブ;ペガスパルガーゼ;ペメトレキセド;リツキシマブ;ダサチニブ;サリドマイド;ベキサロテン;テムシロリムス;ボルテゾミブ;ボリノスタット;カペシタビン;ゾレドロン酸;アナストロゾール;スニチニブ;アプレピタントおよびネララビン、または薬学的に許容可能なこれら等の塩。
癌治療に使用可能な追加の薬学的に活性で、1つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用可能な薬剤には、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)阻害剤、肝細胞増殖因子/分散因子(HGF/SF)阻害剤、アンジオポエチン1および/または2阻害剤、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)アゴニスト、組換え型ヒトapo2リガンド(TRAIL)、インスリン様増殖因子1受容体(IGFR−1)阻害剤、cFMS阻害剤、HER2阻害剤、c−met阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、CDK4および/または6阻害剤、およびB−raf阻害剤が含まれる。
癌治療に使用でき、1つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用できるさらなる追加の薬学的に活性な薬剤には、好ましくは、癌細胞上のタンパク質に結合する抗体が、癌細胞に有害な化学化合物と共にリンカーを使ってコンジュゲートする抗体薬剤コンジュゲート(ADC)が含まれる。癌細胞に有害な化学化合物の例には、マイタンシノイド誘導体およびオーリスタチン誘導体が含まれる。
癌治療に使用でき、1つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用できる、またさらに追加の薬学的に活性な薬剤には、エポエチンアルファ;ダルベポエチンアルファ;パニツムマブ;ペグフィルグラスチム;パリフェルミン;フィルグラスチム;デノスマブ;アンセスチム;AMG102;AMG319;AMG386;AMG479(ガニツマブ);AMG511、AMG900、AMG655(コナツムマブ);AMG745;AMG951;およびAMG706(モテサニブ)、または薬学的に許容可能なその塩が含まれる。
別の態様では、本発明は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)経路のタンパク質の阻害剤である1つまたは複数の医薬品と組み合わせた、本発明の化合物の使用に関する。PI3K経路のタンパク質の阻害剤との本発明の化合物の組み合わせは、癌細胞増殖アッセイにおいて、高められたアポトーシスおよび細胞殺作用を含む相乗効果を示した。PI3K経路のタンパク質の例には、PI3K、mTORおよびPKB(Aktとしても知られる)が含まれる。PI3Kタンパク質は、α、β、δ、またはγ等のいくつかのアイソフォームに存在する。本発明の化合物と組み合わせて使用されるPI3K阻害剤は、1つまたは複数のアイソフォームに対し選択性があることが意図されている。選択性があることは、他のアイソフォームよりも、1つまたは複数のアイソフォームを強く阻害することを意味する。選択性は、当業者には、よく知られた概念であり、よく知られたインビトロ活性または細胞ベースアッセイで測定できる。好ましい選択性には、他のアイソフォームに比べ、1つまたは複数のアイソフォームに対し2倍超、好ましくは10倍、またはより好ましくは100倍大きな選択性を含む。一態様では、本発明の化合物と組み合わせて使用できるPI3K阻害剤は、PI3Kα選択的阻害剤である。別の態様では化合物は、PI3Kδ選択的阻害剤である。
1つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用できるPI3K阻害剤の例には、下記が含まれる:国際公開第2010/151791号;同2010/151737号;同2010/151735号;同2010151740号;同2008/118455号;同2008/118454号;同2008/118468号;米国特許公開第20100331293号;同20100331306号;同20090023761号;同20090030002号;同20090137581号;同2009/0054405号;同2009/0163489号;同2010/0273764号;同2011/0092504号;または国際公開2010/108074号。
本発明の化合物と組み合わせて使用される好ましいPI3K阻害剤には、
Figure 0006077695
、または薬学的に許容可能なその塩が含まれる。
また、好ましいのは、下記の式IIa、
Figure 0006077695
の化合物、または薬学的に許容可能なその塩であり、
式中、Xは、フッ素または水素であり;Yは水素またはメチルであり;さらにZは、水素またはメチルである。
PI3KおよびmTORの両方を阻害する化合物(二重阻害剤)が知られている。さらに別の態様では、本発明は、本発明の化合物と組み合わせて使用するためのPI3KおよびmTOR二重阻害剤の使用を提供する。
mTORは、PI3K経路のタンパク質である。1つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせてmTOR阻害剤を使用するのは本発明の別の態様である。本発明の化合物と組み合わせて使用できるmTOR阻害剤には、下記の文書に記載のものが含まれる:国際公開第2010/132598号または同2010/096314号。
PKB(Akt)も、また、PI3K経路のタンパク質である。1つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせてPKB阻害剤を使用するのは本発明の別の態様である。本発明の化合物と組み合わせて使用できるPKB阻害剤には、下記の文書に記載のものが含まれる:米国特許第7,354,944号;同7,700,636号;同7,919,514号;同7,514,566号;米国特許公開第2009/0270445A1号;米国特許第7,919,504号;同7,897,619号;または国際公開第2010/083246A1号。
本発明の化合物は、CDK4および/または6阻害剤を組み合わせて使用できる。本発明の化合物と組み合わせて使用可能なCDK4および/または6阻害剤には、下記の文書で開示のものが含まれる:国際公開第2009/085185等または米国特許公開第2011/0097305号。
本発明の化合物は、また、悪心を治療する薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用可能である。悪心を治療できる薬剤の例には、ドロナビノール;グラニセトロン;メトクロプラミド;オンダンセトロン;およびプロクロルペラジン;または薬学的に許容可能なその塩が含まれる。
さらに、本発明の化合物は、癌の治療に使用できる下記に示すような他の薬剤と組み合わせて使用可能である:アセマンナン;アクラルビシン;アルデスロイキン;アリトレチノイン;アミホスチン;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アルグラビン;三酸化ヒ素;BAM002(Novelos);ビカルタミド;ブロクスウリジン;セルモロイキン;セトロレリクス;クラドリビン;クロトリマゾール;DA3030(Dong−A);ダクリズマブ;デニロイキンディフチトクス;デスロレリン;ジラゼプ;ドコサノール;ドキセルカルシフェロール;ドキシフルリジン;ブロモクリプチン;シタラビン;HITジクロフェナク;インターフェロンアルファ;トレチノイン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エミテフール;エピルビシン;エポエチンベータ;エトポシドリン酸塩;エクシスリンド;ファドロゾール;フィナステリド;フルダラビンリン酸塩;ホルメスタン;ホテムスチン;硝酸ガリウム;ゲムツズマブ・オゾガマイシン;ギメラシル/オテラシル/テガフール組み合わせ;グリコピン;ゴセレリン;ヘプタプラチン;ヒト絨毛性ゴナドトロピン;ヒト胎児αフェトプロテイン;イバンドロン酸;インターフェロンアルファ;インターフェロンアルファ天然型;インターフェロンアルファ−2;インターフェロンアルファ−2a;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−N1;インターフェロンアルファ−n3;インターフェロンアルファコン−1;インターフェロンアルファ天然型;インターフェロンベータ;インターフェロンベータ−1a;インターフェロンベータ−1b;インターフェロンガンマ天然型;インターフェロンガンマ−1a;インターフェロンガンマ−1b;インターロイキン−1ベータ;ヨーベングアン;イルソグラジン;ランレオチド;LC9018(ヤクルト);レフルノミド;レノグラスチム;レンチナン硫酸塩;レトロゾール;白血球アルファインターフェロン;リュープロレリン;レバミソール+フルオロウラシル;リアロゾール;ロバプラチン;ロニダミン;ロバスタチン;マソプロコール;メラルソプロール;メトクロプラミド;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二重鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;ミトキサントロン;モルグラモスチム;ナファレリン;ナロキソン+ペンタゾシン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ニルタミド;ノスカピン;新規赤血球生成刺激タンパク質;NSC631570オクトレオチド;オプレルベキン;オサテロン;パクリタキセル;パミドロン酸;ペグインターフェロンアルファ−2b;ペントサンポリサルフェートナトリウム;ペントスタチン;ピシバニール;ピラルビシン;ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体;ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−2a;ポルフィマーナトリウム;ラルチトレキセド;ラスブリカーゼ;レニウムRe186エチドロナート;RIIレチンアミド;ロムルチド;サマリウム(153Sm)レキシドロナム;サルグラモスチム;シゾフィラン;ソブゾキサン;ソネルミン;ストロンチウム−89塩化物;スラミン;タソネルミン;タザロテン;テガフール;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキヂド;チマルファシン;ヒトチロトロピンアルファ;トレミフェン;トシツモマブ−ヨウ素131;トレオスルファン;トレチノイン;トリロスタン;トリメトレキサート;トリプトレリン;腫瘍壊死因子アルファ天然型;ウベニメクス;膀胱癌ワクチン;丸山ワクチン;黒色腫ライセートワクチン;バルルビシン;ベルテポルフィン;ビルリジン;ジノスタチンスチマラマー;アバレリックス;AE941(Aeterna);アンバムスチン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;bcl−2(Genta);APC8015(Dendreon);デキサミノグルテチミド;ジアジクオン;EL532(Elan);EM800(Endorecherche);エニルウラシル;エタニダゾール;フェンレチニド;フィルグラスチムSD01(Amgen);ザルシタビン;ガストリン17免疫原;HLA−B7遺伝子治療[療法](Vical);顆粒球マクロファージコロニー刺激因子;ヒスタミン二塩酸塩;イブリツモマブチウキセタン;イロマスタット;IM862(Cytran);インターロイキン−2;イプロキシフェン;LDI200(Milkhaus);レリジスチム;リンツズマブ;CA125モノクローナル抗体(MAb)(Biomira);癌MAb(日本薬品開発);HER−2およびFcMAb(Medarex);イディオタイプ105AD7MAb(CRC Technology);イディオタイプCEAMAb(Trilex);LYM−1−ヨウ素131MAb(Techniclone);多形性上皮ムチンイットリウム90MAb(Antisoma);マリマスタット;メノガリル;ミツモマブ;モテクサフィンガドリニウム;MX6(Galderma);ノラトレキシド;P30タンパク質;ペグビソマント;ポルフィロマイシン;プリノマスタット;RL0903(Shire);ルビテカン;サトラプラチン;ナトリウムフェニルアセタート;スパルホス酸;SRL172(SRPharma);SU5416(Pfizer);TA077(田辺製薬);テトラチオモリブデン酸塩;タリブラスチン;トロンボポエチン;エチルエチオプルプリンすず;チラパザミン;癌ワクチン(Biomira);黒色腫ワクチン(New York University);黒色腫ワクチン(Sloan Kettering Institute);黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン(New York Medical College);ウイルス黒色腫細胞ライセートワクチン(Royal Newcastle Hospital);またはバルスポダール。上記薬剤は、また、適切な場合には、薬学的に許容可能な塩として投与できることに留意されたい。
本発明の化合物は、また、放射線療法、ホルモン療法、手術および免疫療法と組み合わせて使用できる。これら両方法は、当業者にはよく知られている。
本発明の一態様は、別々に投与可能な薬学的に活性な化合物の組み合わせによる疾患/状態の治療を意図しているので、本発明は、さらに、別々の医薬組成物をキットの形で組み合わせることに関する。キットは、2つの別々の医薬組成物:本発明の化合物、および第2の医薬品化合物を含む。キットは、別々の組成物を入れる容器、例えば、分割ビンまたは分割ホイルパケットを含む。容器のさらなる例には、シリンジ、ボックス、およびバッグが含まれる。通常、キットは、別々の成分の使用説明書を含む。別々の成分が異なる投与形態(例えば、経口および非経口)で投与されるのが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または処方医師または獣医による個別成分の組み合わせの用量設定が望ましい場合、キットの形態は、特に有利である。
このようなキットの例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、パッケージング産業でよく知られており、医薬品単位剤形(錠剤、カプセル剤、等)のパッケージング用として広く使用されている。ブリスター包装は、通常、好ましくは透明のプラスチック材料の箔でカバーされた比較的堅い材料のシートから構成される。パッケージングプロセスの間に、プラスチック箔中に陥凹が形成される。陥凹は、入れられる錠剤またはカプセル剤のサイズと形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤は、陥凹中におかれ、比較的堅い材料のシートが、陥凹が形成された方向から反対側の箔の表面でプラスチック箔に対してシールされる。結果として、錠剤またはカプセル剤がプラスチック箔とシートの間の陥凹中でシールされる。好ましくは、シートの強度は、錠剤またはカプセル剤が、陥凹に手で圧力を加えて陥凹の位置でシートに開口が形成されることにより、ブリスター包装から取り出せる程度であるのが望ましい。錠剤またはカプセル剤は、その後、前記開口部から取り出すことができる。
キットに、例えば、錠剤またはカプセル剤のそばの番号の形の記憶補助を付加し、それにより、その番号が、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取しなければならない計画の日に対応するのが望ましい。このような記憶補助の別の例は、カード上に印刷されたカレンダーで、例えば、「第1週、月、火、...等...第2週、月、火、...」等である。記憶補助の他の変形は、容易に解るであろう。「一日量」は、決められた日に摂取すべき単一錠剤もしくはカプセルまたはいくつかのピルもしくはカプセル剤であってもよい。また、本発明の化合物の一日量は、1つの錠剤またはカプセルから構成でき、一方、第2の化合物の一日量は、いくつか錠剤またはカプセル剤から構成でき、逆もまた可能である。記憶補助は、これを反映し、活性薬剤の正しい投与を支援しなければならない。
別の特定の本発明の実施形態では、意図する使用順に1つずつ一日量を分注するように作られたディスペンサーが提供される。ディスペンサーは、投与計画の服薬遵守をさらに容易にするために、記憶補助を備えているのが好ましい。このような記憶補助の例は、分注された一日量の数を示す機械的なカウンターである。このような記憶補助の別の例は、
例えば、最後の一日量が摂取された日および/または次の用量を摂取すべき日を思い出させるように日付を読みだす、液晶読み出しまたは可聴合図シグナルと連動したバッテリー駆動マイクロチップメモリーである。
本発明の化合物および他の薬学的活性化合物は、必要に応じ、経口、直腸、非経口的に、(例えば、静脈内に、筋肉内に、または皮下に)大槽内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に(例えば、粉末、軟膏または滴で)、または頬側もしくは点鼻薬として、患者に投与できる。薬学的に活性な薬剤を投与するために当業者により使用される全ての方法が意図されている。
非経口の注射に適する組成物は、生理学的に受容可能な無菌の水性のまたは非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳剤、および無菌の注射可能溶液または分散液中での再構成用の無菌の粉末を含むことができる。適切な水性および非水性キャリア、希釈剤、溶剤、またはビークルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、等)、それらの適切な混合物、植物油(オリーブ油、等)および注射可能な有機エステル、例えば、エチルオレアートが含まれる。例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の管理により、および界面活性剤の使用により、適正な流動度が維持できる。
これらの組成物は、また、アジュバント、例えば、保存、湿潤、乳化、および分散剤を含んでもよい。微生物汚染は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、等を添加することにより防止できる。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、等を含むことが望ましい。注射可能な医薬組成物の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により生じさせることができる。
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、粉末、および顆粒が含まれる。このような固形剤形では、活性化合物は、少なくとも1つの不活性の通例の賦形剤(またはキャリア)、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはジリン酸カルシウムまたは(a)充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、マンニトール、およびケイ酸;(b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビアゴム;(c)湿潤剤、例えば、グリセリン;(d)崩壊剤、例えば、寒天、カルシウム炭酸塩、ジャガイモタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム;(a)溶解遅延剤、例えば、パラフィン;(f)吸収促進剤、例えば、4級アンモニウム化合物;(g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセリンモノステアラート;(h)吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト;な旅に(i)潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物と混合される。カプセル剤および錠剤の場合は、剤形は、また、緩衝剤を含んでもよい。
類似のタイプの固形組成物は、また、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール、等のような賦形剤を使った、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填材としても使用できる。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、および顆粒、等の固形剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野でよく知られた他の技術等のコーティングやシェルを使って調製できる。これらは、また、不透明化剤を含んでもよく、また、単体活性化合物または複数化合物を遅延方式で腸管の特定の部位に放出するような組成物であってもよい。使用可能な封入組成物の例は、高分子物質およびワックスである。活性化合物は、また、適用可能なら、1つまたは複数の上記賦形剤を含んだマイクロカプセル型であってもよい。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容可能な乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物の他に、液体剤形は、当技術分野で通常使われる不活性の希釈剤、例えば、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1、3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル、特に綿実オイル、ピーナッツオイル、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ種子オイル、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物、等を含んでもよい。
このような不活性の希釈剤の他に、組成物は、また、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁剤、スイートニング、調味料、ならびに芳香剤を含む。活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、アルミニウムメタハイドロオキシド、ベントナイト、寒天、ならびにトラガント、またはこれらの物質の混合物、等を含んでもよい。
直腸投与用の組成物は、坐剤が好ましく、これは、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤またはキャリア、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合して調製できる。これらの物質は、通常の室温では固体で、体温では液体であり、従って、直腸または腟腔中で溶解し、有効成分を放出する。
本発明の化合物の局所的投与用剤形には、軟膏、粉末、スプレーおよび吸入剤が含まれる。活性化合物または適合する化合物は、無菌条件下で、必要に応じ、生理学的に受容可能なキャリア、および防腐剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合される。眼科製剤、眼用軟膏、粉末、および溶液もまた、本発明の範囲にあることが意図されている。
本発明の化合物は、患者に約0.1〜約3,000mg/日の範囲の投与量レベルで投与できる。約70kgの体重の正常な成人ヒトに対しては、典型的には、約0.01〜約100mg/キログラム体重の範囲の投与量で充分である。使用される特定の投与量および投与量範囲は、患者の要求、治療状態または疾患の重症度、および投与する化合物の薬理学的活性、等のいくつかの因子に依存する。特定の患者に対する投与量範囲および最適投与量の決定は、当技術分野の通常の技術の範囲内にある。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与できる。用語の「塩」は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。塩は、化合物の最終単離および精製の間にインサイツで、または精製された遊離塩基または酸型の化合物を適切な有機または無機塩基もしくは酸と別々に反応させ、精製した塩を単離することにより調製できる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、ベンゾアート、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸エステル、フマル酸塩、スクシナート、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩、等が含まれる。塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属をベースにしたカチオン、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、等、ならびに非毒性アンモニウム、第4級アンモニウム、および、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、等のアミンカチオン、を含んでもよい。例えば、S.M.Berge、et al.、‘‘Pharmaceutical Salts、’’J Pharm Sci、66:1−19(1977)を参照のこと。
本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、C〜Cアルキルエステルが含まれる。許容可能なエステルには、また、C〜Cシクロアルキルエステル、ならびにアリールアルキルエステル、例えば、ベンジルが含まれる。C〜Cアルキルエステルが、よく使われる。本発明の化合物のエステルは、当技術分野でよく知られた方法により調製できる。
薬学的に許容可能な本発明の化合物のアミドの例には、アンモニア、一級C〜Cアルキルアミン、および2級C〜Cジアルキルアミン由来のアミドが含まれる。二級アミンの場合には、アミンは、また、少なくとも1つの窒素原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル基の形であってもよい。アンモニア由来アミド、C〜C一級アルキルアミンおよびC〜Cジアルキル二級アミンがよく使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者にはよく知られた方法により調製できる。
用語の「プロドラッグ」は、本発明の化合物を生成するようにインビボで変換される化合物を意味する。変換は、様々な機序、例えば、血液中での加水分解により起こりうる。プロドラッグの使用に関する考察は、T.HiguchiおよびW.Stellaの‘‘Prodrugs as Novel Delivery Systems、’’ Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design、ed.Edward B.Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987、に提供されている。
例を挙げると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合は、プロドラッグは、酸基の水素原子を下記の基、等で置換することにより形成されたエステルを含むことができる:(C〜Cアルキル、(C〜C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)エチル、3〜6炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N、N−(C〜C)アルキルアミノ(C〜C)アルキル(例えば、β−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(C〜C)アルキル、N、N−ジ(C〜C)アルキルカルバモイル−(C〜C)アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C〜C)アルキル。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合は、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を下記の基、等で置換して形成できる:(C〜C)アルカノイルオキシメチル、1−((C〜C)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C〜C)アルカノイルオキシ)エチル、(C〜C)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C〜C)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C〜C)アルカノイル、α−アミノ(C−C)アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル(ここで各α−アミノアシル基は、独立に、天然L−アミノ酸、−P(O)(OH)、−P(O)(O(C〜C)アルキル)またはグリコシル(ヘミアセタール型炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じたラジカル)から選択される)。
本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含んでもよく、従って、異なる立体異性体で存在してもよい。ラセミ混合物を含む化合物の全ての立体異性体ならびにその混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、全ての幾何学的および位置的異性体を意図している。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シスおよびトランス型の両方(それぞれ、SおよびEと表される)、ならびに混合物が意図されている。
立体異性体の混合物、例えば、ジアステレオマー混合物は、物理化学的差異に基づいて、既知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別晶出によりそれらの個別の立体化学成分に分離できる。鏡像異性体は、また、鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、適切な光学活性化合物(例えば、アルコール)と反応させ、ジアステレオマーを分離し、個別のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換(例えば、加水分解)することにより分離できる。同様に、いくつかの化合物が、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であってもよい。
本発明の化合物は、非溶媒泡で存在しても、薬学的に許容可能な溶剤、例えば、水(水和物)、エタノール、等との溶媒和型で存在してもよい。本発明は、溶媒和および非溶媒型の両方を意図し、含む。
また、本発明の化合物は、異なる互変異性型で存在することも可能である。全ての本発明の化合物の互変異性体が、意図されている。例えば、テトラゾール成分の全ての互変異性体が本発明に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト−エノールまたはイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
当業者なら、本明細書に含まれる化合物名および構造は、化合物の特定の互変異性体をベースにすることができることを理解するであろう。特定の互変異性体のみのための名称または構造が使用されうるが、別段の指定がなければ、本発明により全ての互変異性体が含まれることが意図されている。
また、本発明は、研究室技術、例えば、合成化学者にはよく知られた技術を使ってインビトロで合成される化合物;またはインビボ技術、例えば、代謝、発酵、消化、等を使って合成される化合物を含むことも意図されている。また、本発明の化合物は、インビトロおよびインビボ技術を組み合わせて、合成できることも意図されている。
本発明は、また、1つまたは複数の原子が、天然に通常認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いて、本明細書で挙げたものと同じである同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込み可能な同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、H、H、13C、14C、15N、16O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、および36Clが含まれる。一態様では、本発明は、1つまたは複数の水素原子が重水素(H)原子で置換された化合物に関する。
上述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内にある。特定の本発明の同位体標識化合物、例えば、放射性同位元素、例えば、Hおよび14Cが組み込まれている化合物は、薬剤および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識した、すなわち、H、および炭素14、すなわち、14C同位体は、調製と検出の容易さから特に好ましい。さらに、重い同位体、例えば、重水素、すなわち、Hによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増加したインビボ半減期または低下した投与必要量から得られる特定の治療上の利点を提供でき、その結果、一部の環境では好ましい可能性がある。本発明の同位体標識化合物は、通常、非同位体標識試薬を、容易に利用できる同位体標識試薬で置換することにより調製可能である。
本発明の化合物は、結晶状態および無定形状態を含む種々の固体状態で存在可能である。本化合物の、多形とも呼ばれる異なる結晶状態、および無定形状態は、本発明の一部として意図されている。
本発明の化合物の合成では、特定の脱離基の使用が好ましい。用語の「脱離基」(「LG」)は、通常、求核剤により置換可能な基を指す。このような脱離基は、当技術分野で既知である。脱離基の例には、限定されないが、ハロゲン化物(例えば、I、Br、F、Cl)、スルホナート(例えば、メシラート、トシラート)、硫化物(例えば、SCH)、N−ヒドロキススクシンイミド、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、等が含まれる。求核剤の例には、限定されないが、アミン、チオール類、アルコール、グリニヤール試薬、アニオン種(例えば、アルコキシド、アミド、カルボアニオン)等が含まれる。
本明細書で取り上げた全ての特許、特許出願公報および他の出版物は、本明細書により参照によって組み込まれる。
以下に提示した実施例は、本発明の具体的な実施形態を説明する。これらの実施例は、代表例であることを意味し、どのような形であれ、請求項の範囲を制限する意図はない。他に断らない限り、本明細書で固体に関してパーセントが使用される場合は、パーセントは、参照固体組成物に対する重量によるものである。パーセントが本明細書で液体に関して使われる場合は、パーセントは、参照溶液に対する容量によるものである。
H−NMRスペクトルは、通常、z−軸勾配を有するBruker 5mm PABBIプローブを備えたBruker Avance III 500分光計システム(Bruker、Bilerica、MA)で、500.13MHzのH周波数で作働させて;またはz−軸勾配を有するBruker 5mm PABBIプローブを備えたBruker Avance II 400分光計で、400.23MHzのH周波数で動作させて、取得した。試料は、通常、NMR分析用に500μLのDMSO−dまたはCDODのいずれかに溶解した。H化学シフトは、DMSO−dのδ2.50およびCDODのδ3.30からの残余溶媒シグナルを基準にした。
重要なピークを表にし、これには通常、水素の数、多重度(s、一重項;d、二重項;dd、二重項の二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、ブロード一重項)およびHz単位の結合定数が含まれる。
電子イオン化(EI)質量スペクトルは、通常、Agilent Technologies 6140 Quadrupole LC/MS質量分析計で記録した。質量分析結果は、質量/チャージ比率として示し、場合によっては、続けて、各イオンの相対的存在量(括弧で)を示している。下記の実施例中の出発材料は、通常、Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、等の市販ソースから、または文献の製法を使って入手可能である。
本明細書で、以下の省略が使用可能である:
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、一般的に、市販の出発材料から開始し、当業者に既知の合成技術を使って合成できる。下記の概要は、本発明の化合物の合成に適するいくつかの反応スキームである。さらなる例示は、提供されている具体的な例で見出すことができる。
スキーム1
Figure 0006077695
スキーム1から解るように、RおよびRが両方Hである本発明の化合物は、置換アリール酢酸1およびアリールカルボン酸2を、有機溶媒または溶剤の混合物(水性混合物を含む)中で塩基、例えば、LHMDSまたはKHMDSの存在下で適切に反応させ、後処理の後、式3の化合物を得ることにより調製できる。3のtBuOK等の塩基の存在下でのメチルアクリラートによる処理により、4、5−置換 5−オキソペンタノアートが形成され、これを、適切な溶媒、例えば、THF、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタン中で還元試薬、例えば、NaBHまたはLiBEtHで還元して、ラセミ化合物4を作ることができる。続いて、5は、アルコールをトルエンスルホナート、メタンスルホナート、またはトリフルオロメタンスルホナートに変換し、続いて、適切な溶媒、例えば、DMF、DMEまたはアセトン中でナトリウムアジ化物と反応させることにより、4から得ることができる。アジ化物は、NaBH、Hおよび触媒、トリフェニルホスフィンおよびトリメチルホスフィン等のいくつかの還元剤により一級アミンに還元され、これが、次に、適切な有機溶媒、例えば、THFを含んだ水性の混合物中で、塩基、例えば、LiOH、KCOまたはNaHCOによる処理により、ピペリジン−2−オン6に環化する。ラセミ6の個別鏡像異性体は、例えば、Chiralcel(登録商標)OD−H20mmI.D.×250mmカラム(Daicel Chemical Industries LTD、フォートリー、ニュージャージー州)を使い、40%イソプロピルアルコール/ヘキサンを溶出剤として使用して、キラルHPLCにより分離できる。
スキーム2
Figure 0006077695
スキーム2に示すように、ピペリジン−2−オン6は、例えば、当業者にはよく知られた方法で窒素をアリール化またはアルキル化することによりさらに修飾できる。例えば、6を、塩基、例えば、ナトリウムヒドリドの存在下、溶媒、例えば、DME、DMFまたはTHF中で、アルキルハライドとの反応により、この変換が行える。7は、さらにアルキル化できる。塩基、例えば、適切な溶媒、例えば、THF中で、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドで処理し、続いて、アルキル化剤、例えば、アルキルハライド、アルキルメタンスルホナート、アルキルトリフルオロメタンスルホナート、またはアルキルトルエンスルホナートとの反応により中間体8を得る。必要に応じ、反応手順を繰り返し、一般式9の化合物を得ることができる。LGは、脱離基である。
スキーム3に示すように、窒素に結合した基は、適切な条件で除去されて、中間体16を得ることができる。例えば、2、4−ジメトキシベンジル誘導体をTFAで処理し、このような変換を行うことができる。同様の変換は、多くの記述がある(例えば、P.G.M.Wuts and T.W.Greene、“Greene’s protective groups in organic synthesis”、4thed.、John Wiley & Sons、New York、(2007)を参照)。化合物16を上述と類似のアルキル化条件に再度曝すことにより、17が得られる。
スキーム3
Figure 0006077695
スキーム3にさらに示すように、アルキル基の1つが、二重結合を含む場合は、この二重結合は、当業者に既知のいくつかの方法によりカルボン酸11に変換できる。例えば、10のKMnOまたはRuClを含む過ヨウ素酸塩の溶液との反応(例えば、R.U.Lemieux、E.von Rudloff、Can.J.Chem.、38、1703、(1955)参照)により、この変換を行える。カルボン酸11は、次に、当業者にはよく知られた方法により、他の基、例えば、アミドまたはヒドラジドに変換できる。例えば、カルボン酸11は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または類似のカルボジイミド試薬または各種の試薬、例えば、ペプチド結合形成用に開発された試薬を使って、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)を含む種々のカップリング試薬との縮合により活性化できる。このような反応のための条件は、当業者にはよく知られている。活性化した中間体、例えば、HOBtまたはHOSuのエステルは、次に、各種の求核試薬、例えば、アミンまたはアルコールと縮合できる。
スキーム3は、この反応手順による式11の化合物のアミド12への変換を示す。アンモニアを求核試薬として使って、化合物13が得られる。アミド13のニトリル14への脱水は、種々の方法により行うことができる。亜リン酸ペンタオキシドは、この反応のためによく使われる脱水試薬であるが、他の多くの試薬も当業者に既知である(例えば、R.C.Larock;Comprehensive Organic Transformations、2nded.、John Wiley & Sons、New York、pp.1983、(1999)を参照)。ニトリルは、次に、溶媒、例えば、DMFまたは水中で、ニトリルをアジ化物、例えば、ナトリウムアジ化物、リチウムアジ化物またはアジ化水素酸と反応させることにより、他の基、例えば、テトラゾールに変換できる。
スキーム4
Figure 0006077695
スキーム4に示すように、酸11は、また、当業者によく知られた方法により、ヘテロ環式誘導体、例えば、[1、3、4]−オキサジアゾール18、[1、2、4]−オキサジアゾール−5(4H)−オン19、および[1、2、4]−オキサジアゾール20を作るために使用できる。例えば、酸11をジアシルヒドラジドに変換し、続いて、高温で塩基で処理することにより、18を得る。別の例では、11は、スキーム3で記載のようにニトリルに変換し、これを、ヒドロキシルアミンで処理する。塩基、例えば、DBUの存在下で、1、1’−カルボニルジイミダゾールとの反応により、19が生成する。さらに別の例では、11は、1、1’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、N−ヒドロキシカルボキサミジン誘導体と反応させ、続けて、テトラブチルアンモニウムフッ化物で処理して20を得る。
スキーム5
Figure 0006077695
スキーム5に示すように、式16の化合物は、また、ジヒドロキシ化して、21を得ることができる。第2の酸化剤、例えば、適切な溶媒中の4−メチルモルフォリン−4−酸化物の存在下の四酸化オスミウムは、このような変換を遂行できる。21は、酸、例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸またはショウノウスルホン酸の存在下で、アセトンまたは2、2−ジメトキシプロパンとの反応により22に変換できる。化合物22は、次に、種々の当業者によく知られた方法、溶媒、例えば、DME、DMFまたはTHF中で、塩基、例えば、ブチルリチウムまたはナトリウムヒドリドの存在下、例えば、22のアルキルハライド、アルキルメタンスルホナートまたはアルキルトルエンスルホナートによる処理によりN−アリール化またはN−アルキル化されうる。23の水の存在下で、酸、例えば、HClまたはHSOによる処理により、ジオール24が得られ、これは種々の酸化剤、例えば、過ヨウ素酸または四酢酸鉛により切断されてアルデヒド25に変換できる(例えば、Haines、A.H.Methods for the Oxidation of Organic Compounds、Vol2.;p277、Academic Press、NY、(1988)を参照)。アルデヒド25は、CrO、またはRuCl含有過ヨウ素酸塩溶液、等の強力な酸化剤を使って、酸26に変換できる。
スキーム6
Figure 0006077695
スキーム6は、一般構造35の中間体化合物の調製の別法を図示している。この中間体は、本発明の追加の化合物の作成に使用できる。ここで、一般式28の(4S,5S)−2−アリル−2−クロロ−3,4−ジメチル−5−フェニル−1,3,2−オキサザシロリジンは、グラブス触媒の存在下、27のアルケンとの反応により形成される(J.Am.Chem.Soc.124、7920、(2002)に記載のように調製)。当業者によく知られた条件を使った2−(アミノメチル)フェノールのアルデヒドとの反応によりイミン29が調製され、これと28との反応により、化合物30が得られる(またJ.Am.Chem.Soc.129、14552、(2007)を参照)。中間体30は、次に、例えば、Org.Letters、11、433、(2009)に記載のように、プロピレングリコールの存在下、また、塩基、例えば、トリエチルアミン、トルエンスルホン酸および塩化オキサリルの存在下で、連続して無水酢酸と反応させることにより化合物31に変換できる。ホモアリルアミン31は、任意に、当業者によく知られた方法、例えば、窒素のアリール化またはアルキル化により、さらに修飾してもよい。例えば、還元剤、例えば、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、溶媒、例えば、DME、DMFまたはTHF中で、31のケトンまたはアルデヒドとの反応より、この変換が行われる。32は、当業者によく知られた条件によりアシル化またはスルホニル化され、33を得ることができる。33は、閉環メタセシス(RCM)反応により34に環化できる。このような変換に適した触媒は、当業者には既知であり(例えば、(a)Grubbs、R.H.Handbook of Metathesis;Wiley−VCH:Weinheim、(2003);(b)Angew.Chem.、Int.Ed.、42、1900、(2003)を参照)、グラブス第一世代触媒およびグラブス第二世代触媒を含む。溶媒、例えば、DCM、THF、メタノール、または共溶媒として、例えば、アルコールまたはTHFを含む水性の混合物中で、例えば、パラジウム、白金またはイリジウム触媒を使った34の接触水素添加を使って、二重結合を還元して、化合物35を得る。
スキーム7
Figure 0006077695
本発明の化合物はまた、スキーム7に示すラクトン経路によって調製してもよい。市販の、またはディークマン縮合によって、もしくはアリールメチルケトン41をブロモアリール化合物42とカップリングすることによって調製したアリールベンジルケトン3を、メタクリラート、エタクリラートなどを含むアクリラートエステル43と縮合し、ケトエステル44を形成することができる。メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いると立体選択的な還元が起こり、R位置のエピマーの混合物としてラセミ45を形成する。代替として、この還元を動的速度分割経由で遂行することができ(Chen,et. al.,Organic Process Research & Development,2007,11,616−623およびそこに含まれている参考文献を参照)、R’’位置のエピマーの混合物としてもまた鏡像体に富む46が得られる。この方法では、イソプロピルエステルはエステル交換反応によって生成する。カルボン酸47への加水分解、続いてラクトン化によって、R位置のジアステレオマーの混合物としてラセミの、または鏡像体に富むラクトン48が得られる。混合物としてのジアステレオマーは、LiHMDSまたはLDAなどの強塩基でエノール化して普通のエノラートを与え、これを臭化アリルでアルキル化すると、単一ジアステレオマーとしてラクトン49を得ることができる(実施例261ステップEを参照)。エナンチオピュアなアミノアルコール50とのラセミラクトン49の縮合は、ジアステレオマーのヒドロキシルアミド51を結果としてもたらし、これはオキサゾリン52、オキサゾリニウム塩53またはヒドロキシラクタム54に変換することができる。ジアステレオマーの分離は、一般に順相シリカクロマトグラフィーによってこれらの中間体のいずれにも行うことができる。代替として、鏡像体に富むアミノアルコール50との鏡像体に富むラクトン49の縮合は、結果として得られる51、52、53または54の鏡像体純度の向上をもたらす。例えば、98%eeのアミノアルコールと結合させた94%eeのラクトンは、99.94%eeの主なジアステレオマーを結果として生じる。
ヒドロキシラクタム54(R=Et、cPr)を、代替手順(実施例91ステップB;および実施例252ステップAを参照)によって調製し、本発明の多くの化合物のための中間体として使用した(スキーム3のラクタム10と同等)。ラクトンの手順を使用して、さらなる実施例(R=iPr[実施例261、ステップH]、tBuなど)を調製することができる。さらに、2個の隣接する立体中心を有するアミノアルコール(すなわち、RはHでない)をこの経路に組み込むことができる。オキサゾリニウム塩53はまた用途の広い中間体である。これは、アジド、チオールまたはスルフィン酸塩などの様々な求核試薬で中断し、アミン、アミド、スルホンアミドおよびスルホンをもたらすラクタム56を形成することができる。オキサゾリニウム塩53のアリル基は、オキサゾリン環と結合している第一級または第二級アルコール中心との錯綜を極小化しつつ、カルボン酸酸化状態に酸化することができる。結果として得られたオルトアミド57は、穏やかな加水分解条件下でラクタムカルボキシラート58を生じる。このようにして、ラクトン49[R=pClPh,R=mClPh,R=Me]および(2S,3S)−3−アミノペンタン−2−オール[WO2007/110649A2]を結合させた。対応するオキサゾリン52[R=pClPh、R=mClPh、R=Me、R=Et、R=Me]は、触媒としてモリブデン酸アンモニウムを用いてトルエン中でディーンスターク条件下で脱水することによって形成した。−50℃でルチジンと共にジクロロメタン中のトリフル酸無水物を用いる処理によって、オキサゾリニウム塩53[R=pClPh、R=mClPh、R=Me、R=Et、R=Me]が得られた。テトラブチルアンモニウムクロリドで促進するジクロロメタン/水中でのKMnOを用いる酸化は、後処理および70℃で酢酸イソプロピル中重炭酸ナトリウム溶液での加水分解の後に、実施例152において調製する物質と同一の化合物58[R=pClPh、R=mClPh、R=Me、R=Et、R=Me]を与えた。
実施例1
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA.2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)エタノン
Figure 0006077695
2−(3−クロロフェニル)酢酸(10g、58.6mmol)のTHF(58ml)中溶液に、ナトリウムビス−(トリメチルシリル)アミドの1MのTHF中溶液117mLを、−78℃でゆっくり1時間にわたって添加した。−78℃で40分間撹拌した後、4−クロロ安息香酸メチル(10g,58.6mmol)のTHF(35ml)中溶液を、10分間にわたり添加した。反応物を−78℃で3時間撹拌し、次いで、25℃に温め、完了するまでさらに2時間撹拌した。反応物をNHCl飽和水溶液でクエンチし、ほとんどのTHFを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。生成物をエーテル/ペンタンから再結晶し、白色固体として表題化合物が得られた。
ステップB メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−オキソペンタノアート
Figure 0006077695
2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)エタノン(実施例1、ステップA)52.1g(197mmol)およびアクリル酸メチル(19.5ml、216mmol)のTHF360mL中溶液に、カリウムtert−ブトキシドの1MのTHF中溶液20mLを0℃でゆっくり20分間にわたって添加した(維持した反応溶液温度は<10℃)。常温にこの反応物を暖めた。室温で1時間撹拌した後に、反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:15%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、無色液体として表題化合物が得られた。RはCHである。
ステップC (4S,5S)−メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシペンタノアートおよび(4R,5R)−メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシペンタノアート
Figure 0006077695
0℃のメチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−オキソペンタノアート(実施例1、ステップB)75.1g(213mmol)のMeOH中溶液(0.71L、c=0.3M)に、水素化ホウ素ナトリウム(8058mg、213mmol)をいくつかに分けて添加した。0℃で30分間撹拌した後、反応混合物を氷冷HOでクエンチし、減圧下で濃縮し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を洗浄し(NaCl飽和水溶液)、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:20から30%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で残渣を精製し、無色液体として表題化合物のラセミ混合物が得られた。
ステップD (4S,5R)−メチル5−アジド−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ペンタノアートおよび(4R,5S)−メチル5−アジド−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ペンタノアート
Figure 0006077695
(4S,5S)−メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシペンタノアートおよび(4R,5R)−メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシペンタノアート(実施例1、ステップC)63.1g(179mmol)およびトリエチルアミン(49.8ml、357mmol)のDCM(600mL、0.3M)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(18ml、232mmol)を0℃で10分間にわたって滴下添加した。この反応物を0℃で40分間撹拌し、完了をTLCによってモニターした。次いで、この反応物を氷水でクエンチし、抽出し(3×DCM)、NaCl飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層を乾燥(NaSO)し、減圧下で濃縮した。
上記に合成した粗のメシラートを、DMF(350mL、0.5M)に溶解し、アジ化ナトリウム(58g、893mmol)をいくつかに分割して添加した。この混合物を100℃に加熱し、100℃で30分間撹拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を洗浄し(NaCl飽和水溶液)、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:5から20%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で残渣を精製し、無色の液体として表題化合物が得られた。
ステップE.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
メチル5−アジド−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ペンタノアート(実施例1、ステップD)45.9g(121mmol)のTHF/HO(4:1、375mL)中溶液にトリメチルホスフィンの1M溶液(THF152mmol中)152mLを添加した。25℃で1時間撹拌した後、ほとんどのTHFを減圧下で除去した。残渣を塩基性化し(氷冷した2MのLiOH)、生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色固体が得られた。
この固体をMeOH/飽和水性NaHCO(4:1、2.4L、c=0.05M)に溶解し、反応物を3時間還流加熱した。過剰有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、抽出した(2×10%MeOH/DCM)。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、トランス−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オンが立体異性体の混合物として得られた。個々の立体異性体を、キラルHPLC(流速:Chiralcel(登録商標)OD−H 20mm I.D.×250mm,5micカラム(Daicel社,Fort Lee,NJ)で18ml/分)によって溶離液として40%のイソプロピルアルコール/ヘキサンを使用して分離し、白色固体として表題化合物(t=8.2分)が得られた。[α]=+158(T=23.4℃,c=1.12,MeOH);H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.21(2H,d,J=8.2Hz),7.09−7.19(3H,m),7.04−7.01(1H,m),6.97(2H,d,J=8.2Hz),6.80−6.77(1H,m),5.83(1H,s,br),4.51(1H,d,J=9.8Hz),2.94−2.77(1H,m),2.74−2.60(2H,m),2.34−2.20(1H,m),2.17−2.08(1H,m);MS(ESI)320.0 [M+H]
また、表題化合物、(5S,6R)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン:t=12.4分;[α]=−156(T=23.4℃,c=1.13,MeOH)の鏡像体が上記の方法によって得られた。
ステップF.tert−ブチル(2S)−2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−1−ピペリジニル)ブタノアートおよびtert−ブチル(2R)−2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−1−ピペリジニル)ブタノアート
Figure 0006077695
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例1、ステップE)13.5g(42.2mmol)のDMF140mL中溶液に0℃の60%の水素化ナトリウムの鉱油中分散液4.22g(105mmol)を添加した。20分間撹拌した後、tert−ブチル2−ブロモブタノアート(28.2g、126mmol)を0℃で添加し、結果として得られた溶液を反応の完了まで25℃で1.5時間撹拌した。次いで、NHCl飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:20から50%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で残渣を精製し、より速く溶出する少量の異性体としてtert−ブチル(2S)−2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−1−ピペリジニル)ブタノアートが得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.22(2H,d,J=8.2Hz),7.20−7.10(2H,m),7.08(2H,t,J=8.2Hz)6.99−6.96(1H,m),6.77−6.73(1H,m),4.48(1H,d,J=9.4Hz),3.24(1H,t,J=7.0Hz),3.04−2.94(1H,m),2.72−2.58(2H,m),2.25−2.00(3H,m),1.93−1.82(1H,m),1.45(9H,s),0.98(3H,t,J=7.4Hz);MS(ESI)462.1 [M+H]
さらに溶出して、より遅く溶出する主な異性体としてtert−ブチル(2R)−2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−1−ピペリジニル)ブタノアートが得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.24(2H,d,J=8.2Hz),7.18−7.10(2H,m),7.01(2 H ,d,J=8,2Hz),7.02−6.98(1H,m),6.82−6.78(1H,m),5.83(1H,s),4.54(1H,d,J=9.8Hz),3.09(1H,dd,J=8.2,4.3Hz),3.05−2.99(1H,m),2.70−2.64(2H,m),2.28−2.18(2H,m),2.08−2.02(1H,m),1.48(9H,s),0.57(3H,t,J=7.4Hz);MS(ESI)462.1 [M+H]
ステップG tert−ブチル(2S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアートおよびtert−ブチル(2S)−2−((3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
tert−ブチル(2S)−2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−1−ピペリジニル)ブタノアート(実施例1、ステップF)1.45g(3.14mmol)および臭化アリル(0.326mL、3.76mmol)のTHF12.5mL中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(THF中)3.3mL(3.3mmol)を−78℃で滴下添加した。−78℃で3時間撹拌した後に、反応物をNHCl飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(50gのSiO、溶離液:5から20%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で残渣を精製し、より速く溶出する主な異性体としてtert−ブチル(2S)−2−((3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアートが得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.27−7.24(2H,m),7.21−7.12(2H,m),7.11−7.00(3H,m),6.93−6.87(1H,m),5.90−5.77(1H,m),5.19−5.09(2H,m),4.64(1H,d,J=8.6Hz),3.21−3.10(2H,m),2.80−2.71(1H,m),2.70−2.63(1H,m),2.56−2.48(1H,m),2.30−2.15(2H,m),2.07−1.99(1H,m),1.60−1.48(1H,m),1.47(9H,s),0.61(3H,t,J=7.6Hz);MS(ESI)446.0 [M+H]
さらに溶出して、tert−ブチル(2S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアートがより遅く溶出する少量の異性体として得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.23(2H,d,J=8.2Hz),7.19−7.07(2H,m),7.01−6.95(3H,m),6.77−6.72(1H,m),5.95−5.77(1H,m),5.16−4.99(2H,m),4.51(1H,d,J=10.6Hz),3.13−3.04(1H,m),2.94(1H,dd,J=7.8,4.3Hz),2.87−2.77(1H,m),2.68−2.58(1H,m),2.39−2.27(2H,m),2.16−1.95(2H,m),1.54−1.50(1H,m),1.51(9H,s),0.55(3H,t,J=7.4Hz);MS(ESI)446.0 [M+H]
ステップH.2−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
tert−ブチル(2S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例1、ステップG)842mg(1.67mmol)の高速撹拌した溶液(水7mL、アセトニトリル5mLおよびCCl5mLの混合物中)に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.43g、6.70mmol)、続いて塩化ルテニウム(III)水和物(37.8mg、0.168mmol)を添加した。18時間激しく撹拌した後に、反応物を酸性化(10%のクエン酸)しEtOAcで希釈した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C18 5μmカラム,Phenomenex,Torrance,CA;溶離液:水+0.1%TFA中60から80%のアセトニトリル+0.1%TFA、勾配溶離)によって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.35(2H,d,J=8.6Hz),7.27−7.24(3H,m),7.22−7.16(1H,m),7.18(2H,d,J=8.6Hz),4.85(1H,d,J=5.1Hz),3.36(1H,dd,J=8.6,3.5Hz),3.18−3.14(1H,m),2.92−2.80(2H,m),2.79−2.72(1H,m),2.32−2.18(2H,m),2.15−2.06(1H,m),1.63−1.50(1H,m),1.44(9H,s),0.67(3H,t,J=7.4Hz);MS(ESI)520.2 [M+H],518.0 [M−H]
実施例2
Figure 0006077695
2−((3S,5R,6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物を(S)−tert−ブチル2−((3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例1、ステップG)から実施例1、ステップHに記載した手順によって調製した。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 7.27−7.26(2H,m),7.12−7.16(1H,m),7.13−7.10(1H,m),7.02−6.94(3H,m),6.74−6.71(1H,m),4.51(1H,d,J=10.8Hz),3.18−3.08(2H,m),3.06−2.96(2H,m),2.47(1H,dd,J=15.4,3.2Hz),2.35−2.25(1H,m),2.24−2.12(2H,m),1.52−1.57(1H,m),1.51(9H,s),0.56(3H,t,J=7.5Hz);MS(ESI)520.2 [M+H],518.0 [M−H]
以下の実施例3から6は、実施例1に記載したようにステップFのエチル2−ブロモブタノアートを、それぞれ適正量のエチル2−ブロモブタノアート、エチル2−ブロモ−3−メチルペンタノアート、エチル2−ブロモペンタノアート、およびエチル2−ブロモ−2−シクロプロピルアセタートに置き換えて調製した。
実施例3
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.42−7.33(3H,m),7.32−7.28(3H,m),7.27−7.24(2H,m),4.91(1H,d,J=3.5Hz),4.23−4.10(2H,m),3.54(1H,dd,J=8.6,3.5Hz),3.22−3.16(1H,m),2.84−2.73(3H,m),2.38−2.30(2H,m),2.05−1.97(1H,m),1.60−1.50(1H,m),1.27(3H,t,J=7.4Hz),0.70(3H,t,J=7.4Hz);MS(ESI)491.8 [M+H],489.9 [M−H]
実施例4
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−エトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.34(d,J=6.7Hz,3H),0.77(d,J=6.7Hz,3H),1.13(m,1H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.30−1.44(m,1H),1.98(m,1H),2.32−2.47(m,2H),2.75(m,1H),2.79−2.86(m,2H),3.14−3.19(m,1H),3.66(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),4.11−4.24(m,2H),4.95(m,1H),7.23−7.34(m,5H),7.36−7.41(m,3H),MS(ESI)520.2 [M+H]. 518.0 [M−H]
実施例5
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−エトキシ−1−オキソペンタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸および2−((3S,5S,6R)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−エトキシ−1−オキソペンタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
実施例5に記載した化合物は、実施例1、ステップEにおいて調製したラセミピペリジノンから誘導した。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.40−7.37(3H,m),7.31−7.27(3H,m),7.27−7.24(2H,m),4.92(1H,d,J=3.5Hz),4.20−4.10(2H,m),3.60(1H,dd,J=8.6,3.5Hz),3.20−3.15(1H,m),2.83−2.72(3H,m),2.40−2.30(2H,m),2.03−1.97(1H,m),1.44−1.37(1H,m),1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.26−1.17(1H,m),0.92−0.80(1H,m),0.54−0.78(3H,t,J=7.4Hz);MS(ESI)506.0 [M+H],504.0 [M−H]
実施例6
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.08(1H,m),0.34(1H,m),0.47(1H,m),0.58(1H,m),1.06(1H,m),1.13(3H,t,J=7.1Hz),1.83(1H,m),2.19(1H,m),2.50−2.63(2H,m),2.74(1H,dd,J=16,6.8Hz),3.08(1H,m),3.42(1H,d,J=10.8Hz),3.97(2H,m),5.20(1H,s),7.08(1H,m),7.15−7.25(7H,m);MS(ESI)504.1 [M+H]
実施例7
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例3)300mg(0.61mmol)のEtO12mL中溶液に0℃で水素化ホウ素リチウム(39.8mg、1.83mmol)を添加した。20分間撹拌後、メタノール(37.0μl、914μmol)を0℃で添加し、結果として得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。この反応物をクエンチし(10%のクエン酸)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(1×NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C18 5μm カラム,Phenomenex,Torrance,CA;溶離液:水+0.1%TFA中35から75%のアセトニトリル+0.1%TFA、勾配溶離)によって精製し、白色発泡体として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.42−7.37(3H,m),7.34−7.27(4H,m),7.18−7.13(1H,m),4.89(1H,d,J=2.7Hz),3.99−3.90(1H,m),3.78(1H,dd,J=11.5,3.3Hz),3.32−3.23(1H,m),3.13−3.07(1H,m),2.88−2.65(3H,m),2.35−2.25(1H,m),2.12−2.03(1H,m),1.95−1.84(1H,m),1.58−1.46(1H,m),0.71(3H,t,J=7.4Hz);MS(ESI)450.1 [M+H] 448.0 [M−H]
実施例8
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物は、2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例6)から実施例7に記載したように調製した。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.23(m,1H),0.36(m,1H),0.65−0.69(m,2H),0.95(m,1H),1.90(m,1H),2.40(m,1H),2.68(m,1H),2.80(2H,d,J=5.3Hz),3.13(1H,m),3.48(m,1H),3.60−3.85(m,2H),5.32(s,1H),7.20(m,1H),7.27−7.40(m,3H),7.40−7.43(m,4H);MS(ESI)462.1 [M+H]
実施例9
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA (S)−エチル2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
((5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン)(実施例1、ステップE)15g(46.8mmol)のDMF140mL中溶液に、0℃で60%の水素化ナトリウムの鉱油中分散液3.75g(94mmol)を添加した。20分間撹拌した後、エチル2−ブロモブタノアート(17.2mL,117mmol)を0℃で添加し、結果として得られた溶液を反応の完了まで25℃で12時間撹拌した。次いでNHCl飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:30%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で残渣を精製し、より速く溶出する異性体として表題化合物が得られた。
ステップB (S)−エチル2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
(S)−エチル2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例9、ステップA)0.62g(1.4mmol)および臭化アリル(0.14ml、1.7mmol)のTHF(6.0mL、0.25M)中溶液に、−78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)−アミド(1M溶液(THF中)、1.5ml、1.5mmol)を添加した。室温に反応物を温め、次いで、クエンチ(飽和水性NHCl)し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(15から20%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で残渣を精製し、無色油状物としてより遅く溶出する異性体として表題化合物が得られた。
ステップC.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−エチル2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例9、ステップB)256mg(0.54mmol)のEtO(5.5mL)中溶液に、0℃で90%の純度の水素化ホウ素リチウム(17.6mg、0.809mmol)を添加した。0℃で10分間撹拌した後に、反応物をクエンチし(氷冷10%クエン酸)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄(NaCl飽和水溶液)した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液30%から50%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し、表題化合物が得られた。
ステップD.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(98mg、0.227mmol)のDMF(1.10mL)中溶液に、0℃で鉱油中60%の水素化ナトリウム(27.2mg、0.680mmol)を添加した。0℃で2分間撹拌した後、(ブロモメチル)シクロプロパン(47.3μL、0.680mmol)を添加した。この混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、室温に温めた。次いで、この反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をクエンチし(飽和水性NHCl)、抽出し(2×EtOAc)洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(10%から20%のEtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オンがそれほど極性でない異性体として、およびより極性の立体異性体として表題化合物が得られた。
ステップE.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オンを実施例1、ステップHで記載したものと同様の手順によってカルボン酸に変換した。逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C18 5μmカラム,Phenomenex,Torrance,CA;溶離液:水+0.1%TFA中50から80%のアセトニトリル+0.1%TFA、勾配溶離)によって精製して、白色固体として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.39(2H,d,J=8.2Hz),7.38−7.36(1H,m),7.33−7.28(3H,m),7.23(2H,d,J=8.2Hz),5.09(1H,d,J=2.0Hz),4.17−4.07(1H,m),3.47−3.40(2H,m),3.23−3.15(m,2H),3.12−3.08(1H,m),2.85(1H,dd,J=15.8,8.8Hz),2.66−2.55(2H,m),2.22−2.12(1H,m),2.07−1.99(1H,m),1.95−1.85(1H,m),1.62−1.54(1H,m),1.07−1.00(1H,m),0.65(3H,t,J=7.4Hz),0.60− 0.52(2H,m),0.24− 0.18(2H,m);MS(ESI)504.1 [M+H],502.1 [M−H]
以下の実施例10から12は、(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例9、ステップC)から実施例9、ステップDおよびEに記載したものと同様の手順によってステップD中の(ブロモメチル)シクロプロパンをそれぞれ適正量のヨウ化メチル、2−メトキシエチルブロミド、および1−(ブロモメチル)シクロプロパンカルボニトリルに置き換えて調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例10
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−メトキシブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.52−7.48(1H,m),7.40(2H,d,J=8.2Hz),7.31−7.28(2H,m),7.27−7.24(1H,m),7.24−7.27(2H,m),5.05(1H,s),4.08(1H,t,J=9.6Hz),3.39(3H,s),3.34(1H,dd,J=9.8,3.1Hz),3.20−3.10(2H,m),2.88−2.78(1H,m),2.64−2.55(2H,m),2.25−2.16(1H,m),2.10−2.00(1H,m),1.90− 1.81(1H,m),1.56−1.50(1H,m),0.65(3H,t,J=7.4Hz);MS(ESI)464.0 [M+H],462.1 [M−H]
実施例11
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−メトキシエトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.41−7.35(3H,m),7.28−7.26(2H,m),7.25−7.21(3H,m),5.09(1H,d,J=2.7Hz),4.17−4.10(1H,m),3.74−3.65(1H,m),3.60−3.52(3H,m),3.44(1H,dd,J=10.4,3.3Hz),3.35(3H,s),3.25−3.15(1H,m),3.12−3.07(1H,m),2.91−2.80(1H,m),2.71−2.58(2H,m),2.21−2.12(1H,m),2.05−1.89(2H,m),1.61−1.52(1H,m),0.64(3H,t,J=7.6Hz);MS(ESI)508.1 [M+H],506.0 [M−H]
実施例12
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((1−シアノシクロプロピル)メトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.43−7.30(3H,m),7.28−7.20(4H,m),7.18−7.10(1H,m),5.04(1H,d,J=3.9Hz),4.13(1H,t,J=9.4Hz),3.52−3.43(2H,m),3.42−3.33(1H,m),3.32−3.24(1H,m),3.13−3.05(1H,m),2.92−2.75(2H,m),2.72−2.60(1H,m),2.20−2.10(1H,m),2.10−1.90(1H,m),1.64−1.49(1H,m),1.35−1.25(2H,m),1.00−0.90(2H,m),0.71−0.57(3H,m);MS(ESI)529.2 [M+H],527.0 [M−H]
実施例13〜15は、実施例9、ステップDおよびEに記載したのと同様の方法で(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−2−オンから調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例13
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.25(2H,d,J=8.6Hz),7.22−7.18(1H,m),7.15−7.11(1H,m),7.08−7.04(1H,m),6.96(2H,d,J=8.6Hz),6.77−6.73(1H,m),4.69(1H,d,J=10.2Hz),4.03(1H,t,J=9.8Hz),3.42−3.33(2H,m),3.28−3.22(1H,m),3.10−2.90(4H,m),2.50(1H,dd,J=15.3,3.1Hz),2.20−2.10(1H,m),2.01−2.01(1H,m),1.92−1.80(1H,m),1.65−1.53(1H,m),1.16−1.08(1H,m),0.66−0.60(2H,m),0.53(3H,t,J=7.6Hz),0.28−0.24(2H,m);MS(ESI)504.1 [M+H],502.1 [M−H]
実施例14
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−メトキシブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.55(t,J=7.53Hz,3H),1.49−1.60(m,1H),1.77−1.91(m,1H),2.02−2.15(m,2H),2.51(dd,J=15.26,3.33Hz,1H),2.89−2.99(m,1H),2.99−3.09(m,2H),3.09−3.17(m,1H),3.29(dd,J=9.68,4.21Hz,1H),3.34(s,3H),3.90(t,J=9.49Hz,1H),4.57(d,J=9.98Hz,1H),6.75(d,J=7.43Hz,1H),6.97(d,J=8.41Hz,2H),7.00(t,J=1.76Hz,1H),7.14(t,J=7.73Hz,1H),7.17−7.22(m,1H),7.25(d,J=8.41Hz,2H).
実施例15
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−メトキシエトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.24(2H,d,J=8.2Hz),7.21−7.16(1H,m),7.14−7.09(1H,m),7.05−7.03(1H,m),6.97(2H,d,J=8.2Hz),6.75−6.71(1H,m),4.66(1H,d,J=10.6Hz),4.09(1H,t,J=9.8Hz),3.70−3.55(4H,m),3.47(3H,s),3.44(1H,dd,J=9.8,4.3Hz),3.05−2.90(4H,m),2.53(1H,dd,J=15.1,2.5Hz),2.28−2.15(1H,m),2.05−1.97(1H,m),1.92−1.82(1H,m),1.65−1.55(1H,m),0.50(3H,t,J=7.6Hz);MS(ESI)508.1 [M+H],506.0 [M−H]
実施例16
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−((1−カルバモイルシクロプロピル)メトキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((1−シアノシクロプロピル)メトキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例11)10mg(0.02mmol)、および水酸化カリウム(3.2mg、0.06mmol)のt−BuOH(189μL)中溶液を、85℃で24時間撹拌した。この反応物を酸性化し(10%のクエン酸)、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C18 5μmカラム,Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水+0.1%TFA中35から75%のアセトニトリル+0.1%TFA、勾配溶離)によって精製し、表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.67(m,5H),1.34(m. ,2H),1.54(m. ,1H),1.87−2.18(m,4H),2.65(m,1H),2.71−2.90(m,2H),3.08(m,1H),3.38−3.64(m,4H),3.94(m,1H),4.84(m,1H),6.35(br.s.,1H),6.91(br.s.,1H)7.13(m,1H)7.21−7.38(m,7H). MS(ESI)547.2 [M+H],545.0 [M−H]
さらに溶出して、実施例17が得られた。
実施例17
Figure 0006077695
2−((3S,5R,6S)−1−((S)−1−((1−カルバモイルシクロプロピル)メトキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.26−7.21(2H,m),7.17−7.12(2H,m),7.06(1H,br,s),6.95−6.90(2H,m),6.88−6.80(1H,s),6.79−6.76(1H,m),6.74(1H,br,s),4.63(1H,d,J=10.2Hz),4.10−4.00(1H,m),3.33−3.10(3H,m),3.02−2.92(2H,m),2.90−2.78(1H,m),2.70−2.60(1H,m),2.44−2.34(1H,m),2.00−1.90(1H,m),1.85−1.75(1H,m),1.65−1.55(1H,m),1.43−1.35(2H,m),0.85−0.73(2H,m),0.63−0.52(3H,m);MS(ESI)547.2 [M+H],545.0 [M−H]
実施例18
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA エチル2−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブトキシ)アセタート
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例9、ステップB)203mg(0.47mmol)、および酢酸ロジウム(II)二量体*dimmer(10.4mg、0.047mmol)のCHCl(1.90mL)中溶液に、25℃でジアゾ酢酸エチル(286μL、2.35mmol)を滴下添加した。25℃で14時間撹拌した後に、反応物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲル(20%から30%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し、無色液体として表題化合物が得られた。
ステップB
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
エチル2−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブトキシ)アセタート(69.0mg、0.133mmol)のTHF(2.22mL)中溶液に、0℃でトルエン/THF中の1.4Mメチルマグネシウムブロミド(0.38mL、0.532mmol)を添加した。25℃で3時間撹拌した後、反応物をクエンチし(飽和水性NHCl)、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(20%から50%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し、無色液体として表題化合物が得られた。
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(51.0mg、0.101mmol)の高速撹拌した溶液(水(361μL)、アセトニトリル(241μL)、およびCCl(241μL)の混合物中)に、過ヨウ素酸ナトリウム(86mg、0.404mmol)、続いて塩化ルテニウム(III)水和物(2.28mg、10.1μmol)を添加した。18時間激しく撹拌した後に、反応物を酸性化(10%のクエン酸)し、希釈した(EtOAc)。この混合物を、セライト(登録商標)(J.T. Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,J.T. Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州、ケイソウ土)に通して濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C18 5μmカラム,Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水+0.1%TFA中50から76%のアセトニトリル+0.1%TFA、勾配溶離)によって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.64−0.74(t,J=7.6Hz,3H),1.21(d,J=3.7Hz,6H),1.58(ddd,J=14.0,7.6,4.4Hz,1H),1.84−1.99(m,2H),2.21(m,1H),2.64−2.83(m,3H),3.04−3.15(m,1H),3.19(d,J=9.2Hz,1H),3.29(d,J=9.2Hz,1H),3.38(m,1H),3.41−3.55(m,1H),3.98(t,J=8.6Hz,1H),4.98(d,J=2.9Hz,1H)7.12−7.20(m,1H),7.21−7.34(m,5H),7.34−7.41(m,2H);MS(ESI)522.1 [M+H]. 520.2 [M−H]
実施例19
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((3S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
ステップA.(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イルブタナール
Figure 0006077695
−60℃のオキサリルジクロリド(166μL、1.87mmol)のDCM(4.16mL)中溶液に、DMSO(222μL、3.12mmol)のDCM(4.16mL)中溶液をN下で添加した。約20分後、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例9、ステップB)540mg(1.25mmol)のDCM4.2mL中溶液を添加し、結果として得られた溶液を15分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(872μL、6.24mmol)を添加した。−60℃で5分間撹拌した後に、室温に反応物を温め、水5mLを添加した。溶液を抽出し(2×DCM)、洗浄し(NaCl飽和水溶液)、乾燥(MgSO)し、減圧下で濃縮し、出発物質(SM)を20%含有する粗の表題化合物が得られた。
ステップB.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール
(80mg、0.186mmol)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(82μL、0.558mmol)のTHF(929μL)中溶液をTHF(93μL、0.093mmol)中の1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドで0℃で処理した。1時間撹拌した後、追加の3当量のトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(82μL、0.558mmol)およびTHF(93μL、0.093mmol)中1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドを0℃で反応物に添加し、反応物を14時間撹拌した。反応混合物を、希釈し(EtOAc)、洗浄し(1×HOおよび1XNaCl飽和水溶液)、乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C18 5μmカラム,Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水+0.1%TFA中60から90%のアセトニトリル+0.1%TFA、勾配溶離)によって精製し、第二級アルコールでジアステレオマーである、2種の化合物が得られた。
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((3S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物は、実施例18、ステップCに記載したものと同様の手順によって(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オンの単一のジアステレオマーから調製した。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.53(t,J=7.5Hz,3H),1.66(m,1H),1.97−2.05(m,1H),2.18(m,1H),2.32−2.45(m,1H),2.68−2.83(m,2H),2.94−3.05(m,1H),3.15−3.25(m,1H),4.42(m,1H),4.69(d,J=3.9Hz,1H),6.95−7.02(m,1H),7.12(m,1H),7.22−7.37(m,5H),7.37−7.46(m,2H);MS(ESI)518.0 [M+H]. 516.0 [M−H]
実施例20
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((3S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2)
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例19、ステップB、実施例19ステップBに使用しないジアステレオマー)(6.30mg、0.013mmol)の高速撹拌した溶液(水(108μL)、アセトニトリル(71.9μL)、およびCCl(71.9μL)の混合物中)に、過ヨウ素酸ナトリウム(10.7mg、0.050mmol)、続いて塩化ルテニウム(III)水和物(0.284mg、1.26μmol)を添加した。18時間激しく撹拌した後、反応物を酸性化し(10%のクエン酸)、希釈した(EtOAc)。反応混合物を、セライト(登録商標)(J.T. Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,J.T. Baker,Phillipsberg,NJ,ケイソウ土)に通して濾過した。濾液を抽出した(2XEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C18 5μm カラム,Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水+0.1%TFA中45から70%のアセトニトリル+0.1%TFA、勾配溶離)によって精製し白色固体として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.44−0.72(m,3H);1.28−1.46(m,1H),2.15−2.28(m,2H),2.45−2.55(m,1H),2.89−3.05 (m,3H),3.10−3.18(m,2H),4.02−4.16(m,1H),4.56(d,J=7.8Hz,1H),6.84−6.93(m,1H),7.01−7.04(m,1H),7.08−7.14(m,2H),7.17−7.20(m,2H),7.32−7.38(m,2H);MS(ESI)518.0 [M+H]. 516.0 [M−H]
実施例21
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA(S)−エチル2−((3R,5R,6S)−3−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例3)1.14g(2.3mmol)の撹拌したDCM(21.0mL)中溶液に−78℃で硫酸(0.247mL,4.63mmol)続いてイソブチレン(4.42mL,46.3mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を室温にゆっくり温め、3日間激しく撹拌した。−78℃に冷却した後に、管を開放し、反応物を水性飽和NaHCOでpH8までクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、残存する混合物を抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:20から35%のEtOAc/ヘキサン)で精製し、発泡体として表題化合物が得られた。
ステップB.tert−ブチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
(S)−エチル2−((3R,5R,6S)−3−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(1.94g、3.54mmol、実施例21、ステップA)のEtO(35.4mL)中溶液に、0℃で90%水素化ホウ素リチウム(0.154g、7.07mmol)を添加した。0℃で30分間撹拌した後、この反応物をクエンチし(氷冷した10%クエン酸)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(50%から100%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し表題化合物が得られた。
ステップC.tert−ブチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((S)−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)アセタート
−60℃のオキサリルクロリド(0.261mL、2.99mmol)のDCM(5.87mL)中溶液に、N下でDMSO(0.512mL、5.98mmol)のDCM(5.87mL)中溶液を添加した。20分間撹拌した後、tert−ブチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(1.01g、1.99mmol、実施例21、ステップB)のDCM(5.87mL)中溶液を添加し、結果として得られた溶液を15分間撹拌した。この溶液にトリエチルアミン(1.39mL、9.97mmol)を添加した。−60℃で5分間撹拌した後、室温に反応物を温め、クエンチした(HO)。この溶液を抽出し(3×DCM)洗浄した(HOおよびNaCl飽和水溶液)。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物が得られた。
ステップD.tert−ブチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
tert−ブチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((S)−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)アセタート(0.050g、0.099mmol、実施例21、ステップC)、およびモルホリン(0.013mL、0.149mmol)のDCE(1.0mL)中溶液に0℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.063g、0.297mmol)を添加した。25℃で18時間撹拌した後に、反応物を氷冷飽和水性NaHCOの添加によりクエンチし、抽出し(2×DCM)、合わせた有機層を洗浄し(1×NaCl飽和水溶液)、減圧下で濃縮した。これをさらなる精製をせず次のステップに使用した。
ステップE.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
DCM(1mL)中のtert−ブチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(0.057g、0.099mmol;実施例21、ステップD)を含む丸底フラスコに、0℃でTFA(1.129g、9.90mmol)を添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去した。逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C18 5μmカラム,Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水+0.1%TFA中10から90%のアセトニトリル+0.1%TFA、勾配溶離)によって精製し、白色粉末として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.99(m,3H),1.60−2.43(m.,4H),2.60−2.86(m,5H),3.11−3.40(m,2H),3.83−4.04(m,5H),4.43(m,2H),4.90(m,1H),7.01(m,1H)7.12(m,1H)7.20−7.36(m,2H)7.46(m.,4H);MS(ESI)519.1 [M+H]. 517.2 [M−H]
実施例22から27は、実施例21に記載したものと同様の方法でステップDのモルホリンを好適なアミンに置き換えて調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例22
2−((3RS,5RS,6SR)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((SR)−1−(エチルアミノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(ラセミ中間体から調製した)
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.91−1.13(t,J=7.8Hz,3H),1.28(t,J=7.14Hz,3H),1.55−1.65(m,1H),1.76−1.86(m,1H),1.95−2.05(m,1H),2.31−2.59(m,2H),2.73−2.85(m,2H),2.90−3.09(m,5H),4.78−4.82(m,1H),4.88−5.02(m,1H),6.90−6.98(m,1H),7.04−7.12(m,1H),7.20−7.30(m,3H),7.36−7.42(m,2H),7.45−7.56(m,1H);MS(ESI)477.1 [M+H],475.1 [M−H]
実施例23
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.62−1.74(m,1H),1.79−1.98(m,2H),2.41−2.51(m,1H),2.61−2.75(m,2H),3.01−3.21(m,4H),3.74−3.91(m,2H),4.57(m,1H),4.89(d,J=2.9Hz,1H),6.96−7.02(m,1H),7.12(m,1H),7.24−7.31(m,2H),7.36−7.49(m,4H);MS(ESI)531.1 [M+H],529.0 [M−H]
実施例24
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((S)−1−(ピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.93(m.,3H),1.67−1.75(m,2H),2.03−2.39(m.,7H),2.74−2.91(m,6H),3.09−3.17(m,2H),3.86(m,1H),4.05(m,1H),4.86(m,1H),6.82−7.04(m,1H)7.09(m,1H)7.25(m,2H)7.44(m,4H);MS(ESI)503.2 [M+H],501.1 [M−H]
実施例25
2−((3RS,5RS,6SR)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((SR)−1−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(ラセミ中間体から調製した)
エチル4−アミノブタノアート塩酸塩を該アミンとして使用した。還元アミノ化の後、中間体を酢酸およびトルエン*toluent中で120℃に加熱することによって環化し、表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.93(m. ,3H),1.67(m,1H),1.82(m,1H),2.07−2.20(m. ,5H),2.44−2.46(m,3H),2.71−3.06(m,3H),3.20−3.30(m,2H),3.40−3.55(m,3H),3.69(m,1H),4.70(m,1H),6.99−7.04(m,1H)7.12−7.16(m,3H)7.24−7.27(m,2H)7.35(m,2H);MS(ESI)517.2 [M+H]
実施例26
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.85(m. ,3H)1.71(m,2H)1.83−1.98(m,1H)2.37(m,1H)2.58(m,1H)2.63−2.83(m,2H)3.04−3.15(m,3H),3.25−3.35(m.,6H)3.43−3.64(m,2H)4.88(m,1H)7.09(m.,1H)7.19(m,1H)7.29(m,2H)7.34−7.50(m,4H);MS(ESI)567.1 [M+H],565.2 [M−H]
実施例27
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((S)−1−(チアゾール−2−イルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz,アセトニトリル−d)δppm 0.58(t,J=7.2Hz,3H),1.52−1.64(m,1H),1.73−1.89(m,1H),1.98−2.05(m,1H),2.05−2.16(m,1H),2.67−2.81(m,1H),2.81−2.92(m,2H),3.11−3.32(m,2H),3.50(m,1H),3.68(m,1H),4.81(d,J=6.8Hz,1H),6.72−6.79(m,1H),7.04−7.12(m,1H),7.14(s,1H),7.17−7.23(m,2H),7.25(d,J=4.4Hz,1H),7.29−7.41(m,4H);MS(ESI)530.0 [M−H]
実施例28
Figure 0006077695
2−((3RS,5RS,6SR)−1−((SR)−1−アセトアミドブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(ラセミ)
ステップA.(3SR,5RS,6SR)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((SR)−1−(4−メトキシベンジルアミノ)ブタン−2−イルピペリジン−2−オン
(SR)−2−((3SR,5RS,6SR)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(実施例19、ステップAのラセミ)79mg(0.184mmol)および、4−メトキシベンジルアミン(35.7μL、0.275mmol)のジクロロエタン1.8mL中溶液に、いくつかに分割して0℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド*triacetoxyborohydrate(117mg、0.551mmol)を添加した。25℃で18時間撹拌した後に、反応物を氷冷飽和水性NaHCOの添加によりクエンチし、抽出し(2×DCM)、合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカ(1%水性NHOHを含む0%から3%のMeOH/DCM)で精製し、黄色フィルムとして表題化合物が得られた。
ステップB.(3SR,5RS,6SR)−3−アリル−1−((SR)−1−アミノブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン
(3SR,5RS,6SR)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((SR)−1−(4−メトキシベンジルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(88mg、0.160mmol)のアセトニトリル(1899μL)および水(380μL)中溶液に、硝酸第二セリウムアンモニウム(350mg、0.638mmol)を25℃で添加した。この反応をLCMSおよびHPLCによってモニターし、完了したら0.5M水性NaOHおよびEtOAcで希釈し、結果として得られた乳濁液を、セライト(登録商標)(J.T. Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,J.T. Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,ケイソウ土)のパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物が得られた。これはさらなる精製をせず続くステップに使用した。
ステップC.N−((SR)−2−((3SR,5RS,6SR)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチルアセトアミド
(3SR,5RS,6SR)−3−アリル−1−((RS)−1−アミノブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(ステップB)53mg(0.123mmol)のDMF(307μL)中溶液に、無水酢酸(116μL、1.229mmol)を25℃で添加した。25℃で14時間撹拌した後に、反応物をクエンチし(HO)、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相HPLC(25分で50から80%のAcCN/HO、2回注入、t=15.683分)によって分離し、黄色固体として表題化合物が得られた。
ステップD.2−((3RS,5RS,6SR)−1−((SR)−1−アセトアミドブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル酢酸
N−((SR)−2−((3SR,5RS,6SR)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチルアセトアミドから表題化合物への酸化を実施例1ステップHに記載したように実行し、白色固体として表題化合物が得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 0.80(t,J=7.4Hz,3 H,)1.62−1.75(m,1H),1.84−1.97(m,2H),2.07(s,3H),2.36−2.49(m,1H),2.64−2.80(m,2H),3.02−3.16(m,2H),3.16−3.31(m,1H),3.32−3.40(m,1H),3.74−3.90(m,1H),4.76−4.82(m,1H),7.04−7.08(m,1H),7.16−7.19(m,1H),7.22−7.30(m,2H),7.32−7.38(m,4H);MS(ESI)491.0 [M+H],489.1 [M−H]
実施例29
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(メチルスルホンアミドブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)メタンスルホンアミド
(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−1−アミノブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例28、実施例19、ステップAに記載した非ラセミ前駆体からのステップB)69mg(0.16mmol)のDCM1.6mL中溶液に、メタンスルホニルクロリド(13.7μL、0.175mmol)およびピリジン(38.7μL、0.478mmol)を0℃で連続的に添加した。室温で14時間撹拌した後に、反応混合物を10%の水性クエン酸で酸性化し、抽出した(2xDCM)。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相HPLC(45分で40から90%のMeCN/HO、2回注入、t=25.94分)によって精製し、黄色固体として表題化合物が得られた。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(メチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)メタンスルホンアミドを使用して、実施例28、ステップDに記載したように、表題化合物を調製した。H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 0.67(t,J=7.6Hz,3H),1.51−1.61(m,1H),1.88−1.92(m,1H),2.13−2.26(m,2H),2.79−2.89(m,2H),2.89−2.95(m,1H),2.98(s,3H),3.02−3.10(m,1H),3.17−3.21(m,1H),3.42−3.52(m,1H),4.85(d,J=5.4Hz,1H),5.27(br.s.,1H),7.02−7.10(m,1H),7.10−7.15(m,1H),7.18−7.30(m,4H),7.34(d,J=8.6Hz,2H);MS(ESI)527.0 [M+H],525.1 [M−H]
実施例30
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シアノペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA.tert−ブチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シアノペンタ−1−エン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
ジエチルシアノメチルホスホナート(62.4μL,0.396mmol)およびDMPU(239μL、1.98mmol)のTHF(661μL)中溶液に、60%の水素化ナトリウムを0℃で鉱油中懸濁液(11.89mg、0.297mmol)として添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで、tert−ブチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((R)−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)アセタート(実施例21、ステップC)100mg(0.2mmol)のTHF(661μL)中溶液で処理した。12時間撹拌した後に、反応物を水でクエンチし、抽出して(2xEtOAc)、合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(10から20%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で残渣を精製し、E異性体およびZ異性体の混合物として表題化合物が得られた。
MS(ESI)527.2 [M+H]
ステップB.tert−ブチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シアノペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
tert−ブチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シアノペンタ−1−エン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例30、ステップA)56mg(0.106mmol)のEtOH3.5mL中溶液に、活性炭上10%パラジウム(11.30mg、10.62μmol)を添加した。次いで、反応混合物を水素で通常の水素化にかけた。室温で水素雰囲気下に2時間撹拌した後に、触媒をシリカゲルの短い筒を使用して濾過した。筒をEtOAcで数回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、無色フィルムとして粗の表題化合物が得られた。これをさらなる精製をせず続く反応に使用した。
MS(ESI)529.2 [M+H]+.
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シアノペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
tert−ブチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シアノペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例30、ステップB)57mg(0.11mmol)のDCM(359μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(415μL、5.38mmol)を0℃で添加した。25℃で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留TFAを減圧下で3回トルエンとの共沸によって除去した。逆相HPLC(30分で45から70%のAcCN/HO、、3回実施、t=18.52分)によって粗生成物を分離し、白色固体として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.27−7.25(2H,m),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.15−7.12(1H,m),7.04−6.98(1H,m),4.74(1H,d,J=5.3Hz),3.42−3.32(1H,m),3.13−3.08(1H,m),3.08−3.00(1H,m),2.99−2.92(1H,m),2.85−2.77(1H,m),2.43−2.33(2H,m),2.23−2.15(2H,m),2.13−2.03(1H,m),1.94−1.77(2H,m),1.64−1.54(1H,m),0.64(3H,t,J=7.4Hz);MS(ESI)473.0 [M+H],471.1 [M−H]
実施例31および32は、ステップAで適切に置換したホスホナートを使用して、実施例30に記載したものと同様の方法で調製した。
実施例31
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(メチルスルホニル)ペンタノ−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.71(t,J=8.0Hz,3H),1.58−1.69(m,1H),1.82(m,1H),1.98−2.17(m,3H),2.20−2.34(m,1H),2.83−3.13(m,10H),4.80−4.84(m,1H),7.00−7.07(m,1H),7.13−7.18(m,1H),7.23−7.32(m,4H),7.34−7.41(m,2H);MS(ESI)526.2 [M+H]
実施例32
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−2−イル)ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.89(t,J=7.5Hz,3H),1.60−1.79(m,4H),1.90−1.98(m,1H),2.53(m,1H),2.61−2.69(m,1H),2.72−2.79(m,1H),2.90−3.03(m,2H),3.07−3.12(m,1H),3.19−3.28(m,1H),4.15(m,1H),4.80−4.81(m,1H),7.01−7.07(m,1H),7.15(s,1H),7.22−7.35(m,4H),7.40−7.47(m,1H),7.59(d,J=7.82Hz,1H),7.75(t,J=6.75Hz,1H),8.28(t,J=7.92Hz,1H),8.85−8.89(m,1H);MS(ESI)525.1 [M+H]
実施例33
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸および2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(エチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA (R)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン酸
tert−ブチル(2S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例1、ステップG)320mg(0.64mmol)のDCM(3184μL)中溶液に0℃でトリフルオロ酢酸(2453μL、31.8mmol)を添加した。25℃で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留TFAをトルエンとの共沸によって減圧下で3回除去し、薄黄色の発泡体として表題化合物が得られた。これはさらなる精製をせず続く反応に使用した。
ステップB.(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)−N−エチルブタンアミド
(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン酸
(実施例33、ステップA)107mg(0.24mmol)およびエチルアミン(31.4μL、0.479mmol)のDCM(539μL)およびDMF(59.9μL)中溶液を、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(138mg、0.719mmol)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(98mg、0.719mmol)、および重炭酸ナトリウム(60.4mg、0.719mmol)で連続的に0℃で処理した。次いで、この反応物を25℃で12時間撹拌した。反応物を希釈し(1N水性HCl)、抽出し(2×EtOAc)、合わせた有機層を飽和水性NaClおよびNaHCO溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(30%から40%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し、白色固体としてジアステレオマー(dr=5:1)の混合物として表題化合物が得られた。
MS(ESI)473.2[M+H]
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸および2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(エチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)−N−エチルブタンアミド(実施例33、ステップB)を実施例1、ステップHに記載した酸に変換し、ジアステレオマー(dr=5:1)の混合物として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.81(t,J=7.8Hz,3H),1.10(t,J=7.2Hz,3H),1.65−1.75(m,1H),1.87(m,1H),2.24−2.41(m,2H),2.57−2.66(m,1H),2.70(dd,J=16.8,5.09Hz,1H),2.98(dd,J=16.9,5.58Hz,1H),3.04−3.26(m,3H),3.97(dd,J=10.37,4.89Hz,1H),5.05−5.10(m,1H),7.06−7.19(m,2H),7.19−7.24(m,1H)7.24−7.38(m,5H);MS(ESI)491.0 [M+H]. 489.1 [M−H]
実施例34
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸および2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA.(S)−N’−アセチル−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタンヒドラジド
(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン酸(実施例33、ステップA)95mg(0.213mmol)および酢酸ヒドラジド(23.65mg、0.319mmol)のDCM(479μL)およびDMF(53.2μL)中溶液を、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(122mg、0.638mmol)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(87mg、0.638mmol)、および重炭酸ナトリウム(53.6mg、0.638mmol)で連続的に0℃で処理した。次いで、この反応物を25℃で12時間撹拌した。この反応物を1N水性HClで希釈し抽出した(2×EtOAc)。合わせた有機層を飽和NaClおよびNaHCO水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(60%から80%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。
MS(ESI)502.1 [M+H]+.
ステップB.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン
(S)−N’’−アセチル−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタンヒドラジド(実施例34、ステップA)58mg(0.115mmol)およびバージェス試薬(110mg、0.462mmol)のジクロロエタン(1154μL)中溶液を、マイクロ波で30分間120℃に加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を飽和NaClおよびNaHCO水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相HPLC(35分で55から90%のMeCN/HO、毎回29mgの注入)によって分離し、無色フィルムとして表題化合物が得られた。
MS(ESI)484.1 [M+H]+.
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン(実施例34、ステップB)を実施例1、ステップHに記載した酸に変換し、ジアステレオマー(dr=10:1)の混合物として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.81(t,J=7.8Hz,3H),1.93−2.04(m,2H),2.25(m,1H),2.26(s,3H),2.33−2.44(m,1H),2.83−2.94(m,3H),3.12 (d,J=2.3Hz,1H),5.08−5.18(m,1H),5.60(br.s.,1H),7.07(d,J=8.2Hz,2H),7.18−7.23(m,1H),7.26(m,1H),7.28(m,1H),7.30−7.35(m,3H);MS(ESI)502.1 [M+H]+,500.0 [M−H]−.
実施例35
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン
(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例1、ステップE)1.5g(4.7mmol)のDMF9.4mL中溶液に、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液、244mg、6.1mmol)を添加した。この反応物を0℃で20分間撹拌し、次いで、シクロプロピルメチルブロミド(759μl、5621μmol)で処理した。25℃で5時間撹拌した後、反応物をクエンチし(飽和水性NHCl)、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層を飽和NaClおよびNaHCO水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(30から50%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で残渣を精製し、無色発泡体として表題化合物が得られた。
ステップB.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン(1481mg、3957μmol;実施例35、ステップA)および臭化アリルのTHF中溶液(360μl、4155μmol)(16mL、0.25M)に、−78℃でリチウムビス(トリメチルシリルアミド(THF中1M溶液、4352μl、4352μmol)を滴下添加した。−78℃で3時間撹拌した後、反応をクエンチし(飽和水性NHCl)、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO、20から30%のEtOAc/ヘキサ、勾配溶離)によって残渣を精製し、立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。
個々の立体異性体を、HPLCによってChiralcel ODカラム(溶離液:25%のiPA/ヘキサン)で分離した。
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン(実施例35、ステップB)を実施例1、ステップHに記載した酸に変換し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.48−7.46(1H,m),7.40(2H,d,J=8.6Hz),7.31−7.35(2H,m),7.22−7.26(1H,m),7.13(2H,d,J=8.6Hz),5.17(1H,s),4.24(1H,dd,J=14.1,6.7Hz),3.23−3.19(1H,m),2.96−2.78(1H,m),2.64−2.50(2H,m),2.36(1H,dd,J=14.1,7.8Hz),2.17−2.08(1H,m),1.93−1.83(1H,m),1.29−1.17(1H,m),0.77−0.69(1H,m),0.67−0.58(1H,m),0.37−0.25(2H,m);MS(ESI)432.1 [M+H]+,429.9 [M−H]−.
実施例36から40は、実施例35に記載したものと同様の方法でステップAの(ブロモメチル)シクロプロパンを適正量の臭化アルキルまたはアルキルヨージドに置き換えて調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例36
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 1.62−1.74(m,1H),1.75−1.84(m,2H),1.84−2.01(m,2H),2.03−2.17(m,2H),2.18−2.29(m,1H),2.53(dd,J=13.69 and 7.24Hz,1H),2.57−2.63(m,1H),2.63−2.70(m,1H),2.69−2.76(m,1H),2.76−2.85(m,1H),3.04−3.17(m,1H),4.25(dd,J=13.69および7.63Hz,1H),4.76−4.89(m,1H),7.07−7.17(m,1H),7.22(d,J=8.61Hz,2H),7.27−7.31(m,3H),7.39(d,J=8.61Hz,2H). MS(ESI)446.2 [M+H]+.
実施例37
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−エチルブチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.27(2H,m),7.18(1H,s),7.15(2H,d,J=8.4Hz),7.03(1H,m),4.67(1H,d,J=7.5Hz),3.29(1H,m),3.09−2.97(3H,m),2.72(1H,dd,J=15.4,3.7Hz),2.20−2.00(2H,m),1.83(1H,m),1.68(1H,m),1.55−1.40(2H,m),0.89(3H,t,J= 8.0Hz),0.55(3H,t,J= 8Hz);MS(ESI)448.1 [M−H]−.
実施例38
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンチルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.31(2H,m),7.24(1H,s),7.20(2H,d,J=8.4Hz),7.11(1H,m),4.93(1H,s),3.87(1H,m),3.16(1H,m),2.81(1H,dd,J =16.4,7.8Hz),2.68(1H,dd,J =16.4,3.9Hz),2.57(1H,m),2.12(1H,m),2.00(1H,m),1.90−1.65(6H,m),1.55−1.40(2H,m);MS(ESI)446.0 [M−H]−.
実施例39
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2,2−ジメチルシクロペンチル)メチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.41(2H,d,J=8.2Hz),7.39(1H,m),7.35−7.27(3H,m),7.13(2H,d,J=8.2Hz),4.93(1H,s),4.45(1H,m),3.20(2H,m),3.00(1H,dd,J=16.8,8.0Hz),2.51(1H,dd,J=16.8,3.3Hz),2.10(1H,m),1.90(1H,m),1.65−1.35(5H,m),0.88(3H,s),0.53(3H,s);MS(ESI)474.1 [M−H]−.
実施例40
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.41(2H,d,J=8.6Hz),7.35−7.27(3H,m),7.18(2H,d,J=8.6Hz),7.14(1H,m),4.95(1H,s),3.08(1H,m),2.90(1H,dd,J=15.8,9.2Hz),2.65(1H,m),2.51(1H,dd,J=15.8,2.7Hz),2.10(1H,m),1.90−1.55(4H,m),1.35−1.20(8H,m);MS(ESI)460.4 [M−H]−.
実施例41
Figure 0006077695
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン(実施例35、ステップB)を実施例1、ステップHに記載した酸に変換し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.24(2H,d,J=8.2Hz),7.23−7.19(1H,m),7.17−7.12(1H,t,J=7.4Hz),7.01(1H,s),6.86(2H,d,J=8.2Hz),6.74(1H,d,J=7.4Hz),4.63(1H,d,J=10.2Hz),3.92(1H,dd,J=14.1,6.3Hz),3.12−2.92(3H,m),2.60(1H,dd,J=15.5,3.3Hz),2.34(1H,dd,J=14.1,7.4Hz),2.29−2.08(2H,m),0.95−0.85(1H,m),0.55−0.47(1H,m),0.46−0.39(1H,m),0.15−(−)0.02(2H,m);MS(ESI)432.0 [M+H]+,429.9 [M−H]−.
実施例42
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−プロピルピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
磁石撹拌棒を装備した火炎乾燥した100mL丸底フラスコに、(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(1.32g、4.12mmol)(実施例1、ステップE)および無水THF(41.2mL)を装填した。この溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、BuLi(3.30mL、8.24mmol)を添加した。10分後、臭化アリル(0.357mL、4.12mmol)を添加した。さらに45分後、反応を飽和水性NHClの添加によってクエンチし、層を分離した。水層をEtOAcで2度抽出し、有機物を集めNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、真空内で濃縮して、無色油状物が得られた。Combiflash Companion(フラッシュカラムクロマトグラフィー、Teledyne Isco,リンカーン,ネブラスカ州)を使用し、120gのSiOカラムを用い10から100%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 2.07(m,1H),2.15(m,1H),2.45(m,1H),2.69(m,1H),2.80(m,1H),2.88(m,1H),4.49(d,J=10.3Hz,1H),5.13(m,2H),5.82(br s,1H),5.84(m,1H),6.77(m,1H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),7.01(m,1H),7.12(t,J=7.7Hz,1H),7.18(m,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H).
Figure 0006077695
ステップB.(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−プロピルピペリジン−2−オン
(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例42、ステップA)(70mg、0.19mmol)のDMF430μL中溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液、20mg、0.51mmol)を0℃で添加した。この反応物を0℃で15分間撹拌し、次いで、1−ブロモプロパン(53μL、0.58mmol)で処理した。25℃で4時間撹拌した後に、反応物を飽和水性NaHCOでクエンチし抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層を飽和NaClおよびNaHCO水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル分取プレート(25%のEtOAc/ヘキサン)によって残渣を精製し、無色の固体として表題化合物が得られた。
ステップC.2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−プロピルピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物は、(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−プロピルピペリジン−2−オン(実施例42、ステップB)から実施例1、ステップHに記載したものと同様の手順によって得られた。シリカゲル分取プレート(5%のMeOH/DCM)によって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 0.78(t,J=7.34Hz,3H)1.33−1.45(m,1H)1.45−1.57(m,1H)2.05−2.21(m,2H)2.48(ddd,J=13.89,9.39および5.09Hz,1H)2.60(dd,J=15.94および4.79Hz,1H)2.96(dd,J=16.04および7.43Hz,1H)2.97−3.02(m,1H)3.02−3.12(m,1H)3.75(ddd,J=13.69,9.68および6.36Hz,1H)4.41(d,J=10.17Hz,1H)6.66−6.76(m,1H)6.87(d,J=8.41Hz,2H)6.97(t,J=1.66Hz,1H)7.12(t,J=7.83Hz,1H)7.16−7.20(m,1H)7.23(d,J=8.41Hz,2H). MS(ESI)420.2 [M+H]+.
実施例43
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニルピペリジン−2−オン(実施例42、ステップA)(70mg、0.19mmol)のDMF430μL中溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液、20mg、0.51mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、(ブロモメチル)シクロブタン(66μL、0.58mmol)で処理した後、反応混合物を70℃に15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性NaHCOでクエンチし、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層を飽和NaClおよびNaHCO水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル分取プレート(25%のEtOAc/ヘキサン)によって残渣を精製し、無色の固体として表題化合物が得られた。
ステップB.2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物は、(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−2−オン(実施例43、ステップA)から実施例1ステップHに記載したように調製し、逆相HPLCによってEclipseカラム(45〜60%のアセトニトリル/水、勾配溶離)で精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 1.52−1.69(m,2H),1.72−1.90(m,2H),1.91−2.09(m,3H),2.14(t,J=12.52Hz,1H),2.42(dd,J=13.50および7.43Hz,1H),2.46−2.57(m,1H),2.62(dd,J=16.43および6.85Hz,1H),2.86−3.01(m,2H),3.01−3.12(m,1H),4.05(dd,J=13.50および7.24Hz,1H),4.38(d,J=9.98Hz,1H),6.70(d,J=7.43Hz,1H),6.84(d,J=8.22Hz,2H),6.97(s,1H),7.12(t,J=7.83Hz,1H),7.16−7.20(m,1H),7.22(d,J=8.22Hz,2H). MS(ESI)446.2 [M+H]+.
実施例44
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソブチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例42、ステップA)(78mg、0.22mmol)のDMF480μL中溶液に、0℃でカリウムtert−ブトキシド(40mg、0.54mmol)を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、1−ブロモ−2−メチルプロパン(82μL、0.76mmol)で処理した。25℃で4時間撹拌した後に、反応物を飽和水性NaHCOでクエンチし、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層を飽和NaClおよびNaHCO水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル分取プレート(25%のEtOAc/ヘキサン)によって残渣を精製し、無色の固体として表題化合物が得られた。
ステップB.2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物を(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソブチルピペリジン−2−オン(実施例44、ステップA)から実施例1、ステップHに記載したように調製し、白色固体が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 0.83(d,J=6.65Hz,3H),0.85(d,J=6.85Hz,3H),1.93(dq,J=8.39および6.66Hz,1H),2.06−2.16(m,2H),2.17−2.24(m,1H),2.60(dd,J=15.85および4.30Hz,1H),2.90−2.97(m,1H),2.97−3.03(m,1H),3.04−3.13(m,1H),3.86(dd,J=13.69および8.80Hz,1H),4.41(d,J=10.17Hz,1H),6.68−6.76(m,1H),6.84(d,J=8.41Hz,2H),6.96(t,J=1.76Hz,1H),7.14(t,J=7.82Hz,1H),7.18−7.22(m,1H),7.24(m,2H). MS(ESI)434.2 [M+H]+.
実施例45
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンチルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンチルメチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物は、(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例42、ステップA)および(ブロモメチル)シクロペンタンから実施例44、ステップAに記載したように調製した。シリカゲル分取プレート(25%のEtOAc/ヘキサン)によって残渣を精製し、無色の固体として表題化合物が得られた。
ステップB.2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンチルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸。
表題化合物を(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンチルメチル)ピペリジン−2−オン(実施例45、ステップA)から実施例1、ステップHに記載したように調製し白色固体が得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl)δppm 1.02−1.10(m,1H),1.12−1.19(m,1H),1.46−1.57(m,2H),1.59−1.71(m,4H),2.04−2.21(m,3H),2.32(dd,J=13.69および6.85Hz,1H),2.60(dd,J=15.77および4.03Hz,1H),2.92−3.01(m,2H),3.06(dd,J=11.98および7.09Hz,1H),4.02(dd,J=13.69および8.56Hz,1H),4.48(d,J=10.03Hz,1H),6.72(d,J=7.82Hz,1H),6.84(d,J=8.31Hz,2H),6.93−7.00(m,1H),7.14(t,J=7.70Hz,1H),7.18−7.22(m,1H),7.24(m,2H). MS(ESI)460.2 [M+H]+.
実施例46
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3R、5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン)
Figure 0006077695
室温で窒素下の(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例42、ステップA)(440mg、1.221mmol)の3−ブロモペンタン(3196μL,25.6mmol)中溶液に60%の水素化ナトリウムの鉱油中分散液(244mg、6.11mmol)を添加した。気体の発生が観察された。この反応物を室温で10分間撹拌し、次いで、N下で19時間120℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NHClでクエンチした。層を分離し、有機層をNaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中0から25%のEtOAc)で精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物(375mg、71%の収率)が得られた。
ステップB.2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物は、(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例46、ステップA)から実施例1ステップHに記載したように調製した。逆相分取HPLC(溶離液:20分にわたって水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製し表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.55(t,J=7.53Hz,3H)0.94(t,J=7.34Hz,3H)1.32−1.54(m,2H)1.85(tt,J=14.38および7.24Hz,2H)2.04−2.12(m,1H)2.18(q,J=12.72Hz,1H)2.66(dd,J=16.14および4.40Hz,1H)2.85−3.01(m,2H)3.01−3.17(m,2H)4.33(d,J=9.98Hz,1H)6.71(d,J=7.63Hz,1H)6.90−7.01(m,3H)7.09−7.22(m,2H)7.23−7.26(m,1H)10.11(br.s.,1H).質量スペクトル(ESI)m/z=448 [M+H]+.
実施例47
Figure 0006077695
メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例35)250mg(0.578mmol)のMeOH(3mL)中懸濁液に、0℃で塩化チオニル(78.0μl、1070μmol)を滴下添加した。25℃で14時間撹拌した後、反応物を希釈し(EtOAc)、塩基性化し(飽和NaHCO)、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、無色の液体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.53−7.49(1H,m),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.31−7.28(2H,m),7.27−7.22(3H,m),5.12(1H,s),4.25−4.18(1H,m),3.69(3H,s),3.20−3.14(1H,m),2.85−2.82(1H,m),2.69−2.63(1H,m),2.60−2.53(1H,m),2.33−2.20(2H,m),1.85−1.77(1H,m),1.20−1.15(1H,m),0.70−0.63(1H,m),0.61−0.53(1H,m),0.30−0.20(2H,m);MS(ESI)445.9 [M+H]+.
実施例48
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド
封管中で、メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例47)60mg(134μmol)およびアンモニアのメタノール(7N、3.4mmol)中溶液4.8mLを25℃で5日間撹拌した。次いで、NaCN(3mg)を添加し、結果として得られた溶液を50℃で3日間撹拌した。過剰NHおよびMeOHを減圧下で除去した。逆相HPLC(45分で10から90%のAcCN/HO)によって分離し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.52−7.45(1H,m),7.37(2H,d,J=8.2Hz),7.33−7.29(2H,m),7.26−7.22(1H,m),7.17(2H,d,J=8.6Hz),6.40(1H,br. s.),5.42(1H,br. s.),5.11(1H,br. s.),4.21(1H,dd,J=14.1,6.3Hz),3.20−3.16(1H,m),2.77−2.70(1H,m),2.60−2.48(2H,m),2.33−2.25(2H,m),1.92−1.85(1H,m),1.22−1.15(1H,m),0.72−0.64(1H,m),0.62−0.54(1H,m),0.32−0.20(2H,m);MS(ESI)430.9 [ M + H]+.
実施例49
Figure 0006077695
エチル2−(2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタミド)アセタート
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例35)40mg(93μmol)および2−アミノ酢酸エチル塩酸塩(14mg、102μmol)のDMF(0.31mL)中溶液を、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(27mg、139μmol)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(19mg、139μmol)、および炭酸水素ナトリウム(23mg、278μmol)で連続的に0℃で処理した。25℃で12時間撹拌した後に、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を10%のクエン酸水溶液、NaHCO飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で連続的に洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO、40%から60%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって残渣を精製し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.51−7.47(1H,m),7.35(2H,d,J=8.6Hz),7.32−7.28(2H,m),7.26−7.24(1H,m),7.16(2H,d,J=8.2Hz),6.89(1H,br,s),5.11(1H,s),4.27−4.18(3H,m),4.11−3.98(2H,m),3.20−3.15(1H,d,J=1.6Hz),2.83−2.72(1H,m),2.63−2.55(2H,m),2.32−2.16(2H,m),1.95−1.87(1H,m),1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.22−1.12(1H,m),0.72−0.62(1H,m),0.60−0.52(1H,m),0.30−0.18(2H,m);MS(ESI)516.8 [M+H]+.
実施例50
Figure 0006077695
2−(2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタミド)酢酸
エチル2−(2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタミド)アセタート(実施例49)38mg(73μmol)のMeOH/THF/HO(2/2/1)0.75mL中溶液に、リチウムヒドロキシドの2M水中溶液(70μl、141μmol)を25℃で添加し、混合物を10時間撹拌した。この反応物を酸性化(1N水性HCl)し、DCM(2x)で抽出した。合わせた有機層を10%のクエン酸水溶液およびNaCl飽和水溶液で連続的に洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相HPLC(45分で0.1%TFAを含む10から90%のAcCN/HO)によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.37−7.34(1H,m),7.35(2H,d,J=8.2Hz),7.27−7.25(1H,m),7.23−7.19(1H,m),7.17−7.14(1H,m),7.08(2H,d,J=8.2Hz),5.00(1H,d,J=3.9Hz),4.18−4.08(2H,m),4.07−3.99(1H,m),3.23−3.18(1H,m),2.83−2.75(2H,m),2.72−2.64(1H,m),2.35−2.23(2H,m),2.05−1.95(1H,m),1.16−1.05(1H,d,J=1.2Hz),0.68−0.60(1H,m),0.58−0.50(1H,m),0.27−0.13(2H,m);MS(ESI)488.8 [M+H]+,486.9 [M−H]−.
実施例51
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトヒドラジド
メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例47)120mg(0.27mmol)のEtOH中溶液に、ヒドラジン一水和物(135μl、2688μmol)を添加した。14時間還流した後、反応物を濃縮し、希釈(HO)し、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(5%のMeOH/CHCl、勾配溶離)で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.52−7.46(1H,m),7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.33−7.28(2H,m),7.26−7.22(1H,m),7.15(2H,d,J=8.6Hz),5.10(1H,s),4.20(1H,dd,J=14.1,6.7Hz),3.20−3.15(1H,m),2.71−2.63(1H,m),2.60−2.48(2H,m),2.31−2.18(1H,m),1.92−1.82(1H,m),1.20−1.10(1H,dt,J=7.9,3.3Hz),0.70−0.63(1H,m),0.59−0.52(1H,m),0.30−0.18(2H,m);MS(ESI)445.9 [M+H]+.
実施例52
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例35)30mg(0.07mmol)のDMF中溶液(0.5mL、c=0.14M)を、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.03g、0.1mmol)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(0.02g、0.1mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.006ml、0.1mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.02g、0.2mmol)で連続的に処理した。25℃で12時間撹拌した後に、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaHCO飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で連続的に洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相HPLC(45分で0.1%TFAを含む10から90%のAcCN/HO)によって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.45(1H,s),7.41−7.16(5H,m),7.16−6.98(2H,m),5.10(1H,br. s.),4.26−4.13(1H,m),3.25−3.17(1H,m),2.65(3H,br. s.),2.30(2H,dd,J=14.1,7.8Hz),1.91(1H,br. s.),1.15(1H,d,J=2.0Hz),0.77−0.65(1H,m),0.65−0.51(1H,m),0.37−0.14(2H,m).
実施例53
Figure 0006077695
(S)−エチル2−((2S,3R,5R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−(2−(メチルスルホンアミド)−2−オキソエチル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
メタンスルホンアミド(0.02g、0.2mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.05ml、0.3mmol)、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(0.04g、0.2mmol)および2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例3、0.030g、0.06mmol)をTHF2mL中で混合させた。25℃で12時間撹拌した後、NHCl飽和溶液を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaHCO飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で連続的に洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相HPLC(45分で0.1%TFAを含む10から90%のAcCN/HO)によって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.45−7.33(3H,m),7.33−7.21(5H,m),4.88(1H,d,J=3.9Hz),4.27−4.10(2H,m),3.48(1H,dd,J=8.8,3.3Hz),3.30(3H,s),3.20(1H,dd,J=4.7,0.8Hz),3.04−2.74(2H,m),2.72−2.59(1H,m),2.48−2.28(2H,m),2.03(1H,s),1.63−1.46(1H,m),1.28(3H,t,J=7.2Hz),0.69(3H,t,J=7.4Hz).
実施例54
Figure 0006077695
(S)−エチル2−((2S,3R,5R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−(2−((3−モルホリノプロピル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
出発物質として2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例3)を使用して、実施例49に記載したように、表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.30−7.16(5H,m),7.11−7.03(1H,m),4.73(1H,d,J=5.5Hz),4.14(2H,q,J=7.3Hz),4.09−3.92(4H,m),3.67−3.51(2H,m),3.50−3.40(1H,m),3.39−3.30(2H,m),3.25(1H,dd,J=8.8,3.3Hz),3.22−3.12(2H,m),2.98−2.50(5H,m),2.33−2.03(5H,m),1.52−1.37(0H,m),1.26(3H,t,J=7.2Hz),0.60(3H,t,J=7.4Hz).
実施例55
Figure 0006077695
(3R,5R,6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン
ステップA.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトニトリル
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド(実施例48)136mg(0.315mmmol)およびトリエチルアミン(220μl、1576μmol)のTHF5mL中溶液を、0℃でトリフルオロ酢酸無水物(111μl、788μmol)で処理した。0℃で2時間撹拌した後、反応物をクエンチし(飽和NHCl)、抽出し(2XEtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。0℃で2時間撹拌した後、飽和NHCl溶液を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO、20〜25%のEtOAc/ヘキサン)によって残渣を精製し、表題化合物が得られた。これはさらなる精製をせず使用した。
ステップB.(3R,5R,6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトニトリルの136mg(0.33mmol)(実施例55、ステップA)のDMF1.8mL中溶液に、塩化アンモニウム(176mg、3290μmol)およびアジ化ナトリウム(214mg、3290μmol)を添加した。結果として得られた混合物を90℃で4日間撹拌した。次いで、この反応物を酸性化(10%の水性クエン酸)し抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相HPLC(30分で60〜90%のAcCN/HO)によって分離し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.51−7.48(1H,s),7.35(2H,d,J=8.2Hz),7.32−7.28(2H,m),7.25−7.21(1H,m),6.86(2H,d,J=8.2Hz),5.14(1H,s),4.23(1H,dd,J=14.1,6.7Hz),3.40(1H,dd,J=15.3,3.1Hz),3.28−3.20(1H,m),3.15(1H,dd,J=15.1,8.0Hz),2.60−2.52(1H,m),2.33(1H,dd,J=14.1,8.2Hz),2.26−2.18(2H,br. s.),2.04−1.93(1H,m),1.25−1.15(1H,m),0.77−0.70(1H,m),0.68−0.59(1H,m),0.36−0.24(2H,m);MS(ESI)456.0[M+H]+,453.9[M−H]−.
実施例56
Figure 0006077695
(3R,5R,6S)−3−((1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトヒドラジド(実施例51)20mg(45μmol)のトルエン0.2mL中溶液に、エトキシメタンイミン塩酸塩(6.4mg、58μmol)を添加した。反応混合物を14時間還流加熱し、次いで、反応物を減圧下で濃縮した。逆相HPLC(40分で10から90%のAcCN/HO)によって分離し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 8.35(1H,s),7.50−7.45(1H,m),7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.34−7.28(2H,m),7.26−7.22(1H,m),7.13(2H,d,J=8.6Hz),5.13(1H,s),4.22−4.17(1H,m),3.38−3.35(2H,m),3.24−3.18(1H,m),2.80−2.72(1H,m),2.35−2.28(1H,m),2.25−2.18(1H,m),1.96−1.86(1H,m),1.21−1.12(1H,m),0.70−0.62(1H,m),0.61−0.54(1H,m),0.30−0.20(2H,m);MS(ESI)456.0[M+H]+.
実施例57
Figure 0006077695
(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトヒドラジド(実施例51)40mg(90μmol)のトルエン0.2mL中溶液に、メチルアセトイミダート塩酸塩(13mg、116μmol)を添加した。反応混合物を14時間還流加熱し、次いで、反応物を減圧下で濃縮した。逆相HPLC(45分で10から90%のAcCN/HO)によって分離し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.47−7.45(1H,s),7.38(2H,d,J=8.6Hz),7.33−7.29(2H,m),7.24−7.19(1H,m),7.15(2H,d,J=8.6Hz),5.12−5.10(1H,m),4.18(1H,dd,J=14.1,6.7Hz),3.38−3.23(2H,m),3.22−3.18(1H,m),2.80−2.72(1H,m),2.54(3H,s),2.36−2.22(2H,m),1.94−1.88(1H,m),1.20−1.10(1H,m),0.70−0.63(1H,m),0.60−0.52(1H,m),0.30−0.20(2H,m);MS(ESI)469.9 [M+H]+.
実施例58
Figure 0006077695
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(メチルスルホニル)アセトアミド。
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例41)(83mg、0.192mmol)、メタンスルホンアミド(22.59mg、0.230mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(1.057mg、.00865mmol)のDCM(2mL)中溶液にジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.461mmol)を添加した。反応混合物を室温で1分間撹拌し、次に、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(125mg、0.269mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応物を1NのHClでクエンチし、水層をDCM(10mL)で抽出した。合わせた有機層を1NのHCl、1NのNaOH、NaCl飽和水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたって水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製し、表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.06−0.04(m,1H)0.06−0.16(m,1H)0.43(dd,J=8.51および4.60Hz,1H)0.47−0.60(m,1H)0.88(d,J=6.26Hz,1H)2.09−2.18(m,1H)2.29(dt,J=14.04および6.77Hz,2H)2.62(dd,J=15.26および3.52Hz,1H)2.90(dd,J=15.26および7.63Hz,1H)3.02(t,J=2.64Hz,1H)3.14(d,J=3.72Hz,1H)3.32(s,3H)3.93(dd,J=14.28および6.26Hz,2H)4.64(d,J=10.17Hz,1H)6.74(d,J=7.63Hz,1H)6.85−6.91(m,2H)7.00(d,J=1.76Hz,1H)7.10−7.26(m,4H).質量スペクトル(ESI)m/z=509 [M+H]+.
実施例59
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド
Figure 0006077695
ステップA メチル2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例41)(500mg、1.156mmol)、DCM(10mL)中の10%MeOH中溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ジエチルエーテル中2.0M)(1mL)を添加した。黄色に着色した反応混合物を、室温で30分間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中0から50%のEtOAc)で精製し、透明油状物として表題化合物が得られた。
ステップB.2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド
Figure 0006077695
封管に、メチル2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例59、ステップA)(109mg、0.244mmol)、アンモニア(メタノール中溶7N液)(2ml、14.00mmol)およびシアン化ナトリウム(1.197mg、0.024mmol)を装填した。管を密封し50℃に加熱した。圧力を1時間後35キロパスカルに達した。この反応物を50℃で18時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、無水アンモニア(気体)を室温で10分間溶液を泡立たせた。反応混合物に蓋をし、50℃に18時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、無水アンモニア(気体)を室温で20分間溶液を泡立たせた。反応混合物に蓋をし、50℃に2日間加熱した。粗反応物を減圧下で濃縮し、逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたって水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製し、表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.05−0.04(m,1H)0.06−0.15(m,1H)0.36−0.45(m,1H)0.46−0.56(m,1H)0.79−0.93(m,1H)2.11−2.20(m,1H)2.29(dt,J=13.99,6.90Hz,1H)2.64−2.73(m,1H)2.75−2.83(m,1H)2.96−3.13(m,2H)3.91(dd,J=14.09,6.46Hz,1H)4.63(d,J=9.98Hz,1H)6.41(br.s.,1H)6.75(dt,J=7.58,1.59Hz,2H)6.83−6.90(m,2H)7.01(t,J=1.96Hz,1H)7.10−7.26(m,4H).質量スペクトル(ESI)m/z=431 [M+H]+.
実施例60
(3S,5R,6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
100mL丸底フラスコを真空下に置き、乾燥を保証するためにヒートガンで加熱した。室温にフラスコを冷却し、アルゴン下の(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例1、ステップE)500mg(1.56mmol)のTHF(12mL)中溶液を添加し、0℃に冷却した。ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2440μL、3.90mmol)、続いて5−クロロメチル−1H−テトラゾール(185mg、1.561mmol)を添加し、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を1MのHClで酸性化した。水層を酢酸エチル(2x30mL)で抽出し、合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:25分にわたって水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製し、表題化合物が得られた。
ステップB.(3S,5R,6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン
(3S,5R,6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例60、ステップA)(65mg、0.162mmol)のDMF(1.6mL)中溶液を0℃に冷却し、ナトリウムtert−ブトキシド(31.1mg、0.323mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次に(ブロモメチル)シクロプロパン(78μL、0.808mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、1MのLiCl、NaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたって水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製し、表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.08−0.02(m,1H)0.11(dt,J=9.44およびおよび4.77Hz,1H)0.38−0.46(m,1H)0.50(td,J=8.31およびおよび4.50Hz,1H)0.78−0.89(m,1H)2.18−2.28(m,2H)2.31−2.41(m,1H)2.96−3.07(m,2H)3.29(dd,J=14.87および7.82Hz,1H)3.47−3.56(m,1H)3.89(dd,J=14.09および6.46Hz,1H)4.58(d,J=9.98Hz,1H)6.71−6.76(m,1H)6.80−6.87(m,2H)6.98(d,J=1.76Hz,1H)7.12−7.18(m,1H)7.19−7.25(m,3H).質量スペクトル(ESI)m/z=456 [M+H]+.
実施例61
(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物を(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例1、ステップE)、3−(ブロモメチル)−5−メチルイソオキサゾール、および(ブロモメチル)シクロプロパン*cylopropaneから実施例60に記載したように調製した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.05−0.04(m,1H)0.05−0.14(m,1H)0.32−0.41(m,1H)0.42−0.51(m,1H)0.79−0.94(m,1H)2.04−2.09(m,2H)2.28(dd,J=14.28および7.24Hz,1H)2.37(d,J=0.59Hz,3H)2.86−3.04(m,3H)3.33−3.41(m,1H)3.93(dd,J=14.18および6.55Hz,1H)4.56(d,J=9.98Hz,1H)5.92(d,J=0.78Hz,1H)6.70(dt,J=7.58および1.30Hz,1H)6.80−6.86(m,2H)6.95(t,J=1.76Hz,1H)7.06−7.11(m,1H)7.13−7.17(m,1H)7.17−7.23(m,2H).質量スペクトル(ESI)m/z=469 [M+H]+.
実施例62
(ラセミ)2−((2’S,3’R,5’R)−6−クロロ−3’−(3−クロロフェニル)−1’−(シクロプロピルメチル)−2,6’−ジオキソスピロ[インドリン−3,2’−ピペリジン]−5’−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.1−(3−クロロフェニル)ペンタ−4−エン−1−オン
Figure 0006077695
3−クロロベンゾイルクロリド(7ml、54.7mmol)のTHF(60mL)中溶液に、ヨウ化銅(I)(0.521g、2.73mmol)を添加した。スラリーを−10℃に冷却し、3−ブテニルマグネシウムブロミド(THF中0.5M)(112ml、55.8mmol)を、30分にわたりカニューレ経由で滴下添加した。反応混合物を−10℃で1時間撹拌し、次いで、室温に温めた。反応混合物を25mLに濃縮し、DCM100mLおよび1MのHCl100mLで希釈した。層を分離し有機層を濾過した。濾液を飽和NaHCOで洗浄し、NaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中0から50%のDCM)で精製し、表題化合物が得られた。
ステップB.6−クロロ−3−(1−(3−クロロフェニル)ペンタ−4−エンイリデン)インドリン−2−オン
Figure 0006077695
室温の、1−(3−クロロフェニル)ペンタ−4−エン−1−オン(実施例62、ステップA)(14.86g、76mmol)および6−クロロインドリン−2−オン(12.79g、76mmol)のトルエン(50mL)中混合物に、ピロリジン(6.31mL、76mmol)を添加した。ディーンスタークトラップを用いてスラリーを6時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中10から20%のEtOAc)で精製し、表題化合物が得られた。
ステップC.6−クロロ−3−(1−(3−クロロフェニル)ペンタ−4−エニル)インドリン−2−オン
Figure 0006077695
室温の、6−クロロ−3−(1−(3−クロロフェニル)ペンタ−4−エンイリデン)インドリン−2−オン(実施例62、ステップB)(12.81g、37.2mmol)の黄色のMeOH(200mL)中スラリーに水素化ホウ素ナトリウム(1.689g、44.7mmol)をゆっくり添加した。気体の発生が観察された。黄色の反応混合物を室温で30分間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム(1.689g、44.7mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)へ注いだ。形成した沈殿物およびこの混合物を15分の間超音波で処理し、この後濾過した。濾液を減圧下で36mLに濃縮し、次いで、EtOAcで2度抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物が得られた。
ステップD.3−ブロモ−6−クロロ−3−(1−(3−クロロフェニル)ペンタ−4−エニル)インドリン−2−オン
Figure 0006077695
Ar下で−78℃の6−クロロ−3−(1−(3−クロロフェニル)ペンタ−4−エニル)インドリン−2−オン(実施例62、ステップC)(13.0g、37.5mmol)のTHF(200mL)(先にArで脱気した)中溶液に、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(11.79mL、79mmol)(先にArで脱気した)およびブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(49.3mL、79mmol)(先にArで脱気した)を添加漏斗経由で添加した。淡褐色の反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、箔に包み、THF(50mL)(先にArで脱気した)中の再結晶した1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(6.68g、37.5mmol)を、カニューレ経由で添加した。添加後、反応を飽和リン酸二水素カリウムで直ちにクエンチし、室温に温めた。この混合物をEtOAcで2度抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中0から10%のEtOAc)で精製し、比が1:1.7のジアステレオマーとして表題化合物が得られた。
ステップE.4−(3−ブロモ−6−クロロ−2−オキソインドリン−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)ブタン酸
Figure 0006077695
3−ブロモ−6−クロロ−3−(1−(3−クロロフェニル)ペンタ−4−エニル)インドリン−2−オン(実施例62、ステップD)(7.74g、18.21mmol)の高速撹拌したHO/CCl/MeCN(1.5/1/1)(80mL/50mL/50mL)中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(15.58g、72.8mmol)および塩化ルテニウム(III)水和物(0.205g、0.910mmol)を添加した。反応混合物を、30分間激しく撹拌し、反応をTLCによってモニターした。反応混合物を酸性化(10%のクエン酸)しEtOAcで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中30から70%のEtOAc)で精製し表題化合物が得られた。
ステップF メチル4−(3−ブロモ−6−クロロ−2−オキソインドリン−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)ブタノアート
Figure 0006077695
室温の4−(3−ブロモ−6−クロロ−2−オキソインドリン−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)ブタン酸(実施例62、ステップE)(5.38g、12.14mmol)のMeOH(120mL)中溶液に、1滴の濃硫酸を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中0から50%のEtOAc)で精製し表題化合物が得られた。
ステップG.(ラセミ)(S)−メチル4−((S)−6−クロロ−3−(シクロプロピルメチルアミノ)−2−オキソインドリン−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)ブタノアートおよび(ラセミ)(R)−メチル4−((S)−6−クロロ−3−(シクロプロピルメチルアミノ)−2−オキソインドリン−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)ブタノアート
Figure 0006077695
メチル4−(3−ブロモ−6−クロロ−2−オキソインドリン−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)ブタノアート(実施例62、ステップF)(110mg、0.241mmol)のDCE(4mL)中溶液を還流加熱した。炭酸セシウム(157mg、0.481mmol)およびDCE(1mL)中のシクロプロピルメチルアミン塩酸塩(25.9mg、0.241mmol)を一度に添加した。反応混合物を5時間還流加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をセライトに通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、このジアステレオマー対を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中20から60%のEtOAc)で分離し、表題化合物が得られた。より極性の異性体は実施例62、ステップHに使用する。
ステップH.(ラセミ)(2’S,3’R)−6−クロロ−3’−(3−クロロフェニル)−1’−(シクロプロピルメチル)スピロ[インドリン−3,2’−ピペリジン]−2,6’−ジオン
Figure 0006077695
(ラセミ)(R)−メチル4−((S)−6−クロロ−3−(シクロプロピルメチルアミノ)−2−オキソインドリン−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)ブタノアート(実施例62、ステップG、より極性の異性体)のDCM中溶液を飽和NaHCOで洗浄し、NaSOで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を蒸留したキシレン(5mL)に溶解し、反応混合物を135℃に24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中20から60%のEtOAc)で精製し、表題化合物が得られた。
ステップI.(ラセミ)(2’’S,3’’R)−6−クロロ−3’’−(3−クロロフェニル)−1’’−(シクロプロピルメチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)スピロ[インドリン−3,2’’−ピペリジン]−2,6’’−ジオン
Figure 0006077695
0℃の(ラセミ)(2’S,3’R)−6−クロロ−3’−(3−クロロフェニル)−1’−(シクロプロピルメチル)スピロ[インドリン−3,2’−ピペリジン]−2,6’−ジオン(実施例62、ステップH)(114mg,0.274mmol)のDMF(2mL)中溶液に、60%の水素化ナトリウムの鉱油中分散液(10.98mg、0.274mmol)、続いて(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(48.4μL、0.274mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、室温に温め、室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷水へ注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を1MのLiCl、NaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中0から50%のEtOAc)で精製し表題化合物が得られた。
ステップJ.(ラセミ)(2’S,3’R,5’S)−5’−アリル−6−クロロ−3’−(3−クロロフェニル)−1’−(シクロプロピルメチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)スピロ[インドリン−3,2’−ピペリジン]−2,6’−ジオン
Figure 0006077695
Ar下で−78℃の(ラセミ)(2’S,3’R)−6−クロロ−3’−(3−クロロフェニル)−1’−(シクロプロピルメチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)スピロ[インドリン−3,2’−ピペリジン]−2,6’−ジオン(実施例62、ステップI)(97mg、0.178mmol)のTHF(1mL)中溶液に、新しく調製したLDA(THF中1.0M)(178μL、0.178mmol)を添加した。反応物の色を黄色いオレンジに変化した。反応物を−78℃で30分間撹拌し、次いで、蒸留した臭化アリル(15.39μL、0.178mmol)を添加した。この反応物を−78℃で10分間撹拌し、この後0℃に温めた。この反応を飽和NHClでクエンチし室温に温めた。この混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。有機層をNaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中0から25%のEtOAc)で精製し、表題化合物が得られた。
ステップK.(ラセミ)2−((2’S,3’R,5’R)−6−クロロ−3’−(3−クロロフェニル)−1’−(シクロプロピルメチル)−2,6’−ジオキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)スピロ[インドリン−3,2’−ピペリジン]−5’−イル)酢酸
Figure 0006077695
(ラセミ)(2’S,3’R,5’S)−5’−アリル−6−クロロ−3’−(3−クロロフェニル)−1’−(シクロプロピルメチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)スピロ[インドリン−3,2’−ピペリジン]−2,6’−ジオン(実施例62、ステップJ)(46mg、0.079mmol)の高速撹拌したHO/CCl/MeCN(0.75ml/.5mL/.5mL)中溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(67.2mg、0.314mmol)および塩化ルテニウム(III)水和物(1.771mg、7.85μmol)を添加した。反応混合物を19時間激しく撹拌し、次いで酸性化し(10%のクエン酸)、セライトの筒に通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、EtOAcで抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物が得られた。
ステップL.(ラセミ)2−((2’S,3’R,5’R)−6−クロロ−3’−(3−クロロフェニル)−1’−(シクロプロピルメチル)−1−(ヒドロキシメチル)−2,6’−ジオキソスピロ[インドリン−3,2’−ピペリジン]−5’−イル)酢酸
Figure 0006077695
室温の(ラセミ)2−((2’S,3’R,5’R)−6−クロロ−3’−(3−クロロフェニル)−1’−(シクロプロピルメチル)−2,6’−ジオキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)スピロ[インドリン−3,2’−ピペリジン]−5’−イル)酢酸(実施例62、ステップK)(47mg、0.078mmol)のDCM(0.8mL)中溶液に、TFA0.2mLを添加した。反応混合物を室温で19時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中50から100%のEtOAc)で精製し、表題化合物が得られた。
ステップM.(ラセミ)2−((2’S,3’R,5’R)−6−クロロ−3’−(3−クロロフェニル)−1’−(シクロプロピルメチル)−2,6’−ジオキソスピロ[インドリン−3,2’−ピペリジン]−5’−イル)酢酸
Figure 0006077695
室温の(ラセミ)2−((2’S,3’R,5’R)−6−クロロ−3’−(3−クロロフェニル)−1’−(シクロプロピルメチル)−1−(ヒドロキシメチル)−2,6’−ジオキソスピロ[インドリン−3,2’−ピペリジン]−5’−イル)酢酸(実施例62、ステップL)(12.6mg、0.025mmol)のMeOH(1mL)中溶液に、DIEA(8.74μL、0.050mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物を10%のクエン酸でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製し、表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d)δppm −0.25−−0.18(1H,m)−0.12−−0.04(1H,m)0.20−0.34(2H,m)0.66−0.77(1H,m)1.64−1.73(1H,m)2.68(1H,dd,J=14.3および7.0Hz)2.73−2.81(1H,m)2.86−3.02(1H,m)3.12−3.33(3H,m)3.53−3.65(1H,m)6.61(1H,d,J=1.8Hz)6.79−6.91(2H,m)7.08(1H,t,J=7.8Hz)7.11−7.20(2H,m)7.49(1H,d,J=8.2Hz)8.29(1H,br s).質量スペクトル(ESI)m/z=473 [M+H]+.
実施例63
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA.2−(3−クロロフェニル)−1−(5−クロロチオフェン−2−イル)エタノン
Figure 0006077695
500mL丸底フラスコにシリカゲル60(21g、350mmol)を添加し、フラスコを高真空下で30分間ヒートガンを用いて加熱した。系を室温に冷却し、五酸化リン(8.75mL、148mmol)を添加した。この混合物を高真空下で110℃(油浴)で120分間撹拌した。室温にこの混合物を冷却した。3−クロロフェニル酢酸(15.6g、91mmol)、2−クロロチオフェン(33.8mL、366mmol)およびDCE(50mL)を添加した。反応混合物を4時間還流しながら撹拌した。LCMS分析は反応が完了したことを示した。室温に反応混合物を冷却した。反応混合物をエーテル(300mL)で希釈し濾過した。有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで研和し、オフホワイト色の固体として表題化合物が得られた。ヘキサン母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO、0から30%のEtOAc/ヘキサ、勾配溶離)によって精製し、淡黄色固体として表題化合物のもう一つ別のバッチが得られた。
質量スペクトル(ESI)m/z=271(M+1).
ステップB.
ラセミメチル4−(3−クロロフェニル)−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−オキソペンタノアート
Figure 0006077695
2−(3−クロロフェニル)−1−(5−クロロチオフェン−2−イル)エタノン(実施例63、ステップA)7.35g(27.1mmol)およびアクリル酸メチルエステル(2.81mL、31.2mmol)のDCM(60mL)中溶液に、DCM(10mL)中の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(4.05mL、27.1mmol)を20分にわたり0℃でゆっくり添加した。次いで、常温にこの反応物を温めた。25℃で2日間撹拌した後に、反応混合物をDCMで希釈し、2NのHCl、水およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物をNaSOで乾燥した。溶液を濾過し真空内で濃縮し、淡黄色の油状物として粗物質が得られた。粗物質をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィーによって予備充填したシリカゲルカラム(220g)に通し、ヘキサン中0%から30%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、淡黄色の油状物として表題化合物が得られた。
質量スペクトル(ESI)m/z=357(M+1).
ステップC.ラセミ(4S,5S)(4R,5R)メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−ヒドロキシペンタノアート
Figure 0006077695
メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−オキソペンタノアート(実施例63、ステップB)8.20g(22.95mmol)のMeOH(100mL)中溶液に、水素化ホウ素*borohydrateナトリウム(0.809mL、22.95mmol)を0℃で分割して添加した。次いで、この反応物を0℃で30分間撹拌した。LCMS分析は、反応が完了に達したことを示した。氷水を添加し反応物をクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ほとんどのMeOHを除去した。残渣をDCM(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(TLC、SiO、20から30%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって残渣を精製し、無色の油状物として表題化合物が得られた。
ステップD ラセミ(4S,5R)(4R,5S)−メチル−5−アジド−4−(3−クロロフェニル)−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)ペンタノアート
Figure 0006077695
ラセミ(4S,5S)(4R,5R)−メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−ヒドロキシペンタノアート(実施例63、ステップC)1.18g(3.28mmol)のトルエン(10mL)中溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.639mL、4.27mmol)を撹拌しながら0℃で5分にわたり添加した。上記溶液に、ジフェニルホスホルイルアジド(0.852mL,3.94mmol)を8分間にわたり滴下添加した。反応混合物に0℃で室温まで14時間撹拌し、LCMS分析によってモニターした。反応混合物を希釈し(飽和水性NH4Cl)、抽出し(3xEtOAc)、洗浄した(2xNaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーのために少量のDCMに溶解した。不溶性物質を濾過によって除去し、溶液をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィーによってRedi−Sep予備充填シリカゲルカラム(40g)に通してヘキサン中0%から60%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、無色油状物としてラセミ表題化合物が得られた。
質量スペクトル(ESI)m/z=406(M+23).
ステップE.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
ラセミ(4S,5R)(4R,5S)−メチル5−アジド−4−(3−クロロフェニル)−5−(5−クロロチオフェン−2−イル)ペンタノアート(実施例63、ステップD)7.8g(20.3mmol)のTHF/HO(4/1、75mL)中溶液に、トリメチルホスフィン、1.0M(24.36mL、24.36mmol)のテトラヒドロフラン中溶液を添加した。23℃で1時間撹拌した後に、LCMS分析は反応が完了したことを示した。ほとんどのTHFを減圧下で除去し、残渣を塩基性化し(氷冷した2MのLiOH)、生成物を抽出し(3×DCM)、洗浄した(2×NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)減圧下で濃縮し、黄色固体としてアミンの粗の混合物が得られた。
上記からの粗のアミンを、MeOH/飽和水性NaHCO(4/1、60mL、c=0.04M)に溶解し反応物を3時間還流した。反応が完了したことをLCMS分析が示したら、過剰溶媒を減圧下で除去し、残渣を希釈し(水)、抽出し(2X10%MeOH/DCM)、洗浄した(1XNaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)減圧下で濃縮し、粗の表題化合物が得られた。
粗の物質をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィーによって予備充填シリカゲルカラム(220g)に通してCHCl中20%から100%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、白色固体としてラセミ表題化合物が得られた。
ラセミ(5R,6S)(5S,6R)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピペリジン−2−オンの個々の鏡像体を、250x30mm Chiralcel AS−HカラムでキラルSFCによってThar 350 SFC(Thar Technologies社,ピッツバーグ,ペンシルベニア州)で50g/分のMeOH(+20mMのNH)+50g/分のCOを用いて分離した。出口圧力=100バール;温度=46℃;波長=245nm;運転時間=20分;サイクルタイム=17分。表題化合物(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピペリジン−2−オンがより速く溶出する異性体として得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.18−7.24(2H,m),7.10(1H,m),6.93−6.95(1H,m)6.23(1H,d,J=4Hz),6.42(1H,d,J=4Hz),6.09(1H,s),4.73(1H,d,J=8Hz),2.87−2.94(1H,m),2.60−2.65(2H,m),2.05−2.25(2H,m);質量スペクトル(ESI)m/z=326(M+1);[α]=+ 165.8(T=24.7℃,c=0.104,CHCl
また、表題化合物、(5S,6R)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピペリジン−2−オンの鏡像体がより遅く溶出する異性体として上記の方法によって得られた。
[α]=− 158(T=24.8℃,c=0.104,CHCl
ステップF.ラセミ(5R,6S)(5S,6R)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物は、ラセミ(5R,6S),(5S,6R)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例63、ステップE)から実施例35、ステップAに記載したように調製した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)α ppm 7.34(1H,br s),7.25−7.30(2H,m),7.13−7.17(1H,m),6.74(1H,d,J=4Hz),6.56(1H,d,J=4Hz),5.06(1H,d,J=4Hz),4.13−4.19(1H,m),3.19−3.23(1H,m),2.46−2.60(3H,m),2.23−2.29(1H,m),2.01−2.10(1H,m),1.05−1.13(1H,m),0.59−0.66(1H,m),0.49−0.56(1H,m),0.27−0.33(1H,m),0.18−0.24(1H,m).質量スペクトル(ESI)m/z=380(M+1).
ステップG.(3R,5R,6S)(3S,5S,6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オンおよび(3S,5R,6S)(3R,5S,6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物は、ラセミ((5R,6S)(5S,6R)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン(実施例63、ステップF)から実施例1、ステップGに記載したように調製し、立体異性体の混合物として得られた。個々のラセミ立体異性体はシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。表題化合物(3R,5R,6S)(3S,5S,6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オンがより速く溶出する異性体(それほど極性でない異性体)としてシリカゲルクロマトグラフィーによって得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.16−7.23(2H,m),7.10−7.12(1H,m),6.60(1H,d,J=4Hz),6.32(1H,d,J=4Hz),5.75−5.84(1H,m),5.05−5.12(2H,m),4.76(1 h,d,J=8Hz),3.98−4.03(1H,m),3.04−3.10(1H,m),2.75−2.81(1H,m),2.51−2.63(2H,m),2.35−2.42(1H,m),2.05−2.11(1H,m),1.89−1.99(1H,m),0.88−0.98(1H,m),0.49−0.56(1H,m),0.39−0.46(1H,m),0.19−0.25(1H,m),0.07 −0.13(1H,m).質量スペクトル(ESI)m/z=420(M+1).
表題化合物(3S,5R,6S)(3R,5S,6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オンをシリカゲルクロマトグラフィーでより遅く溶出する異性体として得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.42(1H,br s)726−7.31(1H,m),7.19−7.23(1H,m),6.79(1H,d,J=4Hz),6.60(1H,d,J=4Hz),5.70−5.80(1H,m),5.06−5.15(3H,m),4.18−4.23(1H,m),3.26−3.29(1H,m),2.62−2.68(1H,m),2.41−2.51(2H,m),2.31−2.38(1H,m),2.15−2.22(1H,m),1.92−1.98(1H,m),1.11−1.21(1H,m),0.63−0.69(1H,m),0.54−0.60(1H,m),0.24−0.34(2H,m).質量スペクトル(ESI)m/z=420(M+1).
ステップH.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
表題化合物をラセミ(3R,5R,6S)(3S,5S,6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン(実施例63、ステップG)から実施例1、ステップHに記載したように調製し、CHRALCEL(登録商標)OJカラム(Daicel,フォートリー,ニュージャージー州)のキラルSFCによって分割した。これはより遅く溶出する異性体として得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.45(1H,br s)7.31−7.34(2H,m),7.23−7.35(1H,m),6.84(1H,d,J=4Hz),6.74(1H,d,J=4Hz),5.27(1H,br s),4.22−4.27(1H,m),3.33(1H,br s),2.76−2.84(1H,m),2.52−2.63(3H,m),2.31−2.36(1H,m),1.96−2.02(1H,m),1.15−1.24(1H,m),0.71−0.77(1H,m),0.60−0.67(1H,m),0.34−0.40(1H,m),0.27 −0.33(1H,m).質量スペクトル(ESI)m/z=438(M+1).
実施例64
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
表題化合物をラセミ(3R,5R,6S)(3S,5S,6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン(実施例63、ステップG)から実施例1、ステップHに記載したように調製し、ADカラムのキラルSFCによって分割した。これは、CHIRALCEL(登録商標)(Daicel,フォートリー,ニュージャージー州)ADカラムでより遅く溶出する異性体として得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.17−7.24(2H,m),7.09−7.10(1H,m),6.90−6.92(1H,m),6.62(1H,d,J=4Hz),6.35(1H,d,J=4Hz),4.80(1H,d,J=12Hz),3.94−3.99(1H,m),3.11−3.18(1H,m),2.99−3.16(1H,m),2.54−2.66(2H,m),2.09−2.22(2H,m),0.87−0.98(1H,m),0.50−0.57(1H,m),0.40−0.47(1H,m),0.18−0.24(1H,m),0.07 −0.13(1H,m).質量スペクトル(ESI)m/z=438(M+1).
実施例65
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA.(S)−エチル2−((3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアートおよび(S)−エチル2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
(S)−エチル2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例9、ステップA)362mg(833μmol)および臭化アリル(87μl、1000μmol)のTHF(3.30mL、0.25M)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリルアミド)(THF中1M溶液;875μl、875μmol)を−78℃で滴下添加した。−78℃で3時間撹拌した後に、反応物をクエンチし(飽和水性NHCl)、抽出した(2×EtOAc)。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(12gのSiO、15から20%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって残渣を精製し、立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。
ステップB.(2S)−エチル2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアートおよび(2S)−エチル2−((3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
(S)−エチル2−((5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例65、ステップA;ジアステレオマーの混合物)0.66g(1.39mmol)、およびヨードメタン(0.592g、4.17mmol)のTHF15mL中溶液に、LHMDS(THF中1.0M溶液;4.17mL、4.17mmol)を室温で添加した。12時間撹拌した後、反応物をクエンチし(飽和水性NHCl)、抽出した(2×EtOAc)。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C18 5μmカラム、Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水+0.1%TFA中10から90%のアセトニトリル+0.1%TFA、勾配溶離)によって残渣を精製し、立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。
ステップD.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
(2S)−エチル2−((5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例65、ステップB;ジアステレオマーの混合物)0.28g(0.573mmol)の高速撹拌したHO/CCl/MeCN(4.0/2.0/2.0、8.0mL)中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(0.490g、2.29mmol)、続いて塩化ルテニウム(III)水和物(0.013g、0.057mmol)を添加した。12時間激しく撹拌した後に、反応物を酸性化し(10%のクエン酸)EtOAcで希釈した。不溶性物質を、セライト(登録商標)(J.T. Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州、ケイソウ土)のパッドに通して濾過によって除去した。濾液を抽出した(2XEtOAc)。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C18 5μmカラム、Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水+0.1%TFA中10から90%のアセトニトリル+0.1%TFA、勾配溶離)によって精製し、白色粉末として最初に溶出する異性体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.59(t,J=7.6Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.44(s,3H),1.50−1.64(m,1H),2.10−2.19(m,1H),2.19−2.37(m,2H),2.86(q,J=14.5Hz,2H),3.19−3.35(m,2H),4.11−4.27(m,2H),4.58(d,J=10.5Hz,1H),6.77(m,1H)6.93−7.05(m,3H)7.05−7.17(m,2H)7.20−7.33(m,2H);MS(ESI)506.2 [M+H]+. 504.1 [M−H]−.
実施例66
Figure 0006077695
2−((3S,5R,6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸:
ステップA.(S)−tert−ブチル2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
エチル2−ブロモブタノアートをt−ブチル2−ブロモブタノアートに置き換えて、実施例9、ステップAに記載しているように表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(30%のEtOAc/ヘキサン)で精製し、白色発泡体としてより速く溶出する成分として表題化合物が得られた。
ステップB.(2S)−tert−ブチル2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
(S)−tert−ブチル2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例66、ステップA)11.2g(24.2mmol)、およびヨードメタン(1.813mL、29.1mmol)のTHF(120.0mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M溶液;26.6mL、26.6mmol)を−78℃で添加した。反応物を室温に温め、次いで、クエンチし(飽和水性NHCl)抽出した(2×EtOAc)。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルの筒に吸収させ、シリカゲルのクロマトグラフィーによってヘキサン中10%から30%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。
ステップC.(2S)−tert−ブチル2−((5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
(2S)−tert−ブチル2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例66、ステップB、ジアステレオマーの混合物)10.2g(21.4mmol)、および臭化アリル(7.24mL、86mmol)のTHF(210mL)中溶液に、LHMDS(THF中1.0M溶液;64.2mL、64.2mmol)を室温で添加した。これを室温で5分間撹拌する。次いで、反応混合物を50℃で3時間加熱した。NHCl飽和水溶液を添加し、混合物をCHClで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによってヘキサン中0%から20%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、C−3が立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。
ステップD.2−((3S,5R,6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
(2S)−tert−ブチル2−((5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例66、ステップC、ジアステレオマーの混合物)を実施例65、ステップDに記載したものと同様の手順によって酸に変換した。粗生成物を逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C18 5μmカラム、Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水+0.1%TFA中10から90%のアセトニトリル+0.1%TFA、勾配溶離)によって精製し、最初に溶出する異性体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.54(t,J=7.5Hz,3H),1.41−1.55(m,14H),2.07−2.17(m,1H),2.25(d,J=13.5Hz,1H),2.28−2.42(m,1H),2.81(d,J=15.4Hz,1H),2.93−3.03(m,2H),3.24(ddd,J=13.3,10.5,3.1Hz,1H),4.58(d,J=10.5Hz,1H),6.76(m,1H)6.97−7.06(m,3H)7.08−7.20(m,2H)7.25(s,2H);MS(ESI)534.1 [M+H]+. 532.0 [M−H]−.
さらに溶出して、実施例67が得られた。
実施例67
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.00(t,J=7.5Hz,3H),1.43(s,9H),1.50(s,3H),1.93−2.27(m,4H),2.79(d,J=15.3Hz,1H),3.04(d,J=15.5Hz,1H),3.15−3.29(m,2H),4.52(d,J=10.4Hz,1H),6.68−6.78(m,1H),6.90−6.98(m,1H),7.05−7.29(m,6H);MS(ESI)534.1 [M+H]+. 532.0 [M−H]−.
実施例68
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−エチル2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例9、ステップA)3g(6.9mmol)のEtO45mL中溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.334g、13.81mmol)を0℃で添加した。0℃で50分間撹拌した後に、この反応物をクエンチし(氷冷10%クエン酸)抽出した(2XEtOAc)。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:30%から60%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し表題化合物が得られた。
ステップB.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例68、ステップA)1.48g(3.77mmol)、およびブロモメチルシクロプロパン(0.828mL、7.54mmol)のDMF(20mL)中溶液に、ナトリウムt−ブトキシド(0.544g、5.66mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、室温に温めた。次いで、この反応物を室温で14時間撹拌した。この反応物をNHCl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:20%〜40%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し、無色油状物として表題化合物が得られた。
ステップC.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例68、ステップB)0.325g(0.73mmol)およびヨードメタン(0.055mL、0.874mmol)のTHF(7.0mL)中溶液にリチウムビス(トリメチルシリルアミド(THF中1M溶液、0.8ml、0.8mmol)を−78℃で添加した。この後室温に反応物を温め、NHCl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSOを乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗の物質をシリカゲルの筒に吸収させ、シリカゲルのクロマトグラフィーによってヘキサン中10%から30%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、*によって指示しるようなC−3立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。
ステップD.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例68、ステップC、ジアステレオマーの混合物)0.2g(0.434mmol)および臭化アリル(0.147mL、1.737mmol)のTHF(5mL)中溶液に、LHMDS(THF中1.0M溶液、1.3ml、1.3mmol)を室温で添加した。これを室温で5分間撹拌する。次いで、反応混合物を50℃で3時間加熱した。反応混合物を飽和NHClで希釈し、CHClで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗の物質を、クロマトグラフィーによってヘキサン中0%から20%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、無色油状物として表題化合物が得られた。
ステップE.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメトキシ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例68、ステップE)を実施例1、ステップHに記載したものと同様の手順によって酸に変換し、表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.20−0.33(m,2H),0.51(t,J=7.5Hz,3H),0.57−0.70(m,2H),1.05−1.17(m,1H),1.44(s,3H),1.48−1.62(m,1H),1.82−1.95(m,1H),2.01(dd,J=13.9,3.3Hz,1H),2.20(t,J=13.5Hz,1H),2.72(d,J=15.1Hz,1H),2.95−3.12(m,3H),3.24−3.40(m,3H),3.95(t,J=9.8Hz,1H),4.69(d,J=10.0Hz,1H),6.72−6.80(m,1H),6.94−7.07(m,3H),7.07−7.21(m,2H),7.25(d,J=8.61Hz,2H);
実施例69
Figure 0006077695
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA.(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)エチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オンオキソペンタノアートのC−3ジアステレオマーの混合物(実施例35、ステップB)3.70g(8.9mmol)および(2−ヨードエトキシ)トリイソプロピルシラン20.7g(63mmol)の乾燥脱気THF(60mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1MのTHF中溶液54.5mL(54.5mmol)を6分にわたり注射器経由でゆっくり添加した。10分後、オレンジ色の溶液を40℃に温め、さらに2.25時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAc(3X)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(2〜25%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で残渣を精製し、淡黄色の油状物として表題化合物(C−3エピマーの混合物)が得られた。
ステップB.2−((5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−3−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)エチル)ピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド
Figure 0006077695
(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)エチル)ピペリジン−2−オン(実施例69、ステップA、ジアステレオマーの混合物)1.28g(2.08mmol)のTHF(50mL)および水(17.5mL)中溶液に、触媒量の四酸化オスミウムを添加した。25分後、過ヨウ素酸ナトリウム1.34g(6.25mmol)を添加した。結果として得られた淡褐色スラリーを19時間撹拌し、次いで、溶融漏斗に通して濾過した。濾液を減圧下で部分的に濃縮する、この後水で希釈し、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性チオ硫酸ナトリウム、次いで飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物(C−3エピマーの混合物)は、次のステップで直接使用した。
ステップC.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)エチル)ピペリジン−2−オンの合成
Figure 0006077695
粗の2−((5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−3−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)エチル)ピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド(実施例69、ステップB、ジアステレオマーの混合物)1.02g(1.66mmol)、ピロリジン0.55mL(6.6mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド880mg(4.15mmol)、および酢酸285μL(4.98mmol)の混合物を、1,2−ジクロロエタン(36mL)およびDMF(12mL)の混合物に懸濁した。室温で20時間撹拌した後に、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、DCM(3X)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物(C−3エピマーの混合物)は次のステップに直接使用した。
ステップD.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
粗の(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)エチル)ピペリジン−2−オン(実施例69、ステップC、ジアステレオマーの混合物)1.12g(1.66mmol)の氷冷したTHF(55mL)中溶液にTBAFの1MのTHF中溶液8.3mL(8.3mmol)を添加した。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(3X)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(NaSO)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(3〜30%のMeOH/DCM、勾配溶離)で残渣を精製し、淡黄色の油状物として表題化合物(C−3エピマーの混合物)が得られた。
ステップE.2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)酢酸
酸化クロム(VI)2.05g(20.5mmol)の氷冷した水(4mL)中溶液を注射器によって硫酸1.75mL(32.7mmol)で処理した。混合物を追加の水(4mL)で希釈し、使用前に0℃で保存した。別のフラスコで、(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−2−オン(実施例69、ステップD、ジアステレオマーの混合物)105mg(0.21mmol)をアセトン(20mL)に溶解し、次いで、室温でピペット経由でジョーンズ試薬(上記参照)でゆっくり処理した。30分後、結果として得られた暗赤色の溶液をさらに17.5時間55℃で加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチル(4X)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、35分間にわたり水中40%のMeCNから水中55%のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒にを両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物(単一鏡像体)が得られた。[所望のC−3(3S)エピマーをそれほど極性でないエピマーであり2番目に溶出することに留意]。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 11.11(1H,br s),7.18−7.24(2H,m),7.08−7.18(2H,m),6.99(1H,br s),6.77−6.87(3H,m),4.61(1H,dd,J=10.1Hz,4.7Hz),3.72−3.86(3H,m),3.61(1H,br s),3.36(1H,br s),3.13(1H,br s),2.75−2.97(4H,m),2.20−2.35(2H,m),1.99−2.22(7H,m),0.84(1H,br s),0.36−0.54(2H,m),−0.05−0.13(2H,m).質量スペクトル(ESI)m/z=529(M+1).
実施例70
Figure 0006077695
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
粗の2−((5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−3−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)エチル)ピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド(実施例69、ステップB、ジアステレオマーの混合物)94mg(0.15mmol)、モルホリン66μL(0.76mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド97mg(0.46mmol)および酢酸30μL(0.53mmol)の混合物を1,2−ジクロロエタン(6mL)およびDMF(2mL)の混合物中で懸濁した。室温で20時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、DCM(3X)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLC(SunFire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、30分間にわたり水中50%のMeCNから水中90%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、対応するTIPSエーテル(C−3エピマーの混合物)および対応するトリフルオロアセタート(C−3エピマーの混合物)と共に表題化合物(C−3エピマーの混合物)が無色油状物として得られた。
この混合物をTHF(5mL)に溶解し、TBAFの1MのTHF中溶液0.76mL(0.76mmol)で処理した。室温で3.5時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(3X)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(NaSO)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(8〜35%のMeOH/DCM、勾配溶離)で残渣を精製し、白色固体として表題化合物(C−3エピマーの混合物)が得られた。
ステップB.2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
酸化クロム(VI)403mg(4.03mmol)の氷冷した水(1mL)中溶液を注射器によって硫酸343μL(6.44mmol)で処理した。溶液を追加の水(1mL)で希釈し、使用前に0℃で保管した。別のフラスコ内で、(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−2−オン(実施例70、ステップA、ジアステレオマーの混合物)をアセトン(5mL)に溶解し、次いで、室温でピペット経由でジョーンズ試薬(上記参照)でゆっくり処理した。30分後、結果として得られた暗赤色の溶液をさらに17時間55℃で加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチル(3X)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLC(SunFire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、35分間にわたり水中40%のMeCNから水中60%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物(単一鏡像体)が得られた。[所望の(3S)C−3エピマーがそれほど極性でないエピマーであり、第2に溶出することに留意]。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 12.05(1H,br s),6.95−7.26(5H,m),6.76−6.88(3H,m),4.64(1H,d,J=10.0Hz),4.23(1H,br s),3.76−4.10(5H,m),3.43−3.65(2H,m),3.08−3.34(2H,m),2.78−3.01(3H,m),2.41−2.76(2H,m),2.26−2.39(2H,m),2.08−2.24(2H,m),0.85(1H,br s),0.33−0.55(2H,m),−0.10−0.15(2H,m).質量スペクトル(ESI)m/z=545(M+1).
実施例71
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
塩化チオニル(116mL、1586mmol)を、(2,4−ジメトキシフェニル)メタノール(97.00g、577mmol)およびピリジン(93mL、1153mmol)の濁った無水EtO(1153mL)中溶液に機械撹拌をしながら窒素下で0℃で1時間にわたって滴下添加した。1時間後、反応混合物を2Lの氷水へ注ぎ、層を分離した。水層をEtO(2x1L)で抽出し、有機物を集め、氷水(1.2L)、低温の5:1NaCl飽和水溶液/飽和水性NaHCO(1.2L)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、ほとんどのエーテルを12℃で真空内で除去した。ベンゼン(300mL)を添加し、混合物をベンゼン100mLが残るまで12℃で濃縮し、1−(クロロメチル)−2,4−ジメトキシベンゼンの溶液が得られた。
(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例1、ステップE)80g(250mmol)をNaH(19.98g、500mmol)の無水DMF(400mL)中混合物に窒素下で0℃で20分にわたり分割して添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌し、次に0℃に溶液を冷却した。冷却した溶液に、1−(クロロメチル)−2,4−ジメトキシベンゼン(107g、575mmol)のベンゼン中溶液を添加し、室温に反応混合物を温めた。16時間後、反応混合物を氷水(2L)へ注ぎ、EtOAc(3x1L)で抽出した。有機物を集め、水(3x1L)、NaCl飽和水溶液(1L)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し真空内で濃縮して、高粘度の黄色油状物が得られた。4段の330gカラムおよび1段の1.5kgカラムを使用する、Combiflash XL(フラッシュカラムクロマトグラフィー、Teledyne Isco、リンカーン、ネブラスカ州)で35−40−45−50−55%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、非常に薄い黄色の油状物が得られた。これをベンゼンに溶解し、溶媒を真空内で除去し、2日間真空下に乾燥して、白色の発泡体(105.8g、90%)として表題化合物が得られた。
ステップB.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)ピペリジン−2−オン(実施例71、ステップA)(140.34g、298mmol)の無水THF(994mL)中溶液を20分間、溶液にアルゴンを泡立たせることにより脱気し、同時にこれを−78℃に冷却した。ヨードメタン(23.32mL、373mmol)を添加し、続いて15分にわたってLHMDS(328mL、328mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いで、反応物を冷浴から除去し、室温で12時間撹拌した。この反応を飽和水性NHClの添加によってクエンチし、層を分離した。水層をEtOAc(2x500mL)で抽出し、有機物を集めNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し真空内で濃縮して、オレンジ色の油状物が得られた。精製(少量のDCMで含湿装填した)をCombiflash Companion XL(フラッシュカラムクロマトグラフィー、Teledyne Isco、リンカーン、ネブラスカ州)を使用して1.5kgのSiOカラムおよびそれぞれ4Lの15−20−25−30−35%のEtOAc/ヘキサンで溶出して行い、表題化合物が高粘度の非常に薄い黄色の油状物およびC−3ジアステレオマーの3.7:1混合物として得られた。
ステップC.(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップB、C−3ジアステレオマーの混合物)(117.0g、242mmol)の無水THF(966mL)中溶液を20分間、溶液にアルゴンを泡立たせることにより脱気した。臭化アリル(105mL、1208mmol)を添加し、続いて20分にわたりLHMDS(725mL、725mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下で40℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、この反応物を飽和水性NHCl(500mL)の添加によってクエンチし、層を分離した。水層をEtOAc(2x1L)で抽出し、有機物を集めNaCl飽和水溶液(1L)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し真空内で濃縮し、赤色の油状物(180g)が得られた。1.5kgのSiOカラムを含むBiotage system(シャーロット,ノースカロライナ州)を使用し、10〜30%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、ジアステレオマーの(3S):(3R)3.7:1混合物として非常に薄い黄色の油状物として表題化合物が得られた。
ステップD.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップC、ジアステレオマーの混合物)(105.87g、202mmol)のTFA(778mL、1.01E+04mmol)中溶液を50℃で2時間加熱し、次に真空内で反応混合物を濃縮した。残渣をヘキサンと共沸させTFAをすべて除去した。いくらかの残渣を含有する深紫色の油状物を最小量のDCMに取り、濾過し、DCMで十分に洗浄した。濾液を真空内で濃縮し暗紫色の油状物が得られた。精製(最小量のDCMで含湿充填)を1.5kgのカラムを含むBiotage Isolera(Biotage,シャーロット,ノースカロライナ州)を使用し、25〜40%のEtOAc/ヘキサンで溶出して行い、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl)δppm 1.30(s,3H),2.06(m,2H),2.52(dd,J=13.7および7.1Hz,1H),2.60(dd,J=13.7および7.8Hz,1H),3.06(m,1H),4.50(d,J=10.7Hz,1H),5.17(m,2H),5.81(br s,1H),5.86(m,1H),6.77(d,J=7.6Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,2H),7.00(s,1H),7.12(t,J=7.7Hz,1H),7.17(m,1H),7.20(d,J=8.3Hz,2H). [α]22 +182.2°(c 1.55,CHCl).
ステップE.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップD)1.81g(4.8mmol)の3−ブロモペンタン(17.6mL)中懸濁液に、水素化ナトリウム967mg(鉱油中60重量%、24.2mmol)を添加した。結果として得られた乳白色のスラリーを120℃で20時間加熱し、次いで、さらなる3−ブロモペンタン(5.1mL)を添加した。120℃でさらに24時間後、反応物を室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3X)で抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(2から26%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
ステップF 2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸の合成
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例3、ステップA)725mg(1.63mmol)のアセトニトリル(4mL)、四塩化炭素(4mL)および水(5.9mL)の混合物中溶液に過ヨウ素酸ナトリウム1.40g(6.53mmol)、続いて塩化ルテニウム(III)水和物44mg(0.20mmol)を添加した。暗褐色の二相混合物を、室温で21時間激しく撹拌し、次いで、1NのHClで酸性化した。この混合物をEtOAcで希釈し、セライト(登録商標)(J.T. Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,ケイソウ土)のパッドに通して濾過した。濾過の後、層を分離し、水層をEtOAc(1X)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム(1X)で洗浄し、この後NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(0から25%のMeOH/DCM、勾配溶離)で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 7.06−7.27(5H,m),6.90−7.01(2H,m),6.68(d,1H,J=7.8Hz),4.34(1H,d,J=10.4Hz),3.00−3.15(2H,m),2.63−2.79(2H,m),2.15−2.27(1H,m),1.85−2.03(3H,m),1.51(s,3H),1.38−1.51(2H,m),0.95(3H,t,J=7.4Hz),0.50(3H,t,J=7.4Hz).質量スペクトル(ESI)m/z=462(M+1).
実施例75〜72は、ステップE中3−ブロモペンタンを適正量のハロゲン化アルキルに置き換えて、実施例71に記載したものと同様の方法で調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例72
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.29(2H,d,J=8.6Hz),7.12−7.24(3H,m),6.90(2H,d,J=8.6Hz),6.88−6.82(1H,m),4.80(1H,d,J=8.4Hz),4.02(1H,dd,J=14.1,6.8Hz),3.11−3.03(1H,m),2.98(1H,d,J=15.5Hz),2.68(1H,d,J=15.5Hz),2.37(1H,dd,J=14.1,7.4Hz),2.23−2.14(1H,m),2.13−2.05(1H,m),1.39(3H,s),1.03−0.94(1H,m),0.62−0. 46(2H,m),0.23−0.08(1H,m);MS(ESI)446.0 [M+H]+,444.1 [M−H]−.
実施例73
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.27(2H,d,J=7.8Hz),7.14−7.20(2H,m),7.02(1H,s),6.97(2H,d,J=7.8Hz),6.75(1H,d,J=7.6Hz),4.49(1H,d,J=9.0Hz),3.45(1H,m),3.08(1H,m),2.98(1H,d,J=15.2Hz),2.77(1H,d,J=15.2Hz),2.08(2H,m),1.38(3H,s),1.24(6H,t,J=6.7Hz);MS(ESI)434.0 [M+H]+.
実施例74
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−シクロブチル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.15−7.26(3H,m),7.17(1H,m),7.04(1H,s),6.65−6.79(3H,m),4.65(1H,d,J=8.8Hz),3.85(1H,m),3.05(1H,d,J=15.8Hz),2.85(1H,m),2.60(1H,d,J=15.8Hz),2.45(1H,m),2.20(1H,m),1.90−2.2.20(2H,m),1.65(1H,m),1.42−1.55(3H,m),1.42(3H,s);MS(ESI)446.0 [M+H]+.
実施例75
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.14−7.25(2H,m),7.06(1H,s),6.93(2H,d,J=8.3Hz),6.80(1H,d,J=7.6Hz),4.63(1H,d,J=8.1Hz),3.40(1H,m),3.03(1H,d,J=15.7Hz),3.02(1H,m),2.62(1H,d,J=15.7Hz),1.75−2.13(7H,m),1.26−1.45(3H,m),1.33(3H,s);MS(ESI)460.1 [M+H]+.
実施例76
Figure 0006077695
(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−3−((5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン
ステップA.2−(2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)アセチル)ヒドラジンカルボキサミド
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(実施例71、ステップF)320mg(0.69mmol)およびHOBt921mg(2.42mmol)のDMF(13mL)中溶液にトリエチルアミン0.58mL(4.15mmol)を添加した。室温で40分間撹拌した後、セミカルバジド塩酸塩270mg(2.42mmol)を添加した。結果として得られた暗赤色の溶液を室温で2.5時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、30分間にわたり水中40%のMeCNから水中90%のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒を両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、淡黄色固体として表題化合物が得られた。
ステップB.(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−3−((5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン
2−(2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)アセチル)ヒドラジンカルボキサミド(実施例76、ステップA)259mg(0.50mmol)を2N水酸化ナトリウム水溶液(16mL)に懸濁し、3.25時間還流加熱した。室温に冷却し、混合物を強酸性になるまで濃HClで酸性化し、次いで、EtOAc(3X)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、30分間にわたり水中40%のMeCNから水中75%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 10.36(1H,br s),9.35(1H,br s),7.20−7.27(3H,m),7.05−7.17(2H,m),6.86−6.95(2H,m),6.68(1H,d,J=7.8Hz),4.34(1H,d,J=10.5Hz),2.90−3.09(3H,m),2.68−2.76(1H,m),2.21(1H,t,J=13.8Hz),2.05(1H,dd,J=13.9Hz,2.9Hz)1.85−1.99(2H,m),1.37−1.52(2H,m),1.36(3H,s),0.94(3H,t,J=7.4Hz),0.50(3H,t,J=7.5Hz).質量スペクトル(ESI)m/z=501(M+1),523(M+23).
実施例77
Figure 0006077695
5−(((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン
トリホスゲン56mg(0.19mmol)のDCM(1mL)中溶液を、2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)アセトヒドラジド(実施例76、ステップBで副生物として得られた)62mg(0.13mmol)およびジイソプロピルエチルアミン170μL(0.98mmol)のDCM(4mL)中溶液に滴下添加した。結果として得られた淡黄色の溶液を室温で18時間撹拌し、この後飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、EtOAc(3X)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム、(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)30分間にわたり水中40%のMeCNから水中75%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 9.68(1H,br s),7.08−7.27(4H,m),6.90−7.01(3H,m),6.70(1H,d,J=7.4Hz),4.35(1H,d,J=10.4Hz),3.01−3.15(3H,m),2.70−2.79(1H,m),2.15(1H,t,J=13.8Hz),2.01(1H,dd,J=13.8Hz,3.1Hz)1.82−1.95(2H,m),1.35−1.57(2H,m),1.43(3H,s),0.93(3H,t,J=7.4Hz),0.51(3H,t,J=7.4Hz).質量スペクトル(ESI)m/z=502(M+1).
実施例78
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)−N−(トリフルオロメチルスルホニル)アセトアミド
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(実施例71、ステップF)47mg(0.10mmol)のDMF(4mL)中溶液に、EDC64mg(0.34mmol)、HOBt48mg(0.36mmol)、および触媒量のDMAPを添加した。30分後、トリフルオロメタンスルホンアミド45.5mg(0.30mmol)を添加した。結果として得られた淡黄色の溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、30分間にわたり水中50%のMeCNから水中90%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 7.25−7.32(3H,m),7.16−7.20(1H,m),7.11(t,1H,J=7.8Hz),6.92−7.00(2H,m),6.67(d,1H,J=7.6Hz),4.35(1H,d,J=10.4Hz),3.19(d,1H,J=15.7Hz),2.97−3.06(1H,m),2.73−2.83(1H,m),2.68(1H,d,J=15.7Hz),2.26(1H,t,J=13.8Hz),1.86−2.08(3H,m),1.52(3H,s),1.39−1.52(2H,m),0.95(3H,t,J=7.4Hz),0.50(3H,t,J=7.4Hz).質量スペクトル(ESI)m/z=593(M+1),615(M+23).
実施例79
Figure 0006077695
(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−3−メチル−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン
ステップA.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例71、ステップE)240mg(0.54mmol)のTHF(8mL)および水(2.8mL)中溶液に触媒量の四酸化オスミウムを添加した。1.25時間後、過ヨウ素酸ナトリウム323mg(1.51mmol)を添加した。結果として得られた淡褐色のスラリーを室温で18.5時間撹拌し、次いで、溶融漏斗に通して濾過した。濾液を減圧下で部分的に濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性チオ硫酸ナトリウム、次いで飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物は、次のステップに直接使用した。
ステップB.エチル4−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)−3−オキソブタノアート
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド(実施例79、ステップA)160mg(0.36mmol)および塩化スズ(II)20.4mg(0.11mmol)のDCM(6mL)中懸濁液に、ジアゾ酢酸エチル104μL(1.00mmol)を3分にわたり注射器経由で添加した。結果として得られた黄色のスラリーを室温で14.25時間撹拌し、次いで、1NのHClでクエンチし、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を1NのHCl(1X)で洗浄し、次いで、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、30分間にわたり水中55%のMeCNから水中85%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、淡黄色の油状物として表題化合物が得られた。
ステップC.(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−3−メチル−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン
エチル4−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)−3−オキソブタノアート(実施例79、ステップB)42mg(0.08mmol)のエタノール(4mL)中溶液に、ヒドラジン一水和物(64〜65%の重量パーセントヒドラジン)36μL(0.48mmol)を添加した。結果として得られた無色の溶液を65℃で3.5時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μmカラム、30分間にわたり水中45%のMeCNから水中80%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 7.23−7.30(3H,m),7.18−7.22(1H,m),7.12(1H,t,J=7.7Hz),6.90−6.96(2H,m),6.67(1H,d,J=7.8Hz),5.66(1H,s),4.34(1H,d,J=10.6Hz),3.42(1H,d,J=15.9Hz),3.02−3.11(1H,m),2.82(1H,d,J=15.9Hz),2.68−2.77(1H,m),2.36(1H,t,J=13.9Hz),1.87−2.03(3H,m),1.40−1.51(2H,m),1.36(3H,s),0.96(3H,t,J=7.4Hz),0.50(3H,t,J=7.5Hz).質量スペクトル(ESI)m/z=500(M+1),522(M+23).
実施例80
Figure 0006077695
(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル)メチル)−3−メチル−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン
エチル4−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)−3−オキソブタノアート(実施例79、ステップB)65mg(0.12mmol)の氷冷した水(2mL)中スラリーに、ヒドロキシルアミン塩酸塩53.5mg(0.77mmol)および水酸化ナトリウム62mg(1.55mmol)を添加した。5分後、THF(1mL)およびMeOH(1mL)を添加した。結果として得られた濁った淡黄色の溶液を0℃で20分間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに6時間撹拌した。この反応物を濃HClの滴下添加によって強酸性になるまで酸性化し、次いで、水で希釈し、EtOAc(4X)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、30分間にわたり水中55%のMeCNから水中85%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 7.20−7.27(3H,m),7.14−7.20(1H,m),7.11(1H,dt,J=7.8Hz,3.8Hz),6.89−7.01(3H,m),6.70(1H,d,J=7.4Hz),4.33(1H,dd,J=10.5Hz,3.4Hz),3.59−3.78(2H,m),3.13−3.23(1H,m),3.07(1H,dd,J=14.1Hz,3.1Hz),2.66−2.77(2H,m),2.15−2.26(1H,m),1.96−2.04(1H,m),1.78−1.94(2H,m),1.40−1.51(1H,m),1.41(3H,s),0.93(3H,dt,J=7.4Hz,3.5Hz),0.51(3H,dt,J=7.5Hz,3.6Hz).質量スペクトル(ESI)m/z=501(M+1).
実施例81
Figure 0006077695
5−(((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)オキサゾリジン−2,4−ジオン
ステップA.(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチル−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例71、ステップE)298mg(0.67mmol)のアセトン(11.5mL)および水(4mL)の混合物中溶液に触媒量の四酸化オスミウムを添加した。4分後、N−メチルモルホリン−N−オキシド275mg(2.35mmol)を添加した。結果として得られた褐色の溶液を室温で3.5時間撹拌し、次いで、水およびDCMの間で分配した(3X)。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(1から20%のMeOH/DCM、勾配溶離)で残渣を精製し、黄色の油状物として表題化合物(アルコールエピマーの混合物)が得られた。
ステップB.3−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシプロパン酸
Figure 0006077695
35℃の、(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチル−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例81、ステップA)142mg(0.30mmol)およびTEMPO28mg(0.18mmol)のアセトニトリル(6mL)およびリン酸ナトリウム−水酸化ナトリウム緩衝剤(pH6.7、4.5mL)中混合物を亜塩素酸ナトリウム105mg(1.16mmol)の水(1.2mL)中溶液、および漂白剤溶液(約0.7N)106μL(0.07mmol)の水(0.6mL)中溶液で同時に10分にわたり処理した。結果として得られた暗オレンジ色の溶液を35℃で1.75時間撹拌し、次いで、1NのHClおよびEtOAcの間で分配した(3X)。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、30分間にわたり水中60%のMeCNから水中80%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物(アルコールエピマーの混合物)が得られた。
ステップC.3−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−ヒドロキシプロパンアミド
Figure 0006077695
3−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシプロパン酸(実施例81、ステップB)43mg(0.09mmol)のDMF(5mL)中溶液に、HATU67mg(0.18mmol)、2,4−ジメトキシベンジルアミン58.5mg(0.35mmol)およびトリエチルアミン36μL(0.26mmol)を添加した。結果として得られた黄色の溶液を室温で1.1時間撹拌し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびEtOAcの間で分配した(2x)。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物(アルコールエピマーの混合物)は次のステップに直接使用した。
ステップD.(S)−3−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシプロパンアミドおよび(R)−3−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシプロパンアミド
Figure 0006077695
3−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−ヒドロキシプロパンアミド(実施例81、ステップC)56mg(0.09mmol)のトリフルオロ酢酸(2.3mL)中溶液を50℃で2.5時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、30分間にわたり水中50%のMeCNから水中75%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、2つの表題化合物(各事例では、アルコール立体中心の立体化学を任意に割り当てる)がそれぞれ淡緑色の固体として得られた。
ステップE.5−(((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)オキサゾリジン−2,4−ジオン
(S)−3−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシプロパンアミド(実施例81、ステップD)10.3mg(0.02mmol)のMeOH(2.5mL)中溶液に、ナトリウムエトキシド(エタノール中21重量%溶液)0.50mL(1.22mmol)および炭酸ジエチル1.20mL(9.90mmol)を添加した。結果として得られた混合物を15分間還流加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を0.5MのHClおよびEtOAcの間で分配した(3X)。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、30分間にわたり水中60%のMeCNから水中80%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1%TFAを含む)による残渣を精製し、白色固体として表題化合物(エーテルエピマーの混合物)が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl,エピマーの混合物)δppm 8.90(1H,br s,主なエピマー),8.83(1H,br s,少量のエピマー),7.20−7.27(3H,m),7.15−7.20(1H,m),7.11(1H,dt,J=7.7Hz,1.9Hz),6.94−7.02(2H,m),6.71(1H,d,J=7.6Hz),5.37(1H,t,J=10.0Hz),4.33(1H,d,J=10.4Hz),2.67−2.79(1H,m),2.67−2.79(1H,m,主なエピマー)2.41(1H,dd,J=15.2Hz,8.6Hz,少量のエピマー),1.82−2.31(6H,m),1.48−1.61(1H,m),1.35−1.45(1H,m),1.45(3H,s,少量のエピマー),1.44(s,3H,主なエピマー),0.94(3H,t,J=7.4Hz),0.52(3H,t,J=7.5Hz).質量スペクトル(ESI)m/z=517(M+1),539(M+23).
実施例82
3−(((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
Figure 0006077695
ステップA.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3イル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(実施例71、ステップF)1.15g(2.49mmol)の氷冷したTHF(12.5mL)中溶液にN−メチルモルホリン383μL(3.48mmol)およびイソブチルクロロギ酸392μL(2.98mmol)を添加した。結果として得られたオフホワイト色のスラリーを0℃で2時間撹拌し、次いで、水酸化アンモニウム(水中28%のアンモニア、4.97mmol)336μLを添加した。さらに0℃で3時間後、反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAc(3X)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物は、次のステップに直接使用した。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)アセトニトリル
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド(実施例82、ステップA)1.15g(2.49mmol)の氷冷したTHF(21mL)中溶液に、トリエチルアミン1.73mL(12.4mmol)およびTFA865μL(6.22mmol)を添加した。結果として得られた黄褐色の溶液を0℃で2.75時間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに2時間撹拌した。この反応物を0℃に再冷却し、1Nのクエン酸でクエンチし、次いで、EtOAc(3X)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム(1X)で洗浄し、次いで、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(5から35%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド
Figure 0006077695
ヒドロキシルアミン塩酸塩1.49g(20.6mmol)のDMSO(10mL)中懸濁液に、トリエチルアミン2.88mL(20.6mmol)を添加した。スラリーを5分間撹拌し、次いで、綿に通して2度濾過し、THFですすぎ、固形分を除去した。濾液を減圧下で部分的に濃縮してTHFを除去し、次いで、2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)アセトニトリル(実施例82、ステップB)915mg(2.06mmol)を含有するフラスコに添加した。結果として得られた黄色の溶液を75℃で22時間加熱し、次いで、水およびEtOAcの間で分配した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(1から7%のMeOH/DCM、勾配溶離)で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
ステップD.3−(((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(実施例82、ステップC)385mg(0.81mmol)のジオキサン(12.5mL)中溶液に、DBU211μL(1.41mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール262mg(1.62mmol)を添加した。結果として得られた無色の溶液を100℃で25分間加熱し、次いで水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、35分間にわたり水中55%のMeCNから水中80%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 10.39(1H,br s),7.22−7.27(3H,m),7.18(1H,d,J=8.1Hz),7.12(1H,t,J=7.8Hz),6.87−6.98(2H,m),6.68(1H,d,J=7.6Hz),4.35(1H,d,J=10.3Hz),3.19(1H,d,J=15.4Hz),3.05(1H,ddd,J=13.3Hz,10.5Hz,2.6Hz),2.82(1H,d,J=15.4Hz),2.69−2.78(1H,m),2.31(1H,t,J=13.8Hz),2.06(1H,dd,J=13.9Hz,2.7Hz),1.84−2.00(2H,m),1.39−1.51(2H,m),1.38(3H,s),0.95(3H,t,J=7.5Hz),0.50(3H,t,J=7.5Hz).質量スペクトル(ESI)m/z=502(M+1),524(M+23).
実施例83
3−(((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
Figure 0006077695
表題化合物を実施例82に記載したものと同様の方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 10.38(1H,br s),7.24−7.32(2H,m),7.18−7.23(m,1H),7.15(1H,dt,J=7.8Hz,3.6Hz),7.04(1H,br s),6.90(2H,d,J=5.4Hz),6.76(1H,d,J=7.1Hz),4.52(1H,dd,J=8.6Hz,3.2Hz),3.40−3.50(1H,m),3.09(1H,dd,J=15.3Hz,2.8Hz),2.99−3.06(1H,m),2.78(1H,dd,J=15.3Hz,3.1Hz),2.18(1H,dt,J=11.9Hz,3.2Hz),2.05−2.13(1H,m),1.22−1.27(m,9H).質量スペクトル(ESI)m/z=474(M+1).
実施例84
Figure 0006077695
3−(((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)−1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−オン
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(実施例82、ステップC)83mg(0.17mmol)のTHF(4mL)中溶液に、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール50mg(0.28mmol)を添加した。結果として得られた黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をTHF(4.5mL)に溶解し、三フッ化ホウ素エーテラート69μL(0.56mmol)を注射器経由で添加した。結果として得られた淡黄色の溶液を室温で2.5時間撹拌し、次いで、水でクエンチしEtOAcで抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μmカラム、35分間にわたり水中55%のMeCNから水中85%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 10.94(1H,br s),7.20−7.27(3H,m),7.13−7.18(1H,m),7.09(1H,t,J=7.7Hz),6.85−6.95(2H,m),6.66(1H,d,J=7.6Hz),4.34(1H,d,J=10.2Hz),3.09(1H,d,J=14.8Hz),2.87−3.01(2H,m),2.68−2.77(1H,m),2.25(1H,t,J=13.5Hz),2.04−2.13(1H,m),1.87−2.04(2H,m),1.39−1.51(2H,m),1.38(3H,s),0.95(3H,t,J=7.4Hz),0.50(3H,t,J=7.4Hz).質量スペクトル(ESI)m/z=518(M+1),540(M+23).
実施例85
Figure 0006077695
3−(((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)メチル)−1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−オン
表題化合物を実施例84に記載したものと同様の方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 10.89(1H,br s),7.24−7.30(2H,m),7.18−7.22(m,1H),7.15(1H,t,J=7.8Hz),7.04(1H,br s),6.86(2H,d,J=8.3Hz),6.77(1H,d,J=7.8Hz),4.53(1H,d,J=8.3Hz),3.41−3.50(1H,m),2.90−3.04(3H,m),2.05−2.19(2H,m),1.27(6H,dd,J=6.6Hz,6.6Hz),1.23(s,3H).質量スペクトル(ESI)m/z=490(M+1),512(M+23).
実施例86
Figure 0006077695
(3R,5R,6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オン
表題化合物は、実施例51に記載したように2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 1.20(s,3H),1.27(d,J=6.9Hz,3H),1.29(d,J=6.8Hz,3H),2.20(m,2H),3.08(m,1H),3.41(d,J=15.7Hz,1H),3.47(m,1H),3.50(d,J=15.6Hz,1H),4.52(d,J=8.8Hz,1H),6.78(m,3H),7.06(m,1H),7.16(m,1H),7.23(m,3H).質量スペクトル(ESI)m/z 458.0 [M+H]+.
実施例87
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA.(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
窒素下で室温の(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例42、ステップA)(440mg、1.221mmol)の3−ブロモペンタン(3196μL、25.6mmol)中溶液に、60%の水素化ナトリウムの鉱油中分散液(244mg、6.11mmol)を添加した。気体の発生が観察された。この反応物を室温で10分間撹拌し、次いで、N下で19時間120℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NHClでクエンチした。層を分離し、有機層をNaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中0から25%のEtOAc)で精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物が得られた。
ステップB.(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例87、ステップA)(125mg、0.290mmol)にトルエン(15mL)を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。このステップを3回反復した。阻害剤を含まないTHF(1mL)を添加し、混合物を−78℃に冷却した。新たに調製したLDA(THF中1.0M)(290μL、0.290mmol)を添加し、反応物は黄金色になった。この反応物を0℃に30分間温め、反応物はオレンジ色になった。この反応物を−78℃に冷却し、ヨウ化エチル(281μL、3.49mmol)を添加した。反応混合物を0℃に温め、30分間撹拌した。この反物を飽和NHClでクエンチし、室温に温め、EtOAcで希釈し、層を分離した。有機層をNaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中0から10%のEtOAc)で精製し、ジアステレオマーの1:1混合物として表題化合物が得られた。
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソ−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物を(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例87、ステップB)から実施例42、ステップCに記載したように調製した。逆相分取HPLC(溶離液:水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製し、最初に溶出するジアステレオマーとして表題化合物が得られた。
1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 0.50(3H,t,J=7.5Hz)0.95(3H,t,J=7.5Hz)1.00(3H,t,J=7.5Hz)1.29−1.45(2H,m)1.45−1.53(1H,m)1.84− 2.01(4H,m)2.30(1H,t,J=13.8Hz)2.72−2.80(2H,m)3.03−3.11(2H,m)4.34(1H,d,J=10.3Hz)6.69(1H,d,J=7.6Hz)6.95(2H,br s)7.05−7.20(2H,m)7.08−7.17(2H,m)7.22−7.25(1H,m).質量スペクトル(ESI)m/z=476 [M+H]+.
実施例88
(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−3−(メチルスルホニルメチル)−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
ステップA.(5R,6S)−メチル5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−カルボキシラート
Figure 0006077695
LHMDS(5.42mL、5.42mmol)を(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップB)(1.75g、3.61mmol)の無水THF(14.45mL)中溶液にアルゴン下で室温で添加した。5分後、二炭酸ジメチル(1.159mL、10.84mmol)を添加した。4時間後、TLCは、かなりの量の生成物を形成したがいくらかの出発物質が残存することを示した。追加のLHMDS(5.42mL、5.42mmol)、続いて二炭酸ジメチル(1.159mL、10.84mmol)を添加した。2.5時間後、反応を飽和水性NHClの添加によってクエンチし、層を分離した。水層をEtOAcで2度抽出し、有機物を集め、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空内で濃縮し、黄色の油状物が得られた。120gのSiOカラムを使用し、25から40%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、異性体の混合物として無色油状物として表題化合物が得られた。
ステップB.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
2M水素化ホウ素リチウム(1.078mL、2.157mmol)を、(5R,6S)−メチル5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−カルボキシラート(実施例88、ステップA)(1.17g、2.157mmol)の無水THF(21.57mL)および無水エーテル(20mL)中溶液に窒素下で0℃で添加した。この反応を飽和水性NHClの添加で58時間後クエンチし、層を分離した。水層をEtOAcで2度抽出し、有機物を集め、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し真空内で濃縮して、無色の油状物が得られた。80gのSiOカラムを使用し、35から65%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、異性体の〜30:1混合物として表題化合物が得られた。
ステップC.((5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート
Figure 0006077695
DMAP(0.015g、0.120mmol)を(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例88、ステップB)(0.616g、1.197mmol)およびトシル−Cl(0.457g、2.395mmol)のピリジン(5.99mL)中溶液に室温で添加した。反応混合物を100℃で5時間加熱し、真空内で溶媒を除去し、ベージュ色の油状物が得られた。80gのSiOカラムを使用し、25から55%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、異性体の33:1混合物として無色の油状物として表題化合物が得られた。
ステップD.(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチル−3−(メチルチオメチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
ナトリウムチオメトキシド(0.193g、2.76mmol)を((5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート(実施例88、ステップC)(0.738g、1.104mmol)の無水DMF(5.52mL)中溶液に窒素下で室温で添加した。反応混合物を50℃で8時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで3回抽出した。有機物を集め、水で3回、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空内で濃縮して、無色の油状物が得られた。40gのSiOカラムを使用し、15から40%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、無色の発泡体として表題化合物が得られた。
ステップE.(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−3−(メチルチオメチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチル−3−(メチルチオメチル)ピペリジン−2−オン(実施例88、ステップD)(0.406g、0.746mmol)のTFA(6.00mL)中溶液を窒素下で50℃で2時間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、紫色の油状物が得られた。40gのSiOカラムを使用し、35から60%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
ステップF.(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−3−(メチルチオメチル)−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
NaH(0.076g、1.900mmol)を(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−3−(メチルチオメチル)ピペリジン−2−オン(実施例88、ステップE)(0.150g、0.380mmol)の3−ブロモペンタン(1.42mL、11.41mmol)中溶液に窒素下で室温で添加した。反応混合物を120℃で24時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、DCMで3回抽出した。有機物を集め、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の油状物が得られた。24gのSiOカラムを使用し、15%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、無色のシロップとして表題化合物が得られた。
ステップG.(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−3−(メチルスルホニルメチル)−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
3−クロロ過安息香酸(0.054g、0.242mmol)を(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−3−(メチルチオメチル)−1−(ペンタノ−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例88、ステップF)(0.045g、0.097mmol)のDCM(0.969mL)中溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NaHCO、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空内で濃縮して、無色の油状物が得られた。4gのSiOISCOカラムを使用し、25から75%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、無色のガラスとして表題化合物が得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl)δppm 0.49(t,J=7.6Hz,3H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.39(m,1H),1.54(s,3H),1.56(m,1H),1.89(m,2H),2.10(m,1H),2.57(dd,J=14.4および3.1Hz,1H),2.72(m,1H),3.05(s,3H),3.24(d,J=13.9Hz,1H),3.63(m,1H),3.82(d,J=13.9Hz,1H),4.40(d,J=10.7Hz,1H),6.78(m,1H),7.02(br s,1H),7.06(m,2H),7.10(m,2H),7.20(m,2H).質量スペクトル(ESI)m/z 496.2 [M+H]+.
実施例89
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン酸
Figure 0006077695
水(2.6mL)中LiOH(0.267g、11.13mmol)を、メチル2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例65、ステップB)(0.528g、1.113mmol)のMeOH(7.5mL)中溶液に室温で添加した。反応混合物を80℃で14時間加熱し、室温に冷却し、3MのHClでpH=1に酸性化した。混合物を、EtOAcで3回抽出し、有機物を集めNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し真空内で濃縮して、白色固体が得られた。40gのSiOカラムを使用し、35〜60%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、異性体の混合物として表題化合物が得られた。
ステップB.N’−(2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノイルオキシ)シクロプロパンカルボキシミドアミド
Figure 0006077695
1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.104g、0.639mmol)を、2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン酸(実施例89、ステップA)(0.196g、0.426mmol)のジクロロメタン(1.703mL)中溶液に室温で添加し、22時間撹拌し、次にn−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミジン(0.064g、0.639mmol)を添加した。6時間後、反応混合物をシリカに吸着させ、12gのSiOISCOカラムを使用し、35から60%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、異性体の2:1混合物が得られた。
ステップC.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、1.880ml、1.880mmol)の溶液を、N’−(2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノイルオキシ)シクロプロパンカルボキシミドアミド(実施例89、ステップB)(0.204g、0.376mmol)のTHF(3.76mL)中溶液に室温で添加した。2時間後、反応混合物を真空内で濃縮し、24gのSiOカラムを使用して25%のEtO/ヘキサンで溶出して精製し、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オンが得られた。
さらに溶出して、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オンが得られた。
ステップD.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
表題化合物を(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例89、ステップC)から実施例42ステップCに記載したように調製した。4gのSiOカラムを使用し、35から100%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl)δppm 0.84(t,J=7.5Hz,3H),0.89(m,2H),1.01(m,2H),1.25(m,1H),1.43(s,3H),1.95(m,1H),1.98(m,1H),2.20(m,2H),2.37(m,1H),2.90(m,2H),3.26(m,1H),4.60(t,J=6.9Hz,1H),4.63(d,J=10.3Hz,1H),6.76(m,1H),6.90(m,2H),7.00(br s,1H),7.10(t,J=7.9Hz,1H),7.16(m,3H).質量スペクトル(ESI)m/z 542.2 [M+H]+.
実施例90
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
表題化合物を(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例89、ステップC)から実施例42、ステップCに記載したように調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl)δppm 0.85−1.05(m,3H)1.09(t,J=7.6Hz,3H),1.44(s,3H),2.01(m,1H),2.19(m,1H),2.26(m,3H),2.83(d,J=14.7Hz,1H),2.91(d,J=14.7Hz,2H),3.32(m,1H),3.95(t,J=7.2Hz,1H),4.57(d,J=10.4Hz,1H),6.73(m,1H),6.98(m,1H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),7.16(m,2H),7.20(m,3H).質量スペクトル(ESI)m/z 542.2 [M+H]+.
実施例91
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA(S)−メチル2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップD)(4.00g、10.7mmol)のDMF45mL中溶液に、60%の水素化ナトリウムの鉱油中分散液(1.71g、42.7mmol)を0℃で添加した。20分間撹拌した後に、メチル2−ブロモブタノアート(6.15mL、53.4mmol)を0℃で添加した。および、結果として得られた溶液を反応が完了するまで25℃で12時間撹拌した。次いでNHCl飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:0から100%のMTBE/ヘキサン、勾配溶離)、続いてキラルSFC(流速:ChiralPak (登録商標)AD−H カラム(Diacel社,フォートリー,ニュージャージー州)で65mL/分、溶離液として3:1ヘプタン/IPA(0.1%DEA)/COを使用)によって個々の立体異性体を分離して残渣を精製し、より速く溶出する異性体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.06−7.17(2H,m),7.00(3H,t,J=1.8Hz),6.77(1H,d,J=7.6Hz),5.79−5.94(1H,m),5.20(1H,d,J=4.7Hz),5.17(1H,s),4.56(1H,d,J=10.8Hz),3.73(3H,s),3.25−3.37(1H,m),3.18(1H,dd,J=7.6Hz,4.9Hz),2.61(2H,d,J=7.4Hz),2.20−2.34(1H,m),2.09−2.19(1H,m),1.99(1H,d,J=3.1Hz),1.57−1.72(1H,m),1.24(3H,s),0.61(3H,t,J=7.5Hz);質量スペクトル(ESI)m/z=474.1 [M+H]+.
さらに溶出して、(R)−メチル2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
がより遅く溶出する異性体として得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.22(2H,d,J=8.0Hz),6.99−7.19(4H,m),6.95(1H,t,J=1.8Hz),6.71(1H,d,J=7.6Hz),5.81−5.95(1H,m),5.19(1H,d,J=2.7Hz),5.16(1H,d,J=1.0Hz),4.48(1H,d,J=10.6Hz),3.67(3H,s),3.24−3.32(1H,m),3.20(1H,dd,J=7.8Hz,6.1Hz),2.61−2.72(1H,m),2.49−2.60(1H,m),1.91−2.21(4H,m),1.27(3H,s),1.00(3H,t,J=7.5Hz);MS(ESI)m/z=474.1 [M+H]+.
ステップB.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−メチル2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアートおよび(R)−メチル2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(1.73g、3.64mmol)(実施例91、ステップAからの立体異性体の混合物)のEtO27mLおよびTHF9mL中溶液に、水素化ホウ素リチウムのTHF中溶液(0.238mL、7.28mmol)を0℃で添加した。結果として得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。この反応物をクエンチし(10%のクエン酸)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(1×NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中0〜60%のEtOAc)で精製し、より速く溶出する異性体として表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.99(t,J=7.4Hz,3H),1.29(s,3H),1.79−2.03(m,4H),2.62(d,J=7.4Hz,2H),2.80−2.85(m,1H),3.05−3.16(m,1H),3.40−3.49(m,2H),4.33(d,J=10.4Hz,1H),5.13−5.22(m,2H),5.79−5.95(m,1H),6.7(d,J=7.6Hz,1H),6.85−6.97(m,3H),7.08−7.15(m,1H),7.17−7.19(m,1H),7.23(d,J=8.6Hz,2H);質量スペクトル(ESI)m/z=446(M+1).
さらに溶出して、より遅く溶出する異性体として(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.68(t,J=7.5Hz,3H),1.27(s,3H),1.38−1.52(m,1H),1.90−2.08(m,4H),2.61(d,J=7.4Hz,2H),3.10−3.25(m,2H),3.59−3.68(m,2H),4.46(d,J=10.2Hz,1H),5.18(dd,J=13.7,1.8Hz,2H),5.79−5.93(m,1H),6.72(d,J=7.6Hz,1H),6.93−7.04(m,2H),7.09−7.13(m,1H),7.15−7.20(m,1H),7.24(d,J=8.6Hz,2H);質量スペクトル(ESI)m/z=446(M+1).
ステップC.(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例91、ステップB)218mg(0.49mmol)の混合物溶液(水(13.20μL、0.733mmol)およびDCM(4883μL)中)に、1,1,1,−トリス(アセトキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3−(1H)オン(「デス・マーチン・ペルヨージナン」)(311mg、0.733mmol)常温で添加した。この反応物をLCMSによってモニターし、反応物が完了するまで、追加のペルヨージナンをいくつかに分割して添加した。この反応物をクエンチし(2mL、1MのNa)、抽出し(2xDCM)、合わせた有機層をNaHCO飽和溶液(2x)、NaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:20から35%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で残渣を精製し、表題化合物が得られた。
ステップD.(3S,5R,6S)−3Allyl−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(実施例91、ステップC)100mg(0.225mmol)のDCE(2420μL)中溶液に、モルホリン(200μL、2.297mmol)、酢酸(1.288μL、0.023mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(95mg、0.450mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、DCM(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、油状物として粗の表題化合物が得られた。
ステップE.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例91、ステップD)(125mg、0.242mmol)を装填した丸底フラスコにTHF(2mL)を添加した。緩やかに撹拌しながら溶液が濁り、濁ったままになるまで、およそ1mL水を滴下添加した。溶液が均質になるまで、t−BuOH(0.350mL)を滴下添加した。NMO(42.6mg、0.364mmol)、続いて四酸化オスミウム、水中4重量%(ガラス製パスツールピペットから1滴)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。四酸化オスミウム、水中4重量%の追加の1滴を添加した。5時間後、四酸化オスミウム、水中4重量%の追加の2滴を添加し、反応混合物をさらに室温で16時間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(145mg、0.679mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)および水(10mL)で希釈し濾過した。濾液の水層を追加の酢酸エチル(10mL)で抽出し、合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物が得られた。
ステップF.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド(実施例91、ステップE)(125mg、0.242mmol)のアセトン(2mL)中溶液に、CrOの水(2mL)および濃HSO(1ml)中混合物3mLを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、水(10mL)および酢酸エチル(10mL)で希釈し、層を分離した。水層を追加の酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製し表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.57(t,J=7.53Hz,1H)1.26(s,1H)1.39(s,3H)1.54−1.70(m,1H)1.72−1.89(m,1H)2.02−2.27(m,3H)2.49(br.s.,2H)2.69(br.s.,2H)2.82(m,2H)3.02(br.s.,2H)3.13−3.30(m,2H)3.74−3.93(m,4H)4.47−4.72(m,1H)6.75(d,J=7.82Hz,1H)6.96(t,J=1.86Hz,1H)7.01(br.s.,1H)7.04−7.17(m,3H)7.22(d,J=8.41Hz,2H).質量スペクトル(ESI)m/z=533 [M+H]+.
実施例92〜94は、適正量のアミンでステップDのモルホリンを置き換えて、実施例91に記載したものと同様の手順によって(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−2−オンから調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例92
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.56(t,J=7.43Hz,3H)1.23−1.35(m,1H)1.44(s,3H)1.48−1.65(m,2H)1.77−1.91(m,1H)2.02−2.11(m,1H)2.13−2.25(m,1H)2.59−2.71(m,1H)2.73−2.84(m,1H)2.90−3.24(m,5H)4.60(d,J=10.17Hz,1H)6.69−6.77(m,1H)6.91−7.05(m,3H)7.06−7.13(m,1H)7.13−7.18(m,1H)7.23(d,J=8.22Hz,2H).質量スペクトル(ESI)m/z=545 [M+H]+.
実施例93
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2,2−ジメチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.49(t,J=7.34Hz,3H)1.21−1.30(m,4H)1.34(s,3H)1.37(s,3H)1.42(s,3H)1.51−1.68(m,1H)1.86(dd,J=14.48および7.24Hz,1H)2.08−2.22(m,2H)2.30(br.s.,1H)2.35−2.48(m,2H)2.74−2.84(m,1H)2.86−2.94(m,1H)3.00−3.22(m,2H)3.68−3.91(m,2H)4.57(d,J=10.37Hz,1H)6.68(d,J=7.63Hz,1H)6.91−7.00(m,2H)7.03−7.11(m,1H)7.14(d,J=7.24Hz,2H)7.23(d,J=7.43Hz,2H).質量スペクトル(ESI)m/z=561 [M+H]+.
実施例94
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S)−1−(2,6−ジメチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
粗生成物を逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製し、*によって示す位置で未決定の配置の4:1比のジアステレオマーが得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.02(br.s.,1H)1.24(d,J=6.06Hz,6H)1.35−1.49(m,4H)2.02−2.44(m,4H)2.68(s,1H)2.79−2.89(m,2H)3.20−3.32(m,2H)3.37−3.49(m,1H)3.80−4.00(m,2H)4.10(br.s.,3H)4.23−4.34(m,1H)4.41−4.58(m,1H)4.91−5.10(m,1H)6.89−6.98(m,2H)6.99−7.15(m,4H)7.20−7.30(m,2H).質量スペクトル(ESI)m/z=561 [M+H]+.
実施例95
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.tert−ブチル4−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
Figure 0006077695
表題化合物を(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(実施例91、ステップC)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから実施例91ステップDに記載した手順によって調製した。
ステップB.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
tert−ブチル4−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例95、ステップA)(187mg、0.304mmol)のDCM(2.4mL)中溶液にTFA(600μL、7.79mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(15mL)に取り、重炭酸ナトリウム飽和溶液(10mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濾液を減圧下で濃縮し、白色の発泡体として表題化合物が得られた。
ステップC.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例95、ステップB)のDCE(1.2mL)中溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(23.76μL、0.233mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(40.6μL、0.233mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水(10mL)で希釈し、層を分離した。水層をDCM(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、固体として表題化合物が得られた。
ステップD.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例23、ステップC)(85.1mg、0.138mmol)を装填した10mL丸底フラスコに、THF(〜800uL)続いて水(〜600uL、緩やか撹拌しながら反応物が濁ったままになるまで)、続いてtBuOH(〜200uL、反応物が半透明になるまで)を添加した。NMO(24.17mg、0.206mmol)、続いて5滴の四酸化オスミウム、水中4重量%(33.6μL、0.138mmol)をパスツールピペット経由で添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次にジョーンズ試薬(0.154mL)を添加した。この反応物を室温で2時間撹拌し、水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3x20mL)、塩化ナトリウム飽和溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたり水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製し、表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.92−1.25(m,10H)1.43(s,3H)1.85(br.s.,1H)2.08(d,J=13.50Hz,1H)2.16−2.30(m,1H)2.40(d,J=5.87Hz,2H)2.52(br.s.,2H)2.69−2.79(m,2H)2.79−2.92(m,2H)3.21−3.34(m,2H)3.83(br.s.,3H)4.51(br.s.,1H)6.67(br.s.,1H)6.91−7.01(m,2H)7.03−7.09(m,2H)7.11−7.18(m,3H).質量スペクトル(ESI)m/z=636 [M+H]+.
実施例96
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
表題化合物を(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例95、ステップB)およびメタンスルホニルクロリドから実施例95、ステップCおよびDに記載したように調製した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.04(br.s.,3H)1.42(s,3H)1.85(br.s.,2H)2.00−2.13(m,1H)2.14−2.28(m,1H)2.56(br.s.,3H)2.66−2.77(m,3H)2.85(d,J=14.48Hz,2H)2.90−2.99(m,3H)3.27(t,J=10.27Hz,3H)3.80(br.s.,3H)4.51(br.s.,1H)6.63−6.71(m,1H)6.97(s,2H)7.03−7.10(m,2H)7.11−7.17(m,3H).質量スペクトル(ESI)m/z=610 [M+H]+.
実施例97
2−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−1−((S)−1−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例95、ステップB)(80mg、0.155mmol)のDCE(1.5mL)中溶液に、塩化アセチル(22.1μL、0.31mmol)続いてジイソプロピルエチルアミン(54.1μL、0.311mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、表題化合物が得られた。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物を(3S,5R,6S)−1−((S)−1−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例97、ステップA)から実施例95、ステップDに記載したように調製した。残渣を逆相分取HPLC(カラム: Gemini−NX C18 5umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたり水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製し、表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.94−1.18(m,3H)1.42(s,3H)1.77−1.98(m,1H)2.12(s,4H)2.23(s,2H)2.48−2.63(m,3H)2.67(s,3H)2.84(br.s.,3H)3.16−3.35(m,2H)3.83−4.05(m,3H)4.43−4.61(m,1H)6.62−6.75(m,1H)6.97(s,2H)7.07(d,J=7.83Hz,2H)7.10−7.17(m,3H).質量スペクトル(ESI)m/z=574 [M+H]+.
実施例98
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
表題化合物を(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例95、ステップB)およびシクロプロパンカルボニルクロリドから実施例97で記載したように調製した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.79−0.91(m,6H)1.02(br.s.,6H)1.43(s,3H)1.65−1.75(m,2H)2.11(br.s.,2H)2.17−2.30(m,2H)2.51(br.s.,3H)2.65(s,2H)2.80−2.88(m,2H)3.29(t,J=11.44Hz,2H)6.98(s,2H)7.06(t,J=7.83Hz,2H)7.10−7.16(m,2H)7.19−7.26(m,2H).質量スペクトル(ESI)m/z=600 [M+H]+.
実施例99
3−(((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
Figure 0006077695
表題化合物を2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例91)から実施例82に記載したものと同様の手順を使用して調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:DCM中0から10%のMeOH)で精製し、表題化合物が得られた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.56(t,J=7.34Hz,3H)1.29(br.s.,1H)1.30−1.38(m,3H)1.57(ddd,J=13.99,7.53および3.91Hz,1H)1.81(dt,J=14.48および7.43Hz,1H)2.09(dd,J=13.99および3.03Hz,1H)2.18(d,J=9.98Hz,1H)2.22−2.32(m,1H)2.46(d,J=3.72Hz,2H)2.66(br.s.,2H)2.90(d,J=15.06Hz,1H)2.95−3.21(m,4H)3.74−3.89(m,4H)4.59(d,J=10.17Hz,1H)6.72(d,J=7.63Hz,1H)6.84−6.99(m,3H)7.08−7.13(m,1H)7.14−7.18(m,1H)7.23(d,J=8.22Hz,2H).質量スペクトル(ESI)m/z=573 [M+H]+.
実施例100
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(5,5−ジメチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物は、実施例91、ステップDに記載したように、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(Tyger Scientific社,ユーイング,ニュージャージー州)を使用して調製した。
ステップB.3−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例100、ステップA)42mg(0.081mmol)のジオキサン(2705μL)中溶液に、カルボニルジイミダゾール(132mg、0.812mmol)を添加した。この反応物を100°に6時間加熱した。逆相HPLC(Sunfire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)(溶離液:60から85%のMeCN/水(0.1%TFA)、勾配溶離)によって残渣を精製し、表題化合物が得られた。
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(5,5−ジメチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸。
3−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オン(実施例100、ステップB)20mg(0.037mmol)の高速撹拌したCCl4(210μL)、MeCN(210μL)および水(315μL)の混合物中溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(31.5mg、0.147mmol)、続いて触媒の塩化ルテニウム(III)水和物(4.15mg、0.018mmol)を添加した。LCMSモニタリングによって完了したら、クエン酸で反応物を酸性化し、クロロホルムで希釈した。不溶物をセライトに通して濾過によって除去した。酢酸エチルに抽出し、合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。逆相HPLC(Sunfire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)(溶離液:60から80%のMeCN/水(0.1%TFA)、勾配溶離)によって残渣を精製し、白色の粉末として表題化合物が得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 0.55(t,J=7.21Hz,2H)0.94(br.s.,2H)1.27(d,J=2.93Hz,1H)1.33(d,J=2.69Hz,1H)1.52(t,7H)1.88−1.99(m,2H)2.34(t,J=13.82Hz,1H)2.71(d,J=14.92Hz,2H)2.95−3.12(m,4H)3.29−3.39(m,2H)4.44(d,J=10.27Hz,1H)6.73(d,J=7.58Hz,1H)6.95(s,2H)7.11(t,J=7.70Hz,1H)7.13−7.20(m,1H).質量スペクトル(ESI)m/z=561(M+1).
実施例101
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン酸
Figure 0006077695
15mLの丸底フラスコに、(S)−tert−ブチル2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(420mg、0.813mmol)(実施例1、ステップF)およびアニソール(444μL、4.07mmol)を添加し、続いて、事前に0℃に冷却したTFA(4066μL)を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、50mlのエーテルで希釈後、合わせた有機物を20mlの水、NaHCO/飽和NaCl溶液で中性になるまで洗浄した、NaSO上で乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:0〜20%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により残渣を精製し、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm7.25(1H、s)、7.07−7.19(2H、m)、7.00(3H、br.s.)、6.76(1H、d、J=7.4Hz)、5.77−5.93(1H、m)、5.15−5.25(2H、m)、4.58(1H、d、J=10.8Hz)、3.35(1H、br.s.)、3.23−3.33(1H、m)、2.62(2H、d、J=7.2Hz)、2.27(1H、dquin、J=14.6、7.5、7.5、7.5、7.5Hz)、2.14(1H、t、J=13.5Hz)、1.99(1H、dd、J=13.7、2.9Hz)、1.50−1.64(1H、m)、1.29(3H、s)、0.66(3H、t、J=7.4Hz)。
ステップB.2−((5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−N−tert−ブチルブタンアミド
Figure 0006077695
2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン酸(81mg、0.176mmol)(実施例101、ステップA)の3当量TEA(73.6μL、0.528mmol)を含む無水DMF(880μL)中溶液に、0℃で2当量のHATU(134mg、0.352mmol)を添加した。反応物を0℃で5分間攪拌し、続けて、t−ブチルアミン(25.7mg、0.352mmol)を添加した。これを、0℃で30分攪拌し、飽和NaHCOでクエンチし、EtOAcに抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥し濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:0〜30%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し、標記化合物を立体異性体の混合物として得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、実施例1、ステップHに記載のように、(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例101、ステップB)から調製した。粗生成物を、逆相分取HPLC(Sunfire(登録商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州)(溶出剤:55%アセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)により精製した。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm0.71(t、J=7.46Hz、3H)、1.32(s、9H)、1.40(s、3H)、1.60−1.71(m、1H)、2.07−2.25(m、3H)、2.86(d、J=2.20Hz、2H)、3.16(ddd、J=12.65、9.60、3.42Hz、1H)、3.67(dd、J=8.80、5.62Hz、1H)、4.70(d、J=9.78Hz、1H)、6.78(d、J=7.58Hz、1H)、6.97(s、1H)、6.98−7.05(m、3H)、7.11(t、J=7.83Hz、1H)、7.14−7.19(m、1H)、7.21(d、J=8.56Hz、2H).質量スペクトル(ESI)m/z=533(M+1)。
実施例102
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、2S、3R)−2、3−ジヒドロキシシクロペンチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2、3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
4g(10.69mmol)の(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップD)のTHF(100mL)中溶液に、水(60mL)、および、続けて、4−メチルモルホリン4−オキシド(1.878g、16.03mmol)を添加した。5分以内に、濁った反応混合物が透明になり、酸化オスミウム(VIII)(4%水性)(0.340mL、0.053mmol)を加えた。反応混合物は透明のままであった。反応混合物を室温で18時間攪拌した。酸化オスミウム(VIII)(4%水性)(0.1mL)を添加し、反応混合物を室温で24時間攪拌した。飽和NaCl溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、NaSO上で乾燥後濾過し、濾液を濃縮して標記化合物を1:1比率のジアステレオマーとして得た。
ステップB.(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2、3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例102、ステップA)(4.900g、12.00mmol)および2、2−ジメトキシプロパン(14.76mL、120mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(34mL)中溶液に、室温でCSA(0.279g、1.200mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム(100mL)およびEtOAc(100mL)でクエンチした。相分離させ、有機層を飽和炭酸ナトリウム(100mL)で3回洗浄した。水層を合わせて、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮して標記化合物を得た。
ステップC.(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンタ−2−エニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例102、ステップB)(0.909g、2.027mmol)に、トルエン(15mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。このステップを3回繰り返した。阻害物質を含まないTHF(20mL)を添加し、溶液を−78℃に冷却した。ペンタン(2.0M)(1.014mL、2.027mmol)中のブチルリチウムを滴下した。反応混合物は無色のままであった。反応混合物を0℃に温めると、反応色が極めて薄い黄色に変わった。反応混合物が淡黄色になるまでペンタン中のnBuLi(2.0M)を滴下した。反応混合物を−78℃に冷却し、新しく調製したTHF(2mL)中の3−ブロモシクロペンタ−1−エン(0.4g、2.72mmol)を滴下した。反応混合物を箔に包み、0℃に温めた。反応混合物を0℃で1時間、続けて、室温で2日間攪拌した。反応を飽和NHClで停止し、EtOAcで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン中0〜100%EtOAc)で精製して標記化合物を無色フィルムとして得た。
ステップD.(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンタ−2−エニル)−3−(2、3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンタ−2−エニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例28、ステップC)(310mg、0.603mmol)のTHF(3mL)中溶液に、室温でHCl水溶液(1M)(3013μL、3.01mmol)を添加した。反応混合物を室温で19時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、相分離させた。有機層を飽和NaHCO、NaCl飽和水溶液で洗浄後、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。
ステップE.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンタ−2−エニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド
Figure 0006077695
(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンタ−2−エニル)−3−(2、3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例102、ステップD)(286mg、0.603mmol)のTHF(3mL)および水(3mL)中溶液に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム(258mg、1.206mmol)を加えた。スラリーを室温で1時間攪拌し、EtOAcで希釈して相分離させた。有機層を飽和NaおよびNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。
ステップF.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンタ−2−エニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
アセトン(4mL)中の2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンタ−2−エニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド(実施例102、ステップE)(267mg、0.604mmol)に、新しく調製したジョーンズ試薬(0.5mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で15分攪拌した。水とNaCl飽和水溶液で洗浄後、EtOAcで希釈した。有機層をNaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン中50〜100%EtOAc)で精製し、標記化合物をジアステレオマーの3.6:1混合物の無色フィルムとして得た。
ステップG.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、2S、3R)−2、3−ジヒドロキシシクロペンチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンタ−2−エニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例102、ステップF)(94mg、0.205mmol)のTHF(1.0mL)中溶液に、室温で、水(0.25mL)とtBuOH(0.2mL)を加えた。NMO(36.0mg、0.308mmol)、および続けて、四酸化オスミウム(4%水性)(1.303μL、0.205μmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。水(10mL)を加え、混合物をDCMで2回抽出した。有機層を合わせて、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。3つの立体異性体を含有する残渣を逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5umカラム;Phenomonex、Torrance、CA;溶出剤:水+0.1%TFA中の30〜50%MeCN+0.1%TFA、20分)で精製して、標記化合物を、最初の溶出異性体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 1.21−1.36(3H、m)、1.38(3H、s)、1.53−1.56(2H、m)、2.20−2.02(3H、m)、2.22(1H、t、J=13.2Hz)、2.62−2.78(1H、m)、2.85−3.00(1H、m)、3.00−3.13(1H、m)、4.06−4.17(1H、m)、4.35(1H、brs)、4.70(1H、d、J=8.8Hz)、6.76−6.88(1H、m)、6.93−7.12(4H、m)、7.12−7.25(3H、m)。質量スペクトル(ESI)m/z=492[M+H]
さらなる溶出により、最後の溶出異性体の実施例103が得られた。
実施例103
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1R、2R、3S)−2、3−ジヒドロキシシクロペンチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 1.19−1.38(1H、m)1.38−1.50(3H、m)1.38−1.50(1H、m)1.71−1.98(2H、m)2.06−2.27(3H、m)2.33(1H、d、J=8.2Hz)2.70−2.79(1H、m)2.79−2.90(1H、m)3.20−3.37(2H、m)3.40(1H、d、J=5.1Hz)3.86(1H、br.s.)4.50(1H、d、J=10.2Hz)6.67−6.77(1H、m)6.93−7.07(1H、m)7.06−7.19(3H、m)7.23(3H、d、J=8.6Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=492[M+H]
実施例104
2−((3R、3’S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1’−(2、2、2−トリフルオロエチル)−1、3’−ビピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R、3’R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1’−(2、2、2−トリフルオロエチル)−1、3’−ビピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1、5−ジオキソペンタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2、3−ジヒドロキシシクロペンチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例102、ステップF)(110mg、0.223mmol)のTHF(3mL)および水(3mL)中溶液に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム(134mg、0.626mmol)を加えた。反応混合物を室温で45分攪拌し、EtOAcで希釈して相分離させた。有機層をNa飽和水溶液、NaCl飽和水溶液で洗浄後、NaSO上で乾燥し、減圧下濃縮して標記化合物を得た。
ステップB.2−((3R、3’S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1’−(2、2、2−トリフルオロエチル)−1、3’−ビピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R、3’R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1’−(2、2、2−トリフルオロエチル)−1、3’−ビピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1、5−ジオキソペンタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例104、ステップA)(55mg、0.112mmol)のDCE(1mL)中溶液に、2、2、2−トリフルオロエタンアミン(9.24μL、0.118mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(76mg、0.359mmol)を室温で添加した。濁った反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、DCMで希釈し、NaHCO飽和水溶液とNaCl飽和水溶液で洗浄した。相分離させ、水層をDCMで3回抽出した。有機層を合わせて、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NXC185umカラム;Phenomonex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:水+0.1%TFA中の40%MeCN+0.1%TFA、20分)で精製し、真空内で濃縮して最初の溶出ジアステレオマーを得た。残渣をDCM(1mL)中に溶解し、エーテル中HCl(1M)の1mLを加えて、溶媒を減圧下除去し、標記化合物の1つの塩酸塩を最初の溶出異性体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.73−1.00(4H、m)、1.13−1.53(6H、m)、1.58−1.84(2H、m)、1.98−2.13(1H、m)、2.24−2.44(1H、m)、2.67−2.99(3H、m)、3.17−3.32(1H、m)、4.22(2H、t、J=6.0Hz)、6.65−6.91(1H、m)、7.00(1H、d、J=0.6Hz)、7.05−7.24(4H、m)、7.48−7.59(1H、m)、7.63−7.79(1H、m)。質量スペクトル(ESI)m/z=557[M+H]
さらなる溶出と真空内で濃縮により、実施例105が得られた。
実施例105
2−((3R、3’S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1’−(2、2、2−トリフルオロエチル)−1、3’−ビピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R、3’R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1’−(2、2、2−トリフルオロエチル)−1、3’−ビピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2)
Figure 0006077695
残渣をDCM(1mL)に溶解し、エーテル中HCl(1M)の1mLを加え、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物の1つの塩酸塩を第2の溶出異性体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.73−1.08(7H、m)、1.13−1.50(7H、m)、1.69(6H、d、J=6.1Hz)、7.54(4H、dd、J=5.7および3.3Hz)、7.72(4H、dd、J=5.7および 3.3Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=557[M+H]
実施例106
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンタ−2−エニル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
3.25g(10.16mmol)の(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例1、ステップE)のDMF(150mL)中溶液に、0℃で60%水素化ナトリウムの鉱油中分散液(1.016g、25.4mmol)を添加した。ガスの発生が認められた。濁った反応混合物を0℃で20分間攪拌後、3−ブロモシクロペンタ−1−エン(4.48g、30.5mmol)を添加した。濁った反応混合物を室温に温め、室温で18時間攪拌した。反応をNHCl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈して相分離させた。有機層を1M LiCl、NaCl飽和水溶液で洗浄後、NaSO上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン中の25〜100%EtOAc)で精製し、標記化合物を5:2のジアステレオマー混合物として得た。
ステップB.(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(3−ヒドロキシシクロペンチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンタ−2−エニル)ピペリジン−2−オン(実施例106、ステップA)(394mg、1.020mmol)のTHF(10mL)中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体(THF中の1.0M)(1020μL、1.020mmol)を添加した。ガスの発生が観察された。反応物を室温で30分攪拌後、水性NaOH(6M)(1.25mL)および30%H(1.25mL)を添加した。反応混合物は、濁りが出たが、室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン中の40〜100%EtOAc)で精製して、標記化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ステップC.(5R、6S)−1−((1S、3S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オンまたは(2S、3R)−1−((1S、3R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)ピペリジン
Figure 0006077695
(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(3−ヒドロキシシクロペンチル)ピペリジン−2−オン(実施例106、ステップB)(175mg、0.433mmol)のDMF(4mL)中溶液に、室温でTBDMS−Cl(71.8mg、0.476mmol)およびイミダゾール(29.5mg、0.433mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。追加のイミダゾール(29.5mg、0.433mmol)およびTBDMS−Cl(71.8mg、0.476mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、EtOAcで希釈し、1M LiCl水溶液、1M HClおよびNaCO飽和水溶液で洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン中の0〜100%EtOAc)で精製して、標記化合物を主要単一異性体として得た。
ステップD.(5R、6S)−1−((1S、3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロペンチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オンまたは(2S、3R)−1−((1S、3R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−メチルピペリジン
Figure 0006077695
上記(実施例106、ステップC)からの(5R、6S)−1−((1S、3S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オンまたは(2S、3R)−1−((1S、3R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)ピペリジン(104mg、0.201mmol)に、トルエン(15mL)を加え、この混合物を減圧下で濃縮した。このステップを3回繰り返した。残渣を、前もってArで脱ガスした阻害物を含まないTHF(2mL)中に溶解し、混合物をAr下、0℃に冷却した。メチルヨージド(13.79μL、0.221mmol)を加え、続けて、LHMDS(前もって、Arで脱ガス)(THF中の1.0M)(221μL、0.221mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、Ar下で24時間攪拌した。追加のLHMDS(THF中1.0M)(221μL、0.221mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応をNHCl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後の濾液を真空内で濃縮し、標記化合物を得た。
ステップE.(5R、6S)−3−アリル−1−((1S、3S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オンまたは(2S、3R)−5−アリル−1−((1S、3R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−メチルピペリジン
Figure 0006077695
上記(実施例106、ステップD)からの(5R、6S)−1−((1S、3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロペンチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オンまたは(2S、3R)−1−((1S、3R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−メチルピペリジン(107mg、0.201mmol)に、トルエン(15mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。このステップを3回繰り返した。残渣を、前もってArで脱ガスした阻害物を含まないTHF(2mL)中に溶解し、混合物をAr下、0℃に冷却した。蒸留臭化アリル(87μL、1.004mmol)およびLHMDS(THF中の1M)(502μL、0.502mmol)を加え、反応混合物を室温に温め、室温で1時間攪拌後、Ar下で反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、追加の臭化アリル(87μL、1.004mmol)およびLHMDS(THF中1.0M)(502μL、0.502mmol)を添加し、反応混合物をAr下、60℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応をNHCl飽和溶液でクエンチ後、EtOAcで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン中の0〜20%MTBE)で精製して標記化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ステップF.2−((5R、6S)−1−((1S、3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロペンチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((5R、6S)−1−((1S、3R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
上記(実施例106、ステップE)からの(5R、6S)−3−アリル−1−((1S、3S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン、または(2S、3R)−5−アリル−1−((1S、3R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−メチルピペリジンから、実施例95のステップDで記載のように標記化合物を調製した。
ステップG.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸、または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S、3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

上記(実施例106、ステップF)からの2−((5R、6S)−1−((1S、3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロペンチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸、または2−((5R、6S)−1−((1S、3R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−3−イル)酢酸(31mg、0.052mmol)のTHF(1.0mL)中溶液に、1.0MのTHF中TBAF(262μL、0.262mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で19時間攪拌後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5umカラム;Phenomonex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:水+0.1%TFA中の45〜75%MeCN+0.1%TFA)で精製して標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 1.31(3H、s)、1.49−1.65(3H、m)、1.65−1.90(3H、m)、2.06−2.19(3H、m)、2.68−2.78(1H、m)、3.05−3.18(1H、m)、2.88(1H、d、J=15.1Hz)、3.35−3.54(1H、m)、4.41−4.49(1H、m)、4.68(1H、d、J=8.0Hz)、6.85(1H、dt、J=7.4および1.7Hz)、6.95−7.00(2H、m)、7.09(1H、t、J=1.9Hz)、7.15−7.26(2H、m)、7.30(2H、d、J=8.6Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=476[M+H]
実施例107
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸、または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸、または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.2−((2S、3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ペンタンジアール
Figure 0006077695
454mg(1.175mmol)の(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(シクロペンタ−2−エニル)ピペリジン−2−オン(実施例104、ステップA)のTHF(6mL)中溶液に、水(3.5mL)を滴下し、tBuOH(0.2mL)を加えた。4−メチルモルホリン4−オキシド(207mg、1.763mmol)を添加し、続いて、4% 水性酸化オスミウム(VIII)(37.3μL、5.88μmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(704mg、3.29mmol)を添加し、濁った反応混合物を室温で90分間攪拌した。水(4mL)を加え、混合物を濾過して、EtOAcで洗浄した。濾液をEtOAcで希釈して相分離させ、合わせた有機層を飽和Na、NaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥後、真空内で濃縮して、標記化合物を得た。
ステップB.(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1、5−ジヒドロキシペンタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
2−((2S、3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ペンタンジアール(実施例107、ステップA)(492mg、1.176mmol)のMeOH(11mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(89mg、2.352mmol)を室温で添加した。ガスの発生が認められた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサンの50〜100%EtOAc、その後、DCM中の10%MeOH)で精製し標記化合物を得た。
ステップC.(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1、5−ジヒドロキシペンタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例107、ステップB)(192mg、0.455mmol)のTHF(5mL)中溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(119mg、0.455mmol)を添加し、続いて、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(89μL、0.455mmol)を滴下した。反応混合物は、添加中、淡黄色になり、その後、5分以内に無色になった。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン中の0〜100%EtOAc)で精製してジアステレオマー混合物として標記化合物を得た。
ステップD.(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例107、ステップC)から実施例71、ステップBで記載のように調製した。
ステップE.(5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例107、ステップD)から実施例71ステップCで記載のように、立体異性体混合物として調製した。
ステップF.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸、または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、(5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例107、ステップE)から、実施例42、ステップCで前に記載のように、調製した。残渣を逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5umカラム;Phenomonex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:水+0.1%TFA中の0〜100%MeCN+0.1%TFA)により精製し、標記化合物を単一であるが、未割当の立体異性体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 1.40(3H、s)、1.49−1.84(3H、m)、2.01−2.16(3H、m)、2.39(1H、dd、J=12.3および4.3Hz)、2.66−2.77(1H、m)、2.90−3.10(2H、m)、3.22−3.33(1H、m)、3.48(1H、br.s.)、3.69−3.79(1H、m)、4.24(1H、t、J=10.5Hz)、4.42(1H、d、J=9.4Hz)、6.72(1H、d、J=7.6Hz)、6.89−7.04(3H、m)、7.06−7.26(4H、m)。質量スペクトル(ESI)m/z=476[M+H]
実施例108
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップD)(100mg、0.27mmol)、2−ヨードピラジン(170μL、0.80mmol)および炭酸セシウム(220mg、0.67mmol)を2.7mLの1、4−ジオキサン中に溶解した。反応容器をアルゴンでフラッシングし、ヨウ化銅(I)(5.1mg、27μmol)およびTMEDA(11μL、80μmol)を加え、反応混合物を110℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応クエンチ後、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層を飽和aq.NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥して濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を無色固体として得た。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸

標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例108、ステップA)から、実施例42ステップCで記載のように調製し、白色固体を得た。
H NMR(400MHz、MeOD)δppm 1.42(s、3H)、2.30−2.39(m、1H)、2.39−2.49(m、1H)、2.60(d、J=14.67Hz、1H)、3.07(d、J=12.52Hz、1H)、3.71−3.81(m、1H)、5.50(d、J=10.76Hz、1H)、6.96−7.03(m、2H)、7.04−7.11(m、3H)、7.12−7.17(m、2H)、7.19(br.s.、1H)、8.16(br.s.、1H)、8.30(s、1H)、8.62(br.s.、1H)。MS(ESI)470.2[M+H]
実施例109
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップD)(90mg、0.24mmol)、1−メチル−4−(4、4、5、5−テトラメチル−1、3、2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(125mg、0.60mmol)、ジアセトキシ銅(44mg、0.24mmol)およびN、N−ジメチルピリジン−4−アミン(88mg、0.72mmol)を1.2mLのトルエンに溶解した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(480μL、0.48mmol)を添加し、反応装置に還流冷却器を取り付け、115℃で13時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応を停止し、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を無色の固体として得た。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピペリジン−2−オン(実施例108、ステップA)から、実施例42、ステップCで記載のように調製し、白色固体を得た。
H NMR(400MHz、MeOD)δppm1.42(s、3H)、2.25−2.33(m、1H)、2.31−2.44(m、1H)、2.60(d、J=12.91Hz、1H)、3.01(d、J=13.30Hz、1H)、3.47−3.59(m、1H)、3.68(s、3H)、5.06(d、J=10.37Hz、1H)、6.95−7.05(m、3H)、7.09(d、J=8.41Hz、2H)、7.12−7.20(m、3H)、7.24(s、1H)、7.49(s、1H).MS(ESI)472.2[M+H]
実施例110
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.1−(ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−ベンゾ[d][1、2、3]トリアゾール
Figure 0006077695
ピリミジン−4−オール(350mg、3.6mmol)および(1H−ベンゾ[d][1、2、3]トリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(V)(1.9g、4.4mmol)の24mLアセトニトリル中溶液に、2、3、4、6、7、8、9、10−オクタヒドロピリミド[1、2−a]アゼピン(820μL、5.5mmol)を室温で滴下した。反応混合物を1時間攪拌後、反応溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップD)(100mg、0.27mmol)の1.3mLのDMSO中溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、13mg、0.32mmol)を室温で添加した。反応混合物を5分間攪拌し、1−(ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−ベンゾ[d][1、2、3]トリアゾール(実施例110、ステップA)(170mg、0.80mmol)で処理した。反応混合物を110℃で13時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応を停止した後、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜45%EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を無色固体として得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−2−オン(実施例110、ステップB)(60mg、0.13mmol)のテトラヒドロフラン(2.7mL)および水(880μL)の混合物中溶液に、四酸化オスミウム(1.7mg、6.6μmol)を添加した。5分後、過ヨウ素酸ナトリウム(89mg、0.46mmol)を加え、反応混合物を14時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し(J.T.Baker、フィリップスバーグ、ニュージャージー州、ケイソウ土)、EtOAcと水で洗浄した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜75%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製して標記化合物を無色固体として得た。
ステップD.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸

2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド(実施例110、ステップC)(25mg、55μmol)の2−メチルプロパン−2−オール(1.0mL)と2−メチル−2−ブテン(55μL、2.0M THF中溶液、0.11mmol)の混合物中溶液に、亜塩素酸ナトリウム(37mg、0.55mmol)とリン酸二水素ナトリウム(4.8mg、50μmol)の550μLの水中溶液を室温で添加した。反応混合物を1時間攪拌後、水で反応クエンチし、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取プレート(10%MeOH/DCM)で精製して標記化合物を無色固体として得た。
H NMR(500MHz、CDCl)δppm 1.43(s、3H)、2.21−2.27(m、1H)、2.29−2.36(m、1H)、2.84−2.95(m、2H)、3.34−3.42(m、1H)、5.71(d、J=9.78Hz、1H)、6.85−6.92(m、3H)、7.01(d、J=8.31Hz、2H)、7.10−7.16(m、2H)、7.18−7.22(m、1H)、7.63(d、J=5.38Hz、1H)、8.49(d、J=5.38Hz、1H)、8.82(s、1H)。MS(ESI)470.2[M+H]
実施例111
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップD)(100mg、0.27mmol)の1.1mLのDMSO中溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、32mg、0.80mmol)を室温で加えた。反応混合物を15分間攪拌し、2、4−v(200mg、1.3mmol)で処理した。反応混合物を60℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応を停止して、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄して、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取プレート(50%EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を無色固体として得た。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例111、ステップA)から、実施例110、ステップCで記載のように調製し、白色固体を得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

標記化合物を、2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド(実施例111、ステップB)から、実施例110ステップDで記載のように調製し、白色発泡体を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δppm 1.48(s、3H)、2.29(d、J=3.91Hz、1H)、2.33(d、J=12.52Hz、1H)、2.86(d、J=14.87Hz、1H)、3.06(d、J=14.67Hz、1H)、3.31−3.41(m、1H)、5.65(d、J=10.37Hz、1H)、6.83−6.87(m、1H)、6.88−6.93(m、2H)、7.04−7.07(m、1H)、7.07−7.10(m、2H)、7.15(m、1H)、7.18−7.23(m、1H)、7.70(d、J=5.67Hz、1H)、8.39(d、J=5.7Hz、1H)。MS(ESI)504.0[M+H]
実施例112
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップD)および2−クロロピリミジンから、実施例111で示すように調製し、続いて、実施例71、ステップFで記載のように酸に変換した。
H NMR(500MHz、CDCl)δppm 1.49(s、3H)、2.34−2.40(m、2H)、2.94(d、J=14.18Hz、1H)、3.10(d、J=13.45Hz、1H)、3.50(td、J=10.88および3.91Hz、1H)、5.46(d、J=10.27Hz、1H)、6.89(d、J=7.34Hz、1H)、6.93−7.01(m、5H)、7.11(t、J=8.19Hz、1H)、7.14−7.18(m、2H)、8.56(d、J=4.9Hz、2H)。MS(ESI)470.2[M+H]
実施例113
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(3−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップD)および2−クロロ−3−メチル−5−ニトロピリジンから、実施例111、ステップAで記載のように調製し、淡黄色固体を得た。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−1−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例113、ステップA)(120mg、0.23mmol)および塩化スズ(II)二水和物(260mg、1.1mmol)を2.3mLの酢酸エチルに溶解した。反応装置に還流冷却器を取り付け、90℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、1M NaOHで反応を停止して、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜90%EtOAc/Hex、勾配溶離)で精製し標記化合物を無色固体として得た。
ステップC.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−1−(5−アミノ−3−メチルピリジン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例113、ステップB)(89mg、0.185mmol)の1、4−ジオキサン(4.0mL)と酢酸(0.50mL)中溶液に、3.0M HCl(730μL、2.2mmol)を0℃で加えた。反応物を5分間攪拌後、過酸化水素(6重量% 水性、95μL、0.185mmol)を滴下し、続けて、ナトリウム亜硝酸塩(46mg、0.74mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、1M NaOHで反応クエンチし、抽出した(2xEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄後、NaSO上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜55%EtOAc/Hex、勾配溶離)で精製し標記化合物を無色固体として得た。
ステップD.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(3−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例113、ステップC)から、実施例110、ステップCで記載のように調製し、白色固体を得た。
ステップE.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(3−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(3−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド(実施例113、ステップD)から、実施例110ステップDで記載のように調製し、白色発泡体を得た。
H NMR(500MHz、CDCl)δppm 1.54(s、3H)、2.12(s、3H)、2.29(dd、J=14.31および3.06Hz、1H)、2.50(t、J=13.82Hz、1H)、2.92−3.01(m、1H)、3.07−3.17(m、1H)、3.56−3.67(m、1H)、5.51(d、J=11.00Hz、1H)、6.90−7.02(m、5H)、7.05−7.15(m、4H)、7.45(d、J=7.09Hz、1H)、8.30(d、J=3.67Hz、1H)。MS(ESI)483.2[M+H]
実施例114
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップD)および2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジンから、実施例113ステップA〜Cで記載のように調製し、白色発泡体を得た。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例114、ステップA)(73mg、0.16mmol)の780μLのテトラヒドロフラン中溶液に、室温で、水(1.0mL)、続けて、2−メチルプロパン−2−オール(100μL)を添加した。反応混合物を4−メチルモルホリン4−オキシド(28mg、0.24mmol)、続けて、四酸化オスミウム(2.0mg、7.8μmol)で処理し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を室温で1.25Mのジョーンズ試薬(190μL、0.24mmol)溶液で処理し、室温で1時間攪拌した。反応を水でクエンチさせ、抽出した(3xEtOAc)。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄後、NaSO上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEclipseカラム(Agilent Technologies、サンタクララ、カリフォルニア州)(20〜80%アセトニトリル/水、勾配溶離)を用いたHPLCで精製し標記化合物を無色固体として得た。
H NMR(500MHz、CDCl)δppm 1.49(s、3H)、2.23(s、3H)、2.28(dd、J=14.2および3.2Hz、1H)、2.42(t、J=13.45Hz、1H)、2.96(m、1H)、3.04(m、1H)、3.39(ddd、J=12.9、10.2および3.1Hz、1H)、5.57(d、J=10.3Hz、1H)、6.81(d、J=5.1Hz、1H)、6.86−6.92(m、3H)、6.99(d、J=8.1Hz、2H)、7.08−7.13(m、2H)、7.13−7.18(m、2H)、8.13(d、J=5.1Hz、1H)。MS(ESI)483.2[M+H]
実施例115
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジシクロプロピルメチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(Z)−2−((4−クロロベンジリデンアミノ)メチル)フェノール
Figure 0006077695
2−(アミノメチル)フェノール、(4.0g、32.5mmol)のエタノール(65mL)中攪拌懸濁液に、4−クロロベンズアルデヒド(3.86mL、32.8mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を除去し、100mlのトルエンを添加して、減圧下で2回濃縮した。得られたイミンを真空下で一晩乾燥し、さらなる精製をしないで、次のステップに使用した。
H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 9.47(1H、br.s.)、8.44(1H、s)、7.79(2H、d、J=8.6Hz)、7.51(2H、d、J=8.6Hz)、7.16(1H、dd、J=7.3、1.6Hz)、7.08(1H、td、J=7.6、1.6Hz)、6.72−6.87(2H、m)、4.71(2H、s)。
ステップB.2−(((1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタ−3−エニルアミノ)メチル)フェノール
Figure 0006077695
1.42g(5.3mmol)の(4S、5S)−2−アリル−2−クロロ−3、4−ジメチル−5−フェニル−[1、3、2]−オキサザシロリジン(J.Am.Chem.Soc.124、7920、2002、に従い調製)および1−クロロ−3−ビニルベンゼン(1.69g、12.21mmol)のDCM(12mL)とDCE(12mL)中溶液に、0.173g(0.2mmol)の1、3−ビス−(2、4、6−トリメチルフェニル)−2−(イミダゾリジニリデン)(ジクロロフェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(「グラブス第二世代触媒」)を添加した。得られた混合物を2回脱ガスし、8時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。上記の(ステップA)(1.0g、4.07mmol)からのイミンを添加し、反応混合物を14時間加熱還流した後、室温に冷却し、8mlのエタノールを添加して反応を停止した。反応混合物を酢酸エチル(120ml)で希釈し、水(30ml)およびNaCl飽和溶液(30ml)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル90/10〜65/35)で精製し標記化合物を得た。
H NMR(500MHz、アセトニトリル−d3)δppm 7.52(2H、d、J=8.3Hz)、7.23−7.37(3H、m)、7.10−7.17(3H、m)、7.06(1H、d、J=8.1Hz)、6.92−7.03(2H、m)、6.88(1H、td、J=7.5、1.0Hz)、6.14(1H、dt、J=16.4、9.8Hz)、5.72(1H、d、J=16.4Hz)、5.47(1H、dd、J=9.8、1.2Hz)、4.35−4.47(1H、m)、4.25−4.35(1H、m)、4.05(1H、d、J=13.4Hz)、3.78(1H、d、J=13.4Hz)。MS(ESI)[M+H]、398.0。
ステップC.2−((N−((1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタ−3−エニル)アセトアミド)メチル)フェニルアセタート
Figure 0006077695
1.1g(2.76mmol)の2−(((1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタ−3−エニルアミノ)メチル)フェノール(実施例115、ステップB)およびトリエチルアミン(0.85mL、6.08mmol)のTHF(5.0mL)とDCM(5.0mL)の混合物中溶液に、0℃で無水酢酸(0.55mL、5.80mmol)を添加した。反応温度をゆっくり室温まで上げ、混合物を常温で一晩攪拌した。LCMSにより反応の完了が示されると、100mlの酢酸エチルを添加し、合わせた有機物を、水(30ml)、クエン酸(30ml、1M)、NaHCO溶液(30ml)およびNaCl飽和溶液(30ml)で続けて洗浄し、MgSO上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮し、標記化合物を得た。粗生成物をさらに精製しないで使用した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.05−7.14(4H、m)、6.91−7.05(6H、m)、6.88(1H、d、J=7.4、Hz)、6.81(1H、t、J=7.5Hz)、6.42(1H、m)、5.95(1H、dt、J=16.8、9.6Hz)、4.97−5.18(2H、m)、4.24−4.45(2H、m)、4.05(1H、q、J=7.0Hz)、2.31(3H、s)、1.91(3H、s)。MS(ESI)[M+H]、482.0。
N−((1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタ−3−エニル)アセトアミド
Figure 0006077695
1.05g(2.18mmol)の2−((N−((1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタ−3−エニル)アセトアミド)メチル)フェニルアセタート(実施例115、ステップC)およびトルエンスルホン酸一水和物(1.66g、8.71mmol)のトルエン(15.0mL)中溶液を約2時間加熱還流した。120mlの酢酸エチルを添加し、合わせた有機物をNaHCO溶液およびNaCl飽和溶液で続けて洗浄し、MgSO上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮した。粗製混合物を分取HPLCで精製し標記化合物を得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.08−7.15(2H、m)、7.02−7.08(2H、m)、6.92(3H、t、J=8.6、Hz)、6.81(1H、dd、J=3.5、2.1Hz)、5.83−6.07(2H、m)、5.04−5.21(3H、m)、3.48(1H、t、J=9.3Hz)、1.97(3H、s)。MS(ESI)[M+H]、334.0。
ステップE.(1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタ−3−エン−1−アミン
Figure 0006077695
4.1g(12.27mmol)のN−((1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタ−3−エニル)アセトアミド(実施例115、ステップD)およびピリジン(1.20mL、14.72mmol)のTHF(35.0mL)中混合物に、1.2mL(13.5mmol)のオキサリルクロリドを0℃で加えた。得られた淡黄色スラリーを0℃で1.5時間攪拌した。1、2−ジヒドロキシプロパン(1.80mL、24.53mmol)を1回で添加し、反応物を室温に温めた。混合物をエタノール(16.0ml)、続けて、6N HCl(16.0ml)で処理した。反応混合物を55℃で10分加熱した後、室温に冷却した。LCMSにより、ほとんどのSMが消費されたことが示されると、200mlの酢酸エチルを添加し、有機層をNaHCO溶液およびNaCl飽和溶液で続けて洗浄した後、MgSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。粗製混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.21(3H、d、J=8.4Hz)、7.03−7.17(3H、m)、6.96(1H、s)、6.79(1H、ddd、J=6.2、2.2、2.0Hz)、5.98(1H、dt、J=16.8、9.8Hz)、5.39(1H、d、J=16.8Hz)、5.24(1H、d、J=10.2Hz)、4.14(1H、d、J=11.2Hz)、3.76(1H、t、J=10.2Hz)。MS(ESI)[M+H]、292.1。
ステップF.(1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)−N−(ジシクロプロピルメチル)ブタ−3−エン−1−アミン
Figure 0006077695
2.0g(6.84mmol)の(1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタ−3−エン−1−アミン(実施例115、ステップE)、ジシクロプロピルケトン(7.54mL、68.4mmol)、および酢酸(1.96mL、34.2mmol)のメタノール(25.0mL)中溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド(1.44mL、27.4mmol)を室温で添加した。得られた混合物を50℃で2日間攪拌した。酢酸(1.5ml)およびナトリウムシアノボロヒドリド(0.6g)を再度添加し、一晩加熱を続けた。200mlの酢酸エチルを添加し、有機層をKCO溶液とNaCl飽和溶液で続けて洗浄後、KCO上で乾燥し、濾過後、濾液を60℃で減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:DCM/MeOH、95/5)で精製し標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.20−7.41(4H、m)、7.04−7.20(2H、m)、6.92−7.04(1H、m)、6.80(1H、dt、J=7.0、1.6Hz)、6.11(1H、ddd、J=16.8、10.0、9.8Hz)、5.63(1H、d、J=16.8Hz)、5.52(1H、d、J=10.0Hz)、4.47(1H、d、J=10.8Hz)、4.06(1H、t、J=10.0Hz)、1.79(1H、t、J=9.4Hz)、1.08−1.24(1H、m)、0.91−1.08(2H、m)、0.50−0.78(3H、m)、0.29−0.50(2H、m)、0.24(1H、dq、J=9.9、5.0Hz)、0.09(1H、ddd、J=9.9、5.2、5.0Hz)。MS(ESI)[M+H]、386.0。
ステップG.N−((1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタ−3−エニル)−N−(ジシクロプロピルメチル)アクリルアミド
Figure 0006077695
2.1g(5.44mmol)の(1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)−N−(ジシクロプロピルメチル)ブタ−3−エン−1−アミン(実施例115、ステップF)およびトリエチルアミン(1.89mL、13.59mmol)のTHF(30.0mL)中溶液に、0℃でアクリロイルクロリド(0.66mL、8.15mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。LCMSにより反応の完了が示されると、100mlの酢酸エチルを添加し、合わせた有機物を水(10ml)、クエン酸(10ml、1M)、NaHCO溶液(10ml)、NaCl飽和溶液(30ml)で続けて洗浄し、MgSO上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、90/10〜20/80)により精製し標記化合物を得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.28(3H、br.s.)、6.94−7.17(5H、m)、6.87(1H、br.s.)、6.42(1H、m.)、6.20(2H、ddd、J=16.9、9.8、9.5Hz)、5.58(1H、d、J=10.3Hz)、5.18(1H、d、J=16.9Hz)、5.06(2H、dd、J=10.3、1.3Hz)、2.72(1H、br.s.)、1.19−1.41(1H、m)、0.77−1.00(2H、m)、0.63(3H、d、J=5.6Hz)、0.50(1H、br.s.)、0.43(1H、d、J=4.6Hz)、0.20(1H、br.s.)、−0.28(1H、br.s.)。MS(ESI)[M+H]、440.0。
ステップH.(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジシクロプロピルメチル)−5、6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン
Figure 0006077695
2.1g(4.77mmol)のN−((1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタ−3−エニル)−N−(ジシクロプロピルメチル)アクリルアミド(実施例115、ステップG)の50mLのDCE中溶液に、160mgの1、3−ビス−(2、4、6−トリメチルフェニル)−2−(イミダゾリジニリデン)(ジクロロフェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(「グラブスの第二世代触媒」)を加えた。得られた混合物を2回脱ガスし、70℃で18時間加熱した。その時点で、さらに160mgのグラブスの第二世代触媒を加え、加熱をさらに18時間継続した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、90/10〜20/80)で精製し標記化合物を得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.13−7.36(8H、m)、6.42(1H、d、J=9.8Hz)、6.27(1H、ddd、J=9.8、6.1、1.3Hz)、4.91(1H、s)、3.67(1H、d、J=6.1Hz)、3.28−3.44(1H、m)、0.42(1H、ddd、J=8.9、4.6、4.5Hz)、0.26−0.37(3H、m)、0.12−0.26(3H、m)、−0.07−0.02(1H、m)、−0.24−−0.12(1H、m)、−0.34−−0.24(1H、m)。MS(ESI)[M+H]、412.1。
ステップI.(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジシクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジシクロプロピルメチル)−5、6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン(実施例115、ステップH;0.826g、2.003mmol)および(1、5−シクロオクタジエン)(ピリジン)(トリシクロヘキシルホスフィン)イリジウム(i)ヘキサフルオロホスファート(0.129g、0.160mmol)のDCM(60.0ml)中溶液を、水素で飽和した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で2時間攪拌し、さらに66.0mgの(1、5−シクロオクタジエン)(ピリジン)(トリシクロヘキシルホスフィン)イリジウム(i)ヘキサフルオロホスファートを添加した。LCMSにより二重結合の完全飽和が示されるまで水素雰囲気下で攪拌を続けた。溶媒を除去し、粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=10:90で溶出)で精製し標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.11−7.32(7H、m)、6.98−7.11(1H、m)、4.96(1H、d、J=4.7Hz)、3.26(1H、m.)、2.92−3.15(1H、m)、2.60(2H、t、J=6.9Hz)、2.09(1H、dddd、J=14.1、7.3、7.1、4.9Hz)、1.83−2.01(1H、m)、0.80−0.94(1H、m)、0.45−0.61(1H、m)、0.12−0.41(6H、m)、0.05(1H、dt、J=9.7、4.8、Hz)、0.−0.19−−0.04(1H、m)。MS(ESI)[M+H]、414.0。
ステップJ.(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジシクロプロピルメチル)−3(R、S)−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジシクロプロピルメチル)ピペリジン−2−オン(実施例115、ステップI)から、実施例68、ステップCで記載のように調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル:ヘキサン、10:90)で精製し標記化合物を無色の油状物として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.16(2H、d、J=8.6Hz)、7.00−7.14(6H、m)、4.95(1H、d、J=2.2Hz)、3.21(1H、br.s.)、2.85−2.99(1H、m)、2.40(1H、dt、J=10.3、7.1Hz)、1.68−1.87(2H、m)、1.21(3H、s)、1.04−1.17(1H、m)、0.86(1H、d、J=4.2Hz)、0.35−0.51(1H、m)、0.12−0.28(4H、m)、−0.04−0.12(2H、m)、−0.34−−0.15(1H、m)。
ステップK.(3S/3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジシクロプロピルメチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、実施例68、ステップDに記載と類似の手順を使って、立体異性体混合物として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.06−7.23(4H、m)、6.91−7.06(3H、m)、6.69−6.86(1H、m)、5.79−5.98(1H、m)、5.03−5.26(2H、m)、4.81(1H、d、J=9.6Hz)、3.03−3.22(1H、m)、2.49−2.78(2H、m)、1.88−2.01(2H、m)、1.46(1H、s)、1.21(2H、s)、0.98−1.16(1H、m)、0.44−0.71(3H、m)、0.19−0.44(3H、m)、−0.11−0.19(3H、m)。MS(ESI)[M+H]、468.2。
ステップL.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジシクロプロピルメチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
(3S/3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジシクロプロピルメチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例115、ステップK)のジアステレオマー混合物を、実施例71、ステップFで記載のものと類似の手続きにより酸のジアステレオマー混合物に変換した。個別の立体異性体を逆相分取HPLC(Sunfire(登録商標) Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州)、水中40%MeCN〜水中80%MeCNの30分間の勾配溶離(両溶媒は0.1%TFA含有))で分離し、標記化合物を早期溶出異性体として得た。
HNMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm7.98(1H、dd、J=7.6、6.5Hz)、7.00−7.29(7H、m)、6.86(1H、d、J=7.4Hz)、4.93(1H、d、J=8.2Hz)、4.33(1H、d、J=5.1Hz)、3.09−3.15(1H、m)、3.03(1H、d、J=15.1Hz)、2.69−2.80(1H、m)、2.08−2.17(2H、m)、1.35(3H、s)、1.14−1.21(1H、m)、0.53−0.73(2H、m)、0.41−0.51(2H、m)、0.27−0.40(2H、m)、0.02−0.21(3H、m)。MS(ESI)[M+H]、486.2。
さらなる溶出および真空内で濃縮により実施例116が得られた。
実施例116
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジシクロプロピルメチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を115の方法により、遅い溶出異性体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.10−7.33(6H、m)、6.95−7.03(2H、m)、6.73−6.83(1H、m)、4.80(1H、d、J=9.8Hz)、3.18−3.23(1H、m)、2.84(1H、t、J=13.4Hz)、2.72−2.79(1H、m)、2.63−2.72(1H、m)、2.32−2.39(1H、m)、1.77(1H、dd、J=13.2、3.4Hz)、1.64−1.68(3H、m)、1.14(1H、m)、0.64−0.70(1H、m)、0.52−0.58(1H、m)、0.44−0.49(2H、m)、0.27−0.33(2H、m)、0.13−0.18(2H、m)、−0.01(1H、m)。MS(ESI)[M−H]、484.0。
実施例117
((3S、4R、6R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1、1−ジオキシド−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン−6−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(E)−N−((1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタ−3−エニル)−2−フェニルエテンスルホンアミド
Figure 0006077695
5.33g(18.24mmol)の(1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタ−3−エン−1−アミン(実施例115、ステップE)のDCM(45.0mL)中溶液に、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(4.8mL、27.5mmol)を添加し、続けて、トランス−β−スチレン塩化スルホニル(4.17g、20.58mmol)を添加した。得られた溶液をN雰囲気下、室温で攪拌した。3.25時間攪拌後、反応物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄後、NaSO上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc勾配)で精製し標記化合物を黄色固体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ7.30−7.41(m、3H)、7.12−7.17(m、2H)、7.05−7.11(m、5H)、6.97−7.03(m、3H)、6.82−6.89(m、1H)、6.17(d、J=15.41Hz、1H)、6.06−6.15(m、1H)、5.21−5.40(m、2H)、5.13(d、J=5.62Hz、1H)、4.60(dd、J=5.87、9.29Hz、1H)、3.54(t、J=9.17Hz、1H)。MS(ESI)480.0[M+Na]
ステップB.(3S、4R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−3、4−ジヒドロ−2H−1、2−チアジン
Figure 0006077695
7.29g(15.90mmol)の(E)−N−((1S、2R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタ−3−エニル)−2−フェニルエテンスルホンアミド(実施例117、ステップA)のDCM(350mL)とDCE(350mL)の1:1混合物中脱ガス溶液に、グラブス第一世代触媒(1.20g、1.434mmol)を添加した。得られた溶液を70℃で20時間攪拌した。室温に冷却後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜2%MeOH勾配)により精製し標記化合物を得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ7.20−7.29(m、J=8.80Hz、3H)、7.11−7.19(m、1H)、7.02(d、J=8.31Hz、2H)、6.99(t、J=/.71Hz、1H)、6.86(dd、J=2.69、10.76Hz、1H)、6.79(d、J=7.58Hz、1H)、6.44(dd、J=2.20、11.00Hz、1H)、5.14(d、J=11.00Hz、1H)、4.86(t、J=10.76Hz、1H)、3.76(td、J=2.35、10.70Hz、1H)。MS(ESI)376.0[M+Na]
ステップC.(3S、4R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1、2−チアジナン
Figure 0006077695
4.14g(11.69mmol)の(3S、4R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−3、4−ジヒドロ−2H−1、2−チアジン(実施例117、ステップB)のジクロロメタン(63.0mL)中溶液をアルゴンで3回パージし、反応混合物にクラブトリー触媒(835.2mg、1.027mmol)を添加した。反応物を再度アルゴンでパージし、反応物を水素雰囲気下に置いた。溶液を室温で15時間攪拌し、この時点で、反応物を濃縮し、油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜4%MeOH勾配)で精製し標記化合物を黄褐色固体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ7.16−7.22(m、2H)、7.08−7.14(m、2H)、6.99−7.07(m、3H)、6.82−6.88(m、1H)、4.67(dd、J=5.01、10.88Hz、1H)、4.55(d、J=4.65Hz、1H)、3.25−3.39(m、2H)、2.89−3.04(m、1H)、2.67(dddd、J=6.60、10.39、12.50、14.52Hz、1H)、2.39(qd、J=3.67、14.43Hz、1H)。MS(ESI)378.0[M+Na]
ステップD.(3S、4R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン
Figure 0006077695
1.21g(3.40mmol)の(3S、4R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1、2−チアジナン(実施例117、ステップC)のDMF(8.5mL)中溶液に、炭酸セシウム(4.31g、13.23mmol)と、続いて、2−ヨードプロパン(2.9mL、29.0mmol)を添加した。得られた混合物を85℃で23時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した、合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄後、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜2%MeOH勾配)で精製し標記化合物を白色固体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ7.13−7.19(m、3H)、7.04−7.12(m、3H)、7.00(t、J=1.83Hz、1H)、6.75(d、J=7.58Hz、1H)、4.51(d、J=10.76Hz、1H)、3.81(td、J=6.94、13.75Hz、1H)、3.40−3.49(m、1H)、3.25−3.39(m、2H)、2.53(ddt、J=6.85、11.49、13.45Hz、1H)、2.23(tdd、J=2.96、6.54、13.94Hz、1H)、1.36(d、J=6.85Hz、3H)、1.07(d、J=7.09Hz、3H)。MS(ESI)420.0[M+Na]
ステップE.(3S、4R、6R/6S)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−プロパニル)−6−(2−プロペン−1−イル)−1、2−チアジナン
Figure 0006077695
211.7mg(0.531mmol)の(3S、4R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン(実施例117、ステップD)のTHF(2.5mL)中脱ガス溶液に、ヨウ化アリル(0.25mL、2.74mmol)を加えた。得られた溶液を50℃に加熱した。10分後、THF(0.86mL、0.860mmol)中リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液を1分間かけて、滴下した。50℃で20時間加熱後、反応物を室温に冷却し、水(2mL)で反応を停止し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%DCM勾配)により精製し標記化合物を白色固体として得た。H NMRは、R/Sアリルエピマーの91:9混合物であることを示した。
98.6mg(0.225mmol)のエピマー混合物のTHF(5mL)中脱ガス溶液を、60℃に加熱した。10分後、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中1M溶液(1.0mL、1.00mmol)を加えた。得られた溶液を、60℃で45分攪拌し、この時点で、メタノール(275.0μL、6.80mmol)を添加した。溶液を60℃でさらに45分間加熱した。室温に冷却時、反応物をメタノール(5mL)で反応クエンチさせ、減圧下で濃縮した。この物質をAgilent Eclipse Plus C18カラム(Agilent Technologies、サンタクララ、カリフォルニア州)、(MeN/HO中0.1%TFA、勾配30%〜95%、25分)を使った逆相分取HPLCで精製し標記化合物を白色固体として得た。H NMRは、〜2:1エピマー混合物であることを示した。個別立体異性体をSFC(Chiralcel(登録商標)AD−Hカラム(Diacel、Fort Lee ニュージャージー州)、30mmI.D.×250mm、12g/分の20mMのイソプロピルアルコール中NH溶液および68g/分のCOを溶出剤として使用)で分離して(3S、4R、6S)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−プロパニル)−6−(2−プロペン−1−イル)−1、2−チアジナン(t=1.62分)を白色固体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.16−7.21(m、1H)、7.06−7.15(m、5H)、7.00(t、J=1.59Hz、1H)、6.72(d、J=7.58Hz、1H)、5.71−5.88(m、1H)、5.11−5.24(m、2H)、4.34(d、J=11.00Hz、1H)、3.99−4.11(m、1H)、3.46(ddd、J=13.33、10.76、3.06Hz、1H)、3.32−3.43(m、1H)、2.85−2.96(m、1H)、2.43−2.61(m、2H)、2.00(dt、J=13.94、2.45Hz、1H)、1.35(d、J=6.85Hz、3H)、1.00(d、J=7.09Hz、3H)。MS(ESI)460.0[M+Na]
また、(3S、4R、6R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−プロパニル)−6−(2−プロペン−1−イル)−1、2−チアジナン(t=1.87分)を白色固体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.16(d、J=8.31Hz、2H)、7.10−7.14(m、1H)、7.04−7.10(m、3H)、6.99(t、J=1.59Hz、1H)、6.74(d、J=7.58Hz、1H)、5.76(dddd、J=16.84、10.24、8.13、6.11Hz、1H)、5.10−5.22(m、2H)、4.57(d、J=11.00Hz、1H)、3.59(dt、J=13.94、6.97Hz、1H)、3.30−3.41(m、J=11.49、9.66、4.71、4.71Hz、1H)、3.26(ddd、J=12.65、10.82、3.42Hz、1H)、2.84−2.98(m、1H)、2.21−2.33(m、2H)、2.04−2.19(m、1H)、1.36(d、J=6.85Hz、3H)、1.13(d、J=6.85Hz、3H)。MS(ESI)460.0[M+Na]
ステップF.((3S、4R、6R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1、1−ジオキシド−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン−6−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、4R、6S)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−プロパニル)−6−(2−プロペン−1−イル)−1、2−チアジナン(実施例117、ステップE)から、実施例71、ステップFに記載のものに類似の手続きにより得た。Agilent Eclipse Plus C18カラム(Agilent Technologies、サンタクララ、カリフォルニア州)(MeCN/HO中0.1%TFA、勾配30%〜95%、25分間)を使った逆相分取HPLCにより精製し標記化合物を白色固体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.12−7.19(m、3H)、7.04−7.12(m、3H)、6.99(br.s.、1H)、6.73(d、J=7.58Hz、1H)、4.38(d、J=11.00Hz、1H)、3.91−4.05(m、1H)、3.84(br.s.、1H)、3.39−3.49(m、1H)、3.24(d、J=17.12Hz、1H)、2.88(dd、J=17.12、10.27Hz、1H)、2.66−2.79(m、1H)、2.02(d、J=12.72Hz、1H)、1.32−1.40(m、3H)、1.03(d、J=6.85Hz、3H)。MS(ESI)478.0[M+Na]
実施例118
((3S、4R、6S)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−1、1−ジオキシド−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン−6−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、4R、6R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−プロパニル)−6−(2−プロペン−1−イル)−1、2−チアジナン(実施例117、ステップE)から、実施例117、ステップFに記載のように調製した。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.07(d、J=6.85Hz、2H)、6.94−7.05(m、4H)、6.90(br.s.、1H)、6.65(d、J=7.34Hz、1H)、4.48(d、J=11.00Hz、1H)、3.70−3.79(m、1H)、3.48−3.57(m、1H)、3.22−3.32(m、1H)、3.10(dd、J=17.12、4.65Hz、1H)、2.46(dd、J=17.12、8.80Hz、1H)、2.22−2.34(m、1H)、2.07(d、J=12.47Hz、1H)、1.25(d、J=6.60Hz、3H)、1.01(d、J=6.60Hz、3H)。MS(ESI)478.0[M+Na]
実施例119
((3S、4R、6R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−6−メチル−1、1−ジオキシド−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン−6−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、4R、6S)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−(2−プロパニル)−6−(2−プロペン−1−イル)−1、2−チアジナンの合成
Figure 0006077695
ジイソプロピルアミン(300μL、2.123mmol)のTHF(1.0ml)中脱ガス溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム、ヘキサン中2.5M溶液(800μL、2.000mmol)を滴下した。溶液を−78℃で10分間攪拌後、反応物を室温に温めた。別のフラスコで、111.9mg(0.255mmol)の(3S、4R、6R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−プロパニル)−6−(2−プロペン−1−イル)−1、2−チアジナン(実施例117、ステップE)およびメチルヨージド(0.6ml、9.62mmol)のTHF(1.0ml)中脱ガス溶液を50℃に加熱した。5分後、LDA溶液を他のフラスコに滴下し、50℃で14時間攪拌を続けた。室温に冷却時に、反応を水(3mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。Agilent Eclipse Plus C18カラム(Agilent Technologies、サンタクララ、カリフォルニア州)(CHCN/HO中0.1%TFA、勾配60%〜80%、25分)を使って逆相分取HPLCで精製し標記化合物を白色固体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.18(br.s.、2H)、7.03−7.14(m、4H)、6.96(d、J=1.71Hz、1H)、6.72(d、J=7.34Hz、1H)、5.64−5.93(m、1H)、5.18−5.28(m、2H)、4.45(d、J=10.76Hz、1H)、3.61−3.75(m、1H)、3.30−3.44(m、1H)、2.82−2.90(m、1H)、2.74−2.82(m、1H)、2.17−2.32(m、1H)、2.02(dd、J=13.94、3.18Hz、1H)、1.42(s、3H)、1.34(d、J=6.85Hz、3H)、1.11(d、J=6.85Hz、3H)。MS(ESI)474.1[M+Na]
ステップB.((3S、4R、6R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−6−メチル−1、1−ジオキシド−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン−6−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、4R、6S)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−(2−プロパニル)−6−(2−プロペン−1−イル)−1、2−チアジナン(実施例119、ステップA)から、実施例1、ステップFで記載のように調製した。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.08(d、J=7.34Hz、2H)、6.92−7.03(m、4H)、6.87(br.s.、1H)、6.63(d、J=7.34Hz、1H)、4.41(d、J=11.00Hz、1H)、3.41−3.52(m、1H)、3.29−3.36(m、1H)、3.25(d、J=14.92Hz、1H)、2.93(d、J=15.16Hz、1H)、2.21−2.36(m、2H)、1.51(s、3H)、1.23(d、J=6.60Hz、3H)、1.05(d、J=6.60Hz、3H)。MS(ESI)492.1[M+Na]
実施例120
((3S、4R、6S)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−6−メチル−1、1−ジオキシド−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン−6−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、4R、6R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン
Figure 0006077695
239.9mg(0.602mmol)の(3S、4R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン(実施例117、ステップD)のTHF(2.0mL)中脱ガス溶液に、ヨードメタン(60.0μl、0.960mmol)を添加し、続けて、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中1M溶液(640.0μl、0.640mmol)を滴下した。室温で17時間攪拌後、反応をMeOH(3mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜70%DCM勾配)で精製し標記化合物を白色固体として得た。H NMRは、6%の6Sエピマーも単離されたことを示した。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.14−7.18(m、2H)、7.04−7.13(m、4H)、6.95−7.01(m、1H)、6.71−6.77(m、1H)、4.57(d、J=10.76Hz、1H)、3.54−3.63(m、1H)、3.39−3.51(m、1H)、3.23−3.39(m、1H)、2.14−2.27(m、2H)、1.42(d、J=6.85Hz、3H)、1.34−1.38(m、3H)、1.13(d、J=6.85Hz、3H)。MS(ESI)434.0[M+Na]
ステップB.(3S、4R、6R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−(2−プロパニル)−6−(2−プロペン−1−イル)−1、2−チアジナン
Figure 0006077695
174.7mg(0.424mmol)の(3S、4R、6R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン(実施例120、ステップA)のTHF(1.5mL)中脱ガス溶液に、ヨウ化アリル(0.55mL、6.02mmol)を添加した。得られた溶液を60℃で10分間加熱し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中1M溶液(2.0mL、2.00mmol)を1分かけて滴下した。60℃で17時間加熱後、反応物を室温に冷却し、水(2mL)で反応クエンチさせた後、減圧下で濃縮した。Agilent Eclipse Plus C18カラム(Agilent Technologies、サンタクララ、カリフォルニア州)(MeCN/HO中0.1%TFA、勾配40%〜95%、25分)を使って逆相分取HPLCで精製して標記化合物を白色固体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.15−7.20(m、2H)、7.03−7.13(m、4H)、6.97(s、1H)、6.73(d、J=7.34Hz、1H)、5.72−5.89(m、1H)、5.22(d、J=4.65Hz、1H)、5.19(s、1H)、4.47(d、J=10.76Hz、1H)、3.56−3.69(m、1H)、3.31−3.42(m、1H)、2.69(dd、J=13.82、7.21Hz、1H)、2.55(dd、J=13.82、7.70Hz、1H)、2.38(t、J=13.45Hz、1H)、1.87(dd、J=13.94、3.18Hz、1H)、1.61(s、3H)、1.33(d、J=6.85Hz、3H)、1.12(d、J=6.85Hz、3H)。MS(ESI)474.1[M+Na]
ステップC.((3S、4R、6S)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−6−メチル−1、1−ジオキシド−2−(2−プロパニル)−1、2−チアジナン−6−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、4R、6R)−4−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−(2−プロパニル)−6−(2−プロペン−1−イル)−1、2−チアジナン(実施例120、ステップB)から、実施例1、ステップFで記載のように調製した。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.15−7.23(m、2H)、7.03−7.14(m、4H)、6.97(br.s.、1H)、6.73(d、J=6.60Hz、1H)、4.47(d、J=10.52Hz、1H)、3.59−3.73(m、1H)、3.42(t、J=11.74Hz、1H)、2.95−3.03(m、1H)、2.84−2.93(m、1H)、2.47(t、J=13.08Hz、1H)、2.28(d、J=13.94Hz、1H)、1.79(br.s.、3H)、1.30−1.39(m、3H)、1.02−1.14(m、3H)。MS(ESI)492.1[M+Na]
実施例121
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.メチル5−クロロピコリナート
Figure 0006077695
5−クロロピリジン−2−カルボン酸(309g、1.96mol)の無水MeOH(2L)中溶液に、塩化チオニル(299.7mL、4.12mol、2.1当量)を室温でゆっくり添加した(塩化チオニル添加の間に、濁った溶液が透明褐色に変わった)。添加の完了後、反応混合物を50℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。溶媒および過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、粗生成物をトルエンと2回共沸させた。得られた固形物をフィルター漏斗に移し、濾液が塩基性になるまで飽和NaHCO水溶液で洗浄した。得られた固形物をジクロロメタン(2L)に溶解し、飽和NaHCO水溶液で洗浄した。有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。
ステップB.2−(3−クロロフェニル)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エタノン
Figure 0006077695
3−クロロフェニル酢酸(326.5g、1.91mol、0.95当量)のTHF(1.82L)中の−78℃の溶液に、温度を−65℃以下に保持しながら、2時間45分かけてゆっくりNaHMDS(THF中1M溶液、3.82L、3.82mol、2当量)を添加した。添加完了後、反応混合物を−78℃で30分攪拌した。メチル5−クロロピコリナート(326.5g、1.91mol、実施例121、ステップA)のTHF(0.9L)中溶液を上記溶液に−78℃で30分かけて添加した。反応物をさらに1時間攪拌した後、一晩かけて室温に温めた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(4L)中にゆっくり移し、酢酸エチル(2x8L)で抽出し、合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:DCM)で精製し標記化合物を白色固体として得た。
ステップC.メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−オキソペンタノアート
Figure 0006077695
368.5g(1.39mol)の2−(3−クロロフェニル)−1−(5−クロロピリジン−2イル)エタノン(実施例121、ステップB)のジオキサン(1.5L)中溶液に、80℃でDBU(207mL、1.39mol、1当量)を添加し、続いて、メチルアクリラート(124.7mL、1.39mol、1当量)を80℃で滴下した。反応物を80℃で1時間30分攪拌し、常温に冷却した。2M HCl水溶液(56.5当量)で反応クエンチさせ、飽和NaHCO水溶液でpH7に塩基性化した。水層をEtOAcで抽出した(2X4L)。合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を留去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:40〜100%DCM/ヘキサン)で精製して標記化合物を黄色液体として得た。
ステップD.(4R、5R)メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシペンタノアートおよび(4S、5S)−メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシペンタノアート
Figure 0006077695
2−(3−クロロフェニル)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エタノン(459.5g、1.3mol、実施例121、ステップC)の無水MeOH(1.5L)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(14.8g、0.392mol、0.3当量)を0〜5℃で何度かに分けて添加した。反応物を同じ温度で30分間攪拌し、氷水で反応を停止させた。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(3X2L)で抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄後、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:10〜70%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し標記化合物を黄色液体として得た。
ステップE.(4R、5S)メチル5−アジド−4−(3−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−2−イル)ペンタノアートおよび(4S、5R)−メチル5−アジド−4−(3−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−2−イル)ペンタノアート
Figure 0006077695
(4R、5R)−メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシペンタノアート(432g、1.22mol、実施例121、ステップD)およびトリエチルアミン(340mL、2.4mol、2当量)のDCM(2.4L)中溶液に、メタン塩化スルホニル(123.21mL、1.59mol、1.3当量)を0〜5℃で滴下した。反応物を0〜5℃で30分攪拌し、氷水でゆっくり反応を停止し、DCM(2X2L)で抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。
得られた粗製メシレートをDMF(1.5L)に溶解し、これに、ナトリウムアジド(300g、4.6mol、3.8当量)を添加した。反応混合物を90℃(内部温度)で2時間熱した。これを室温に冷却した。反応混合物を水(2L)で希釈し、酢酸エチル(2X4L)で抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液(2L)で洗浄後、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。粗製アジドを、それ以上の精製をしないで、次のステップで直接用いた。
ステップF.(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
粗製(4R、5S)−メチル5−アジド−4−(3−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−2−イル)ペンタノアート(463g、1.22mol、実施例121、ステップE)を2.5L THF/水(4:1)中に溶解した。トリメチルホスフィン(THF中1M、1.46L、1.46mol、1.2当量)を0〜5℃でゆっくり添加した。反応物を30分攪拌し、2.0M LiOH水溶液でpH12に塩基性化した。反応混合物をさらに30分間攪拌し、酢酸エチル(2X5L)に抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄後、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:20−90%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し、続けて、EtOAc/ヘキサンから再結晶化して、トランス5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オンを立体異性体混合物として得た。個別の立体異性体をキラルHPLC(流速:100ml/分、Chiralcel(登録商標)OD−H 10cm I.D.×50cm、20 mic カラム(Daicel Chemical Industries LTD)で、25%イソプロピルアルコール/ヘキサンを溶出剤として使って)分離し標記化合物(t=17〜25分、早期溶出ピーク)を白色固体として得た。
H NMR(300MHz、CDCl)δ8.49(d、J=2.34Hz、1H)、7.52(dd、J=2.35および8.21Hz、1H)、7.20−7.17(m、2H)、7.07(s、1H)、6.93−6.88(m、2H)、6.11(s、1H)、4.70(d、J=9.37Hz、1H)、3.20−3.13(m、1H)、2.61(q、J=5.27および8.2Hz、2H)、2.26−2.04(m、2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=321(M+1)。
ステップG.(S)−エチル2−((2S、3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(5−クロロピリジン−2−イル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
9.93g(30.9mmol)の(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例121、ステップF)のDMF(65mL)中冷却溶液に、2.47g(鉱油中60重量%、61.8mmol)の水素化ナトリウムを加えた。得られた黄色スラリーを0℃で5分間攪拌後、室温に温め、さらに12分攪拌した。反応物を0℃に再冷却し、11.4mL(77mmol)のエチル2−ブロモブチラートをゆっくりシリンジ経由で、10分かけて添加した。得られたオレンジスラリーを室温に温め、4.75時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し(3X)、合わせた有機層を水(2X)とNaCl飽和水溶液(1X)で洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(38〜40%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し標記化合物を淡黄色固体として得た。
ステップH.(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
3.95g(10.0mmol)の(S)−エチル2−((2S、3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(5−クロロピリジン−2−イル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例121、ステップG)のエーテル(100mL)中氷冷溶液に、486mg(90%、20.1mmol)のリチウムボロヒドリドを添加した。得られた淡黄色スラリーを0℃で3時間攪拌した後、室温に温め、さらに3時間攪拌した。反応物を0℃に再冷却し、バブリングが静まるまで1N HClを注意深く添加して、反応を停止させた。混合物をEtOAc(3X)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1X)で洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1〜7%MeOH/DCM、勾配溶離)で精製し標記化合物を白色固体として得た。
ステップI.(5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
2.03g(5.2mmol)の(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例121、ステップH)および877mg(12.9mmol)のイミダゾールのDMF(32mL)中溶液に、1.9mL(7.3mmol)のtert−ブチルジフェニルシリルクロリドを加えた。得られた淡黄色溶液を室温で4.5時間攪拌した。反応物を、水とEtOAcの間で分配し(2X)、合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜4%MeOH/DCM、勾配溶離)で精製し標記化合物を白色固体として得た。
ステップJ.(5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
3.19g(5.05mmol)の(5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例121、ステップI)および347μL(5.55mmol)のメチルヨージドの無水、脱ガスTHF(40mL)中の−78℃溶液に、6.82mL(6.82mmol)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中1M溶液をシリンジ経由で2分間かけてゆっくり添加した。黄色溶液を0℃に温め、1.5時間攪拌後、室温に温め、さらに15分攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3X)。合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜15%MeOH/DCM、勾配溶離)で精製し標記化合物(C−3エピマーの混合物)を白色固体として得た。
ステップK.(5R、6S)−3−アリル−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
2.95g(4.57mmol)の(5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例121、ステップJ)および7.91mL(91.0mmol)の臭化アリルの無水、脱ガスTHF(22mL)中溶液に、68.6mL(68.6mmol)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中1M溶液を、室温でシリンジ経由で、6分かけてゆっくり添加した。10分後、オレンジ色の溶液を50℃に温め、24時間攪拌した。この時点で、11.4mL(11.4mmol)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中1M溶液および790μL(0.79mmol)の臭化アリルを添加した。反応物を50℃でさらに6.25時間攪拌後、室温に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。混合物をEtOAc(3X)で抽出し、合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2〜25%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し標記化合物(C−3エピマー混合物)を淡黄色固体として得た。
ステップL.(5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
1.30g(1.90mmol)の(5R、6S)−3−アリル−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例121、ステップK)のTHF(55mL)中氷冷溶液に、11.37mL(11.37mmol)のTBAFのTHF中1M溶液を加えた。オレンジ色の溶液を室温に温め、3.75時間攪拌した。反応物を1M HClとEtOAcの間で分配し(2X)、合わせた有機層を水で洗浄した(2X)。有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM、勾配溶離)で精製し標記化合物を淡黄色固体として得た。
ステップM.(S)−2−((5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール
Figure 0006077695
197mg(0.44mmol)の(5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例121、ステップL)のDCM(6mL)中溶液に、12μL(0.66mmol)の水および280mg(0.66mmol)のデス・マーチン・ペルヨージナンを添加した。得られた淡黄色スラリーを室温に温め、50分間攪拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、DCMで抽出した(2X)。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1X)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1X)で洗浄後、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜7%MeOH/DCM、勾配溶離)で精製し標記化合物を淡黄色固体として得た。
ステップN.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、(S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(実施例121、ステップM)から、実施例91、ステップAで記載のように調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3〜10%MeOH/DCM、勾配溶離)で精製し標記化合物を白色固体として得た。
ステップO.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド
Figure 0006077695
42mg(0.08mmol)の(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例121、ステップN)のTHF(6mL)および水(2mL)中溶液に、触媒量の四酸化オスミウムを加えた。3分後、87mg(0.41mmol)の過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。得られた白色スラリーを室温で4.25時間攪拌した後、フリット漏斗で濾過した。濾液を減圧下で部分濃縮して、水と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合物で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2X)。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、続けて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(Sunfire(登録商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州)(勾配溶離:水中35%MeCN〜水中75%MeCN、35分間(両溶剤は0.1%TFA含有))で精製し標記化合物を白色固体として得た。
ステップP.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
16mg(0.03mmol)の2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−1−((S)−1−モルホリノブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド(実施例121、ステップO)および1.0mL(9.4mmol)の2−メチル−2−ブテンのt−BuOH(3mL)中溶液に、28mg(0.31mmol)の亜塩素酸ナトリウムおよび4.6mg(0.03mmol)のナトリウムジヒドロゲンホスファート二水和物の水(1.6mL)中溶液を添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、1M HClで反応を停止し、EtOAc(3X)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(Sunfire(登録商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州)(勾配溶離:水中35%MeCN〜水中60%MeCN、35分間(両溶剤は0.1%TFA含有))で精製し標記化合物を白色固体として得た。
H NMR(400MHz、CDOD)δppm 8.69(1H、d、J=2.4Hz)、7.65(1H、dd、J=8.3Hz、2.5Hz)、7.14−7.22(2H、m)、7.01−7.08(2H、m)、6.88−6.95(1H、m)、4.85−4.90(1H、埋没d)、3.94−4.09(4H、m)、3.42−3.53(1H、m)、3.07−3.24(2H、m)、2.88−3.01(2H、m)、2.73(1H、d、J=13.7Hz)、2.38(1H、t、J=13.9Hz)、2.10(1H、dd、J=13.9Hz.3.5Hz)、1.80−1.92(1H、m)、1.41(3H、s)、1.39−1.47(2H、m)、1.13(3H、dd、J=6.5Hz、4.9Hz)、0.93−1.05(3H、brs)。質量スペクトル(ESI)m/z=534(M+1)。
実施例122
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン(1.00g、3.11mmol、実施例121、ステップF)、3−ブロモペンタン(6.0ml、48.1mmol)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(3.45g、9.34mmol)の無水DMF(5.2ml)中脱ガス溶液に、1.25g(31mmol)の60%水素化ナトリウムの鉱油中分散液を0℃で加えた。反応物を90℃で8時間加熱した。NaHCO/NaCl飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水とNaCl飽和溶液で洗浄後、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:25〜50%EtOAc/ヘキサン(NHガスでスパージ済み)勾配溶離)で精製し標記化合物を得た。
ステップB.(5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例122、ステップA)から、実施例121、ステップJとKで記載のものに類似の方法で調製し、C−3エピマー混合物として得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(149mg、0.335mmol、C−3立体異性体の混合物、実施例122、ステップB)から、実施例71、ステップFで記載のものと類似の方法で得た。逆相分取HPLC(溶出剤:50%MeCN/水(0.1%TFA)、均一濃度溶離)でSunfire(登録商標)C18 OBDカラム、10uM、(30x150mm)、Waters Corp(ミルフォード、マサチューセッツ州)を使って精製し標記化合物を、より極性の高い大きい異性体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 0.53(t、J=7.46Hz、3H)、0.93(t、J=7.46Hz、3H)、1.20−1.34(m、1H)、1.34−1.46(m、1H)、1.49(s、3H)、1.62−1.78(m、1H)、1.83(ddd、J=14.61、7.58、7.40Hz、1H)、1.99(dd、J=13.69、3.18Hz、1H)、2.22(t、J=13.57Hz、1H)、2.72(d、J=15.89Hz、1H)、2.88−2.99(m、1H)、3.35(d、J=15.89Hz、1H)、3.43(ddd、J=13.14、9.72、3.06Hz、1H)、4.50(d、J=9.78Hz、1H)、6.76(dt、J=7.58、1.22Hz、1H)、6.84(d、J=8.07Hz、1H)、6.98(t、J=1.83Hz、1H)、7.14(t、J=7.70Hz、1H)、7.53(dd、J=8.07、2.45Hz、1H)、8.60(d、J=2.20Hz、1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=463(M+1)。
実施例123
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、実施例122、ステップCで、より極性が低い、少量の異性体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 0.51(t、J=7.46Hz、3H)、0.94(t、J=7.46Hz、3H)、1.33−1.55(m、3H)、1.73(s、3H)、1.73−1.82(m、3H)、2.24(t、J=13.69Hz、1H)、2.49(d、J=15.16Hz、1H)、2.88(d、J=14.92Hz、1H)、3.62(ddd、J=13.88、10.21、3.55Hz、1H)、4.42(d、J=10.03Hz、1H)、6.70−6.82(m、2H)、6.96(t、J=1.83Hz、1H)、7.09−7.24(m、2H)、7.52(dd、J=8.07、2.45Hz、1H)、8.62(d、J=2.45Hz、1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=463(M+1)。
実施例124
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(2、4−ジメトキシベンジル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
6.72g(20.92mmol)の(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例121、ステップF)のDMF(〜0.5M)中溶液に、0℃で60%水素化ナトリウムの鉱油中分散液(2.51g、62.8mmol)をゆっくり添加した。反応物を0℃で30分攪拌し、続けて、1−(クロロメチル)−2、4−ジメトキシベンゼン(7.81g、41.8mmol)を添加した。添加完了時に、反応を0℃でわずかに過剰の酢酸(4.79mL、84mmol)でクエンチさせた。NaHCO飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して赤みを帯びた油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:0〜30%酢酸エチル/DCM、勾配溶離)で精製して標記化合物を淡黄色の油状物として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 1.81−1.93(m、1H)、2.00−2.11(m、1H)、2.38−2.50(m、1H)、2.50−2.61(m、1H)、3.30(dt、J=6.60、4.16Hz、1H)、3.63(s、3H)、3.74(d、J=14.43Hz、1H)、3.80(s、3H)、4.86(d、J=4.40Hz、1H)、5.23(d、J=14.43Hz、1H)、6.37(d、J=2.20Hz、1H)、6.44(dd、J=8.31、2.45Hz、1H)、6.84(d、J=7.58Hz、1H)、6.90−7.00(m、2H)、7.08(t、J=7.83Hz、1H)、7.11−7.16(m、1H)、7.18(d、J=8.31Hz、1H)、7.61(dd、J=8.31、2.45Hz、1H)、8.56(d、J=2.45Hz、1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=471(M+1)。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(2、4−ジメトキシベンジル)−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(2、4−ジメトキシベンジル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(2、4−ジメトキシベンジル)ピペリジン−2−オン(実施例124、ステップA)から、実施例121、ステップJとKに記載のものに類似の方法により調製し、C−3エピマー混合物として得た。
ステップC.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン

(5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(2、4−ジメトキシベンジル)−3−メチルピペリジン−2−オン(3.6g、6.85mmol、C−3エピマー混合物、実施例124、ステップB)をTFA(26.4mL、343mmol)に溶解し、反応物を70℃で1.5時間加熱した。次に、室温に冷却し、TFAを減圧下で濃縮して除去した。生成物をヘプタンと共沸させ、DCM中に溶解して、有機層をNaHCO飽和水溶液とNaCl飽和溶液で洗浄した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:35〜45%EtOAc/ヘキサン(NHガスでスパージ済み)、勾配溶離)により精製し標記化合物を、より高い極性の異性体の白色固体として得た:(75%EtOAc/ヘキサンのR=0.44)。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 0.67−0.84(m、1H)、1.10−1.25(m、3H)、1.60(br.s.、1H)、1.85−2.04(m、2H)、2.32−2.50(m、1H)、2.56(d、J=8.31Hz、1H)、3.19−3.33(m、1H)、4.56−4.66(m、1H)、4.99−5.14(m、2H)、5.68−5.84(m、1H)、5.89(br.s.、1H)、6.72−6.84(m、2H)、6.92−7.01(m、1H)、7.01−7.12(m、2H)、7.12−7.23(m、1H)、7.35−7.48(m、1H)、8.31−8.48(m、1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=375(M+1)。
ステップD.(S)tert−ブチル2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(77mg、0.205mmol、実施例124、ステップC)のDMF(0.3mL)中溶液に、9.5mg(0.24mmol)の60%水素化ナトリウムの鉱油中分散液、続けて、tert−ブチル2−ブロモブタノアート(92mg、0.410mmol)をゆっくり添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、MeOH/HOAcで反応を停止して、EtOAcと水で希釈後、EtOAcで抽出した。有機成分をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire(登録商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州)(溶出剤:70%アセトニトリル、水、0.1%TFA)で精製し標記化合物、ならびにその立体異性体、(R)−tert−ブチル2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート、を得た。
ステップE.(S)−tert−ブチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)ピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
実施例を、(S)−tert−ブチル2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例124、ステップD)から、実施例121、ステップOで記載のように調製した。残渣を逆相分取HPLC(Sunfire(登録商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州)(溶出剤:55〜75%アセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)で精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。
ステップF.2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(S)−tert−ブチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)ピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例124、ステップE)から、実施例121、ステップPで記載のように調製した。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 0.46(t、J=7.46Hz、2H)、1.09−1.28(m、2H)、1.28−1.42(m、2H)、1.42−1.46(m、2H)、1.49(s、7H)、1.71−1.90(m、3H)、1.93−2.04(m、1H)、2.12−2.29(m、2H)、2.89−2.97(m、1H)、2.99(dd、J=7.70、4.28Hz、1H)、3.01−3.09(m、1H)、3.61(ddd、J=13.02、9.84、3.55Hz、1H)、4.73(d、J=10.27Hz、1H)、6.83(d、J=7.58Hz、1H)、6.94(d、J=8.31Hz、1H)、7.03(s、1H)、7.11(t、J=7.70Hz、1H)、7.14−7.18(m、1H)、7.56(dd、J=8.31、2.45Hz、1H)、8.61(d、J=2.45Hz、1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=535(M+1)。
実施例125
2−((3R、5S、6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.1−(4−クロロフェニル)−2−(4−クロロピリジン−2−イル)エタノン
Figure 0006077695
4−クロロ−2−メチルピリジン(23.07g、181mmol)およびメチル4−クロロベンゾアート(30.8g、181mmol)の無水THF(500mL)中溶液に、0℃でTHF中1M LiHMDS(63.5g、380mmol)を滴下漏斗経由でゆっくり添加した。滴下完了すると、反応物をNaHCO溶液でクエンチさせ、減圧下で濃縮して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機成分をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して標記化合物を得た。
ステップB.(4R、5R)−メチル5−(4−クロロフェニル)−4−(4−クロロピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシペンタノアートおよび(4S、5S)−メチル5−(4−クロロフェニル)−4−(4−クロロピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシペンタノアート
Figure 0006077695
1−(4−クロロフェニル)−2−(4−クロロピリジン−2−イル)エタノン(42.0g、158mmol)およびDBU(28.5mL、189mmol、実施例125、ステップA)のジオキサン(316mL)中溶液に、80℃でメチルアクリラート(15.73mL、174mmol)を滴下した。反応物を80℃で30分攪拌し、この時点で、さらにメチルアクリラート(2.86mL、31mmol)を添加した。反応が完了すると、0℃に冷却した。メタノール(500mL)をゆっくり加え、反応物を0℃に冷却して、NaBH(5.97g、158mmol)をゆっくり添加した。溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと1N NaOHの間で分配した。有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:EtOAc/ヘキサン(NHスパージ済み)、勾配溶離)により精製して標記化合物を得た。
ステップC.(4S、5S)−メチル5−アジド−5−(4−クロロフェニル)−4−(4−クロロピリジン−2−イル)ペンタノアートおよび(4R、5R)−メチル5−アジド−5−(4−クロロフェニル)−4−(4−クロロピリジン−2−イル)
Figure 0006077695
標記化合物の混合物を、メチル5−(4−クロロフェニル)−4−(4−クロロピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシペンタノアート(実施例125、ステップB)から、100℃で2.0当量のNaNを使って実施例121、ステップEで記載のように調製した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:15〜45%酢酸エチル/ヘキサン、勾配溶離)で精製した。
ステップD.(5S、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物の混合物を、(4S、5S)−メチル5−アジド−5−(4−クロロフェニル)−4−(4−クロロピリジン−2−イル)ペンタノアート(ラセミ化合物混合物)(実施例125、ステップC)から、実施例121、ステップFで記載のように調製した。粗生成物を、最初に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:5〜40%酢酸エチル/DCM、勾配溶離)により精製して次に、個別立体異性体をキラルHPLC(Thar 350 SFC(Thar Technologies、ピッツバーグ、ペンシルバニア州)を使用:250x30mmAS−Hカラム:50g/分Iペンシルバニア州(0.2%DEA)+50g/分CO)により分離し標記化合物を早期溶出立体異性体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 1.60(br.s.、3H)、2.07(dddd、J=13.60、5.84、2.93、2.81Hz、2H)、2.30−2.46(m、2H)、2.54−2.72(m、4H)、2.96(ddd、J=12.10、9.54、2.81Hz、2H)、3.50(s、1H)、4.98(d、J=10.03Hz、2H)、5.78(br.s.、2H)、6.81(d、J=1.71Hz、2H)、7.03(d、J=8.31Hz、4H)、7.09−7.17(m、2H)、7.21(d、J=8.07Hz、4H)、8.46(d、J=5.38Hz、2H)、質量スペクトル(ESI)m/z=321(M+1)、(40%iPrOH/ヘキサンでt=7.1分:Chiracel OD分析カラム)
ステップE.(5S、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−1−(2、4−ジメトキシベンジル)ピペリジン−2−オン、または(5R、6R)−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−1−(2、4−ジメトキシベンジル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物の混合物を、(5S、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン、または(5R、6R)−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例125、ステップD)および1−(クロロメチル)−2、4−ジメトキシベンゼンから、実施例124、ステップAで記載のものと類似の方法を使って調製した。
ステップF.(3S、5S、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−1−(2、4−ジメトキシベンジル)−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3R、5S、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−1−(2、4−ジメトキシベンジル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、(5S、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−1−(2、4−ジメトキシベンジル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例125、ステップE)から、実施例121、ステップJおよびKで記載のものと類似の方法を使って立体異性体の混合物として調製した。
ステップG.(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、(5S、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−1−(2、4−ジメトキシベンジル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例125、ステップF)から、反応物を70℃ではなく、常温に温め、溶出剤が0〜3%MeOH/DCMであることを除いて、実施例124、ステップCで記載のものと類似の方法でC3位置の立体異性体の混合物として調製し、続いて、シリカゲルで精製した。
ステップH.tert−ブチル2−((3S、5S、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアートおよびtert−ブチル2−((3R、5S、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
100mg、(0.266mmol)の(5S、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例125、ステップG;立体異性体混合物)の無水DMF(533μL)中溶液に、60%水素化ナトリウムの鉱油中分散液(15.99mg、0.400mmol)を常温で添加した。混合物を40℃で10分間超音波処理し、続けて、tert−ブチル2−ブロモブタノアート(119mg、0.533mmol)を加えた。室温で24時間攪拌し、2当量の追加のNaHを添加し、一晩攪拌した。反応物を少量の10%HOAcのMeOH溶液でクエンチし、EtOAcと水で希釈し、EtOAcx3で抽出した。合わせた有機成分をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取RP−HPLC(Sunfire(登録商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州、水中55%MeCN〜水中75%MeCNで35分間勾配溶離(両溶剤は、0.1%TFAを含有))で精製し、標記化合物および他の3エピマーを含む4エピマー混合物を得た。HPLC後、画分含有生成物を減圧下で濃縮して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機成分をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。
ステップI.2−((3R、5S、6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例125、ステップH)から、実施例121、ステップOおよびPで記載のように調製した。残渣を逆相HPLC(Sunfire(登録商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州)(溶出剤:55%MeCN/水(0.1%TFA))で精製し標記化合物を白色固体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 0.56(t、J=7.46Hz、3H)、1.43(s、3H)、1.45−1.57(m、11H)、2.17−2.35(m、3H)、2.78−2.92(m、2H)、3.09(dd、J=7.70、3.79Hz、1H)、3.57−3.66(m、1H)、5.00(d、J=10.51Hz、1H)、7.02(d、J=1.71Hz、1H)、7.11(d、J=7.34Hz、2H)、7.20(dd、J=5.50、1.83Hz、1H)、7.24(d、J=8.56Hz、2H)、8.41(d、J=5.38Hz、1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=535(M+1)。
実施例126
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(S)−メチル2−((3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
1.3g(3.61mmol)の(3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例42、ステップA)のDMF(14.43mL)中溶液に、0℃で60%水素化ナトリウムの鉱油中分散液(0.361g、9.02mmol)を添加した。灰色のスラリーを0℃で30分間攪拌した。次に、メチル2−ブロモブタノアート(1.246mL、10.83mmol)を添加した。混合物を室温に温め、室温で1時間攪拌した。混合物を飽和NHClで反応物をクエンチさせた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1M LiCl(2x)、およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(80gカラム;溶出剤:ヘキサン中10〜35%EtOAc)で精製し標記化合物を、より極性が低い大きなジアステレオマーとして得た。
ステップB.(3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
710mg(1.542mmol)の(S)−メチル2−((3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例126、ステップA)のEtO(15mL)中溶液に、リチウムボロヒドリド(67.2mg、3.08mmol)を0℃で添加した。ガスの発生が観察された。得られた白色スラリーを0℃で60分攪拌した。混合物を氷冷1M HClでクエンチさせた。ガスの発生が観察された。混合物を室温に温め、EtOAcで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(24gカラム;溶出剤:ヘキサン中20〜40%EtOAc)で精製し標記化合物を得た。
ステップC.(S)−2−((3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール
Figure 0006077695
2.00g(4.63mmol)の(3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例126、ステップB)の水(0.125g、6.94mmol)およびDCM(50mL)中混合物に、デス・マーチン・ペルヨージナン(2.94g、6.94mmol)を常温で添加した。1時間攪拌後(TLCで、どの出発材料も検出されなかった)、反応物を10mLの0.5M Naの添加によりクエンチさせ、DCMで抽出し、NaHCO飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80gSiO、5〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。
ステップD.(3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(メチルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
1.67g(3.88mmol)の(S)−2−((3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(実施例126、ステップC)および酢酸(6.60mL、116mmol)のDCE(40mL)中溶液に、2MメチルアミンのTHF中溶液(19.40mL、38.8mmol)およびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(3.29g、15.52mmol)を室温で添加した。反応物を2日間攪拌した。反応物を水性NaHCOでクエンチさせ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を1N NaOHとNaCl飽和水溶液で洗浄後、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物を淡黄色の油状物として得て、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。
ステップE.N−(2−((3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
実施例126、ステップDで作られた遊離アミン(1.67g、3.75mmol)のDCE(15mL)中溶液に、ピリジン(6.06mL、75.0mmol)およびシクロプロパン塩化スルホニル(3.85mL、37.5mmol)を続けて40℃で添加した。反応物を40℃で14時間攪拌した。その後、追加の10当量のピリジンおよび10当量のシクロプロパン塩化スルホニルを添加した。反応物を40℃で14時間攪拌した。反応物を10%クエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄後、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(SiO、25g;溶出剤:20%〜40%EtOAc/ヘキサン)で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。
ステップF.2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

N−(2−((3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例126、ステップD)を、実施例1、ステップHで記載されたのと類似の方法で酸に変換し、粗製標記化合物を得た。粗製物をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、クロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中60%〜80%EtOAcで溶出させて無色の油状物を得た。これを逆相分取HPLC(溶出剤:10〜90%アセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)で2番目の溶出ピークとして精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.51(t、J=7.53Hz、3H)、0.96−1.11(m、2H)、1.17−1.32(m、2H)、1.61(ddd、J=14.28、7.83、3.91Hz、1H)、1.88−2.02(m、2H)、2.31−2.47(m、3H)、2.68−2.77(m、1H)、2.81(br.s.、1H)、2.86−3.10(m、2H)、2.92(s、3H)、3.23(dd、J=15.45、10.17Hz、1H)、4.67(d、J=10.56Hz、1H)、6.86(m、1H)、6.94(m、3H)、7.11−7.20(m、2H)、7.23−7.32(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=567.2(M+1)。
実施例127
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸
Figure 0006077695
ステップA.(3R、5R、6S)−3−アリル−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
615mg(1.422mmol)の(3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例126、ステップB)のDMF(4741μL)中溶液に、0℃で1H−イミダゾール(97mg、1.422mmol)と、続けて、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(473μL、1.849mmol)を添加した。混合物を0℃で15分攪拌後、室温に温めた。混合物を室温で30分攪拌した後、飽和NHClで反応を停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を水、1M LiCl、およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。混合物をNaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(24gカラム;溶出剤:ヘキサン中0〜30%EtOAc)で精製して標記化合物を得た。
ステップB.2−((3S、5R、6S)−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
(3R、5R、6S)−3−アリル−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(816mg、1.216mmol;実施例127、ステップA)の水/アセトニトリル/CCl(7mL/5mL/5mL)中溶液に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム(1041mg、4.87mmol)およびルテニウムクロリド水和物(27.4mg、0.122mmol)を添加した。混合物を室温で3時間、激しく攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HClで酸性化した。NaCl飽和水溶液を添加し、混合物を濾過して乳剤を除去した。濾液を相分離させた。有機層をNaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(24gカラム;溶出剤:ヘキサン中0〜50%EtOAc)で精製し標記化合物を得た。
ステップC.メチル2−((3S、5R、6S)−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
2−((3S、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(741mg、1.076mmol;実施例127、ステップB)の10mLのDCM中10%MeOH溶液中の溶液に、室温でTMS−ジアゾメタン(エーテル中2.0M)(807μL、1.614mmol)を添加した。ガスの発生が観察され、黄色混合物を室温で45分攪拌した。さらにTMS−ジアゾメタン(エーテル中2.0M)(807μL、1.614mmol)を加え、反応物を室温で45分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(24gカラム;溶出剤:ヘキサン中0〜30%EtOAc)で精製し標記化合物を得た。
ステップD.メチル2−((3S、5R、6S)−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパノアート
Figure 0006077695
メチル2−((3S、5R、6S)−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例127、ステップC)をトルエンと共沸させ(3x)、Ar下でTHF(14mL)に溶解し、混合物を−78℃に冷却した。HMペンシルバニア州(236μL、1.356mmol)およびLHMDS(THF中1.0M)(1356μL、1.356mmol)をAr下、−78℃で加えた。混合物を−78℃で30分攪拌した。混合物の色が淡黄色に変わった。次に、ヨードメタン(110μL、1.763mmol)を加え、反応混合物をゆっくり室温にまで温めた。混合物を飽和NHClで反応を停止し、相分離させた.合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2x50g積層型Versaペンシルバニア州k I−style、Spherical、Supelco、Bellenfonte、ペンシルバニア州;溶出剤:ヘキサン中20〜30%MtBE)で精製し標記化合物を低い極性の、大きいジアステレオマーとして得た。低い極性のジアステレオマーの保持時間は、0.871分であった(水+0.1%TFA中80〜100%MeCN+0.1%TFA、1分)。より高い極性のジアステレオマーの保持時間は、0.841分であった(水+0.1%TFA中80〜100%MeCN+0.1%TFA、1分)。
ステップE.メチル2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパノアート
Figure 0006077695
メチル2−((3S、5R、6S)−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパノアート(285mg、0.398mmol)(ステップDからの低い極性の異性体)のTHF(1988μL)中溶液に、TBAF(THF中1.0M)(1590μL、1.590mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を1M HClで反応を停止し、EtOAcで希釈した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(11g Versaペンシルバニア州k I−style、Spherical、Supelco、Bellenfonte、ペンシルバニア州;溶出剤:ヘキサン中50〜75%MtBE)で精製し標記化合物を得た。
ステップF.メチル2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパノアート
Figure 0006077695
メチル2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパノアート(195mg、0.408mmol;実施例127、ステップE)およびN−メチルシクロプロパンスルホンアミド(165mg、1.223mmol)のトルエン(2038μL)中溶液を含むフラスコを、排気し、Arを再充填した(5x)。次に、シアノメチレントリブチルホスホラン(321μL、1.223mmol)を添加した。淡オレンジ暗色混合物を70℃で2時間加熱した。さらにN−メチルシクロプロパンスルホンアミド(134mg、0.991mmol)を加え、混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を一晩加熱還流した後、室温に冷却した。混合物をEtOAcとNaCl飽和水溶液で希釈し、相分離させた。有機層をNaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4gカラム溶出剤:ヘキサン中0〜100%EtOAc)で精製し標記化合物を得た。
ステップG.2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸

メチル2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパノアート(56mg、0.094mmol;実施例127、ステップF)のMeOH/THF/HO(1mL/1mL/2mL)中溶液に、LiOH(水中3M)(157μL、0.470mmol)を室温で添加した。スラリーを〜100℃に3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1M HClで酸性化後、EtOAcで抽出した(2x)。有機層を合わせて、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。無色フィルムを逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NXC18 5umカラム;Phenomonex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:水+0.1%TFA中0〜100%MeCN+0.1%TFA、20分)で精製して標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.50(t、J=6.65Hz、3H)、0.95−1.07(m、2H)、1.20−1.26(m、5H)、1.40(dd、J=10.96、7.24Hz、1H)、1.52−1.66(m、1H)、1.85−1.93(m、1H)、1.96−2.00(m、1H)、2.22−2.36(m、2H)、2.70−2.79(m、1H)、2.88−3.07(m、6H)、3.13(quin、J=7.19Hz、1H)、4.67(d、J=10.56Hz、1H)、6.89−6.92(m、1H)、6.94−7.01(m、3H)、7.14−7.18(m、2H)、7.25(d、J=8.41Hz、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=603(M+23)、581(M+1)。
実施例128
(S)−tert−ブチル2−((3R、5R、6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
ステップA.(S)−tert−ブチル2−((3R、5R、6S)−3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(230mg、0.430mmol;実施例67)のDMF(4.3mL)中溶液を、N−(3−ジメチアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(165mg、0.86mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(117mg、0.86mmol)およびNaHCO(72.3mg、0.861mmol)で、続けて、処理した。室温で30分攪拌後、メタノール中7Mアンモニア(6.2mL、4.30mmol)を滴下し、反応物を一晩攪拌した。次に、反応物を希釈し(水)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(1×飽和NaHCO、および2×NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下濃縮した。RP−HPLC(45〜70%MeCN/HO(0.1%TFA)、勾配溶離)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
ステップB.(S)−tert−ブチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(シアノメチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
(S)−tert−ブチル2−((3R、5R、6S)−3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(105mg、0.197mmol;実施例128、ステップA)およびトリエチルアミン(137μL、0.984mmol)のTHF(3.3mL)中溶液を、0℃で2、2、2−トリフルオロ酢酸無水物(69.8μL、0.492mmol)で処理した。0℃で3時間攪拌後、反応を停止し(10%クエン酸)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g SiO、20〜50%EtOAc/Hex、勾配溶離)で精製し標記化合物を無色発泡体として得た。
ステップC.(S)−tert−ブチル2−((3R、5R、6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
(S)−tert−ブチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(シアノメチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(101mg、0.196mmol;実施例128、ステップB)のDMF(0.50mL)中溶液に、ナトリウムアジド(127mg、1.96mmol)およびNHCl(105mg、1.96mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で5日間攪拌した。次に、反応を停止させ(水性10%クエン酸)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(3×NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。RP−HPLC(60〜85%AcCN/HO、勾配溶離)により精製して標記化合物を白色固体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.23−7.26(2H、m)、7.09−7.19(2H、m)、7.01(1H、t、J=1.9Hz)、6.92(2H、d、J=8.6Hz)、6.75−6.80(1H、m)、4.60(1H、d、J=10.8Hz)、3.44−3.63(2H、m)、3.27(1H、br.s.)、3.15(1H、dd、J=8.3、3.4Hz)、2.29−2.42(2H、m)、2.24(1H、d、J=3.3Hz)、1.49−1.52(8H、m)、1.34−1.40(1H、m)、1.32(3H、s)、0.55(3H、t、J=7.4Hz);MS(ESI)558.1[M+H]、556.2[M−H]
実施例129
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((4−メトキシベンジル)アミノ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−2−((3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(300mg、0.675mmol;実施例91、ステップC)および(4−メトキシフェニル)メタンアミン(131μL、1.01mmol)のDCE(4.5mL)中溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(429mg、2.03mmol)を0℃で数回に分け添加した。25℃で18時間攪拌後、氷冷NaHCO飽和水溶液を加えて反応を停止させ、抽出した(2×DCM)。合わせた有機層を洗浄し(1×NaCl飽和水溶液)、減圧下で濃縮して標記化合物を黄色フィルムとして得た。さらなる精製をせずに、生成物を次のステップに供した。
ステップB.(S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン−1−アンモニウム2、2、2−トリフルオロアセタート
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4−メトキシベンジルアミノ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(370mg、0.654mmol;実施例129、ステップA)のアセトニトリル(8.0mL)および水(1.6mL)中溶液に、硝酸セリウム(IV)アンモニウム(2.87g、5.23mmol)を25℃で添加した。室温で2日間攪拌後、反応を停止させ(NaCl飽和水溶液)、抽出し(3×EtOAc)、洗浄した(1×NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。RP−HPLC(35〜70%MeCN/HO(0.1%TFA)、勾配溶離)で精製して標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ステップC.N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
(S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン−1−アミニウム2、2、2−トリフルオロアセタート(74mg、0.14mmol;実施例129、ステップB)を0℃でDCMに溶解し、2N水酸化リチウム(0.34mL、0.68mmol)を添加して、得られた溶液を0℃で5分攪拌した。溶液を抽出し(2×DCM)、洗浄し(NaCl飽和水溶液)、乾燥(NaSO)後、減圧下で濃縮して遊離アミンを得た。上記からの遊離アミンのDMF(0.34mL)中溶液に、メタン塩化スルホニル(53μL、0.68mmol)およびピリジン(66μL、0.820mmol)を、0℃で続けて添加した。25℃で一晩攪拌後、反応物を酸性化し(10%クエン酸)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮し、RP−HPLC(45〜80%MeCN/HO(0.1%TFA)、勾配溶離)で精製して標記化合物を白色粉末として得た。
ステップD.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)メタンスルホンアミド(34mg、0.064mmol;実施例91、ステップC)の水(0.55mL)、アセトニトリル(0.37mL)、およびCCl(0.37mL)混合物中の急速攪拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(55mg、0.26mmol)およびルテニウム(III)クロリド水和物(1.5mg、6.5μmol)を添加した。激しく20時間攪拌後、反応物を酸性化し(10%クエン酸)、EtOAcで希釈した。不溶性材料をセライト(登録商標)パッド(J.T.Baker、フィリップスバーグ、ニュージャージー州、ケイソウ土)を通して濾過することにより除去した。濾液を抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。RP−HPLC(40〜70%MeCN/HO(0.1%TFA)、勾配溶離)で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.25(2H、d、J=8.2Hz)、7.10−7.18(2H、m)、7.00−7.10(2H、m)、6.97(1H、s)、6.83(1H、d、J=7.2Hz)、4.99−5.20(1H、m)、4.87−4.97(1H、m)、4.74(1H、d、J=10.4Hz)、3.44−3.65(1H、m)、3.10−3.33(2H、m)、3.02−3.09(1H、m)、2.99(3H、s)、2.96(1H、s)、2.77(1H、s)、2.36(1H、s)、1.94−2.05(1H、m)、1.77−1.92(1H、m)、1.52−1.59(1H、m)、1.50(3H、s)、0.58(3H、t、J=7.3Hz);MS(ESI)541.0[M+H]、539.0[M−H]
実施例130
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−5−オキソヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(S)−3−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ペンタナール
Figure 0006077695
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドを80℃で真空下、3時間乾燥した。乾燥した(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.96g、5.71mmol)のTHF(10mL)中溶液に、トルエン中0.5M KHMDS溶液(10.2mL、5.08mmol)を−78℃で添加した。溶液の色が濃い赤色に変わった。0℃で30分攪拌した後、(S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(実施例91、ステップC;564mg、1.27mmol)のTHF(10.1mL)中溶液を0℃で滴下した。室温で一晩攪拌し、反応を停止し(NH4Cl飽和溶液)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(SiO、40g、15%および20%EtOAc/ヘキサン)で精製してビニルエーテルの(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S、E)−1−メトキシペンタ−1−エン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オンを得た。上記で調製した(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S、E)−1−メトキシペンタ−1−エン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オンのアセトニトリル(7.8mL)中溶液に、3N塩酸(4.4mL、13mmol)を添加し、得られた溶液を室温で1.5時間攪拌した。次に、反応物を抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下濃縮して標記化合物を淡黄色フイルムとして得た。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−3−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ペンタナール(540mg、1.18mmol;実施例130、ステップA)のTHF(12mL)中溶液に、1.4MメチルマグネシウムブロミドのトルエンとTHF(75:25)中溶液(2.52mL、3.53mmol)を0℃で添加した。次に、反応物を室温に温め、3時間攪拌した。反応を停止し(NHCl飽和溶液)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下濃縮して粗製標記化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−5−オキソヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(90mg、0.19mmol;実施例130ステップB)から、実施例71、ステップFに記載のようにして、白色発泡体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.23−7.27(2H、m)、7.06−7.17(4H、m)、7.00(1H、t、J=1.8Hz)、6.81(1H、s)、4.92(1H、d、J=10.8Hz)、3.54−3.63(1H、m)、3.07(3H、d、J=15.7Hz)、2.67(1H、d、J=15.8Hz)、2.50−2.60(1H、m)、2.19(3H、s)、2.12(1H、s)、1.97−2.07(1H、m)、1.88−1.96(1H、m)、1.39(3H、s)、1.21−1.32(1H、m)、0.37(3H、t、J=7.5Hz);MS(ESI)490.0[M+H]、488.0[M−H]
実施例131
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−5−オキソヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(100mg、0.21mmol;実施例130、ステップB)から、実施例129、ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−5−オキソヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン(90mg、0.19mmol;実施例131、ステップA)のTHF(1.9mL)中溶液に、1.4MメチルマグネシウムブロミドのトルエンおよびTHF(75:25)中溶液(408μL、0.571mmol)を0℃で添加した。次に、反応物を室温に温め、4時間攪拌した。反応を停止し(NHCl飽和溶液)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g SiO、30%および35%EtOAc/Hex)で精製して標記化合物を無色の発泡体として得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(73mg、0.15mmol;実施例131、ステップB)から、実施例71、ステップFで記載のものと類似の方法で、白色発泡体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.25(2H、d、J=7.8Hz)、6.98−7.18(4H、m)、6.95(1H、t、J=1.8Hz)、6.70(1H、d、J=7.6Hz)、4.90−5.38(2H、m)、4.67−4.81(1H、m)、3.51(1H、s)、2.98−3.13(2H、m)、2.70(1H、d、J=15.1Hz)、2.19(1H、t、J=13.8Hz)、1.93(2H、d、J=13.3Hz)、1.48(4H、s)、1.16−1.28(7H、m)、0.53(3H、br.s.);MS(ESI)506.0[M+H]、504.0[M−H]
実施例132
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S、5S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オンおよび(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S、5R)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−5−オキソヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン(120mg、0.254mmol;実施例131、ステップA)のTHF(2.5mL)中溶液に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(113μL、0.762mmol)を0℃で添加し、反応物を5分攪拌した。次に、THF中1MのTBAF溶液(381μL、0.381mmol)を0℃でゆっくり添加した。0℃で20分攪拌後、反応物を室温に温めた。室温で40分攪拌後、反応を停止し(飽和水性NHCl)、抽出し(2×DCM)、洗浄した(2×飽和NaHCOおよび1×NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g SiO、13%および24%EtOAc/Hex)で精製し、より低い極性の異性体およびより高い極性の異性体を得た。
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン(より低い極性の異性体)
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.24(2H、d、J=8.2Hz)、7.15−7.20(1H、m)、7.07−7.14(1H、m)、6.88−7.06(3H、m)、6.69(1H、d、J=7.4Hz)、5.77−5.92(1H、m)、5.09−5.23(2H、m)、4.44−4.59(1H、m)、3.13(1H、br.s.)、2.62(2H、d、J=7.4Hz)、1.84−2.05(3H、m)、1.64−1.82(2H、m)、1.33(3H、s)、1.25−1.31(5H、m)、0.72−0.94(3H、m);MS(ESI)542.0[M+H]
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン(より高い極性の異性体)
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.22−7.27(2H、m)、7.14−7.20(1H、m)、7.09−7.14(1H、m)、6.90−7.08(3H、m)、6.70(1H、d、J=7.4Hz)、5.86(1H、dd、J=17.4、9.6Hz)、5.12−5.22(2H、m)、4.44−4.56(1H、m)、3.06−3.21(1H、m)、1.83−2.03(2H、m)、1.53−1.82(3H、m)、1.37−1.49(1H、m)、1.29(3H、s)、1.23(3H、d、J=14.5Hz)、0.62−0.94(3H、m);MS(ESI)542.0[M+H]
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
標記化合物を、ステップAで調製した、より低い極性の異性体の(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オンから、実施例71、ステップFに記載のものに類似の方法により白色発泡体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.24−7.27(2H、m)、7.14−7.19(1H、m)、6.96−7.12(3H、m)、6.93(1H、t、J=1.7Hz)、6.68(1H、d、J=7.6Hz)、4.58−4.67(1H、m)、2.98−3.14(2H、m)、2.71−2.81(1H、m)、2.17(1H、s)、2.02(2H、s)、1.52−1.70(1H、m)、1.48(3H、s)、1.34(5H、s)、0.19−0.93(3H、m);MS(ESI)558.0[M+H]、560.0[M−H]
実施例133
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2)
Figure 0006077695
標記化合物を、より高い極性の異性体の(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン(48mg、0.088mmol;実施例132、ステップA)から、実施例71、ステップFに記載のものに類似の方法により白色発泡体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.25(2H、br.s.)、6.96−7.19(4H、m)、6.93(1H、t、J=1.8Hz)、6.69(1H、d、J=7.6Hz)、4.60−4.70(1H、m)、3.01(2H、s)、2.75(1H、d、J=15.1Hz)、2.11−2.21(1H、m)、2.02(2H、s)、1.77−1.93(1H、m)、1.48(6H、s)、1.35(3H、br.s.)、0.39−0.71(3H、m);MS(ESI)560.0[M+H]、558.0[M−H]
実施例134
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルメチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(70mg、0.16mmol;実施例91、ステップC)および酢酸(271μL、4.73mmol)のClCHCHCl(2.6mL)中溶液に、2MメチルアミンのTHF中溶液(788μL、1.58mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(100mg、0.47mmol)を室温で添加した。室温で3時間攪拌後、反応を停止し(飽和水性NaHCO)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して粗製標記化合物を淡黄色フイルムとして得た。これ以上精製しないで、生成物を次のステップに使用した。
ステップB.N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルメタンスルホンアミド
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(72mg、0.16mmol;実施例134ステップA)のDMF(0.40mL)中溶液に、メタン塩化スルホニル(61μL、0.79mmol)およびピリジン(76μL、0.95mmol)を、0℃で、続けて添加した。25℃で一晩攪拌し、反応物を酸性化し(10%クエン酸)、抽出した(2×EtOAc)。合わせた有機層を洗浄し(NaCl飽和水溶液)、乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。RP−HPLC(50〜85%MeCN/HO(0.1%TFA)勾配溶離)で分離して標記化合物を淡黄色フイルムとして得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルメチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルメタンスルホンアミド(実施例134、ステップB)から、実施例AB、ステップGで記載のように調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.21−7.27(2H、m)、7.10−7.17(2H、m)、6.92−7.07(3H、m)、6.87(1H、dd、J=6.5、1.8Hz)、4.78(1H、d、J=10.6Hz)、4.12−4.27(1H、m)、2.97−3.15(2H、m)、2.84−2.90(1H、m)、2.85(3H、s)、2.84(3H、s)、2.63−2.77(2H、m)、2.43(1H、t、J=13.9Hz)、1.88−1.97(2H、m)、1.55−1.68(1H、m)、1.51(3H、s)、0.50(3H、t、J=7.5Hz);MS(ESI)555.1[M+H]、553.0[M−H]
実施例135
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−5−シクロプロピル−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−3−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ペンタナール(160mg、0.349mmol;実施例130、ステップA)のTHF(3.5mL)中溶液に、0.5MシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF中溶液(2.09mL、1.05mmol)を0℃で添加した。次に、反応物を室温まで温めた。3.5時間攪拌した。反応を停止し(NHCl飽和溶液)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して標記化合物を2つのジアステレオマーの混合物として得た。これ以上精製しないで、粗生成物を次にステップに使用した。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−1−オキソペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
上記ステップAで調製した(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(175mg、0.350mmol)および水(9.5μL、0.52mmol)のDCM(3.9mL)中溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(222mg、0.524mmol)を室温で添加した。室温で40分間攪拌後、反応を停止し(1M 水性Na)、抽出し(2×DCM)、洗浄した(2×飽和NaHCOおよび1×NaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g SiO、15%および25%EtOAc/Hex)で精製して標記化合物を無色のフィルムとして得た。
ステップC.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、5S)−5−シクロプロピル−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、5R)−5−シクロプロピル−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
上記ステップBで調製された(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−1−オキソペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(132mg、0.265mmol)のTHF(2.6mL)中溶液に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(117μL、0.794mmol)を0℃で加え、反応物を5分間攪拌した。次に、1MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中溶液(397μL、0.397mmol)を0℃でゆっくり添加した。次に、反応物を室温に温めた、3時間攪拌後、追加のトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(234μL、1.59mmol)および1MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中溶液(794μL、0.794mmol)を0℃で加え、反応物を室温に温めた。15分攪拌後、反応を停止し(NaCl飽和水溶液)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g SiO、6%および13%EtOAc/Hex)で精製し標記化合物の1つをより低い極性の異性体として、および標記化合物の他の1つをより高い極性の異性体として、続けて得た。
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−5−シクロプロピル−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(より低い極性の異性体)
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.24(2H、d、J=8.2Hz)、7.15−7.20(1H、m)、7.07−7.14(1H、m)、6.88−7.06(3H、m)、6.69(1H、d、J=7.4Hz)、5.77−5.92(1H、m)、5.09−5.23(2H、m)、4.44−4.59(1H、m)、3.13(1H、br.s.)、2.62(2H、d、J=7.4Hz)、1.84−2.05(3H、m)、1.64−1.82(2H、m)、1.33(3H、s)、1.25−1.31(5H、m)、0.72−0.94(3H、m);MS(ESI)568.2[M+H]
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−5−シクロプロピル−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(より高い極性の異性体)
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.22−7.27(2H、m)、7.14−7.20(1H、m)、7.09−7.14(1H、m)、6.90−7.08(3H、m)、6.70(1H、d、J=7.4Hz)、5.86(1H、dd、J=17.4、9.6Hz)、5.12−5.22(2H、m)、4.44−4.56(1H、m)、3.06−3.21(1H、m)、1.83−2.03(2H、m)、1.53−1.82(3H、m)、1.37−1.49(1H、m)、1.29(3H、s)、1.23(3H、d、J=14.5Hz)、0.62−0.94(3H、m);MS(ESI)568.2[M+H]
ステップD.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−5−シクロプロピル−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−5−シクロプロピル−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例135、ステップC、より高い極性の生成物)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.00−7.04(2H、m)、6.91−6.96(1H、m)、6.84−6.90(1H、m)、6.67−6.84(3H、m)、6.46(1H、d、J=7.6Hz)、4.29−4.45(1H、m)、2.76−2.91(2H、m)、2.51(1H、d、J=15.1Hz)、1.84−1.96(1H、m)、1.69−1.79(1H、m)、1.48−1.67(1H、m)、1.12−1.35(6H、m)、0.62−0.81(1H、m)、0.01−0.51(8H、m);MS(ESI)586.2[M+H]、584.0[M−H]
実施例136
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(S)−4−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ヘキサナール
Figure 0006077695
標記化合物を、(S)−3−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ペンタナール(106mg、0.231mmol;実施例130、ステップA)から、実施例130、ステップAに記載のものに類似の方法で調製した。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−6−ヒドロキシヘプタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、(S)−4−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ヘキサナール(84mg、0.18mmol;実施例136、ステップA)から、実施例130、ステップBで記載のものに類似の方法により無色フィルムとして調製した。この粗生成物は、これ以上精製しないで、次のステップで使用した。
ステップC.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−6−オキソヘプタン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、上記ステップBで調製した混合物の(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−6−ヒドロキシヘプタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オンから、実施例129、ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップD.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
上記ステップCで調製した(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−6−オキソヘプタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(78mg、0.16mmol)のTHF(1.6mL)中溶液に、1.4MメチルマグネシウムブロミドのトルエンおよびTHF(75:25)中溶液(344μL、0.481mmol)を0℃で加えた。次に、反応物を室温に温め、2時間攪拌した。反応を停止し(NH4Cl飽和溶液)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)、合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g SiO、33%および43%EtOAc/Hex)で精製し標記化合物を無色発泡体として得た。
ステップE.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例136、ステップD)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.25(2H、d、J=8.4Hz)、7.16(1H、dd、J=1.9、1.1Hz)、7.11(1H、d、J=7.6Hz)、6.94(3H、t、J=1.8Hz)、6.70(1H、d、J=7.6Hz)、5.01−5.25(2H、m)、4.37(1H、d、J=10.4Hz)、3.06(2H、d、J=15.3Hz)、2.93−3.03(1H、m)、2.71(1H、d、J=15.3Hz)、2.20(1H、s)、2.02(1H、s)、1.78−1.97(2H、m)、1.37−1.56(7H、m)、1.22(6H、d、J=5.5Hz)、0.55(3H、t、J=7.5Hz);MS(ESI)520.2[M+H]、518.0[M−H]
実施例137
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−6、6、6−トリフルオロ−5、5−ジヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−3−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ペンタナール(100mg、0.218mmol;実施例130、ステップA)のTHF(2.2mL)中溶液に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(97μL、0.66mmol)を0℃で加え、反応物を5分間攪拌した。次に、1M TBAFのTHF中溶液(327μL、0.327mmol)を0℃でゆっくり添加した。0℃で40分攪拌後、反応を停止し(NaCl飽和水溶液)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g SiO、13%および23%EtOAc/Hex)で精製し標記化合物を2つのジアステレオマーの混合物として得た。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−6、6、6−トリフルオロ−5、5−ジヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
上記ステップAで調製した(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン(100mg、0.189mmol)のDCM(2.1mL)中溶液に、水(17μL、0.95mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(161mg、0.378mmol)を室温で加えた後、得られた溶液を一晩攪拌した。反応を停止し(1M水性Na)、抽出し(2×DCM)、洗浄した(2×飽和NaHCOおよび1×NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して標記化合物を無色フィルムとして得た。生成物はこれ以上精製しないで次のステップで使用した。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−6、6、6−トリフルオロ−5、5−ジヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸

標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−6、6、6−トリフルオロ−5、5−ジヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例137、ステップB)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.29(2H、br.s.)、7.06−7.20(4H、m)、6.97(1H、s)、6.76−6.82(1H、m)、4.74(1H、d、J=10.6Hz)、3.88−3.98(1H、m)、3.09−3.19(2H、m)、2.96(1H、s)、2.78(2H、s)、2.08(3H、s)、1.38(4H、s)、0.42(3H、t、J=7.5Hz);MS(ESI)562.1[M+H]、560.0[M−H]
実施例138
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S)−7、7、7−トリフルオロ−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S、6R)−7、7、7−トリフルオロ−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)ピペリジン−2−オンおよび(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S、6S)−7、7、7−トリフルオロ−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−6−オキソヘプタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(169mg、0.347mmol;実施例136、ステップC)のTHF(3.5mL)中溶液に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(154μL、1.04mmol)を0℃で加え、反応物を5分攪拌した。次に、1M TBAFのTHF溶液(521μL、0.521mmol)を0℃でゆっくり加えた。その後、反応物を室温に温めた。室温で1.5時間攪拌後、反応を停止し(水)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(水およびNaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40gSiO、13%、23%および33%EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物の1つをより低い極性の異性体として、さらに、標記化合物の別の1つをより高い極性の異性体として、続けて、得た。
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−7、7、7−トリフルオロ−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(より低い極性の異性体)
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.22(2H、d、J=8.2Hz)、7.07−7.20(2H、m)、6.91(3H、t、J=1.8Hz)、6.65−6.74(1H、m)、5.82−5.97(1H、m)、5.13−5.24(2H、m)、4.33(1H、d、J=10.6Hz)、3.78−3.99(1H、m)、3.10−3.26(1H、m)、2.64(2H、dd、J=7.4、4.5Hz)、1.91−2.04(2H、m)、1.68−1.78(1H、m)、1.62(3H、t、J=7.3Hz)、1.33−1.46(1H、m)、1.29(4H、s)、1.25(3H、s)、0.94−1.13(1H、m)、0.84(3H、t、J=7.3Hz);MS(ESI)556.2[M+H]
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−7、7、7−トリフルオロ−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(より高い極性の異性体)
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.23(2H、d、J=8.4Hz)、7.08−7.20(2H、m)、6.89−7.01(3H、m)、6.68−6.75(1H、m)、5.84(1H、s)、5.13−5.23(2H、m)、4.28(1H、d、J=10.4Hz)、3.09−3.22(2H、m)、2.62(2H、d、J=7.2Hz)、1.90−2.05(2H、m)、1.73−1.84(2H、m)、1.53−1.66(3H、m)、1.35−1.48(1H、m)、1.31(3H、s)、1.24−1.29(4H、m)、0.66(3H、t、J=7.4Hz);MS(ESI)556.2[M+H]
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S)−7、7、7−トリフルオロ−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−7、7、7−トリフルオロ−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例138、ステップA、より低い極性の生成物)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.23(2H、d、J=8.0Hz)、7.14−7.19(1H、m)、7.07−7.13(1H、m)、7.01(2H、br.s.)、6.92(1H、t、J=1.7Hz)、6.69(1H、d、J=7.6Hz)、5.57−5.68(1H、m)、4.38(1H、d、J=10.4Hz)、3.52(1H、s)、3.17(1H、br.s.)、2.77−3.02(2H、m)、2.05−2.24(2H、m)、1.75(2H、dd、J=11.8、6.6Hz)、1.53−1.65(1H、m)、1.48(3H、s)、1.34−1.45(3H、m)、1.29(3H、s)、0.71(3H、t、J=7.3Hz);MS(ESI)574.2[M+H]、572.0[M−H]
実施例139
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S)−7、7、7−トリフルオロ−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2)
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−7、7、7−トリフルオロ−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例138、ステップA、より高い極性の生成物)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.25(2H、s)、7.16−7.21(1H、m)、7.09−7.15(1H、m)、7.01(2H、d、J=4.1Hz)、6.93(1H、t、J=1.7Hz)、6.72(1H、d、J=7.6Hz)、5.66−5.74(1H、m)、4.34(1H、d、J=10.2Hz)、3.09−3.27(2H、m)、2.98(1H、d、J=14.5Hz)、2.74(1H、d、J=14.5Hz)、2.14−2.24(1H、m)、2.02−2.08(1H、m)、1.81(2H、dd、J=14.3、7.2Hz)、1.52−1.70(3H、m)、1.50(3H、s)、1.29−1.38(1H、m)、1.27(3H、s)、0.64(3H、t、J=7.3Hz);MS(ESI)574.2[M+H]、572.0[M−H]
実施例140
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−7−ヒドロキシ−7−メチルオクタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(S)−5−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ヘプタナール
Figure 0006077695
標記化合物を、(S)−4−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ヘキサナール(147mg、0.311mmol;実施例136、ステップA)から、実施例130、ステップAで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップB.3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−7−ヒドロキシオクタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
上記ステップAで調製された(S)−5−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ヘプタナール(138mg、0.284mmol)のTHF(2.8mL)中溶液に、1.4MメチルマグネシウムブロミドのトルエンおよびTHF(75:25)中溶液(608μL、0.851mmol)を0℃で加えた。次に、反応物を室温に温め、2時間攪拌した。反応を停止し(NH4Cl飽和溶液)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して標記化合物を無色フィルムとして得た。
ステップC.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−7−オキソオクタン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、上記ステップBで調製された(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−7−ヒドロキシオクタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(143mg、0.285mmol)から、実施例131、ステップAで記載のものに類似の方法により白色固体として調製した。
ステップD.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−7−ヒドロキシ−7−メチルオクタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
上記ステップCで調製された(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−7−オキソオクタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(122mg、0.244mmol)のTHF(2.4mL)溶液に、1.4MメチルマグネシウムブロミドのトルエンおよびTHF中溶液(75:25)(522μL、0.731mmol)を0℃で加えた。次に、反応物を室温に温め、2時間攪拌した。反応を停止し(NH4Cl飽和溶液)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g SiO、30%および40%EtOAc/Hex)で精製して標記化合物を無色発泡体として得た。
ステップE.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−7−ヒドロキシ−7−メチルオクタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−7−ヒドロキシ−7−メチルオクタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例140、ステップD)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.23(2H、d、J=8.0Hz)、7.05−7.18(2H、m)、6.92−7.05(3H、m)、6.70(1H、d、J=7.6Hz)、4.42(1H、d、J=10.4Hz)、3.05−3.18(2H、m)、3.00(1H、d、J=15.1Hz)、2.72(1H、d、J=15.1Hz)、2.11−2.26(1H、m)、1.97−2.08(1H、m)、1.79−1.92(1H、m)、1.64−1.79(1H、m)、1.50−1.59(2H、m)、1.48(3H、s)、1.34−1.45(3H、m)、1.28−1.33(1H、m)、1.27(3H、s)、1.25(3H、s)、0.56(3H、t、J=7.4Hz);MS(ESI)534.1[M+H]、532.2[M−H]
実施例141
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例134、ステップA)から、実施例134、ステップBおよびCで記載のものに類似の方法を使用し、ステップBのメタンスルフロニルクロリドを適切な量のシクロプロピル塩化スルホニルで置換して調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.24(2H、br.s.)、7.10−7.17(2H、m)、6.80−7.09(4H、m)、4.79(1H、d、J=10.8Hz)、4.13−4.30(1H、m)、2.99−3.12(2H、m)、2.89(4H、s)、2.64−2.81(2H、m)、2.45(1H、t、J=13.8Hz)、2.33(1H、s)、1.88(2H、dd、J=13.9、2.7Hz)、1.54−1.66(1H、m)、1.50−1.54(3H、m)、1.22(2H、d、J=4.5Hz)、1.02(2H、dd、J=8.0、3.9Hz)、0.51(3H、t、J=7.4Hz);MS(ESI)581.0[M+H]、579.0[M−H]
実施例142
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−シクロプロピルメチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(実施例91、ステップC)から、実施例134、ステップA〜Cで記載のものに類似の方法を使い、ステップAのメチルアミンを適切な量のシクロプロピルアミンで置換して調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.22−7.27(2H、m)、7.11−7.18(2H、m)、6.81−7.06(4H、m)、4.81(1H、d、J=10.6Hz)、4.25−4.41(1H、m)、3.08(2H、d、J=15.5Hz)、2.95(3H、s)、2.81−2.90(1H、m)、2.73−2.80(1H、m)、2.67(1H、d、J=15.5Hz)、2.52(2H、s)、1.95−2.14(1H、m)、1.77−1.88(1H、m)、1.53(4H、s)、0.70−0.92(3H、m)、0.59−0.69(1H、m)、0.50(3H、t、J=7.5Hz);MS(ESI)581.0[M+H]、579.0[M−H]
実施例143
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S、5S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オンおよび(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S、5R)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−3−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ペンタナール(139mg、0.303mmol;実施例130、ステップA)のTHF(3.0mL)中溶液に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(134μL、0.910mmol)を0℃で加え、反応物を5分間攪拌した。次に、1M TBAFのTHF溶液(455μL、0.455mmol)を0℃でゆっくり添加した。その後、反応物を室温に温めた。室温で1.5時間攪拌後、反応を停止し(NaCl飽和水溶液)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(24gSiO、6%および16%EtOAc/Hex)で精製して、標記化合物の1つをより低い極性の異性体として、および標記化合物の別の1つをより高い極性の異性体として、続けて、得た。
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン(より低い極性の異性体)
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.15−7.26(3H、m)、7.11(1H、t、J=7.7Hz)、6.93(3H、t、J=1.9Hz)、6.68(1H、dt、J=7.6、1.5Hz)、5.83−5.95(1H、m)、5.17−5.26(2H、m)、4.38(1H、d、J=10.4Hz)、3.69−3.81(1H、m)、3.11−3.22(1H、m)、2.66(2H、d、J=7.6Hz)、1.92−2.12(3H、m)、1.72−1.89(1H、m)、1.49−1.60(1H、m)、1.25−1.37(5H、m)、1.00(1H、none)、0.92−1.07(3H、m);MS(ESI)528.1[M+H]
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン(より高い極性の異性体)
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.24(2H、dd、J=7.4、1.4Hz)、7.15−7.20(1H、m)、7.11(1H、t、J=7.8Hz)、6.90−7.05(3H、m)、6.70(1H、dt、J=7.5、1.5Hz)、5.79−5.92(1H、m)、5.13−5.22(2H、m)、4.43(1H、d、J=10.4Hz)、3.90(1H、ddd、J=11.1、6.6、2.2Hz)、3.09−3.22(1H、m)、2.53−2.71(2H、m)、1.90−2.05(2H、m)、1.56−1.86(4H、m)、1.22−1.32(4H、m)、0.79(3H、t、J=7.4Hz);MS(ESI)528.1[M+H]
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S、5S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)

標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン(ステップA、より低い極性の生成物)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.06−7.27(6H、m)、6.94(1H、t、J=1.7Hz)、6.68(1H、d、J=7.6Hz)、4.58−5.15(3H、m)、4.42(2H、d、J=10.4Hz)、3.88−4.01(1H、m)、3.19−3.28(1H、m)、2.86(2H、d、J=12.7Hz)、2.03−2.24(2H、m)、1.71−1.89(1H、m)、1.54−1.66(1H、m)、1.50(3H、s)、1.26−1.40(1H、m)、0.97(3H、br.s.);MS(ESI)546.0[M+H]、544.0[M−H]
実施例144
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2)
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−6、6、6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例143、ステップA;より高い極性の生成物)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.23−7.27(2H、m)、7.08−7.20(2H、m)、6.93−7.08(3H、m)、6.70(1H、dt、J=7.7、1.4Hz)、4.49(1H、d、J=10.4Hz)、3.88−4.01(1H、m)、3.51(1H、s)、3.10−3.22(1H、m)、2.95(1H、d、J=14.5Hz)、2.75(1H、d、J=14.5Hz)、2.20(1H、t、J=13.8Hz)、1.99−2.08(1H、m)、1.95(1H、d、J=2.3Hz)、1.77(1H、dd、J=14.3、7.2Hz)、1.52−1.70(2H、m)、1.48(3H、s)、0.72(3H、t、J=7.5Hz);MS(ESI)546.0[M+H]、544.0[M−H]
実施例145
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
Figure 0006077695
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−5−オキソヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(24mg、0.049mmol;実施例130)のエーテル(0.40mL)およびMeOH(0.10mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(9.26mg、0.245mmol)を0℃で加えた。次に、反応物を室温に温めた。室温で1時間攪拌後、反応を停止し(10%クエン酸)、抽出した(2×EtOAc)。合わせた有機層を洗浄し(NaCl飽和水溶液)、乾燥して(NaSO)、減圧下で濃縮した。RP−HPLC(30〜70%MeCN/HO(0.1%TFA)、勾配溶離)で精製して標記化合物を、より高い極性の異性体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.22−7.27(2H、m)、7.07−7.19(2H、m)、6.95−7.06(3H、m)、6.71(1H、dt、J=7.6、1.6Hz)、4.57(1H、d、J=10.2Hz)、3.77−3.89(1H、m)、2.99−3.15(2H、m)、2.69(1H、d、J=14.9Hz)、2.23(1H、t、J=13.6Hz)、1.81−1.99(2H、m)、1.52−1.64(1H、m)、1.47(3H、s)、1.39(1H、d、J=2.0Hz)、1.19(3H、d、J=6.3Hz)、0.60(3H、t、J=7.4Hz);MS(ESI)492.1[M+H]、490.0[M−H]
実施例146
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−5−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2)
Figure 0006077695
実施例145からさらに溶出させて、標記化合物を、より低い極性の異性体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.04−7.27(5H、m)、6.91−7.04(2H、m)、6.70(1H、dt、J=7.7、1.5Hz)、4.47(1H、d、J=10.4Hz)、3.75(1H、ddd、J=12.4、6.1、0.7Hz)、3.15−3.27(1H、m)、2.96(1H、d、J=14.5Hz)、2.76(1H、d、J=14.7Hz)、2.18(1H、t、J=13.8Hz)、2.02−2.09(1H、m)、1.59−1.71(2H、m)、1.50(3H、s)、1.26(1H、dd、J=16.8、6.8Hz)、1.08−1.21(2H、m)、0.99−1.07(3H、m)、0.89(3H、br.s.);MS(ESI)492.1[M+H]、490.0[M−H]
実施例147
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(N−(2、2、2−トリフルオロエチル)メチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−((2、2、2−トリフルオロエチル)アミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(104mg、0.234mmol;実施例130、ステップA)のClCHCHCl(3.9mL)中溶液に、2、2、2−トリフルオロエチルアミン(74μL、0.94mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(248mg、1.17mmol)を室温で添加した。室温で一晩攪拌後、反応を停止し(飽和水性NaHCO)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して標記化合物を白色固体として得た。生成物をこれ以上精製せずに次のステップに使用した。
ステップB.N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−(2、2、2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
上記ステップAで調製した(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(2、2、2−トリフルオロエチルアミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(60.9mg、0.115mmol)のDCE(770μL)中溶液に、Dマサチューセッツ州P(70.5mg、0.577mmol)およびメタン塩化スルホニル(35.9μL、0.462mmol)を、続けて、室温で添加した。室温で3時間攪拌後、ピリジン(46.7μL、0.577mmol)、メタン塩化スルホニル(35.9μL、0.462mmol)、およびDCE(0.77mL)を加え、得られた溶液を15時間攪拌した。反応を停止し(飽和NHCl)、抽出した(3×DCM)。合わせた有機層を洗浄し(水およびNaCl飽和水溶液)、乾燥して(NaSO)、減圧下で濃縮した。RP−HPLC(10〜90%MeCN/HO(0.1%TFA)、勾配溶離)で分離して、標記化合物を黄色固体として得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(N−(2、2、2−トリフルオロエチル)メチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−(2、2、2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド(ステップB)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.21−7.28(2H、m)、7.11−7.20(2H、m)、6.74−7.10(4H、m)、4.65(1H、d、J=10.8Hz)、4.32−4.50(1H、m)、4.11(1H、d、J=7.8Hz)、3.48−3.65(1H、m)、2.94−3.19(6H、m)、2.79−2.92(1H、m)、2.75(1H、d、J=14.7Hz)、2.42(1H、t、J=13.9Hz)、1.85−2.12(2H、m)、1.50(4H、s)、0.48(3H、t、J=7.4Hz);MS(ESI)623.0[M+H]、621.0[M−H]
実施例148
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−3−クロロプロパン−1−スルホンアミド
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−1−((S)−1−アミノブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン2、2、2−トリフルオロアセタート(76mg、0.14mmol;実施例129、ステップB)を、DCMに溶解し、塩基化して(1N LiOH)、抽出して(3×DCM)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して遊離アミンを得た。遊離アミンのDCE(0.68mL)中溶液に、ピリジン(55μL、0.68mmol)および3−クロロプロパン−1−塩化スルホニル(96mg、0.54mmol)を室温で、続けて添加した。反応物を室温で5時間攪拌した。次に、追加のピリジン(55μL、0.68mmol)と3−クロロプロパン−1−塩化スルホニル(96mg、0.54mmol)を添加した。一晩攪拌後、反応を停止し(10%クエン酸)、抽出し(3×EtOAc)、洗浄した(飽和水性NaHCOおよびNaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。RP−HPLC(10〜90%MeCN/HO(0.1%TFA)、勾配溶離)で分離し、標記化合物を黄色固体として得た。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
上記ステップAで調製したN−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−3−クロロプロパン−1−スルホンアミド(36.1mg、0.062mmol)のDMF(1.2mL)中溶液に、DBU(46.4μL、0.308mmol)を室温で添加した。室温で一晩攪拌後、反応を停止し(10%クエン酸)、抽出し(3×EtOAc)、洗浄した(NaHCO飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下濃縮して標記化合物を薄茶色フィルムとして得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(ステップB))から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.27(2H、d、J=8.0Hz)、7.10−7.19(2H、m)、6.97−7.10(3H、m)、6.83(1H、d、J=7.4Hz)、4.87(1H、d、J=0.6Hz)、3.33(2H、t、J=6.6Hz)、3.24(2H、t、J=7.5Hz)、3.09(2H、d、J=15.3Hz)、2.96(2H、d、J=2.3Hz)、2.74(1H、d、J=15.3Hz)、2.37−2.51(3H、m)、1.90−2.02(2H、m)、1.53(4H、s)、0.49(3H、t、J=7.5Hz);MS(ESI)567.1[M+H]、565.0[M−H]
実施例149
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、4R)−5−ヒドロキシ−4、5−ジメチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸、または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、4S)−5−ヒドロキシ−4、5−ジメチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−2−オキソペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
オキサリルジクロリド(78μL、0.87mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に、−60℃でN下、DMSO(93μL、1.30mmol)のDCM(1.5mL)中溶液を添加した。2分攪拌後、実施例151、ステップCで調製した(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(200mg、0.434mmol)のDCM(1.5mL)中溶液を加え、得られた溶液を−60℃で15分攪拌した。その後、トリエチルアミン(305μL、2.17mmol)を反応溶液に添加した。室温で20分攪拌後、反応を停止し(水)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(2×NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。combi flash(SiO、24g、20%および30%EtOAc/ヘキサン)で精製し標記化合物を無色発泡体として得た。
ステップB.((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−メトキシ−2−メチルペンタ−1−エン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドを、80℃で真空下、2時間乾燥した。乾燥(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(673mg、1.96mmol)のTHF(3.5mL)中溶液に、0.5M KHMDSのトルエン溶液(3.49mL、1.75mmol)を−78℃で添加した。溶液は濃い赤色になった。添加後、反応物を0℃で30分攪拌し、上記ステップBで調製した(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−2−オキソペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(200mg、0.436mmol)のTHF(3.5mL)溶液を0℃で滴下した。反応物を室温に温め、1.5時間攪拌した。次に、反応を停止し(飽和NHCl溶液)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(ブライン)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。combi flash(SiO、24g、15%および20%EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を無色フィルムとして得た。
ステップC.(2S、3S)−3−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−メチルペンタナールおよび(2R、3S)−3−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−メチルペンタナール
Figure 0006077695
上記ステップBで調製した(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−メトキシ−2−メチルペンタ−1−エン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(179mg、0.368mmol)のアセトニトリル(3.7mL)中溶液に、3N塩酸(1.5mL、4.5mmol)を室温で添加した。室温で1.5時間攪拌後、反応物を抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(2×ブライン)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して標記化合物を立体異性体混合物(dr=7:3)の淡黄色フィルムとして得た。
ステップD.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S、4R)−4−メチル−5−オキソヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オンおよび(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S、4S)−4−メチル−5−オキソヘキサン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
上記ステップCで調製した(2S、3S)−3−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−メチルペンタナールおよび(2R、3S)−3−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−メチルペンタナール(177mg、0.375mmol)のTHF(3.076ml)中溶液に、1.4MメチルマグネシウムブロミドのトルエンとTHF(75:25)中溶液(0.803ml、1.12mmol)を0℃で添加した。次に、反応物を室温に温め、2時間攪拌した。反応を停止し(飽和NHCl溶液)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(ブライン)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して粗製二級アルコール生成物を得た。粗製二級アルコール生成物(183mg、0.375mmol)のDCM(4.2mL)中溶液に、水(14μL、0.75mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(196mg、0.462mmol)を、続けて添加した。室温で一晩攪拌後、反応を停止し(1M 水性Na)、抽出して(2×DCM)、洗浄した(2×飽和NaHCOおよび1×ブライン)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(24gSiO、13%、27%および37%EtOAc/Hex)で精製しより低い極性およびより高い極性の異性体を、続けて、得た。
より低い極性の異性体:H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.25(2H、d、J=8.0Hz)、7.03−7.17(4H、m)、6.94−6.99(1H、m)、6.81−6.87(1H、m)、5.12−5.23(2H、m)、4.58(1H、d、J=10.8Hz)、3.14(1H、s)、2.66(1H、s)、2.58(2H、d、J=7.4Hz)、2.22(3H、s)、1.81(1H、d、J=4.3Hz)、1.75(1H、d、J=7.2Hz)、1.51−1.65(2H、m)、1.19(3H、s)、1.00(3H、d、J=7.2Hz)、0.30(3H、t、J=7.7Hz);MS(ESI)486.1[M+H]
より高い極性の異性体:H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.22−7.27(2H、m)、7.01−7.17(4H、m)、6.89−6.95(1H、m)、6.71(1H、dt、J=7.5、1.3Hz)、5.81−5.93(1H、m)、5.17−5.25(2H、m)、4.32(1H、d、J=10.8Hz)、3.50(1H、br.s.)、3.23−3.32(1H、m)、3.06(1H、br.s.)、2.60−2.66(2H、m)、2.13−2.20(3H、m)、1.91−2.01(2H、m)、1.64−1.70(2H、m)、1.28−1.32(3H、m)、1.13(3H、d、J=7.0Hz)、0.34(3H、t、J=7.5Hz);MS(ESI)486.1[M+H]
ステップE.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、4R)−5−ヒドロキシ−4、5−ジメチルヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン、または(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、4S)−5−ヒドロキシ−4、5−ジメチルヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
上記実施例149、ステップDで調製した、より低い極性の異性体(96mg、0.20mmol)のTHF(2.0mL)中溶液に、1.4MメチルマグネシウムブロミドのトルエンとTHF(75:25)中溶液(423μL、0.592mmol)を0℃で添加した。次に、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応を停止し(NHCl飽和溶液)、抽出して(2×EtOAc)、洗浄した(ブライン)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をcombi−flash(12g SiO、30%EtOAc/Hex)で精製し標記化合物を単一異性体として得た。
ステップF.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、4R)−5−ヒドロキシ−4、5−ジメチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸、または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、4S)−5−ヒドロキシ−4、5−ジメチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、4R)−5−ヒドロキシ−4、5−ジメチルヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン、または(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、4S)−5−ヒドロキシ−4、5−ジメチルヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例149、ステップE)から、実施例129、ステップDで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.01−7.27(6H、m)、6.96(1H、t、J=1.7Hz)、6.70(3H、d、J=7.6Hz)、4.59(1H、d、J=9.8Hz)、3.63−3.91(1H、m)、3.14(1H、s)、2.98(1H、d、J=14.5Hz)、2.72(1H、d、J=14.5Hz)、1.98−2.21(2H、m)、1.84−1.96(1H、m)、1.56−1.69(2H、m)、1.48(3H、s)、1.15(3H、s)、1.06(3H、s)、0.75(3H、br.s.)、0.28(3H、br.s.);MS(ESI)520.2[M+H]、518.2[M−H]
実施例150
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−5−シアノ−5−メチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(2S)−メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2、3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
(S)−メチル2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(1.06g、2.23mmol;実施例91、ステップA)および4−メチルモルホリン4−オキシド(393mg、3.35mmol)のDCM(15.800mL)中溶液に、ポリマー結合オスミウム(VIII)オキシド、1%DVB(56.8mg、2.234μmol)を添加した。室温で2日間、激しく攪拌後、追加のポリマー結合オスミウム(VIII)オキシド、1%DVB(56.8mg、2.23μmol)を加え、得られた溶液を室温で激しく2日間攪拌した。樹脂を濾過し、洗浄した(DCM)。合わせた有機層を洗浄し(NaCl飽和水溶液)、乾燥して(NaSO)、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(SiO、40g、53%および63%EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を得た。
ステップB.(2S)−メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
上記ステップAで調製した(S)−メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2、3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(749mg、1.47mmol)のDCM(8.2mL)中溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(14.0mg、0.074mmol)および2、2−ジメトキシプロパン(8.15mL、66.3mmol)を添加した。室温で3時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を溶解し(EtOAcおよび飽和水性NaHCO)、抽出した(3×EtOAc)。合わせた有機層を洗浄し(NaCl飽和水溶液)、乾燥して(NaSO)、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(SiO、40g、27%および37%EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を無色フィルムとして得た。
ステップC.(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
上記ステップBで調製した(2S)−メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(734mg、1.34mmol)のエーテル(12.2mL)中溶液に、リチウムボロヒドリド(58.3mg、2.68mmol)を0℃で添加した。0℃で30分攪拌後、反応を停止し(氷冷10%クエン酸)、抽出して(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して標記化合物を無色フィルムとして得た。生成物は、これ以上精製せずに、次のステップで使用した。
ステップD.(2S)−2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール
Figure 0006077695
標記化合物を、(3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例150、ステップC)から、実施例91、ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップE.(4S)−4−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ヘキサ−2−エンニトリル
Figure 0006077695
ジエチルシアノメチルホスホナート(126μL、0.799mmol)およびDMPU(481μL、3.99mmol)のTHF(1.33mL)中溶液に、鉱油中60%水素化ナトリウム(24.0mg、0.599mmol)を0℃で添加した。混合物を30分攪拌し、上記ステップDで調製した(2S)−2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(207mg、0.399mmol)のTHF(1.33mL)中溶液で処理した。4時間攪拌後、反応を停止し(水)、抽出して(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(24g SiO、30〜40%EtOAc/Hex、勾配溶離)で精製し標記化合物を無色液体として得た。
ステップF.(4S)−4−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ヘキサンニトリル
Figure 0006077695
上記ステップEで調製した(4S)−4−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ヘキサ−2−エンニトリル(208mg、0.384mmol)のEtOH(12.8mL)中溶液に、10%パラジウム活性炭(40.9mg、0.038mmol)を加えた。次に、反応混合物を水素(0.774mg、0.384mmol)で通常の水素添加をした。室温で1.5時間攪拌後、シリカゲルのショートプラグを使って触媒を濾過し、洗浄した(EtOAc)。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮した。combi flash(フラッシュカラムクロマトグラフィー、Teledyne Isco、リンカーン、ネブラスカ州)(SiO、24g、35%および40%EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を無色フィルムとして得た。
ステップG.(4S)−4−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2、2−ジメチルヘキサンニトリル
Figure 0006077695
ステップFで調製した(4S)−4−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ヘキサンニトリル(120mg、0.221mmol)のTHF(1.10mL)中溶液に、2Mリチウムジイソプロピルアミド(552μL、1.10mmol)を−78℃で添加した。−78℃で5分攪拌した後、ヨードメタン(94μL、1.51mmol)を加え、得られた溶液を−78℃で30分攪拌した。その後、反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応を停止し(水性飽和NHCl)、抽出し(2×EtOAc)、合わせた有機層を洗浄して(NaCl飽和水溶液)、乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(SiO、30%および40%EtOAc/hex)で精製し、ジメチル化生成物とモノメチル化生成物の混合物を得て、これを下記に示すメチル化条件に再度供した。
前の反応の粗生成物のTHF(1.10mL)中溶液に、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2Mリチウムジイソプロピルアミド(552μL、1.10mmol)を−78℃で添加した。−78℃で5分攪拌後、ヨードメタン(94μL、1.51mmol)を添加し、得られた溶液を−78℃で30分攪拌した。その後、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応を停止し(水性飽和NHCl)、抽出し(2×EtOAc)、合わせた有機層を洗浄し(NaCl飽和水溶液)、乾燥して(NaSO)、減圧下で濃縮した。RP−HPLC(60〜90%MeCN/HO(0.1%TFA)、勾配溶離)により精製して標記化合物を得た。
ステップH.ヨードメタン(4S)−4−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2、3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2、2−ジメチルヘキサンニトリル
Figure 0006077695
上記ステップGで調製した(4S)−4−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2、2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2、2−ジメチルヘキサンニトリル(77mg、0.135mmol)のTHF(2.69mL)中溶液に、3N塩酸水溶液(1.35μL、4.04mmol)を室温で添加した。室温で4時間攪拌後、反応物を希釈し(飽和水性NaCl)、抽出した(2×EtOAc)。合わせた有機層を洗浄して(NaCl飽和水溶液)、乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して標記化合物を無色発泡体として得た。
ステップI.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−5−シアノ−5−メチルヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、(4S)−4−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2、3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2、2−ジメチルヘキサンニトリルから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.27(2H、s)、7.00−7.20(4H、m)、6.97(1H、t、J=1.7Hz)、6.82(1H、dt、J=7.4、1.4Hz)、4.82(1H、d、J=10.6Hz)、3.12(1H、s)、3.01(1H、d、J=15.1Hz)、2.75(3H、d、J=15.1Hz)、2.54(1H、s)、2.03−2.12(1H、m)、2.01(1H、s)、1.90(1H、dd、J=14.0、2.6Hz)、1.52(3H、s)、1.43(3H、s)、1.35−1.41(1H、m)、1.31(3H、s)、1.23(1H、d、J=13.9Hz)、0.33(3H、t、J=7.3Hz);MS(ESI)515.0[M+H]、513.0[M−H]
実施例151
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−2−オキソペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
1004g(1.47mol)の(3S、5R、6S)−3−アリル−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例185、ステップE)のTHF(3.0L)中溶液に、2.50L(2.50mol)のTHF中TBAFの1M溶液を10分かけて添加した。オレンジ色溶液を室温で4時間攪拌した。反応物を1N HCl(3L)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3X)。合わせた有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液の3:1混合物(4X)、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液(1X)で洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)Snap(登録商標)カラム;Biotage、LLC、シャーロット、ノースカロライナ州)、10〜50%EtOAc/ヘキサン(EtOAcは2%MeCNを含む)、勾配溶離)で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。
ステップB.(S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール
Figure 0006077695
428g(959mmol)の(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例151、ステップA)のジクロロメタン(4.55L)中溶液に、25.9mL(1.44mol)の水を加えた。610g(1.44mol)のデス・マーチン・ペルヨージナンのジクロロメタン(4.55L)中溶液をゆっくり25分かけて添加し、それにより、内部反応温度を25℃を超えないように維持した。白色スラリーを2.5時間攪拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(5.2L)をゆっくり注意深く加えて反応を停止し、それにより、内部反応温度を30℃未満に維持した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した(3X)。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4X)、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液(1X)で洗浄後、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して黄色の油状固体を得た。エチルエーテルとDCMの混合物を加え、沈殿した固形物を濾別した。沈殿/濾過プロセスを繰り返した。濾液を濃縮して標記化合物白色発泡体として得た。粗生成物を次のステップで直接使用した。
ステップC.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
399g(899mmol)の(S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(実施例151、ステップB)の0℃のTHF(9L)溶液中に、1.93L(2.70mol)の1.4Mのメチルマグネシウムブロミドの75:25トルエン/テトラヒドロフラン中溶液をゆっくり30分かけて添加し、それにより、内部反応温度を6℃未満に維持した。黄色溶液を室温に温め、1.5時間攪拌した。この時点で、反応物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(4.6L)を注意深くゆっくり添加して反応を停止し、それにより、内部反応温度を15℃未満に維持した。混合物を室温に温め、酢酸エチルを添加して相分離させた。水層をEtOAcで抽出した(2X)。合わせた有機層を水(1X)、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液(1X)で洗浄し、NaSO上で乾燥後、濾過後、濾液を濃縮して黄色の油状物を得た。残渣をシリカ(Biotage(登録商標)Snap(登録商標)カラム;Biotage、LLC、シャーロット、ノースカロライナ州)を使ったクロマトグラフィー(5%アセトン/5%EtOAc/90%ヘキサン〜5%アセトン/29%EtOAc/66%ヘキサンの勾配)で精製し標記化合物を白色固体として得た。
ステップD.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−2−オキソペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
ルテニウム(III)クロリド水和物(1.404g、6.23mmol)を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例151、ステップC)(130.30g、283mmol)およびNaIO(61.5g)のEtOAc(630mL)、CHCN(630mL)および水(935mL)中溶液に18℃で添加した。温度を26℃未満に維持しながら、残りのNaIO(307.5g)を5回に分けて2.5時間かけて添加した。NaIOの最後の添加の15分後に、冷却浴を取り外し、反応混合物を常温で50分攪拌した。黄褐色反応混合物をブフナー漏斗を使って濾過し、EtOAc(500mL)およびCHCN(500mL)で洗浄した。相分離させ、水層をEtOAcで2回抽出した。有機成分をプールし、10%水性NaHSO(3x1L)、ブライン(1L)で洗浄後、乾燥し(NaSO)、デカントした後、真空内で濃縮して緑色の油状物を得た。その物質を最小量のDCM中に溶解し、2つの1.5kg Biotage(登録商標)Snap(登録商標)カラム(Biotage、LLC、シャーロット、ノースカロライナ州)を使い、10〜50%(15%MeOH/アセトン)/ヘキサンで溶出して精製し紅梅色の発泡体(109.67g)を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.25(2H、d、J=8.2Hz)、6.93−7.18(5H、m)、6.73−6.80(1H、m)、4.47(1H、d、J=10.6Hz)、3.28(1H、ddd、J=13.4、10.5、3.0Hz)、3.16(1H、dd、J=7.0、5.5Hz)、2.73−3.00(2H、m)、2.28−2.40(1H、m)、2.18−2.25(1H、m)、2.16(3H、s)、2.11−2.15(1H、m)、1.83(1H、ddd、J=14.3、7.8、5.7Hz)、1.47(3H、s)、0.64(3H、t、J=7.5Hz);MS(ESI)476.2[M+H]
実施例152
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
3.86g(8.13mmol)の2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−2−オキソペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(実施例151)のTHF(102mL)中溶液に、1Mのトリ−sec−ブチルボロヒドリド(N−Selectride(登録商標)、Aldrich、セントルイス、ミズーリ州)のTHF中溶液(16.26mL、16.26mmol)を−78℃で5分かけて滴下した。−78℃で30分攪拌後、反応物を室温に温めた。反応物を室温で2時間攪拌し、反応を停止し(NHCl飽和溶液)、抽出して(3×EtOAc)、洗浄した(3×氷冷1N 水性HClおよび3×飽和塩化ナトリウム水溶液)。合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、Biotage Isoleraフラッシュ精製システム(Biotage、シャーロット、ノースカロライナ州)を使ったクロマトグラフィー(2x1500gカラム、ヘキサン中10〜30%(15%MeOH/アセトン)勾配を使用)で精製した。その後、精製された物質を、3:1ヘキサン/アセトン(8mL/g)から再結晶させ、標記化合物を得た。
H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm 0.30(t、J=7.6Hz、3H)、1.00(d、J=6.3Hz、3H)、1.26(s、3H)、1.41−1.49(m、1H)、1.55−1.64(m、1H)、2.04−2.15(m、2H)、2.29−2.33(m、1H)、2.48(d、J=13.7Hz、1H)、2.87(d、J=13.7Hz、1H)、3.35−3.40(m、1H)、4.01−4.06(m、1H)、4.77(d、J=10.9Hz、1H)、4.80(br.s、1H)、6.93−6.95(m、1H)、7.08−7.10(m、1H)、7.17−7.27(m、4H)、7.33(d、J=8.4Hz、2H)、12.42(brs、1H);MS(ESI)478.2[M+H]、476.2[M−H]。[α]=+110℃(T=23℃、MeOH、c=0.51)。
あるいは、標記化合物を、(3S、5R、6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンから、実施例261ステップFのようにして、調製できる。
10mLの丸底反応フラスコに、(3S、5R、6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(750mg、1.998mmol)、(2S、3S)−3−アミノペンタン−2−オール塩酸塩(837mg、6.00mmol、文献:J.Org Chem.、2003、68(26)、9948)、およびトリエチルアミン(1966μl、13.99mmol)を添加した。容器に還流冷却器を取り付け、85〜95℃で2日間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、1N HCl(2X20mL)およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO上で乾燥し、濾過、濃縮した。ヘキサン中40〜50%酢酸エチルを使ったカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)−2−((2R、3R)−2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−N−((2S、3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−2−メチルペンタ−4−エンアミドを得た。
H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ7.17(m、2H)、7.16(m、1H)、7.14−7.08(m、2Hのシリーズ)、6.97(m、2H)、6.88(brd、J=6.9Hz、1H)、5.96(d、J=8.3Hz、1H)、5.65(ddt、J=17.4、10.2、7.2Hz、1H)、5.07(ddJ=10.3、1.0Hz、1H)、5.02(d、J=17.6、1H)、4.75(t、J=4.2Hz、1H)、3.79(m、1H)、3.66(ddd、J=8.8、5.9、4.2Hz、1H)、3.30(d、J=3.4Hz、1H)、3.03(dt、J=6.9、5.4Hz、1H)、2.37(dd、J=13.9、7.3Hz、1H)、2.32(dd、J=14.7、5.6Hz、1H)、2.12(dd、J=13.7、7.1Hz、1H)、2.01(d、J=4.7Hz、1H)、1.83(dd、J=14.7、7.3Hz、1H)、1.58(m、1H)、1.42(ddq、J=14.9、8.6、7.3Hz)、1.14(s、3H)、1.14(d、J=6.4Hz、3H)、0.90(t、J=7.3Hz、3H)ppm。LC/MS(M+H)=478.2。
(S)−2−((2R、3R)−2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−N−((2S、3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−2−メチルペンタ−4−エンアミド(127mg、0.265mmol)のトルエン(5309μl)中溶液に、アンモニウムモリブダート((NHMoO)(5.20mg、0.027mmol)を加え、Dean−Stark条件下、一晩加熱還流した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄した。有機成分をMgSO上で乾燥し、濾過、濃縮した。ヘキサン中20〜40%酢酸エチルを使ったカラムクロマトグラフィーで精製し、(1R、2R、4S)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)−4−((4S、5S)−4−エチル−5−メチル−4、5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−4−メチルヘプタ−6−エン−1−オールを得た。
H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ7.25(m、2H)、7.12(m、2H)、7.07(brs、1H)、7.05(m、2H)、6.96(brd、J=6.8Hz、1H)、5.53(ddt、J=17.4、10.3、7.4Hz、1H)、5.42(d、J=4.2Hz、1H)、4.95(m、2H)、4.66(t、J=4.9Hz、1H)、3.56(dq、J=7.6、6.1Hz、1H)、3.12(q、J=7.1Hz、1H)、2.90(ddd、(9.5、5.1、2.3Hz、1H)、2.20(m、2H)、1.93(dd、J=13.7、7.8Hz、1H)、1.75(dd、J=14.3、2.2Hz、1H)、1.11(m、1H)、1.10(d、J=6.4Hz、3H)、0.98(m、1H)、0.97(s、3H)、0.75(t、J=7.6Hz、3H)ppm。LC/MS(M+H)=460.2。
(1R、2R、4S)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)−4−((4S、5S)−4−エチル−5−メチル−4、5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−4−メチルヘプタ−6−エン−1−オール(80mg、0.174mmol)のCHCl(1737μl)中溶液に、−50℃で2、6−ルチジン(46.4μl、0.400mmol)、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の1Mの塩化メチレン中溶液(191μl、0.191mmol)を添加した。反応物を−50℃で30分攪拌した後、追加の25uLのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の1Mの塩化メチレン中溶液、次に、2mLの飽和CuSOで処理した。反応物を室温に温め、ジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO上で乾燥し、濃縮した。ヘキサン中0〜80%アセトンを使ったカラムクロマトグラフィーで精製し、(2S、3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2、8−ジメチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムトリフラートを得た。
H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ7.55−7.05(シリーズofm、8H)、5.88(ddt、J=17.3、10.0、7.8Hz、1H)、5.36(dd、J=17.1、2.0Hz、1H)、5.31(d、J=10.8Hz、1H)、5.28(dd、J=10.0、2.0Hz、1H)、5.18(quintet、J=6.1Hz、1H)、4.10(td、J=6.6、2.7Hz、1H)、3.98(ddd、J=13.7、11.2、3.4Hz、1H)、2.80(BX、JAB=13.7Hz、JAX=7.3Hz、1H)、2.73(AXJAB=13.7Hz、JBX=7.8Hz、1H)、2.49(m、1H)、2.41(t、J=13.7Hz、1H)、2.00(dd、J=13.9、3.7Hz、1H)、1.55(d、J=6.1Hz、1H)、1.31(s、3H)、0.95(dqd、J=14.2、7.8、3.0Hz、1H)、0.58(t、J=7.3Hz、1H)、0.47(ddq、J=13.7、6.3、6.3Hz、1H)ppm。LC/MS(M+=442.2)。
(2S、3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2、8−ジメチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムトリフラート(60mg、0.101mmol)の1mLジクロロメタン中溶液に、0℃でテトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド(2.81mg、10.13μmol)および酢酸(116μl、2.025mmol)を添加した。これに、1mLの水中のKMnO(32.0mg、0.203mmol)、続けて、1mLの洗浄水を加えた。追加の10当量の酢酸を添加し、続けて、追加の1mLの水中の16mgのKMnOを加えた。これをもう一回繰り返した。合計4当量のKMnOおよび40当量の酢酸が添加された。
反応物を1mLの飽和Na溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。相分離させ、有機相をブラインで1回洗浄し、MgSO上で乾燥後、濾過、濃縮して、粗製(2S、3S、5S、6R、7aR)−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2、7a−ジメチルヘキサヒドロフロ[2、3−b]オキサゾロ[3、2−a]ピリジン−9(5H)−オンを得た。この粗製残渣を2mLのイソプロピルアセタート中に再溶解し、2mLの飽和NaHCOで処理し、70℃に加熱した。2時間後、反応物を0℃に冷却し、10%酢酸で処理し、pHを約3にした。反応物を酢酸エチルで希釈し、10%酢酸溶液で1回洗浄し、MgSO上で乾燥し後、濾過、濃縮した。ヘキサン中の10〜50%の(15%MeOH/アセトン)を使ったカラムクロマトグラフィーで精製し、2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸を得た。
実施例153
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−メトキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
260mg(0.543mmol)の2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例152)の5mLのTHF中溶液に、60%水素化ナトリウム(217mg、5.43mmol)を0℃で加えた。0℃で20分攪拌後、ヨードメタン(271uL、4.35mmol)を添加した。反応物を常温に温め、完結までさらに3時間攪拌した。反応を飽和NHCl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(2x25mL)。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄後、MgSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して標記化合物を得た。
ステップB.メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−メトキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
50mg(0.102mmol)のメチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例153、ステップA)の0.3mLのDMF中溶液に、60%水素化ナトリウム(20.31mg、0.508mmol)を25℃で添加した。25℃で20分攪拌後、ヨードメタン(25.4uL、0.406mmol)を添加した。反応物をさらに30分攪拌し、飽和NHCl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(2x25mL)。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:20〜60%EtOAc/ヘキサン)で精製し標記化合物を得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−メトキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−メトキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(34mg、0.067mmol;実施例153、ステップB)のTHF/MeOH/HO(1/1/1、0.48mL)中溶液に、2M水酸化リチウム(67uL、0.134mmol)を室温で添加した。室温で4時間攪拌後、飽和NHCl水溶液で反応を停止し、抽出して(2×DCM)、合わせた有機層を洗浄し(1×NaCl飽和水溶液)、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:70〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製し標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.38(t、J=8.0Hz、3H)、1.05(d、J=4.0Hz、1H)、1.48(s、3H)、1.65(m、1H)、1.75(m、1H)、2.00(dd、J=12.0、4Hz、1H)、2.21(m、1H)、2.48(m、1H)、2.70(d、J=16.0Hz、1H)、3.06−3.15(m、2H)、3.41(s、3H)、3.94(m、1H)、4.63(d、J=12.0Hz、1H)、6.75(d、J=8.0Hz、1H)、6.90−7.05(m、3H)、7.05−7.15(m、2H)、7.25(d、J=8.0Hz、2H);MS(ESI)492.1[M+H]
実施例154
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2R、3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(71mg、0.154mmol)(実施例210、ステップA)のTHF(2mL)中溶液を、アルゴンで5分間スパージした。混合物を0℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン中3.0M溶液(0.113ml、0.339mmol)を、内部温度が4℃を超えないような速度で添加した。混合物を0℃で45分攪拌した。混合物をNHCl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2x4gスタックカラム、溶出剤:5〜15%イソプロパノール/ヘキサン)で精製し標記化合物をより高い極性のジアステレオマーとして得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.55(t、J=7.63Hz、3H)、1.18(d、J=6.65Hz、3H)、1.44(s、3H)、1.63−1.77(m、1H)、1.99−2.18(m、3H)、2.61−2.71(m、1H)、2.81(d、J=14.28Hz、1H)、2.92(d、J=14.48Hz、1H)、3.24(td、J=10.22、5.77Hz、1H)、4.11−4.22(m、1H)、4.45(d、J=10.17Hz、1H)、6.74(dt、J=7.53、1.61Hz、1H)、6.93−7.05(m、3H)、7.07−7.14(m、1H)、7.15−7.20(m、1H)、7.24−7.31(m、2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=478.1(M+1)。
実施例155
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3R)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
Figure 0006077695
ステップA.(R)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オンから、実施例91、ステップBで記載のものに類似の方法により調製した。生成物は、これ以上精製せずに、次のステップに使用した。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3R)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、(R)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(実施例155、ステップA)から、実施例149、ステップAで記載のように調製した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO、40g、10%〜25%EtOAc/ヘキサン)で精製し標記化合物を新たに形成された立体中心の2つのジアステレオマーの混合物として得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−2−オキソペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3R)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(0.210g、0.456mmol;実施例155、ステップB)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップD.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3R)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−2−オキソペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(0.150g、0.315mmol、実施例155、ステップC)のTHF/MeOH(3/1、4mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.060g、1.574mmol)を室温で添加した。室温で1時間攪拌後、反応物をNHCl飽和水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取HPLC(溶出剤:10〜90%アセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)で精製して2つの異性体の混合物(dr=93:7)を得た。個別立体異性体をキラルHPLC(250x30mmCHIRALPAK(登録商標)ICカラム(CHIRAL TECHNOLOGIES、INC.、ウエストチェスター、ペンシルバニア州、USA)でThar350 SFC(Thar Technologies、Inc.、ピッツバーグ、ペンシルバニア州)を使って46g/分イソプロピルアミン+(20μM NH)+84g/分COの条件で)で分離して標記化合物を早期溶出立体異性体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.61(d、J=6.65Hz、3H)、0.99−1.08(t、J=7.34Hz、3H)、1.18−1.37(m、1H)、1.45−1.60(m、4H)、1.99−2.21(m、3H)、2.69(dd、J=11.15、3.72Hz、1H)、2.82−2.90(m、1H)、3.18−3.30(m、1H)、3.69−3.79(m、1H)、4.34(d、J=10.56Hz、1H)、6.71(d、J=7.63Hz、1H)、6.88−7.04(m、2H)、7.04−7.20(m、3H)、7.20−7.32(m、2H)。MS(ESI)478.0[M+H]
さらに溶出して、実施例156が得られた。
実施例156
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2R、3R)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
実施例155、ステップD;キラルHPLCの遅い溶出異性体
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.81(d、J=6.46Hz、3H)、1.01(t、J=7.43Hz、3H)、1.47(s、3H)、1.64(m、1H)、1.82−1.95(m、1H)、2.13−2.25(m、2H)、2.73−2.84(m、2H)、2.93(d、J=14.87Hz、1H)、3.37(m、1H)、3.93(m、1H)、4.45(d、J=10.56Hz、1H)、6.72(d、J=7.43Hz、1H)、6.96(m、1H)、7.02−7.17(m、4H)、7.21(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=478.0(M+1)。
実施例157
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−2−オキソペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(0.100g、0.218mmol;実施例149、ステップB)のTHF(4mL)中溶液に、メチルマグネシウムブロミド、1.4Mのトルエン中溶液(0.104g、0.873mmol)を0℃で加えた。反応物を室温に温めた。室温で4時間攪拌後、さらに1当量のMeMgBrを加え、さらに2時間攪拌した。NHCl飽和溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルのプラグに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーで40%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出して精製し、標記化合物を淡黄色の油状物として得た。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例157、ステップA)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.37(t、J=7.63Hz、3H)1.10(s、3H)1.35(s、3H)1.50(s、3H)1.68(ddd、J=15.21、7.78、4.01Hz、1H)2.10−2.31(m、3H)2.44−2.55(m、1H)2.78−2.95(m、2H)3.24−3.37(m、1H)4.40(d、J=10.56Hz、1H)6.73(dt、J=7.53、1.52Hz、1H)6.95(m、1H)7.01−7.21(m、4H)7.21−7.38(m、2H)。MS(ESI)492.2[M+H]
実施例158
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、4S)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸、または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S、4R)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物を、(S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(実施例91、ステップC)およびエチルマグネシウムブロミドから、実施例149、ステップAに記載のように調製した。この粗製物は、これ以上精製しないで、次のステップで使用した。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−4−オキソヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例158、ステップA)から、実施例71、ステップFに記載のように調製した。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−4−オキソヘキサン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(0.038g、0.077mmol;実施例158、ステップB)のTHFとメタノールの混合物(4:1、5mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(9mg、0.24mmol)を0℃で加えた。次に、反応物を室温に温めた。室温で1.5時間攪拌後、さらに2当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、さらに0.5時間攪拌した。反応物を酸性化し(10%クエン酸)、抽出した(2×EtOAc)。合わせた有機層を洗浄し(NaCl飽和水溶液)、乾燥して(MgSO)、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取HPLC(溶出剤:10〜90%アセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)で精製し凍結乾燥後、標記化合物を第一溶出画分の白色発泡体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.55(t、J=7.53Hz、3H)0.91(t、J=7.34Hz、3H)1.38(m、1H)1.44(s、3H)1.54(m、1H)1.72(m、1H)2.00−2.25(m、3H)2.73−2.79(m、1H)2.82(d、J=14.48Hz、1H)2.92(d、J=14.48Hz、1H)3.26(m、1H)3.87−3.93(m、1H)4.43(d、J=10.17Hz、1H)6.75(dt、J=7.53、1.52Hz、1H)6.95−7.07(m、3H)7.12(t、J=7.73Hz、1H)7.17(m、1H)7.25−7.35(m、2H)。MS(ESI)492.2[M+H]
実施例159
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−メトキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−メトキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
50mg(0.112mmol)の(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例91、ステップB)の0.5mLのTHF中溶液に、60%水素化ナトリウム(8.96mg、0.244mmol)を0℃で添加した。0℃で30分攪拌後、ヨードメタン(14.01uL、0.244mmol)を加えた。反応物を25℃に温め、完結するまでさらに2時間攪拌した。飽和NHCl水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した(2x25mL)。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して標記化合物を得た。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−メトキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−メトキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例159、ステップA)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。残渣を逆相分取HPLC(水中MeCN+0.1%TFA、勾配溶離)で精製し標記化合物を白色固体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.50(t、J=8.0Hz、3H)、1.42(s、3H)、1.50(m、1H)、1.93(m、1H)、2.02(dd、J=12.0、4.0Hz、1H)、2.18(dd、J=12.0、12.0Hz、1H)、2.71(d、J=16.0Hz、1H)、3.05(d、J=12.0Hz、1H)、2.90−3.10(m、2H)、3.31(dd、J=8.0、4.0Hz、1H)、3.38(s、3H)、3.93(t、J=12.0Hz、1H)、4.61(d、J=8.0Hz、1H)、6.78(d、J=8.0Hz、1H)、7.01(d、J=8.0Hz、2H)、7.05(s、1H)、7.12(t、J=8.0Hz、1H)、7.17(d、J=8.0Hz、1H)、7.26(d、J=8.0Hz、2H);MS(ESI)478.0[M+H]
実施例160
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S)−1、1、1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−1、1、1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−2−オキソペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(30mg、0.065mmo;実施例149、ステップB)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(48.5μL、0.327mmol)のTHF(0.5mL)中溶液を、0℃で、THF中1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(196μL、0.196mmol)で処理した。2時間攪拌後、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄後、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:10〜20%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し標記化合物を主要生成物として得た。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((3S)−1、1、1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸

標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−1、1、1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例160、ステップA)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.33(t、J=8.0Hz、3H)、1.47(s、3H)、1.52(s、3H)、1.70(m、1H)、2.10−2.25(m、3H)、2.89(d、J=8.0Hz、2H)、2.95(t、J=8.0、1H)、3.43(m、1H)、4.40(d、J=12.0Hz、1H)、6.75(d、J=8.0Hz、1H)、6.95(m、1H)、7.08−7.20(m、3H)、7.26−7.40(m、3H);MS(ESI)545.2[M+H]
実施例161
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド
Figure 0006077695
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(0.055g、0.095mmol;実施例141)のDMF(2.0mL)中溶液を、HBTU(0.072g、0.189mmol)、N−((エチルイミノ)メチレン)−N、N−ジメチルプロパン−1、3−ジアミン塩酸塩(0.036g、0.189mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.016g、0.189mmol)で、続けて処理した。0.5時間攪拌し、メタノール中7.0Mのアンモニア溶液(0.135mL、0.946mmol)を滴下した。室温で18時間攪拌後、反応物を水で希釈し、抽出して(2×EtOAc)、洗浄した(1×飽和NaHCO、および2×NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(溶出剤:10〜90%アセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)で精製し凍結乾燥後、標記化合物を、白色固体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.52(t、J=7.53Hz、3H)0.97−1.07(m、2H)1.18−1.25(m、2H)1.47(s、3H)1.59−1.62(m、1H)1.84−2.06(m、2H)2.33(ddd、J=8.02、4.79、3.23Hz、1H)2.43(t、J=13.8Hz、1H)2.65−2.80(m、2H)2.81−2.95(m、5H)3.17(ddd、J=13.74、10.91、2.93Hz、1H)4.80(d、J=10.76Hz、1H)6.78(br.s.、1H)6.86−6.90(m、1H)6.97−7.01(m、1H)7.10−7.15(m、2H)7.24(d、J=7.82Hz、4H)7.42(br.s.、1H);質量スペクトル(ESI)m/z=580.2(M+1)。
実施例162
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(メチルスルホニル)アセトアミド
Figure 0006077695
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(0.045g、0.077mmol)(実施例141)のTHF(2.0mL)中溶液を、メタンスルホンアミド(0.029g、0.310mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.050g、0.387mmol)および1、1’−カルボニルジイミダゾール(0.050g、0.310mmol)で、続けて処理した。混合物を48時間加熱還流後、NHCl飽和溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(溶出剤:10〜90%アセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)で精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.52(t、J=7.53Hz、3H)0.96−1.08(m、2H)1.15−1.28(m、2H)1.50(s、3H)1.61(ddd、J=14.33、7.68、3.62Hz、1H)1.92(dd、J=13.69、2.93Hz、1H)1.96−2.10(m、1H)2.34(tt、J=8.02、4.79Hz、1H)2.49(t、J=13.89Hz、1H)2.65(d、J=14.87Hz、1H)2.73(dd、J=14.48、2.35Hz、1H)2.87(s、3H)2.98−3.08(m、2H)3.32(s、3H)4.79(d、J=10.56Hz、1H)6.84−6.90(m、1H)6.94−7.07(m、1H)7.08−7.16(m、2H)7.19−7.32(m、4H)。
実施例163〜170を、2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例141)から、特に断りのない限り、適切なアミンを使って以下の一般的方法により調製した。
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(0.020g、0.034mmol;実施例141)、対応するアミン(1.2当量)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(3.3当量)および(1H−ベンゾ[d][1、2、3]トリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジン−1−イルホスホニウムヘキサフルオロホスファート(V)(1.05当量)の2mlのDCM中混合物を、室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC(40〜90%水/アセトニトリル(0.1%TFA)勾配)で精製した。その後、所望の画分を集め、濃縮して純粋な生成物を得た。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例163
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
H NMR(400MHz、MeOH−d)δppm 0.54(t、J=7.63Hz、3H)、1.00−1.19(m、4H)、1.39(s、3H)、1.65−2.13(m、5H)、2.25−2.36(m、1H)、2.48−2.61(m、2H)、2.81−2.95(m、6H)、3.25−3.43(m、3H)、3.61(t、J=6.26Hz、1H)、4.13−4.26(br、1H)、4.44(s、1H)、4.82(d、J=10.76Hz、1H)、6.97−7.07(m、2H)、7.11−7.22(m、4H)、7.27−7.347(m、2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=638.2(M+1)。
実施例164
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド
H NMR(400MHz、MeOH−d)δppm 0.51(t、J=7.53Hz、3H)、0.95−1.15(m、4H)、1.38(s、3H)、1.60−1.74(m、1H)、1.79−1.92(m、1H)、2.02−2.11(m、1H)、2.22−2.33(m、1H)、2.49−2.58(m、2H)、2.78−2.93(m、6H)、3.37−3.39(m、2H)、3.53−3.64(m、2H)、4.10−4.24(m、1H)、4.39−4.49(m、1H)、4.79(d、J=10.76Hz、1H)、6.95−7.05(m、2H)、7.10−7.21(m、4H)、7.24−7.32(m、2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=624.4(M+1)。
実施例165
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド
H NMR(400MHz、MeOH−d)δppm 0.53(t、J=7.53Hz、3H)、1.00−1.16(m、4H)、1.38(s、3H)、1.70(ddd、J=14.23、7.78、4.21Hz、1H)、1.88(ddd、J=14.28、8.51、7.34Hz、1H)、2.09−2.16(m、1H)、2.17−2.22(m、1H)、2.24−2.39(m、2H)、2.52−2.60(m、1H)、2.77−2.88(m、2H)、2.92(s、3H)、3.37−3.44(m、1H)、4.20(br1H)、4.82(d、J=10.76Hz、1H)、7.01−7.09(m、2H)、7.13−7.22(m、4H)、7.30(d、J=8.02Hz、2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=618(M+1)。
実施例166
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−メトキシアセトアミド
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.50(t、J=7.53Hz、3H)、0.96−1.07(m、2H)、1.17−1.28(m、2H)、1.43(s、3H)、1.55−1.65(m、1H)、1.87−2.00(m、1H)、2.07−2.13(dd、J=13.79、2.64Hz、1H)、2.28−2.42(m、2H)、2.63−2.77(m、3H)、2.88(br、4H)、3.26(ddd、J=13.89、10.66、3.03Hz、1H)、3.82(s、3H)、4.25(br、1H)、4.77(d、J=10.76Hz、1H)、6.88−6.92(m、1H)、6.99−7.05(m、2H)、7.10−7.14(m、2H)、7.18−7.30(m、3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=632(M+1)。
実施例167
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−((R)−2、3−ジヒドロキシプロピル)アセトアミド

H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 0.51(t、J=6.6Hz、3H)、1.01(t、J=8.3Hz、2H)、1.21(br.s.、2H)、1.40−1.48(m、3H)、1.58(dd、J=7.8、3.9Hz、1H)、1.81−1.99(m、2H)、2.28−2.36(m、1H)、2.37−2.49(m、1H)、2.52−2.64(m、1H、)、2.67−2.77(m、1H)、2.84(br.s.、2H)、2.88(s、4H)、2.90−3.05(m、7H)、3.11−3.23(m、2H)、3.47(br.s.、2H)、3.55−3.72(m、2H)、3.89(br.s.、1H)、4.25(br.s.、1H)、4.76(d、J=10.3Hz、1H)、6.85−6.92(m、1H)6.98(br.s.、2H)、7.00−7.06(m、1H)、7.13(br.s.、3H)、7.20−7.26(m、2H)。
実施例168
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−((S)−2、3−ジヒドロキシプロピル)アセトアミド
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 0.43−0.58(m、3H)、1.01(t、J=7.6Hz、2H)、1.16−1.24(m、2H)、1.41−1.45(m、1H)、1.45−1.49(m、2H)、1.49(s、1H)、1.54−1.66(m、1H)、1.79−1.95(m、2H)、2.28−2.36(m、1H)、2.38−2.49(m、1H)、2.55(d、J=13.7Hz、1H)、2.72(s、5H)、2.74(s、4H、)、2.84(d、J=13.2Hz、2H)、2.88(s、3H)、3.11−3.25(m、2H)、3.28−3.39(m、1H)、3.51−3.59(m、1H)、3.59−3.76(m、2H)、3.92(br.s.、1H)、4.18−4.31(m、1H)、4.70−4.81(m、1H)、6.90(d、J=5.1Hz、1H)6.92−7.01(m、2H、)、7.10−7.16(m、2H)、7.20−7.26(m、2H)。
実施例169
3mLのTHF中溶液2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−シアノアセトアミド
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(0.030g、0.052mmol;実施例141)、N、N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(10.64mg、0.052mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(5.94mg、0.052mmol)の混合物を、氷浴で冷却しながら、3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を一ナトリウムシアナミド(10.90mg、0.170mmol)の2mLの水中溶液に、氷浴温度で滴下した。反応混合物は室温で12時間攪拌した。溶剤を除去し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFA含有40〜90%水/アセトニトリル勾配)で精製した。次に、所望の画分を集め、濃縮して標記化合物を得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 0.52(t、J=7.6Hz、3H)、0.98−1.10(m、2H)、1.17−1.30(m、2H)、1.49−1.53(m、3H)、1.54−1.61(m、1H)、1.91−2.03(m、1H)、2.35(tt、J=8.0、4.7Hz、1H)、2.56(t、J=13.8Hz、1H)、2.60−2.66(m、1H)、2.71−2.77(m、1H)、2.80−2.87(m、1H)、2.87−2.91(m、3H)、2.91−3.01(m、1H)、3.18(d、J=16.1Hz、1H)、4.19−4.32(m、1H)、4.79(d、J=10.8Hz、1H)、6.84(dt、J=7.1、1.6Hz、1H)、6.92−6.96(m、1H)、7.11−7.18(m、2H)、11.77(br.s.、1H)。
実施例170
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド
H NMR(400MHz、MeOH−d)δppm 0.52(t、J=7.53Hz、3H)、1.01−1.21(m、4H)、1.47(s、3H)1.62−1.85(m、2H)、1.90(dd、J=13.50、3.13Hz、1H)、2.42(t、J=13.69Hz、1H)、2.51−2.62(m、2H)、2.80−2.91(m、3H、2.93(s、3H)、3.03(s、6H)、3.38−3.50(m、2H)、3.29−3.39(m、2H)、3.84(ddd、J=15.01、7.38、4.79Hz、1H)、4.21(dd、J=13.89、10.56Hz、1H)、4.80(d、J=10.76Hz、1H)、7.00−7.12(m、2H)7.15−7.25(m、4H)7.33(d、J=6.85Hz、2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=651.2(M+1)。
実施例171
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)−N−(3、4−ジヒドロキシブチル)アセトアミド
Figure 0006077695
N−(ブタ−3−エニル)−2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド(0.030g、0.047mmol;実施例170)の1mLのTHF/HO(4:1)中溶液に、オスミウム(VIII)オキシド(0.030mL、2.363μmol)、続けて、4−メチルモルホリン−4−オキシド(8.31mg、0.071mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶剤を除去し、残渣を逆相HPLC(40〜90%水/アセトニトリル(0.1%TFA含有)勾配)で精製した。次に所望の画分を集め、濃縮して標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.51(t、3H)、1.00(t、J=7.24Hz、2H)、1.21(d、J=4.11Hz、2H)、1.42(br.s.、3H)、1.61(br.s.、2H)、1.75−2.10(m、2H)2.26−2.44(m、2H)2.52−2.80(m、7H)2.88(s、3H)、3.21(br.s.、2H)、3.45−3.85(m、4H)、4.23(br.s.、1H)、4.76(d、J=10.56Hz、1H)、6.90(br.s.、1H)、6.95−7.04(m、2H)、7.07−7.15(m、3H)7.23(d、J=7.04Hz、2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=668(M+1)。
実施例172
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、ステップCのメタン塩化スルホニルの代わりに当量のシクロプロパン塩化スルホニルを使って、実施例129で記載のものに類似の方法により調製した。残渣を逆相分取HPLC(溶出剤:10〜90%アセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)で精製し、集めた画分の凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.54(t、J=7.53Hz、3H)0.92−1.08(m、2H)1.08−1.23(m、2H)1.39−1.64(m、4H)1.77−1.92(m、1H)1.96−2.07(m、1H)2.28−2.49(m、2H)2.77(d、J=14.28Hz、1H)2.92(d、J=14.09Hz、1H)3.01−3.28(m、3H)3.61(m、1H)4.76(d、J=10.56Hz、1H)6.78−6.90(m、1H)6.90−7.18(m、5H)7.23(m、2H)。
実施例173
(S)−2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸
Figure 0006077695
ステップA.メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(0.055g、0.095mmol;実施例141)の1mLのMeOHおよび4mLのベンゼン中溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタンのジエチルエーテル中2.0M溶液(0.095mL、0.189mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で0.5時間攪拌後、濃縮した。粗製物を逆相分取HPLC(溶出剤:10〜90%アセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)で精製し、集めた画分プールの凍結乾燥後、標記化合物を白色粉末として得た。
ステップB.(S)−メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパノアート
Figure 0006077695
上記ステップAからのメチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(0.040g、0.067mmol)およびHMPA(0.012mL、0.067mmol)の無水THF(1mL)中溶液に、LDA、THF中2.0M溶液(0.037mL、0.074mmol)を−78℃で加えた。−78℃で0.5時間攪拌し、ヨードメタン(0.057mL、0.913mmol)を加えた。1時間攪拌後、NHCl飽和水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機成分をプールし、NaCl飽和水溶液で洗浄して、乾燥し(MgSO)、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。これ以上精製しないで、次のステップで使用した。
ステップC.(S)−2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸
上記ステップBからの(S)−メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパノアート(0.041g、0.067mmol)のMeOH/THF/HO(1mL/1mL/2mL)中溶液に、水酸化リチウム(8.02mg、0.335mmol)を加えた。混合物を60℃で14時間加熱した。反応混合物を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した(×2)。有機成分をプールし、NaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥し(MgSO)、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して無色フィルムを得た。粗製物を逆相分取HPLC(溶出剤:10〜90%アセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)により精製して標記化合物を最初の溶出ピークとして得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.52(t、J=7.53Hz、3H)0.97−1.06(m、2H)1.20−1.26(m、2H)1.41(s、3H)1.43−1.51(m、3H)1.57−1.70(m、1H)1.88−2.04(m、2H)2.26−2.38(m、2H)2.78−2.97(m、5H)3.13(q、J=7.11Hz、1H)3.32(ddd、J=13.55、10.51、3.13Hz、1H)4.86(d、J=10.56Hz、1H)6.88−7.03(m、3H)7.10−7.16(m、2H)7.24(m、3H)。
実施例174
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
Figure 0006077695
ステップA.N−((2S、3S)−3−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ペンタン−2−イル)シクロプロパンスルホンアミドおよびN−((2R、3S)−3−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ペンタン−2−イル)シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(0.053g、0.115mmol;立体異性体混合物;実施例149、ステップA)およびシクロプロパンスルホンアミド(0.042g、0.345mmol)のトルエン(2mL)中溶液に、シアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(0.093mL、0.345mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で添加し、この溶液を110℃で2日間攪拌した。次に、反応物はクエンチし(飽和NHCl)、抽出し(3×EtOAc)、合わせた抽出物を洗浄した(2×水および1×NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取HPLC(溶出剤:10〜90%アセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)で精製し標記化合物を2つの別々の画分として得た。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、N−((S)−3−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ペンタン−2−イル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例174、ステップA、早期溶出異性体)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.67(t、J=7.43Hz、3H)0.92−1.04(m、2H)1.04−1.19(m、2H)1.22(d、J=6.85Hz、3H)1.50(s、3H)1.79−1.93(m、1H)1.96−2.09(m、2H)2.28−2.42(m、2H)2.77(d、J=13.89Hz、1H)2.92−2.96(m、2H)3.14−3.31(m、1H)4.54(d、J=10.37Hz、1H)6.80(m、1H)6.91−7.19(m、5H)7.21−7.27(m、2H)。
実施例175
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2)
Figure 0006077695
標記化合物を、N−((3S)−3−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ペンタン−2−イル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例174、ステップA、遅い溶出異性体)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.45−0.53(m、3H)0.97−1.12(m、2H)1.18(m、1H)1.23−1.32(m、5H)1.52(s、3H)1.70(m、1H)1.92(m、2H)2.40−2.54(m、2H)2.74(d、J=15.06Hz、1H)3.02(d、J=15.06Hz、1H)3.14(m、1H)4.85(d、J=10.56Hz、1H)6.84(m、1H)6.99(m、1H)7.08−7.17(m、2H)7.25(m、4H)。
実施例176
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((3S)−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)ペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(立体異性体混合物;実施例149、ステップA)およびプロパン−2−スルホンアミドから実施例174で記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.47(t、J=7.83Hz、3H)1.20(d、J=6.85Hz、3H)1.41(dd、J=14.87、6.85Hz、6H)1.51−1.60(s、3H)1.60−1.73(m、1H)1.80−2.00(m、2H)2.50(t、J=13.89Hz、1H)2.72−2.81(d、J=14.67Hz、1H)2.97(d、J=14.67Hz、1H)3.07−3.23(m、2H)4.85(d、J=10.96Hz、1H)6.87(m、1H)6.97−7.07(m、1H)7.07−7.19(m、2H)7.19−7.33(m、4H)。
実施例177
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン酸
Figure 0006077695
メチル2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(200mg、0.42mmol;実施例91、ステップA)のTHF(5mL)中攪拌溶液に、水酸化ナトリウム(506mg、12.65mmol)の水(5mL)中溶液を加え、反応物を約12時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、EtOAc(80mL)と1.0M HCl(20mL)の間で分配した。分離した水層をEtOAcで抽出し(30mL)、合わせた有機層をMgSO上で乾燥し、濾過後、濾液を真空内で蒸発して標記化合物を白色固体として得た。
質量スペクトル(ESI)m/z=460.0(M+1)。
ステップB.(S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−N−(シクロプロピルスルホニル)ブタンアミド
Figure 0006077695
2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン酸(140mg、0.304mmol;実施例177、ステップA)のDMF(2mL)中攪拌溶液に、ブロモトリピロリジン−1−イルホスホニウムヘキサフルオロホスファート(V)(354mg、0.76mmol)およびN、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.61mmol)を加え、反応物を室温で3時間攪拌した。次に、反応物をEtOAc(60mL)と1.0M LiCl水溶液(20mL)の間で分配した。分離された有機層をMgSO上で乾燥して、濾過後、濾液を真空内で留去した。カラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン:EtOAc、1:0〜1:1)により標記化合物を得た。質量スペクトル(ESI)m/z=563.0(M+1)。
ステップC.(S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−N−(シクロプロピルスルホニル)−N−メチルブタンアミド
Figure 0006077695
(S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−N−(シクロプロピルスルホニル)ブタンアミド(8mg、0.014mmol;実施例177、ステップB)のDMF(1.0mL)中攪拌溶液に、炭酸カリウム(2.9mg、0.021mmol)およびヨードメタン(1.1μL、0.017mmol)を室温で添加した。反応物を1時間攪拌した。この後で、さらにヨードメタン(1.1μL、0.017mmol)および炭酸カリウム(2.9mg、0.021mmol)を添加し、反応物を室温で60時間攪拌した。次に、反応物をEtOAc(20mL)と1.0M LiCl(5mL)の間で分配した。分離した有機層を1.0M LiCl(5mL)で洗浄し、MgSO上で乾燥し、濾過後、真空内で留去して標記化合物を得た。
質量スペクトル(ESI)m/z=577.0(M+1)。
ステップD.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−N−(シクロプロピルスルホニル)−N−メチルブタンアミド(実施例177、ステップC)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.30(2H、d、J=8.4Hz)、7.15−7.25(4H、m)、6.94(2H、d、J=7.6Hz)、4.79−4.93(2H、m)、3.31(3H、s)、3.08−3.17(1H、m)、2.92(1H、d、J=15.1Hz)、2.70(1H、d、J=14.7Hz)、2.08−2.19(2H、m)、1.72(2H、t、J=7.5Hz)、0.92−1.39(8H、m)、0.84−0.91(3H、m).質量スペクトル(ESI)m/z=595.0(M+1)。
実施例178
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(ネオペンチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン酸
Figure 0006077695
2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン酸(110mg、0.24mmol;実施例177、ステップAまたは実施例1、ステップF)およびDIEA(0.050ml、0.287mmol)の無水DMF(1195μL)中の攪拌溶液に、0℃でHATU(109mg、0.287mmol)を添加した。反応物を0℃で5分攪拌し、続けて、2当量のネオペンチルアミン(55.9μL、0.478mmol;TCI America)を添加した。反応溶液をLCMSで完了するまで、0℃で10分間攪拌し、濾過した。この溶液を逆相分取HPLC(Sunfire(登録商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州)、35分間の水中70〜100%MeCNの勾配溶離、(両溶剤は0.1%TFAを含む))で精製し標記化合物をエピマー混合物として得た。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(ネオペンチルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−N−ネオペンチルブタンアミド(88mg、0.166mmol)(実施例178、ステップA)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により得て、続いて、Sunfire C18 OBDカラム(10uM、(30x150mm)、Waters Corp(ミルフォード、マサチューセッツ州))を使って、残渣を逆相HPLC(溶出剤:55%MeCN/水(0.1%TFA)、均一濃度溶離)で精製した。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 0.79(t、J=7.46Hz、3H)、0.93(s、9H)、1.26(s、2H)、1.43(s、3H)、1.78(dquin、J=14.38、7.29、7.29、7.29、7.29Hz、1H)、2.08−2.23(m、3H)、2.81(dd、J=13.20、5.14Hz、1H)、2.88(s、2H)、3.09(dd、J=13.20、6.60Hz、1H)、3.17(ddd、J=12.78、9.72、3.67Hz、1H)、3.92(t、J=7.34Hz、1H)、4.63(d、J=9.78Hz、1H)、6.75(d、J=7.58Hz、1H)、6.94−7.00(m、3H)、7.10(t、J=7.70Hz、2H)、7.13−7.24(m、3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=547(M+1)。
実施例179
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4、4−ジメチル−4、5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ブタンアミド
Figure 0006077695
2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ブタンアミド(実施例177、ステップA)および5当量の2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(80μL、0.836mmol;Sigma−Aldrich)のDMF(1672μL)中溶液に、0℃で1.2当量のHATU(76mg、0.201mmol)を加えた。反応溶液を1時間攪拌したが、その時点でLCMSにより反応が完了したと判定した。反応混合物をEtOAcで希釈し(50mL)、NaHCO(20mL)、1N HCl、および水で洗浄した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して粗製物を透明溶液として得た(DMFが残存)。この生成物をこれ以上精製しないで次のステップで使用した。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4、4−ジメチル−4、5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ブタンアミド(89mg、0.167mmol;実施例179、ステップA:エピマー混合物)のDCM(1674μL)中の冷(−78℃)溶液に、3当量のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(26.5μL、0.201mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃で20分攪拌した。無水KCO(1.5当量)を一度に添加し、混合物を室温に温めた。反応物を飽和NaHCO水溶液に注ぎ込み、2相の混合物をEtOAcで抽出した(x2)。合わせた有機抽出物をMgSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:0〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標記化合物を得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 0.76(t、J=7.46Hz、3H)、1.08(s、3H)、1.15(s、3H)、1.24(s、3H)、1.67(s、1H)、1.82(dt、J=14.43、7.21Hz、1H)、1.89−1.96(m、1H)、2.00−2.11(m、1H)、2.21(dt、J=14.31、7.27Hz、1H)、2.61(d、J=7.58Hz、2H)、3.21(ddd、J=13.14、10.09、3.18Hz、1H)、3.64(d、J=7.83Hz、1H)、3.90(d、J=7.83Hz、1H)、4.12(t、J=6.85Hz、1H)、4.54(d、J=10.27Hz、1H)、5.16(s、1H)、5.18(d、J=3.18Hz、1H)、5.81−5.93(m、1H)、6.75(d、J=7.58Hz、1H)、7.00(s、3H)、7.10(t、J=7.70Hz、1H)、7.15(d、J=8.07Hz、1H)、7.20(d、J=8.31Hz、2H).質量スペクトル(ESI)m/z=513(M+1)。
さらに溶出して、他のエピマー:(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(4、4−ジメチル−4、5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オンを得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 0.96(t、J=7.46Hz、3H)、1.19(s、3H)、1.27(s、3H)、1.30(s、3H)、1.65(br.s.、1H)、1.86−2.06(m、4H)、2.60(qd、J=14.06、7.70Hz、2H)、3.20(ddd、J=13.27、10.09、3.30Hz、1H)、3.79−3.89(m、2H)、3.89−3.95(m、1H)、4.49(d、J=10.03Hz、1H)、5.15(s、1H)、5.18(d、J=3.91Hz、1H)、5.82−5.95(m、1H)、6.72(d、J=7.58Hz、1H)、6.97(t、J=1.83Hz、1H)、7.08−7.13(m、1H)、7.13−7.23(m、3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=513(M+1)。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4、4−ジメチル−4、5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4、4−ジメチル−4、5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン(53mg、0.103mmol;実施例179、ステップB)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 0.74(t、J=7.46Hz、3H)1.08(s、3H)1.14(s、3H)1.41(s、3H)1.74(dt、J=14.31、7.03Hz、1H)2.04−2.12(m、1H)2.12−2.30(m、2H)2.76(d、J=14.43Hz、1H)2.88(d、J=14.18Hz、1H)3.24(ddd、J=12.59、9.66、3.18Hz、1H)3.66(d、J=8.07Hz、1H)3.88(d、J=8.07Hz、1H)4.16(t、J=6.72Hz、1H)4.60(d、J=9.78Hz、1H)6.78(d、J=7.58Hz、1H)6.99−7.06(m、2H)7.10(t、J=7.82Hz、2H)7.14−7.18(m、1H)7.22(d、J=8.31Hz、2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=531(M+1)。
実施例180
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(N−(2、2、2−トリフルオロエチル)アセトアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−(2、2、2−トリフルオロエチル)アセトアミド
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−((2、2、2−トリフルオロエチル)アミノ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例147、ステップA)を実施例28、ステップCで記載のものに類似の方法によりアセチル化することにより得た。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(N−(2、2、2−トリフルオロエチル)アセトアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−(2、2、2−トリフルオロエチル)アセトアミド(実施例180、ステップA)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.52(t、J=8.0Hz、3H)、1.50(s、3H)、1.61(m、1H)、1.87(m、1H)、1.90−2.40(m、3H)、2.27(s、3H)、2.77(d、J=16.0Hz、1H)、3.00(d、J=16.0Hz、1H)、3.10−3.30(m、2H)、3.43(m、1H)、3.85−4.05(m、3H)、4.40(d、J=8.0Hz、1H)、6.71(d、J=8.0Hz、1H)、6.92(s、1H)、7.01(m、2H)、7.05−7.20(m、2H)、7.25(d、J=8.0Hz、2H)。
実施例181
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジメチルエチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド
Figure 0006077695
202.6mg(0.454mmol)の(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例91、ステップB)および2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(130mg、0.948mmol、Oakwood)を無水トルエン(4.5mL)に溶解した。シアノメチレントリブチルホスホラン、421mg、をシリンジを介して反応容器に移した。最初の添加の2分後に、追加の約30mgのホスホラン試薬を添加した。反応混合物を予熱油浴を用いて34〜41℃の間で攪拌した。反応をLCMSでモニターした。2時間15分後に、追加の133mgのt−ブチルスルホンアミドを添加し、反応混合物を35℃で一晩加熱した。
次の日に、26時間15分の合計反応時間後、追加の133mgのt−ブチルスルホンアミドを添加した。30分後、追加の421mgのシアノメチレントリブチルホスホランを加えた。35〜40℃の間で加熱を一晩続けた。
3日目に、LCMSにより、反応が完了したように見えた。53時間の合計反応時間後、混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムの間で分配した。水相をEtOAcで逆抽出し(2X)、NaCl飽和水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、濾液を真空内で濃縮して残渣を得て、これを24gシリカカラムを使ってクロマトグラフに供し、ヘキサン中0〜30%EtOAc勾配で溶出した。所望の生成物を含む画分を合わせて、濃縮して標記化合物を灰色がかった白色の固体として得て、これを高真空下乾燥した。MS(ESI)m/z=565[M+H]
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジメチルエチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(100mg、0.177mmol;実施例181、ステップA)を撹拌子を含む丸底フラスコに移し、続いて、炭素テトラクロリド(1.100mL)、アセトニトリル(1.1mL)、および水(1.6mL)を添加した。次に、フラスコに過ヨウ素酸ナトリウム(190mg、0.888mmol)およびルテニウム(III)クロリド水和物(6mg、0.023mmol)を入れ、得られた赤褐色懸濁液を常温で激しく攪拌した。18時間の反応時間後、さらなる2mgのルテニウム(III)クロリド水和物と一緒に、追加の200mgの過ヨウ素酸ナトリウムを加えた。室温で攪拌を続けた。4時間後、1.3M 水性HClを加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を濾過した。NaCl飽和水溶液を水性相に加えて、相分離を促進した。合わせた有機成分をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、濾液を真空内で濃縮した。得られた残渣をSunfire(登録商標)逆相分取HPLCカラム(Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州)を使ったクロマトグラフに供し、35分間にわたり水中50〜95%MeCN(両溶剤は0.1%TFAを含む)勾配で溶出した。HPLCで高純度の所望の生成物を含む画分を合わせて、ロータリー・エバポレーターで揮発分を除き、凍結乾燥して標記化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
H NMR(500MHz、CDOD)δ 0.46(t、J=7.58Hz、3H)、1.30−1.42(m、9H)、1.45(s、3H)、1.52−1.66(m、1H)、1.75−1.89(m、1H)、1.96−2.10(m、1H)、2.33−2.49(m、1H)、2.64(d、J=13.45Hz、1H)、2.72−2.83(m、1H)、2.88−2.97(m、1H)、2.97−3.07(m、1H)、3.32−3.40(m、1H)、3.86−4.05(m、1H)、4.94−5.05(m、1H)、6.79−7.45(m、8H)。MS(ESI)m/z=583[M+H]
実施例182
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N、2−ジメチルプロパン−2−イルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N、2−ジメチルプロパン−2−スルホンアミド
Figure 0006077695
N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(100mg、0.177mmol;実施例181、ステップA)をDMF(2.5mL)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、19mg、0.45mmol)を一度に加えた。25分後、この混合物を氷水浴中で0℃に冷却し、ヨードメタン(0.04mL、0.643mmol)をシリンジで滴下した。混合物をゆっくりと室温まで温め、徐々に淡黄色懸濁液になった。2時間後、水(2mL)を非常に注意深く加えた。得られた混合物を酢酸エチルとNHCl飽和水溶液の間で分配した。水相を逆抽出し(2X)、合わせた有機成分をNaCl飽和水溶液で洗浄し(2X)、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過後、濾液を真空内で濃縮して油状残渣を得て、これを、12gシリカカラムを使ったクロマトグラフに供し、ヘキサン中0〜35%EtOAc勾配で溶出した。スルホンアミド生成物を含む画分をプールし、濃縮して標記化合物を得た。MS(ESI)m/z=579[M+H]
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N、2−ジメチルプロパン−2−イルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

化合物を、N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N、2−ジメチルプロパン−2−スルホンアミド(実施例182、ステップA)から、実施例181、ステップBで記載のものに類似の方法により調製した。得られた粗製物をメタノール中に溶解し、濾過して、Sunfire(登録商標)逆相分取HPLCカラム(Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州)を使った逆相HPLCに供し、水中50〜100%MeCN(両溶媒は0.1%TFAを含む)の勾配で溶出して精製した。揮発成分を除去し、懸濁液を最小限のMeCNに再溶解し、凍結し、凍結乾燥して標記化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
H NMR(500MHz、CDOD)δ 0.51(t、J=7.21Hz、3H)、1.32−1.48(m、12H)、1.58−1.71(m、1H)、1.78−1.92(m、1H)、1.94−2.06(m、1H)、2.43(t、J=13.69Hz、1H)、2.63(d、J=13.20Hz、1H)、2.71−2.88(m、2H)、2.88−3.01(m、4H)、3.28(d、J=2.93Hz、0H)、3.32−3.35(m、1H)、4.40(br.s.、1H)、4.79(d、J=10.76Hz、1H)、6.96−7.09(m、3H)、7.10−7.40(m、5H)。MS(ESI)m/z=597[M+H]
実施例183
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(1−メチルエチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)プロパン−2−スルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例91、ステップB)およびプロパン−2−スルホンアミドから、実施例181、ステップAに記載のように調製した。MS(ESI)m/z=551[M+H]
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(1−メチルエチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)プロパン−2−スルホンアミド(実施例183、ステップA)から、実施例181、ステップBで記載のものに類似の方法により得た。残渣をSunfire(登録商標)逆相分取HPLCカラム(Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州)を使った逆相HPLCで、水中50〜100%MeCN勾配(両溶媒は0.1%TFA含有)で溶出して精製した。クロマトグラフィー画分を合わせて、真空内で濃縮した。得られた懸濁液を最小限のMeCNを添加して均質化後、凍結し、凍結乾燥して標記化合物を得た。
H NMR(500MHz、CDOD)δ 0.45(t、J=7.58Hz、3H)、1.35(dd、J=8.56、6.85Hz、6H)、1.41(br.s.、3H)、1.51−1.64(m、1H)、1.83(ddd、J=14.43、8.56、7.34Hz、1H)、2.05(dd、J=13.69、2.93Hz、1H)、2.39(t、J=13.69Hz、1H)、2.64(d、J=13.45Hz、1H)、2.80(t、J=9.29Hz、1H)、2.87−3.04(m、2H)、3.23(dt、J=13.51、6.82Hz、1H)、3.33−3.40(m、1H)、3.85(dd、J=14.06、10.15Hz、1H)、4.96(d、J=11.00Hz、1H)、6.36−7.71(m、8H)。MS(ESI)m/z=569[M+H]
実施例184
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−エチルプロパン−2−イルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−エチルプロパン−2−スルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物を、N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)プロパン−2−スルホンアミド(実施例183、ステップA)から、ヨードメタンをヨードエタンに置き換えて、実施例182、ステップAで記載のものに類似の方法により調製した。MS(ESI)m/z=579[M+H]
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−エチルプロパン−2−イルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物を、N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−エチルプロパン−2−スルホンアミド(実施例184、ステップA)実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。残渣を、Sunfire(登録商標)C18逆相分相HPLCカラム(Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州)を使ったクロマトグラフにより、水中50〜100%MeCN勾配(両溶剤は0.1%TFA含有)で溶出して精製した。HPLCによる高純度生成物を含む画分を合わせ、揮発成分をロータリー・エバポレーターで除去した。懸濁液を最小限のMeCNに再溶解し、凍結し、一晩凍結乾燥して標記化合物を白色発泡体として得た。
H NMR(500MHz、CDOD)δ 0.52(t、J=7.21Hz、3H)、1.09−1.20(m、3H)、1.30(d、J=6.85Hz、3H)、1.38(d、J=6.85Hz、3H)、1.43(s、3H)、1.56−1.69(m、1H)、1.82−1.97(m、1H)、2.01(dd、J=13.69、2.93Hz、1H)、2.41(t、J=13.69Hz、1H)、2.64(d、J=13.20Hz、1H)、2.82(br.s.、1H)、2.88−3.02(m、2H)、3.15−3.25(m、1H)、3.28(d、J=3.18Hz、1H)、3.33−3.36(m、1H)、3.40−3.55(m、1H)、4.29(d、J=6.36Hz、1H)、4.84(br.d、J=1.00Hz、1H)、6.81−7.55(m、8H).MS(ESI)m/z=597[M+H]
実施例185
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(S)−メチル2−((2S、3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート
Figure 0006077695
33.8g(鉱油中60%、845mmol)の水素化ナトリウムの2−メチルテトラヒドロフラン(550mL)中50℃の溶液に、240g(750mmol)の(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例1、ステップE)の2−メチルテトラヒドロフラン(550mL)中溶液を45分かけて添加した。50℃でさらに1.25時間後、105mL(912mmol)のメチル2−ブロモブチラートを20分かけて添加した。得られたスラリーを50℃で3.5時間攪拌後、室温に冷却し、飽和aq.NHCl溶液で反応を停止した。水を添加して沈殿物を溶解し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(4X)。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し(1X)、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)Snap(登録商標)カラム(Biotage、LLC、シャーロット、ノースカロライナ州)、0〜35%EtOAc/DCM、勾配溶離)で精製し標記化合物を白色油状固体として得た。
ステップB.(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
48.5g(115mmol)の(S)−メチル2−((2S、3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブタノアート(実施例185、ステップA)のエチルエーテル(850mL)中の氷冷した溶液に、5.96g(90%、246mmol)のリチウムボロヒドリドを加えた。得られた淡黄色溶液を0℃で3時間攪拌し、MeOH(2.5mL)およびさらにエチルエーテル(100mL)を添加した。MeOHの添加時、ガスの放出が認められた。40分後、バブリングが止むまで、1N HClを注意深く加えて、反応を停止した。混合物をEtOAcで抽出した(2X)、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した(1X)。有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し、標記化合物を白色発泡体として得た。粗生成物をこれ以上精製しないで次のステップで使用した。
ステップC.(5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
44.7g(114mmol)の(5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例185、ステップB)および19.4g(285mmol)のイミダゾールのDMF(350mL)中溶液に、39.4mL(154mmol)のtert−ブチルジフェニルシリルクロリドを加えた。無色溶液を室温で17時間攪拌した。反応物を水とエチルエーテルの間で分配し(3X)、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(1X)、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)Snap(登録商標)カラム(Biotage、LLC、シャーロット、ノースカロライナ州)、0〜60%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。
ステップD.(5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
98.2g(156mmol)の(5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例185、ステップC)および10.0mL(160mmol)のメチルヨージドの無水、脱ガスTHF(400mL)中の−78℃の溶液に、200mL(200mmol)の脱ガスしたTHF中リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液をゆっくり20分かけて添加した。オレンジ色の溶液を−78℃で1.5時間攪拌し、0℃に温め、さらに1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した(3X)。合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)Snap(登録商標)カラム;Biotage、LLC、シャーロット、ノースカロライナ州)、5〜55%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し標記化合物を淡黄色発泡体として得た。
ステップE.(3S、5R、6S)−3−アリル−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
37.3mL(266mmol)のジイソプロピルアミンの無水、脱ガスTHF(150mL)中の−78℃溶液に、100mL(250mmol)の脱ガスしたヘキサン中n−ブチルリチウムの2.5M溶液をゆっくりカニューレ経由で添加した。淡黄色溶液を−78℃で15分攪拌し、0℃に温め、さらに5分間攪拌した。氷冷したLDA溶液に、85.7g(133mmol)の(5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例185、ステップD)の無水、脱ガスTHF(210mL)中溶液をカニューレ経由で15分かけて添加した。濃いオレンジ色溶液を0℃で30分攪拌し、34.5mL(399mmol)の臭化アリルをシリンジで素早く添加した。20秒後、氷浴を取り除き、反応物を室温の水浴中に置き、さらに15分攪拌した。飽和水性塩化アンモニウムで反応を停止し、EtOAcで抽出した(3X)。合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)Snap(登録商標)カラム;Biotage、LLC、シャーロット、ノースカロライナ州)、6〜14%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。
ステップF.2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例185、ステップE)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.30(t、J=7.53Hz、3H)1.17(s、9H)1.34−1.48(m、1H)1.53(s、3H)1.74−1.88(m、1H)1.93−2.03(m、1H)2.29(t、J=13.69Hz、1H)2.69(d、J=15.85Hz、1H)2.81−2.93(m、1H)2.98−3.08(m、1H)3.12(d、J=15.65Hz、1H)3.52(dd、J=10.66、4.21Hz、1H)4.32(t、J=10.27Hz、1H)4.71(d、J=10.76Hz、1H)6.56−6.66(m、1H)6.91−6.97(m、1H)7.02−7.09(m、1H)7.12−7.18(m、1H)7.20−7.30(m、4H)7.33−7.51(m、6H)7.64(td、J=7.83、1.57Hz、4H)。
ステップG.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
370g(0.53mmol)の2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例185、ステップF)のTHF(15mL)中氷冷溶液に、2.60mL(2.60mmol)のTHF中TBAFの1M溶液を加えた。黄色溶液を室温に温め、5時間攪拌した。この時点で、2.60mL(2.60mmol)のTHF中TBAFの1M溶液を加え、反応物をさらに20時間攪拌した。反応物を1N HClとEtOAcの間で分配した(4X)。合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(Sunfire(登録商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters、ミルフォード、マサチューセッツ州)、水中40%MeCN〜水中80%MeCN(両溶剤は0.1%TFA)の30分間の勾配溶離)で精製し標記化合物を白色固体として得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δppm 7.23−7.28(2H、m)、7.15−7.20(1H、m)、7.07−7.14(1H、m)、6.98−7.06(3H、m)、6.74(1H、d、J=7.1Hz)、4.55(1H、ddJ=9.8Hz、2.9Hz)、3.71−3.79(1H、m)、3.58−3.66(1H、m)、3.19−3.28(1H、m)、3.07−3.16(1H、m)、2.96−3.03(1H、m)、2.75(1H、dd、J=14.9Hz、2.9Hz)、2.16−2.25(1H、m)、2.03−2.10(1H、m)、1.87−1.98(1H、m)、1.46(3H、s)、1.41−1.54(m、1H)、0.63(3H、dd、J=7.3Hz、3.3Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=464.1(M+1)。
実施例186
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(トリフルオロメチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例185)のMeOH(2mL)およびベンゼン(8mL)中溶液を、(トリメチルシリル)ジアゾメタンのジエチルエーテル中2.0M溶液(2.02mL、4.04mmol)と共に室温で0.5時間攪拌した。その後、混合物を濃縮して粗製メチルエステルを得て、これをTHF中TBAF溶液により室温で30時間処理した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)で精製して標記化合物を得た。質量スペクトル(ESI)m/z=478(M+1)。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(トリフルオロメチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
アルゴン雰囲気下、反応バイアルに、メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(0.048g、0.1mmol;実施例186、ステップA)、2−(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.036g、0.15mmol)およびトリフルオロメタンスルホンアミド(0.022g、0.15mmol)のトルエン(0.5mL)中溶液を装填した。反応バイアル中の反応混合物を密封し、110℃で1時間攪拌した。カラムシリカゲルクロマトグラフィーにより、メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(トリフルオロメチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)アセタートと未知不純物の混合物を得た。この混合物をLiOH(1N水溶液、0.3mL)と共にエタノール(0.5mL)中、室温で3時間加水分解した。HPLC精製(C18カラム、水中10〜95%CHCN(両溶剤は0.1%TFA含有)で溶出)により標記化合物を得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.26(2H、br.s.)、7.15−7.20(1H、m)、7.12(1H、t、J=7.8Hz)、7.05(1H、d、J=9.3Hz)、6.95(1H、t、J=1.7Hz)、6.75(1H、d、J=7.6Hz)、6.49(1H、br.s.)、4.53(1H、d、J=10.3Hz)、3.13−3.27(3H、m)、2.80−2.93(3H、m)、2.24(1H、t、J=13.8Hz)、2.10(1H、dd、J=14.1、3.1Hz)、1.83(1H、br.s.)、1.55−1.66(1H、m)、1.49(3H、s)、0.71(3H、br.s.)。質量スペクトル(ESI)m/z=595(M+1)。
実施例187〜195は、特に断らなければ、メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例186、ステップA)から、トリフルオロメタンスルホンアミドを適切な試薬で置き換えて、実施例186、ステップBで記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例187
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4−クロロフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.77(2H、m、J=8.6Hz)、7.48−7.54(2H、m)、7.23(2H、d、J=8.1Hz)、7.11−7.19(2H、m)、7.05(2H、d、J=5.9Hz)、6.98(1H、s)、6.86(1H、d、J=7.3Hz)、5.31(2H、br.s.)、5.26(3H、br.s.)、4.78(1H、d、J=10.3Hz)、3.43(1H、br.s.)、3.17(2H、ddd、J=13.5、10.7、2.9Hz)、2.97(1H、d、J=14.4Hz)、2.79(1H、d、J=14.4Hz)、2.74(1H、d、J=13.7Hz)、2.38(1H、t、J=13.8Hz)、2.05(1H、dd、J=13.9、2.9Hz)、1.80(1H、dt、J=14.6、7.5Hz)、1.52(3H、s)、1.43−1.50(1H、m)、0.51(3H、t、J=7.1Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=637(M+1)。
実施例188
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(4−メチルフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.72(2H、m、J=8.3Hz)、7.33(2H、m、J=8.1Hz)、7.23(2H、d、J=8.1Hz)、7.11−7.19(2H、m)、7.05(2H、d、J=6.6Hz)、6.96−6.99(1H、m)、6.85−6.91(1H、m)、4.95(1H、br.s.)、4.83(1H、d、J=10.5Hz)、3.49(1H、br.s.)、3.14(2H、ddd、J=13.4、10.6、2.8Hz)、3.02(1H、d、J=14.9Hz)、2.70−2.81(2H、m)、2.45(3H、s)、2.36−2.44(1H、m)、2.01(1H、dd、J=13.9、2.9Hz)、1.81(1H、dd、J=15.3、7.5Hz)、1.53(3H、s)、1.47(1H、ddd、J=14.2、7.6、4.3Hz)、0.47(3H、t、J=7.5Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=617(M+1)。
実施例189
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−クロロフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.77(2H、m、J=8.6Hz)、7.48−7.54(2H、m)、7.23(2H、d、J=8.1Hz)、7.11−7.19(2H、m)、7.05(2H、d、J=5.9Hz)、6.98(1H、s)、6.86(1H、d、J=7.3Hz)、5.31(2H、br.s.)、5.26(3H、br.s.)、4.78(1H、d、J=10.3Hz)、3.43(1H、br.s.)、3.17(2H、ddd、J=13.5、10.7、2.9Hz)、2.97(1H、d、J=14.4Hz)、2.79(1H、d、J=14.4Hz)、2.74(1H、d、J=13.7Hz)、2.38(1H、t、J=13.8Hz)、2.05(1H、dd、J=13.9、2.9Hz)、1.80(1H、dt、J=14.6、7.5Hz)、1.52(3H、s)、1.43−1.50(1H、m)、0.51(3H、t、J=7.1Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=651(M+1)。
実施例190
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(2−メチルフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.89(1H、d、J=7.8Hz)、7.46−7.52(1H、m)、7.31−7.38(2H、m)、7.23(2H、d、J=7.8Hz)、7.12−7.18(2H、m)、7.06(2H、br.s.)、6.99(1H、s)、6.88(1H、d、J=7.1Hz)、5.16(1H、br.s.)、4.85(1H、d、J=10.5Hz)、4.46(3H、br.s.)、3.44(1H、br.s.)、3.11−3.22(2H、m)、2.99(1H、d、J=14.9Hz)、2.73−2.84(2H、m)、2.67(3H、s)、2.36−2.47(1H、m)、2.04(1H、dd、J=13.9、2.9Hz)、1.80(1H、dt、J=14.7、7.7Hz)、1.53(3H、s)、1.45(1H、ddd、J=14.1、7.6、4.4Hz)、0.46(3H、t、J=7.5Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=617(M+1)。
実施例191
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4−メトキシフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.76(2H、d、J=8.8Hz)、7.24(2H、d、J=7.8Hz)、7.11−7.19(2H、m)、7.04(1H、br.s.)、7.01(1H、s)、6.98(2H、d、J=4.4Hz)、6.88(1H、d、J=6.8Hz)、4.92(1H、br.s.)、4.83(1H、d、J=10.5Hz)、4.03(3H、br.s.)、3.89(3H、s)、3.49(1H、br.s.)、3.14(2H、t、J=10.8Hz)、3.02(1H、d、J=14.9Hz)、2.69−2.80(2H、m)、2.42(1H、t、J=13.8Hz)、1.97−2.05(1H、m)、1.82(1H、dt、J=14.6、7.5Hz)、1.53(3H、s)、1.41−1.50(1H、m)、0.47(3H、t、J=7.3Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=633(M+1)。
実施例192
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(フェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.84(2H、d、J=7.3Hz)、7.62(1H、t、J=7.3Hz)、7.55(2H、t、J=7.7Hz)、7.24(2H、d、J=8.1Hz)、7.12−7.19(2H、m)、7.05(2H、d、J=6.6Hz)、6.98(1H、s)、6.87(1H、d、J=6.8Hz)、5.03(1H、br.s.)、4.82(1H、d、J=10.5Hz)、4.01(2H、br.s.)、3.49(1H、br.s.)、3.09−3.21(2H、m)、3.02(1H、d、J=14.9Hz)、2.77(2H、d、J=14.7Hz)、2.41(1H、t、J=13.8Hz)、2.02(1H、dd、J=13.9、2.7Hz)、1.82(1H、dt、J=14.9、7.6Hz)、1.53(3H、s)、1.48(1H、ddd、J=14.2、7.7、4.5Hz)、0.49(3H、t、J=7.5Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=603(M+1)。
実施例193
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.24(2H、d、J=7.8Hz)、7.10−7.17(2H、m)、7.03(1H、s)、7.06(1H、s)、6.95−6.97(1H、m)、6.84−6.89(1H、m)、4.88(2H、br.s.)、4.81(2H、d、J=10.5Hz)、4.71(1H、br.s.)、3.71(1H、br.s.)、3.03−3.18(3H、m)、2.96−3.02(1H、m)、2.76(1H、d、J=14.7Hz)、2.40(1H、t、J=13.8Hz)、1.98(1H、dd、J=13.9、2.9Hz)、1.88(1H、dt、J=15.0、7.5Hz)、1.52(3H、s)、1.50(3H、s)、1.45−1.49(1H、m)、1.33−1.43(2H、m)、0.77−0.86(2H、m)、0.52(3H、t、J=7.5Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=581(M+1)。
実施例194
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1、1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.91(1H、d、J=7.6Hz)、7.66−7.72(1H、m)、7.60−7.65(1H、m)、7.43(1H、d、J=7.6Hz)、7.25(1H、br.s.)、7.06−7.11(1H、m)、6.95−7.06(3H、m)、6.87(1H、s)、6.71(1H、d、J=7.6Hz)、4.86(1H、d、J=10.3Hz)、4.36−4.47(2H、m)、4.20(1H、dd、J=14.2、10.5Hz)、4.03(5H、br.s.)、3.24(1H、dd、J=14.7、3.4Hz)、3.01−3.15(3H、m)、2.74(1H、d、J=14.9Hz)、2.32(1H、t、J=13.8Hz)、1.95−2.07(1H、m)、1.90(1H、dd、J=13.8、2.8Hz)、1.53(1H、ddd、J=10.7、7.4、3.9Hz)、1.49(3H、s)、0.53(3H、t、J=7.5Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=615(M+1)。
実施例195
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3、3−ジメチル−1、1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.88(1H、d、J=7.6Hz)、7.68−7.74(1H、m)、7.58−7.64(1H、m)、7.45(1H、d、J=7.8Hz)、7.25(1H、br.s.)、7.02−7.12(3H、m)、6.99(1H、t、J=7.8Hz)、6.94(1H、s)、6.75(1H、d、J=7.6Hz)、5.02(1H、d、J=10.0Hz)、4.24(1H、dd、J=14.8、10.6Hz)、3.15(2H、d、J=13.0Hz)、3.03−3.13(3H、m)、2.92(8H、br.s.)、2.71(1H、d、J=15.4Hz)、2.36(1H、t、J=13.6Hz)、2.06−2.19(1H、m)、1.90(1H、dd、J=13.8、3.1Hz)、1.57(3H、s)、1.48−1.52(4H、m)、1.47(3H、s)、0.51(3H、t、J=7.5Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=643(M+1)。
実施例196
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−3−スルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(2、2、2−トリフルオロ酢酸塩として)
Figure 0006077695
ステップA.2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸メチル
Figure 0006077695
メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(282mg、0.589mmol;実施例186、ステップA)、2−(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(171mg、0.707mmol)およびジ−tert−ブチルイミノジカルボナート(256mg、1.179mmol)のトルエン(3mL)中溶液を、アルゴン下、110℃で2時間攪拌した。シリカゲルフラッシュカラム(ヘキサン中0〜60%EtOAc)による精製で標記化合物を得た。質量スペクトル(ESI)m/z=677(M+1)。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−アミノブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸メチル
Figure 0006077695
上記ステップAで調製された2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸メチル(167mg、0.246mmol)のジオキサン中溶液を、HCl(4M、0.6mL)と共に室温で2時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%MeOH/DCM)により標記化合物を得た。質量スペクトル(ESI)m/z=477(M+1)。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−3−スルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
メチル2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−アミノブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(13mg、0.027mmol;実施例196、ステップA)およびピリジン−3−塩化スルホニル(4.84mg、0.027mmol)のピリジン(0.3mL)中溶液を、110℃で4時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)によりメチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−3−スルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)アセタートを得た。これをLiOH(1N水溶液、0.3mL)と共に、エタノール(0.5mL)中で、室温で3時間加水分解した。HPLC精製(C18カラム、水中10〜95%CHCN(両溶剤とも0.1%TFA含有)で溶出)により、標記化合物を2、2、2−トリフルオロ酢酸との1:1複合体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 9.29(1H、br.s.)、8.90(1H、d、J=4.4Hz)、8.32(1H、d、J=8.1Hz)、7.66−7.76(1H、m)、7.15(1H、d、J=8.1Hz)、7.10(1H、t、J=7.8Hz)、7.02(2H、s)、7.06(1H、s)、6.94(1H、s)、6.74(1H、d、J=7.3Hz)、4.60(1H、d、J=9.0Hz)、3.18(1H、ddd、J=13.4、10.4、2.8Hz)、2.86(4H、br.s.)、2.27−2.35(3H、m)、2.03(2H、dd、J=14.1、3.1Hz)、1.66(1H、br.s.)、1.54−1.64(1H、m)、1.48(3H、s)、0.72(3H、br.s.)。質量スペクトル(ESI)m/z=604(M+1)。
また、実施例197〜199を、メチル2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−アミノブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例196、ステップB)から、ピリジン−3−塩化スルホニルを適切な試薬と置き換えて、実施例196、ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例197
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(4−シアノフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.95(2H、m、J=8.6Hz)、7.81−7.87(2H、m)、7.22(2H、d、J=8.1Hz)、7.16−7.20(1H、m)、7.11−7.16(1H、m)、7.06(1H、s)、6.98(1H、t、J=1.7Hz)、6.80(1H、d、J=7.6Hz)、5.41(1H、br.s.)、4.68(1H、d、J=10.0Hz)、3.38(1H、br.s.)、3.17(1H、ddd、J=13.5、10.5、2.7Hz)、2.98(1H、d、J=14.7Hz)、2.78(1H、d、J=14.7Hz)、2.69−2.76(1H、m)、2.35(1H、t、J=13.8Hz)、2.00−2.08(2H、m)、1.55(1H、d、J=7.6Hz)、1.52(4H、s)、0.59(3H、br.s.)。質量スペクトル(ESI)m/z=628(M+1)。
実施例198
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3−シアノフェニルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 8.15(1H、t、J=1.5Hz)、8.07(1H、d、J=7.8Hz)、7.89(1H、dt、J=7.8、1.2Hz)、7.70(1H、t、J=7.9Hz)、7.20(2H、d、J=7.8Hz)、7.17(1H、dt、J=8.3、1.5Hz)、7.13(1H、t、J=7.7Hz)、7.06(1H、s)、6.97(1H、s)、6.80(1H、d、J=7.3Hz)、5.49(1H、br.s.)、4.68(1H、d、J=10.0Hz)、3.40(1H、br.s.)、3.27(1H、br.s.)、3.17(1H、ddd、J=13.4、10.5、2.9Hz)、2.97(1H、d、J=14.9Hz)、2.80(1H、d、J=14.7Hz)、2.76(1H、br.s.)、2.35(1H、t、J=13.7Hz)、2.04(1H、dd、J=13.9、2.9Hz)、1.56(1H、d、J=7.1Hz)、1.52(3H、s)、0.61(3H、br.s.)。質量スペクトル(ESI)m/z=628(M+1)。
実施例199
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−2−スルホンアミド)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸。化合物を2、2、2−トリフルオロ酢酸塩として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 8.73(1H、d、J=4.2Hz)、7.93−8.04(2H、m)、7.53−7.60(1H、m)、7.18−7.24(2H、m)、7.11−7.18(2H、m)、7.00−7.09(2H、m)、6.98(1H、s)、6.87(1H、d、J=6.8Hz)、5.54(1H、br.s.)、4.82(1H、d、J=10.5Hz)、3.51(1H、br.s.)、3.22(1H、br.s.)、3.10−3.18(1H、m)、3.03(1H、d、J=14.9Hz)、2.94(1H、dt、J=14.0、4.1Hz)、2.75(1H、d、J=14.9Hz)、2.44(1H、t、J=13.7Hz)、1.99(4H、dd、J=14.1、2.8Hz)、1.78−1.83(3H、m)、1.54(3H、s)、1.43−1.53(2H、m)、0.51(3H、t、J=7.3Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=604(M+1)。
実施例200
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N、1−ジメチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(1−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(21.7mg、0.036mmol;実施例193)、2−(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(8.8mg、0.036mmol)および一滴のMeOHのトルエン(0.5mL)中溶液を、110℃で1時間攪拌した。シリカゲルのフラッシュカラム(ヘキサン中0〜60%EtOAc)で精製してメチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N、1−ジメチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタートを得た。これをLiOH(1N水溶液、0.3mL)と共にエタノール(0.5mL)中、室温で3時間加水分解した。HPLC(C18カラム、水中10〜95%CHCN(0.1%TFA含有)で溶出)で精製して標記化合物を得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.26(2H、br.s.)、7.13(2H、d、J=3.7Hz)、6.94(2H、br.s.)、6.88(1H、br.s.)、4.80(1H、d、J=9.5Hz)、4.36(1H、br.s.)、2.96−3.12(3H、m)、2.86−2.93(4H、m)、2.79(3H、d、J=14.2Hz)、2.69(3H、d、J=15.4Hz)、2.41−2.64(15H、m)、1.96(1H、dd、J=14.4、7.3Hz)、1.84(1H、d、J=13.7Hz)、1.55−1.64(2H、m)、1.53(3H、br.s.)、1.38−1.48(6H、m)、0.81(2H、br.s.)、0.51(3H、t、J=6.2Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=595(M+1)。
実施例201
3−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸または3−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸
Figure 0006077695
* 立体配置は未決定
ステップA.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
室温の(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(20.00g、51.0mmol;実施例185ステップB)およびN−メチルシクロプロパンスルホンアミド(10.34g、76mmol)のトルエン100mL中混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン(20.51mL、76mmol)を添加した。結果として得られた混合物を130℃に12時間加熱し、次いで、室温に冷却し、精製用のシリカゲルカラムに直接装填してDCM中0から10%のMeOHで溶出し、標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=509(M+1).
ステップB.N−((2S)−2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−6−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、ジアステレオマーの混合物としてN−((S)−2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例201ステップA)から実施例185ステップDに記載したものと同様の手順を使用して得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=523(M+1).
ステップC.N−((S)−2−((5R,6S)−3−(ブタ−3−エニル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(異性体1)
Figure 0006077695
N−((2S)−2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−6−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(2618mg、5.0mmol;実施例201ステップB)の脱気したTHF(10mL)中溶液に−15℃のリチウムジイソプロピルアミド(5.00mL、10.00mmol)を添加した。−15℃で30分間撹拌した後、反応混合物を−74℃に冷却した。4−ブロモブタ−1−エン(1.066mL、10.50mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を−74℃で3時間撹拌した。次に室温まで温め、この後、室温で66時間撹拌した。濾過し、HPLC(C18カラム、0.1%TFAを含む水中10から95%のCHCNで溶出)によって精製し、最初に溶出する異性体として標記化合物が得られた。この立体異性体は後で溶出する異性体として得られる。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 7.22(2H,d,J=7.6Hz),7.10−7.17(2H,m),6.96(2H,s),6.90−6.95(1H,m),5.90(1H,ddt,J=17.0,10.3,6.4,6.4Hz),5.10(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),5.03(1 H,dd,J=10.0,1.5Hz),4.77(1H,d,J=10.5Hz),4.24(1H,br. s.),3.07(1H,ddd,J=13.7,10.6,3.1Hz),2.90(3H,s),2.74−2.87(2H,m),2.24−2.37(2H,m),2.11−2.21(2H,m),2.00(1H,ddd,J=13.6,10.1,6.6Hz),1.78−1.93(3 H,m),1.60−1.70(1H,m),1.58(2H,br. s.),1.28−1.32(3H,m),1.22(2H,d,J=3.2Hz),0.95−1.04(2H,m),0.53(3H,t,J=7.5Hz) . 質量スペクトル(ESI) m/z=577(M+1).
ステップD.3−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸または3−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)プロパン酸
標記化合物は、N−((S)−2−((5R,6S)−3−(ブタ−3−エニル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(異性体1,604mg、1.046mmol;実施例201ステップC)から、実施例71ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.23(2H,d,J=7.4Hz),7.11−7.17(3H,m),6.98(2H,m),6.89−6.94(1H,m),4.75(1H,d,J=11.3Hz),4.24(1H,br. s.),3.17(1H,ddd,J=13.8,10.8,3.1Hz),2.89(3H,s),2.63−2.82(3H,m),2.55(1H,dd,J=8.5,6.2Hz),2.39−2.52(2H,m),2.27−2.39(2H,m),1.82−1.94(2H,m), 1.73(1H,dd,J=13.7,3.1Hz),1.48−1.65(2H,m),1.28−1.33(4H,m),1.17−1.25(2H,m),0.95−1.04(2H,m),0.46−0.55(3H,m). 質量スペクトル(ESI) m/z=595(M+1).
実施例202
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチルピペラジン−2−オン
Figure 0006077695
アルゴン下で−78℃の(5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(764mg、1.211mmol;実施例185、ステップC)のTHF(6mL)中溶液に、1.0MリチウムジイソプロピルアミドのTHF中溶液(1.211mL、1.211mmol)を添加した。この混合物を0℃に30分間温めた。この混合物を−78℃に冷却し、ヨードエタン(0.117mL、1.454mmol)を添加した。結果として得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。この混合物をNHCl飽和水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層は、NaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:5から25%の酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
ステップB.(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチルピペラジン−2−オン(421mg、0.639mmol;実施例202ステップA)をトルエン(3x)と共沸させた。THF(1.6mL)を添加した。この混合物に5分間アルゴンを吹き込み、次いで、0℃に冷却した。1.0MリチウムジイソプロピルアミドのTHF中溶液(1.246mL、1.246mmol)を滴下添加した。25分後、臭化アリル(0.166mL、1.917mmol)を滴下添加した。20分後、混合物をNHCl飽和水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(3mL)に溶解し、1.0MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中溶液(2.335mL、2.335mmol)を添加した。終夜撹拌した後、混合物を5%の水性HClおよび酢酸エチルの間で分配した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:20から50%の酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。より極性の主なジアステレオマーとして標記化合物が得られた。
ステップC.N−((2S)−2−((5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(147mg、0.319mmol;実施例202ステップB)、およびN−メチルシクロプロパンスルホンアミド(129mg、0.958mmol)をトルエン(2mL)に溶解した。この混合物を排気しアルゴン(5x)で埋め戻した。シアノメチレントリブチルホスホラン(0.251mL、0.958mmol)を添加した。この混合物を排気しアルゴン(5x)で埋め戻した。混合物を70℃で2時間加熱した。混合物をシリカゲルに装填し、生成物を5から75%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、標記化合物が得られた。
ステップD.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、N−((2S)−2−((5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例202ステップC)から、実施例71ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.54(t,J=7.53Hz,3H) 0.85−1.10(m,7H) 1.15−1.23(m,2H) 1.51−1.65(m,1H) 1.84−2.04(m,4H) 2.15−2.25(m,1H) 2.25−2.38(m,2H) 2.69−2.82(m,1H) 2.87(s,3H) 2.93−3.10(m, 2H) 4.76(d,J=10.37Hz,1H) 6.84(d,J=6.65Hz,1H) 6.91−6.97(m,1H) 7.08−7.17(m,2H) 7.20−7.29(m,4H). 質量スペクトル(ESI) m/z=595.2(M+1).
実施例203
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メトキシ−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(1.100g、1.744mmol;実施例185ステップC)をTHF(8.72mL)に溶解し、アルゴンを5分間吹き込んだ。この混合物を−78℃に冷却し、1.0Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中溶液(2.093mL、2.093mmol)を滴下添加した。30分後、ペルオキシビス(トリメチルシラン(0.413mL、1.918mmol)を滴下添加した。1時間後、冷却浴を除去した。終夜撹拌した後、混合物をNHCl飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し濃縮した。残渣をEtOH(14mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジン塩(131mg、0.523mmol)を添加した。1時間後、混合物をNaHCO飽和水溶液で塩基性化した。この混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(40gのカラム、溶離液:5から50%の酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物が得られた。
ステップB.(5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メトキシピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
0℃の(5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピペリジン−2−オン(476mg、0.736mmol;実施例203ステップA)のTHF(7.360mL)中溶液に、水素化ナトリウム(58.9mg、1.472mmol)を添加した。30分後、ヨードメタン(0.092mL、1.472mmol)を添加した。5分後、冷却浴を除去した。2時間後、混合物をNHCl飽和水溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濃縮して標記化合物が得られた。
ステップC.(3R,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メトキシピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メトキシピペリジン−2−オン(495mg、0.749mmol;実施例203、ステップB)のTHF(7.49mL)中溶液にアルゴンを5分間吹き込み、0℃に冷却した。1.0MリチウムジイソプロピルアミドのTHF中溶液(1.461mL、1.461mmol)を滴下添加した。内部温度は2℃を超えなかった。30分後、臭化アリル(0.194mL、2.247mmol)を添加した。冷却浴を室温の水浴と置き換えた。70分後、混合物をNHCl飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(40gのカラム、溶離液:5から30%の酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、より極性のジアステレオマーとして標記化合物が得られた。
ステップD.(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メトキシピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3R,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メトキシピペリジン−2−オン(260mg、0.371mmol;実施例203ステップC)のTHF(1mL)中溶液に、1.0MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中溶液(1.484mL、1.484mmol)を添加した。終夜撹拌した後、混合物を水および酢酸エチルの間で分配した。NHCl飽和水溶液を添加し乳濁液を壊した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(12gのカラム、溶離液:35から100%の酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物が得られた。
ステップE.N−((S)−2−((3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メトキシピペリジン−2−オン(124mg、0.268mmol;実施例203、ステップD)のトルエン(1.3mL)中溶液にN−メチルシクロプロパンスルホンアミド(109mg、0.804mmol)を添加した。この混合物を排気しアルゴン(5x)で埋め戻した。シアノメチレントリブチルホスホラン(0.211mL、0.804mmol)を添加した。この混合物を排気しアルゴン(5x)で埋め戻した。混合物を70℃の油浴で12時間加熱した。次いで、室温に冷却し、室温で2日間撹拌した。この混合物をシリカゲルに装填し、生成物を20〜60%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(12gのカラム、溶離液:10から60%の酢酸エチル/ヘキサン)でさらにもう一度精製し、標記化合物が得られた。
ステップF.2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メトキシ−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、N−((S)−2−((3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メトキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例203ステップE)から実施例71ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.59(t,J=7.53Hz,3H) 1.02 −1.05(m,2H) 1.16−1.27(m,2H) 1.59−1.77(m,1H) 1.85−1.99(m,2H) 2.22−2.40(m,1H) 2.75(d,J=13.30Hz,1H) 2.84−2.98(m,6H) 3.03−3.16(m, 2H) 3.26(d,J=15.65Hz,1H) 3.52(s,3H) 4.99(d,J=10.76Hz,1H) 6.91−6.97(m,2H) 7.02(s,1H) 7.10−7.20(m,2H) 7.22−7.31(m,3H). 質量スペクトル(ESI) m/z=597.1(M+1).
実施例204
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−6−メチル−4−オキソヘプタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−4−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
0℃の(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(1.755mmol)(実施例91ステップC)のTHF(5mL)中溶液に、2Mイソブチルマグネシウムブロミド(878μL、1.742mmol)をN下で添加した。室温にこの反応物を温めた。2時間室温で撹拌した後、反応物をNHCl飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を洗浄し(NaCl飽和水溶液)、MgSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:15から35%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し、2つのジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−6−メチル−4−オキソヘプタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
120mgの(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−4−ヒドロキシ−6−メチルヘプタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例204ステップA)(0.239mmol)の高速撹拌した溶液(水1.5mL、アセトニトリル1.0mLおよびCCl1.0mLの混合物中)に、過ヨウ素酸ナトリウム(204mg、0.995mmol)、続いて塩化ルテニウム(III)水和物(5.38mg、0.024mmol)を添加した。2時間激しく撹拌した後、反応物を酸性化し(10%のクエン酸)、EtOAcで希釈した。反応混合物をセライト(登録商標)(J.T. Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,ケイソウ土)に通して濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:10から20%のiPrOH/ヘキサン、勾配溶離)で精製し、白色固体として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ ppm 0.64(t,J=8.0Hz,3H),0.89(d,J=8.0Hz,3H),0.92(d,J=8.0Hz,3H),1.21(m,1H),1.39(s,3H),1.82(m,1H),210−2.45(m,7H),2.87(dd,J=16.0,12Hz,2H),3.09(t,J=8.0Hz,1H),3.26(m,1H),4.44(d,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),6.90−7.02(m,3H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,2H);MS(ESI)531.1[M+H]
実施例205
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.ジエチルエチルスルホニルメチルホスホナート
Figure 0006077695
0℃のジエチルエチルチオメチルホスホナート(Aldrich,St. Louis,MO)(0.912mL、4.71mmol)の撹拌したジクロロメタン(47.1mL)中溶液にメタ−クロロペルオキシ安息香酸(2.63g、15.2mmol)を添加した。反応混合物を25℃で24時間撹拌した。反応溶媒を真空内で除去し、粗物質をジエチルエーテルで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム(3x)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。
ステップB.(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサラン−4−イル)メチル)−1−((S,E)−1−(エチルスルホニル)ペンタ−1−エン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
−78℃のジエチルエチルスルホニルメチルホスホナート(153mg、0.625mmol;実施例202ステップA)の撹拌したTHF(2.60mL)中溶液に、ブチルリチウム(177μL、0.443mmol)を添加した。30分後、(2S)−2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサラン−4−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(135mg、0.260mmol;実施例150、ステップD)のTHF(0.50mL)中溶液を添加した。この反応物を−78℃で15分間撹拌し、次いで、25℃で3時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムおよびEtOAc(2x)の間で分配し、次いで、合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(4gのカラム、溶離液:0から40%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。
ステップC.(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサラン−4−イル)メチル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
25℃の(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサラン−4−イル)メチル)−1−((S,E)−1−(エチルスルホニル)ペンタ−1−エン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(65.0mg、0.107mmol;実施例205ステップB)の1,2−ジクロロエタン(1.07mL)中溶液にクラブトリー触媒(7.74mg、9.61μmol)を添加した。反応系(水素化ボンベ)を水素ガスで3回洗い流した。3447.38キロパスカルの水素で加圧し、反応物を25℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、DCMで洗浄し、減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。
ステップD.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
25℃の(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサラン−4−イル)メチル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(70.0mg、0.115mmol;実施例202ステップC)の撹拌したTHF(1.15mL)中溶液に、ジョーンズ試薬(六価クロム酸化物)の溶液(138μL、0.172mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcの間で分配(2x)し、次いで、合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相高圧液体クロマトグラフィー(Eclipseカラム(Agilient Technologies,サンタクララ,カリフォルニア州)、溶離液:30〜75%のアセトニトリル/水)によって残渣を精製し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。
H NMR(500MHz,CDCl)δppm 0.58(t,J=7.34Hz,3H),1.43(t,J=7.46Hz,3H),1.49(s,3H),1.51−1.57(m,1H),1.86(dt,J=14.55,7.40Hz,1H),1.98(dd,J=12.84,5.75Hz,1H),2.04(dd,J=13.94,2.45Hz,1H),2.16−2.23(m,2H),2.76(d,J=15.16Hz,1H),2.97−3.04(m,5H),3.11−3.20(m,1H),3.24−3.38(m,1H),4.58(d,J=10.51Hz,1H),6.75(d,J=7.58Hz,1H),6.95(s,1H),7.05(d,J=4.89Hz,2H),7.09−7.14(m,1H),7.14−7.18(m,1H),7.23−7.27(m,2H);MS(ESI)554.2[M+H]
実施例206
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.S−(ジイソプロポキシホスホルイル)メチルエタンチオアート
Figure 0006077695
ジイソプロピルブロモメチルホスホナート(5.00g、19.3mmol)の撹拌したN,N−ジメチルホルムアミド(15.4mL)中溶液にチオ酢酸カリウム(3.75g、32.8mmol)、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド(0.36g、0.97mmol)を添加した。反応混合物を85℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水およびEtOAcの間で分配し(3x)、層を分離した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(24gのカラム、溶離液:0から90%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。
ステップB.ジイソプロピルイソプロピルチオメチルホスホナート
Figure 0006077695
0℃のS−(ジイソプロポキシホスホルイル)メチルエタンチオアート(1.00g、3.93mmol;実施例206ステップA)の撹拌したメタノール(39.3mL)中溶液に、ナトリウムメトキシド(7.87mL、3.93mmol)、続いて2−ブロモプロパン(0.44mL、4.72mmol)を添加した。この反応物を25℃で16時間撹拌した。反応溶媒を真空内で除去し、粗物質を水およびEtOAcの間で分配し(2x)、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(40gのカラム、溶離液:0から75%のDCM/ヘキサン)で残渣を精製し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。
ステップC.ジイソプロピルイソプロピルスルホニルメチルホスホナート
Figure 0006077695
ジイソプロピルイソプロピルチオメチルホスホナートを実施例205、ステップAに記載した手順によって標記化合物に変換し、オフホワイト色の固体として分離した。
ステップD.(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサラン−4−イル)メチル)−1−((S,E)−1−(イソプロピルスルホニル)ペンタ−1−エン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(2S)−2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサラン−4−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(実施例150ステップD)を実施例205ステップBに記載した標記化合物に変換し、オフホワイト色の固体として分離した。
ステップE.(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサラン−4−イル)メチル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサラン−4−イル)メチル)−1−((S,E)−1−(イソプロピルスルホニル)ペンタ−1−エン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オンを実施例205ステップCに記載した標記化合物に変換し、オフホワイト色の固体として分離した。
ステップF.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサラン−4−イル)メチル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オンを実施例205、ステップDに記載した標記化合物に変換し、オフホワイト色の固体として分離した。
H NMR(400MHz,CDCl)δppm 0.55(t,J=6.55Hz,3H),1.43(d,J=6.26Hz,6H),1.49(br.s.,3H),1.81−1.96(m,1H),1.98−2.10(m,2H),2.14−2.25(m,1H),2.27−2.41(m,1H),2.77(d,J=15.85Hz,2H),2.95−3.07(m,3H),3.09−3.19(m,2H),3.19−3.31(m,1H),4.65(d,J=10.56Hz,1H),6.75(d,J=7.24Hz,1H),6.96(s,1H),7.01−7.10(m,2H),7.12(d,J=7.63Hz,1H),7.14−7.19(m,1H),7.23−7.27(m,2H);MS(ESI)568.2[M+H]
実施例207
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルメチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
(2S)−2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサラン−4−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(実施例150ステップD)をジイソプロピル(シクロプロピルメチルスルホニル)メチルホスホナート(実施例206ステップAおよびBの手順と類似のオフホワイト色の固体として調製した)を用いて、実施例205に記載したシーケンスによって標記化合物に変換した。標記化合物はオフホワイト色の固体である。
H NMR(400MHz,CDCl)δppm 0.39−0.48(m,2H),0.56(t,J=7.10Hz,3H),0.74−0.86(m,2H),1.13−1.25(m,1H),1.48(br.s.,3H),1.51−1.59(m,1H),1.79−1.94(m,1H),1.97−2.11(m,2H),2.13−2.24(m,1H),2.24−2.42(m,1H),2.78(d,J=14.87Hz,1H),2.92(d,J=5.28Hz,2H),2.97−3.11(m,3H),3.16(t,J=11.54Hz,1H),3.21−3.33(m,1H),4.62(d,J=10.37Hz,1H),6.75(d,J=7.04Hz,1H),6.96(br.s.,1H),7.01−7.20(m,4H),7.21−7.27(m,2H);MS(ESI)580.2[M+H]
実施例208
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(84mg、0.189mmol;実施例91、ステップC)、4−アミノ酪酸エチル塩酸塩(127mg、0.756mmol)および酢酸(3滴)のDCE/MeOH(3/1、4.0mL)中溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(200mg、0.945mmol)を25℃で添加した。25℃で18時間撹拌した後、氷冷したNaHCO飽和水溶液の添加により反応をクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を洗浄し(1×NaCl飽和水溶液)、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(0.1%TFAを含む水中アセトニトリル、勾配溶離)によって精製し、白色固体として標記化合物が得られた。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オンから、実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ ppm 0.55(t,J=8.0Hz,3H),1.52(s,3H),1.65(m,1H),1.90−2.28(m,5H),2.58(m,2H),2.75(d,J=12.0Hz,1H),3.02(d,J=12.0Hz,1H),3.08(m,3H),3.47(m,2H),3.99(m,1H),4.37(d,J=12.0Hz,1H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),6.89−7.00(m,3H),71.0(t,J=8.0Hz,1H),7.16(m,1H),7.26(d,J=4.0Hz,2H);MS(ESI)531.1[M+H]
実施例209
2−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−((1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ−5−イル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸−TFA塩
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−1−((S)−1−((1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ−5−イル)ブタン−2−イル)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(100mg、0.224mmol;実施例91、ステップC)のDCE(2mL)中溶液に、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(Butora,G.;Goble,S.;Pastemak,A.;Yang,L.;Zhou,C.;Moyes,C.米国特許出願公開第2008/0081803号)(50mg、0.504mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(95mg、0.448mmol)および酢酸(1.2μL、0.022mmol)を添加した。終夜撹拌した後、混合物をNaHCO飽和水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:1から5%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、標記化合物が得られた。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−((1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ−5−イル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸−TFA塩
(3S,5R,6S)−1−((S)−1−((1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ−5−イル)ブタン−2−イル)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(87mg、0.17mmol;実施例209、ステップA)の溶液(THF(0.8mL)、水(0.4mL)、およびt−ブタノール(0.4mL)中)に、4−メチルモルホリンN−オキシド(29mg、0.25mmol)および5滴の4%水性OsOを添加した。18時間後、ジョーンズ試薬(0.20mL)を添加した。24時間後、水50mLを混合物に添加し、次いで、混合物を酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、NaSOで乾燥し濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5μmカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたる水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製し、標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.95−1.17(m,3H)1.30−1.53(m,5H)1.75−1.95(m,1H)2.03−2.17(m,2H)2.18−2.32(m,2H)2.37−2.54(m,1H)2.59−2.79(m,2H)2.80−2.94(m,1H)3.17−3.32(m,1H)3.73−3.93(m,2H)3.95−4.14(m,1H)4.40−4.55(m,2H)4.56−4.65(m,1H)4.90−5.23(m,1H)6.58−6.73(m,1H)6.93−7.02(m,1H)7.04−7.09(m,1H)7.14(d,J=7.43Hz,2H)7.23−7.36(m,3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=545.2(M+1)。
実施例210
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−((S)−3−メチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−((R)−3−メチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((2S)−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
−78℃のオキサリルクロリド(0.166mL、0.332mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、ジメチルスルホキシド(0.047mL、0.663mmol)を滴下添加した。10分後、ジクロロメタン(2mL)中の2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(140mg、0.301mmol;実施例185)を滴下添加した。15分後、トリエチルアミン(0.210mL、1.507mmol)を滴下添加した。この混合物を0℃に10分間温め、次いで、10%の水性クエン酸でクエンチした。この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2x)で抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濃縮して標記化合物が得られた。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((2S)−1−(3−メチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(960mg、2.076mmol;実施例210、ステップA)の1,2−ジクロロエタン(15mL)中溶液に、3−メチルモルホリン(Enamine Ltd,キエフ,ウクライナ)(0.471mL、4.15mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(880mg、4.15mmol)を添加した。終夜撹拌した後、混合物をNHCl飽和水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン(2x)で抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水NaSOで乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:1から10%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、主なジアステレオマーとして標記化合物が得られた。3−モルホリン立体中心の立体配置は不明である。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.50(t,J=7.53Hz,3H)1.02(d,J=6.26Hz,3H)1.46(s,3H)1.54−1.68(m,1H)1.85−1.98(m,2H)2.01−2.06(m,1H)2.15−2.28(m,2H)2.58−2.89(m,4H)2.97−3.13(m,2H)3.26−3.37(m,1H)3.55−3.71(m,2H)3.77−3.85(m,1H)3.90(d,J=10.96Hz,1H)4.78(d,J=10.17Hz,1H) 6.77(dt,J=7.48,1.54Hz,1H)6.82−6.96(m,2H)6.97−7.02(m,1H)7.08−7.30(m,4H)。質量スペクトル(ESI)m/z=547.2(M+1)。
実施例211
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(チオモルホリノ−1,1−ジオキシド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(0.101g、0.219mmol;実施例210ステップA)の1,2−ジクロロエタン(3mL)中溶液に、チオモルホリン1,1−ジオキシド(0.128g、0.947mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.093g、0.438mmol)、および2滴の酢酸を添加した。2日間撹拌した後、混合物を水でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水NaSOで乾燥し濃縮した。無色のフィルムを逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5μmカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたる水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する分画を分液漏斗に移し、NaHCO飽和水溶液およびジクロロメタンを添加した。水層をジクロロメタンで抽出し戻した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濃縮して、標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.66(t,J=7.14Hz,3H)1.46(s,4H)1.53−1.64(m,1H)1.78−1.91(m,1H)1.99−2.26(m,5H)2.77(d,J=15.06Hz,1H)2.91−3.17(m,9H)4.41(d,J=9.98Hz,1H)6.73(d,J=7.43Hz,1H)6.90−6.91(m 1H)7.09−7.22(m,2H)7.23−7.30(m,4H)。質量スペクトル(ESI)m/z=581.2(M+1)。
実施例212
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(99mg、0.215mmol;実施例210、ステップA)の1,2−ジクロロエタン(3mL)中溶液に3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(55.7mg、0.430mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(91mg、0.430mmol)を添加した。終夜撹拌した後、混合物を水でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水NaSOで乾燥し濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5μmカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたる水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する分画を分液漏斗に移し、飽和水性NaHCOおよびジクロロメタンを添加した。水層をジクロロメタンで抽出し戻した。合わせた有機層は、NaCl飽和水溶液で洗浄した。無水NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δppm 0.48(t,J=7.53Hz,3H)1.32(s,3H)1.46−1.62(m,1H)1.68−1.82(m,1H)1.90−1.98(m,2H)2.01−2.05(m 1H)2.13−2.23(m,1H)2.40(dd,J=12.42,4.99Hz,1H)2.67−2.78(m,1H)2.82−2.92(m,1H)3.16−3.29(m,1H)3.43−3.70(m,4H)4.55(d,J=10.37Hz,1H)6.96(td,J=4.35,1.66Hz,1H)7.03−7.10(m,1H)7.12−7.21(m,4H)7.23−7.31(m,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=539.0(M+1)。
実施例213
2−((3R,5R,6S)−1−((2S)−1−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタノ−3−イル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(99mg、0.215mmol;実施例210、ステップA)のDCE(3mL)中溶液に、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン48.7mg(0.43mmol)を添加した(Connolly,T.;Considine,J.;Ding,Z.;Forsatz,B.;Jennings,M.;MacEwan,M.;McCoy,K.;Place,D.;Sharma,A.;Sutherland,K. Organic Process Research & Development. 2010,14(2),459−465.注:参考文献はそのHCl塩に関してである)。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(91mg、0.430mmol)、続いて酢酸(1.2μL、0.022mmol)を添加した。終夜撹拌した後、混合物を5%の水性HClおよび酢酸エチルの間で分配した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(溶離液:20分にわたる水+0.1%TFA中0〜100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する分画を分液漏斗に移し、飽和水性NaHCOおよびジクロロメタンを添加した。水層をジクロロメタンで抽出し戻した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濾過し濾液を濃縮し、標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.37−0.53(m,3H)1.48−1.58(m,4H)1.83−2.15(m,7H)2.18−2.31(m,2H)2.50(s,2H)2.60(d,J=10.76Hz,1H)2.70(d,J=15.65Hz,1H)2.96−3.17(m,4H)4.29−4.42(m,2H)4.55(d,J=10.56Hz,1H)6.65(dt,J=7.68,1.44Hz,1H)6.94−7.02(m,1H)7.06−7.13(m,1H)7.14−7.21(m,1H)7.21−7.33(m,4H)。質量スペクトル(ESI)m/z=559.2(M+1)。
実施例214
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3,3−ジメチルモルホリノ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(70mg、0.151mmol;実施例210、ステップA)のDCE(3mL)中溶液に、3,3−ジメチルモルホリン塩酸塩45.9mg(0.303mmol)(Cottle,D.;Jeltsch,A.;Stoudt,T.;Walters,D. Journal of Organic Chemistry. 1946,11(3),286−91.;注:参考文献は遊離塩基に関してである。)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(64.2mg、0.303mmol)を添加した。終夜撹拌した後、混合物をNHCl飽和水溶液で希釈した。混合物をDCM(2x)で抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、分取薄層クロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:50%の酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。生成物を含有する分画を集め、濃縮して、分取薄層クロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:10%のMeOH/DCM)で再精製し標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.47−0.51(m 3H)0.92−1.07(m,6H)1.26(s,3H)1.44−1.48(m 6H)1.83−1.98(m,2H)1.99−2.08(m,1H)2.14−2.52(m,3H)3.34−3.37(m 1H)3.42−3.52(m,1H)3.57−3.69(m,1H)3.87(d,J=10.96Hz,1H)4.86(d,J=11.15Hz,1H)6.77(d,J=7.43Hz,1H)6.94−7.05(m,1H)7.08−7.30(m,6H)。質量スペクトル(ESI)m/z=561.3(M+1)。
実施例215
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(70mg、0.151mmol;実施例210ステップA)のDCE(3mL)中溶液に3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール塩酸塩53.8mg(0.303mmol)(米国特許出願公開第2007/0275930号)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(64.2mg、0.303mmol)を添加した。18時間撹拌した後、混合物を水およびDCMの間で分配した。水層をDCMで洗浄した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、分取薄層クロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:50%の酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,MeOH)δppm 0.51(t,J=7.43Hz,3H)1.36(s,3H)1.50−1.66(m,1H)1.71−1.86(m,1H)2.09−2.26(m,2H)2.38(dd,J=12.52,3.91Hz,1H)2.52−2.64(m,1H)2.75(br.s.,1H)2.93(d,J=14.87Hz,1H)3.11−3.27(m,2H)3.28−3.43(m,3H)3.66−3.79(m,2H)4.62(d,J=10.56Hz,1H)6.86−6.98(m,1H)7.03(s,1H)7.09−7.22(m,4H)7.27(d,J=7.24Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=587.2(M+1)。
実施例216
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルアミノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸アンモニウム塩
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(201mg、0.434mmol;実施例210、ステップA)のDCE(3mL)中溶液に、メチルアミン塩酸塩(117mg、1.736mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(184mg、0.868mmol)を添加した。4時間後、混合物をメタノールおよびDCMで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:20〜100%の酢酸エチル/ヘキサン、続いて6:1:0.1 DCM:MeOH:NH4OH)で精製し、標記化合物が得られた。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
オキセタン−3−オン(17.78mg、0.247mmol)のDCE(3mL)中溶液にステップAで得られた2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルアミノ)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸アンモニウム塩(61mg、0.123mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(78mg、0.370mmol)および3滴のAcOHを添加した。45分後、MeOH3mlおよびオキセタン−3−オン(12mg、0.17mmol)を添加した。終夜撹拌した後、オキセタン−3−オン(12mg、0.17mol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(60mg、0.32mmol)を添加した。24時間後、混合物をメタノールで希釈し、シリカゲル上に蒸発させた。固形物は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:DCM中0から100%の[6:1:0.1DCM/MeOH/NH4OH])で精製した。生成物を含有する分画を集め、濃縮して、分取薄層クロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:10%のMeOH/DCM)で再精製し、標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.51(t,J=7.53Hz,3H)0.78−0.93(m,1H)1.14−1.32(m,3H)1.87−1.95(m 1H)2.04(d,J=13.30Hz,1H)2.12(s,3H)2.19−2.38(m,2H)2.71(d,J=15.65Hz,1H)2.99−3.15(m,3H)3.44−3.60(m,1H)4.44−4.81(m,6H)6.81(d,J=7.24Hz,1H)6.94−7.04(m,2H)7.09−7.21(m,2H)7.23−7.31(m,3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=533.2(M+1)。
実施例217
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
ClCHCHCl(1mL)中の(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(180mg、0.405mmol;実施例91、ステップC)をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(172mg、0.81mmol)、エタノールアミン(0.04mL、0.73mmol)および酢酸(0.06mL、1.013mmol)と共に常温で18時間撹拌し、この時までにはLC−MSによる分析が所望の生成物の存在を示した。この混合物を飽和NaHCOおよびCHClの間で分配した。有機層を濃縮して、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、次いでEtOAc/MeOH、最大15%)によって精製し、2つのジアステレオマーの1:1混合物として標記化合物が得られた。MS(ESI)m/z=489(M+1).
ステップB.3−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)オキサゾリジン−2−オンおよび3−((R)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)オキサゾリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(60mg、0.123mmol;実施例217ステップA)の混合物を、1,4−ジオキサン(1mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(99mg、0.61mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(37mg、0.245mmol)と混合した。この混合物を油浴で100℃に18時間加熱した。常温に混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水で3回洗浄した。次いで、粗生成物をシリカゲルおよびNaSOで構成したパッドに通して濾過し、標記化合物が得られた。これは、さらなる精製をせず使用した。MS(ESI)m/z=515(M+1)。
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((2S)−1−(5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、実施例217ステップ、Bで得られた混合物から、実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって調製した。2つのジアステレオマーの混合物を単離し、次いで、キラル分離によってさらに精製して、標記化合物が得られた(250×30mm Chiralpak(登録商標)ICカラム(Chiral Technologies,Inc.,ウエストチェスター,ペンシルバニア州,USA)、32g/分のMeOH(20mM NH)を用いる)
H NMR(CDCl,500MHz)δppm 0.57(t,3H),1.50(s,3H),1.70(m,1H),1.90(m,1H),2.00(m,1H),2.25(t,1H),2.78(br,1H),2.98(br,1H),3.13(m,3H),3.62(m,2H),3.85(br,1H),4.40(m,3H),6.67(m,1H),6.93(s,1H),6.99(br,2H),7.14(m,2H),7.24(m,2H)。MS(ESI)m/z=533(M+1)。
実施例218
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(60mg、0.134mmol;実施例91、ステップC)をトリフェニルホスフィン(42mg、0.161mmol)、2−ヒドロキシピリジン(14.1mg、0.148mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.029mL、0.148mmol)とトルエン中でオーブン乾燥した三首丸底フラスコ中で混合した。この混合物を窒素下で常温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。次いで、残渣は、クロマトグラフィー(シリカゲル、1:0から2:3のヘキサン/EtOAc)によって精製し、無色の油状物として標記化合物が得られた。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(35mg、0.067mmol;実施例218ステップA)を装填した25mL丸底フラスコに、THF、水(緩やかに撹拌しながら反応物が濁り、濁ったままになるまで)、およびtBuOH(濁った反応物が半透明になるまで)を添加した。4−メチルモルホリン4−オキシド一水塩(13.6mg、0.10mmol)、続いて四酸化オスミウム(水中4重量%)(0.016mL、0.067mmol)を添加した。この反応物を常温で16時間撹拌し、ジオールの形成が完了した。結果として得られた混合物に、ジョーンズ試薬(70μL)を常温で添加し、撹拌を18時間継続した。この反応を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、追加のEtOAc(3×8mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し濾液を濃縮した。淡緑色がかった残渣を分取HPLCによって精製し、標記化合物が得られた。
H NMR(CDCl,400MHz)δppm 0.53(t,3H),1.43(s,3H),1.68(m,1H),1.85(t,1H),2.03(m,2H),2.65(m,1H),2.91(m,1H),3.30(m,2H),3.72(m,1H),4.25(m,1H),4.42(m,1H),6.71(m,4H),7.70(m,4H),7.26(m,2H),7.51(m,1H),7.77(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=541(M+1)。
実施例219
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸は、実施例218に記載した手順を使用して、ステップAで2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン、およびトリ−n−ブチルホスフィン、アゾジカルボンジピペリジンを使用することによって調製した。
H NMR(CDCl,500MHz)δppm 0.54(t,3H),1.42(s,3H),1.60(m,1H),1.78(m,1H),2.01(m,2H),2.77−2.93(m,2H),3.13(m,1H),3.42(m,1H),3.81(m,1H),4.32(m,2H),6,50(m,1H),6.71(m,1H),6.77(m,1H),6.91(br,2H),7.03(m,1H),7.11(m,1H),7.23(m,2H),7.69(m,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=609(M+1)。
実施例220
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(ピリジン−3−イルオキシ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(10mg)を、2−ヒドロキシピリジンの代わりに3−ヒドロキシピリジンを使用して、実施例218に記載したように調製した。
H NMR(MeOH−d,500MHz)δppm 0.62(m,3H),1.27(s,3H),1.70(m,1H),1.97(m,1H),2.18(m,2H),2.59(m,1H),2.96(m,1H),3.44(m,2H),4.11(m,1H),4.58(m,1H),4.70(m,1H),6.97(m, 1H),7.06(m,1H),7.15−7.28(m,6H),7.81(m,1H),7.98(m,1H),8.37(m,1H),8.56(s,1H). 質量スペクトル(ESI)m/z=541(M+1).
実施例221
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((1S)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((3S)−7−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−ヒドロキシヘプタン−3−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3−ブロモプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン由来のグリニャール試薬は、1.8mmol規模でMinguez,et al. Biorg.Med. Chem 11,3335,2003に従って灰色のTHF(〜3mL)中溶液として調製した。グリニャール試薬約1.5mLを(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(100mg、0.22mmol;実施例91ステップC)のTHF(1mL)中溶液に常温でゆっくり添加した。2時間後、反応物を酢酸エチルに希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)の代表的なシグナル:
主なジアステレオマーδppm 1.17(s,3H),4.25(d J=10.6Hz,1H).
少量のジアステレオマーδppm 1.21(s,3H),4.37(d,J=10.6Hz,1H).
質量スペクトル(ESI)m/z=618.4(M+1).
ステップB.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−4,7−ジヒドロキシヘプタノ−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((3S)−7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヒドロキシヘプタン−3−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(127mg、0.21mmol;実施例221、ステップA)のTHF(1.5mL)中溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.62mL、THF中1M、0.62mmol)で常温で1.5時間処理した。溶媒を真空下で除去した。シリカクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)代表的なシグナル:
主なジアステレオマーδppm 1.15(s,3H),4.26(d J=10.6Hz,1H),
少量のジアステレオマーδppm 1.20(s,3H),4.31(d,J=10.6Hz,1H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=504.3(M+1)。
ステップC.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オンおよび(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−4,7−ジヒドロキシヘプタノ−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(55mg、0.11mmol;実施例221、ステップB)およびトリフェニルホスフィン(57.2mg、0.22mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液をジアゼン−1,2−ジカルボン酸(E)−ジエチル(0.033ml、0.22mmol)で常温で2時間処理した。シリカクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出して精製し、最初に溶出する化合物として主なジアステレオマー、続いて少量のジアステレオマーとして標記化合物の1つが得られた。
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((1S)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン(主なジアステレオマー;最初に溶出する化合物)
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.65(t,J=7.43Hz,3H)1.20(s,3H)1.51−1.58(m,3H),1.71(m,3H),1.83−1.97(m,4H),2.54−2.57(dd,J=7.53,3.62Hz,2H),3.08−3.14(ddd,J=13.01,10.47,3.72Hz,1H),3.53−3.58(m,2H),3.73−3.77(m,1H),4.30(d,J=10.56Hz,1H),5.08(s,1H),5.11(d,J=4Hz,1H),5.74−5.84(m,1H),6.62−6.64(d,J=8Hz,1H),6.86(s,3H),7.02(t,J=8Hz,1H),7.04−7.09(s,1H),7.15(d,J=4Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=486.3(M+1)。
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((1S)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン(少量のジアステレオマー;2番目に溶出する化合物)
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.47(t,J=7.53Hz,3H),1.10−1.21(m,4H),1.36−1.46(m,1H),1.51(s,1H),1.73−2.06(m,5H),2.45−2.59(m,3H),3.07−3.14(ddd,J=13.60,10.56,3.23Hz,1H)3.70−3.80(m,2H)4.37(d,J=0.59Hz, 1H)4.69(d,J=10.76Hz,1H)5.14−5.23(m,2H)5.75−5.85(m,J=17.17,9.83,7.43,7.43Hz,1H)6.68(dt,J=7.38,1.59Hz,1H)6.90−6.94(m,3H)7.04(m,2H),7.12(d,J=8Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=486.3(M+1)
ステップD.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((1S)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
標記化合物は、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((1S)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン(主なジアステレオマー;最初に溶出する化合物;実施例121ステップC)から実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって調製した。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.61(t,J=7.63Hz,3H)1.34(s,3H)1.46−1.56(m,2H)1.72(s,br,3H)1.82−1.89(m,2H)2.00−2.14(m,2H)2.61(d,J=13.89Hz,2H)2.76−2.84(m,2H)3.20(dd,J=13.30,7.24Hz,2H)3.29(br.s.,1H)3.73(td,J=7.87,5.18Hz,1H)4.34(d,J=10.37Hz,1H)6.68(dd,J=7.43,1.56Hz,1H)6.87(s,1H)7.00−7.15(m,4H)7.14(dd,J=8.12,0.5Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=504.3(M+1)
実施例222
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((1S)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2)
Figure 0006077695
標記化合物を(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((1S)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン(少量のジアステレオマー;2番目に溶出する化合物;実施例121、ステップC)から実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって調製した。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.46(t,J=7.63Hz,3H)1.15−1.26(m,3H)1.36(s,br. 3H),1.46−1.50(m,1H),1.79−1.85(m,4H),2.05−2.09(dd,J=12,4Hz,1H),2.17(t,J=12Hz,1H),2.51(s,br,1H),2.66(d,J=12Hz,1H),2.77(d,J=12Hz,1H),3.76(m,2H),4.68(d,J=8nHz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.92−7.03(m,3H),7.06(d,J=2.2Hz,2H),7.16(d,J=8.8Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=504.3(M+1)
実施例223
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((1S)−1−(5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例221の酸化手順を使用し、ただし、より過剰な過ヨウ素酸ナトリウム(7当量)を使用し、より長時間(18時間)反応させて調製した。
H NMR(400MHz,CDOD)δppm 0.7(s,be,3H),1.42(s,br,3H),1.68−1.75(m,1H),1.96(m,1H),2.21−2.24(m,3H),2.33(m,1H),2.49−2.67(m,3H),2.97(d,J=12Hz,1H),3.37(m,2H),3.51(m,1H),4.60(d,J=8Hz,1H),6.96(m,1H),7.10(s,1H)7.13−7.19(m,2H),7.31(s,br,4H)。質量スペクトル(ESI)m/z=518.2(M+1)。
実施例224
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((1S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((3S)−8−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−ヒドロキシオクタン−3−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物は、グリニャール試薬の調製に(3−ブロモプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランを(4−クロロブトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランに置き換えて、実施例221ステップ、Aに記載したものと同様の手順によってジアステレオマーの混合物として調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=632.2(M+1)。
ステップB.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−4,8−ジヒドロキシオクタノ−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物は、(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((3S)−8−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−ヒドロキシオクタン−3−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例224、ステップB)から実施例221、ステップBに記載したものと同様の手順の使用によって得られた。ジアステレオマー比は約2:1であることがNMRによって観察された。
HNMR(400MHz、d4−メタノール)の代表的なシグナル:
主なジアステレオマーδppm 0.45(t,J=7.6Hz,3H),4.76(d,J=12Hz,1H).
少量のジアステレオマー:δppm 0.54(t、J=7.6Hzの、3H)、4.53(d、J=12Hzの、1H)。m/z=518.2(M+1).
ステップC.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((1S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−4,8−ジヒドロキシオクタノ−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(31mg、0.060mmol;ジアステレオマー混合物;実施例224、ステップB)およびトリフェニルホスフィン(31.4mg、0.12mmol)のジクロロメタン(1.5mL)中溶液は、ジアゼン−1,2−ジカルボン酸(E)−ジエチル(0.02ml、0.12mmol)で常温で2時間処理した。シリカクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
HNMR(400MHz、d4−メタノール)の代表的なシグナル:主なジアステレオマーδppm 0.46(t,J=8Hz,3H),4.75(d,J=12Hz,1H).
少量のジアステレオマーδppm 0.55(t、J=8Hzの、3H)、4.53(d、J=12Hzの、1H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=500.2(M+1)
ステップD.(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチル−1−((1S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((1S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン(3mg、5.99μmol;実施例224、ステップC)の溶液(THF(37.5μL)、HO(25μL)およびt−ブタノール(21μL)中)を4−メチルモルホリンN−オキシド(2.45mg、0.021mmol)およびt−BuOH中、2.5%の四酸化オスミウム(2μL、0.15μmol)で18時間常温で処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した後、ジアステレオマー混合物をさらなる精製をせず次のステップに使用した。質量スペクトル(ESI)m/z=534.1(M+1)
ステップE.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((1S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド
Figure 0006077695
(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチル−1−((1S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン(3mg、5.61μmol;実施例224ステップD)の溶液(水(20.0μL)およびTHF(40.0μL)中)を過ヨウ素酸ナトリウム(3.60mg、0.02mmol)で処理した。沈殿物が形成した後、メタノール(40μL)を添加して乳濁液を形成し、これを常温で1時間撹拌した。この反応物をNaCl飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、2つのジアステレオマーの混合物が得られた。これは次のステップで使用した。質量スペクトル(ESI)m/z=502.1(M+1)
ステップF.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((1S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((1S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)アセトアルデヒド(3mg、5.97μmoL;立体異性体の混合物、実施例224、ステップE)の溶液[1.25Mリン酸二水素カリウムの溶液(水(0.050mL)、t−ブタノール(0.050mL)中)および2.0M2−メチルブタ−2−エン(THF中)(0.15mL、0.30mmol)中]を、亜塩素酸ナトリウム(2.16mg、0.024mmol)で3時間常温で処理した。この反応物を1Mチオ硫酸ナトリウム溶液(0.03mL)でクエンチした。10分後、混合物を1M重硫酸カリウム溶液(0.03mL)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相分取HPLC(溶離液:20分にわたる水+0.1%TFA中0から100%のMeCN+0.1%TFA)によって精製し、最初に溶出する異性体として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,MeOH−D4)δppm 0.51(t,J=8Hz,3H),1.03(m,1H),1.32(s,br,1H),1.39(s,3H),1.50(m,2H),1.67(m,1H),1.85(m,1H),1.96(m,3H),2.19−2.22(m,2H),2.60(d,J=12Hz,1H),2.99(d,J=12Hz,1H),3.16(m,1H),3.44(m,1H),3.51(m. 1H),3.85(m,1H),4.57(d,J=12 hZ,1H),6.97−6.99(m,1H),7.06(s,br,1H),7.15−7.21(m,3H),7.29−7.31(d,J=8Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=518.2(M+1)。
さらに溶出して、2番目に溶出する異性体として実施例225が得られた。
実施例225
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((1S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸
(異性体2)
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,MeOH−−d)δppm 0.39(t,J=8Hz,3H),1.00−1.07(m,1H),1.18−1.20(m,1H),1.32(s,br,1H),1.37(s,br,3H),1.50−1.68(m,4H),1.86(m,2H),2.15−2.19(m,2H),2.58(d,J=16Hz,1H),2.96(d,J=16Hz,1H),3.41(m,1H),3.52(m,1H),3.89−3.94(m,1H),4.11(m,1H),3.71(d,J=8HZ,1H),6.94(m,1H),7.03(s,br,1H),7.14−7.20(m,4H),7.28−7.30(d,J=8HZ,2H). 質量スペクトル(ESI)m/z=518.2(M+1)
実施例226
2−((3R,5R,6S)−1−((R)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
Figure 0006077695
ステップA.1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロパン−1−オール
Figure 0006077695
1,3−ベンゾチアゾール−2−カルバルデヒド(0.96g、5.88mmol)のTHF(15.0mL)中溶液にエチルマグネシウムブロミド(THF中1.0M溶液、12.0mL、12.0mmol、2当量)を15分にわたりゆっくり添加した(発熱が観察された)。結果として得られた暗赤色の溶液を室温で55分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液(4mL)でクエンチした。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(ヘキサン中0〜70%のEtOAcの勾配)で精製し、赤色の油状物として標記化合物が得られた。
ステップB.2−(1−ブロモプロピル)ベンゾ[d]チアゾール
Figure 0006077695
0℃の1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロパン−1−オール(実施例1ステップA)891.4mg(4.61mmol)のTHF(12.0mL)中溶液にトリフェニルホスフィン(1.8g、6.86mmol、1.5当量)、続いて四臭化炭素(2.22g、6.69mmol、1.5当量)を添加した。結果として得られた混合物を0℃で35分間撹拌した。次いで、室温に終夜温めた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(ヘキサン勾配中0〜50%のEtOAc)で精製し、暗色の油状物として標記化合物が得られた。
ステップC.(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((R)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
0℃の水素化ナトリウム(油中60%の分散液、100.0mg、2.500mmol、3.1当量)のDMF(1mL)中懸濁液に、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップD)300mg(0.801mmol)のDMF(1mL)中溶液を1分にわたって添加した。5分後、2−(1−ブロモプロピル)ベンゾ[d]チアゾール(実施例226、ステップB)576.7mg(2.25mmol,2.8当量)のDMF(1mL)中溶液を滴下添加した。結果として得られた混合物を室温に終夜温めた。この反応を水でクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Agilent Eclipse Plus C18カラム(Agilent Technologies,サンタクララ,カリフォルニア州)、CHCN/HO中0.1%TFA、25分にわたる70%から90%の勾配)によって精製し、白色固体として標記化合物の混合物が得られた。
ステップD.2−((3R,5R,6S)−1−((R)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(異性体1)
(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((R)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例226ステップC)97.5mg(0.177mmol)の溶液(アセトニトリル(1mL)、水(1.5mL)、および四塩化炭素(1mL)中)に、過ヨウ素酸ナトリウム(154.2mg、0.721mmol、4.1当量)、続いて塩化ルテニウム(III)水和物(11.0mg、0.049mmol、0.27当量)を添加した。結果として得られた混合物を室温で2.75時間撹拌した。次いで、0.45μmフィルターに通して残留固形物を除去し、次いで減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Agilent Eclipse Plus C18カラム(Agilent Technologies,サンタクララ,カリフォルニア州)、CHCN/HO中0.1%TFA、25分にわたる40%から80%の勾配)によって精製し、白色固体として最初に溶出する異性体として標記化合物が得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.05(t,J=7.46Hz,3H)1.55(s,3H)2.10−2.32(m,3H)2.41−2.54(m,1H)2.87−2.98(m,2H)3.16−3.25(m,1H)4.62(d,J=10.27Hz,1H)4.81(dd,J=8.56,6.85Hz,1H)6.71(d,J=7.58Hz,1H)6.80(d,J=8.07Hz,2H)6.88(d,J=8.31Hz,2H)6.96(s,1H)7.03−7.10(m,1H)7.16(dd,J=7.95,0.86Hz,1H)7.42−7.47(m, 1H)7.48−7.54(m,1H)7.85(t,J=8.19Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=567(M+1)。
実施例227
2−((3R,5R,6S)−1−((R)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(異性体2)
Figure 0006077695
標記化合物(異性体2)の一方を(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例226、ステップC)から実施例226ステップDに記載した2番目に溶出する異性体として調製した。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.77(t,J=7.34Hz,3H)1.39(s,3H)2.03−2.16(m,2H)2.16−2.24(m,1H)2.58(dt,J=14.61,7.49Hz,1H)2.82−2.98(m,2H)3.20−3.29(m,1H)4.75−4.84(m,2H)6.75(d,J=7.58Hz,1H)6.94(s,1H)7.00(d,J=8.31Hz,2H)7.05−7.11(m,3H)7.13−7.17(m,1H)7.44−7.49(m,1H)7.53(t,J=7.46Hz,1H)7.87(d,J=8.07Hz,1H)8.01(d,J=8.07Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=567(M+1)。
実施例228から240も、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71ステップD)から実施例226ステップCの2−(1−ブロモプロピル)ベンゾ[d]チアゾールを同等量の好適なハロゲン化アルキルに置き換えて、実施例226に記載したように調製した。必要とするハロゲン化アルキル(試薬)は、個々の実施例で記載したように調製する。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例228
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−1−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.74(t,J=7.43Hz,3H)1.33(s,3H)1.90−2.11(m,2H)2.14−2.29(m,5H)2.90(q,J=7.24Hz,2H)3.37−3.47(m,1H)4.47(t,J=7.14Hz,1H)4.60(d,J=10.37Hz,1H)5.70(s,1H)6.80(dt,J=7.48,1.54Hz,1H)6.90−7.02(m,3H)7.04−7.19(m,4H)。質量スペクトル(ESI)m/z=515(M+1)。
5−(1−ブロモプロピル)−3−メチルイソオキサゾールの合成:
Figure 0006077695
ステップA.1−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)プロパン−1−オール
Figure 0006077695
−78℃の3−メチルイソオキサゾール−5−カルバルデヒド(0.801g、7.21mmol)のTHF10mL中溶液に、エチルマグネシウムブロミド(3.60mL、10.81mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いでNHCl飽和水溶液でクエンチし、エーテル(3x80mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させ、粗生成物が得られた。粗生成物は、クロマトグラフィーによってシリカゲルで10から60%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=142.2(M+1)。
ステップB.5−(1−ブロモプロピル)−3−メチルイソオキサゾール
1−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)プロパン−1−オール(0.589g、4.17mmol)のTHF15mL中溶液にCBr(1.730g、5.22mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.423g、5.42mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。固形物を濾別し、THFで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣は、クロマトグラフィーによってシリカゲルで5から30%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=204.2(M+1)。
実施例229
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(6−クロロピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.77(t,J=7.43Hz,3H)1.30(s,3H)1.99−2.13(m,2H)2.15−2.37(m,2H)2.70−2.90(m,2H)3.20(ddd,J=12.96,9.73,3.33Hz,1H)4.56(t,J=7.24Hz,1H)4.84(d,J=9.98Hz,1H)6.82(dt,J=7.43,1.56Hz,1H)6.88(d,J=8.22Hz,2H)6.99−7.24(m,7H)7.47(t,J=7.73Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=545(M+1)。
2−(1−ブロモプロピル)−6−クロロピリジンの合成:
ステップA.1−(6−クロロピリジン−2−イル)プロパン−1−オール
Figure 0006077695
−78℃の6−クロロピコリンアルデヒド(1.00g、7.06mmol)のTHF20mL中溶液にエチルマグネシウムブロミド、ジエチルエーテル中3.0M溶液(3.53mL、10.60mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。反応混合物をNHCl飽和水溶液でクエンチし、エーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層は、NaSOで乾燥し、蒸発させ粗生成物が得られた。粗生成物は、クロマトグラフィーによってシリカゲルで10から60%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=172(M+1).
ステップB.2−(1−ブロモプロピル)−6−クロロピリジン
Figure 0006077695
1−(6−クロロピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(0.497g、2.90mmol)、CBr(1.2g、3.62mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.987g、3.76mmol)のTHF25mL中混合物を室温で2時間撹拌した。固形物を濾別し、THFで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣は、クロマトグラフィーによってシリカゲルで10から50%のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=236(M+1)。
実施例230
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.75(t,J=7.43Hz,3H),1.21−1.31(m,3H),1.93−2.10(m,2H),2.10−2.23(m,1H),2.50(dt,J=14.77,7.48Hz,1H),2.75(d,J=13.89Hz,1H),2.97(d,J=14.28Hz,1H),3.09−3.25(m,1H),4.65(dd,J=8.22,6.06Hz,1H),4.95(d,J=9.00Hz,1H),6.80(d,J=7.63Hz,1H),6.89(d,J=8.22Hz,2H),7.02−7.21(m,6H),7.34(d,J=7.83Hz,1H),7.54(td,J=7.68, 1.66Hz,1H),8.42(d,J=4.30Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=511.1(M+1)。
2−(1−ブロモプロピル)ピリジンの合成:
Figure 0006077695
室温の2−プロピルピリジン(2.5g、20.63mmol、Sigma−Aldrich,セントルイス,ミズーリ州から購入)および(E)−2,2’−(ジアゼン−1,2−ジイル)ビス(2−メチルプロパンニトリル(1.253g、7.63mmol、Sigma−Aldrichから購入)のCCl(60mL)中混合物に、n−ブロモスクシンイミド(1.93mL、22.7mmol、Sigma−Aldrichから購入)を添加した。この混合物を室温で蛍光の下で12時間撹拌した。沈殿物は、セライト(登録商標)(J.T. Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州、ケイソウ土)のパッドに通して混合物を濾過によって除去し、これをCCl(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:20%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、黄色の液体として標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=199.9および201.9(M+1)。
実施例231
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−2−イル)ブチル)ピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−2−イル)ブチル)ピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.04(m,3H),1.41−1.71(m,5H),2.03(br.s.,1H),2.18(d,J=13.69Hz,1H),2.30(t,J=13.69Hz,1H),2.44−2.74(m,2H),3.08(d,J=15.26Hz,1H),3.47(t,J=10.56Hz,1H),4.31(br.s.,1H),4.59(d,J=10.37Hz,1H),6.77(d,J=6.46Hz,1H),6.89−7.20(m,8H),7.79(br.s.,1H),8.17(br.s.,1H),8.72−9.01(m,1H),11.51(br.s.,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=525.1(M+1)。
2−(1−ブロモブチル)−6−クロロピリジンの合成:
ステップA.1−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール
Figure 0006077695
下で−78℃の2−ブロモピリジン(1.1g、6.96mmol、Sigma−Aldrichから購入)のジエチルエーテル(8mL)中溶液にブチルリチウム(3.1mL×2.5M)を10分にわたって添加した。反応溶液を−78℃で1.0時間撹拌した。この混合物にブチルアルデヒド(0.602g、8.35mmol、Sigma−Aldrichから購入した)を10分にわたり滴下添加した。−78℃で15分間撹拌した後、室温に混合物を温め、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をNHCl飽和水溶液(10mL)に注ぎ、水(15mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで20〜80%のEtOAc/ヘキサンを用いて残渣を精製し、白色固体として標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=152.1(M+1)。
ステップB.2−(1−ブロモブチル)ピリジン
Figure 0006077695
雰囲気下で0℃の1−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール(0.35g、2.3mmol;実施例231、ステップA)およびトリフェニルホスフィン(1.1g、4.2mmol)のTHF(15mL)中混合物に、CBr(1.2g、3.5mmol)を添加した。この混合物を0℃で2分間撹拌し、次いで室温に温め、25分間撹拌した。沈殿物は、セライト(登録商標)(J.T. Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,ケイソウ土)のパッドに通して濾別し、固形物を冷THF(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで0〜5〜15%のEtOAc/ヘキサンを用いて残渣を精製し、無色の油状物として標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=214.0および216.0(M+1)。
実施例232
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−2−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.45−−0.34(m,1H),−0.06(dq,J=9.19,4.63Hz,1H),0.16−0.39(m,2H),0.46(dd,J=7.43,5.28Hz,1H),1.16−1.31(m,3H),1.63(dt,J=13.60,6.90Hz,1H),2.00−2.17(m,2H),2.50−2.65(m,1H),2.77(br.s.,1H),2.88(d,J=9.59Hz,1H),3.19(t,J=8.80Hz,1H),4.84(br.s.,1H),4.97(d,J=9.19Hz,1H),6.78(d,J=7.43Hz,1H),6.93(d,J=7.83Hz,2H),7.00−7.17(m,7H),7.34(d,J=7.43Hz,1H),7.48−7.57(m,1H),8.34−8.56(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=537.2(M+1)。
2−(1−ブロモ−2−シクロプロピルエチル)ピリジンの合成:
ステップA.2−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)エタノール
Figure 0006077695
下で0℃の2−シクロプロピルアセトアルデヒド(1.00g、11.89mmol、Beta Pharma,Inc.,Branford,CTから購入)のTHF(15mL)中溶液に、2−ピリジルマグネシウムブロミド(47.6mL×0.25M、RiekeMetals,Inc.,リンカーン,ネブラスカ州から購入)を15分にわたり滴下添加した。この混合物を30分後0℃で撹拌し、室温に温め、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に、NHCl飽和水溶液(5mL)、続いて水(15mL)を添加した。この混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層は、NaSOで乾燥した。有機溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで40〜70%のEtOAc/ヘキサンを用いて残渣を精製し、標記化合物が白色固体として得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=164.1(M+1)。
ステップB.2−(1−ブロモ−2−シクロプロピルエチル)ピリジン
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例231、ステップBに記載したものと同様の手順を使用して、2−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)エタノール(実施例232、ステップA)から調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=226.0および228.0(M+1)。
実施例233
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−3−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.97−1.10(d,J=8.6Hz,3H),1.44(s,3H),1.95−2.09(m,1H),2.09−2.23(m,2H),2.28(s,1H),2.62(d,J=13.89Hz,1H),2.87(d,J=13.89Hz,1H),3.33(ddd,J=13.40,10.47,3.13Hz,1H),4.37(d,J=10.37Hz,1H),5.93(t,J=7.92Hz,1H),6.54−6.61(m,1H),6.62−6.79(m,3H),6.83−6.90(m,1H),6.91−7.00(m,1H),7.00−7.07(m,1H),7.07−7.15(m,1H),7.15−7.23(m,1H),7.26(dd,J=8.02,5.67Hz,1H),7.36(d,J=8.02Hz,1H),8.35(d,J=5.48Hz,1H),8.80(s,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=511.1(M+1)。
3−(1−ブロモプロピル)ピリジンの合成:
ステップA.1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール
Figure 0006077695
雰囲気下で室温の1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オン(2.46g、18.20mmol、Lancaster Synthesis Ltd.から購入)のMeOH(15mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム粉末(0.690g、18.20mmol)を添加した。1.5時間室温で撹拌した後、反応溶液に水(20ml)を添加した。結果として得られた混合物を4分間撹拌し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥した。溶媒を除去して、白色固体として粗の標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=138.0(M+1)。
ステップB.3−(1−ブロモプロピル)ピリジン
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例231ステップBに記載した手順に従って1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(実施例233ステップA)から調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=199.9および201.9(M+1)。
実施例234
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピラジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(ピラジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.95(t,J=7.14Hz,3H),1.39(s,3H),1.94−2.24(m,4H),2.71(s,2H),3.39−3.54(m,1H),4.46(d,J=9.98Hz,1H),5.71(t,J=7.43Hz,1H),6.61(d,J=7.82Hz,1H),6.77(br.s.,4H),6.86−7.00(m,2H),7.04(d,J=8.80Hz,1H),8.03−8.16(m,1H),8.25(br.s.,1H),8.34(s,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=512.1(M+1).
2−(1−ブロモプロピル)ピラジンの合成:
Figure 0006077695
標記化合物は、2−プロピルピラジン(Matrix Scientificから購入)から実施例230に記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=200.8および202.9(M+1)。
実施例235
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリミジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリミジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.78(t,J=7.43Hz,3H),1.34(s,3H),1.90−2.07(m,1H),2.08−2.19(m,1H),2.20−2.34(m,1H),2.52(dt,J=14.33,7.21Hz,1H),2.80(br.s.,1H),2.93(qd,J=7.27,2.05Hz,1H),3.29−3.49(m,1H),4.50(br.s.,1H),4.80(d,J=10.17Hz,1H),6.79(d,J=7.63Hz,1H),6.90−7.19(m,8H),8.60(d,J=4.69Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=512.2(M+1)。
2−(1−ブロモプロピル)ピリミジンの合成:
ステップA
2−プロピルピリミジン
Figure 0006077695
雰囲気下で0℃のトリフェニルホスフィン(2.290g、8.73mmol)、ニッケル(II)アセチルアセトナート(0.464mL、2.62mmol)、および2−クロロピリミジン(5.00g、43.7mmol、Sigma−Aldrichから購入)のTHF(45mL)中溶液に、プロピルマグネシウムクロリド(21.83mL、43.7mmol)を5分にわたって添加した。室温にこの混合物を温め、室温で3時間撹拌した。反応混合物にNHCl飽和水溶液(5mL)、続いて水(12mL)を添加した。この混合物をEtOAc(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:0から50%のEtOAc/ヘキサン)で精製し、無色の液体として標記化合物が得られた。
ステップB.2−(1−ブロモプロピル)ピリミジン
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例230に記載したものと同様の手順に従って2−プロピルピリミジン(実施例235、ステップA)から調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=201.0および203.0(M+1)。
実施例236
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(6−メチルピリジン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−1−(6−メチルピリジン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.99(br.s.,3H),1.39(s,3H),1.90−2.06(m,1H),2.11(d,J=12.72Hz,1H),2.16−2.37(m,2H),2.68(d,J=15.06Hz,1H),2.89(s,3H),3.03(d,J=15.06Hz,1H),3.34(t,J=10.76Hz,1H),4.78(d,J=9.59Hz,1H),5.61(br.s.,1H),6.76(d,J=7.04Hz,1H),6.96(br.s.,6H),6.99−7.20(m,2H),7.50(d,J=7.43Hz,1H),7.90(t,J=7.63Hz,1H),8.60(br.s.,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=525.1(M+1)。
2−(1−ブロモプロピル)−6−メチルピリジンの合成:
ステップA.1−(6−メチルピリジン−2−イル)プロパン−1−オール
Figure 0006077695
標記化合物は、6−メチル−2−ピリジンカルボキサルデヒド(Tokyo Chemical Industry Co. Ltd.から購入)から2−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)エタノール(実施例232、ステップA)の合成のために上に記載したものと同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=151.4(M+1)。
ステップB.2−(1−ブロモプロピル)−6−メチルピリジン
Figure 0006077695
標記化合物は、1−(6−メチルピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(実施例236ステップA)から実施例231、ステップBに記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=214.0および216.0(M+1)。
実施例237
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.14(t,J=7.14Hz,3H),1.48−1.54(m,3H),1.94−2.09(m,1H),2.09−2.32(m,2H),2.64(d,J=16.24Hz,1H),2.96−3.11(m,1H),3.26(d,J=16.24Hz,1H),3.52−3.69(m,1H),4.39(d,J=10.37Hz,1H),6.02(br.s.,1H),6.61(d,J=7.63Hz,3H),6.77(br.s.,2H),6.89−7.09(m,5H),7.13(d,J=7.43Hz,1H),8.33(br.s.,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=511.1(M+1)。
4−(1−ブロモプロピル)ピリジンの合成:
ステップA.1−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−オール
Figure 0006077695
標記化合物は、1−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−オン(Waterstone Technologyから購入)から1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(実施例233、ステップA)の合成のために記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=138.0(M+1)。
ステップB.4−(1−ブロモプロピル)ピリジン
Figure 0006077695
標記化合物は、1−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(実施例237、ステップA)から実施例231ステップBに記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=199.9および201.9(M+1)。
実施例238
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.75(t,J=7.43Hz,3H),1.21−1.30(m,3H),1.98−2.19(m,2H),2.29(t,J=13.50Hz,1H),2.47(dt,J=14.62,7.46Hz,1H),2.78(d,J=14.87Hz,1H),2.98(d,J=14.87Hz,1H),3.14−3.28(m,1H),4.23−4.33(m,1H),5.05(d,J=9.98Hz,1H),6.84(d,J=7.24Hz,1H),6.91−7.06(m,3H),7.10−7.22(m,4H),7.54(d,J=7.63Hz,2H),7.80(t,J=7.83Hz,1H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=579.0(M+1).
2−(1−ブロモプロピル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジンの合成:
ステップA.1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール
Figure 0006077695
標記化合物は、2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(Oakwood Products Inc.,ウエストコロンビア,サウスカロライナ州から購入)およびプロピオンアルデヒドから1−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール(実施例231、ステップA)の合成のために上記に記載した手順に従って調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=206.1(M+1)。
ステップB.2−(1−ブロモプロピル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
Figure 0006077695
標記化合物は、1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(実施例238ステップA)から2−(1−ブロモブチル)ピリジン(実施例231ステップB)の合成のために記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=268.0(M+1)および269.9(M+1)。
実施例239
2−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−1−((R)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.66(t,J=7.43Hz,3H),1.23(s,3H),1.90−2.10(m,2H),2.15−2.34(m,2H),2.69−2.88(m,2H),3.05−3.22(m,1H),4.29(t,J=7.04Hz,1H),4.84(d,J=9.78Hz,1H),6.77(d,J=7.43Hz,1H),6.85(d,J=8.02Hz,2H),6.97(s,1H),6.99−7.14(m,4H),7.16−7.27(m,2H),7.29−7.40(m,1H),8.16(br.s.,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=589.0,591.0,593.0(M+1).
2−ブロモ−6−(1−ブロモプロピル)ピリジンの合成:
ステップA.1−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−1−オール
Figure 0006077695
標記化合物は、2,6−ジブロモピリジン(Sigma−Aldrich,セントルイス,ミズーリ州から購入した)およびプロピオンアルデヒドから1−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール(実施例231、ステップA)の合成のために上記に記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=219.9および217.9(M+1)。
ステップB.2−ブロモ−6−(1−ブロモプロピル)ピリジン
Figure 0006077695
標記化合物は、1−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(実施例239ステップA)から2−(1−ブロモブチル)ピリジン(実施例231ステップB)の合成のために上に記載した手順に従って調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=277.7,279.7および281.7(M+1)。
実施例240
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(チアゾール−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−1−(チアゾール−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.66(t,J=7.43Hz,3H),1.19−1.41(m,3H),1.90−2.06(m,1H),2.06−2.25(m,2H),2.54(dt,J=15.11,7.60Hz,1H),2.77−2.98(m,2H),3.14−3.37(m,1H),4.57(dd,J=8.41,4.70Hz,1H),4.85(d,J=9.78Hz,1H),6.79(d,J=7.43Hz,1H),6.95(s,1H),6.99−7.24(m,6H),7.40(d,J=3.33Hz,1H),7.83(d,J=3.13Hz,1H),8.60(br.s.,1H). 質量スペクトル(ESI)m/z=517.0(M+1).
2−(1−ブロモプロピル)チアゾールの合成:
Figure 0006077695
標記化合物は、2−プロピルチアゾール(Waterstone Technologies,Inc.,カーメル,インディアナ州から購入)から2−(1−ブロモプロピル)ピリジン(実施例230)の合成のために上に記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=205.8および207.8(M+1)。
実施例241
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.6−プロピルピコリン酸エチル
Figure 0006077695
6−ブロモピコリン酸エチル(8g、34.8mmol、AK Scientific,Inc.,ユニオンシティー,カリフォルニア州から購入)のTHF(200mL)中溶液に、0℃で20分間Nを吹き込んだ。N雰囲気下の混合物に、Pd(PPh(3.21g、2.78mmol)、およびプロピル亜鉛ブロミド(100mL、THF中0.5M、50.0mmol)の溶液を30分にわたり滴下添加した。この混合物を氷浴から除去し、18時間還流加熱した。この後、溶液を室温に冷却し、NHCl飽和水溶液(18mL)へ注ぎ、水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層は、水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで0から50%のEtOAc/ヘキサンを用いて残渣を精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=194.0(M+1)。
ステップB.6−(1−ブロモプロピル)ピコリン酸エチル
Figure 0006077695
標記化合物は、2−(1−ブロモプロピル)ピリジン(実施例230)の合成のために記載したものと同様の手順に従って実施例241、ステップAから調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=272.0および274.0(M+1)。
ステップC.エチル6−((R)−1−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)ピコリナートおよびエチル6−((S)−1−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)ピコリナート
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例226、ステップCに記載したものと同様の手順に従ってエチル6−(1−ブロモプロピル)ピコリナート(実施例241ステップB)からの混合物として調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=566.2(M+1)。
ステップD.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
下で0℃のエチル6−((R)−1−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)ピコリナートおよびエチル6−((S)−1−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)ピコリナート(160mg、0.283mmol、実施例241のステップC)のTHF(3mL)中溶液に、CHMgBr(ジエチルエーテル中3.0M溶液、0.377ml、1.132mmol)添加した。この混合物を氷浴から除去し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に追加のCHMgBr(ジエチルエーテル中3.0M溶液、0.24ml、0.78mmol)を添加した。反応混合物に室温で2.0時間撹拌した後、NHCl飽和水溶液(3mL)および水(4mL)を添加した。この混合物をEtOAc(3×8mL)で抽出した。合わせた有機層は、水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで20〜80%のEtOAc/ヘキサンを用いて残渣を精製し、立体異性体の混合物として標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=551.1(M+1)。
ステップE.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例241、ステップD)の混合物から実施例230、ステップCで上記に記載したものと同様の手順に従って調製した。記載したように粗の混合物を精製して、白色固体として単一異性体として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.08−1.17(m,3H),1.32−1.50(m,9H),1.87−1.97(m,1H),1.97−2.08(m,1H),2.08−2.18(m,1H),2.27−2.48(m,1H),2.70(br.s.,2H),3.23(br.s.,1H),4.63−4.74(m,2H),6.76(m,3H),6.84(br.s.,1H),6.93(d,J=5.87Hz,2H),6.99−7.11(m,3H),7.13−7.24(m,2H),7.48(br.s.,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=569.1(M+1)。
実施例242
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オンまたは(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
室温の((3S,5R,6S)−3−アリル−1−(1−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロピル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(165mg、0.288mmol;実施例239)の混合物のDMF(3mL)中溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン(11.32mg、0.04mmol)、リン酸カリウム(214mg、1.009mmol)、シクロプロピルボロン酸(49.5mg、0.577mmol)、およびジアセトキシパラジウム(4.53mg、0.020mmol)を添加した。この混合物に5分間Nを吹き込み、次いで、80℃に5時間加熱した。結果として得られた溶液を室温に冷却し、水(6mL)で希釈し、EtOAc(8mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで0から70%のEtOAc/ヘキサンを用いて残渣を精製し、無色のシロップとして標記化合物が得られた。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(1−(6−シクロプロピルピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例242ステップA)から実施例71ステップFに記載したものと同様の手順に従って調製した。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.95−1.08(m,3H),1.08−1.23(m,2H),1.36−1.44(m,3H),1.44−1.54(m,1H),1.54−1.66(m,1H),1.99−2.29(m,4H),2.49−2.60(m,1H),2.72(d,J=15.26Hz,1H),3.04(d,J=15.26Hz,1H),3.30−3.43(m,1H),4.71(d,J=10.17Hz,1H),5.52(br.s.,1H),6.74(d,J=7.63Hz,2H),6.90−7.01(m,5H),7.01−7.08(m,1H),7.10(d,J=8.02Hz,2H),7.75(t,J=8.02Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=551.2(M+1)。
実施例243
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(1:1)または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((R)−3,3,3−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(1:1)
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(2.246g、6mmol;実施例71D)のDMF(25mL)中溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中60%の分散液(0.504g、12.60mmol)を添加し、この混合物を0℃で5分間撹拌した。これに2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(1.593g、6.30mmol)を0℃で添加した。結果として得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、NHCl飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:ヘキサン中0から100%のEtOAc)で精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=465(M+1)。
ステップB.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オンまたは(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−3,3,3−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
下で−78℃の(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−2−オン(660mg、1.418mmol;実施例243、ステップA)の阻害剤非含有THF(7mL)中溶液にリチウムジイソプロピルアミド(1.418mL、2.84mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(744mg、3.55mmol;Sigma,セントルイス,ミズーリ州)を添加し、オレンジ色の反応物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を室温に温め、終夜撹拌した。混合物をMeOH0.2mLでクエンチし、濾過し、濃縮して、残渣は、HPLC(C18カラム、0.1%TFAを含む水中10〜95%のCHCNで溶出)によって精製し、より遅く溶出するジアステレオマーとして標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=547(M+1)。
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸/2,2,2−トリフルオロ酢酸(1:1)
Figure 0006077695
標記化合物は、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン(61.2mg、0.112mmol;実施例243、ステップB)から実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 8.96(1H,d,J=4.7Hz),8.09(1H,t,J=7.8Hz),7.86(1H,d,J=8.2Hz),7.56−7.68(1H,m),7.22(4H,s),7.08−7.17(3H,m),6.94(1H,s),6.90(1H,d,J=6.7Hz),5.27−5.38(1H,m),4.95(1H,d,J=6.5Hz),3.63(1H,dt,J=16.1,9.8Hz),3.28−3.40(1H,m),2.88(1H,d,J=15.1Hz),2.74(1H,d,J=15.1Hz),2.59−2.71(1H,m),2.12−2.25(1H,m),1.98−2.09(1H,m),1.15(3H,s)。質量スペクトル(ESI)m/z=565(M+1)。
実施例244
2,2,2−トリフルオロ酢酸(1:1)塩としての2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−3,3−ジフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
下で−78℃の(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−2−オン(705mg、1.515mmol;実施例71、ステップD)の阻害剤非含有THF(7mL)中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(1.515mL、3.03mmol)を添加し、この混合物を30分間撹拌した。1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(727mg、3.79mmol;Oakwood)を添加し、オレンジ色の反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。この反応物を室温に終夜温め、MeOH0.2mLでクエンチし、濾過し濃縮した。残渣は、HPLC(C18カラム、0.1%TFAを含む水中10〜95%のCHCNで溶出)によって精製した。(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−3,3−ジフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン(HPLC保持時間7.38分、Agilent Eclipse Plus C18カラム、CHCN/HO中0.1%TFA、25分にわたる70%〜90%の勾配)および(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−3,3−ジフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン(HPLC保持時間7.94分、Agilent Eclipse Plus C18カラム(Agilent Technologies,サンタクララ,カリフォルニア州)CHCN/HO中、0.1%TFA、25分にわたる70%〜90%の勾配)が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=529(M+1)。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸/2,2,2−トリフルオロ酢酸(1:1)
Figure 0006077695
標記化合物は、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−3,3−ジフルオロ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン(50mg、0.095mmol;実施例、244ステップA)から実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 9.03(1H,d,J=4.3Hz),8.17(1H,t,J=7.8Hz),7.79(1H,d,J=8.2Hz),7.72(1H,t,J=6.3Hz),7.18−7.25(4H,m),7.08−7.16(2H,m),6.95(1H,s),6.88−6.93(1H,m),5.44(1H,br. s.),5.31(2H,d,J=10.4Hz),5.21(6H,br.s.),5.10(2H,br.s.),3.30−3.42(1H,m),3.18(1H,br.s.),2.90(1H,d,J=15.1Hz),2.72(1H,d,J=15.1Hz),2.44(1H,d,J=16.4Hz),2.27(1H,t,J=13.8Hz),1.98−2.08(1H,m),1.21(3H,s)。質量スペクトル(ESI)m/z=547(M+1)。
実施例245
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
Figure 0006077695
ステップA:2−(1−ブロモ−2−メチルプロピル)ピリジン
Figure 0006077695
標記化合物は、2−イソブチルピリジン(5.17g、38.2mmol; Alfa Aesar,ワードヒル,マサチューセッツ州)から実施例230に記載したものと同様の手順に従って調製した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、DCMで濾過したケーキを大量に洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲルでヘキサン中EtOAcの0から25%の勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含む分画を濃縮し、標記化合物が得られた。
ステップB.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オンまたは(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
2−(1−ブロモ−2−メチルプロピル)ピリジン(実施例245、ステップA)および(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例7、1ステップD)を実施例226ステップCに記載したものと同様の手順に従って結合し、分離後、主要でないジアステレオマーとして標記化合物が得られた。MS(ESI)507[M+H]
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、実施例71ステップFに記載した手順によって実施例245ステップBの化合物を処理することにより得られた。
H NMR(500MHz,ジクロロメタン−d)δ 0.87(d,J=6.11Hz,3H),1.18(br.s.,3H),1.33−1.47(m,3H),1.96−2.10(m,1H),2.10−2.27(m,1H),2.70−2.88(m,3H),3.19−3.30(m,1H),4.66(d,J=9.54Hz,1H),6.73(d,J=7.58Hz,1H),6.84(br.s.,2H),6.97(br.s.,3H),7.05−7.23(m,3H),7.55(t,J=6.60Hz,1H),7.82(t,J=8.31Hz,1H),8.79(d,J=4.89Hz,1H).MS(ESI)525[M+H]
実施例246
(3R,5R,6S)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例86に記載した2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸(実施例71)から調製した。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.49(t,J=7.53Hz,3H)0.97(t,J=7.43Hz,3H)1.33(s,3H)1.37−1.58(m,2H)1.84−2.05(m,2H)2.17−2.35(m,2H)2.77(dt,J=9.00,4.50Hz,1H)3.05−3.21(m,1H)3.42−3.64(m, 2H)4.36(d,J=10.37Hz,1H)6.71(d,J=7.63Hz,1H)6.82(d,J=7.63Hz,2H)6.98(t,J=1.66Hz,1H)7.06−7.25(m,4H)。質量スペクトル(ESI)m/z 486.3[M+H]
実施例247
(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−((2S,3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((S)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−((2S,3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S,3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
窒素雰囲気下で−8℃(内部温度)の(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−2−オキソペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(185mg、0.40mmol;実施例149、ステップB)の撹拌したTHF(4mL)中溶液にL−Selectride(登録商標)(Aldrich,セントルイス,ミズーリ州)(0.48mL、0.48mmol、THF中1M溶液)を2分にわたって滴下添加した(内部温度は−5℃に達した)。10分後、反応をMeOH(0.1mL)でクエンチし、水(30mL)中のOxone(登録商標)(2KHSO・KHSO・KSO、DuPont,ウィルミントン,デラウェア州)(992mg、1.61mmol))で処理し、次いで室温で2時間撹拌した。この後、反応物をEtOAc(50mL)およびNa(30mL、飽和水溶液)の間で分配した。分離した有機層を塩水(20mL)で洗浄し、次いでMgSOで乾燥し、濾過し真空内で蒸発させ、標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=460.0(M+1)。
ステップB:
(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−((2S,3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((S)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−((2S,3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S,3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(75mg、0.163mmol、実施例247、ステップA)の撹拌したt−BuOH(2mL)中溶液に、4−メチルモルホリン4−オキシド(76mg、0.652mmol)および四酸化オスミウム(2.1mg、8.14μmol)を添加し、この反応物を室温で終夜撹拌した。この後、反応物をEtOAc(100mL)およびNa(40mL、飽和水溶液)の間で分配した。分離した有機層をNaHCO(40mL、飽和水溶液)で洗浄し、真空内で蒸発させ、濾過しMgSOで乾燥した。結果として得られた残渣は、逆相HPLC(Sunfire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、30分にわたり水中20%のMeCNから水中80%のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも0.1%TFAを含む)によって精製し、ジアステレオマーの分離可能な混合物として標記化合物が得られた。
最初に溶出した異性体:
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 6.96−7.28(8H,m),6.73(1H,dt,J=7.6,1.6Hz),4.39(1H,d,J=10.6Hz),3.96−4.06(1H,m),3.71(1H,dd,J=11.0,3.5Hz),3.56(1H,dd,J=11.1,7.3Hz),3.26−3.38(1H,m),1.78−2.15(6H,m),1.44(3H,s),1.19−1.39(4H,m),0.50−0.67(3H,m)。質量スペクトル(ESI)m/z=494.0(M+1)。
2番目に溶出した異性体:
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 6.96−7.28(8H,m),6.70(1H,dd,J=6.2,1.5Hz),4.38(1H,d,J=10.4Hz),4.31(1H,br.s.),3.66−3.76(1H,m),3.53−3.63(1H,m),3.22−3.33(1H,m),1.80−2.32(4H,m),1.45(3H,s),1.16−1.45(6H,m),0.40−0.55(3H,br.s.)。質量スペクトル(ESI)m/z=494.0(M+1)。
実施例248
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシル酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−メチル1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−カルボキシラート
Figure 0006077695
(5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(1.3g、2.016mmol;実施例185、ステップD)の撹拌した阻害剤非含有THF(10mL)中溶液を、アルゴンで30分間脱気した。反応物を、−78℃で新たに調製したLDAの溶液にカニューレ経由で5分にわたって移した(LDA溶液は、アルゴン雰囲気下で−20℃の阻害剤非含有THF(2mL)中のN,N−ジイソプロピルアミン(0.72mL、5.04mmol)をブチルリチウム(2.02mL、5.04mmol、ヘキサン中2.5M)で1分にわたって処理し、30分間−15℃で混合物を撹拌することにより調製した。)。結果として得られた反応混合物を30分にわたり0℃に温めながら撹拌した。反応物を−78℃に冷却し、2分にわたりクロロギ酸メチル(0.47mL、6.05mmol)で滴下処理した。反応物を−78℃で2時間30分撹拌し、次いで、NHCl飽和水溶液30mLでクエンチし、室温に温めた。この混合物を酢酸エチル(150mL)および水(50mL)の間で分配した。分離した有機層をMgSOで乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン:EtOAc、1:0から4:1)によって標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=702.1(M+1)。
ステップB.(3R,5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
窒素雰囲気下で0℃の(3S,5R,6S)−メチル1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−カルボキシラート(450mg、0.640mmol;実施例248、ステップA)の撹拌したTHF(4mL)中溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム(1.60mL、1.60mmol、THF中1M溶液)を滴下添加した。この反応物を0℃で1時間撹拌した。次いで、これをメタノール(0.2mL)でクエンチし、水(50mL)中でOxone(登録商標)(2KHSO・KHSO・KSO,DuPont,ウィルミントン,デラウェア州)(1.18g、1.92mmol)で処理した。この混合物を1時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)で抽出した。分離した有機層は、Na(50mL、飽和水溶液)で洗浄し、次いで、MgSOで乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン:EtOAc、1:0から7:3)によって標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=674.2(M+1)。
ステップC.(3R,5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−カルバルデヒド
Figure 0006077695
0℃の(3R,5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(210mg、0.311mmol;実施例248、ステップB)の撹拌したCHCl(8mL)中溶液に、NaHCO(131mg、1.56mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(158mg、0.373mmol)を一度に添加した。この反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をCHCl(30mL)で希釈し、Na(15mL、飽和水溶液)およびNaHCO(15mL、飽和水溶液)で室温で2時間処理した。分離した水層は、CHCl(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSOで乾燥し、濾過し真空内で蒸発させ、標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=672.2(M+1)。
ステップD.(E)−メチル3−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アクリラート
Figure 0006077695
窒素雰囲気下で0℃のTHF(4mL)および水素化ナトリウム(16mg、0.40mmol、油中60%の分散液)の撹拌した溶液に、ホスホノ酢酸トリメチル(61μL、0.43mmol)を30秒にわたり滴下添加した。この混合物を30分間室温に温めた。(3R,5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−カルバルデヒド(205mg、0.305mmol;実施例248、ステップC)のTHF(3mL)中溶液を添加した。結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応物をEtOAc(80mL)および水(40mL)の間で分配した。分離した有機層をMgSOで乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン:EtOAc、1:0から8:2)によって標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=728.2(M+1)。
ステップE.メチル2−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシラート
Figure 0006077695
アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム(12mg、0.30mmol、油中60%の分散液)の撹拌したTHF(1.0mL)中溶液にトリメチルスルホキソニウムヨージド(72mg、0.33mmol)を1分にわたり分割して添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。(E)−メチル3−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アクリラート(120mg、0.165mmol;実施例248、ステップD)のDMSO(1.0mL)中溶液を1分にわたり滴下添加した。この反応物を室温で終夜撹拌した。この後、さらなる硫黄イリドは、窒素雰囲気下でDMSO(0.5mL)にトリメチルスルホキソニウムヨージド(140mg)を懸濁し、NaH(24mg、油中60%の分散液)で混合物を処理し30分間撹拌することにより合成した。次いで、硫黄イリドを反応物に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。この後、さらなる硫黄イリドは、窒素雰囲気下でDMSO(0.5mL)にトリメチルスルホキソニウムヨージド(140mg)を懸濁し、NaH(24mg、油中60%の分散液)で混合物を処理し30分間撹拌することにより合成した。次いで、硫黄イリドを反応物に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル(70mL)およびNHCl(30mL、飽和水溶液)の間で分配した。分離した有機層をMgSOで乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。逆相分取HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μmカラム、40分間にわたり水中40%のMeCNから水中100%のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも0.1%TFAを含む)によって精製し、最初に溶出する主なジアステレオマーとして標記化合物が得られた。シクロプロパンでの立体化学は単一であるが、帰属されないジアステレオマーである。質量スペクトル(ESI)m/z=742.2(M+1)。
ステップF.2−((3R,5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシル酸
Figure 0006077695
実施例248、ステップEからのエステル(10mg、0.013mmol)の撹拌したTHF(1.0mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(404μL、0.404mmol、1M水溶液)を添加した。この反応物を室温で24時間撹拌した。この後、反応物をEtOAc(30mL)および1.0MのHCl(5mL)の間で分配した。分離した有機層をMgSOで乾燥し、濾過し真空内で蒸発させ、単一ジアステレオマーとして標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=728.2(M+1)。
ステップG.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシル酸
実施例248、ステップFからの酸(10mg、0.014mmol)の撹拌したTHF(0.2mL)中溶液に、TBAF(0.1mL、THF中1.0M溶液)を添加した。30分後、さらなるTBAF(0.1mL、THF中1.0M溶液)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。この後、反応物をEtOAc(30mL)および1M水性HCl(5mL)の間で分配した。分離した有機層をMgSOで乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。結果として得られた残渣は、逆相分取HPLC(Sunfire Prep C18OBD 10μmカラム、30分間にわたり水中20%のMeCNから水中80%のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも0.1%TFAを含む)によって精製し、標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,CDOD)δppm 7.29−7.34(2H,m),7.06−7.21(5H,m),6.87−6.98(1H,m),4.70(1H,d,J=11.0Hz),4.06(1H,dd,J=11.1,9.3Hz),3.45−3.56(2H,m),2.89(1H,dt,J=8.9,4.5Hz),2.48(1H,t,J=13.5Hz),1.92−2.04(1H,m),1.78−1.88(1H,m),1.61−1.72(1H,m),1.43−1.53(2H,m),1.22−1.36(6H,m),0.41−0.52(3H,m)。質量スペクトル(ESI)m/z=490.0(M+1)。
実施例249
2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−(tert−ブトキシ)−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.エチル2−ブロモ−2−シクロプロピルアセタート
Figure 0006077695
2−シクロプロピル酢酸(24.7g、247mmol)の無水DCE(250mL)中溶液に、塩化チオニル(22mL、302mmol)を25℃で5分間滴下添加した。2時間還流した後、反応物を室温に冷却し、N−ブロモスクシンイミド(N−bromosuccinimde)(53.6g、301mmol)および臭化水素(48%水溶液)(0.195mL、1.727mmol)を25℃で連続的に添加した。結果として生じた混合物を96時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、無水EtOH(200mL)を添加し、結果として得られた暗褐色の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で(35℃、4.0キロパスカル)濃縮し、残渣を四塩化炭素(300mL)に懸濁し、ガラスフィルターに通した。濾液を減圧下で濃縮した(35℃、4.0キロパスカル)。クロマトグラフィー(シリカゲル、330g×2、5%の酢酸エチル/ヘキサン)によって粗生成物を精製し、合わせた所望の分画を減圧下で(35℃、4.0キロパスカル)濃縮して、薄黄色の液体として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 4.20−4.32(2H,m),3.59(1H,d,J=10.4Hz),1.53−1.66(1H,m),1.29−1.36(3H,m),0.76−0.93(2H,m),0.51−0.61(1H,m),0.40−0.47(1H,m)。
ステップB.(S)−エチル2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルアセタート
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−ピペリジン−2−オン(8.01g、25mmol;実施例1、ステップE)のDMF(60mL)中溶液に鉱油中60%の水素化ナトリウム(2.0g、50mmol)を0℃で添加し、このようにして得られた混合物を30分間同じ温度で撹拌した。この混合物にDMF(10mL)中のエチル2−ブロモ−2−シクロプロピルアセタート(12.18g、50mmol)を滴下添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いでこの反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を10%の水性クエン酸、5%のNaHCO水溶液、水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、次いで、MgSOで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲルでヘキサン中20%から50%の酢酸エチルで溶出して精製し、最初に溶出するジアステレオマーの白色固体として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm −0.34(m,1H),0.23(m,1H),0.38(m,1H),0.62(m,1H),1.26(t,J=8Hz,3H),1.39(m,1H),2.13(m,2H),2.63(m,2H),3.09(m,1H),3.20(d,J=12Hz,1H),4.07(m,2H),4.81(d,J=8Hz,1H),6.90(dt,J=7.1,1.7Hz,1H),7.11−7.19(m,5H),7.28(m,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=446.2(M+1)。
ステップC.(S)−tert−ブチル2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルアセタート
Figure 0006077695
(S)−エチル2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルアセタート(500mg、1.12mmol)(実施例249、ステップB)のTHF/MeOH/HO(5/5/5、15mL)中溶液に水酸化リチウム(1.68mL、3.36mmol)を室温で添加し、次いで反応物を60℃に加熱した。60℃で1.5時間撹拌した後、反応物をNHCl飽和水溶液でクエンチし、抽出した(2xDCM)。合わせた有機層を洗浄し(1xNaCl飽和水溶液)、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。 上で合成した粗の酸(450mg、1.076mmol)をDCM(10mL)に溶解し、硫酸(115uL、2.151mmol)、続いて−78℃で2−メチルプロパ−1−エン(1.207g、21.51mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を常温にゆっくり温めた。4日間激しく撹拌した後、反応をNHCl飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:40%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、標記化合物が得られた。
ステップD.(S)−tert−ブチル2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルアセタート
Figure 0006077695
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、0.165ml、0.165mmol)の溶液を(S)−tert−ブチル2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルアセタート(実施例249、ステップC、71mg、0.15mmol)および臭化アリル(15.54uL、0.165mmol)のTHF0.5mL中溶液に−78℃で滴下添加した。常温にこの反応物を温めた。2時間撹拌した後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出して精製し、標記化合物が得られた。
ステップE.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−シクロプロピルアセトアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、実施例71ステップFの手順によって(S)−tert−ブチル2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルアセタートから得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.08(m,1H),0.49(m,1H),0.58(m,1H),0.66(m,1H),1.02(m,1H),1.44(s,9H),1.99(m,1H),2.19(m,1H),2.58(dd,J=16.0,4.0Hz,1H),2.66(m,1H),2.93(dd,J=12.0,12.0HZ,1H),3.20(s,1H),3.34(d,J=12HZ,1H),5.37(s,1H),7.14(m,1H),7.25−7.33(m,3H),7.37−7.45(m,4H)。質量スペクトル(ESI)m/z=532.2(M+1)。
実施例250
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.エチル2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルアセタート
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例71、ステップD)とエチル2−ブロモ−2−シクロプロピルアセタート(実施例249、ステップA)とのカップリングを実施例9ステップAに記載した手順を使用して行い、2つのジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物は、ジアステレオマーであるエチル2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルアセタート(実施例250、ステップA)から実施例71、ステップFに記載した酸化手順を使用して得られた。個々の立体異性体は、キラルHPLC(150×30mm CHIRALPAK(登録商標)ICカラム(CHIRAL TECHNOLOGIES, Iノースカロライナ州.,ウエストチェスター,ペンシルバニア州,米国)、20%のIペンシルバニア州(0.1%DEA)/CO、50mL/分で、Thar 350 SFC(Thar Technologies,Inc.,ピッツバーグ,ペンシルバニア州))によって分離し、より速く溶出する立体異性体として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.49−−0.40(m,1H)0.12−0.21(m,1H)0.36−0.46(m,1H)0.64(m,1H)1.28(t,J=7.14Hz,3H)1.37(s,3H)1.40−1.56(m,1H)2.14−2.27(m,2H)2.83(d,J=14.48Hz,1H)2.95(d,J=14.48Hz,1H)3.02(d,J=9.78Hz,1H)3.22−3.36(m,1H)4.06−4.22(m,2H)4.75(d,J=9.39Hz,1H)6.81(m,1H)7.00−7.21(m,5H)7.21−7.35(m,2H).質量スペクトル(ESI)m/z=518.0(M+1).
実施例251
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
水素化ホウ素リチウム(THF中2M、15.46mL、30.9mmol)の溶液を0℃の(S)−エチル2−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−6−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルアセタート(実施例249ステップB、2.3g、5.15mmol)のエーテル(40mL)中溶液に添加した。常温で20時間撹拌した後、反応物をNHCl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcへ抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、固体として標記化合物が得られた。これはさらなる精製をせず使用した。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.00(m,1H),0.23(m,1H),0.48−0.57(m,2H),0.85(m,1H),1.99(m,1H),2.07(m,1H),2.61(m,2H),2.64(m,1H),3.22(dd,J=11.2,9.8Hz,1H),3.42(td,J=10.1,4.3Hz, 1H),3.60(m,1H),4.93(d,J=6.5Hz,1H),6.89(m,1H),7.09(m,4H),7.18(m,2H),7.27(m,1H).質量スペクトル(ESI)m/z=404.0(M+1).
ステップB.(5R,6S)−1−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
実施例251ステップAの生成物は、実施例185,ステップCに記載したものと同様の手順によって標記化合物に変換した。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.70(m,1H),−0.40(m,1H),0.02(m,1H),0.13(m,1H),0.91(s,9H),1.09(m,1H),1.92−1.91(m,2H),2.47−2.50(m,2H),2.78(s,br,1H),2.80(m,1H),3.31(m,1H),3.98(m,1H),4.62(d,J=7.8Hz,1H),6.60(m,1H),6.82−6.91(m,4H),6.91−7.03(m,3H),7.18−7.26(6H),7.37−7.45(m,4H).質量スペクトル(ESI)m/z=642.3(M+1)。
ステップC.(5R,6S)−1−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−1−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例251、ステップB、7.9g、12.29mmol)を実施例185、ステップDの方法によって、標記化合物であるジアステレオマーの混合物に変換した。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.15(m,1H),0.00(m,1H),0.41−0.52(m,2H),1.26(s,9H),1.41(m,1H),1.62(d,J=7.2Hz,3H),2.09(m,1H),2.30(m,1H),2.87(m,1H),3.28(m,2H),3.68(m,1H),4.23(m,1H),5.11(d,J=6.1Hz,1H),7.16−7.34(m,4H),7.37−7.46(m,4H),7.51−7.65(m,6H),7.74−7.78(m,4H)。
ステップD.(5R,6S)−3−アリル−1−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(5.02g、7.64mmol、実施例251、ステップC)を実施例185、ステップEに記載した手順によって標記化合物に変換した。後処理後、未精製生成物を、得られたままで使用した。
ステップE.2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
(5R,6S)−3−アリル−1−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例251、ステップD、106mg、0.15mmol)を実施例185、ステップFの手順に従って処理した。2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=714.3(M+1)。
ステップF.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、0.453ml、0.453mmol)の溶液を2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例251ステップE、108mg、0.151mmol)のTHF(4ml)中溶液に添加し、この反応物を常温で20時間撹拌した。LC−MSによる分析は反応が未完結であることを示し、このため、余分に0.225mlのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を添加し、反応物をさらに26時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。逆相(RP−)HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μmカラム、30分間にわたり水中10%のMeCNから水中80%のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも0.1%TFAを含む)によって精製し、固体として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.30(s,m,1H),0.00(s,m,1H),0.37(m,2H),0.79(m,1H),1.22(s,3H),2.00(m,2H),2.52(d,J=14.1Hz,1H),2.70(d,J=13.9Hz,1H),3.00(m,2H),3.20(s,br,3H),3.29(m,1H),4.65(d,J=10.oHz,1H),6.61(m,1H),6.84(s,br,2H),6.97(m,3H),7.04(m,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=476.2(M+1)。
実施例252
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシブチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2R)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシブチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中溶液(1M、2.10ml、2.10mmol)をジアステレオマー(5R,6S)−3−アリル−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例251、ステップD、488mg、0.700mmol)のTHF(10ml)中溶液に添加した。この反応物を常温で2時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルに希釈し、水およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、単一ジアステレオマーとして標記化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=458.0(M+1)
ステップB.(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルアセトアルデヒド
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例252、ステップA、80mg、0.17mmol)実施例91、ステップCに記載した手順によって白色の発泡体としての標記化合物に変換した。質量スペクトル(ESI)m/z=456.1(M+1)
ステップC.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシブチル)−3−メチルピペリジン−2−オンまたは(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2R)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシブチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
実施例149、ステップAの手順によってメチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウムブロミドに置き換えて、(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルアセトアルデヒド(実施例252ステップB、90mg、0.20mmol)を標記化合物に変換し、これは、クロマトグラフィー後、2番目に溶出するジアステレオマーとして得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.43(m,1H),−0.16(m,1H),0.32(m,1H),0.51(m,1H),0.78(t,J=.3Hz,3H),1.18(s,3H),1.21−1.35(m,1H),2.54(m,2H),1.57(s,br,1H),1.87−2.0(m,2H),2.21(s,br,1H),2.50−2.62(m,2H),3.22(ddd,J=12.8,10.2,4.0Hz,1H),3.68(s,br,1H),4.34(d,J=10.0Hz,1H),5.12(s,1H),5.14(d,J=8Hz,1H),5.79(m,1H),6.65(dt,J=7.6,1.6Hz,1H),6.87−6.91(m,3H),7.01−7.07(m,2H),7.16−7.18(m,2H).質量スペクトル(ESI)m/z=486.3(M+1)
ステップD.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシブチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2R)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシブチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例71、ステップFに記載した方法によって実施例252、ステップCの化合物を処理することにより得られた。
H NMR(400MHz,Methanol−d4)δppm −0.16(s,br,1H),0.26(s,br,1H),0.55(s,br,1H),0.67(s,br,1H),0.86(m,3H),1.32(m,4H),1.41(s,3H),1.68(m,1H),1.92(m,2H),2.64(d,J=12Hz,1H),2.99(d,J=12Hz,1H),3.51(m,1H),4.97(m,1H),6.97(m,1H),7.06(m,1H),7.17(m,4H),7.28(m,2H). 質量スペクトル(ESI)m/z=504.1(M+1)。
実施例253
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(5R,6S)−1−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチルピペラジン−2−オン
Figure 0006077695
実施例185、ステップDに記載した手順を使用しメチルヨージドの代わりにヨウ化エチルに置き換えて、(5R,6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例251、ステップB、2.6g、4.05mmol)を発泡体としての標記化合物に変換した。
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −0.39(m,1H),−0.22(m,1H),0.20−0.24(m,1H),0.35−0.38(m,1H),1.03−1.19(m,14),1.26(t,J=4Hz,1H),1.78−1.84(m,1H),1.94−1.99(m,1H),2.13−2.19(m,2H),2.46−2.51(m,1H),3.24−3.26(m,1H),3.52−3.53(m,1H),5.0(d,J=8Hz,1H),7.06(m,1H),7.17−7.24(m,5H),7.30−7.32(m,2H),7.37−7.50(m,6H),7.58−7.62(m,4H)。質量スペクトル(ESI)m/z=670.2(M+1)
ステップB.(5R,6S)−3−アリル−1−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチルピペラジン−2−オン
Figure 0006077695
実施例185、ステップEに記載した手順を使用して、(5R,6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例253、ステップA、1.6g、2.38mmol)を標記化合物に変換した。これは、さらなる精製をせず使用した。
ステップC.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−エチルピペラジン−2−オン
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例202、ステップAと同様の手順を使用して調製した。これは、シリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル/ヘキサンで溶出した後、2番目に溶出するジアステレオマーとして分離した。
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −0.48(m,1H),−0.01(m,1H),0.40(m,1H),0.48(m,1H),0.97−1.01(m,3H),1.37(m,1H),1.49−1.58(m,1H),1.75−1.78(d,J=12Hz,1H),1.97(m,1H),2.38(t,J=16Hz,1H),2.65(m,2H),2.76(m,1H),3.94(t,J=12Hz,1H),4.79(d,J=12Hz,1H),5.20−5.28(m,2H),5.94−6.03(m,1H),6.96(s,br,1H),7.09(s,2H),3.01(s,br,3H),7.29(s,br,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=472.1(M+1)。
ステップD.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−エチルピペラジン−2−オン(実施例253、ステップC、125mg、0.265mmol)を実施例202、ステップCに記載した手順によって標記化合物に変換した。
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −0.46(s,br,1H),−0.24(s,br,1H),0.48(s,br,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.99(m,6H),1.71−1.79(m,2H),1.88(m,1H),2.35(t,J=16Hz,1H),2.51(s,br,1H),2.69(m,2H),3.43(m,2H),4.89(m,1H),5.17−5.28(m,2H),5.94−6.05(m,1H),7.0(m,1H),7.05(m,1H),7.17−7.19(m,4H),7.30(m,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=589.2(M+1)。
ステップE.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例253、ステップD)から実施例71ステップFに記載していた手順によって得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.71(s,br,1H),−0.29(s,br,1H),0.31−0.41(d,br,2H),0.88(m,6H),1.10(s,br,2H),1.19(m,2H),1.82−1.87(m,2H),2.20−2.27(m,2H),2.69−2.73(d,J=16Hz,1H),2.82(s,br,4H),2.97−3.03(m,3H),4.72(d,J=12Hz,1H),6.77(m,1H),6.88(s,br,2H),7.06(m,3H),7.16(s,br,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=607.2(M+1)。
実施例254
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−エチルピペラジン−2−オン(実施例253、ステップC)を実施例202ステップCに記載した手順によってシクロプロパンスルホンアミドとカップリングさせ、白色の発泡体として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.28(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.36(d,br,2H),0.66(m,7H),0.89(m,2H),1.50(m,1H),1.53(dd,J=13.7,3.1Hz,1H),1.98(t,J=13.7Hz,1H),2.15(m,1H),2.35(m,1H),2.44(m,1H),2.71(s,br,1H),2.85(m,1H),2.97(ddd,J=13.6,10.6,3.0Hz,1H),3.13(s,br,1H),4.54(d,J=10.4Hz,1H),4.91−4.96(m,2H),5.63−5.73(m,1H),6.49(dt,J=7.5,1.5Hz,1H),6.72(t,J=1.9Hz,2H),6.85−6.91(m,3H),6.94(s,br,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=575.2(M+1)。
ステップB.N−((2S)−2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例254、ステップA、80mg、0.139mmol)の溶液(THF(375μL)、水(250μL)およびt−ブタノール(208μL)中)を4−メチルモルホリンN−オキシド(57.0mg、0.486mmol)、続いてt−ブタノール中2.5%の四酸化オスミウム(45.6μL、3.47μmol)で処理した。常温で16時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ジアステレオマー(85mg)の混合物として標記化合物が得られた。これは、次のステップに直接使用した。
質量スペクトル(ESI)m/z=609.1(M+1)
ステップC.N−((S)−2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)ピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
過ヨウ素酸ナトリウム(89mg、0.418mmol)をN−((2S)−2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例254、ステップB、85mg、0.14mmol)の透明な溶液(水(0.5mL)およびTHF(1mL)中)に添加した。数分後、固形物が形成された。メタノール(1ml)を添加し、結果として得られた乳濁液を30分間撹拌した。この反応物をNaCl飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物(94mg)が得られた。これは、次のステップで精製せずに使用した。質量スペクトル(ESI)m/z=577.0(M+1)
ステップD.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
0℃の亜塩素酸ナトリウムの溶液(水(1mL)中0.25×1.25Mリン酸二水素カリウム中)(58.9mg、0.651mmol)を、N−((S)−2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)ピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例254、ステップC、94mg、0.163mmol)の透明な溶液(水(1mL)中1.25Mリン酸二水素カリウム+t−ブタノール(1mL)+THF中2M2−メチルブタ−2−エン(4.07mL、8.14mmol)中)に添加した。常温で4時間撹拌した後、反応を1Mチオ硫酸ナトリウム液0.6mLでクエンチした。常温で10分間撹拌した後、混合物を1M重硫酸カリウム溶液1.2mLで酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μmカラム、30分間にわたり水中20%のMeCNから水中80%のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも0.1%TFAを含む)によって精製し、標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.00(s,br,1H),0.30(s,br,1H),0.64(d,br,2H),0.96(m,7H),1.12(m,3H),1.75−1.82(m,1H),1.92(dd,J=13.8,3.03Hz,1H),2.02(m,1H),2.34(t,J=13.8Hz,1H),2.47(m,1H),2.84(s,br,3H),3.05(dd,J=13.0,5.18Hz,1H),3.24(ddd,J=13.5,10.3,2.74Hz,1H),3.53(s,br,1H),4.84(d,J=10.4Hz,1H),6.78(dt,J=7.63,1.37Hz,1H)7.02(t, J=1.86Hz,2H)7.10−7.20(m,5H)。質量スペクトル(ESI)m/z=593.0(M+1).
実施例255
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホンアミド)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−エチルピペラジン−2−オン(実施例253ステップC)を実施例202ステップDの手順によってエチルスルホンアミドとカップリングさせ、標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.29(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.37(d,br,2H),0.69(t,J=7.3Hz,3H),1.14(t,J=8Hz,3H),1.30(m,1H),1.56(dd,J=13.7,3.1Hz,1H),1.69(m,1H),2.01(t,J=13.7Hz,1H),2.38−2.40(m,1H),2.44−2.48(m,1H),2.77(m,4H),2.99−3.12(m,2H),4.58(d,J=10.6Hz,1H),4.96(s,1H),4.98(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),5.43(s,br,1H),5.67−5.76(m,1H),6.54(dt,J=7.4,1.6Hz,1H),6.75(s,br,2H),63.87−6.93(m,3H),6.94(s,br,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=563.2(M+1).
ステップB.N−((2S)−2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例254、ステップBに記載したものと同様の手順を使用して、ジアステレオマーの混合物として調製した。
ステップC.N−((S)−2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)ピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例254、ステップCに記載したのと同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=565.2(M+1)。
ステップD.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホンアミド)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、実施例254ステップDに記載したのと同様の手順を使用して得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.51(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.39(s,br,1H),0.47(s,br,1H),0.97(t,J=7.4Hz,4H),1.32(t,J=7.4Hz,5H),1.74−1.81(m,1H),1.93−2.02(m,2H),2.37(t,J=12Hz,1H),2.64(d,J=13.7Hz,1H),2.91(d,J=13.5Hz,1H),3.04(m,3H),3.40(m,1H),4.90(d,J=10.8Hz,1H),6.99(m,1H),7.05(m,2H),7.14−7.19(m,5H)。質量スペクトル(ESI)m/z=581.2(M+1)。
実施例256
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例202、ステップDに記載したのと同様の手順を使用して調製した。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.71(s,br,1H),−0.31(s,br,1H),0.31(s,br,1H),0.40(s,br,1H),1.01(m,2H),1.25(m,3H),1.29(s,3H),1.59(s,br,1H),1.85−1.89(dd,J=13.6,3.4Hz,2H),2.22(m,1H),2.35(s,br,1H),2.67(d,J=8Hz,2H),2.94(s,3H),3.11(m,1H),3.19(m,1H),4.78(d,J=8Hz,1H),5.19(m,2H),5.25(s,1H),5.85−5.95(m,1H),6.93(m,2H),7.06(m,2H),7.14(m,2H),7.23(m,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=575.2(M+1)。
ステップB.N−((2S)−2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例254、ステップBに記載したものと同様の手順を使用して、ジアステレオマーの混合物として調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=609.1(M+1)。
ステップC.N−((S)−2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)ピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例254、ステップCに記載したのと同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=577.2(M+1).
ステップD.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、実施例254、ステップDに記載したのと同様の手順を使用して調製した。
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −0.71(s,br,1H),−0.28(s,br,1H),0.29(s,br,1H),0.40(s,br,1H),1.06(d,br,4H),1.44(s,3H),1.73(s,br,1H),2.08(m,1H),2.20(s,br,1H),2.35(t,J=8Hz,1H),2.57(s,br,1H),2.70(d,J=12Hz,1H),2.94(s,3H),2.99(d,J=12Hz,1H),3.07(m,1H),3.42(m,1H),4.40(s,br,1H),4.82(d,J=8Hz,1H),7.02−7.05(m,3H),7.11(m,3H),7.31(s,br,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=593.2(M+1)。
実施例257
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2R)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R,6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(4.34g、6.61mmol)から実施例251、ステップDの方法によって調製したジアステレオマーの混合物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製した。所望のエピマーを含む分画を合わせて濃縮し、秤量すると3.01g(65%の収率)の白色発泡体として(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オンが得られた。MS(ESI)m/z=696[M+H]
ステップB.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン。(実施例252、ステップAもまた参照のこと)
Figure 0006077695
実施例252、ステップAの手順に従って(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例257、ステップA、3.00g、4.31mmol)を処理すると、白色の発泡体(1.905g、97%)として(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オンが得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ 0.00−0.15(m,1H),0.18−0.35(m,1H),0.44−0.69(m,2H),0.75−0.87(m,1H),1.28(s,3H),1.87−2.03(m,2H),2.48−2.72(m,2H),3.01−3.22(m,2H),3.41(td,J=10.33,4.52Hz,1H),3.60(dd,J=11.00,4.40Hz,1H),4.86(d,J=10.03Hz,1H),5.06−5.24(m,2H),5.74−5.97(m,1H),6.74(d,J=7.58Hz,1H),6.86−7.10(m,3H),7.10−7.26(m,4H).MS(ESI)m/z=458[M+H]
ステップC.(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルアセトアルデヒド。(実施例252、ステップBもまた参照のこと)
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例257、ステップB、1.01g、2.2mmol)を実施例91、ステップCに記載した手順によって、白色の発泡体(866mg、86%)としての標記化合物に変換した。MS(ESI)m/z=456[M+H]
ステップD.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2R)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロピル)−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
実施例149ステップAの手順によって、(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルアセトアルデヒド(実施例257、ステップC、866mg、1.897mmol)をメチルマグネシウムブロミドで処理し、白色発泡体としてジアステレオマーアルコールである(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2R)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロピル)−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロピル)−3−メチルピペリジン−2−オンが得られた。MS(ESI)m/z=472[M+H]
ステップE.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−オキソプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例257、ステップD、809mg、1.71mmol)を実施例71、ステップFに記載した手順に従って処理し、SFC精製後、白色固体として2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−オキソプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸が得られた。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δ −0.70−−0.47(m,1H),0.10(dq,J=9.78,5.05Hz,1H),0.31−0.48(m,1H),0.63(tt,J=8.59,5.35Hz,1H),1.34(s,3H),1.47−1.58(m,1H),2.15−2.35(m,6H),2.65(d,J=13.69Hz,1H),2.79(d,J=10.03Hz,1H),2.98(d,J=13.69Hz,1H),3.48−3.57(m,1H),4.65(d,J=10.51Hz,1H),6.94−7.01(m,1H),7.08(s,1H),7.11−7.54(m,6H).MS(ESI)m/z=488[M+H]
ステップF.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2R)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
メタノール中2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−オキソプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸の水素化ホウ素ナトリウムを用いる0℃での還元によって、〜2:1の割合でジアステレオマーアルコールの混合物が得られた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中イソプロパノールの勾配で溶出して精製した。主な異性体を含有する分画を濃縮し、次いで、アセトニトリル/水から凍結乾燥し、ふかふかした白色固体として標記化合物が得られた。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm −0.29(br s,1H),0.20(br s,1H),0.46(br s,1H),0.60(br s,1H),1.19(br s,3H),1.24−1.35(m,1H),1.39(s,3H),2.10−2.29(m,2H),2.63(d,J=13.69Hz, 1H),2.82(br s,1H),2.98(d,J=13.94Hz,1H),3.40−3.50(m,1H),3.57(br s,1H),4.82(d,J=11.00Hz,1H),6.61−7.64(m,8H)。MS(ESI)m/z=490[M+H]
実施例258
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
L−Selectride(登録商標)(Aldrich,セントルイス,ミズーリ州)、(THF中1M、5.0ml、5.00mmol)を、−78℃の2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−オキソプロピル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例257、ステップE、1.035g、2.12mmol)のTHF(35ml)中溶液に5分間にわたって滴下添加した。90分後、0℃に混合物を温め、飽和塩化アンモニウムの添加によって注意深くクエンチした。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層は、1MのHCl、水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空内で濃縮した後、残渣は、シリカクロマトグラフィーによってヘキサン中イソプロパノールの勾配で溶出して精製した。主な異性体を含有する分画を濃縮し、次いで、アセトニトリル/水から凍結乾燥し白色の粉末として標記化合物が得られた。立体化学は、実施例152との類推によって帰属させた。
H NMR(500MHz,DMSO−d)δ −0.69(br s,1H),−0.35(br s,1H),0.17(br s,1H),0.36(br s,1H),1.07(br s,1H),1.27(s,4H),1.98−2.23(m,2H),2.53−2.58(m,1H),2.93(d,J=13.94Hz,1H),3.36−3.49(m,1H),3.74−4.44(m,1H),4.46−5.11(m,2H),6.60−7.59(m,8H).MS(ESI)m/z=490[M+H]
実施例259
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:
N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)プロパン−2−スルホンアミド
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例252ステップA、59.3mg、0.129mmol)とイソプロピルスルホンアミド(48.7mg、0.395mmol)を実施例202ステップCに記載した手順によってカップリングさせ、標記化合物を形成し、シリカゲルクロマトグラフィー後、オフホワイト色の固体として分離した。MS(ESI)m/z=563[M+H]
ステップB:
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)プロパン−2−スルホンアミド(実施例259ステップA)から実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。生成物は、逆相HPLCによって水中60から95%のMeCN(両溶媒中0.1%TFA)で溶出して精製した。高純度分画を合わせ、揮発分を取り除き、結果として得られた溶液を凍結し、凍結乾燥し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。
H NMR(500MHz,CDOD)δppm −0.98−−0.71(m,1H)−0.38−−0.16(m,1H)0.12−0.29(m,1H)0.30−0.44(m,1H)1.31−1.39(m,6H)1.41(s,3H)1.52−1.64(m,1H)2.08(dd,J=13.69,3.18Hz,1H)2.26(br. s,1H)2.40(t,J=13.69Hz,1H)2.70(d,J=13.45Hz,1H)3.00(d,J=13.20Hz,1H)3.09(dd,J=13.69,3.42Hz,1H)3.25(dt,J=13.51,6.82Hz,1H)3.33−3.34(m,1H)3.41(ddd,J=13.75,10.82,3.06Hz,1H)3.96(br s,1H)4.94(d,J=11.00Hz,1H)6.98−7.18(m,5H)7.27(br s,3H).MS(ESI)m/z=581[M+H]
実施例260
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−シクロプロピル−2−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−シクロプロピル−2−(メチルアミノ)エチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルアセトアルデヒド(実施例252、ステップB、554mg、1.21mmol)を無水トルエン10mLに投入し、真空内で2度取り除いて乾燥し、痕跡水分の共沸除去を達成した。高真空下で残存溶媒を除去した後、アルデヒドをジクロロエタン(12mL)に溶解した。メチルアミン(THF中2.0M、6.1ml、12.20mmol)および酢酸(2mL、35.0mmol)を溶液に添加し、常温で約30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.12g、5.28mmol)を固体として一度に添加し、この混合物を常温で終夜撹拌した。HPLC分析は、エピマー化が起きて両方のジアステレオマーが生成したことを示した。この反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチした。アミンジアステレオマーをジクロロメタンへ抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した後、結果として得られた残渣は、酢酸エチルに再溶解するとわずかに濁った溶液を与え、そのため、硫酸マグネシウムで再乾燥した。濃縮して、黄白色発泡体(577mg)としてジアステレオマーの混合物が得られた。2つのエピマー生成物は、SFCクロマトグラフィー(250×30mm Chiralpak(登録商標)ICカラム(Chiral Technologies,Inc.,ウエストチェスター,ペンシルバニア州,USA)、42g/分のIPAおよび[20mM NH]および78g/分のCOを用いて)によって分離した。濃縮すると、最初に溶出するエピマー、3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(メチルアミノ)エチル)−3−メチルピペリジン−2−オンが得られた。
2番目に溶出する成分を含有する分画を濃縮して標記化合物が得られた。MS(ESI)m/z=471[M+H]
ステップB:N−((R)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−シクロプロピル−2−(メチルアミノ)エチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例260、ステップA、168mg、0.356mmol)を無水トルエン3mL中溶液としてオーブン乾燥した10mL丸底フラスコに移し、この溶液を回転蒸発装置で取り除き乾燥した。これを2度繰り返し、痕跡水分の共沸除去を達成した。シクロプロパン塩化スルホニルおよびピリジンをフラスコに添加した。この反応は、LC−MSによって完了をモニターした。4日間にわたって究極的に(塩化スルホニル0.15mlおよびピリジン0.15mL)を5回添加した。固形物が現われ始めたら、ジクロロメタンを添加した。反応混合物を酢酸エチルおよびクエン酸溶液(10%)で希釈した。水相を酢酸エチルで2度洗浄した。合わせた有機層は、NaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空内で濃縮後、黄色の残油をクロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。標記化合物を含有する分画を合わせ、濃縮し白色の発泡体として標記化合物が得られた。MS(ESI)m/z=575[M+H]
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−1−シクロプロピル−2−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸。
標記化合物は、N−((R)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例260、ステップB、153mg、0.265mmol)から実施例71ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。化合物は、逆相HPLCによってSunfire(商標)C18カラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)で、水中50から100%のMeCN(両溶媒中0.1%TFA)の勾配で溶出して精製し、次いで、さらに、SFCクロマトグラフィー(250×30mm Lux2(登録商標)カラム(Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州 90501,米国)、Thar 80 SFC(Thar Technologies,ピッツバーグ,ペンシルバニア州)で32g/分のメタノール[20mMのNH]+48g/分のCOを用いて)によって精製した。出口圧力=100バール;温度=23C;波長=220nm。95mg/15mLのうち0.8mLを注入に使用[6.3mg/mLのメタノール中試料溶液、すなわち5.1mg/注入]。運転時間=6分、サイクルタイム=3.5分)。集めた分画を濃縮し白色固体として標記化合物が得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ 0.14(d,J=3.91Hz,2H),0.51(t,J=5.26Hz,2H),0.93−1.11(m,2H),1.14−1.23(m,1H),1.25−1.28(m,1H),1.46(br s,3H),1.52−1.76(m,2H),1.87−2.00(m,1H),2.20−2.39(m,2H),2.72(d,J=15.41Hz,4H),2.92−3.07(m,3H),3.13(d,J=15.41Hz,1H),3.98(dd,J=13.82,11.13Hz,1H),4.93(br s,1H),6.90(d,J=5.87Hz,1H),7.00(s,1H),7.05−7.26(m,6H).MS(ESI)m/z=593[M+H]
実施例261
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−オキソペンタノアート
Figure 0006077695
メタクリル酸メチル(82mL、773mmol)を2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)エタノン(195.2g、736mmol;実施例1、ステップA)の無水THF(1.5L)中溶液に窒素雰囲気下で添加した。カリウムt−ブトキシド(8.26g、73.6mmol)の無水THF(340mL)中懸濁液(固体を砕くために超音波処理した)を調製し、次いで2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)エタノンを含む溶液にカニューレで挿入した。この溶液を〜16℃に冷却し、オレンジ色の溶液を常温で2.5日間撹拌した。(2日後、TLCは出発物質の欠如を示す)。この混合物を真空下で濃縮した。残りの赤茶色油状物を酢酸エチル(900mL)で希釈し、水(4×190mL)、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ジアステレオマーのラセミ混合物として標記化合物が得られた。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ 7.88(m,4H),7.39(m,2H),7.27−7.12(多重線の連なり,4H),4.62(dd,J=9.0,5.6Hz,0.5H),4.59(dd,J=9.3,5.4Hz,0.5H),3.69(s,1.5H),3.60(s,1.5H),2.46(m,1H),2.33(m,1H),2.08(ddd,J=13.9,9.3,5.4Hz,0.5H),1.97(ddd,J=13.7,9.0,4.4Hz,0.5H),1.23(d,J=6.9Hz,1.5H),1.16(d,J=7.1Hz,1.5H)ppm。
ステップB:
(4R,5R)−メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタノアート(4S,5S)−メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタノアートのラセミ混合物
Figure 0006077695
撹拌棒および温度プローブを装備した3L三首丸底フラスコにN雰囲気下で無水メタノール(600mL)を入れ、約−20℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(26.2g、693mmol)を5gに分割して添加した。添加漏斗経由でメチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−オキソペンタノアート(253g、693mmol;実施例261、ステップA)のメタノール(600mL)中溶液を、−27℃から−30℃の間の温度に維持しながら、反応物に滴下添加した。赤みがかった溶液を−30℃で30分間撹拌し、次いで、−15℃に温めた。この反応は、TLCによって完了をモニターした。水(68.6mL、3.8mol)を添加漏斗経由でゆっくり添加することによりこの反応をクエンチした。常温にこの混合物を温めた。溶媒を真空下で除去した。残りの帯黄色の油状物を酢酸エチル(1.2L)で希釈し、水(400mL)で洗浄した。有機層をNaCl飽和水溶液(2×300mL)で洗浄し、乳濁液が形成された。乳濁液の大部分が分離するのを待った後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾紙に通して濾過し、真空下で濃縮し、ジアステレオマーのラセミ混合物が得られた。
H−NMR(500MHz,DMSO−d)δ 7.33(m,2H),7.27−7.17(多重線の連なり,5H),7.04(m,1H),5.43(d,J=4.4Hz,0.5H),5.37(d,J=4.6Hz,0.5H),4.77(t,J=5.4Hz,0.5H),4.71(dd,J=6.6,4.9Hz,0.5H),5.33(s,1.5H),3.46(s,1.5H),2.87(dt,J=10.2,4.7Hz,0.5H),2.75(ddd,J=11.2,6.6,4.9Hz,0.5H),2.04(m,1.5H),1.71(m,1H),1.46(m,0.5H),0.97(d,J=6.6Hz,1.5H),0.94(d,J=7.1Hz,1.5H)ppm.TLC(20%のEtOAc/ヘキサン)Rf=0.34。
ステップC.(4R,5R)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタン酸および(4S,5S)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタン酸
Figure 0006077695
(4R,5R)−メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタノアートおよび(4S,5S)−メチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタノアート(245.7g、669mmol;実施例261、ステップB)のラセミ混合物のTHF(1.17L)中溶液を40℃に温めることにより調製した。フラスコを内部温度〜14℃に冷却した。水酸化リチウム水和物(42.1g、1.0mol)の水(585mL)中溶液をTHF溶液に慎重に添加した。混合物を常温で撹拌し、出発物質(〜2.5時間)の欠如をLC/MSによってモニターした。完了したら、溶液を〜14℃の温度に再び冷却した。2NのHCl(526mL)をゆっくり添加した。層を分配し、水層(pH〜2)を酢酸エチル(1×500mL、次いで1×250mL)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。(4R,5R)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタン酸および(4S,5S)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタン酸264gのラセミ混合物が得られた。いくらかの残存溶媒を含有する粗物質を後の転換にそのまま使用した。生成物(溶媒補正後227gと見積った)は、2位置でのジアステレオマーの、概算で1:1混合物である。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ 7.31(m,2H),7.25(m,3H),7.17(m,2H),7.05(m,1H)4.74(m,1H),2.99(ddd,J=11.2,1.7,3.7Hz,0.5H),2.90(ddd,J=11.5,7.3,4.6Hz,1H),2.15(m,1.5H),1.85(m,0.5H),1.67(ddd,J=14.3,11.5,3.4Hz,0.5H),1.52(m,0.5H),1.08(d,J=7.1Hz,1.5H),1.05(d,J=6.9Hz,1.5H)ppm.
代替として、メチルジアステレオマーの混合物として、(4R,5R)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタン酸は、ラセミメチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−オキソペンタノアートから調製することができる。
三首フラスコ中で、ラセミメチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−オキソペンタノアート(500g、1.37mol、1当量)の無水2−プロパノール(2.5L)中溶液にKOBu(46.1g、0.41mol、0.3当量)を加え、透明な黄色の溶液が形成されるまで30分間撹拌した。次いで、溶液をジクロロ{(S)−(−)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)ホスフィノ]−1,1’−ビナフチル}[(2S)−(+)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミン]ルテニウム(II)(5g、4.1mmol、0.003当量、Strem Chemicals inc.,ニューベリーポート,マサチューセッツ州)の無水トルエン(250mL)中溶液で処理し、室温で2時間撹拌した(注:ほとんどのメチルエステルはイソプロピルに変換された。)。この溶液を2台のペンシルバニア州rr振盪機に移し、密封し、水素で3回パージした。この反応物を414キロパスカルの水素圧の下で室温で振盪した。18時間後、反応を飽和NHClでクエンチし、濃縮しEtOAc(2lx2)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、褐色油状物として濃縮し、次のステップでそのままで使用した。
粗の中間体(542g、1.37mol)をTHF(3L)およびMeOH(1L)に溶解し、2MのLiOH(1L)を加えた。溶液を室温で終夜回転させ、濃縮し、ほとんどのTHFおよびMeOHを除去し、2MのHCl1Lでクエンチした。相の分離後、水層をEtOAc(1Lx2)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。この生成物、すなわちメチルジアステレオマーの混合物として(4R,5R)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタン酸は、次のステップに粗のままで用いた。
ステップD.(5R,6R)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンおよび(5S,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン
Figure 0006077695
ヒドロキシ酸ジアステレオマー(227g、643mmol;実施例261、ステップC)の混合物をピリジン4−メチルベンゼンスルホナート(PPTS、4.84g、19.28mmol)でトルエン(1.07L)中ディーンスターク条件下で窒素雰囲気下でラクトン化した。2時間激しく還流した後、溶液を常温に冷却し、分液漏斗に移した。フラスコ残渣を酢酸エチルですすいだ。合わせた有機相は、水(1×250mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(1×250mL)、およびNaCl飽和水溶液(1×250mL)で連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体としてジアステレオマーラクトンの混合物が得られた。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ 7.24−6.95(多重線の連なり,6H),6.91(d,J=7.6Hz,0.5H),6.82(m,1.5H),6.73(d,J=7.6Hz,0.5H),5.77(d,J=3.9Hz,0.5H),5.69(d,J=4.6Hz,0.5H),3.67(dt,J=7.6,4.2Hz,0.5H),3.55(td,J=7.8,4.6Hz,0.5H),2.97(m,0.5H),2.81(doublet of quintets,J=14.4,7.1Hz,0.5H),2.56(dt,16.1,8.0Hz,0.5H),2.32(dt,J=13.7,6.9Hz,0.5H),2.07(ddd,J=13.2,8.6,4.4Hz,0.5H),1.85(ddd,J=14.2,12.7,7.6hz,0.5H),1.41(d,J=7.1Hz,1.5H),1.39(d,J=6.9Hz,1.5H)ppm。
ステップE:
(3S,5R,6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンおよび(3R,5S,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン
Figure 0006077695
先のステップからのラセミラクトンのTHF(946mL)中溶液(実施例261ステップD、190.28g、568mmol)をClaisenアダプター、500mL滴下漏斗および内部温度プローブを装備をした一首丸底フラスコ中で窒素雰囲気下で調製した。この溶液を−35℃の温度に冷却した。臭化アリル(120mL、1.42mol)を、添加中−30℃未満の温度を維持しながら、添加漏斗経由で添加した。LHMDSの溶液(THF中1M、738ml、738mmol)を、−30℃未満の温度を維持しながら反応物に滴下添加した。この反応物を1時間にわたって−5℃にゆっくり温めた。溶液を約−20℃に再冷却し、約5℃の塩化アンモニウムの水溶液中へカニューレ経由で添加した。層を分離した後、水層を酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で濃縮して219gの淡黄色の固形物が得られた。固形物をヘキサン(2L)で2時間常温でスラリー化した。次いで、固形物を濾過によって収集し、ヘキサン(2x100mL)ですすぎ、乾燥して、ラセミ混合物として標記化合物が得られた。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ 7.24(m,1H),7.20−7.15(m,3H),6.91(t,J=1.7Hz,1H),6.77(d,J=7.6Hz,1H),6.59(m,2H),5.84(ddt,J=17.6,10.3,7.6Hz,1H),5.71(d,J=5.4Hz,1H),5.21−5.13(m,2H),3.81(dt,J=12.0,4.2Hz,1H),2.62(ABX JAB=14.0,JAX=7.8Hz,1H),2.52(ABX,JAB=13.9,JAX=7.3Hz,1H),1.98(dd,J=14.0,12.0Hz,1H),1.91(ddd,J=14.0,3.7,1.2Hz,1H),1.42(s,3H)ppm。
ステップF:
(3S,5R,6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンおよび(3R,5S,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンの分離
Figure 0006077695
(3S,5R,6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンおよび(3R,5S,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンのラセミ混合物は、以下のようにキラルの超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を使用して分離することができる:Thar 80 SFCで250×30mmのLux2(登録商標)カラム(Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州 90501,USA)20g/分のメタノール(20mM NH)+60g/分のCOを使用する。出口圧力=100バール;温度=23C;波長=220nm。5.0g/80mL(メタノール/ジクロロメタン(75:5)中62.5mg/mLの試料溶液のうち注入に0.3mLを使用、すなわち18.75mg/注入、運転時間=8分、サイクルタイム=3分。
収集した最初のピークは、(3R,5S,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンとして帰属させた。収集した第2のピークは、(S)−2−アミノ−1−ブタノールを用いる次の化学的な誘導体化、ならびに実施例261ステップGおよびHに記載した手順によって実施例91ステップBで調製したのと同じ化合物への変換によって、(3S,5R,6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンであると決定した。分離した鏡像体のNMRは、上記のラセミ体のスペクトルと一致した。
代替として、(3S,5R,6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンをラセミメチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−オキソペンタノアートから調製することができる。
三首フラスコ中で、ラセミメチル4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−オキソペンタノアート(500g、1.37mol、1当量)の無水2−プロパノール(2.5L)中溶液にKOBu(46.1g、0.41mol、0.3当量)を加え、透明な黄色溶液が形成するまで30分間撹拌した。次いで、溶液をジクロロ{(S)−(−)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)ホスフィノ]−1,1’−ビナフチル}[(2S)−(+)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミン]ルテニウム(II)(5g,4.1mmol,0.003当量,/Strem Chemicals Inc.,ニューベリーポート,マサチューセッツ州)の無水トルエン(250mL)中溶液で処理し、室温で2時間撹拌した(注:ほとんどのメチルエステルはイソプロピルに変換された。)。この溶液を2台のParr振盪機に移し、密封し、水素で3回パージした。この反応物を414キロパスカルの水素圧の下で室温で振盪した。18時間後、反応を飽和NHClでクエンチし、濃縮し、EtOAc(2Lx2)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、褐色の油状物として濃縮し、次のステップでそのまま使用した。粗の中間体(542g、1.37mol)をTHF(3L)およびMeOH(1L)に溶解し、2MのLiOH(1L)を加えた。溶液は、室温で終夜回転させ、濃縮し、ほとんどのTHFおよびMeOHを除去し、1Lの2M HClでクエンチした。相分離した後、水層をEtOAc(1Lx2)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。
ステップG:(S)−2−((2R,3R)−2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−N−((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−2−メチルペンタ−4−エンアミド
Figure 0006077695
(S)−2−アミノ−3−メチルブタン−1−オール(550mg、5.33mmol)および(3S,5R,6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンの混合物(実施例261、ステップH、第2の化合物、500mg、1.332mmol)を100℃に24時間加熱した。室温に冷却した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、1NのHCl(5mL)で3回、続いてNaCl飽和水溶液(5mL)で洗浄した。有機相をMgSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、標記化合物が得られた。
H−NMR(500MHz,DMSO−d)δ 7.21(m,2H),7.10(m,2H),7.06(br s,1H),6.99(m,2H),6.86(br d,J=8.8Hz,1H),6.84(br d,J=7.1Hz,1H),5.53(dddd,J=16.9,10.3,8.1,6.6Hz,1H),5.46(d,J=4.4Hz,1H),4.90(m,2H),4.78(t,J=4.2Hz,1H),4.56(t,J=5.1Hz,1H),3.56(m,1H),3.37(m,2H),2.87(dt,J=7.8,4.2Hz,1H),2.29(dd,J=13.7,6.4Hz,1H),2.14(dd,J=14.4,7.8Hz,1H),1.97(dd,J=14.4,3.9Hz,1H),1.88(dd,J=13.9,8.1Hz,1H),1.76(octet,J=6.4Hz,1H),0.97(s,3H),0.81(d,J=6.8Hz,3H),0.75(d,J=6.6Hz,3H)ppm.
ステップH.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−2−((2R,3R)−2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−N−((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−2−メチルペンタ−4−エンアミド(実施例261、ステップG)を無水ベンゼン中溶液として前もって秤量した、オーブン乾燥した50mL丸底フラスコに移し、取り除いて乾燥した。ベンゼン/水の共沸蒸留をさらに2度行い、残渣を高真空下で2時間乾燥し、その後、この重量は550mgであった。オーブン乾燥した撹拌棒をフラスコに加えた。容器を密封し、窒素でパージし、次いで、無水ジクロロメタン(23mL)、続いてトリエチルアミン(1.3mL、9.33mmol)を添加した。結果として得られた撹拌した溶液を0℃に冷却した。メタン塩化スルホニル(0.270mL、3.49mmol)を微量注射器によって滴下添加した。1時間後、反応をHCl(1.2M、12mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチルに希釈した。有機層を1.2MのHCl(30mL)、飽和重炭酸ナトリウム(2x25mL)、およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し真空内で濃縮した後、中間体がオフホワイト色の発泡体(0.64gの)として得られた。1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(314mg、1.465mmol)および水(0.104mL、5.75mmol)、続いてジオキサン(23mL)を中間体に添加した。この混合物を110℃で窒素下で終夜加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中酢酸エチルで溶出して精製した。所望の生成物を主に含むクロマトグラフィー分画を合わせた。生成物をクロマトグラフィーによって40gのシリカカラムで、ヘキサン中0から50%の酢酸エチルの勾配で溶出して再精製し、標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 0.73(d,J=6.46Hz,3H),0.83(d,J=6.65Hz,3H),1.28(s,3H),1.91−2.00(m,1H),2.00−2.10(m,1H),2.26−2.45(m,1H),2.56−2.74(m,2H),3.16(br. s.,1H),3.26(ddd,J=13.50,10.47,3.42Hz,1H),3.43(br. s.,1H),3.76(dd,J=11.25,3.42Hz,1H),4.49(d,J=10.56Hz,1H),5.18(s,1H),5.21(d,J=6.46Hz,1H),5.87(ddt,J=16.95,9.85,7.53Hz,1H),6.72(見かけのd,J=7.63Hz,1H),6.95(t,J=1.66Hz,1H),6.97−7.17(m,4H),7.23(d,J=8.41Hz,2H).MS(ESI)m/z=460 [M+H]
ステップI.(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルブタナール
Figure 0006077695
デス・マーチン・ペルヨージナン(938mg、2.212mmol)を固体として、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例261、ステップH、365.4mg、0.794mmol)の溶液(ジクロロメタン(8mL)および水(0.04mL、2.220mmol))に添加した。結果として得られた懸濁液を常温で1.5時間激しく撹拌した。この反応をチオ硫酸ナトリウム溶液(1M水性、6mL)でクエンチした。白い懸濁液がわずかに濁った二相混合物になるまで、追加のチオ硫酸ナトリウム溶液(1M水性、6mL)を添加し撹拌した。水相を分離しジクロロメタンで逆抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびNaCl飽和水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した後、残渣をシリカゲルでヘキサン中0から30%の酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含む分画を集め、白色の発泡体として標記化合物が得られた。MS(ESI)m/z=458[M+H]
ステップJ.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
メチルマグネシウムブロミド(1.4mL、1.960mmol、1:3 THF:トルエン中1.4M)を予備乾燥した(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルブタナール(実施例261ステップI、286mg、0.624mmol)の窒素下のTHF(6.5mL)中溶液に0℃で注射器によって添加した。氷浴を除去した。2時間後、溶液を0℃に再冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液の注意深い添加によってクエンチした。結果として得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中0から40%の酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、再精製し、白色の発泡体としてジアステレオマーアルコールの混合物として標記化合物が得られた。MS(ESI)m/z=474[M+H]
ステップK.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−2−メチル−4−オキソペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例261ステップJ、244mg、0.51mmol)を、実施例257ステップEに記載したものと同様の手順によって、シリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン中酢酸エチルで溶出した後白色固体として得られた標記化合物に変換した。MS(ESI)490[M+H]
ステップL.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−2−メチル−4−オキソペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例261、ステップK、79.9mg、0.16mmol)から実施例258に記載したものと同様の手順によって得られた。後処理の後、この物質は、クロマトグラフィーによって24gのシリカのカラムでヘキサン中10から20%のイソプロパノールの勾配で溶出して精製した。最も純粋な分画を合わせ、濃縮し、1:1MeCN/水に再溶解し、Pallミクロフィルターに通し、凍らせ、凍結乾燥し、白色固体として標記化合物が得られた。立体化学は、実施例152との類推によって帰属させた。
H NMR(400MHz,メタノール−d)δ 0.62(d,J=7.04Hz,3H),0.67(d,J=6.65Hz,3H),1.26(d,J=6.46Hz,3H),1.42(s,3H),2.13−2.29(m,3H),2.49(t,J=7.14Hz,1H),2.62(d,J=13.69Hz,1H),3.01(d,J=13.69Hz,1H),3.57(td,J=10.81,6.16Hz,1H),4.23(t,J=6.65Hz,1H),4.70(d,J=10.95Hz,1H),6.65−7.51(m,8H).MS(ESI)m/z=492 [M+H]
実施例262
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(1S,2R)−4−カルボキシ−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタン−1−アミニウムクロリド
Figure 0006077695
(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例1ステップE、29g、91mmol)の5M塩酸(91mL、453mmol)中懸濁液を還流した。2時間後、TLCは、開環生成物への出発物質の消費の完了を示した(ヘキサン中75%の酢酸エチルで溶出;出発物質のRf=0.5、生成物のRf=0.0)。反応内容物をトルエン(4×100mL)と共蒸留し、次いで乾燥した。固形物をジエチルエーテル(100mL)に懸濁し、濾過し、エーテル(100mL)で洗浄した。白色の結晶性固体を高真空下で乾燥し、標記化合物が得られた。
H NMR(500MHz,DMSO−d)δ 7.31−7.39(m,2H),7.24−7.30(m,2H),7.10−7.23(m,3H),6.90−7.01(m,1H),4.65(d,J=10.03Hz,1H),3.27(dt,J=3.67,10.51Hz,1H),2.25−2.36(m,1H),1.95−2.10(m,1H),1.77−1.94(m,2H)。
ステップB.(4R,5S)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メチルアミノ)ペンタン酸
Figure 0006077695
シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メタノン(0.393g、2.67mmol)[Meijer,Louis H. P. et al.,Tetrahedron,40,5185(1984)]をニートのテトライソプロポキシ−チタン(0.782mL、2.67mmol)と混合し、20分間室温で撹拌した。(1S,2R)−4−カルボキシ−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ブタン−1−アミニウムクロリド(0.500g、1.334mmol;実施例262、ステップA)を固体として添加し、終夜撹拌した。メタノール(13mL)を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.151g、4.00mmol)を注意深く添加した。結果として得られた溶液を室温で10分間撹拌した。この反応物をHCl(1N水性)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、NaCl飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物が得られた。これは、さらなる精製をせず次のステップに使用した。
ステップC.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オンまたは(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
実施例162、ステップBからの粗生成物を4Åモレキュラーシーブ(15片)の存在下でジクロロエタン(13mL)に溶解し、終夜還流加熱した。この反応物は、セライト(登録商標)(J.T. Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州、ケイソウ土)に通して濾過し、ジクロロメタンですすぎ、減圧下で濃縮した。残渣は、逆相HPLC(溶離液:10から90%のアセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)によって精製し、最初に溶出するジアステレオマーとして標記化合物が得られた。
ステップD.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オンまたは(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
LHMDS(THF中1M、0.585ml、0.585mmol)の溶液を実施例262、ステップC(0.220g、0.487mmol)からの化合物およびヨードメタン(0.040mL、0.634mmol)のTHF(5.0mL)中溶液に−78℃で添加した。反応物を常温に温め、次いでクエンチし(NHCl飽和水溶液)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィー(SiO、40g、ヘキサン中20%から60%の酢酸エチルで溶出)によって精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
ステップE.(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オンまたは(5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
LHMDS(THF中1.0M、0.838ml、0.838mmol)の溶液をTHF(2.80mL)中実施例262、ステップD(0.130g、0.279mmol)からのジアステレオマー混合物および臭化アリル(0.095mL、1.117mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで50℃に3時間加熱した。この溶液をNHCl飽和溶液で希釈し、抽出し(2×酢酸エチル)、洗浄した(NaCl飽和水溶液)。合わせた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィー(SiO、40g、ヘキサン中0から35%のEtOAcの勾配で溶出)によって精製し、白色の発泡体としてジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
ステップF.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((R)−シクロプロピル(ピリジン−2−イル)メチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
実施例262、ステップE(90mg、0.178mmol)の化合物は、実施例71ステップFに記載したものと同様の手順によって処理した。逆相分取HPLC(溶離液:10から90%のアセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)によるジアステレオマーの分離によって、最初に溶出するジアステレオマーとして標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.09(br s,1H)0.28−0.34(m,1H)0.77−0.95(m,2H)1.37(s,3H)1.51−1.66(m,1H)2.13(dd,J=14.09,3.13Hz,1H)2.28(t,J=13.69Hz,1H)2.79(d,J=15.06Hz,1H)2.98(d,J=15.06Hz,1H)3.29−3.41(m,1H)4.83(d,J=9.98Hz,1H)5.08(d,J=10.37Hz,1H)6.80(d,J=7.63Hz,1H)6.96(m,5H)7.04−7.17(m,2H)7.63(d,J=8.22Hz,1H)7.72(t,J=6.65Hz,1H)8.07(t,J=7.24Hz,1H)9.06(d,J=4.89Hz,1H).MS(ESI)m/z=523.2(M+1)。
実施例263
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(チオフェン−2−スルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
ステップA.2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(1450mg、2.08mmol;実施例251ステップD)の高速撹拌した溶液(水(11mL)、アセトニトリル(7.2mL)、およびCCl(7.2mL)の混合物中)に、過ヨウ素酸ナトリウム(1780mg、8.32mmol)、続いて塩化ルテニウム(III)水和物(47mg、0.21mmol)を添加した。16時間激しく撹拌した後、追加の水(5.4mL)、アセトニトリル(3.6mL)、およびCCl(3.6mL)を添加し、結果として得られたそのままの透明な暗色溶液に、追加の過ヨウ素酸ナトリウム(890mg、4.16mmol)および塩化ルテニウム(III)水和物(24mg、0.10mmol)を添加した。さらに4時間激しく撹拌した後、反応物を酸性化し(10%のクエン酸)、希釈した(EtOAc)。反応混合物をセライト(登録商標)(J.T. Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,ケイソウ土)のパッドに通して濾過し、濾液を抽出した(2×EtOAc)。合わせた有機層を洗浄し(塩水)、乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(80gのSiO、30%、40%、および50%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、薄黄色の発泡体として標記化合物が得られた。
ステップB.メチル2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(1400mg、1.96mmol;実施例263、ステップA)の溶液(MeOH(3.1mL)およびベンゼン(12.5mL)の混合物中)に、ヘキサン中2.0M(トリメチルシリル)ジアゾメタン(1.96mL、3.92mmol)を0℃で滴下添加した。0℃で1時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(40gのSiO、10%および20%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、薄黄色の発泡体として標記化合物が得られた。
ステップC.メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸塩
Figure 0006077695
メチル2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(578mg、0.793mmol;実施例263、ステップB)のTHF(3.2mL)中溶液に、THF(2.38mL、2.38mmol)中1MのTBAFを0℃で添加し、室温に反応混合物を温めた。室温で6時間撹拌した後、反応をクエンチし(飽和NHCl)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(塩水)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(40gのSiO、10%および50%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、無色の発泡体として標記化合物が得られた。
ステップD.メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(チオフェン−2−スルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(100mg、0.184mmol;実施例263、ステップC)およびシアノメチレントリブチルホスホラン(177μL、0.734mmol)のトルエン(0.92mL)中溶液に、チオフェン−2−スルホンアミド(90mg、0.55mmol)を添加し、結果として得られた溶液を35℃で終夜撹拌した。この反応物をクエンチし(飽和NHCl)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(塩水)。合わせた有機層は、乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(24gのSiO、35%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、薄黄色の発泡体として標記化合物が得られた。
ステップE.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(チオフェン−2−スルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(チオフェン−2−スルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(30mg、0.048mmol;実施例263、ステップD)の溶液(水(0.16mL)、MeOH(0.16mL)、およびTHF(0.16mL)の混合物中)に、2M水性LiOH(48μL、0.095mmol)を室温で添加し、結果として得られた溶液を室温で5時間撹拌した。反応をクエンチし(飽和NHCl)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(塩水)。合わせた有機層は、乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。シクロマトグラフィーによってリカゲル(12gのSiO、ヘキサンおよび30%のiPrOH/DCM中50%から100%のEtOAcの勾配溶離)で残渣を精製し、白色の粉末として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.50−7.66(2H,m),6.95−7.25(8H,m),6.81(1H,d,J=7.4Hz),5.66(1H,br,s),4.87(1H,d,J=10.0Hz),3.05−3.26(3H,m),2.87−3.02(2H,m),2.78−2.84(1H,m),2.18−2.32(1H,m),2.04−2.15(1H,m),1.47(3H,s),1.06−1.18(1H,m),0.41−0.57(2H,m),−0.02−0.10(1H,m),−0.35−−0.20(1H,m);MS(ESI)621.0[M+H]
実施例264
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(チオフェン−2−スルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(31mg、0.049mmol;実施例263)のDMF(0.25mL)中溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散液;6mg、0.15mmol)を室温で添加し、溶液を10分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(28mg、0.20mmol)を添加し、結果として得られた溶液を室温で5時間撹拌した。この反応をクエンチし(飽和NHCl)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(塩水)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮し標記化合物およびメチルエステルの混合物が得られた。この粗の混合物の溶液(水(0.16mL)、MeOH(0.16mL)、およびTHF(0.16mL)中)に水酸化リチウム(2.4mg、0.098mmol)を室温で添加し、結果として得られた溶液は、室温で終夜撹拌した。この反応をクエンチし(飽和NHCl)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(塩水)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(4gのSiO、50%および90%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、白色の粉末として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,CDCl)δppm 7.50−7.68(2H,m),7.23−7.27(2H,m),7.12−7.22(4H,m),6.88−7.02(3H,m),4.86(1H,d,J=10.0Hz),2.98−3.24(2H,m),2.70−2.96(3H,m),2.80(3H,s),2.35−2.50(2H,m),1.96−2.04(1H,m),1.54(3H,br,s),1.29−1.39(1H,m),0.15−0.50(2H,m),−0.41−−0.15(1H,m),−0.95−−0.65(1H,m);MS(ESI)635.0 [M+H]
実施例265
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物は、メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例263、ステップC)から実施例263、ステップDおよびEに記載したものと同様の手順によってステップDのチオフェン−2−スルホンアミドを適正量の5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドと置き換えて調製した。
H NMR(400MHz,CDCl)δppm 7.35(1H,d,J=4.1Hz),6.97−7.25(7H,m),6.94(1H,d,J=4.1Hz),6.78(1H,d,J=7.4Hz),5.82(1H,br,s),4.86(1H,d,J=10.0Hz),2.87−3.20(5H,m),2.78−2.85(1H,m),2.19−2.27(1H,m),2.07−2.16(1H,m),1.46(3H,s),1.01−1.13(1H,m),0.50−0.60(2H,m),0.06−0.17(1H,m),−0.25−−0.10(1H,m);MS(ESI)655.0[M+H],652.9[M−H]
実施例266
2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−(5−クロロ−N−メチルチオフェン−2−スルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
標記化合物は、2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸のメチルエステル前駆体から実施例264に記載したものと同様の手順によって調製した。
H NMR(400MHz,CDCl)δppm 7.28−7.40(2H,m),6.83−7.18(8H,m),4.75−4.88(1H,m),3.00−3.21(2H,m),2.74−2.86(2H,m),2.81(3H,s),2.25−2.54(2H,m),1.95−2.05(1H,m),1.57−1.84(2H,m),1.53(3H,br,s),0.18−0.55(2H,m),−0.46−−0.15(1H,m),−0.95−−0.65(1H,m);MS(ESI)m/z=669.0[M+H],667.0[M−H]
実施例267
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(ジフルオロメチル)−2−メチルプロパン−2−イルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(300mg、0.654mmol;実施例252、ステップA)および2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(189mg、1.37mmol)から実施例127、ステップFに記載したものと同様の手順によって合計21時間反応させて得られた。クロマトグラフィーによってシリカゲル(40gのSiO、30%および50%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、薄黄色の発泡体として標記化合物が得られた。
ステップB.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−(ジフルオロメチル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド
Figure 0006077695
N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(88mg、0.152mmol;実施例267、ステップA)のDMF(1.0mL)中溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウム(24mg、0.61mmol)を添加し、結果として得られた溶液を10分間室温で撹拌した。次いで、反応物を激しく撹拌しながら、クロロジフルオロメタンを10分間反応物へ泡立たせ、結果として得られた反応物を2時間撹拌した。この反応をクエンチし(飽和NHCl)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(塩水)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(12gのSiO、20%および30%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、無色のフィルムとして標記化合物が得られた。
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(ジフルオロメチル)−2−メチルプロパン−2−イルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−(ジフルオロメチル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(57mg、0.091mmol;実施例267、ステップB)から実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって調製した。逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C18 5μmカラム、水中50%から75%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒は両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、白色発泡体として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,CDCl)δppm 7.08−7.27(4H,m),6.93−7.00(2H,m),6.65−6.87(2H,m),5.50(1H,br,s),4.55−4.70(2H,m),3.55−3.68(1H,m),3.09−3.18(2H,m),2.79(1H,d,J=15.1Hz),2.35−2.69(2H,m),1.74−1.94(2H,m),1.53(3H,s),1.47(9H,s.),0.36−0.49(1H,m),0.23−0.35(1H,m),−0.34−−0.15(1H,m),−0.87−−0.71(1H,m);MS(ESI)m/z=645.0[M+H],643.0[M−H]
実施例268および269はまた、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例252、ステップA)から実施例267に記載したものと同様の手順によってステップAの2−メチルプロパン−2−スルホンアミドを表に列挙した適正量の試薬と置き換えて調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例268
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(ジフルオロメチル)エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm −0.78(br. s.,1H)−0.22(br. s.,1H)0.31(br. s.,1H)0.42(br. s.,1H)1.38−1.49(m,3H)1.52(s,3H)1.57−2.11(br. s.,2H)2.40−2.52(m.,2H)2.78(d,J=15.41Hz,1H)3.08−3.27(m,4H)3.42−4.02(br. s.,2H)4.57−4.74(m,2H)6.80(d,J=7.34Hz,1H)6.95(s,1H)7.08−7.18(m,2H)7.27(m.,4H);質量スペクトル(ESI)m/z=617(M+1).
実施例269
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(ジフルオロメチル)シクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm −0.79(br. s.,1H)−0.23(br. s.,1H)0.31(br. s.,1H)0.42(br. s.,1H)1.12−1.36(m,3H)1.51(s,3H)1.59−1.95(m,5H)2.44(br. s.,2H)2.77(d,J=15.41Hz,1H)3.04−3.26(m,2H)3.53(m,1H)4.48−4.70(m,2H)6.79(d,J=7.34Hz,1H)6.93(s,1H)7.07−7.18(m,2H)7.27(m.,4H);質量スペクトル(ESI)m/z=629(M+1).
実施例270
1−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシル酸
Figure 0006077695
ステップA.(S)−メチル2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロパノアート
Figure 0006077695
ジイソプロピルアミン(249μL、1.75mmol)のTHF(1.2mL)中溶液にヘキサン中1.6Mのn−BuLi(984μL、1.57mmol)を−15℃でゆっくり添加した。30分後、メチル2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(255mg、0.35mmol;実施例263、ステップB)のTHF(1.2mL)中溶液にLDA溶液を滴下添加し、結果として得られた溶液を−15℃で30分間撹拌した(溶液は鮮黄色に変わった)。次いで、N流中のホルムアルデヒド(ヒートガンでパラホルムアルデヒド(105mg、3.50mmol)をクラッキングすることによってホルムアルデヒドを発生させた)を5分間、反応物表面に−15℃で導いた。−15℃で30分間撹拌した後、室温に反応物を温め、4時間撹拌した。この反応をクエンチし(氷冷した飽和NHCl)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(塩水×3)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(24gのSiO、20%および50%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、無色のフィルムとして標記化合物が得られた。
ステップB.メチル2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アクリラート
Figure 0006077695
(S)−メチル2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロパノアート(132mg、0.173mmol;実施例270、ステップA)および、トリエチルアミン(97μL、0.69mmol)のDCM(2.2mL)中溶液に、メタン塩化スルホニル(27μL、0.35mmol)のDCM(2.2mL)中溶液を0℃で添加した。次いで、室温にこの反応物を温め、3時間撹拌した。この反応をクエンチし(水)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(塩水)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮し、粗のメシラート化化合物、(S)−メチル2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)−3−(メチルスルホニルオキシ)プロパノアートが得られた。
上記からの粗のメシラート化化合物のDCM(2.2mL)中溶液にDBU(78μL、0.52mmol)を添加し、結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この反応をクエンチし(氷冷した飽和NHCl)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(塩水)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)減圧下で濃縮した。シリカゲル(12gのSiO、10%および20%のEtOAc/ヘキサン)でクロマトグラフィーによって残渣を精製し、無色のフィルムとして標記化合物が得られた。
ステップC.メチル1−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシラート
Figure 0006077695
トリメチルスルホキソニウムヨージド(39mg、0.18mmol)のDMSO(0.71mL)中懸濁液に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの懸濁液(7.1mg、0.18mmol)を添加した。15分撹拌した後、メチル2−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アクリラート(66mg、0.089mmol;実施例270、ステップB)のDMSO(0.71mL)中溶液を添加し、この混合物を室温で3時間撹拌した。この反応物をクエンチし(氷冷した飽和NHCl)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(塩水×3)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(4gのSiO、10%および20%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、無色のフィルムとして標記化合物が得られた。
ステップD.メチル1−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシラート
Figure 0006077695
メチル1−((3R,5R,6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシラート(53mg、0.070mmol;実施例270ステップC)のTHF(0.70mL)中溶液に、THF中1MのTBAF(0.21mL、0.21mmol)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。この反応をクエンチし(飽和NHCl)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(塩水)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(4gのSiO、10%、45%および55%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、白色の発泡体として標記化合物が得られた。
ステップE.メチル1−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシラート
Figure 0006077695
表題化合物は、メチル1−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシラート(35mg、0.068mmol;実施例270、ステップD)およびシクロプロパンスルホンアミド(25mg、0.20mmol)から実施例202、ステップCに記載したものと同様の手順によって調製した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(4gのSiO、45%および60%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、薄黄色として標記化合物が得られた。
ステップF.1−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシル酸
標記化合物をメチル1−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシラート(27mg、0.043mmol;実施例270、ステップE)から実施例263、ステップEに記載したものと同様の手順によって調製した。逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C18 5μmカラム、水中45%から70%のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒は両方とも0.1%TFAを含む)によって残渣を精製し、標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.03−7.26(6H,m),6.92−6.96(1H,m),6.79(1H,d,J=7.0Hz),4.79(1H,d,J=10.6Hz),3.37−3.48(1H,m),3.12−3.20(1H,m),2.78(1H,dd,J=14.0,2.2Hz),2.37−2.45(1H,m),2.15−2.25(1H,m),1.80−1.88(1H,m),1.38−1.50(2H,m),1.45(3H,s),1.10−1.31(7H,m),0.93−1.01(2H,m),0.35−0.54(2H,m),−0.09−0.12(1H,m),−0.72−−0.23(1H,m);MS(ESI)m/z=605.0[M+H],603.1[M−H]
実施例271(中間体)
A:N−(2−フルオロフェニル)エタンスルホンアミド
エタン塩化スルホニル(0.368ml、3.89mmol)のDCM(1ml)およびピリジン(1ml)中溶液に、2−フルオロアニリン(0.360ml、3.89mmol)を室温で添加し、反応物を50℃で5時間撹拌した。次いで、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、HOおよびNaCl飽和溶液で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:0%から35%のEtOAc/ヘキサン)で残渣を精製し、白色固体として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.42(t,J=8Hz,3H),3.15(q,J=8Hz,2H),6.48(s,br,1H),7.17(m,3H),7.64(m,1H)。
同様の様式で以下を調製した:
B:N−(フェニル)エタンスルホンアミド:
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.38(t,J=8Hz,3H),3.14−3.20(q,J=8Hz,2H),7.15−7.17(m,1H),7.29−7.36(m,4H).
C:N−(3−フルオロフェニル)エタンスルホンアミド:
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.42(t,J=8Hz,3H),3.17−3.23(q,J=8Hz,2H),6.78(s,br,1H),6.89(m,1H),6.99(m,1H),7.04(m,1H),7.77(m,1H)。
D:N−(ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド:
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm 3.05(s,3H),7.43−7.46(dd,J=4,8Hz,1H),7.78−7.81(dd,J=2,4Hz,1H),8.33(d,J=4Hz,1H),8.45(s,1H).
質量スペクトル(ESI)m/z=173.2(M+1)。
E:N−(フェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.96−1.00(m,2H),1.18−1.22(m,2H),2.48−2.55(m,1H),7.20−7.22(m,1H),7.28−7.30(m,2H),7.37−7.39(m,2H).
F:プロパン−1−スルホンアミド[カリフォルニア州S番号 24243−71−8]
無水アンモニア流を氷浴上でプロパン−1−塩化スルホニル(7.3g、51.2mmol)の無水THF(100ml)中溶液に泡立たせた。バブリングを1時間継続し、この間に多くの白色固体が沈澱した。次いで、この反応物を室温で2日間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、HOおよび飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して、粗製物をシリカゲル(0%から35%のEtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、白色固体(3.0g、47.6%)として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −1.10(t,J=8Hz,3H),1.91(m,2H),3.11(m,2H),4.94(s,2H).
G:シクロブタンスルホンアミド[カリフォルニア州S番号445305−91−9]
無水アンモニア流を、0℃のシクロブタン塩化スルホニル(5g、32.3mmol;Hande Sciences)の撹拌した乾燥THF(100mL)中溶液に通して30分間泡立たせ、白色の沈殿物の形成を引き起こした。この懸濁液を常温に温め、終夜撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで大量に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、EtOAc約150mLに再溶解し、塩水で3回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、白色の部分的に結晶性の残渣が得られた。これをヘキサンで研和し、高真空下で乾燥し、ふかふかした白色固体としてシクロブタンスルホンアミド1.8g(41%の収率)が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 1.96−2.10(m,2H),2.30−2.43(m,2H),2.43−2.59(m,2H),3.72−4.01(m,1H),4.70(br. s.,2H).
実施例272
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(2−フルオロフェニル)エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−(2−フルオロフェニル)エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例252、ステップA、70mg、0.153mmol)およびN−(2−フルオロフェニル)エタンスルホンアミド(93mg、0.458mmol)のトルエン(1ml)中混合物に、シアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(0.111ml、0.458mmol)を室温で添加し、混合物にNを約20分間吹き込んだ。この反応物を密封し、70℃に終夜加熱した。反応混合物は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:0%から35%のEtOAc/ヘキサン)で精製し、固体として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,メタノール−d)ppm −1.25(s,br,1H),−0.64(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.16(s,br,1H),0.73(m,1H),0.92(s,3H),1.19(m,4H),1.48(m,1H),1.66(m,1H),2.00(m,2H),2.24(m,1H),2.52(m,1H),2.97(m,2H),3.71(s,br,1H),4.56(d,J=12Hz,1H),5.01(m,1H),5.05(s,1H),5.73(m, 1H),6.83−6.91(m,3H),7.03−7.16(m,7H),7.28(m,1H),7.45(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=643.2(M+1)
ステップB:
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(2−フルオロフェニル)エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−(2−フルオロフェニル)エタンスルホンアミド(実施例272、ステップA、72mg、0.112mmol)の溶液(THF(0.600ml)、水(0.396ml)およびBuOH(0.3ml)中)に、4−メチルモルホリン4−オキシド(45.9mg、0.392mmol)、続いて酸化オスミウム(VIII)(0.037ml、2.80μmol)を添加した。この反応物を室温で終夜撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(71.8mg、0.336mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。この反応物に、1.25MのKHPO(0.80ml)、1M2−メチルブタ−2−エンTHF中溶液(2.24ml、4.47mmol)および亜塩素酸ナトリウム(50.6mg、0.56mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物の終了に際して、1M水性NaS0.8mlを添加し、反応物を10分間室温で撹拌し、続いて1M水性KHSO0.8mlを添加した。次いで、この反応物をEtOAcで希釈し、HOおよび飽和NaClで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し濃縮した。生成物を逆相分取HPLC(溶離液:Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州のGemini(商標)Prep C18 5μmカラムで、0.1%TFAを含む水中40〜85%のアセトニトリルの勾配)によって精製し、白色固体として標記化合物が得られた。
H NMR(400MHz,メタノール−d)ppm −1.28(s,br,1H),−0.63(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.17(s,br,1H),1.07(s,3H),1.20(t,J=4Hz,3H),1.51−1.55(m,1H),1.91−1.95(dd,J=4Hz,16Hz,1H),2.05(s,br,1H),2.11(t,J=12Hz,1H),2.49−2.53(d,J=16Hz,1H),2.79−2.83(d,J=16Hz,1H),2.98(s,br,2H),3.27(m,1H),3.71(s,br,1H),4.62(s,br 2H),6.87(d,J=8Hz,2H),6.92(s,1H),7.03−7.18(m,7H),7.29(m,1H),7.49(s,br,1H)。 質量スペクトル(ESI)m/z=661.2(M+1)
実施例273〜289は、実施例272と同様の様式で調製した。対応するスルホンアミドおよび実施例252ステップ、Aのアルコールを使用して、アリルスルホンアミドをステップAで形成し、ステップBで対応するカルボン酸に変換した。
Figure 0006077695
実施例273
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(2−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:
N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.20(s,br,1H),−0.63(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.13(s,br,1H),0.88(s,3H),1.48(m,1H),1.64(d,J=12Hz,1H),1.94−1.99(s,2H),2.19(d,J=8Hz,2H),2.72(s,3H),2.99(m,1H),3.54(s,br,1H),4.50(d,J=8Hz,1H),4.59(s,br,1H),4.96−5.01(m,2H),5.65(m,1H),6.70(s,br,2H),6.80(s,br,2H),6.96−7.08(m,6H),7.19(m,1H),7.27(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=629.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(2−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.27(s,br,1H),−0.58(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.18(s,br,1H),1.03(s,3H),1.07−1.04(m,1H),1.50(m,1H),1.90−1.94(dd,J=4,12Hz,1H),2.08(t,J=16Hz, 1H),2.47(d,J=16Hz,1H),2.78(d,J=16Hz,1H),2.81(s,3H),3.26(m,1H),3.67(s,br,1H),4.57(d,J=12Hz,1H),6.84(d,J=8Hz,2H),6.90(s,1H),7.03(m,4H),7.16(m,2H),7.29(m,1H),7.31(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=647.0(M+1)。
実施例274
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−フェニルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.24(s,br,1H),−0.56(s,br,1H),0.00(s,br,1H)0.20(s,br,1H),0.69−0.78(m,4H),0.92(s,br,3H),1.55(s,br,1H),1.62−1.66(dd,J=4,12Hz,1H),1.93−2.00(m,2H),2.36−2.45(m,2H),2.51−2.57(m,1H),3.12−3.19(m,1H),3.81(s,br,1H),4.42−4.45(d,br,J=12Hz,1H),4.76(s,br,1H),5.00−5.05(t,J=8Hz,1H),5.09(s,1H),5.70−5.79(m,1H),6.79(m,2H),6.92(s,1H),7.04(m,4H),7.18−7.30(m,2H),7.72(m,2H),7.44(d,J=8Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=637.2(M+1).
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−フェニルシクロプロパンスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.28(s,br,1H),−0.54(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.20(s,br,1H),0.70−0.78(m,5H),1.06(s,3H),1.53(s,br,1H),1.91−2.07(m,3H),2.37(s,br,1H),2.48(d,J=12Hz,1H),2.78(d,J=12Hz,1H),3.24(m,1H),3.80(s,br,1H),4.43(d,J=12Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,2H),6.92(s,1H),7.05(m,4H),7.22(t,J=8Hz, 2H),7.33(t,J=8Hz,2H),7.44(d,J=8Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=655.2(M+1)。
実施例275
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−フェニルエチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−フェニルエタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.23(s,br,1H),−0.56(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.19(s,br,1H),0.92(s,3H),1.13(t,J=8Hz,3H),1.55(s,br,2H),1.63(dd,J=4,8Hz,1H),1.96(m,2H),2.45(m,1H),2.53(m,1H),2.90(m,2H),3.17(m,1H),3.79(s,br,1H),4.42(d,J=12Hz,1H),4.81(s,br,1H),5.00(m,1H),5.09(s,1H),5.72(m,1H),6.79(m,2H),6.94(s,1H),7.02(m,4H),7.19(m,2H),7.32(t,J=8Hz,2H),7.47(d,J=8Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=625.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−フェニルエチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.26(s,br,1H),−0.55(s,br,1H),0.19(s,br,1H),1.06(s,3H),1.13(t,J=8Hz,3H),1.51(s,br,1H),1.88(dd,J=4,8Hz,1H),2.00(s,br,1H),2.03(t,J=12Hz,1H),2.48(d,J=12Hz,1H),2.78(d,J=12Hz,1H),2.90(m,2H),3.23(m,1H),3.77(d,J=12Hz,1H),4.46(d,J=8Hz,1H),4.76(s,br,1H),質量スペクトル(ESI)m/z=643.2(M+1)。
実施例276
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.06(s,br,1H),−0.98(m,1H),−0.02(m,1H),0.14(m,1H),1.08(s,3H),1.14(t,J=4Hz,3H),1.39(m,1H),1.59(dd,J=4,12Hz,1H),2.05(m,1H),2.10(t,J=16Hz,1H),2.42(m,1H),2.50(m,1H),2.89(m,3H),3.12(m,1H),3.74(m,1H),4.68(d,J=12Hz,1H),4.96−5.06(m,2H),5.71(m,1H),6.79(m,2H),6.87(s,1H),6.93(m,3H),7.06(m,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=549.0(M+1).
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.06(s,br,1H),−0.47(m,1H),−0.02(m,1H),0.14(m,1H),1.13(t,J=8Hz,3H),1.22(s,3H),1.06(s,br,1H),1.89(dd,J=4,12Hz,1H),2.08(s,1H),2.15(t,J=16Hz,1H),2.46(d,J=12Hz,1H),2.80(d,J=12Hz,1H),3.07(m,3H),3.19(m,1H),3.65(m,1H),4.69(d,J=8Hz,1H),6.81(m,2H),6.92(s,1H),6.87(m,3H),7.05(s,br,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=567.0(M+1).
実施例277
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(3−フルオロフェニル)エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−(3−フルオロフェニル)エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.20(s,br,1H),−0.56(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.19(s,br,1H),0.89(s,3H),1.08(m,3H),1.53(s,br,1H),1.62(dd,J=4,12Hz,1H),1.90(t,J=12Hz,1H),1.95(m,1H),2.38(m,1H),2.52(m,1H),2.86−2.96(m,2H),3.11−3.17(m,1H),3.76(d,J=12Hz,1H),4.77(s,br,1H),5.00(t,J=8Hz,1H),5.06(s,1H),5.72(m,1H),6.77(m,2H),6.89(m,3H),7.00(m,4H),7.28(m,3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=643.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(3−フルオロフェニル)エチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.06(s,br,1H),−0.39(s,br,1H),0.16(1H),0.35(s,br,1H),1.21(s,br,3H),1.28(t,J=4Hz,3H),1.67(s,br,1H),2.04−2.18(m,3H),2.63(d,J=12Hz,1H),2.93(d,J=12Hz,1H),3.09(s,br,2H),3.39(m,1H),3.92(m,1H),3.92(s,br,1H),4.56(s,br,1H),6.96(m,2H),7.06(m,3H),7.17(m,4H),7.45(m,3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=661.2(M+1)
実施例278
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(N−(2−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−(2−シアノフェニル)メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.22(s,br,1H),−0.47(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.19(s,br,1H),0.91(s,br,1H),1.45(m,1H),1.67(d,J=12Hz,1H),1.97(m,1H),2.10(s,br,1H),2.42(m,1H),2.52(m,1H),2.87(s,3H),3.15−3.18(m,2H),3.91(s,br,1H),4.47(s,br,1H),4.99(m,1H),5.07(s,1H),5.71(m,1H),6.79(s,br,2H),6.89(s,1H),6.96(s,br,3H),7.05(s,br,2H),7.40(m,1H),7.62(m,2H),7.72(s,br,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=636.2(M+1).
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(N−(2−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.12(s,br,1H),−0.31(s,br,1H),0.15(s,br,1H),0.35(s,br,1H),1.20(s,3H),1.29(m,1H),1.62(s,br,1H),2.06(d,1H),2.24(t,J=12Hz,1H),2.27(s,br,1H),2.60(d,J=12Hz,1H),2.93(d,J=12Hz,1H),3.02(s,3H),3.41(m,1H),4.01(s,br,1H),4.68(s,br,1H),6.98(d,J=8Hz,2H),7.06(s,1H),7.12(m,3H),7.21(s,br,2H),7.57(m,1H),7.79(m,2H),7.88(s,br,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=654.0(M+1)。
実施例279
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(プロピルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)プロパン−1−スルホンアミド
Figure 0006077695
粗生成物はステップBで直接使用した。質量スペクトル(ESI)m/z=563.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(プロピルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −0.85(s,br,1H),−0.25(s,br,1H),0.22(s,br,1H),0.35(m,1H),1.08(t,J=4Hz,3H),1.43(s,3H),1.55(s,br,1H),1.84(m,2H),2.10(dd,J=4,8Hz,1H),2.30(s,br,1H),2.36(t,J=12Hz,1H),2.67(d,J=16Hz,1H),2.98(d,J=16Hz,1H),3.05(m,3H),3.41(m,1H),3.88(m,1H),4.92(d,J=8Hz,1H),7.02(m,2H),7.08(s,1H),7.14(m,3H),7.26(s,br,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=581.2(M+1)。
実施例280
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−フェニルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−フェニルメタンスルホンアミド
Figure 0006077695
質量スペクトル(ESI)m/z=611.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−フェニルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.26(s,br,1H),−0.51(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.20(s,br,1H),1.03(s,3H),1.54(s,br,1H),1.80−2.04(m,3H),2.47(d,J=16Hz,1H),2.73(s,3H),2.78(d,J=16Hz,1H),3.18(m,1H),3.75(s,br,1H),4.42(s,J=12Hz,1H),6.81(m,2H),6.91(s,1H),7.04(m,4H),7.24(m,2H),7.35(m,2H),7.43(m,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=629.0(M+1)。
実施例281
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(N−(3−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−(3−シアノフェニル)メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,クロロホルム−d1)δppm −1.17(s,br,1H),−0.59(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.12(s,br,1H),0.74(s,3H),1.36(m,1H),1.44−1.60(m,2H),1.68(t,J=12Hz,1H),2.36(d,J=8Hz,2H),2.60(s,3H),2.95(m,1H),4.33(s,br,1H),4.70(s,br,1H),4.92(s,1H),4.95(d,J=4Hz,1H),5.58(m,1H),6.62(s,br,2H),6.69(s,br,2H),6.95(m,4H),7.33−7.40(m,2H),7.50(s,1H),7.54(s,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=636.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(N−(3−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.21(s,br,1H),−0.55(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.18(s,br,1H),0.95(s,3H),1.45(s,br,1H),1.89(d,J=8Hz,2H),1.99(s,br,1H),2.42(d,J=12Hz,1H),2.72(s,3H),2.75(d,J=12Hz,1H),3.19(m,1H),3.73(s,br,1H),4.37(s,br,1H),6.80(s,3H),6.96−7.05(m,5H),7.45−7.49(m,1H),7.52(d,J=8Hz,1H),7.70(s,br,1H),7.77(s,br,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=654.1(M+1)。
実施例282
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(ピリジン−3−イル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−(ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.18(s,br,1H),−0.57(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.17(s,br,1H),0.78(s,3H),1.45(s,br,1H),1.60(m,1H),1.86(m,1H),2.00(s,br,1H),2.38(m,1H),2.47(m,1H),2.74(s,3H),3.14(m,2H),3.76(s,br,1H),4.41(s,br,1H),4.95−5.00(m,2H),5.67(m,1H),6.78−6.82(m,3H),6.97−7.04(m,5H),7.36(m,1H),7.84(s,br, 1H),8.31(m,11H),8.60(s,br,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=612.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(ピリジン−3−イル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.19(s,br,1H),−0.55(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.16(s,br,1H),0.95(m,4H),1.34(s,br,1H),1.90(m,2H),2.42(d,J=12Hz,1H),2.72(s,J=12Hz,1H),2.75(s,3H),3.20(s,br,1H),3.38(s,br,1H),4.43(s,br,2H),6.83(m,3H),6.98(m,5H),7.52(s,br,1H),8.04(s,br,1H),8.39(s 1H),.68(s,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=630.1(M+1)。
実施例283
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(チオフェン−2−イルメチル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm(代表的シグナル)5.30−5.35(m,1H),5.40(s,1H),6.06(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=631.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(チオフェン−2−イルメチル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.12(s,br,1H),−0.59(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.14(s,br,1H),1.21(s,3H),1.49(s,br,1H),1.80(d,J=12Hz,1H),1.94(s,br,1H),2.19(t,J=12Hz,1H),2.47(d,J=12Hz,1H),2.58(s,3H),2.73(d,J=12Hz,1H),3.01(s,br,1H),3.14(m,1H),2.47(s,br,1H),4.53−4.47(m,3H),6.76(m,3H),6.85(s,2H),6.95−7.02(m,5H),7.11(d,J=4Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=649.0(M+1)。
実施例284
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(3−メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−(3−メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.07(s,br,1H),−0.43(s,br,1H),0.13(s,br,1H),0.28(s,br,1H),1.25(s,3H),1.68(s,br,2H),1.90(s,br,1H),2.37(s,br,1H),2.62(m,2H),2.83(s,3H),3.19(m,2H),3.78(s,3H),4.21(s,2H),4.50(s,br,2H),5.14−5.22(m,2H),5.87(m,1H),6.82−6.93(m,3H),6.94(m,4H),7.17−7.27(m,5H)。質量スペクトル(ESI)m/z=655.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(3−メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.23(s,br,1H),−0.55(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.16(s,br,1H),1.28(s,3H),1.81(m,2H),2.31(m,1H),2.54(d,J=12Hz,1H),2.77(m,4H),3.10(s,br,1H),3.16(m,1H),3.59(s,5H),3.98(s,br,1H),4.45(s,br,2H),6.73−6.78(m,3H),6.85(m,2H),6.94(s,1H),7.06(m,5H)。質量スペクトル(ESI)m/z=673.0(M+1)。
実施例285
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(フェニルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,クロロホルム−d1)δppm −0.36(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.48(s,br,2H),1.28(s,br,1H),1.32(s,3H),2.00(m,1H),2.16(m,2H),2.72(m,2H),2.89(s,br,2H),3.23(m,1H),3.26(s,1H),4.84(d,J=12Hz,1H),5.11(s,br,1H),5.26(s,1H),5.29(d,J=4Hz,1H),5.93(m,1H),6.89(d,J8Hz,1H),7.05(s,1H),7.10(s,br,1H),7.22(m,2H),7.29(d,J=4Hz,2H),7.48(m,5H)。質量スペクトル(ESI)m/z=611.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(フェニルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d1)δppm −0.92(s,br,1H),−0.35(s,br,1H),0.15(s,br,1H),0.29(m,1H),1.42(s,3H),1.48(s,1H),2.05(dd,J=4,12Hz,1H),2.20(s,1H),2.33(t,J=16Hz,1H),2.65(d,J=12Hz,1H),2.84(dd,J=4,12Hz,1H),2.96(d,J=12Hz,1H),3.38(m,1H),3.72(m,1H),4.37(s,2H),4.97(m,1H),7.01(d,J=4Hz,2H),7.06(s,1H),7.13(m,3H),7.24(s,br,2H),7.38−7.46(m,5H)。質量スペクトル(ESI)m/z=629.2(M+1).
実施例286
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ピリジン−2−イルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−1−(ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.08(s,br,1H),−0.49(s,br,1H),0.02(s,br,1H),0.12(s,br,1H),1.09(s,3H),1.36(s,br,1H),1.63(dd,J=4,12Hz,1H),1.93(s,br,1H),2.08(t,J=12Hz,1H),2.43(m,1H),2.53(m,1H),2.83(m,1H),3.66(m,1H),4.36(s,2H),4.39(s,br,1H),4.64(m,1H),4.98−5.07(m,2H),5.72(m,1H),6.79(m,2H),6.87(s,1H),6.94(m,3H),7.10(s,br,2H),7.24(m,1H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.70(m,1H),8.40(m,1H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=612.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ピリジン−2−イルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.07(s,br,1H),−0.47(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.16(s,br,1H),1.20(s,3H),1.35(s,br,1H),1.87(dd,J=4,8Hz,1H),2.10(m,2H),2.45(d,J=12Hz,1H),2.75(d,J=12Hz,1H),2.84(m,1H),3.59(m,1H),4.43(s,2H),4.61(m,1H),6.76(m,2H),6.84(s,1H),6.91(m,3H),7.05(s,br,2H),7.45(m,1H),7.57(d,J=8Hz,1H),7.92(t,J=8Hz,1H),8.47(m,1H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=630.1(M+1)。
実施例287
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ピリジン−3−イルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−1−(ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.06(s,br,1H),−0.48(s,br,1H),0.02(s,br,1H),0.15(s,br,1H),1.08(s,3H),1.37(s,br,1H),1.61(dd,J=4,8Hz,1H),1.99(s,br,1H),2.08(t,J=16Hz,1H),2.43(m,1H),2.50(m,1H),2.78(m,1H),3.14(m,1H),3.69(s,br,1H),4.26(s,2H),4.63(m,1H),4.97−5.05(m,2H),5.71(m,1H),6.78(m,2H),6.86(s,1H),6.93(m,3H),7.10(s,br,2H),7.28(m,1H),7.75(m,1H),8.36(m,1H),8.41(s,1H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=612.2(M+1).
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ピリジン−3−イルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −0.59(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.47(s,br,1H),0.61(s,br,1H),1.65(s,3H),1.81(s,br,1H),2.33(m,1H),2.55(m,2H),2.91(d,J=12Hz,1H),3.21(d,J=12Hz,1H),3.32(m,1H),4.13(s,br,1H),4.86(s,2H),5.07(m,1H),7.21(m,2H),7.30(s,1H),7.36(m,3H),7.49(s,2H),8.15(m,1H),8.69(m,1H),9.02(m,1H),9.10(s,1H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=630.1(M+1).
実施例288
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(ピリジン−2−イル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−(ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −0.75(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.45(s,br,1H),0.60(s,br,1H),1.52(s,3H),1.94−2.03(m,3H),2.83−2.95(m,2H),3.08(s,3H),3.12(s,br,1H),3.48(m,1H),3.87(s,br,1H),4.78(s,br,1H),4.94(s,br,1H),5.39−5.50(m,2H),6.11(m,1H),6.83(s,br,1H),6.94(s,br,1H),7.14(m,1H),7.32(m,3H),7.39(s,br,1H),7.50(s,br,2H),7.85(m,1H),7.99(m,1H),8.14(s,br,1H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=612.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−(ピリジン−2−イル)メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −0.75(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.47(s,br,1H),0.60(s,br,1H),1.68(s,3H),2.02(s,br,2H),2.30(m,1H),2.94(d,J=12Hz,1H),3.11(s,3H),3.19(d,J=12Hz,1H),3.19(s,br,1H),3.62(m,1H),3.99(s,br,1H),4.79(s,br,1H),4.93(s,br,1H),6.92(s,br,2H),7.00(s,br,1H),7.15(s,br,1H),7.35(m,2H),7.51(s,br,3H),7.87(s,br,1H),8.03(d,J=4Hz,1H),8.15(s,br,1H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=630.1(M+1)。
実施例289
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −0.87(s,br,1H),−0.24(m,1H),0.22(m,1H),0.38(m,1H),0.90(m,1H),1.28(s,3H),1.58(m,2H),1.84(dd,J=4,12Hz,1H),2.13(m,1H),2.27(t,J=16Hz,1H),2.63(dd,J=8,16Hz,1H),2.70(dd,J=8,16Hz,1H),2.97(s,3H),3.13(m,1H),3.90(m,1H),2.42(s,br,1H),5.17−5.27(m,2H),5.92(m,1H),6.98(m,2H),7.06(s,1H),7.14(m,3H),7.27(m,2H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=535.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(メチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −1.07(s,br,1H),−0.45(s,br,1H),0.01(s,br,1H),0.13(m,br,1H),1.21(s,3H),1.33(s,br,1H),1.89(dd,J=4,12Hz,1H),2.11(t,J=12Hz,1H),2.15(s,br,1H),2.45(d,J=16Hz,1H),2.75(s,3H),2.76(d,J=16Hz,1H),2.89(m,1H),3.18(m,1H),3.62(m,1H),4.67(d,1H),6.79(m,2H),6.85(s,1H),6.93(m,3H),7.04(s,br,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=553.2(M+1)。
実施例290
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−エチルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−エチルメタンスルホンアミド
Figure 0006077695
N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)メタンスルホンアミド(実施例289ステップ、86mg、0.161mmol)のDMF(1.5ml)中溶液に水素化ナトリウム(16.06mg、0.401mmol)を室温で添加し、この反応物を室温で30分間撹拌した。反応物にヨードエタン(0.058mL、0.723mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水および飽和NaClで洗浄しNaSOで乾燥し、次いで、濃縮した。粗物質を次の反応に使用した。質量スペクトル(ESI)m/z=563.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−エチルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、実施例272、ステップBに記載したのと同様の手順を使用して調製した。
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −0.67(s,br,1H),−0.27(s,br,1H),0.30(s,br,1H),0.40(s,br,1H),1.18(t,J=8Hz,3H),1.41(s,3H),1.71(s,br,1H),2.07(dd,J=4,12Hz,1H),2.24(s,br,1H),2.36(t,J=12Hz,1H),2.68(d,J=16Hz,1H),2.92(s,3H),2.96(d,J=16Hz,1H),3.25(s,br,1H),3.27(m,1H),3.37(m,2H),4.28(s,br,1H),4.81(s,br,1H),6.98(m,2H),7.04(s,1H),7.14(m,3H),7.27(s,br,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=581.2(M+1)。
実施例291
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−イソプロピルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)−N−イソプロピルメタンスルホンアミド
Figure 0006077695
この化合物は、実施例290ステップ、Aに記載したのと同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル(ESI)m/z=577.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−イソプロピルメチルスルホンアミド)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
この化合物は、実施例272、ステップBに記載したのと同様の手順を使用して調製した。H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −0.43(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.51(s,br,1H),0.62(s,br,1H),1.36(s,br,3H),1.45(s,br,3H),1.62(s,br,3H),1.97(s,br,1H),2.24(d,br,1H),2.54(d,br,2H),2.90(d,J=12Hz,1H),3.12(s,br,3H),3.16(d,J=12Hz,1H),3.42(s,br,1H),3.59(m,1H),4.17(s,br,1H),4.42(s,br,1H),7.19(m,2H),7.24(s,1H),7.38(m,3H),7.47(s,br,2H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=595.2(M+1)。
実施例292〜294は、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−エチルピペラジン−2−オン(実施例253ステップC)から出発する実施例272に記載したのと同様の手順を使用して調製した。
Figure 0006077695
実施例292
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)プロパン−2−スルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −0.32(s,br,1H),0.01(s,br,1H),0.36(d,br,2H),0.71(t,J=8Hz,3H),0.78(m,1H),1.17(m,6H),1.32(m,1H),1.58(dd,J=4,12,Hz,1H),1.70−1.79(m,1H),2.03(t,J=12Hz,1H),2.37(dd,J=4,12Hz,1H),2.47(dd,J=4,12Hz,1H),2.86(s,br,1H),2.93(m,1H),3.02(m,2H),4.59(d,J=12Hz,1H),4.98(s,1H),5.00(d,J=8Hz,1H),5.27(s,1H),5.72(m,1H),6.56(d,J=8Hz,2H),6.77(s,1H),6.89−6.97(m,3H),6.98(s,br,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=577.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d1)δppm −0.47(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.41(s,br,1H),0.48(s,br,1H),0.97(t,J=8Hz,3H),1.32(m,7H),1.80(m,1H),1.94(m,2H),2.38(t,J=12Hz,3H),2.64(d,J=16Hz,1H),2.70(s,br,1H),2.91(d,J=16Hz,1H),3.01(s,br,1H),3.19(m,1H),3.40(m,1H),3.53(s,br,1H),4.94(s,br,1H),7.00(m,2H),7.06(s,1H),7.17(m,3H),7.25(s,br,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=595.2(M+1)。
実施例293
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロブタンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)シクロブタンスルホンアミド
Figure 0006077695
質量スペクトル(ESI)m/z=589.2(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロブタンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −0.48(s,br,1H),−0.01(s,br,1H),0.40(s,br,1H),0.48(s,br,1H),0.97(t,J=8Hz,3H),1.33(s,br,1H),1.81(m,1H),1.94−2.05(m,4H),2.34(m,2H),2.37(m,3H),2.64(d,J=12Hz,1H),2.72(s,br,1H),2.91(d,J=12Hz,1H),3.00(s,br,1H),3.39(m,2H),3.90(m,1H),4.92(s,br,1H),6.99(m,2H),7.05(s,br,1H),7.15(m,3H),7.25(s,br,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=607.0(M+1)。
実施例294
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロペンタンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエチル)シクロペンタンスルホンアミド
Figure 0006077695
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm −0.32(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.36(s,br,1H),0.38(s,br,1H),0.71(t,J=8Hz,3H),0.78(m,1H),1.33(m,1H),1.44(m,2H),1.58(m,3H),1.80(m,6H),2.03(t,J=12Hz,1H),2.36(dd,J=8Hz,16,1H),2.46(dd,J=8,16Hz,1H),2.85(s,br,2H),3.01(m,2H),3.24(m,1H),4.59(d,J=12Hz,1H),4.97(s,1H),5.00(d,J=4Hz,1H),5.32(s,br,1H),5.72(m,1H),6.56(s,1H),6.58(s,1H),6.77(s,1H),6.91(m,3H),6.98(s,br,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=603.3(M+1)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロペンタンスルホンアミド)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz,クロロホルム−d1)δppm −0.47(s,br,1H),0.01(s,br,1H),0.41(s,br,1H),0.48(s,br,1H),0.96(t,J=12Hz,3H),1.42(s,br,1H),1.65(m,2H),1.71(m,3H),1.96(m,6H),2.37(t,J=12Hz,1H),2.64(d,J=16Hz,1H),2.71(s,br,1H),2.91(d,J=16Hz,1H),2.97(s,br,1H),3.40(m,1H),3.54(m,2H),4.93(s,br,1H),7.00(s,1H),7.01(s,1H),7.05(s,1H),7.14(m,3H),7.25(s,br,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=621.1(M+1)。
実施例295
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−3−メチル−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例261、ステップH、109mg、0.237mmol)およびN−メチルシクロプロパンスルホンアミド(国際公開第2005/108358号,120mg、0.888mmol)から実施例272ステップ、Aに記載した一般的な手順を使用し調製し、シリカクロマトグラフィーによってヘキサン中酢酸エチルで溶出して精製した。生成物が、ベージュ色の発泡体(113.5mg、83%)として得られた。LCMS(ESI):m/z=577.2(M+H)。
ステップB:2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−3−メチル−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例295ステップA、112.5mg、0.195mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(170mg、0.795mmol)、および塩化ルテニウム(III)水和物(6mg、0.023mmol)の混合物(アセトニトリル(1.0mL)、四塩化炭素(1.0mL)、および水(1.5mL)中)を常温で終夜激しく撹拌した。反応混合物を水性クエン酸(10重量%)で酸性化し、酢酸エチルに希釈し、セライト(登録商標)(J.T. Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州、ケイソウ土)のパッドに通して濾過した。濾液を2M水性HClおよび酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した残渣を、分取HPLC(Sunfire Prep(商標)C18 OBD 10μmカラム、30x150mm、Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)によって水中50から100%のアセトニトリル(両溶媒中に0.1%トリフルオロ酢酸を含む)の勾配で溶出して精製した。生成物を含有するクロマトグラフィー分画は、揮発分を取り除き、アセトニトリルおよび水の最小限の体積に再溶解し、凍らせ、凍結乾燥し、白色固体として生成物が得られた。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm 0.63(d,J=6.60Hz,3H),0.69(s,3H),0.95−1.22(m,4H),1.40(s,3H),2.07(dd,J=13.7,3.2Hz,1H),2.23(dquin,J=9.5,6.7Hz,1H),2.38(t,J=13.7Hz,1H),2.51−2.60(m,1H),2.60−2.71(m,2H),2.87−2.96(m,4H),3.01(d,J=13.5Hz,1H),3.48(ddd,J=13.8,11.0,3.1Hz,1H),4.13−4.40(m,1H),4.97(d,J=11.0Hz,1H),6.98−7.06(m,2H),7.07−7.16(m,2H),7.29(br s,4H)。LCMS(ESI):m/z=595.2(M+H)。
実施例296
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロパンスルホンアミド)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルブチル)シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、シクロプロパンスルホンアミド(101mg、0.834mmol)を使用して実施例272のステップAに記載した手順に従って調製し、シリカクロマトグラフィーによってヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。生成物は固体として得られた。LCMS(ESI):m/z=563.2(M+H)。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロパンスルホンアミド)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸。
標記化合物は、実施例295のステップBに記載した一般的な手順によって調製した。
生成物は、オフホワイト色の粉末として得られた。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm 0.59(d,J=6.9Hz,3H),0.63(d,J=6.4Hz,3H),0.95−1.10(m,3H),1.10−1.18(m,1H),1.42(s,3H),2.09(dd,J=13.7,3.2Hz,1H),2.14−2.24(m,1H),2.38(t,J=13.7Hz,1H),2.52−2.61(m,1H),2.62−2.80(m,2H),3.01(d,J=13.5Hz,1H),3.21(dd,J=14.1,2.1Hz,1H),3.51(ddd,J=13.6,11.2,3.1Hz,1H),3.83(br s,1H), 5.07(d,J=11.25Hz,1H),7.04(d,J=7.34Hz,1H),7.07−7.63(m,7H)。LCMS(ESI):m/z=581.2(M+H)。
実施例297
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホンアミド)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)−3−メチルブチル)エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、エタンスルホンアミド(76mg、0.696mmol;Allichem)から実施例295のステップAに記載した一般的な手順によって調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。生成物は、89%の収率で得られた。LCMS(ESI)m/z=551.2(M+H)。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホンアミド)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、実施例295のステップBに記載した手順を使用して調製し、白色固体(56%の収率)として得られた。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm 0.59(d,J=6.9Hz,3H),0.62(d,J=6.6Hz,3H),1.36(t,J=7.5Hz,3H),1.42(s,3H),2.09(d,J=10.5Hz,1H),2.14−2.23(m,1H),2.34−2.47(m,1H),2.64(s,0H),2.70(br.s.,1H),3.02(d,J=13.2Hz,1H),3.06−3.20(m,3H),3.53(ddd,J=13.8,11.1,3.1Hz,1H),3.79(br.s.,1H),5.10(d,J=11.0Hz,1H),7.03−7.08(m,1H),7.09−7.17(m,3H),7.17−7.87(m,4H)。LCMS(ESI):m/z=569.2(M+H)。
実施例298
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロブタンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)シクロブタンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例91、ステップB、250mg、0.560mmol)およびシクロブタンスルホンアミド(実施例271G、256mg、1.894mmol)から実施例272のステップAに記載した一般的な手順を使用し、ただし、油浴で40℃で加熱して調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中EtOAcの勾配で溶出して精製した。生成物は、白色の粉末(220mg、70%)として得られた。LCMS(ESI):m/z=563.2(M+H)。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロブタンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)シクロブタンスルホンアミド(実施例298、ステップA、50mg、0.089mmol)から実施例295のステップBに記載した一般的な手順によって調製した。
粗生成物は、分取HPLCクロマトグラフィー(Sunfire(商標)Prep C18 OBD 10μmカラム、30x150mm、Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)によって水中50から95%のアセトニトリル(両溶媒中に0.1%トリフルオロ酢酸を含む)の勾配で溶離して精製し、白色の粉末が得られた。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm 0.44(t,J=7.6Hz,3H),1.42(s,3H),1.50−1.63(m,1H),1.73−1.88(m,1H),1.94−2.14(m,3H),2.20−2.53(m,5H),2.62(s,1H),2.80(t,J=9.2Hz,1H),2.87−3.01(m,2H),3.32−3.39(m,1H),3.80(dd,J=13.9,10.0Hz,1H),3.92(quiニュージャージー州=8.25Hz,1H),4.93(d,J=11.00Hz,1H),7.03(d,J=7.3Hz,1H),7.08(s,1H),7.11−7.22(m,4H),7.26(d,J=7.6Hz,2H)。LCMS(ESI):m/z=581.2(M+H)。
実施例299
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−エチルシクロブタンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−エチルシクロブタンスルホンアミド
Figure 0006077695
実施例290、ステップAの方法によって、N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)シクロブタンスルホンアミド(実施例298ステップA)をヨウ化エチルで処理し、白色の発泡体として標記化合物が得られた。LCMS(ESI)m/z=591.2(M+H)。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−エチルシクロブタンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
標記化合物は、N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−エチルシクロブタンスルホンアミド(実施例299、ステップA)から実施例295のステップBに記載した一般的な手順によって調製し、ふかふかした白色固体として得られた。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm 0.50(t,J=7.21Hz,3H),1.05−1.13(m,3H),1.43(s,3H),1.54−1.67(m,1H),1.88(dquin,J=15.2,7.5Hz,1H),1.93−2.12(m,3H),2.22−2.36(m,2H),2.37−2.59(m,3H),2.64(d,J=13.20Hz,1H),2.70−2.99(m,3H),3.17(dq,J=14.6,7.2Hz,1H),3.33−3.43(m,1H),3.96(quin,J=8.4Hz,1H),4.06−4.33(m,1H),4.83(m,1H),7.02(d,J=7.1Hz,1H),7.05(s,1H),7.08−7.21(m,3H),7.27(br.s.,3H)。LCMS(ESI):m/z=609.2(M+H)
実施例300
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(フェニルスルホニル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(180mg、0.403mmol;実施例91、ステップB)の2mLのトルエン溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(324uL、1.21mmol)およびベンゼンチオール(121μL、1.21mmol)を室温で加えた。混合物を110℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、反応停止して(NHCl飽和水溶液)、抽出し(2×EtOAc)、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4g SiO、10、20、40%EtOAc/ヘキサン)で精製し表題化合物を得た。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(フェニルスルホニル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸

表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例300、ステップA)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。粗生成物を逆相分取HPLC(Gemini(登録商標)Prep C18 5μmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;水中MeCN(0.1%TFA含有)、勾配溶離)で精製し白色固体を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δppm 0.37(t、J=8Hz、3H)、1.46(m、1H)、1.58(s、3H)、1.94(dd、J=12、4Hz、1H)、2.08(m、1H)、2.50(t、J=16Hz、1H)、2.79(d、J=16Hz、1H)、2.88(dd、J=16Hz、1H)、3.05(d、J=16Hz、1H)、3.15(m、1H)、3.41(m、1H)、4.24(dd、J=16、12Hz、1H)、5.04(d、J=8.0Hz、1H)、6.88(d、J=8.0Hz、1H)、6.99(s、1H)、7.14(m、4H)、7.27(m、2H)、7.61(m、2H)、7.71(m、1H)、7.93(d、J=8Hz、2H);質量スペクトル(ESI)588.1[M+H]
実施例301
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(((トリメチルシリル)メチル)チオ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例91、ステップB)から、ベンゼンチオールを適切な量の(トリメチルシリル)メタンチオールで置き換えて、実施例300、ステップAで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルチオ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(((トリメチルシリル)メチル)チオ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(60mg、0.118mmol、実施例301、ステップA)を、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中1M溶液(3.5mL、3.5mmol)に溶解した。得られた溶液を常温で16時間攪拌した。その後、揮発成分を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4g SiO、10、20、40%EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物を得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルチオ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例301、ステップB)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、CDCl)δppm 0.42(t、J=8.0Hz、3H)、1.45(m、1H)、1.48(s、3H)、1.90(d、J=12Hz、1H)、2.14(m、1H)、2.37(t、J=16.0Hz、1H)、2.76(d、J=16Hz、1H)、2.90(d、J=12Hz、1H)、2.97(m、1H)、2.99(s、3H)、3.13(m、1H)、3.37(m、1H)、4.24(m、1H)、4.90(d、J=8.0Hz、1H)、6.84(d、J=8.0Hz、1H)、6.95(s、1H)、7.12(m、4H)、7.27(m、2H);質量スペクトル(ESI)526.0[M+H]
また、実施例302〜311を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例91、ステップB)から、ベンゼンチオールを適切な量のチオールに置き換えて、実施例300で記載のものに類似の方法により調製した。必要なチオール類は、市販のものから入手、もしくは、下表で記載のように調製されるか、または対応するアルコールから下記の一般的方法により調製される。
一般的なチオール調製法
メタン塩化スルホニル(1当量)を、対応するアルコールおよびトリエチルアミン(1当量)の0.5Mのジクロロメタン中溶液に滴下した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を水で分配し、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。この物質をDMFに溶解し、メシレートの0.5M溶液を得た。この溶液に、ナトリウムヒドロスルフィド(1.2当量)を加えた。得られた混合物を45℃で一晩攪拌した。次に、混合物をエーテル/水で分配し、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製チオールを、これ以上精製しないで次のステップで使用した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例302
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−(プロピルスルホニル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.23−7.27(2H、m)、7.01−7.21(4H、m)、6.93−7.00(1H、m)、6.84(1H、dt、J=7.1、1.6Hz)、4.93(1H、d、J=10.8Hz)、4.05−4.20(1H、m)、3.33(1H、t、J=10.1Hz)、3.12(1H、ddd、J=13.7、10.9、2.6Hz)、2.95−3.04(3H、m)、2.71−2.85(2H、m)、2.38(1H、t、J=13.8Hz)、2.14(1H、ddd、J=14.3、9.9、7.3Hz)、1.86−1.98(3H、m)、1.49(3H、s)、1.39−1.48(1H、m)、1.13(3H、t、J=7.5Hz)、0.41(3H、t、J=7.5Hz);質量スペクトル(ESI)554.2[M+H]
実施例303
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.27−7.24(2H、m)、7.02−7.20(4H、m)、6.93−7.00(1H、m)、6.84(1H、dt、J=7.2、1.5Hz)、4.93(1H、d、J=10.6Hz)、4.15(1H、t、J=12.2Hz)、3.33(1H、t、J=9.5Hz)、3.13(1H、ddd、J=13.6、10.9、2.6Hz)、2.84−3.03(3H、m)、2.66−2.83(2H、m)、2.33−2.47(2H、m)、2.12(1H、ddd、J=14.3、9.9、7.3Hz)、1.90(1H、dd、J=13.7、2.7Hz)、1.48(3H、s)、1.40−1.47(1H、m)、1.17(3H、d、J=6.8Hz)、1.15(3H、d、J=6.8Hz)0.41(3H、t、J=7.5Hz);質量スペクトル(ESI)568.2[M+H]
実施例304
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((シクロプロピルメチル)スルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.23−7.27(2H、m)、7.00−7.22(4H、m)、6.94−6.98(1H、m)、6.85(1H、dt、J=7.1、1.5Hz)、4.95(1H、d、J=10.8Hz)、4.17(1H、t、J=12.1Hz)、3.35(1H、t、J=9.7Hz)、3.13(1H、ddd、J=13.6、10.9、2.7Hz)、2.83−3.07(4H、m)、2.77(1H、d、J=14.9Hz)、2.39(1H、t、J=13.8Hz)、2.07−2.22(1H、m)、1.91(1H、dd、J=13.9、2.7Hz)、1.48(3H、s)、1.40−1.47(1H、m)、1.12−1.25(1H、m)、0.75−0.85(2H、m)、0.37−0.48(5H、m);質量スペクトル(ESI)566.2[M+H]
実施例305
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((シクロブチルメチル)スルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.22−7.27(2H、m)、6.99−7.20(4H、m)、6.93−6.98(1H、m)、6.84(1H、dt、J=7.2、1.4Hz)、4.91(1H、d、J=10.8Hz)、4.09(1H、t、J=12.2Hz)、3.31(1H、t、J=10.1Hz)、3.05−3.18(3H、m)、2.84−3.02(2H、m)、2.67−2.82(2H、m)、2.36(1H、t、J=13.8Hz)、2.20−2.31(2H、m)、2.01−2.18(2H、m)、1.82−1.97(4H、m)、1.47(3H、s)、1.38−1.46(1H、m)、0.40(3H、t、J=7.5Hz);質量スペクトル(ESI)580.2[M+H]
実施例306
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロペンチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.40(t、J=8.0Hz、3H)、1.46(m、1H)、1.49(s、3H)、1.70(m、2H)、1.80−1.95(m、3H)、2.09(m、5H)、2.40(t、J=12Hz、1H)、2.76(d、J=16.0Hz、2H)、3.00(d、J=16Hz、1H)、3.12(m、1H)、3.36(m、2H)、4.10(t、J=12Hz、1H)、4.97(d、J=8.0Hz、1H)、6.85(d、J=8.0Hz、1H)、6.96(s、1H)、7.12(m、4H)、7.25(m、2H);質量スペクトル(ESI)580.1[M+H]
実施例307
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(オキセタン−3−イルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、CDOD)δppm 0.39(t、J=7.63Hz、3H)1.34−1.43(m、3H)1.46−1.63(m、1H)2.02−2.10(m、2H)2.29(t、J=13.69Hz、1H)2.61(d、J=13.69Hz、1H)2.95(d、J=13.69Hz、1H)2.98−3.07(m、1H)3.41(ddd、J=13.60、10.96、2.84Hz、1H)3.94−4.20(m、1H)4.55−4.76(m、1H)4.87−4.93(m、4H)4.94−5.01(m、2H)6.97(dt、J=6.65、1.76Hz、1H)7.00−7.07(m、1H)7.07−7.22(m、3H)7.28(brs、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=568(M+1)。
実施例308
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)スルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、CDOD)δppm −1.06(brs、1H)−0.21(brs、1H)0.23(brs、1H)0.37(brs、1H)1.22−1.30(m、3H)1.38−1.45(m、3H)1.70−1.77(m、3H)1.99−2.09(m、1H)2.31(t、J=13.69Hz、1H)2.65−2.73(m、1H)2.95−3.03(m、1H)3.39−3.49(m、1H)3.59−3.66(m、1H)3.66−3.73(m、1H)4.07−4.16(m、2H)4.40−4.45(m、2H)4.80(d、J=6.11Hz、2H)4.91(d、J=10.76Hz、2H)6.94−7.00(m、1H)7.06(s、1H)7.08−7.22(m、3H)7.32(brs、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=608(M+1)。
実施例309
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)ブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、CDOD)δppm 0.41(t、J=7.53Hz、3H)1.26(t、J=7.14Hz、2H)1.39(s、3H)1.87(dd、J=12.52、4.50Hz、2H)2.04−2.16(m、4H)2.28(t、J=13.69Hz、1H)2.61(d、J=13.69Hz、1H)2.96(d、J=13.69Hz、1H)3.34−3.58(m、4H)3.98−4.26(m、4H)4.98(d、J=10.96Hz、1H)6.97(dt、J=6.55、1.81Hz、1H)7.04(s、1H)7.09−7.22(m、3H)7.30(brs、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=596(M+1)。
実施例310
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)スルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、CDOD)δppm 0.38(t、J=7.43Hz、3H)1.17−1.27(m、2H)1.38(s、3H)1.44(s、6H)1.46−1.56(m、1H)2.01−2.12(m、2H)2.26(t、J=13.69Hz、1H)2.50−2.66(m、1H)2.94(d、J=13.50Hz、1H)3.33−3.46(m、3H)4.19(dd、J=13.99、11.05Hz、1H)4.97(d、J=10.76Hz、1H)6.85−6.99(m、1H)7.03(s、1H)7.08−7.18(m、3H)7.26(brs、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=584(M+1)。
実施例311
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−((R)−sec−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸、または2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−((S)−sec−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
粗生成物を逆相分取HPLC(Gemini(登録商標)Prep C18 5mmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州)(水中50%〜85%MeCNの勾配溶離(両溶剤は0.1%TFAを含む)、27分)で精製して表題化合物を速い溶出異性体として得た(t=9.43分)。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.24(d、J=7.43Hz、2H)、7.04−7.15(m、3H)、6.96(s、1H)、6.85(td、J=1.83、6.70Hz、1H)、4.96(d、J=10.56Hz、1H)、4.15(ddd、J=3.13、10.81、13.45Hz、1H)、3.29(t、J=10.17Hz、1H)、3.14(ddd、J=2.93、10.86、13.60Hz、1H)、2.77−2.93(m、2H)、2.62−2.74(m、2H)、2.38(t、J=13.79Hz、1H)、2.02−2.20(m、2H)、1.85(dd、J=2.84、13.79Hz、1H)、1.54−1.66(m、1H)、1.37−1.53(m、7H)、1.08(dt、J=3.33、7.43Hz、3H)、0.41(t、J=7.53Hz、3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=668.2[M]
実施例312
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−((R)−sec−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸、または2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−((S)−sec−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
粗生成物を逆相分取HPLC(Gemini(登録商標)Prep C18 5mmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州)(水中50%〜85%MeCNの勾配溶離(両溶剤は0.1%TFAを含む))で精製し表題化合物を遅い溶出異性体として得た(t=10.2分)。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 9.97(t、J=2.74Hz、1H)、7.24(d、J=7.43Hz、2H)、7.04−7.15(m、3H)、6.96(s、1H)、6.85(td、J=1.83、6.70Hz、1H)、4.96(d、J=10.56Hz、1H)、4.15(ddd、J=3.13、10.81、13.45Hz、1H)、3.29(t、J=10.17Hz、1H)、3.14(ddd、J=2.93、10.86、13.60Hz、1H)、2.77−2.93(m、2H)、2.62−2.74(m、2H)、2.38(t、J=13.79Hz、1H)、2.02−2.20(m、2H)、1.85(dd、J=2.84、13.79Hz、1H)、1.54−1.66(m、1H)、1.37−1.53(m、7H)、1.08(dt、J=3.33、7.43Hz、3H)、0.41(t、J=7.53Hz、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=668.2[M]
実施例313〜323を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例252、ステップA)から、ベンゼンチオールを適切な量のチオールに置き換えて、実施例300で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例313
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロペンチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.08(br.s、1H)−0.30(br.s、1H)0.21−0.29(m、1H)0.33−0.42(m、1H)1.51(s、3H)1.65−1.77(m、2H)1.80−1.92(m、4H)2.10(m、4H)2.48(t、J=13.79Hz、1H)2.75(m、2H)2.89(dd、J=13.60、2.25Hz、1H)3.09−3.18(m、2H)3.38(quin、J=8.02Hz、1H)4.33(m1H)4.92(d、J=10.56Hz、1H)6.84−6.90(m、1H)6.95(s、1H)7.07−7.17(m、2H)7.37(m.、4H);質量スペクトル(ESI)m/z=592(M+1)。
実施例314
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、CDOD)δppm −1.06(brs、1H)−0.21(brs、1H)0.23(brs、1H)0.37(brs、1H)1.22−1.30(m、3H)1.38−1.45(m、3H)1.70−1.77(m、3H)1.99−2.09(m、1H)2.31(t、J=13.69Hz、1H)2.65−2.73(m、1H)2.95−3.03(m、1H)3.39−3.49(m、1H)3.59−3.66(m、1H)3.66−3.73(m、1H)4.07−4.16(m、2H)4.40−4.45(m、2H)4.80(d、J=6.11Hz、2H)4.91(d、J=10.76Hz、2H)6.94−7.00(m、1H)7.06(s、1H)7.08−7.22(m、3H)7.32(brs、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=608(M+1)。
実施例315
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(フェニルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm −1.12−−1.02(m、1H)−0.33(m、1H)0.19−0.27(m、1H)0.29−0.35(m、1H)1.60(s、3H)1.77−1.89(m、1H)1.92(dd、J=13.69、2.93Hz、1H)2.57(t、J=13.94Hz、1H)2.81(d、J=15.16Hz、2H)3.00(dd、J=13.94、2.45Hz、1H)3.08−3.25(m、2H)4.47(t、J=12.35Hz、1H)5.01(d、J=10.51Hz、1H)6.90(dt、J=7.03、1.62Hz、1H)6.96−7.02(m、1H)7.07−7.19(m、2H)7.20−7.30(m、4H)7.56−7.67(m、2H)7.67−7.77(m、1H)7.87−7.98(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=600(M+1)。
実施例316
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(o−トリルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 8.00(1H、dd、J=7.9、1.1Hz)、7.51−7.64(1H、m)、7.34−7.48(3H、m)、7.22−7.34(2H、m)、7.06−7.18(3H、m)、6.98−7.04(1H、m)、6.86−6.96(1H、m)、5.02(1H、d、J=10.8Hz)、4.60(1H、t、J=12.4Hz)、3.20(1H、ddd、J=13.7、10.8、2.7Hz)、3.09(1H、d、J=14.9Hz)、2.99(1H、dd、J=14.0、2.2Hz)、2.77−2.87(2H、m)、2.71(3H、s)、2.53(1H、t、J=13.8Hz)、1.94(1H、dd、J=13.8、2.8Hz)、1.78−1.86(1H、m)、1.56(3H、s)、0.17−0.40(2H、m)、−0.40−−0.30(1H、m)、−1.12−−1.00(1H、m);質量スペクトル(ESI)614.2[M+H]
実施例317
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−((2−クロロフェニル)スルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm −1.08(brs、1H)−0.27(m、1H)0.20−0.29(m、1H)0.31−0.40(m、1H)1.58(s、3H)1.82−1.96(m、2H)2.53(t、J=13.82Hz、1H)2.77−2.90(m、2H)3.11−3.22(m、2H)3.37(dd、J=13.94、2.45Hz、1H)4.76(t、J=12.23Hz、1H)4.97(d、J=10.51Hz、1H)6.89(d、J=7.09Hz、1H)7.00(s、1H)7.09−7.19(m、2H)7.27−7.35(m、4H)7.49−7.57(m、1H)7.57−7.68(m、2H)8.15(dd、J=7.83、1.47Hz、1H);質量スペクトル(ESI)m/z=636(M+1)。
実施例318
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−((4−クロロフェニル)スルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm −0.38−−0.22(m、1H)0.26(brs、1H)0.33(dd、J=8.93、4.52Hz、2H)1.59(s、3H)1.83(brs、1H)1.96(dd、J=13.82、2.81Hz、1H)2.55(t、J=13.94Hz、1H)2.84(d、J=15.16Hz、2H)2.98(dd、J=13.94、2.45Hz、1H)3.11(d、J=14.92Hz、1H)3.22(ddd、J=13.69、10.76、2.93Hz、1H)4.99(d、J=10.51Hz、1H)6.88−6.96(m、1H)6.98−7.03(m、1H)7.09−7.21(m、2H)7.29(m、4H)7.56−7.66(m、2H)7.83−7.94(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=636(M+1)。
実施例319
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((4−フルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm −1.05(brs、1H)−0.33(brs、1H)0.17−0.38(m、2H)1.59(s、3H)1.76−1.88(m、1H)1.93(dd、J=13.82、2.81Hz、1H)2.55(t、J=13.82Hz、1H)2.82(m、2H)2.98(dd、J=13.94、2.45Hz、1H)3.06−3.28(m、2H)4.48(t、J=12.10Hz、1H)4.99(d、J=10.51Hz、1H)6.89(dt、J=7.09、1.59Hz、1H)6.95−7.04(m、1H)7.06−7.21(m、2H)7.21−7.40(m、6H)7.86−8.01(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=618(M+1)。
実施例320
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ピリジン−4−イルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm −1.01(brs、1H)−0.30(brs、1H)0.28(brs、1H)0.30−0.46(m、1H)1.58(s、3H)1.83(brs、1H)1.96(dd、J=13.94、2.93Hz、1H)2.52(t、J=13.94Hz、1H)2.83(m、2H)3.00(dd、J=13.94、2.45Hz、1H)3.11(d、J=15.16Hz、1H)3.21(ddd、J=13.69、10.64、2.81Hz、1H)4.55(brs、1H)4.94(d、J=10.51Hz、1H)6.88(d、J=7.09Hz、1H)6.99(s、1H)7.08−7.20(m、2H)7.20−7.39(m、4H)7.77−7.83(m、2H)8.92−8.99(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=601(M+1)。
実施例321
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−((2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.05(brs、1H)、−0.29(brs、1H)、0.25(brs、1H)、0.29−0.44(m、1H)、1.56(s、3H)、1.84(brs、1H)、1.89−2.03(m、1H)、2.50(t、J=13.89Hz、1H)、2.82(d、J=14.87Hz、2H)、3.08(d、J=14.67Hz、1H)、3.15−3.26(m、1H)、3.31(d、J=13.69Hz、1H)、4.75(brs、1H)、4.96(d、J=10.56Hz、1H)、6.89(d、J=6.85Hz、1H)、7.00(s、1H)、7.08−7.18(m、3H)、7.18−7.25(m、2H)、7.26−7.31(m、1H)、7.33(dd、J=7.92、2.25Hz、2H)、8.17(dd、J=8.80、5.87Hz、1H);質量スペクトル(ESI)m/z=652.0および653.9(M+1)。
実施例322
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((シクロプロピルメチル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.06(m、1H)、−0.27(m、1H)、0.39(m、1H)、0.43(m、3H)、0.80(m、2H)、1.18(m、1H)、1.52(s、3H)、1.85(d、J=12Hz、1H)、1.95(m、1H)、2.44(t、J=12Hz、1H)、2.76(d、J=16Hz、2H)、2.90(m、1H)、3.02(m、2H)、3.14(m、2H)、4.39(m、1H)、4.92(d、J=12Hz、1H)、6.86(d、J=8.0Hz、1H)、6.96(s、1H)、7.13(m、3H)、7.27(m、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=578.0[M+H]
実施例323
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((2、2、2−トリフルオロエチル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.08−7.17(2H、m)、6.95(1H、s)、6.83(1H、d、J=7.3Hz)、4.79(1H、d、J=10.5Hz)、3.80−3.93(2H、m)、3.11−3.23(2H、m)、3.04(1H、d、J=14.7Hz)、2.82(2H、d、J=14.7Hz)、2.37(1H、t、J=13.7Hz)、1.94(1H、d、J=13.0Hz)、1.49(3H、s)、0.43(1H、br.s.)、0.31(1H、br.s.)、−0.24(1H、br.s.)、−1.03(1H、br.s.);質量スペクトル(ESI)m/z=606(M+1)。
実施例324
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((トリフルオロメチル)チオ)エチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
((トリフルオロメチル)チオ)銅(41.3mg、0.251mmol、TCI America、ポートランド、オレゴン州)、2−(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(194mg、0.803mmol)、および(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(115mg、0.251mmol、実施例252、ステップA)の混合物を、110℃で3時間攪拌した。数滴のジオキサン中4NのHClを加え、混合物を30分攪拌した。トルエン(0.15ml)を添加し、110℃で20時間攪拌を続けた。HPLC(Gemini(登録商標)Prep C18 5μmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;水中10%〜95%MeCN(0.1%TFA)勾配溶離)で精製して表題化合物を得た。
質量スペクトル(ESI)m/z=542(M+1)。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((トリフルオロメチル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((トリフルオロメチル)チオ)エチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例324、ステップA)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。粗生成物を逆相分取HPLC(Gemini(登録商標)Prep C18 5μmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;水中10%〜95%MeCN(両溶媒は0.1%TFA含有)勾配溶離)で精製した。
H NMR(500MHz、CDCl)δppm 7.10−7.17(3H、m)、6.93(1H、s)、6.82−6.86(1H、m)、4.70(1H、d、J=10.5Hz)、3.17−3.26(2H、m)、3.02(1H、d、J=14.7Hz)、2.85(1H、d、J=14.9Hz)、2.77(1H、br.s.)、2.35(1H、t、J=13.9Hz)、1.99(2H、dd、J=13.9、2.9Hz)、1.51(3H、s)、1.26(1H、s)、0.41−0.50(1H、m)、0.31(1H、br.s.)、−0.23(1H、br.s.)、−1.01(1H、br.s.);質量スペクトル(ESI)m/z=592(M+1)。
実施例325〜335を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−エチルピペリジン−2−オン(実施例253、ステップC)から、ベンゼンチオールを適切な量のチオールに置き換えて、実施例300で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例325
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(フェニルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm −1.01(br.m.、1H)−0.32(br.m.、1H)0.19−0.37(m、2H)1.06(t、J=7.46Hz、3H)1.87(m、2H)2.02−2.17(m、2H)2.54(t、J=13.82Hz、1H)2.83(m、2H)3.03(d、J=12.96Hz、1H)3.07−3.23(m、2H)4.38(brs、1H)5.03(d、J=10.51Hz、1H)6.91(d、J=7.09Hz、1H)6.98−7.04(m、1H)7.08−7.20(m、3H)7.48(m、3H)7.56−7.67(m、2H)7.67−7.78(m、1H)7.84−7.99(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=614(M+1)。
実施例326
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−((2−クロロフェニル)スルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm −1.01(br.m.、1H)−0.26(br.m.、1H)0.28(br.m.、1H)0.31−0.44(m、1H)1.02(t、J=7.46Hz、3H)1.88(m、2H)2.02−2.16(m、2H)2.48(t、J=13.82Hz、1H)2.83(d、J=15.65Hz、1H)2.90(brs、1H)3.07−3.23(m、2H)3.42(dd、J=14.06、2.08Hz、1H)4.64(brs、1H)4.98(d、J=10.51Hz、1H)6.89(d、J=7.09Hz、1H)6.97−7.04(m、1H)7.09−7.22(m、3H)7.33−7.48(m、3H)7.48−7.56(m、1H)7.56−7.67(m、2H)8.14(dd、J=7.95、1.59Hz、1H);質量スペクトル(ESI)m/z=648(M+1)。
実施例327
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((2−フルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.00(brs、1H)、−0.26(brs、1H)、0.19−0.45(m、2H)、1.02(t、J=7.43Hz、3H)、1.87(dd、J=13.69、2.93Hz、2H)、1.97−2.20(m、2H)、2.49(t、J=13.79Hz、1H)、2.83(d、J=15.26Hz、2H)、3.08(d、J=15.26Hz、1H)、3.19(ddd、J=13.55、10.71、2.74Hz、1H)、3.30(d、J=13.89Hz、1H)、4.57(brs、1H)、4.95(d、J=10.76Hz、1H)、6.89(d、J=6.85Hz、1H)、7.02(s、1H)、7.08−7.23(m、3H)、7.23−7.35(m、3H)、7.35−7.52(m、2H)、7.67−7.81(m、1H)、7.91−8.05(m、1H);質量スペクトル(ESI)m/z=632.0(M+1)。
実施例328
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((3−フルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −0.97(brs、1H)、−0.31(brs、1H)、0.18−0.48(m、2H)、1.05(t、J=7.43Hz、3H)、1.88(dd、J=13.79、2.84Hz、2H)、1.96−2.21(m、2H)、2.51(t、J=13.79Hz、1H)、2.84(d、J=15.06Hz、2H)、2.95−3.13(m、2H)、3.13−3.31(m、1H)、4.41(brs、1H)、5.00(d、J=10.56Hz、1H)、5.72(brs、2H)、6.91(d、J=6.85Hz、1H)、7.01−7.04(m、2H)、7.09−7.18(m、3H)、7.36−7.45(m、2H)、7.57−7.66(m、3H)、7.70(d、J=7.83Hz、1H);質量スペクトル(ESI)m/z=632.0(M+1)。
実施例329
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((4−フルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −0.97(brs、1H)、−0.31(brs、1H)、0.32(d、J=4.89Hz、2H)、1.05(t、J=7.53Hz、3H)、1.26(s、1H)、1.88(dd、J=13.69、2.93Hz、2H)、1.97−2.21(m、2H)、2.52(t、J=13.79Hz、1H)、2.83(d、J=15.26Hz、1H)、2.92−3.13(m、2H)、3.13−3.30(m、1H)、4.38(brs、2H)、5.01(d、J=10.56Hz、1H)、6.91(d、J=6.65Hz、2H)、7.01(s、2H)、7.07−7.22(m、3H)、7.28−7.37(m、3H)、7.83−8.03(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/e=632.0(M+1)。
実施例330
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(プロピルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm −0.71(s、br、1H)、0.00(brs、1H)、0.51(brs、1H)、0.60(brs、1H)、1.19(t、J=8Hz、3H)、1.32(t、J=8Hz、3H)、1.93−2.14(m、5H)、2.24(m、1H)、2.61(t、J=12Hz、1H)、2.87(d、J=12Hz、1H)、2.97(brs、1H)、3.13(d、J=12Hz、1H)、3.32(m、3H)、3.69(m、1H)、4.45(s、br、1H)、5.16(d、J=12Hz、1H)、7.20−7.21(d、J=4Hz、2H)、7.28(s、1H)、7.36(m、3H)、7.51(brs、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=580.2(M+1)。
実施例331
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−(ブチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm −0.73(s、br、1H)、0.00(brs、1H)、0.51(brs、1H)、0.60(brs、1H)、1.17−1.23(m、6H)、1.70−1.76(m、2H)、2.01(m、4H)、2.13(d、J=8Hz、1H)、2.24(m、1H)、2.61(t、J=12Hz、1H)、2.87(d、J=16Hz、1H)、2.98(brs、1H)、4.14(d、J=16Hz、1H)、3.31−3.42(m、3H)、3.69(m、1H)、4.48(brs、1H)、5.17(d、J=16Hz、1H)、7.20(m、2H)、7.28(s、1H)、7.36(m、3H)、7.50(brs、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=594.2(M+1)。
実施例332
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(イソペンチルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm −0.73(brs、1H)、0.00(brs、1H)、0.50(brs、1H)、0.60(brs、1H)、1.17−1.20(m、9H)、1.92(m、5H)、2.10(dd、J=4、12Hz、1H)、2.24(m、1H)、2.61(t、J=12Hz、1H)、2.87(d、J=12Hz、1H)、2.97(brs、1H)、3.13(d、J=12Hz、1H)、3.37(m、3H)、3.69(m、1H)、4.46(brs、1H)、5.16(d、J=12Hz、1H)、7.20(m、2H)、7.27(s、1H)、7.36(m、3H)、7.50(brs、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=608.2(M+1)。
実施例333
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロペンチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm −0.94(brs、1H)、−0.23(brs、1H)、0.30(brs、1H)、0.39(brs、1H)、0.99(t、J=4Hz、3H)、1.73−1.83(m、6H)、1.87(m、1H)、2.05(m、5H)、2.42(t、J=12Hz、1H)、2.68(d、J=12Hz、1H)、2.78(brs、1H)、2.94(d、J=12Hz、1H)、3.48(brs、1H)、3.50(m、1H)、3.61(m、1H)、4.27(brs、1H)、4.98(d、J=12Hz、1H)、7.02(d、J=8Hz、2H)、7.08(s、1H)、7.17(m、3H)、7.31(brs、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=606.2(M+1)。
実施例334
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロヘキシルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm −0.97(s、br、1H)、−0.25(brs、1H)、0.29(s、1H)、0.39(s、1H)、0.99(t、J=8Hz、3H)、1.24−1.52(m、6H)、1.75−1.78(m、2H)、1.91−1.96(m、3H)、2.05(m、1H)、2.18(s、br、2H)、2.39−2.46(t、J=12Hz、1H)、2.68−2.71(d、J=12Hz、1H)、2.78(brs、1H)、2.94−2.98(d、J=12Hz、1H)、3.08(m、2H)、3.48−3.53(m、1H)、4.27(s、br、1H)、4.99(d、J=12Hz、1H)、7.01(d、J=8Hz、2H)、7.08(s、1H)、7.16−7.21(m、3H)、7.31(s、br、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=620.2(M+1)。
実施例335
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(メチルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm −0.71(s、br、1H)、0.00m(s、br、1H)、0.47(s、br、1H)、0.55(s、br、1H)、1.14(t、J=8Hz、3H)、1.92−1.94(m、2H)、2.08(dd、J=4、12Hz、1H)、2.18(m、1H)、2.55(t、J=12Hz、1H)、2.86(d、J=16Hz、1H)、3.03(s、br、1H)、3.12(d、J=16Hz、1H)、3.43(s、br、1H)、3.48(s、3H)、3.63(m、1H)、4.41(s、br、1H)、5.09(d、J=12Hz、1H)、7.14(m、2H)、7.30(s、1H)、7.32(m、3H)、7.46(s、br、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=552.2(M+1)。
実施例336〜339を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例261、ステップH)から、ベンゼンチオールを指定試薬に置き換えて、実施例300で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例336
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−3−メチル−1−((2、2、2−トリフルオロエチル)スルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、メタノール−d)δppm 0.52(s、3H)、0.67(s、3H)、1.35(brs、3H)、2.07(dd、J=13.7、2.9Hz、1H)、2.19(dq、J=14.4、7Hz、1H)、2.27(t、J=13.7Hz、1H)、2.61(d、J=13.5Hz、1H)、2.99(d、J=13.5Hz、1H)、3.26−3.30(m、1H)、3.41(dd、J=13.8、1.6Hz、1H)、3.58(ddd、J=13.7、11、2.9Hz、1H)、4.24(dd、J=13.9、10.5Hz、1H)、4.36−4.60(m、2H)、4.99−5.07(m、1H)、6.95−7.01(m、1H)、7.01−7.05(m、1H)、7.08−7.16(m、3H)、7.17−8.26(m、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=608(M+H)。
実施例337
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、メタノール−d)δppm 0.51(d、J=6.9Hz、3H)、0.65(d、J=6.6Hz、3H)、1.37(s、3H)、1.45(s、9H)、2.01−2.10(m、1H)、2.11−2.25(m、1H)、2.30(t、J=13.7Hz、1H)、2.61(d、J=13.5Hz、1H)、2.99(d、J=13.7Hz、1H)、3.10(dd、J=13.7、1.71Hz、1H)、3.25−3.29(m、1H)、3.57(ddd、J=13.6、11.1、2.9Hz、1H)、3.96(dd、J=13.8、10.4Hz、1H)、5.15(d、J=11.3Hz、1H)、6.98−7.03(m、1H)、7.04−7.17(m、3H)、7.18−8.01(m、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=582.2(M+H)。
実施例338
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−3−メチル−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、メタノール−d)δppm 0.50(d、J=6.9Hz、3H)、0.67(d、J=6.6Hz、3H)、1.37(s、3H)、2.05(dd、J=13.8、3.1Hz、1H)、2.18(dq、J=14.2、6.9Hz、1H)、2.29(t、J=13.6Hz、1H)、2.62(d、J=13.5Hz、1H)、2.99(d、J=13.5Hz、1H)、3.09(brs、3H)、3.20−3.29(m、1H)、3.32−3.35(m、1H)、3.56(ddd、J=13.8、10.9、2.9Hz、1H)、4.07(dd、J=13.9、10.5Hz、1H)、5.09(d、J=11Hz、1H)、6.98(dt、J=7.2、1.4Hz、1H)、7.03−7.08(m、1H)、7.08−7.16(m、2H)、7.29(brs、4H);質量スペクトル(ESI)m/z=540.2(M+H)。
実施例339
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムトリフルオロメタンスルホナート
Figure 0006077695
L−バリノールの代わりに(S)−2−アミノブタノールを使って、実施例361のステップAの方法により、表題化合物を最初の溶出ジアステレオマーとして得た。
H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm 7.95(1H、br.s)、7.34−7.60(2H、m)、7.18−7.34(4H、m)、7.13(1H、dt、J=7.5、1.3Hz)、5.88(1H、m)、5.37(1H、dd、J=16.8、1.6Hz)、5.28(1H、dd、J=10.0、2.0Hz)、5.16(1H、d、J=10.8Hz)、5.06(1H、t、J=9.8Hz)、4.78(1H、dd、J=9.5、7.1Hz)、4.45(1H、m、J=2.7Hz)、3.88−3.98(1H、m)、2.66−2.85(2H、m)、2.33(1H、t、J=13.4Hz)、1.99(1H、dd、J=13.7、3.4Hz)、1.32(3H、s)、0.94(1H、m)、0.59(3H、t、J=7.2Hz)、0.41−0.53(1H、m);質量スペクトル(ESI)m/z=428.2(M)。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルチオ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムトリフルオロメタンスルホナート(86mg、0.15mmol;実施例339、ステップA)のDMF(0.74ml)中溶液に、ナトリウムエタンチオラート(38mg、0.45mmol)を添加した。25℃で1.5時間攪拌後、反応を停止し(NHCl飽和水溶液)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(2×ブライン)。合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g SiO、10%および20%EtOAc/ヘキサン)で精製し表題化合物を無色液体として得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルチオ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(60mg、0.12mmol;実施例339、ステップB)の水(0.66mL)、アセトニトリル(0.44mL)、およびCCl(0.44mL)の混合物中の急速攪拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(157mg、0.734mmol)、続いて、ルテニウム(III)クロリド水和物(2.8mg、0.012mmol)を添加した。激しく5時間攪拌後、反応物を酸性化し(10%クエン酸)、希釈した(EtOAc)。反応混合物をセライト(登録商標)パッド(J.T.Baker、フィリップスバーグ、ニュージャージー州、珪藻土)を通して濾過し、濾液を抽出した(2×EtOAc)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(Gemini(登録商標)Prep C18 5μmカラム、Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;水中40%〜60%MeCN(両溶剤は0.1%TFA含有)で勾配溶離)で精製し表題化合物を白色発泡体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.24−7.26(2H、m)、7.01−7.20(4H、m)、6.93−6.98(1H、m)、6.85(1H、d、J=7.0Hz)、4.94(1H、d、J=10.6Hz)、4.15(1H、t、J=12.1Hz)、3.24−3.37(1H、m)、2.92−3.18(4H、m)、2.71−2.82(2H、m)、2.38(1H、t、J=13.8Hz)、2.06−2.21(1H、m)、1.92(1H、dd、J=13.7、2.7Hz)、1.48(3H、s)、1.42−1.46(1H、m)1.44(3H、t、J=7.5Hz)、0.41(3H、t、J=7.5Hz);質量スペクトル(ESI)m/z=540.1[M+H。
実施例340
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムトリフルオロメタンスルホナート(75mg、0.130mmol;実施例339、ステップA)のアセトニトリル(1.3mL)中溶液に、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム塩(50mg、0.39mmol)を25℃で加えた。90℃で1日攪拌後、反応をNHCl飽和水溶液で停止し、抽出し(2×EtOAc)、合わせた有機層をブラインで洗浄(2×)後、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g SiO、35%および45%EtOAc/ヘキサン)で精製し表題化合物を無色液体として得た。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例340、ステップA)から、実施例339ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.22−7.26(2H、m)、6.99−7.19(4H、m)、6.91−6.97(1H、m)、6.76−6.89(1H、m)、4.91(1H、d、J=10.8Hz)、4.21(1H、dd、J=13.5、11.3Hz)、3.31(1H、t、J=10.3Hz)、3.12(1H、ddd、J=13.6、10.9、2.6Hz)、2.88−3.02(2H、m)、2.76(1H、d、J=14.9Hz)、2.31−2.49(2H、m)、2.06−2.24(1H、m)、1.90(1H、dd、J=13.7、2.7Hz)、1.40−1.56(1H、m)、1.47(3H、s)、1.23−1.36(2H、m)、1.01−1.16(2H、m)、0.42(3H、t、J=7.5Hz);質量スペクトル(ESI)552.2[M+H]
実施例340〜341を、(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムトリフルオロメタンスルホナート(実施例339、ステップA)から、ステップBと等価量の適切な試薬を使って、実施例339または実施例340で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例341
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.22−7.26(2H、brs)、7.02−7.21(4H、m)、6.92−6.94(1H、s)、6.85(1H、d、J=7.0Hz)、4.97(1H、d、J=10.8Hz)、4.10(1H、t、J=11.7Hz)、3.27−3.42(1H、m)、2.98−3.16(3H、m)、2.70−2.78(2H、m)、2.40(1H、t、J=13.9Hz)、2.08−2.26(1H、m)、1.86−1.93(1H、s)、1.49(3H、s)、1.43(3H、d、J=6.8Hz)、1.43(3H、d、J=6.8Hz)、1.40−1.50(1H、m)0.41(3H、t、J=7.5Hz);質量スペクトル(ESI)m/z=554.2[M+H]
実施例342
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.21−7.26(2H、m)、7.01−7.20(4H、m)、6.92−6.94(1H、m)、6.85(1H、d、J=7.1Hz)、4.99(1H、d、J=10.8Hz)、4.04(1H、dd、J=13.2、11.2Hz)、3.33(1H、t、J=10.4Hz)、3.03−3.15(2H、m)、2.80(1H、dd、J=13.2、2.0Hz)、2.72(1H、d、J=15.4Hz)、2.43(1H、t、J=13.8Hz)、2.08−2.23(1H、m)、1.86(1H、dd、J=13.7、2.4Hz)、1.50(3H、s)、1.46−1.49(1H、m)、1.44(9H、s)、0.41(3H、t、J=7.6Hz);質量スペクトル(ESI)568.2[M+H]
実施例343
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.21−7.27(2H、m)、7.00−7.21(4H、m)、6.93−6.97(1H、s)、6.86(1H、d、J=7.1Hz)、4.97(1H、d、J=10.8Hz)、3.98(1H、t、J=12.2Hz)、3.76(1H、quin、J=8.3Hz)、3.31(1H、t、J=9.9Hz)、3.12(1H、ddd、J=13.6、10.9、2.7Hz)、2.99(1H、d、J=14.9Hz)、2.75(1H、d、J=14.9Hz)、2.50−2.69(3H、m)、2.27−2.46(3H、m)、2.04−2.19(3H、m)、1.91(1H、dd、J=13.7、2.7Hz)、1.48−1.52(3H、m)、1.41−1.47(1H、m)、0.40(3H、t、J=7.6Hz);質量スペクトル(ESI)566.2[M+H]
シクロブタンスルフィン酸、ナトリウム塩の合成
Figure 0006077695
標記試薬を、国際公開WO2007/14011号および同WO2010/39982号で記載のものに類似の方法により調製した。マグネシウム(306mg、12.6mmol)のエーテル(7.4mL)中懸濁液に、ブロモシクロブタン(1.00g、7.41mmol)のエーテル(7.4mL)中溶液を何回かに分けて25℃で添加した。最初の発熱が止んだ後、混合物をさらに1時間加熱還流した。その後、スルフリルジクロリド(3.00g、22.2mmol)のDCM(12mL)中氷冷溶液に、この懸濁液を少しずつ添加した。懸濁液を室温に温め、揮発分を減圧下で除去した。残渣を真空下で乾燥し、ヘキサン(80mL)で抽出した。ヘキサン懸濁液を濾過し、フィルターケーキをヘキサンで洗浄した。合わせた濾液を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して粗製シクロブタン塩化スルホニルを得た。粗製シクロブタン塩化スルホニル(1.15g、7.44mmol)を、亜硫酸ナトリウム(2.16g、17.1mmol)の水(9.7ml)中懸濁液および炭酸ナトリウム(1.42g、13.4mmol)に添加した。得られた溶液を1時間加熱還流した。反応物を冷却し、凍結乾燥して水を除去した。エタノール(50mL)を残渣に加え、得られた混合物を2時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗製表題化合物を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
実施例344
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3、8−ジエチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホナート
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(300mg、0.652mmol)(実施例202、ステップB)のDCM(6mL)中溶液に、トリエチルアミン(270μl、1.955mmol)およびメタンスルホン酸無水物(170mg、0.977mmol)を続けて0℃で添加した。反応物を室温に温め、室温で2時間攪拌後、反応を10%水性クエン酸で停止し、DCMで抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄後、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し表題化合物を得た。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−((S)−1−(エチルチオ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物を、(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3、8−ジエチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホナート(実施例344、ステップA)から、実施例339、ステップBで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−((S)−1−(エチルチオ)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例344、ステップB)から、実施例339、ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.41(t、J=8.0Hz、3H)、0.97(t、J=8.0Hz、3H)、1.44(s、3H)、1.50(m、1H)、1.86(dd、J=12、4Hz、1H)、1.97(m、2H)、2.15(m、1H)、2.36(t、J=12Hz、1H)、2.79(m、1H)、2.81(d、J=16Hz、1H)、2.92(d、J=16.0Hz、1H)、3.04(m、2H)、3.16(m、1H)、3.19(m、1H)、4.11(m、1H)、4.97(d、J=12Hz、1H)、6.86(d、J=8.0Hz、1H)、6.97(s、1H)、7.13(m、3H)、7.38(m、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=554.0[M+H]
実施例345〜347を、(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3、8−ジエチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホナート(実施例344、ステップA)から、ステップBと等価量の適切な試薬を使って、実施例339または実施例340で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例345
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.40(t、J=8.0Hz、3H)、0.97(t、J=8.0Hz、3H)、1.43(d、J=4Hz、6H)、1.50(m、1H)、1.86(dd、J=12、4Hz、1H)、1.98(m、2H)、2.19(m、1H)、2.37(t、J=12Hz、1H)、2.73(d、J=12Hz、1H)、2.79(d、J=12.0Hz、1H)、2.97(d、J=12Hz、1H)、3.10(m、2H)、3.37(m、1H)、4.09(m、1H)、4.99(d、J=12Hz、1H)、6.86(d、J=8.0Hz、1H)、6.98(s、1H)、7.12(m、4H)、7.27(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=568.0[M+H]
実施例346
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.39(t、J=8.0Hz、3H)、0.97(t、J=8.0Hz、3H)、1.43(s、9H)、1.50(m、1H)、1.85(dd、J=12、4Hz、1H)、1.97(m、2H)、2.15(m、1H)、2.38(t、J=12Hz、1H)、2.80(d、J=16Hz、1H)、2.96(d、J=16.0Hz、1H)、3.14(m、2H)、3.35(m、1H)、4.01(m、1H)、5.02(d、J=8Hz、1H)、6.87(d、J=8.0Hz、1H)、6.98(s、1H)、7.13(m、4H)、7.38(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=582.1[M+H]
実施例347
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.39(t、J=8.0Hz、3H)、0.98(t、J=8.0Hz、3H)、1.50(m、1H)、1.84−2.45(m、6H)、2.38(m、3H)、2.62(m、3H)、2.80(d、J=16Hz、1H)、2.94(d、J=16.0Hz、1H)、3.15(d、J=12Hz、1H)、3.34(m、1H)、3.76(m、1H)、3.94(m、1H)、5.00(d、J=12Hz、1H)、6.87(d、J=8.0Hz、1H)、6.98(s、1H)、7.13(m、3H)、7.28(m、3H);質量スペクトル(ESI)580.0[M+H]
実施例348
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.42(t、J=8.0Hz、3H)、0.97(t、J=8.0Hz、3H)、1.10(m、2H)、1.26(m、2H)、1.52(m、1H)、1.83(dd、J=16、4Hz、1H)、1.96(m、2H)、2.14(m、1H)、2.34(d、J=16.0Hz、1H)、2.42(m、1H)、2.79(d、J=12Hz、1H)、2.95(m、1H)、2.98(d、J=16Hz、1H)、3.12(m、1H)、3.34(m、1H)、4.15(m、1H)、5.00(d、J=12Hz、1H)、6.84(d、J=8.0Hz、1H)、6.96(s、1H)、7.12(m、4H)、7.27(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=566.0[M+H]
実施例349
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホナート
Figure 0006077695
表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例252、ステップA)から、実施例344、ステップAで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルチオ)エチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物を、(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホナート(実施例349、ステップA)およびナトリウムエタンチオラートから実施例339に記載のように調製した。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルチオ)エチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例349、ステップB)から、実施例339、ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.20−7.26(3H、m)、7.07−7.17(3H、m)、6.95−6.98(1H、m)、6.82−6.88(1H、m)、4.90(1H、d、J=10.6Hz)、4.25−4.46(1H、m)、3.11−3.24(1H、m)、2.99−3.09(3H、m)、2.92(1H、d、J=12.1Hz)、2.80(1H、d、J=14.7Hz)、2.64−2.77(1H、m)、2.42(1H、t、J=13.8Hz)、1.91(1H、dd、J=13.9、2.5Hz)、1.83(1H、br.s.)、1.49(3H、s)、1.44(3H、t、J=7.5Hz)、0.32−0.42(1H、m)、0.18−0.27(1H、m)、、−0.35−−0.24(1H、m)、−1.15−−0.95(1H、m);質量スペクトル(ESI)552.2[M+H]
実施例350〜356を、(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホナート(実施例349、ステップA)から、ステップBと等価量の適切な試薬を使って、実施例339または実施例340で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例350
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(イソプロピルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.23−7.26(3H、m)、7.04−7.20(3H、m)、6.93−6.97(1H、m)、6.84−6.88(1H、m)、4.93(1H、d、J=10.8Hz)、4.34(1H、br.s.)、3.05−3.18(3H、m)、2.86(1H、d、J=13.3Hz)、2.77(2H、d、J=15.3Hz)、2.46(1H、t、J=13.8Hz)、1.86(2H、dd、J=13.5、2.5Hz)、1.51(3H、s)、1.44(6H、d、J=6.8Hz)、0.31−0.44(1H、m)、0.18−2.80(1H、m)、−0.35−−0.23(1H、m)、−1.15−−1.02(1H、br.s.);質量スペクトル(ESI)566.2[M+H]
実施例351
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.20−7.26(3H、m)、7.03−7.17(3H、m)、6.93−6.97(1H、m)、6.82−6.92(1H、m)、4.95(1H、d、J=10.6Hz)、4.30(1H、t、J=12.0Hz)、3.14(1H、ddd、J=13.6、10.8、2.6Hz)、3.07(1H、d、J=15.1Hz)、2.92(1H、d、J=11.9Hz)、2.79(1H、d、J=15.1Hz)、2.72(1H、t、J=9.6Hz)、2.45(1H、t、J=13.8Hz)、1.88(2H、dd、J=13.6、2.4Hz)、1.50(3H、s)、1.44(9H、s)、0.30−0.44(1H、m)、0.17−0.30(1H、m)、−0.37−−0.26(1H、m)、−1.15−−1.05(1H、m);質量スペクトル(ESI)580.2[M+H]
実施例352
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−2−(シクロブチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.20−7.27(3H、m)、7.07−7.15(3H、m)、6.94−6.98(1H、m)、6.84−6.93(1H、m)、4.93(1H、d、J=10.6Hz)、4.23(1H、t、J=11.3Hz)、3.77(1H、quin、J=8.3Hz)、3.12−3.22(1H、m)、3.08(1H、d、J=15.1Hz)、2.70−2.83(3H、m)、2.53−2.69(2H、m)、2.47(1H、t、J=13.8Hz)、2.27−2.40(2H、m)、2.04−2.19(2H、m)、1.73−1.97(2H、m)、1.51(3H、s)、0.30−0.41(1H、m)、0.20−0.30(1H、m)、−0.35−−0.25(1H、m)、−1.12−−0.95(1H、m);質量スペクトル(ESI)578.1[M+H]
実施例353
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(シクロプロピルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.18−7.26(3H、m)、7.06−7.15(3H、m)、6.92−6.97(1H、m)、6.82−6.88(1H、m)、4.87(1H、d、J=10.6Hz)、4.44(1H、br.s.)、3.11−3.23(1H、m)、3.01−3.10(2H、m)、2.78(1H、d、J=15.1Hz)、2.73(1H、br.s.)、2.35−2.47(2H、m)、1.88(1H、dd、J=13.8、2.6Hz)、1.76−1.85(1H、m)、1.49(3H、s)、1.24−1.35(2H、m)、1.03−1.16(2H、m)、0.32−0.44(1H、m)、0.20−0.30(1H、m)、−0.33−−0.21(1H、m)、−1.02−−0.98(1H、br.s.);質量スペクトル(ESI)564.1[M+H]
実施例354
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(メチルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.03(brs、1H)−0.26(brs、1H)0.27(brs、1H)0.33−0.49(m、1H)1.51(s、3H)1.71−1.97(m、2H)2.43(t、J=13.79Hz、1H)2.78(m、2H)3.00(s、3H)3.01−3.24(m、3H)4.44(brs、1H)4.87(d、J=10.56Hz、1H)6.81−6.92(m、1H)6.96(s、1H)7.07−7.20(m、2H)7.27(m、4H);質量スペクトル(ESI)m/z=540(M+1)。
実施例355
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(tert−ペンチルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.11(brs、1H)、−0.31(brs、1H)、0.23(brs、1H)、0.36(brs、1H)、1.04(t、J=7.53Hz、3H)、1.28−1.44(m、6H)、1.50(s、3H)、1.73−1.95(m、4H)、2.48(t、J=13.89Hz、1H)、2.76(d、J=15.26Hz、2H)、2.91(d、J=13.11Hz、1H)、3.04−3.23(m、2H)、4.28(t、J=11.15Hz、1H)、4.90−5.07(m、1H)、6.84−6.93(m、1H)、6.94−7.03(m、1H)、7.05−7.37(brs、6H);質量スペクトル(ESI)m/z=594.0(M+1)。
実施例356
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((2、4−ジフルオロフェニル)スルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.06(brs、1H)、−0.29(brs、1H)、0.15−0.28(m、1H)、0.28−0.44(m、1H)、1.37(s、1H)、1.54(s、3H)、1.77−1.95(m、2H)、2.48(t、J=13.79Hz、1H)、2.67−2.85(m、1H)、3.07(d、J=14.87Hz、1H)、3.13−3.32(m、2H)、4.65(brs、1H)、4.92(d、J=10.56Hz、1H)、6.81−6.94(m、2H)、6.94−7.21(m、8H)、7.99(td、J=8.31、6.06Hz、1H);MS(ESI)m/e=636.0(M+1)。
実施例357
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−8−エチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホナート
Figure 0006077695
表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−エチルピペリジン−2−オン(実施例253、ステップC)から、実施例344、ステップAで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルチオ)エチル)−3−エチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物を、(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−8−エチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホナート(実施例357、ステップA)およびナトリウムエタンチオラートから、実施例339に記載の方法により調製した。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルチオ)エチル)−3−エチルピペリジン−2−オン(実施例357、ステップB)から、実施例339、ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm −0.99(brs、1H)−0.25(brs、1H)0.30(brs、1H)0.40(brs、1H)0.98(t、J=7.46Hz、3H)1.44(t、J=7.58Hz、3H)1.83(m、2H)1.92−2.09(m、2H)2.41(t、J=13.69Hz、1H)2.71−2.88(m、2H)2.94(d、J=13.45Hz、1H)3.00−3.20(m、4H)4.30(br.s、、1H)4.92(d、J=10.76Hz、1H)6.81−6.87(m、1H)6.97(m、1H)7.08−7.26(m、3H);7.30−7.50(m、4H);質量スペクトル(ESI)m/z=566(M+1)。
実施例358〜360を、(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−8−エチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホナート(実施例357、ステップA)から、ステップBと等価量の適切な試薬を使って、実施例339または実施例340で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例358
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(イソプロピルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.01(brs、1H)、−0.27(brs、1H)、0.29(brs、1H)、0.39(brs、1H)、0.98(t、J=7.53Hz、3H)、1.33−1.52(m、6H)、1.71−1.94(m、2H)、2.01(q、J=7.43Hz、2H)、2.42(t、J=13.79Hz、1H)、2.70−2.95(m、3H)、2.99−3.24(m、3H)、4.28(brs、1H)、4.95(d、J=10.56Hz、1H)、6.83−6.94(m、2H)、6.94−7.05(m、2H)、7.05−7.21(m、4H);MS(ESI)m/z=580.0および581.9(M+1)。
実施例359
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−(tert−ブチルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm −1.05(brs、1H)−0.29(brs、1H)0.27(brs、1H)0.34−0.42(m、1H)0.98(t、J=7.46Hz、3H)1.44(s、9H)1.81(dd、J=13.69、2.93Hz、1H)1.87−2.11(m、3H)2.43(t、J=13.82Hz、1H)2.79(d、J=15.89Hz、2H)2.95(d、J=13.20Hz、1H)3.04−3.19(m、2H)4.21(m、1H)4.97(d、J=10.76Hz、1H)6.75−6.92(m、2H)6.92−7.01(m、1H)7.06−7.17(m、3H)7.43(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=594(M+1)。
実施例360
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(シクロプロピルスルホニル)エチル)−3−エチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm −0.99(brs、1H)−0.25(brs、1H)0.29(brs、1H)0.36−0.45(m、1H)0.97(t、J=7.46Hz、3H)1.07−1.16(m、2H)1.21−1.34(m、2H)1.82(dd、J=13.69、2.93Hz、1H)1.86−1.92(m、1H)1.92−2.14(m、2H)2.36−2.46(m、2H)2.80(d、J=15.65Hz、1H)3.03−3.16(m、3H)4.34(m、1H)4.90(d、J=10.51Hz、1H)6.80−6.89(m、1H)6.92−6.99(m、1H)7.06−7.17(m、3H)7.35−7.45(m、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=578(M+1)。
実施例361
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムトリフルオロメタンスルホナート
Figure 0006077695
L−バリノール(Sigma Aldrich、セントルイス、ミズーリ州)(3.64g)、ラセミの(3S/R、5R/S、6R/S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(3.17g;実施例261、ステップE)およびリチウムt−ブトキシド(0.025g)を、135℃に設定の油浴を使って、融液として17時間加熱した。冷却後、ガラス状固体をジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、続けて、1N水酸化ナトリウム溶液、次に、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮して3.88gのジアステレオマー混合物を得た。
上記で得られた約1:1混合物の一部の2.61g(全体の67%)に対し、トルエンに溶解し蒸発乾固を3回繰り返して残余水分を除去した。ジクロロメタン(55ml)および2、6−ジメチルピリジン(3.3ml、28.5mmol)を添加し、得られた攪拌溶液をドライアイス/アセトニトリル浴で−50℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.4ml、14.27mmol)を10分かけて添加し、内部温度が絶対に−45℃を超えないようにした。40分後、反応を2M HClの添加により停止した。混合物を室温に温め、ジクロロメタンで希釈し、2N HCl、水、さらに最後にブラインで洗浄した。有機成分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後濃縮して約2.6gの黄色発泡体を得た。この物質の一部(1.92g、74%)を中圧液体クロマトグラフィー(120gカラム、ヘキサン中20〜100%アセトン勾配で溶出)で精製した。速い溶出(低い極性)ジアステレオマーを含む画分を濃縮して表題化合物を白色発泡体として得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δppm 0.62(d、J=2.4Hz、3H)、0.64−0.74(m、4H)、1.51(s、3H)、2.04(dd、J=14.1、3.5Hz、1H)、2.54−2.79(m、3H)、3.58(ddd、J=13.7、10.8、3.5Hz、1H)、4.59(dd、J=10.2、4.7Hz、1H)、4.67(dd、J=9.2、4.9Hz、1H)、5.23−5.45(m、3H)、5.71(d、J=11Hz、1H)、5.83(ddt、J=17、9.9、7.4Hz、1H)、7.06(t、J=1.8Hz、1H)、7.11−7.16(m、1H)、7.19(t、J=7.7Hz、1H)、7.23−7.32(m、3H)、7.39(brs、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=442.2(M)。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物を、(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムトリフルオロメタンスルホナート(実施例361、ステップA)から、ステップBと等価量のエタンチオールを使って、実施例339で記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δppm 0.51(d、J=7.1Hz、3H)、0.66(d、J=6.6Hz、3H)、1.37(s、3H)、1.41(t、J=7.5Hz、3H)、2.05(dd、J=13.7、2.9Hz、1H)、2.18(dq、J=14.2、6.9Hz、1H)、2.31(t、J=13.7Hz、1H)、2.62(d、J=13.7Hz、1H)、3.00(d、J=13.7Hz、1H)、3.14−3.24(m、3H)、3.25−3.30(m、1H)、3.57(ddd、J=13.8、10.9、2.9Hz、1H)、4.02(dd、J=13.9、10.5Hz、1H)、5.12(d、J=11Hz、1H)、7.00(dt、J=7.3、1.5Hz、1H)、7.04−8.17(m、7H);質量スペクトル(ESI)m/z=554.2(M+1)。
実施例362
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)−3−メチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
表題化合物を、(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムトリフルオロメタンスルホナート(実施例361、ステップA)から、ステップBと等価量のプロパン−2−チオールを使って、実施例339で記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δppm 0.50(d、J=6.9Hz、3H)、0.65(d、J=6.6Hz、3H)、1.37(s、3H)、1.41(d、J=6.9Hz、6H)、2.05(dd、J=13.6、2.8Hz、1H)、2.18(dq、J=14、6.9Hz、1H)、2.31(t、J=13.7Hz、1H)、2.61(d、J=13.5Hz、1H)、2.99(d、J=13.7Hz、1H)、3.11(d、J=13.7Hz、1H)、3.25−3.29(m、1H)、3.32−3.37(m、1H)、3.49−3.65(m、1H)、4.01(dd、J=13.7、10.5Hz、1H)、5.13(d、J=11Hz、1H)、6.93−7.03(m、1H)、7.03−8.23(m、7H);質量スペクトル(ESI)m/z=568.0(M+1)。
実施例363
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−3、3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(S)−2−((2R、3R)−2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−N−((S)−1−ヒドロキシ−3、3−ジメチルブタン−2−イル)−2−メチルペンタ−4−エンアミド
Figure 0006077695
(S)−tert−ロイシノール(0.937g、7.99mmol)および(3S、5R、6R)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(1g、2.66mmol;実施例261、ステップF)を反応フラスコ中で混合し、100℃に加熱した。2日後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルに溶解した。有機相を3x10mLの1N HClおよび1x10mLブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥し、濾過後濃縮して表題化合物を得た。
H−NMR(500MHz、CDCl)δ 7.21−7.10(一連のm、5H)、7.07(t、J=1.7Hz、1H)、6.97(m、2H)、6.87(brd、J=7.6Hz、1H)、5.91(brd、J=8.3Hz、1H)、5.65(ddt、J=17.4、10.3、7.3Hz、1H)、5.05(dd、J=10.5、2.0Hz、1H)、4.77(d、J=4.9Hz、1H)、3.77(m、2H)、3.42(m、1H)、3.02(dt、J=7.6、5.4Hz、1H)、2.42(dd、J=13.9、7.1Hz、1H)、2.23(dd、J=14.7、5.6Hz、1H)、2.05(ddJ=13.7、7.6Hz、1H)、1.87(dd、J=14.4、7.6Hz、1H)、1.17(s、3H)、0.92(s、9H);質量スペクトル(ESI)m/z=492.2(M+1)。
ステップB.(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−3−(tert−ブチル)−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムトリフラート
Figure 0006077695
(S)−2−((2R、3R)−2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−N−((S)−1−ヒドロキシ−3、3−ジメチルブタン−2−イル)−2−メチルペンタ−4−エンアミド(実施例363、ステップA、950mg、1.929mmol)のDCM(19mL)中溶液に、−50℃で2、6−ルチジン(896μl、7.72mmol)、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物溶液(1M DCM、4.34mL、4.34mmol)を加えた。反応の進行をLC/MSでモニターした。追加の450uL(2当量)の2、6−ルチジン、続けて、1.12当量のトリフル酸無水物(2.16mmol、2.16mLのジクロロメタン中1M溶液)を加えた。反応物を0℃に温め、CuSO飽和水溶液中に注ぎ込んだ。その混合物に、100mLの酢酸エチルを添加した。相分離をさせ、有機相をCuSO飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン中20〜50%アセトン)で精製して表題化合物を得た。
H−NMR(500MHz、DMSO−d)δppm 7.80−7.42(シリーズofm、3H)、7.38−7.28(シリーズofm、4H)、7.14(d、J=7.6Hz、1H)、5.85(ddt、J=17.2、10.0、7.3Hz、1H)、5.61(d、J=7.1Hz、1H)、5.37(dd、J=16.9、1.7Hz、1H)、5.22(dd、J=10.0、7.0Hz、1H)、5.17(t、J=9.7Hz、1H)、4.61(dd、J=9.3、6.9Hz、1H)、3、92(ddd、J=9.8、7.6、4.2Hz、1H)、2.71(m、2H)、2.23(dd、J=14.2、9.5Hz、1H)、2.10(dd、J=14.2、4.4Hz、1H)、1.08(s、3H)、0.62(s、9H);質量スペクトル(ESI)m/z=474.2(M)。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−3、3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

表題化合物を、(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−3−(tert−ブチル)−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムトリフラート(実施例363、ステップB)から、ステップBと等価量のナトリウムメタンスルフィナートを使って、実施例340で記載のものに類似の方法により調製した。
実施例364
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)−3、3−ジメチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
表題化合物を、(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−3−(tert−ブチル)−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムトリフラート(実施例363、ステップB)から、ステップBと等価量のナトリウムエタンスルフィナートを使って、実施例340で記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 7.13−7.60(m、4H)、7.04−7.12(m、2H)、6.94−7.00(m、2H)、5.90(ddt、J=17.2、9.8、7.5Hz、1H)、5.17−5.29(m、2H)、5.12(d、J=11.0Hz、1H)、4.27(dd、J=13.2、11.2Hz、1H)、3.56(dd、J=11.0、2.2Hz、1H)、3.45(ddd、J=13.8、10.9、3.2Hz、1H)、3.03−3.14(m、2H)、2.78(dd、J=13.2、2.2Hz、1H)、2.67(BX、JAB=13.7Hz、JAX=8.1Hz、1H)、2.61(AXJAB=13.7Hz、JBX=6.8Hz、1H)(m、2H)、2.27(t、J=13.7Hz、1H)、1.81(dd、J=13.6、3.3Hz、1H)、1.47(t、J=7.5Hz、3H)、1.25(s、3H)、0.71(s、9H);質量スペクトル(ESI)m/z=550.2(M+1)。
実施例365
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)−3、3−ジメチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシ−3、3−ジメチルブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−3−(tert−ブチル)−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムトリフルオロメタンスルホナート(290mg、0.478mmol;実施例363、ステップB)の1、2−ジクロロエタン(4.78mL)中溶液に、5mLのNaHCO飽和水溶液を加えた。反応混合物を50℃で3日間加熱した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ込み、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNaHCO飽和水溶液で洗浄後、MgSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(4gシリカゲルカラムを使い、ヘキサン中25〜35%酢酸エチルで溶出)で精製し表題化合物を得た。
H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 7.50−7.05(シリーズofm、7H)、6.97(d、J=7.3Hz、1H)、5.87(dddd、J=16.9、10.0、8.3、6.6Hz、1H)、5.26(brd、J=16.6Hz、1H)、5.14(dd、J=10.0、2.2Hz、1H)、4.76(d、J=11.0Hz、1H)、3.97(td、J=10.3、6.8Hz、1H)、2.51(m、2H)、2.76(dd、J=9.5、4.4Hz)、2.65(dd、J=13.7、8.3Hz、1H)、2.50(m、obscuredby溶媒)、2.07(t、J=13.5Hz、1H)、1.75(dd、J=13.2、3.0Hz、1H)、1.12(s、3H)、0.63(s、9H);質量スペクトル(ESI)m/z=474.2(M+1)。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)−3、3−ジメチルブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシ−3、3−ジメチルブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例365、ステップA)から、ベンゼンチオールを適切な量のプロパン−2−チオールで置き換えて、実施例300で記載のものに類似の方法により調製した。
H−NMR(500MHz、DMSO−d)δppm 12.36(s、1H)、7.81(brs、1H)、7.48(brs、1H)、7.25(brs、1H)、7.22(t、J=7.8Hz、1H)、7.15(ddd、J=7.8.2.0、0.7Hz、1H)、7.04(t、J=1.7Hz、1H)、7.00(brd、J=7.8Hz、1H)、5.05(d、J=11.2Hz、1H)、3.90(dd、J=13.7、11.0、2.6Hz、1H)、3.70(ddd、J=13.7、11.0、2.6Hz、1H)、3.45(m、2H)、3.12(dd、J=13.4、2.0、1H)、2.97(d、J=13.9Hz、1H)、2.52(m、溶媒のため不明瞭)、2.14(t、J=13.2Hz、1H)、2.03(dd、J=13.4Hz、1H)、1.32(d、J=6.8Hz、3H)、1.31(d、J=6.6Hz、3H)、1.23(s、3H)、0.62(s、9H);質量スペクトル(ESI)m/z=582.2(M+1)。
実施例366
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ペンタン−3−イルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−メルカプトエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホナート(370mg;実施例349、ステップA)のDMF(1.6mL)中溶液に、硫化水素ナトリウム(105mg、1.88mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、反応を停止し(NHCl飽和水溶液)、抽出し(2×EtOAc)、合わせた有機成分をブラインで洗浄した(3×)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(24g SiO、ヘキサン中10%〜40%EtOAcで勾配溶離)で精製して表題化合物を得た。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ペンタン−3−イルチオ)エチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−メルカプトエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(49mg、0.10mmol;実施例366、ステップA)および3−ブロモペンタン(51μl、0.41mmol)のDMF(0.52mL)中溶液に、鉱油中60%水素化ナトリウム(17mg、0.41mmol)を25℃で加えた。反応物を25℃で1時間攪拌した後、60℃に加熱した。60℃で一晩攪拌後、反応を停止し(10%水性クエン酸)、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(3×ブライン)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4g SiO、9%および18%EtOAc/ヘキサン)で精製し表題化合物を得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ペンタン−3−イルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ペンタン−3−イルチオ)エチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例366、ステップB)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.20−7.34(3H、m)、7.06−7.16(3H、m)、6.93−6.98(1H、s)、6.83−6.90(1H、m)、4.93(1H、d、J=10.6Hz)、4.35(1H、br、s)、3.05−3.20(2H、m)、2.65−2.92(4H、m)、2.46(1H、t、J=13.8Hz)、1.92−2.11(2H、m)、1.75−1.91(4H、m)、1.50(3H、s)、1.06−1.19(6H、m)、0.32−0.42(1H、m)、0.18−0.28(1H、m)、−0.35−−0.25(1H、m)、−1.12−−1.02(1H、m);質量スペクトル(ESI)m/z=594.2[M+H]
実施例367
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((S)−イソプロピルスルフィニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸、または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((R)−イソプロピルスルフィニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;より高い極性の異性体
Figure 0006077695
ステップA.メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルチオ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
表題化合物を、メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例186、ステップA、187mg、0.391mmol)およびプロパン−2−チオール(119mg、1.56mmol)から、適切な量のプロパンチオールを使い、全体で3時間反応させて、実施例300、ステップAで記載のものに類似の方法により得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、SiO、5%〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物を淡黄色油状物として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.22(d、J=8.4Hz、2H)、7.05−7.18(m、2H)、7.02(t、J=1.7Hz、2H)、6.79(td、J=1.4、7.4Hz、1H)、4.66(d、J=10.6Hz、1H)、3.70(s、3H)、3.41(dd、J=11、12.7Hz、1H)、3.16(ddd、J=3.1、10.6、13.6Hz、1H)、2.82−2.94(m、2H)、2.67−2.79(m、2H)、2.57(dd、J=4.1、12.9Hz、1H)、2.16−2.27(m、1H)、1.97−2.12(m、2H)、1.57(ddd、J=3.8、7.8、14.Hz、1H)、1.41(d、J=6.9Hz、3H)、1.29−1.34(m、5H)、0.49(d、J=15.3Hz、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=558.1[M−H]、560.1[M+H]
ステップB.メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((S)−イソプロピルスルフィニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタートおよびメチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((R)−イソプロピルスルフィニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
3−クロロベンゾペルオキソ酸(45.4mg、0.203mmol)を、メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルチオ)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(136mg、0.253mmol;実施例367、ステップA)のDCM(3mL)中溶液に、0℃で加えた。0℃で1時間後、反応をLCMSでモニターし(MS(ESI)552.2[M+H]、554.0[M−H])、60%の変換を示した。この時点で、追加の0.2当量の3−クロロベンゾペルオキソ酸を加えた。2時間後、反応を再度モニターし、85%の変換が示され、この時点でNaHCO飽和水溶液で反応を停止した。溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄後、MgSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、SiO、10〜60%EtOAc/ヘキサン、50分)で精製し表題化合物を淡黄色油状物のジアステレオマーの2:1混合物として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.20−7.29(m、4H)、7.20−7.26(m、2H)、7.19−7.20(m、1H)、7.04−7.20(m、6H)、6.95−7.02(m、2H)、6.82−6.95(m、2H)、4.75−4.90(m、1H)、3.62−3.74(m、5H)、3.37−3.48(m、1H)、3.07−3.32(m、3H)、2.59−2.95(m、6H)、1.93−2.33(m、5H)、1.47−1.74(m、3H)、1.22−1.42(m、17H)、0.79−0.95(m、2H)、0.37−0.56(m、4H);質量スペクトル(ESI)m/z=552.2[M−H]、554.0[M+H]
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((S)−イソプロピルスルフィニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸、または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((R)−イソプロピルスルフィニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;より高い極性の異性体

メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((S)−イソプロピルスルフィニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタートおょびメチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((R)−イソプロピルスルフィニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(100mg、0.181mmol、異性体の2:1混合物として;実施例267、ステップB)のMeOH/THF/HO(1mL/2mL/1mL)中溶液に、水酸化リチウム(43.3mg、1.810mmol)を加えた。反応混合物を18時間攪拌した。その後、反応混合物を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した(3x10mL)。有機成分をプールし、ブラインで洗浄後、乾燥し(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取HPLC(Gemini(登録商標)Prep C18 5mmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;水中25%〜55%MeCNで勾配溶離(両溶剤は0.1%TFA含有)、30分)で精製し、表題化合物の1つを、より高い極性の異性体(t=21.45分)として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.22(d、J=8.0Hz、2H)、7.00−7.17(m、4H)、6.80−6.98(m、2H)、4.80(d、J=10.8Hz、1H)、3.53−3.73(m、1H)、3.11−3.30(m、2H)、2.68−3.00(m、4H)、1.97−2.29(m、3H)、1.40−1.54(m、4H)、1.36(d、J=6.9Hz、3H)、1.28(d、J=6.9Hz、3H)、0.41(t、J=7.5Hz、3H);質量スペクトル(ESI)538.2[M−H]、540.2[M+H]
実施例367からさらに溶出して、より低い極性の異性体が得られる:
実施例368
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((S)−イソプロピルスルフィニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−((R)−イソプロピルスルフィニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;
Figure 0006077695
より低い極性の異性体(t=21.45分)。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.23−7.27(m、2H)、7.10(td、J=7.9、15.7Hz、4H)、6.96(s、1H)、6.81(d、J=7.4Hz、1H)、4.75(s、1H)、3.07−3.54(m、3H)、2.70−3.01(m、3H)、2.58(d、J=10.4Hz、1H)、2.27−2.40(m、1H)、2.01−2.17(m、1H)、1.95(dd、J=2.6、13.8Hz、1H)、1.55−1.69(m、1H)、1.46(s、3H)、1.23−1.35(m、6H)、0.52(d、J=14.3Hz、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=538.2[M−H]、540.2[M+H]
実施例369
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((2S、3S)−2−(メチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((2R、3S)−2−(メチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2、8−ジメチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウム4−メチルベンゼンスルホナート
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(2.25g、4.89mmol;実施例151、ステップC)のトルエン(65mL)中溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(930mg、4.89mmol)を加えた。ディーン・スターク・トラップを使って2.5時間加熱還流後、反応物を減圧下で濃縮して表題化合物を淡黄色粉末として得た。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((2S、3S)−2−(メチルスルホニル)ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オンおよび(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((2R、3S)−2−(メチルスルホニル)ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
反応物を高圧力反応容器中にセットした。(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2、8−ジメチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウム4−メチルベンゼンスルホナート(0.200g、0.325mmol;実施例370、ステップA)のアセトニトリル(2ml)中溶液に、ナトリウムメタンスルフィナート(0.166g、1.627mmol)を25℃で添加した。次に、反応物を110℃で24時間加熱した。NHCl飽和水溶液で反応を停止し、抽出し(2×EtOAc)、洗浄した(2×ブライン)。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(40g SiO、勾配溶離、ヘキサン中20%〜40%EtOAc)で精製して表題化合物を2つの立体異性体の混合物として得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((2S、3S)−2−(メチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((2R、3S)−2−(メチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((2S、3S)−2−(メチルスルホニル)ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オンおよび(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((2R、3S)−2−(メチルスルホニル)ペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オンの混合物(実施例370、ステップB)から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により得た。粗生成物を逆相分取HPLC(Gemini(登録商標)Prep C18 5μmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:40〜60%アセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)で精製し表題化合物を最初の溶出異性体の単一立体異性体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.46(t、J=7.5Hz、3H)1.55(s、3H)1.60(d、J=7.2Hz、3H)1.78−1.81(m、1H)1.84−1.93(m、1H)2.29−2.43(m、2H)2.72(d、J=15.5Hz、1H)2.93(s、3H)2.97−3.09(m、2H)3.14(m、1H)3.53(m、1H)5.00(d、J=10.6Hz、1H)6.82(m、1H)6.92−6.97(m、1H)7.07−7.18(m、2H)、7.27(m、4H);質量スペクトル(ESI)m/z=540(M+1)。
実施例370
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−(エチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2R、3S)−2−(エチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;最初の溶出異性体
Figure 0006077695
表題化合物を、(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2、8−ジメチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウム4−メチルベンゼンスルホナート(実施例369、ステップA)から、ステップBのナトリウムメタンスルフィナートをナトリウムエタンスルフィナートで置き換えて、実施例369で記載のものに類似の方法により調製した。粗生成物を逆相分取HPLC(Gemini(登録商標)Prep C18 5mmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:40〜60%アセトニトリル、水、0.1%TFA、勾配溶離)で精製して表題化合物を最初に溶出の異性体の単一立体異性体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.45(t、J=7.53Hz、3H)1.41(t、J=7.53Hz、3H)1.48−1.62(m、6H)1.69−1.92(m、2H)2.29−2.43(m、2H)2.70(d、J=15.45Hz、1H)2.92−3.19(m、5H)3.49−3.56(m、1H)5.02(d、J=10.56Hz、1H)6.84(dt、J=6.99、1.88Hz、1H)6.95(t、J=1.96Hz、1H)7.08−7.19(m、3H)7.25(brs、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=554(M+1)。
さらに溶出して次の生成物が得られる:
実施例371
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2R、3S)−2−(エチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S、3S)−2−(エチルスルホニル)ペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸;2番目に溶出の異性体
Figure 0006077695
表題化合物を、実施例370の2番目の溶出異性体として得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.20(t、J=7.63Hz、3H)1.12−1.30(m、3H)1.30−1.45(m、6H)1.45−1.60(m、1H)1.71−1.80(m、1H)1.85−1.98(m、1H)2.40(t、J=13.79Hz、1H)2.63(d、J=15.26Hz、1H)2.86−3.09(m、5H)4.05−4.19(m、1H)4.93(d、J=10.76Hz、1H)6.78(dt、J=6.90、1.93Hz、1H)6.89(t、J=1.96Hz、1H)6.95−7.11(m、4H)7.11−7.25(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=554(M+1)。
実施例372
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−(オキセタン−3−イル)スルファモイル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.メチル2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(ベンジルチオ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(214.4mg、0.448mmol;実施例186、ステップA)のトルエン(2.0mL)中溶液に、ベンジルメルカプタン(0.106mL、0.90mmol)、続けて、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.235mL、0.896mmol;TCI)を加えた。溶液を100℃で3.75時間加熱後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g SiO、ヘキサン中0%〜50%EtOAc)で精製して表題化合物を無色の油状物として得た。
ステップB.(S)−2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン−1−スルホン酸
Figure 0006077695
メチル2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(ベンジルチオ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(1.31g、2.24mmol;実施例372、ステップA)の酢酸(9.5ml)および水(1.0ml)中溶液に、過酸化水素(31.3%水溶液、0.23ml、2.35mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。その後、塩素ガスを反応物中に1分間バブリングした。室温で1時間攪拌後、反応物を真空下で濃縮した後、数mLの無水ベンゼンを加え、溶媒をロータリーエバポレーターを使って減圧下で除去した。この手続きを数回繰り返し、表題化合物を黄色固体として得た。この粗製物を精製しないで直接次のステップに使用した。
ステップC.メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−(オキセタン−3−イル)スルファモイル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
(S)−2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン−1−スルホン酸(189.8mg、0.35mmol;実施例372、ステップB)のジクロロメタン(5.0mL)中溶液に、塩化オキサリル(0.061mL、0.70mmol)、続けて、DMF(2滴)を添加した。反応物を室温で3.5時間攪拌後、真空下で濃縮した。塩化スルホニル中間体をジクロロメタン(5.0mL)に溶解し、3−オキセタンアミン(50.0mg、0.684mmol;Pharmablock R&D Co.Ltd.、南京、中国)およびN、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.122mL、0.699mmol)で処理した。室温で16時間攪拌後、反応をメタノール(2.0mL)で停止し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4g SiO、ヘキサン中0%〜50%EtOAc)で精製し表題化合物を無色の油状物として得た。
ステップD.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−(オキセタン−3−イル)スルファモイル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

メチル2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−(オキセタン−3−イル)スルファモイル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(41.1mg、0.069mmol;実施例372、ステップC)のTHF(2.0ml)およびMeOH(1.0ml)中溶液に、1N水酸化リチウム(3.0ml、3.0mmol)を加えた。懸濁液を室温で15時間攪拌後、1N HClを使ってpH4に酸性化し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4g SiO、ヘキサン中5〜25%1:6.5MeOH/アセトン混合物の勾配)で精製して表題化合物を得た。この物質を逆相分取HPLC(Eclipse Plus C18、30x250mm、5μmカラム;Agilent、サンタクララ、カリフォルニア州)(溶出剤:アセトニトリル/水(0.1%TFA)、勾配30%〜60%:25分)によりさらに精製して表題化合物を白色固体として得た。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δppm 0.39(t、J=7.5Hz、3H)1.38(s、3H)1.45−1.56(m、1H)1.91−2.01(m、1H)2.02−2.08(m、1H)2.26(t、J=13.7Hz、1H)2.59(d、J=13.7Hz、1H)2.88−2.99(m、2H)3.07−3.19(m、1H)3.34−3.41(m、2H)3.91−4.01(m、1H)4.55−4.66(m、3H)6.91−6.97(m、1H)7.02(s、1H)7.10−7.19(m、3H)7.28(brs、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=583.2[M+H]
実施例373および374を、(S)−2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタン−1−スルホン酸(実施例372、ステップB)から、ステップBの3−オキセタンアミンを適切な試薬で置き換えて、実施例372で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例373
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)スルファモイル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(500MHz、メタノール−d)δppm 0.42(t、J=7.58Hz、3H)1.25(s、2H)1.34(s、3H)1.39(s、3H)1.53(ddd、J=14.24、7.76、3.18Hz、1H)1.97−2.08(m、2H)2.16(s、1H)2.18(s、1H)2.29(t、J=13.69Hz、1H)2.57−2.64(m、1H)2.95(d、J=13.45Hz、1H)3.00−3.06(m、1H)3.19(brs、1H)3.35−3.42(m、1H)4.04(t、J=12.35Hz、1H)4.37(d、J=6.11Hz、1H)4.54(d、J=6.11Hz、1H)4.91(d、J=10.76Hz、1H)6.96(d、J=7.34Hz、1H)7.03(s、1H)7.11−7.20(m、3H)7.28(brs、3H);質量スペクトル(ESI)611.2[M+H]
実施例374
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−(オキセタン−3−イルメチル)スルファモイル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(500MHz、メタノール−d)δppm 0.41(t、J=7.58Hz、3H)1.38(s、3H)1.46−1.59(m、1H)2.01−2.08(m、2H)2.28(t、J=13.69Hz、1H)2.60(d、J=13.69Hz、1H)2.94(d、J=13.69Hz、1H)3.03(d、J=12.47Hz、1H)3.10−3.25(m、3H)3.34−3.42(m、2H)3.95−4.07(m、1H)4.42−4.51(m、2H)4.76−4.82(m、2H)4.88−4.91(m、1H)6.95(dt、J=7.03、1.62Hz、1H)7.00−7.04(m、1H)7.09−7.18(m、3H)7.28(brs、3H);質量スペクトル(ESI)597.1[M+H]
実施例375
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−(N−(tert−ブチル)スルファモイル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−1−((S)−2−(ベンジルチオ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(1.35g、2.94mmol;実施例252、ステップA)、ベンジルメルカプタン(0.691ml、5.89mmol)および2−(トリブチルホスホラニリデンのアセトニトリル(1.579ml、5.89mmol)中混合物を、100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、80mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機成分をNHCl飽和水溶液とブラインで洗浄後、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し表題化合物を得た。
質量スペクトル(ESI)m/z=564.1(M+1)。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−(N−(tert−ブチル)スルファモイル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
(3S、5R、6S)−3−アリル−1−((S)−2−(ベンジルチオ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(0.075g、0.133mmol;実施例375、ステップA)の5mLのMeCN/HOAc/HO(40:1.5:1)混合物中溶液に、0℃で1、3−ジクロロ−5、5−ジメチルイミダゾリジン−2、4−ジオン(0.052g、0.266mmol)(Alfa Aesar、ワードヒル、マサチューセッツ州)を何度かに分けて添加した。反応混合物を0℃〜5℃で2時間攪拌した。この溶液をtert−ブチルアミン(97mg、140μL、5.0当量)およびDIEA(5.0当量)の2mLのDCM中混合物に0℃で加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより30〜80%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、対応するスルホンアミドを得た。このスルホンアミドを実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。粗生成物を逆相HPLC(水中40〜90%アセトニトリル、0.1%TFA含有勾配)で精製し表題化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.09(brs、1H)、−0.26(brs、1H)、0.19−0.50(m、2H)、1.42(s、9H)、1.54(s、3H)、1.88(d、J=13.30Hz、2H)、2.48(d、J=12.32Hz、1H)、2.76(d、J=15.26Hz、1H)、2.97−3.26(m、3H)、4.14−4.52(m、2H)、4.82(d、J=10.76Hz、1H)、6.86(d、J=5.87Hz、1H)、6.97(s、1H)、7.06−7.22(m、3H)、7.29(brs、3H).質量スペクトル(ESI)m/z=595.2(M+1)。
実施例376〜382を、(3S、5R、6S)−3−アリル−1−((S)−2−(ベンジルチオ)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例375、ステップA)から、ステップBのtert−ブチルアミンを適切な試薬に置き換えて、実施例375で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例376
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−メチルスルファモイル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.13−−0.88(m、1H)、−0.23(brs、1H)、0.23−0.50(m、2H)、1.51(s、3H)、1.70−1.89(m、1H)、2.10−2.16(m、1H)、2.21−2.32(m、1H)、2.40−2.51(m、1H)、2.78(d、J=15.26Hz、1H)、2.84(d、J=3.52Hz、3H)、2.93−3.06(m、1H)、3.07−3.23(m、2H)、3.52−3.67(m、1H)、4.82(d、J=10.37Hz、1H)、6.83(d、J=7.24Hz、1H)、6.96(s、1H)、7.12−7.15(m、3H)、7.19−7.27(m、3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=553.0.(M+1)。
実施例377
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.07(brs、1H)、−0.28(brs、1H)、0.18−0.44(m、2H)、1.53(s、3H)、1.87(dd、J=13.79、2.84Hz、2H)、2.50(t、J=13.79Hz、1H)、2.60(brs、1H)、2.73−2.84(m、2H)、2.90(s、6H)、3.07−3.19(m、2H)、4.19(t、J=12.42Hz、1H)、4.83(d、J=10.56Hz、1H)、6.83−6.89(m、1H)、6.95(s、1H)、7.07−7.16(m、3H)、7.27(brs、3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=567.0(M+1)。
実施例378
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(N−イソプロピルスルファモイル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.08(brs、1H)、−0.27(brs、1H)、0.19−0.49(m、2H)、1.22−1.33(m、6H)、1.50(s、3H)、1.67−1.99(m、2H)、2.44(brs、1H)、2.58(brs、1H)、2.77(d、J=14.87Hz、1H)、2.98(d、J=10.76Hz、1H)、3.02−3.25(m、2H)、3.64(d、J=6.26Hz、1H)、4.10−4.46(m、1H)、4.81(d、J=10.56Hz、1H)、6.84(d、J=6.46Hz、1H)、6.95(s、1H)、7.06−7.16(m、3H)、7.27(brs、3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=581.2(M+1)。
実施例379
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(モルホリノスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.06(brs、1H)、−0.29(brs、1H)、0.19−0.44(m、2H)、1.50(s、3H)、1.79−1.94(m、2H)、2.47(t、J=13.89Hz、1H)、2.60(brs、1H)、2.79(d、J=15.06Hz、2H)、3.08(d、J=15.06Hz、1H)、3.11−3.20(m、1H)、3.24−3.30(m、4H)、3.77−3.83(m、4H)、4.22(t、J=12.52Hz、1H)、4.82(d、J=10.76Hz、1H)、6.86(d、J=7.04Hz、1H)、6.95(s、1H)、7.06−7.16(m、3H)、7.21−7.33(m、3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=609.2(M+1)。
実施例380
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ピペリジン−1−イルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.09(brs、1H)、−0.30(brs、1H)、0.20−0.43(m、2H)、1.53(s、3H)、1.56−1.62(m、2H)、1.63−1.96(m、5H)、2.00−2.13(m、1H)、2.52(t、J=13.79Hz、1H)、2.60(brs、1H)、2.71−2.81(m、2H)、3.07−3.20(m、2H)、3.24(t、J=5.28Hz、4H)、4.13(d、J=13.11Hz、1H)、4.85(d、J=10.76Hz、1H)、6.86(d、J=7.04Hz、1H)、6.94(s、1H)、7.07−7.18(m、3H)、7.23−7.38(m、3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=607.2(M+1)。
実施例381
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.08(brs、1H)、−0.28(brs、1H)、0.17−0.42(m、2H)、1.52(s、3H)、1.81(brs、1H)、1.88(dd、J=13.79、2.84Hz、1H)、1.94−2.01(m、4H)、2.50(t、J=13.79Hz、1H)、2.62(brs、1H)、2.78(d、J=15.06Hz、1H)、2.86(d、J=12.13Hz、1H)、3.05−3.20(m、2H)、3.28−3.45(m、4H)、4.24(brs、1H)、4.84(d、J=10.56Hz、1H)、6.89(d、J=6.65Hz、1H)、6.98(s、1H)、7.07−7.19(m、3H)、7.21−7.37(m、3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=593.0(M+1)。
実施例382
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−2−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−1−シクロプロピルエチル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −1.07(brs、1H)、−0.28(brs、1H)、0.18−0.44(m、2H)、1.51(s、3H)、1.80(brs、1H)、1.90(dd、J=13.79、2.84Hz、1H)、2.31(quin、J=7.68Hz、2H)、2.45(t、J=13.79Hz、1H)、2.60(brs、1H)、2.74−2.82(m、1H)、2.94(d、J=13.69Hz、1H)、3.07(d、J=14.87Hz、1H)、3.16(ddd、J=13.74、10.71、2.74Hz、1H)、3.94−4.06(m、4H)、4.27(brs、1H)、4.82(d、J=10.56Hz、1H)、6.81−6.88(m、1H)、6.97(m、1H)、7.07−7.17(m、3H)、7.24−7.28(m、3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=579.0(M+1)。
実施例383
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((N、N−ジメチルスルファモイル)アミノ)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−[(1S)−1−シクロプロピル−2−[(ジメチルスルファモイル)アミノ]エチル]−3−メチル−3−(プロパ−2−エン−1−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例252、ステップA)およびN、N−ジメチルスルファミド(TCI America、ポートランド、オレゴン州)から、実施例202、ステップCで記載のものに類似の方法に従って調製した。
質量スペクトル(ESI)m/z=561.5(M+1)。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((N、N−ジメチルスルファモイル)アミノ)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

表題化合物を、(3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−[(1S)−1−シクロプロピル−2−[(ジメチルスルファモイル)アミノ]エチル]−3−メチル−3−(プロパ−2−エン−1−イル)ピペリジン−2−オン(実施例383、ステップA)から、実施例226、ステップDで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −0.34(brs、1H)、0.02−0.19(m、1H)、0.42−0.60(m、2H)、1.14(brs、1H)、1.40−1.52(m、4H)、2.00−2.14(m、1H)、2.18−2.38(m、1H)、2.79(s、6H)、2.80−2.83(m、1H)、2.90−3.00(m、1H)、3.00−3.12(m、1H)、3.12−3.29(m、2H)、3.79(brs、1H)、4.89(d、J=10.2Hz、1H)、6.82(d、J=7.4Hz、1H)、6.94−7.02(m、1H)、7.03−7.21(m、4H)、7.24−7.28(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=582.0(M+1)。
実施例384
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((N、N−ジメチルスルファモイル)(メチル)アミノ)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−[(1S)−1−シクロプロピル−2−[(ジメチルスルファモイル)(メチル)アミノ]エチル]−3−メチル−3−(プロパ−2−エン−1−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物を、(3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−[(1S)−1−シクロプロピル−2−[(ジメチルスルファモイル)アミノ]エチル]−3−メチル−3−(プロパ−2−エン−1−イル)ピペリジン−2−オン(実施例383、ステップA)から、実施例264で記載のものに類似の方法に従って調製した。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−((N、N−ジメチルスルファモイル)(メチル)アミノ)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
表題化合物を、(3S、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−[(1S)−1−シクロプロピル−2−[(ジメチルスルファモイル)(メチル)アミノ]エチル]−3−メチル−3−(プロパ−2−エン−1−イル)ピペリジン−2−オン(実施例384、ステップA)から、実施例226、ステップDで記載のものに類似の方法により調製した。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −0.76(brs、1H)、−0.34(brs、1H)、0.32(brs、1H)、0.42(brs、1H)、1.43−1.61(m、3H)、1.62−1.84(m、1H)、1.94(d、J=13.3Hz、2H)、2.21(d、J=12.9Hz、1H)、2.44(brs、1H)、2.73−2.90(m、9H)、3.03−3.21(m、3H)、4.65(brs、6H)、4.81(d、J=10.2Hz、2H)、6.83−6.96(m、2H)、7.00(s、2H)、7.08−7.18(m、3H)、7.25(brs、1H);質量スペクトル(ESI)m/z=596.0(M+1)。
実施例385〜389を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例252、ステップA)から、ステップBのN−メチルシクロプロパンスルホンアミドを適切な試薬で置き換えて、実施例202、ステップCおよびDで記載のものに類似の方法に従い調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例385
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(3−メチル−2、5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.24(brs、1H)、0.58(brs、2H)、1.12−1.36(m、1H)、1.36−1.55(m、3H)、1.99−2.11(m、1H)、2.11−2.26(m、1H)、2.71(d、J=15.1Hz、1H)、3.01−3.08(m、4H)、3.08−3.23(m、2H)、3.53(brs、1H)、3.78−4.01(m、3H)、4.63(brs、1H)、5.58(brs、1H)、6.68(d、J=7.6Hz、1H)、6.92−7.02(m、1H)、7.06−7.22(m、3H)、(7.24−7.32(m、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=572.0(M+1)。
実施例386
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(3、4、4−トリメチル−2、5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.23(brs、1H)、0.56(brs、2H)、1.32−1.55(m、10H)、2.02(dd、J=13.9、2.7Hz、1H)、2.15−2.32(m、1H)、2.72(d、J=15.1Hz、1H)、2.84−2.96(m、4H)、3.04−3.25(m、3H)、3.55(brs、1H)、3.87−4.10(brs、1H)、4.87(brs、1H)、6.66(d、J=7.0Hz、1H)、6.99(s、1H)、7.08(t、J=7.8Hz、2H)、7.17(d、J=8.6Hz、2H)、7.287.32(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=600.0(M+1)。
実施例387
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(4、4−ジメチル−2、5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.18(brs、1H)、0.56(brs、2H)、1.37−1.52(m、11H)、2.05(dd、J=13.89、2.93Hz、1H)、2.20(t、J=13.40Hz、1H)、2.74(d、J=14.9Hz、1H)、3.05(d、J=14.9Hz、1H)、3.18(ddd、J=12.819.9、3.1Hz、1H)、3.53(brs、1H)、3.99(brs、1H)、4.67(brs、1H)、5.31(s、1H)、5.44−5.73(m、5H)、6.27(brs、1H)、6.68(d、J=7.4Hz、1H)、6.99(s、1H)、7.05−7.13(m、2H)、7.13−7.21(m、2H)、7.22(brs、1H);質量スペクトル(ESI)m/z=586.0(M+1)。
実施例388
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(3−イソプロピル−2、2−ジオキシド−4−オキソ−3、4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[c][1、2、6]チアジアジン−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −0.11(brs、1H)、0.45(brs、2H)、1.22−1.34(m、1H)、1.43−1.66(m、9H)、1.95−2.14(m、1H)、2.21(t、J=13.60Hz、1H)、2.83(d、J=14.7Hz、1H)、3.07(d、J=14.5Hz、1H)、3.14−3.28(m、1H)、3.51(s、3H)、3.69(brs、1H)、4.79(brs、1H)、4.95−5.12(m、1H)、6.78(d、J=7.43Hz、1H)、6.93(brs、1H)、7.01(brs、1H)、7.04−7.20(m、3H)、7.28−7.31(m、3H)、7.39(t、J=7.4Hz、1H)、7.59−7.70(m、1H)、8.19(d、J=8.0Hz、1H);質量スペクトル(ESI)m/z=698.0(M+1)。
実施例389
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(2−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm −0.29−−0.06(m、1H)、0.41(brs、2H)、1.32−1.43(m、3H)、1.43−1.60(m、2H)、1.64−1.94(m、3H)、2.75(d、J=14.1Hz、1H)、2.97(d、J=14.1Hz、1H)、3.11(brs、1H)、3.51−3.72(m、1H)、3.74(m、1H)、4.34(s、1H)、6.45(brs、1H)、6.63(brs、1H)、6.75(brs、1H)、7.01(d、J=6.5Hz、2H)、7.11(d、J=7.6Hz、2H)、7.15−7.27(m、4H)、9.55(brs、1H);質量スペクトル(ESI)m/z=592.0(M+1)。
実施例390
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(5R、6S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物を、2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)酢酸を使って、実施例1、ステップA〜Eで記載のものに類似の方法により調製した。それぞれの鏡像異性体をキラルHPLC(流速:400mL/分のVarian SD−2 prep HPLC system(ウェークフィールド、ロードアイランド州)およびGrace(ヘスピリア、カリフォルニア州)の内径10cmのミズーリ州MODCOL バネ荷重カラムに2.0kgのChiralcel(登録商標)OD CSP(Chiral Technologies社、ウエストチェスター、ペンシルバニア州、米国)を約35cmの長さに充填して、25%イソプロピルアルコール/メタノールを溶出剤として使用)を使って分離して、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。[α]=+152°(T=23℃、c=1.0、CHCl)。
ステップB.(4R、5S)−5−アミノ−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ペンタン酸塩酸塩
Figure 0006077695
(5R、6S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(5.00g、14.78mmol;実施例390、ステップA)の5M HCl(15mL)中懸濁液を、7時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。溶媒を真空下で除去し、トルエンとの4回の共沸蒸留により残っている全ての水を除去して白色固体を得た(5.81g)。
ステップC.(5R、6S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.796g、8.48mmol)を、(4R、5S)−5−アミノ−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ペンタン酸塩酸塩(2.56g、6.52mmol;実施例390、ステップB)およびアセトン(0.491mL、6.68mmol)の無水DMF(6.52mL)中溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。ジクロロエタン(25mL)を添加し、続いて、3Å分子篩を添加した。反応混合物を70℃で22時間加熱し、濾過後、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(220gカラム、30〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し所望の生成物を白色固体として得た。
ステップD.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R、6S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピルピペリジン−2−オン(0.50g、1.32mmol;実施例390、ステップC)の無水THF(3mL)中溶液を、溶液中にアルゴンを15分間バブリングして脱ガスした。LHMDS(アルゴンを15分間バブリングして脱ガスしたTHF中の1M)(1.64mL、1.64mmol)を、温度を−8℃未満に保持しながらラクタム溶液に−15℃で滴下した。15分後、−15℃で、ヨードメタン(0.085mL、1.354mmol)を加えた。35分後、新しく調製したLDA(3.29mmol)のTHF(1mL)中溶液を反応混合物に加えた。30分後、反応混合物を−78℃に冷却し、臭化アリル(0.398mL、4.60mmol)を、温度を−68℃未満に保持しながらゆっくり加えた。冷浴が温まるのに任せて反応混合物を温めた。16時間後、反応混合物の温度は、18℃であった。反応をMeOH(0.5mL)で停止し、10mLの50%ブライン/水、ブラインで洗浄し、乾燥して(NaSO)、デカントし、真空下で濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:5〜15%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製して表題化合物を得た。
ステップE.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

過マンガン酸カリウム(0.341g、2.155mmol)の水(2mL)中溶液を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オン(0.312g、0.718mmol;実施例390、ステップD)およびテトラブチルアンモニウムクロリド水和物(0.021g、0.072mmol)のDCM(2mL)中溶液に0℃で添加した。5分後、反応混合物を氷浴から取り外し、室温で攪拌した。室温で2時間後、反応混合物を水性亜硫酸水素ナトリウムで希釈した。この溶液を濾過し、DCMで3回抽出した。合わせた有機成分をプールし、50mLの10%亜硫酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(24gカラム、0〜50%IPA/ヘキサンで溶出)で精製し所望の生成物と不純物を含む画分を得た。この所望の生成物を一晩静置して、無色プリズムとして結晶化させ、これを真空濾過により集めて表題化合物を得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 1.25(d、J=6.8Hz、3H)、1.26(d、J=6.8Hz、3H)、1.40(s、3H)、2.00(dd、J=3.4および13.9Hz、1H)、2.09(dd、J=11.9および13.7Hz、1H)、2.67(d、J=15.4Hz、1H)、3.02(dt、J=3.2および9.3Hz、1H)、3.03(d、J=15.4Hz、1H)、3.41(m、1H)、4.41(d、J=9.0Hz、1H)、6.70−6.73(m、1H)、6.95−6.99(m、3H)、7.06(dd、J=2.5および6.9Hz、1H)、7.28(d、J=9.5Hz、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=452.2[M+H]
実施例391
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物を、2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)酢酸を使って、実施例1、ステップA〜Eで記載の方法により調製した。個別の鏡像異性体をキラルHPLC(150×50mm Chiralpak(登録商標)AD−Hカラム(Chiral Technologies社.、ウエストチェスター、ペンシルバニア州、米国):Thar 350SFC(Thar Technologies、社、ピッツバーグ、ペンシルバニア州)で50g/分メタノール+(20mM NH)+130g/分CO)を使って分離した。[α]=+114°(T=23℃、c=4.0、CHCl)。
ステップB.(4R、5S)−5−アミノ−4−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ペンタン酸塩酸塩
Figure 0006077695
表題化合物を、(5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例391、ステップA)から、実施例390、ステップBで記載の方法を使って調製した。
ステップC.(5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物を、(4R、5S)−5−アミノ−4−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)ペンタン酸塩酸塩(実施例391、ステップB)から、実施例390、ステップCで記載のものに類似の方法を使って調製した。
ステップD.(3S、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピルピペリジン−2−オン(0.400g、1.052mmol;実施例391、ステップC)をベンゼンに溶解後、溶媒を真空下で除去し、これを3回繰り返した。得られた油状物を無水2−メチルTHF(2mL)に溶解し、−15℃に冷却しながら、溶液中にアルゴンを15分間バブリングしで脱ガスした。LHMDS(THF中1.0M)(1.315ml、1.315mmol)を加えると、溶液が黄色になった。10分後、温度を−10℃未満に保持しながら、ヨードメタン(0.069ml、1.104mmol)を滴下した。40分後、反応混合物をNHCl飽和水溶液で反応を停止し、室温に温めた。相分離させ、水層をEtOAcで2回抽出した。有機成分をプールし、ブラインで洗浄後、乾燥して(NaSO)、デカントし、真空下で濃縮してオレンジ色の油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(24gカラム、10〜30%EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、(3S、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オンの96:4混合物を無色シロップとして得た。
ステップE.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オン(0.320g、0.812mmol;実施例391、ステップD)の無水2−メチルTHF(1.5mL)中溶液を、溶液中にアルゴンで15分間バブリングして脱ガスし、−15℃に冷却した。新しく調製したLDA(1.22mmol)の2−メチル−THF(1.5mL)中溶液を、温度を−14℃以下に保持しながら、ゆっくり添加した。−15℃で30分後、反応混合物を−74℃に冷却し、臭化アリル(0.176ml、2.029mmol)を、温度を−70℃未満に保持しながら、ゆっくり加えた。2時間後、追加の臭化アリル(0.176ml、2.029mmol)を添加し、反応混合物を室温に温めた。反応をNHCl飽和水溶液で停止し、相分離させた。水層をEtOAcで2回抽出し、有機成分をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥して(NaSO)、デカントし、真空下で濃縮して淡黄色の油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(24gカラム、0〜50%アセトン/ヘキサンで溶出)で精製し、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オンの3.3:1混合物の無色の油状物を得た。
ステップF.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

ルテニウム(III)クロリド水和物(2.19mg、9.72μmol)を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オンおよび(3R、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチルピペリジン−2−オン(0.192g、0.442mmol;実施例391、ステップE)およびNaIO(97mg)のEtOAc(1mL)、ACN(1mL)および水(2mL)の溶液に室温で添加した。3分後、NaIO(97mg)を加えた。残りの2回分のNaIO(各97mg)をそれぞれ3分、および6分後に添加した。30分後、反応混合物を濾過し、相分離させた。水層をEtOAcで2回抽出し、有機成分をプールし、10%水性NaHSO、ブラインで洗浄後、乾燥し(NaSO)、デカントし、真空下で濃縮して黄褐色の油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(24gカラム、5〜30%(15%MeOH/アセトン)/ヘキサンで溶出)で精製して、2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸および2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸の3.3:1混合物(170mg、85%)を得た。個別の異性体を、キラルHPLC(2×(250mm×30mm)Chiralpak(登録商標)AD−Hカラム(Chiral Technologies社、ウエストチェスター、ペンシルバニア州、米国):Thar 350 SFC(Thar Technologies社、ピッツバーグ、ペンシルバニア州)で20g/分メタノール+(20mM NH)+80g/分CO)で分離して表題化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 1.26(d、J=6.9Hz、3H)、1.27(d、J=6.7Hz、3H)、1.38(s、3H)、1.99−2.11(m、2H)、2.65(d、J=15.7Hz、1H)、3.02(d、J=15.7Hz、1H)、3.30(dt、J=2.2および8.8Hz、1H)、3.46(m、1H)、4.48(d、J=8.8Hz、1H)、6.57(dt、J=1.8および9.2Hz、1H)、6.79(s、1H)、6.97(dt、J=2.2および8.4Hz、1H)、6.99(d、J=8.4Hz、2H)、7.30(d、J=8.6Hz、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=452.2[M+H]
実施例392
2−((3S、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
実施例391、ステップFのHPLCカラムから、さらに溶出して表題化合物(14.8mg)を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 1.22(d、J=6.9Hz、3H)、1.27(d、J=7.0Hz、3H)、1.58(s、3H)、1.72(dd、J=3.1および13.3Hz、1H)、2.32(t、J=13.5Hz、1H)、2.65−2.75(m、2H)、3.13(dt、J=2.9および10.6Hz、1H)、3.26(m、1H)、4.33(d、J=10.4Hz、1H)、6.53(d、J=9.0Hz、1H)、6.74(s、1H)、6.91−6.97(m、3H)、7.27(d、J=8.6Hz、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=452.2[M+H]
実施例393
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物を、2−(3−クロロフェニル酢酸を実施例1、ステップAの2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)酢酸で置き換えて、実施例185、ステップEに記載のように調製した。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(2.15g、3.06mmol;実施例393、ステップA)のTHF(30.6ml)中溶液に、室温でTBAF(THF中1.0M)(6.12ml、6.12mmol)を加えた。淡黄色の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水とEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄後、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(40gカラム;溶出剤:ヘキサン中0〜50%EtOAc)で精製し表題化合物を得た。
ステップC.N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(100mg、0.215mmol;実施例393、ステップB)およびエタンスルホンアミド(70.5mg、0.646mmol)を、実施例202、ステップCで記載の方法によりカップリングして表題化合物を形成し、シリカゲルクロマトグラフィー(4gカラム;溶出剤0〜50%EtOAC/ヘキサン)で灰色がかった白色の固体として単離した。
ステップD.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)エタンスルホンアミド(実施例393、ステップC、120mg、0.216mmol)のEtOAc:MeCN:水(1.450mL)(2/2/3)中溶液に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム(185mg、0.864mmol)をゆっくり添加した。次に、ルテニウムクロリド水和物(1.071mg、4.75μmol)を加えた。混合物を室温2時間で激しく攪拌した後、混合物を濾過し、固形分をEtOAcで洗浄した。濾液をEtOAcで抽出した(2x)。合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(カラム:Gemini(登録商標)Prep C18 5umカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:水+0.1%TFA中0〜100%MeCN+0.1%TFA、20分)で精製し表題化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.53(t、J=7.6Hz、3H)1.40(t、J=7.3Hz、3H)1.46−1.56(m、4H)1.80−1.94(m、1H)1.96−2.00(m、2H)2.36(t、J=13.9Hz、1H)2.77(d、J=14.9Hz、1H)2.97(d、J=14.9Hz、1H)3.02−3.21(m、5H)4.61(brs、1H)4.81(d、J=10.6Hz、1H)6.62−6.69(m、1H)6.79(t、J=1.8Hz、1H)6.90(dt、J=8.3、2.1Hz、1H)7.07(brs、2H)7.24−7.30(m、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=573(M+1)。
実施例394
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルエチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例393、ステップD、26.6mg、0.046mmol)のDMF(464μl)中溶液に、室温で鉱油中60%水素化ナトリウム分散液(5.57mg、0.139mmol)を加えた。灰色のスラリーを室温で30分攪拌後、ヨードメタン(5.80μl、0.093mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を1M HClで反応を停止し、EtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した(2x)。有機層をNaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(カラム:Gemini(登録商標)Prep C18 10umカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:水+0.1%TFA中0〜100%MeCN+0.1%TFA、20分)で精製し表題化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.50(t、J=7.5Hz、3H)1.38(t、J=7.4Hz、3H)1.52(s、3H)1.57−1.63(m、1H)1.85−2.00(m、2H)2.46(t、J=13.9Hz、1H)2.66−2.89(m、6H)2.94−3.16(m、4H)4.31(dd、J=13.7、10.8Hz、1H)4.81(d、J=10.8Hz、1H)6.59(brs、1H)6.69(dt、J=9.1、2.1Hz、1H)6.80(t、J=1.8Hz、1H)6.91(dt、J=8.3、2.0Hz、1H)7.01(brs、1H)7.29(brs、2H);質量スペクトル(ESI)m/z=587(M+1)。
実施例395
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホナート
Figure 0006077695
表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例393、ステップB)から、実施例344、ステップAで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップB.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホナート(実施例395、ステップA、100mg、0.184mmol)のMeCN(1.8mL)中溶液に、メタンスルフィン酸、ナトリウム塩(56.5mg、0.553mmol)を添加した。混合物を114℃に加熱した。24時間の加熱後、混合物を室温に冷却し、2日間攪拌した。混合物をEtOAcと水性NHClの間で分配した。有機層をブラインで洗浄後、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:20〜60%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し表題化合物を得た。
ステップC.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例395、ステップB、58mg、0.110mmol)のアセトニトリル(1.0mL)、EtOAc(1.0mL)、および水(1.5mL)中溶液に、ルテニウム(III)クロリド水和物(0.55mg、2.42μmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(144mg、0.672mmol)を添加した。2時間後、混合物を水とEtOAcの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:10%MeOH/DCM)で精製し表題化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.43(t、J=7.5Hz、3H)1.48(s、3H)1.64(brs、1H)1.91(dd、J=13.7、2.4Hz、1H)2.06−2.22(m、1H)2.33(t、J=13.8Hz、1H)2.76(d、J=15.1Hz、1H)2.90(d、J=12.1Hz、1H)2.94−3.03(m、4H)3.13(t、J=11Hz、1H)3.33(t、J=9.7Hz、1H)4.22(t、J=12.3Hz、1H)4.88(d、J=10.8Hz、1H)6.61(d、J=9.2Hz、1H)6.75(s、1H)6.89(dt、J=8.3、1.9Hz、1H)7.12(brs、2H)7.21−7.35(m、2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=544.0(M+1)。
実施例396〜398を、(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−6−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホナート(実施例395、ステップA)から、ステップBと等価量の適切な試薬を使って、実施例339または実施例395で記載のものに類似の方法により調製した。実施例399を、(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例393、ステップB)から、ステップAと等価量の適切なチオールを使って、実施例300で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例396
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.42(t、J=7.5Hz、3H)1.45(t、J=7.5Hz、3H)1.49(s、3H)1.65(brs、1H)1.90(dd、J=13.7、2.4Hz、1H)2.06−2.21(m、1H)2.35(t、J=13.8Hz、1H)2.73−2.82(m、2H)2.98(d、J=15.1Hz、1H)3.01−3.08(m、2H)3.13(t、J=11.0Hz、1H)3.34(t、J=10.2Hz、1H)4.13(t、J=12.1Hz、1H)4.92(d、J=10.8Hz、1H)6.62(d、J=9.2Hz、1H)6.75(s、1H)6.89(dt、J=8.4、2.0Hz、1H)7.12(brs、2H)7.21−7.34(m、2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=558.0(M+1)。
実施例397
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.43(t、J=7.6Hz、3H)1.05−1.15(m、2H)1.25−1.33(m、2H)1.38−1.54(m、4H)1.90(dd、J=13.8、2.8Hz、1H)2.07−2.21(m、1H)2.34(t、J=13.8Hz、1H)2.42(tt、J=8.0、4.8Hz、1H)2.76(d、J=15.1Hz、1H)2.88−3.01(m、2H)3.13(ddd、J=13.4、10.8、2.5Hz、1H)3.31(t、J=10.4Hz、1H)4.20(dd、J=13.5、11.2Hz、1H)4.90(d、J=10.8Hz、1H)6.61(dt、J=9.0、2.0Hz、1H)6.74(s、1H)6.88(dt、J=8.4、2.1Hz、1H)7.11(brs、2H)7.21−7.34(m、2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=570.0(M+1)。
実施例398
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

粗生成物を、SFC 20mL/分;30x250mm Chiralpak(登録商標)ICカラム(Chiral Technologies社、ウエストチェスター、ペンシルバニア州、米国):Thor SFC(Thor Technologies社、ピッツバーグ、ペンシルバニア州)でメタノール(20mMNH)/COを溶出剤として使用))を使って精製して表題化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.41(t、J=7.5Hz、3H)1.38−1.68(m、13H)1.88(dd、J=13.7、2.5Hz、1H)2.06−2.26(m、1H)2.38(t、J=13.8Hz、1H)2.73(d、J=15.5Hz、1H)2.80(d、J=13.5Hz、1H)3.01(d、J=15.3Hz、1H)3.11(t、J=11.8Hz、1H)3.33(t、J=10.4Hz、1H)4.03(dd、J=13.0、11.3Hz、1H)4.97(d、J=10.8Hz、1H)6.63(d、J=9.2Hz、1H)6.75(s、1H)6.89(d、J=8.4Hz、1H)7.14(brs、2H)7.25−7.36(m、2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=586.0(M+1)。
実施例399
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(イソプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

粗生成物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:10%MeOH/DCM)で精製し、続けて、逆相分取HPLC(カラム:Gemini(登録商標)Prep C18 10umカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:水+0.1%TFA中0〜100%MeCN+0.1%TFA、20分)で精製して表題化合物を得た。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.41(t、J=7.5Hz、3H)1.34−1.55(m、10H)1.88(dd、J=13.8、2.6Hz、1H)2.07−2.24(m、1H)2.38(t、J=13.8Hz、1H)2.68−2.81(m、2H)3.01(d、J=15.5Hz、1H)3.06−3.18(m、2H)3.35(t、J=10.2Hz、1H)4.08(dd、J=13.1、11.5Hz、1H)4.95(d、J=10.8Hz、1H)6.63(d、J=9.0Hz、1H)6.75(s、1H)6.89(dt、J=8.2、2.0Hz、1H)7.14(brs、2H)7.24−7.37(m、2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=572.0(M+1)。
実施例400
2−((3R、5R、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−((S)−1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.1−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロピリジン−3−イル)エタノン
Figure 0006077695
1−(4−クロロフェニル)エタノン(17.22ml、133mmol)を、3−ブロモ−5−クロロピリジン(24.3g、126mmol)およびナトリウム2−メチルプロパン−2−オラート(30.3g、316mmol)のTHF(158ml)中氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。(9、9−ジメチル−9H−キサンテン−4、5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(0.731g、1.263mmol)およびジアセトキシパラジウム(0.283g、1.263mmol)を添加し、溶液を70℃で1.5時間加熱した。溶液を室温に冷却し、氷、2N HCl(95mL)、続けて、EtOAc(300ml)で希釈した。相分離させ、水層をEtOAc(2x100ml)で洗浄した。有機成分をブラインで洗浄後、NaSO上で乾燥し、濾過後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで濃縮した。生成物含有画分を合わせて、濃縮した。得られた残渣に、130mlのEtOを加え、懸濁液を水浴中に加熱還流した。次に、懸濁液を氷浴中に冷却した。濾過により固形分を集め、表題化合物を得た。
H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm 8.53(1H、d、J=2.4Hz)、8.43(1H、d、J=1.7Hz)、8.05−8.11(2H、m)、7.85(1H、t、J=2.1Hz)、7.63−7.68(2H、m)、4.55(2H、s)。
ステップB.1−メチル5−(4−クロロフェニル)−4−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−メチル−5−オキソペンタノアート
Figure 0006077695
表題化合物を、1−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロピリジン−3−イル)エタノン(実施例400、ステップA、25.3g、95mmol)から、実施例261、ステップAで記載のものに類似の方法により得た。ラセミ生成物は、ジアステレオマーの1:1混合物である。
H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm 8.57(1H、d、J=2.0Hz)、8.54(1H、d、J=1.7Hz)、8.50(2H、dd、J=4.4、2.4Hz)、8.05−8.09(4H、m)、7.90(2H、t、J=2.1Hz)、7.57−7.64(4H、m)、4.93−5.04(2H、m)、3.54(3H、s)、3.45(3H、s)、2.34−2.42(1H、m)、2.24−2.33(2H、m)、2.19(1H、dt、J=13.7、6.8Hz)、2.05−2.13(1H、m)、1.88−1.96(1H、m)、1.13(3H、d、J=7.1Hz)、1.08(3H、d、J=7.1Hz);質量スペクトル(ESI)m/z=366.1[M+H]
ステップC.(4R、5R)−メチル5−(4−クロロフェニル)−4−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタノアートおよび(4S、5S)−メチル5−(4−クロロフェニル)−4−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタノアートのラセミ混合物
Figure 0006077695
1−メチル5−(4−クロロフェニル)−4−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−メチル−5−オキソペンタノアート(実施例400、ステップB、31g、85mmol)を、実施例261、ステップBで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。生成物は、2位のジアステレオマーの1:1混合物である。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 8.43(2H、s)、8.13(2H、d、J=11.7Hz)、7.59(2H、dt、J=6.8、2.0Hz)、7.24−7.30(4H、m)、7.03−7.10(4H、m)、4.88(1H、d、J=5.6Hz)、4.84(1H、d、J=5.6Hz)、3.64(3H、s)、3.56(3H、s)、2.91(2H、tt、J=10.7、5.3Hz)、2.22−2.29(1H、m)、2.13−2.22(4H、m)、2.00−2.10(1H、m)、1.72−1.87(2H、m)、1.11(3H、d、J=7.1Hz)、1.09(3H、d、J=6.8Hz);質量スペクトル(ESI)m/z=368.0[M+H]
ステップD.(4R、5R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタン酸および(4S、5S)−5−(4−クロロフェニル)−4−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタン酸
Figure 0006077695
ラセミ混合物(4R、5R)−メチル5−(4−クロロフェニル)−4−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタノアートおよび(4S、5S)−メチル5−(4−クロロフェニル)−4−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタノアート(実施例400、ステップC、16.5g、43.4mmol)を、実施例261、ステップCで記載の方法により表題化合物に変換した。質量スペクトル(ESI)m/z=354.1[M+H]
ステップE.(5R、6R)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンおよび(5S、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン
Figure 0006077695
ジアステレオマー混合物の(4R、5R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタン酸および(4S、5S)−5−(4−クロロフェニル)−4−(5−クロロピリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルペンタン酸(実施例400、ステップD、15.39g、43.4mmol)を、実施例261、ステップDで記載の方法により表題化合物に変換した。生成物は、2位のジアステレオマーの3:2混合物である。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 8.42(0.6H、d、J=2.4Hz)、8.37(1H、d、J=2.2Hz)、8.22(0.6H、d、J=2.0Hz)、7.91(1H、d、J=2.0Hz)、7.35(0.6H、t、J=2.1Hz)、7.23−7.27(1.3H、m)、7.16−7.23(3H、m)、7.08(1.3H、d、J=8.6Hz)、6.90(2H、d、J=8.6Hz)、5.80(0.6H、d、J=3.9Hz)、5.74(1H、d、J=4.4Hz)、3.67−3.73(0.6H、m)、3.60(1H、ddd、J=9.3、6.4、4.6Hz)、2.96−3.10(1H、m)、2.74−2.84(0.6H、m)、2.69(1H、ddd、J=14.4、9.0、8.1Hz)、2.30−2.39(0.6H、m)、2.18(0.6H、ddd、J=13.8、9.2、4.4Hz)、1.76−1.86(1H、m)、1.44(1.8H、d、J=7.1Hz)、1.42(3H、d、J=6.6Hz)。
ステップF.(3S、5R、6R)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンおよび(3R、5S、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン
Figure 0006077695
(5R、6R)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンおよび(5S、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(実施例400、ステップE、12.2g、36.28mmol)のジアステレオマー混合物を、実施例261、ステップEに記載の方法により表題化合物に変換した。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 8.44(1H、d、J=2.2Hz)、8.11(1H、d、J=2.0Hz)、7.18−7.24(2H、m)、7.07(1H、t、J=2.1Hz)、6.62−6.67(2H、m)、5.82(1H、ddt、J=17.1、9.9、7.4Hz)、5.71(1H、d、J=5.1Hz)、5.13−5.23(2H、m)、3.85(1H、dt、J=11.7、4.7Hz)、2.48−2.66(2H、m)、1.93−2.07(2H、m)、1.42(3H、s)。
ステップG.(S)−2−((2R、3R)−3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロピル)−N−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−メチルペンタ−4−エンアミドおよび(R)−2−((2S、3S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロピル)−N−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−メチルペンタ−4−エンアミド
Figure 0006077695
(3S、5R、6R)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンおよび(3R、5S、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(実施例400、ステップF、12.4g、33.0mmol;)のラセミ混合物を、実施例261、ステップGに記載の方法により表題化合物に変換した。
質量スペクトル(ESI)m/z=465.2[M+H]
ステップH.(3S、5R、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(S)−2−((2R、3R)−3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロピル)−N−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−メチルペンタ−4−エンアミドおよび(R)−2−((2S、3S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロピル)−N−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−メチルペンタ−4−エンアミド(実施例400、ステップG、6.34g、)のジアステレオマー混合物をDCM(68ml)およびトリエチルアミン(13.3ml、95mmol)中で混合した。氷浴中に冷却した後、トリメチルアミン塩酸塩(1.953g、20.43mmol)を添加した。4−メチルベンゼンスルホン酸無水物(17.78g、54.5mmol)を、温度を10℃未満に維持しながら、固形物としてゆっくり添加した。茶色がかった溶液をゆっくり室温に温め、一晩攪拌した。翌日、さらにトリメチルアミンアミン塩酸塩(0.271mg、2.91mmol)を加え、溶液をさらに一日攪拌した。反応を氷水で停止した。層を分離させ、水層をDCMで洗浄した。合わせた有機成分をMgSO上で乾燥後、濾過し濃縮して褐色の油状物を得た。油状物をMeCN(100ml)に溶解し、60℃で4時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を100mlのDCMに溶解した。この溶液に、100mlの飽和NaHCOを加え、2相性の溶液を室温で5日間攪拌した。溶液を分離させ、水層をDCMで洗浄した。有機成分をMgSO上で乾燥した後、濾過し濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(3S、5R、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オンを2番目の溶出ジアステレオマーとして得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 8.40(1H、d、J=2.0Hz)、7.91(1H、d、J=1.5Hz)、7.35(1H、t、J=1.8Hz)、7.26(1H、brs)、7.00(2H、brd、J=6.8Hz)、5.78−5.94(1H、m)、5.15−5.24(2H、m)、4.45(1H、d、J=10.3Hz)、3.59−3.73(2H、m)、3.13−3.27(3H、m)、2.62(2H、d、J=7.6Hz)、2.02−2.11(1H、m)、1.85−2.00(2H、m)、1.40−1.52(1H、m)、1.30(3H、s)、0.66(3H、t、J=7.5Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=447.2[M+H]
ステップI.(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−5−(4−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−エチル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホン酸塩
Figure 0006077695
表題化合物を、(3S、5R、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例400、ステップH)から、実施例344、ステップAで記載のものに類似の方法により調製した。
質量スペクトル(ESI)m/z=429.2[M]
ステップJ.(3S、5R、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−((S)−1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5S、6R、8S)−8−アリル−5−(4−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−エチル−8−メチル−2、3、5、6、7、8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2−a]ピリジン−4−イウムメタンスルホナート(実施例400、ステップI、0.188g、0.358mmol)を、シクロプロパンスルフィン酸、ナトリウム塩(Oakwood Products、ウエストコロンビア、サウスカロライナ州)を使って、実施例340に記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。
MS(ESI)m/z=535.1[M+H]
ステップK.2−((3R、5R、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−((S)−1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

(3S、5R、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−((S)−1−(シクロプロピルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例400、ステップJ、0.06g、0.112mmol)のDCM(2.241ml)中溶液に、酢酸(0.160ml、2.80mmol)およびテトラブチルアンモニウムクロリド水和物(3.32mg、0.011mmol)を加えた。溶液を氷浴中で冷却した。過マンガン酸カリウム(0.053g、0.336mmol)の1mlの水中溶液を調製し、上記溶液に滴下した(1mlの水ですすいだ)。紫色の溶液を氷浴中に30分間攪拌し、室温に温めて、一晩放置した。翌日、亜硫酸水素ナトリウム(水中10%)の溶液を加えた。30%HSO水溶液で水層のpHを2に調整した。層を分離させ、水層をDCM、続いて、10%iPrOH/DCMで洗浄した。合わせた有機成分を真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し表題化合物を白色固体として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 8.38(1H、d、J=2.2Hz)、8.00(1H、d、J=1.7Hz)、7.67(1H、t、J=2.0Hz)、7.26(2H、brs、溶媒とオーバーラップ)、7.17(2H、brs)、4.99(1H、d、J=11.0Hz)、4.28(1H、dd、J=13.4、11.2Hz)、3.51(1H、ddd、J=13.6、11.1、2.4Hz)、3.30(1H、t、J=10.0Hz)、2.89−2.97(2H、m)、2.78(1H、d、J=13.7Hz)、2.38−2.46(1H、m)、2.19−2.26(1H、m)、2.03−2.14(1H、m)、1.85−1.93(1H、m)、1.46−1.53(1H、m)、1.44(3H、s)、1.27(2H、m、J=5.6Hz)、1.07−1.11(2H、m)、0.43(3H、t、J=7.6Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=553.0[M+H]
実施例401
2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.2−(3S、5R、6S)−3−アリル−1−((S)−1−(tert−ブチルチオ)ブタン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例400、ステップH、0.2g、0.447mmol)を、実施例339、ステップBに記載の方法により、等価量の2−メチルプロパンチオールを使って、透明フイルム(0.145g、62%)の表題化合物に変換した。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 8.40(1H、d、J=2.2Hz)、7.98(1H、d、J=1.7Hz)、7.41(1H、t、J=2.1Hz)、7.24(2H、brd、J=8.3Hz)、6.99(2H、brd、J=6.6Hz)、5.87(1H、m)、5.13−5.23(2H、m)、4.65(1H、d、J=10.8Hz)、3.51(1H、t、J=11.4Hz)、3.19(1H、ddd、J=13.7、10.8、2.9Hz)、2.63−2.74(1H、m)、2.53−2.62(3H、m)、2.16(1H、t、J=13.6Hz)、2.08(1H、m、J=14.2、8.8、7.3Hz)、1.88(1H、dd、J=13.4、3.2Hz)、1.51−1.60(1H、m)、1.36(9H、brs)、1.31(3H、brs)、0.49(3H、t、J=7.6Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=519.2[M+H]
ステップB.2−((3R、5R、6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルスルホニル)ブタン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

酢酸(0.972mL、16.98mmol)を含む(3S、5R、6S)−3−アリル−1−((S)−1−(tert−ブチルチオ)ブタン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例401、ステップA、0.147g、0.283mmol;)およびテトラブチルアンモニウムクロリド水和物(8.37mg、0.028mmol)の4mlのDCM中溶液を、氷浴中で冷却した。過マンガン酸カリウム(0.268g、1.698mmol)の3mLの水中溶液を添加した。氷浴で冷却しながら、紫色の溶液を攪拌し、2時間かけて室温まで温めた。追加のDCMと一緒に、NaS水溶液を加えた。溶液をフィルターペーパーで濾過後、濾液を分配し、水層をDCMで洗浄した。合わせた有機成分をNaSO上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、続けて、分取HPLC(Agilentカラム、EXTEND C18 PrepHT、5μM、30x250mm)により20%MeCN/HO/0.1%TFA〜80%MeCN/HO/0.1%TFAの勾配(25分)で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて、アセトン/ドライアイス浴中で凍結させ、凍結乾燥器で溶剤を除去し、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm 12.38(1H、brs)、8.42(1H、d、J=2.2Hz)、8.02(1H、d、J=1.7Hz)、7.57(1H、t、J=2.0Hz)、7.11−7.47(4H、m)、4.83(1H、d、J=11.0Hz)、3.84(1H、dd、J=13.0、10.5Hz)、3.47−3.57(1H、m)、3.13(1H、brs)、3.05(1H、d、J=12.5Hz)、2.91(1H、d、J=13.9Hz)、2.13−2.23(1H、m)、2.03−2.13(2H、m)、1.81−1.97(1H、m)、1.43−1.53(1H、m)、1.33(9H、s)、1.26(3H、s)、0.33(3H、t、J=7.6Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=569.2[M+H]
実施例402
2−((3R、5R、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−((S)−1−(シクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例400、ステップH、0.076g、0.170mmol)を、シクロプロパンスルホンアミドを使って、実施例272、ステップAで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。
MS(ESI)m/z=550.2[M+H]
ステップB.2−((3R、5R、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−((S)−1−(シクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例402、ステップA、0.073g、0.133mmol)を、実施例400、ステップKで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 8.46(1H、d、J=1.7Hz)、8.17(1H、brs)、7.75(1H、s)、7.25(2H、brs、溶媒とオーバーラップ)、7.02−7.18(2H、m)、5.08(1H、brs)、4.92(1H、d、J=11.0Hz)、3.78(1H、brs)、3.46−3.56(1H、m)、3.14(1H、dt、J=14.2、4.5Hz)、3.02(1H、brs)、2.77−2.95(2H、m)、2.43−2.50(1H、m)、2.36(1H、t、J=13.8Hz)、2.00(1H、dd、J=13.7、2.7Hz)、1.79−1.89(1H、m)、1.50−1.59(1H、m)、1.48(3H、s)、1.15−1.20(2H、m)、0.98−1.05(2H、m)、0.51(3H、t、J=7.6Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=568.2[M+H]
実施例403
2−((3R、5R、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA:N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例400、ステップH、0.1g、0.224mmol)を、N−メチルシクロプロパンスルホンアミドを使って、実施例272、ステップAで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。
MS(ESI)m/z=564.2[M+H]
ステップB.2−((3R、5R、6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

N−((S)−2−((3S、5R、6S)−3−アリル−6−(4−クロロフェニル)−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例403、ステップA、0.090g、0.159mmol)を、実施例400、ステップKで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。
H NMR(500MHz、アセトン−d)δppm 8.38(1H、d、J=1.7Hz)、8.11(1H、s)、7.68(1H、t、J=2.0Hz)、7.21−7.43(4H、m)、4.92(1H、d、J=10.8Hz)、4.02−4.21(1H、m)、3.57(1H、ddd、J=13.8、10.9、2.9Hz)、2.99(1H、d、J=14.2Hz)、2.91−2.96(5H、m)、2.76(1H、d、J=14.2Hz)、2.53−2.62(1H、m)、2.39(1H、t、J=13.7Hz)、2.19(1H、dd、J=13.4、2.9Hz)、1.75−1.86(1H、m)、1.66−1.74(1H、m)、1.42(3H、s)、0.96−1.12(4H、m)、0.52(3H、t、J=7.6Hz)。質量スペクトル(ESI)m/z=582.0[M+H]
実施例404
2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−((S)−1−(エチルチオ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例121、ステップL、100mg、0.224mmol)をロータリーエバポレーターを使いベンゼン中に3回共沸させた。残渣をトルエンに溶解し、反応容器に移した。容器をアルゴンでフラッシングした。エタンチオール(33.1μl、0.447mmol)を加え、続けて、シアノメチレントリブチルホスホラン(216μl、0.894mmol)を加えた。容器を密封し、溶液を100℃で4時間加熱した。反応混合物をDCM(10ml)で希釈し、Si−マレイミド(Silicycle、2.1g;0.66mmol/g;40〜63ミクロン)を加え、過剰チオールを除去した。約1時間攪拌後、混合物を濾過し、シリカゲルをDCMですすいだ。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をDCMに溶解し、乾式12g金キャップRedisep(登録商標)カラム(Teledyne Isco、リンカーン、ネブラスカ州)に直接ロードした。カラムを0〜5%MeOH:DCM勾配で溶出した。所望の生成物含有画分を合わせて濃縮し、表題化合物を無色フィルムとして得た。
ステップB.2−((3R、5R、6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−((S)−1−(エチルスルホニル)ブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸

(3S、5R、6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−((S)−1−(エチルチオ)ブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例404、ステップA)を、実施例395、ステップCで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。
H NMR(400MHz、CDCl)δppm 8.65(d、J=2.3Hz、1H)、7.48(dd、J=2.4、8.1Hz、1H)、7.16−7.07(m、2H)、6.98(s、1H)、6.92−6.86(m、2H)、5.00(d、J=10.2Hz、1H)、4.25−4.16(m、1H)、3.57−3.46(m、1H)、3.26(brs、1H)、3.15(d、J=15.3Hz、1H)、3.10−3.01(m、2H)、2.91(d、J=15.5Hz、1H)、2.80(d、J=11.7Hz、1H)、2.36(t、J=13.9Hz、1H)、2.04−1.90(m、2H)、1.50−1.40(m、7H)、0.38(t、J=7.0Hz、3H);質量スペクトル(ESI)m/z=541.2[M+H]
実施例405
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−((S)−モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸、TFA塩または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−((R)−モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸TFA塩
Figure 0006077695
ステップA.(S)−tert−ブチル2−((S)−1−ヒドロキシプロピル)モルホリン−4−カルボキシラートおよび(R)−tert−ブチル2−((S)−1−ヒドロキシプロピル)モルホリン−4−カルボキシラートならびに(S)−tert−ブチル2−((R)−1−ヒドロキシプロピル)モルホリン−4−カルボキシラートおよび(R)−tert−ブチル2−((R)−1−ヒドロキシプロピル)モルホリン−4−カルボキシラート
Figure 0006077695
室温の(ラセミ)−tert−ブチル2−ホルミルモルホリン−4−カルボキシラート(0.996g、4.63mmol)(Tyger Scientific社,アーウィング,ニュージャージー州,米国)のTHF(25mL)中溶液に、3.0Mエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中溶液(1.851mL、5.55mmol)を滴下添加した。4時間後、混合物をNHCl飽和水溶液でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物の混合物が得られた。
ステップB.(S)−tert−ブチル2−((S)−1−(((4−ブロモフェニル)スルホニル)オキシ)プロピル)モルホリン−4−カルボキシラートおよび(R)−tert−ブチル2−((S)−1−(((4−ブロモフェニル)スルホニル)オキシ)プロピル)モルホリン−4−カルボキシラートならびに(S)−tert−ブチル2−((R)−1−(((4−ブロモフェニル)スルホニル)オキシ)プロピル)モルホリン−4−カルボキシラートおよび(R)−tert−ブチル2−((R)−1−(((4−ブロモフェニル)スルホニル)オキシ)プロピル)モルホリン−4−カルボキシラート
Figure 0006077695
実施例405、ステップA(509mg、2.075mmol)からのジアステレオマーの混合物のDCM(6.9mL)中溶液にDMAP(558mg、4.56mmol)および4−ブロモベンゼン塩化スルホニル(795mg、3.11mmol)を添加した。18時間撹拌した後、混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(40gのカラム、溶離液:5から30%のEtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物の混合物が得られた。
ステップC.(S)−tert−ブチル2−((S)−1−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)モルホリン−4−カルボキシラートおよび(R)−tert−ブチル2−((S)−1−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)モルホリン−4−カルボキシラートならびに(S)−tert−ブチル2−((R)−1−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)モルホリン−4−カルボキシラートおよび(R)−tert−ブチル2−((R)−1−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)モルホリン−4−カルボキシラート
Figure 0006077695
ジアステレオマーのブロシラート(実施例404、ステップB、124mg、0.267mmol)をトルエンに溶解し、真空内で2度濃縮した。ジオキサン(1mL)、続いてナトリウムtert−ブトキシド(25.7mg、0.267mmol)を添加した。この混合物を85℃で2日間加熱した。この混合物をEtOAcおよびNHCl希水溶液の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、シリカゲル(4gのカラム、溶離液:5から35%のEtOAc/ヘキサン)で精製し、表題化合物の混合物が得られた。
ステップD.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−((S)−モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸TFA塩または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−1−((R)−モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸TFA塩
実施例404、ステップCで得られたジアステレオマーの混合物(100mg、0.166mmol)をTHF(1mL)に溶解した。溶液が濁るまで水(約0.5mL)を添加した。溶液が透明になるまでt−BuOHを添加した。NMO(29.2mg、0.249mmol)、続いて4%の四酸化オスミウム水溶液(5.28μl、0.831μmol)を添加した。18時間撹拌した後、さらに3滴の4%OsO水溶液を添加した。4時間撹拌した後、ジョーンズ試薬0.20mLを添加した。2日後、混合物を水性NaHCOおよびDCMの間で分配した。水層をDCMおよびEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。この混合物をDCM(3mL)およびTFA(1mL、12.98mmol)中25分間撹拌し濃縮した。残渣は、逆相分取HPLC(カラム:Gemini−NX C18 5μmカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたる水+0.1%TFA中30から50%のMeCN+0.1%TFA)によって精製し、表題化合物の4つの可能なジアステレオマーのうちの3つが得られた。実施例405は、これらのジアステレオマーのうち最初に溶出する:
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.33(t,J=7.5Hz,3H) 1.30−1.42(m,1H)1.47(s,3H)1.68−1.82(m,1H)1.82−1.91(m,1H)2.19−2.26(m,2H)2.56−2.64(m,3H)2.68−2.87(m,1H)3.03(d,J=12.3Hz,1H)3.07−3.33(m,2H)3.54−3.76(m,1H)3.76−3.99(m,1H)4.25−4.36(m,1H)4.51(d,J=10.6Hz,1H)4.57−4.71(m,1H)6.70(d,J=7.8Hz,1H)7.00(t,J=1.9Hz,1H)7.14(t J=7.6Hz,1H)7.21(d,J=8.0Hz,1H)7.28−7.32(m,4H)8.13(br s,1H)11.54(br s,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=519.1(M+1)。
実施例406
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−1−((S)−モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸TFA塩または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−1−((R)−モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸TFA塩
Figure 0006077695
実施例405、ステップDのHPLCカラムでのさらなる溶出によって、2番目に溶出する異性体として表題化合物の1つが得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.93−1.11(m,3H)1.39−1.58(m,3H)1.62−1.78(m,1H)1.79−1.92(m,1H)1.93−2.02(m,1H)2.16−2.29(m,1H)2.55−2.70(m,2H)2.73−3.00(m,2H)3.03−3.24(m,2H)3.26−3.44(m,2H)3.45−3.54(m,1H)3.60−3.67(m,1H)3.75−3.97(m,1H)4.30−4.47(m,2H)6.73(d,J=7.4Hz,1H)6.98(br s,1H)7.11(t,J=8.0Hz,1H)7.17(d,J=8.0Hz,1H)7.23−7.33(m,4H)8.99(br s,1H)9.96(br s,1H)。。質量スペクトル(ESI)m/z=519.1(M+1)。
実施例407
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−1−((R)−モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸TFA塩、または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((R)−1−((S)−モルホリン−2−イル)プロピル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸TFA塩
Figure 0006077695
実施例405のHPLCカラムからのさらなる溶出によって、3番目に溶出する異性体として表題化合物の他方(実施例406に対して)が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.10(t,J=7.5Hz,3H)1.47(s,3H)1.83−1.93(m,1H)1.98−2.09(m,2H)2.15−2.32(m,2H)2.59−2.64(m,1H)2.66−2.72(m,2H)2.73−2.85(m,2H)3.23(d,J=13.3Hz,1H)3.43(t,J=12.2Hz,1H)3.66(t,J=11.7Hz,1H)3.77−3.92(m,2H)4.34(t,J=8.1Hz 1H)4.41(d,J=10.6Hz,1H)6.73(d,J=7.6Hz 1H)6.96(br s,1H)7.08(t,J=8.0Hz,1H)7.13(d,J=8.0Hz,1H)7.25−7.42(m,4H)9.16(br s,1H)9.43(br s,1H)。。質量スペクトル(ESI)m/z=519.1(M+1)。
実施例408
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3R,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−((4−メトキシベンジル)オキシ)エチル)ピペリジン−2−オンおよび(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−((4−メトキシベンジル)オキシ)エチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物は、(3R,5R,6S)−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例2、ステップA)および1−((2−ヨードエトキシ)メチル)−4−メトキシベンゼン[J.Am. Chem. Soc.,124,8206−8219,(2002)]から実施例69、ステップAに記載したものと同様の手順によって得られた。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:30分にわたり0から20%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で残渣を精製し、C3エピマーの混合物として所望の生成物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=834.4(M+1)および856.4(M+Na)。
ステップB.(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−(2−((4−メトキシベンジル)オキシ)エチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
室温の(3R,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−((4−メトキシベンジル)オキシ)エチル)ピペリジン−2−オンおよび(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−((4−メトキシベンジル)オキシ)エチル)ピペリジン−2−オンの混合物(19.23g、23.03mmol;実施例408、ステップA)のTHF(92ml)中溶液にTBAF(THF中1.0M、34.5ml、34.5mmol)の溶液をゆっくり添加した。反応をLCMSによってモニターし、完了と判断した場合、減圧下で濃縮して(加熱せず)、次いでEtOAc400mLに希釈した。HCl(1N、150ml)を添加した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を水で数回洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:30分にわたり10から20%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し、無色透明の発泡体として表題化合物がそのC3エピマーと共に得られた。個々の立体異性体は、キラルHPLC(流速:120ml/分、1注入当たり1g)Chiralcel(登録商標)OD−H 5cm I.D.x50cm,20μmカラム;Daicel Chemical Industries社、溶離液として6%のイソプロピルアルコール/ヘキサンを使用)によって分離し、透明な粘性のある油状物として最初に溶出する異性体(t=11〜23分)として表題化合物が得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 0.61(t,J=7.5Hz,3H)1.33(ddd,J=13.9,7.8,5.8Hz,1H)1.79(dd,J=13.7,2.9Hz,1H)1.94(dt,J=14.8,7.5Hz,1H)2.02(s,1H)2.11−2.21(m,3H)2.26(t,J=13.6Hz,1H)2.77(dd,J=13.3,6Hz,1H)3.12(br s,1H)3.22(ddd,J=13.5,10.6,2.8Hz,1H)3.58(d,J=3.7Hz,2H)3.70(t,J=6.4Hz,2H)3.81(s,3H)4.35(d,J=10.5Hz,1H)4.37−4.50(m,2H)5.12−5.22(m,2H)5.75−5.86(m,1H)6.64(d,J=7.8Hz,1H)6.85(m,2H)6.92(s,2H)7.06(t,J=7.8Hz,1H)7.10−7.19(m,3H)7.21(m,J=8.6Hz,2H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=596.2(M+H)および618.2(M+Na)。
ステップC.N−((S)−2−((3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−(4−メトキシベンジルオキシ)エチル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
表題化合物は、(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジルオキシ)エチル)ピペリジン−2−オン(実施例408、ステップB)およびN−メチルシクロプロパンスルホンアミドから実施例201ステップAに記載したものと同様の手順によって調製した。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 0.55(br s,3H)0.87−0.99(m,2H)1.19(td,J=5.4,1.6Hz,1H)1.48−1.65(m,4H)1.75(dd,J=13.7,3.2Hz,1H)1.85(dquin,J=14.7,7.5Hz,1H)2.02(s,1H)2.06−2.11(m,1H)2.16−2.30(m,3H)2.52(br s,2H)2.87(s,1H)2.89(s,3H)3.20(ddd,J=13.6,10.7,3.1Hz,1H)3.71(t,J=7Hz,2H)3.81(s,3H)4.41−4.50(m,2H)4.66(br s,1H)5.04−5.12(m,2H)5.76−5.88(m,1H)6.83(d,J=6.9Hz,1H)6.85−6.90(m,2H)6.91(s,1H)7.08−7.20(m,4H)7.25(s,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=713.2(M+1)および735.2(M+Na)。
ステップD.N−((S)−2−((3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
N−((S)−2−((3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−(4−メトキシベンジルオキシ)エチル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例408、ステップC)3.09g(4.33mmol)の溶液(DCM(82mL)および水(4.56mL)[18:1]の混合物中)に、2,6−ジ−tert−ブチルピリジン(2.93mL、12.99mmol)、続いてDDQ(3.93g、17.32mmol)を添加した。反応混合物を常温で15分間激しく撹拌した。反応混合物を150mL飽和NaHCO/食塩水溶液で希釈し、酢酸エチル600mL、次いでEtOAc200mL(2回)へ抽出した(沈殿物を濾過によって除去した)。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、濾過し濾液を蒸発させた。クロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:50〜100%%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し、発泡体として所望の生成物が得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 0.54(br s,3H)0.92−1.06(m,2H)1.20(dd,J=4.8,2.1Hz,2H)1.27(t,J=7.2Hz,1H)1.53−1.66(m,1H)1.66−1.76(m,2H)1.95(dt,J=14.9,7.6Hz,1H)2.23−2.39(m,3H)2.59(br s,1H)2.87(s,1H)2.90(s,3H)3.17(ddd,J=13.8,10.6,3.1Hz,1H)3.77(dt,J=12.0,4.6Hz,1H)4.10−4.20(m,1H)4.71(br s,1H)5.07−5.21(m,2H)5.65−5.80(m,1H)6.90(br s,1H)6.96(s,1H)7.11−7.16(m,2H)7.22(br s,1H)7.26(br s,2H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=593.2(M+1)および615.2(M+Na)。
ステップE.N−((S)−2−((3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−(2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
0℃のN−((S)−2−((3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例408、ステップD)2.52g(4.25mmol)、DMAP(0.026g、0.212mmol)、およびイミダゾール(0.723g、10.61mmol)のDCM(16.98mL)中溶液に、TIPS−Cl(1.17mL、5.52mmol)を注射器によってゆっくり添加した。反応がLCMSおよびTLCによって完了と判断されるまで試薬を添加しながら、反応物を常温で撹拌した。反応混合物をMeOH6mLの添加によってクエンチし、次いで、DCM(70mlx2)で抽出した。合わせた有機物を水(30mL)、NHCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:0から40%のEtOAc/DCM、勾配溶離)で精製し、透明な無色の油状物として表題化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=749.4(M+1)。
ステップF.N−((S)−2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)−3−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)エチル)ピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
N−((S)−2−((3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)エチル)ピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例408、ステップE)を実施例91、ステップEに記載したものと同様の手順によって処理した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(12gのSiO、溶離液:0から30%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)で精製し、透明な油状物として表題化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=751.2(M+1)
ステップG.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソ−3−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)エチル)ピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
N−((S)−2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)−3−(2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例408、ステップF)およびモルホリンを実施例91、ステップFに記載したものと同様の手順に従って結合した。クロマトグラフィーによってシリカゲル(溶離液:15分にわたり50から100%のEtOAc/DCM、勾配溶離)で精製し、透明な無色のガラスとして表題化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=822.4(M+1)
ステップH.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
N−((S)−2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソ−3−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)エチル)ピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例408、ステップG)を実施例69、ステップDに記載したものと同様の手順に従って処理し、表題化合物が得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 0.53(t,J=7.6Hz,3H)1.02−1.06(m,1H)1.06−1.14(m,1H)1.14−1.22(m,1H)1.22−1.31(m,1H)1.49(d,J=7.1Hz,1H)1.64(ddd,J=14.2,7.8,3.7Hz,3H)1.77−1.98(m,4H)1.98−2.02(m,1H)2.02−2.06(m,3H)2.25−2.43(m,4H)2.44−2.50(m,1H)2.61(dd,J=13.8,1.8Hz,1H)2.79−2.89(m,3H)2.89−3.06(m,2H)3.12−3.26(m,1H)3.39−3.50(m,2H)3.50−3.56(m,1H)3.61(d,J=12.7Hz,1H)3.75−3.90(m,1H)3.92−4.09(m,3H)4.14−4.38(m,2H)4.48(br s,1H)4.68(d,J=10.5Hz,1H)6.82−6.93(m,1H)6.98(s,2H)7.08−7.21(m,2H)12.31(br s,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=666.2(M+1)
ステップI.2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
N−((S)−2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例408、ステップH)を実施例69、ステップEに記載したものと同様の手順に従って処理した。反応(ジョーンズ試薬4当量を使用する)は、0℃で2分未満で完了し、その後、それをMeOH(10eq)でクエンチし、EtOAcに希釈した。この溶液を不溶性物質から傾瀉し、NaHCO水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、30分間にわたり水中40%のMeCNから水中75%のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも0.1%TFAを含む)によって精製し、TFA塩として表題化合物が得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 0.49(t,J=7.5Hz,3H)0.96−1.16(m,3H)1.17−1.28(m,1H)1.56−1.67(m,1H)1.85(dt,J=15.2,7.7Hz,1H)2.00(dd,J=13.6,3.1Hz,1H)2.06−2.16(m,1H)2.22−2.41(m,3H)2.57−2.66(m,1H)2.71(br s,1H)2.85(s,3H)2.87−2.96(m,3H)2.99(br s,1H)3.03(br s,1H)3.16−3.27(m,1H)3.34(br s,1H)3.52−3.66(m,2H)3.70(d,J=12Hz,1H)3.79−3.96(m,2H)4.03(d,J=11Hz,2H)4.38(br s,1H)4.68(d,J=10.5Hz,1H)6.84−6.94(m,2H)6.98(s,2H)7.10−7.17(m,2H)7.22−7.27(m,1H)8.42(br s,3H)11.01(br s,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=680.2(M+1)。
実施例409〜411は、N−((S)−2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)−3−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)エチル)ピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例408、ステップF)からステップGのモルホリンを好適なアミンに置き換えて実施例408に記載したものと同様の手順によって調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例409
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸TFA塩
H NMR(500MHz,CDOD)δppm 0.51(t,J=7.5Hz,3H)1.00−1.07(m,1H)1.07−1.19(m,2H)1.21−1.30(m,2H)1.54−1.68(m,1H)1.79−1.91(m,1H)1.95(dd,J=13.7,2.7Hz,1H)2.26(t,J=13.5Hz,2H)2.29−2.39(m,2H)2.61(d,J=13Hz,1H)2.73(br s,1H)2.79(d,J=13.7Hz,1H)2.84(s,3H)2.88−2.96(m,1H)3.20(ddd,J=13.4,10.7,3.1Hz,1H)3.52(br s,3H)3.57(d,J=8.3Hz,3H)3.86(br s,4H)4.43(t,J=12.1Hz,1H)4.70(d,J=10.8Hz,1H)6.87(d,J=7.1Hz,1H)6.99(s,3H)7.12−7.21(m,2H)7.27(br s,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=728.2(M+1)。
実施例410
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)酢酸HCl塩
H NMR(500MHz,CDOD)δppm 0.52(t,J=7.6Hz,3H)0.98−1.21(m,4H)1.69(ddd,J=14.2,7.6,4.9Hz,1H)1.77−1.92(m,1H)1.92−2.10(m,3H)2.10−2.24(m,3H)2.27−2.42(m,2H)2.54−2.62(m,1H)2.76(dd,J=14.2,2Hz,1H)2.79−2.87(m,1H)2.88(s,3H)2.91−3.03(m,1H)3.12(dtd,J=11.3,8.0,3.2Hz,2H)3.33−3.46(m,2H)3.63(ddd,J=12.9,8.9,7.1Hz,1H)3.66−3.77(m,2H)4.39(t,J=10.9Hz,1H)4.81(d,J=11Hz,1H)6.94−7.02(m,1H)7.08(s,1H)7.12−7.24(m,3H)7.32(d,J=7.8Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=728.2(M+1)。
実施例411
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−(ジメチルアミノ基)エチル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸HCl塩
H NMR(500MHz,CDOD)δppm 0.52(t,J=7.6Hz,3H)0.98−1.21(m,4H)1.69(ddd,J=14.3,7.7,4.2Hz,1H)1.76−1.93(m,1H)1.98(dd,J=13.7,3.2Hz,1H)2.12(ddd,J=14.5,7.6,5Hz,1H)2.29−2.44(m,2H)2.55−2.66(m,1H)2.76(dd,J=14.2,2Hz,1H)2.80−2.88(m,1H)2.88−3.06(m,11H)3.24−3.37(m,2H)3.42(ddd,J=13.6,10.8,3.1Hz,1H)3.61(dt,J=13.3,7.8Hz,1H)4.42(t,J=11.3Hz,1H)4.81(d,J=11Hz,1H)6.93−7.04(m,1H)7.09(s,1H)7.12−7.26(m,3H)7.32(d,J=7.6Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=638.2(M+1)。
実施例412
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミドHCl塩
Figure 0006077695
HATU(119mg、0.313mmol)を、2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸のTFA塩(実施例408ステップI)83mg(0.522mmol)およびTEA(72.8μL、0.522mmol)のDMF(2.09mL)中溶液に添加した。混合物を常温で3分間撹拌した。次いで、NH(MeOH中7M、0.45ml、3.13mmol)の溶液を添加した。出発物質は数分内に消費された。この混合物を減圧下で濃縮して、逆相分取HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μmカラム(Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州)、30分間にわたり水中40%のMeCNから水中75%のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも0.1%TFAを含む)によって精製した。表題化合物がHCl塩として生成するように2、3滴のHClを凍結乾燥前に添加した。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 0.55(t,J=7.6Hz,3H)0.98−1.09(m,2H)1.09−1.24(m,2H)1.61−1.78(m,1H)1.83−1.99(m,1H)2.08−2.17(m,1H)2.33(t,J=13.7Hz,1H)2.46(ddd,J=15,8.1,7.2Hz,1H)2.56−2.64(m,1H)2.73−2.83(m,2H)2.83−2.93(m,4H)2.99(d,J=14.4Hz,1H)3.11(td,J=12.1,3.4Hz,1H)3.16−3.27(m,1H)3.36−3.51(m,2H)3.51−3.67(m,2H)3.67−3.73(m,1H)3.74−3.88(m,2H)4.13(t,J=9.8Hz,2H)4.39(t,J=12.4Hz,1H)4.81(d,J=11Hz,1H)6.89−7.05(m,1H)7.08(s,1H)7.11−7.27(m,3H)7.34(d,J=7.1Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=679.2(M+1)。
実施例413
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−(2−モルホリノエチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミドHCl塩
Figure 0006077695
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例409)を実施例412に記載したものと同様の手順に従って処理し、表題化合物が得られた。
H NMR(500MHz,CDOD)δppm 0.53(t,J=7.6Hz,3H)0.98−1.07(m,2H)1.07−1.16(m,1H)1.20(td,J=8.6,4.4Hz,1H)1.70(ddd,J=14.2,7.8,3.9Hz,1H)1.91(dt,J=15,7.6Hz,1H)2.01(dd,J=13.5,2.9Hz,1H)2.12(dt,J=14.8,5.3Hz,1H)2.32(t,J=13.7Hz,1H)2.39−2.51(m,1H)2.59(dt,J=12.6,6.4Hz,1H)2.75−2.87(m,3H)2.89(s,3H)2.98(d,J=14.7Hz,1H)3.37−3.49(m,1H)3.50−3.65(m,5H)3.65−3.75(m,1H)3.95(br s,4H)4.38(t,J=12Hz,1H)4.79(d,J=10.8Hz,1H)7.01(dd,J=6.5,2.1Hz,1H)7.07(s,1H)7.10−7.26(m,3H)7.32(d,J=7.1Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/z=727.2(M+1)。
実施例414
(1R,3S,6S,7R)−7−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−5−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−4−オキソ−5−アザスピロ[2.5]オクタン−1−カルボン酸および(3S,6S,7R)−7−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−5−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−4−オキソ−5−アザスピロ[2.5]オクタン−1−カルボン酸
Figure 0006077695
ステップA.(3R,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中1M溶液、4.76ml、4.76mmol)を、(5R,6S)−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(実施例185、ステップC、2.0g、3.17mmol)および3−ブロモプロペン(0.274mL、3.17mmol)のTHF中溶液に−78℃で添加した。この反応物を0℃に温め、2時間撹拌した。−78℃に再冷却した後、LDA(THF中7.93mmol)、続いて2−(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(0.842mL、4.76mmol)の溶液を添加した。この反応物を50℃に温め、1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、HCl(1N)で洗浄した。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥した。この溶液を濾過し真空内で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーによってシリカゲルでヘキサン中0%から20%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、最初に溶出するジアステレオマーとして(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピペリジン−2−オン、および第2のジアステレオマーとして油状物として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.07−0.05(m,9H)0.37(t,J=7.6Hz,3H)0.91−1.05(m,3H)1.28−1.46(m,2H)1.79(dd,J=13.6,2.8Hz,1H)1.86(ddd,J=14.1,9.3,7.2Hz,1H)2.35(dd,J=13.8,7.9Hz,1H)2.49−2.65(m,2H)2.68−2.83(m,1H)3.02−3.17(m,2H)3.39−3.53(m,2H)3.59(td,J=10,7.0Hz,2H)3.84(d,J=7.8Hz,1H)4.08(t,J=10Hz,1H)4.42(d,J=10.6Hz,1H)5.03−5.19(m,2H)5.76−5.95(m,1H)6.66(d,J=7.6Hz,1H)6.92(t,J=1.8Hz,2H)6.97−7.10(m,3H)7.15(d,J=7.4Hz,2H)。
ステップB.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
TBAFのTHF中1M溶液(2.15mL、2.15mmol)を(3S,5R,6S)−3−アリル−1−((S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピペリジン−2−オン(実施例414、ステップA;860mg、1.074mmol)のTHF中溶液に添加した。この反応物を3時間還流加熱した。冷却した後、EtOAcで希釈し、HCl(水中1N)で洗浄した。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、ガラスとして粗物質が得られた。これをクロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中20%のEtOAcで溶出して精製し、固体として表題化合物が得られた。
ステップC.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ブチル)シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
表題化合物は、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピペリジン−2−オン(実施例414、ステップB)およびN−メチルシクロプロパンスルホンアミドから実施例201、ステップAに記載したものと同様の手順によって調製した。生成物をクロマトグラフィーによって、RediSep(登録商標)予備充填シリカゲルカラム(Teledyne Isco,リンカーン,ネブラスカ州)(12g)に通して、ヘキサン中0%から80%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=665.2(M+1)。
ステップD.N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ブチル)シクロプロパンスルホンアミド(実施例414、ステップC、1.5g、2.253mmol)のTHF中溶液を水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散液、6.76mmol)およびヨードメタン(0.280ml、4.51mmol)で室温で3時間処理した。反応混合物をHCl(1N)でクエンチし、DCMで希釈した。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥した。この溶液を濾過し、真空内で濃縮し、油状物として粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、RediSep(登録商標)予備充填シリカゲルカラム(Teledyne Isco,リンカーン,ネブラスカ州)(4g)に通して、ヘキサン中0%から80%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm −0.06−0.03(m,9H)0.54(t,J=6.9Hz,3H)0.80−1.03(m,5H)1.13(d,J=8.8Hz,1H)1.14−1.23(m,2H)1.56−1.65(m,2H)1.75−1.93(m,2H)2.28(t,J=4.5Hz,1H)2.51(t,J=13.8Hz,1H)2.60(d,J=7.4Hz,2H)3.01(s,3H)3.20(ddd,J=13.9,10.8,3.1Hz,1H)3.31−3.40(m,1H)3.40−3.49(m,1H)3.49−3.60(m,1H)3.79(d,J=8.6Hz,1H)4.71(d,J=10.8Hz,1H)5.11−5.24(m,2H)5.83−6.00(m,1H)6.84−6.91(m,1H)6.94(s,1H)7.01(d,J=7.8Hz,2H)7.07−7.16(m,2H)7.21(d,J=8.2Hz,2H)。
ステップE ((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)メチルメタンスルホナート
Figure 0006077695
N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(実施例414、ステップD、1.85g、2.72mmol)のDCM中溶液を三フッ化ホウ素(ジエチルエーテラート、精製済み、再蒸留、0.672ml、5.44mmol)で2時間処理した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaClで洗浄した。有機抽出物をNaSOで乾燥し、濾過し真空内で濃縮し、油状物として粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、RediSep(登録商標)予備充填シリカゲルカラム(Teledyne Isco,リンカーン,ネブラスカ州)(12g)に通して、ヘキサン中0%から80%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、中間体N−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(1.55g、2.67mmol、98%の収率)が油状物として得られた。これは次の反応に直接使用した。メタン塩化スルホニル(0.200ml、2.59mmol)をN−((S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピペリジン−1−イル)ブチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド(1.0g、1.725mmol)およびトリエチルアミン(0.480ml、3.45mmol)のDCM中溶液に添加した。この反応物を2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、HCl(1N)および飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥した。この溶液を濾過し真空内で濃縮し、油状物として粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、RediSep(登録商標)予備充填シリカゲルカラム(Teledyne Isco,リンカーン,ネブラスカ州)(12g)に通して、ヘキサン中0%から80%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。
質量スペクトル(ESI)m/z=657.2(M+1)。
ステップF.((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)ピペリジン−3−イル)メチルメタンスルホナート
Figure 0006077695
((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソピペリジン−3−イル)メチルメタンスルホナート(実施例414、ステップE、1.12g、1.703mmol)の10%MeOH−DCM中溶液に、オゾンを−78℃で通して青色になるまで泡立たせた。反応物を窒素ガスでパージし、次に硫化ジメチル(1.251ml、17.03mmol)を添加した。この反応物を室温に温めた。粗物質をクロマトグラフィーによって、RediSep(登録商標)予備充填シリカゲルカラム(Teledyne Isco,リンカーン,ネブラスカ州)(12g)に通して、ヘキサン中0%から80%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.35−0.59(m,3H)0.95(dt,J=5.0,2.5Hz,2H)1.05−1.17(m,2H)1.43−1.69(m,1H)1.69−1.90(m,2H)2.04−2.18(m,1H)2.17−2.32(m,2H)2.32−2.53(m,1H)2.58−2.94(m,5H)2.94−3.11(m,4H)3.49(s,1H)3.53−3.72(m,2H)4.34−4.82(m,3H)5.02−5.52(m,1H)7.01−7.15(m,2H)7.15−7.23(m,2H),9.89(s,1H)。
ステップG:メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)ピペリジン−3−イル)メチルメタンスルホナート(実施例414、ステップF、1.0g、1.516mmol)のMeOH中溶液を週末にわたりOxone(0.932g、1.516mmol)で処理した。反応混合物をDCMおよび水で希釈した。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥した。この溶液を濾過し真空内で濃縮し、白色固体として粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、RediSep(登録商標)予備充填シリカゲルカラム(Teledyne Isco,リンカーン,ネブラスカ州)(12g)に通して、ヘキサン中0%から80%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.46−0.63(m,5H)1.01(dd,J=7.7,2.3Hz,4H)1.15−1.26(m,4H)1.79−1.98(m,2H)2.05(dd,J=13.9,3.1Hz,1H)2.19(dd,J=13.5,5.1Hz,1H)2.28−2.40(m,2H)2.47−2.61(m,1H)2.76−2.91(m,5H)2.91−3.02(m,6H)3.03−3.12(m,5H)3.12−3.26(m,2H)3.42(d,J=0.8Hz,2H)3.75(s,3H)4.05−4.28(m,1H)4.50−4.62(m,2H)4.64−4.75(m,2H)4.81(d,J=10.6Hz,1H)6.87−7.01(m,3H)7.01−7.12(m,2H)7.13−7.21(m,3H)7.27(d,J=7.6Hz,2H)。
ステップH.(1S,3S,6S,7R)−メチル7−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−5−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−4−オキソ−5−アザスピロ[2.5]オクタン−1−カルボキシラート および(1R,3S,6S,7R)−メチル7−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−5−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−4−オキソ−5−アザスピロ[2.5]オクタン−1−カルボキシラート
Figure 0006077695
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中1.0M、290μl、0.290mmol)の溶液をメチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例414、ステップG、200mg、0.290mmol)のTHF中溶液に0℃で10分にわたって添加した。反応混合物を1NのHClでクエンチし、DCMで抽出した。有機抽出物をNaCO飽和水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥した。この溶液を濾過し真空内で濃縮し、白色のガラスとして粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、Redi−Sep予備充填シリカゲルカラム(4g)に通して、ヘキサン中0%から80%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.40(t,J=7.5Hz,3H)0.69−0.86(m,3H)0.86−0.95(m,2H)1.01−1.14(m,3H)1.14−1.23(m,2H)1.25(dd,J=6.5,4.3Hz,2H)1.43(br.s.,3H)1.77(dt,J=14.7,7.4Hz,1H)1.89−2.02(m,2H)2.14−2.26(m,2H)2.51(t,J=11.7Hz,1H)2.70−2.82(m,2H)2.84(s,3H)3.57−3.73(m,3H)4.67(d,J=9.6Hz,1H)6.74−6.88(m,2H)6.98(d,J=8.0Hz,2H)7.06(d,J=5.1Hz,2H)7.17(s,2H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=593.2(M+H)。
ステップI:(1R,3S,6S,7R)−7−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−5−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−4−オキソ−5−アザスピロ[2.5]オクタン−1−カルボン酸および(1S,3S,6S,7R)−7−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−5−((S)−1−(N−メチルシクロプロパンスルホンアミド)ブタン−2−イル)−4−オキソ−5−アザスピロ[2.5]オクタン−1−カルボン酸
実施例414、ステップHからのジアステレオマーエステルの混合物を室温で終夜NaOH(MeOH中3N)で処理した。反応混合物を1NのHCl(1N)で酸性化し、DCMへ抽出した。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥した。生成物をクロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中40%のEtOAcの勾配で溶出して精製し、白色のガラスとしてジアステレオマーの混合物として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.39(t,J=7.5Hz,3H)0.81(s,1H)0.89−1.02(m,2H)1.16−1.21(m,2H)1.21−1.30(m,1H)1.37(dd,J=9.2,5.7Hz,1H)1.47(ddd,J=14.5,7.6,4.1Hz,1H)1.84(ddd,J=14.5,8.7,7.3Hz,1H)1.95−2.05(m,1H)2.18(dd,J=7.0,5.7Hz,1H)2.22−2.32(m,1H)2.66−2.85(m,3H)2.87(s,3H)3.11(ddd,J=13.1,10.4,2.9Hz,1H)3.42(s,1H)4.05(d,J=7.0Hz,1H)4.71(d,J=10.4Hz,1H)6.74(dt,J=6.9,1.6Hz,1H)6.82−6.95(m,3H)6.98−7.11(m,2H)7.18(d,J=8.4Hz,2H);
質量スペクトル(ESI)m/z=579.1(M+H)。
実施例415
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S,3S)−1,2−ジヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2R,3S)−1,2−ジヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例186、ステップA、360mg、0.752mmol)の撹拌したDCM(3.76mL)中溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(383mg、0.903mmol)を添加し、反応物を室温で20分間撹拌した。この後、反応物は、Na(30mL、飽和水溶液)およびDCM(40mL)で処理し、室温で10分間撹拌した。有機層を分離し、Na(20mL、飽和水溶液)およびNaHCO(20mL、飽和水溶液)で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物が得られた。MS(ESI)m/z=476.0(M+1)。
ステップB.メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−ペンタ−1−エン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
Tebbe試薬(ビス(シクロペンタジエニル)−μ−クロロ(ジメチルアルミニウム)−μ−メチレンチタン、トルエン中0.5M溶液、1.7mL、0.85mmol)を0℃のメチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−3−イル)アセタート(実施例415、ステップA、360mg、0.756mmol)の撹拌したトルエン(4.7mL)中溶液に5分にわたって滴下添加した。この反応物を0℃で20分間、および室温で30分間撹拌した。この反応物を0℃に再冷却し、Tebbe試薬(トルエン中0.5M溶液、1mL、0.5mmol)の追加部分を添加した。この反応物を室温に20分間温めた。この反応物を0℃に再冷却し、NaHCO飽和水溶液(40mL)およびEtOAc(100mL)で処理した。分離した水層をEtOAc(2x60mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(80ml)で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(24g、SiO、溶離液:ヘキサン:EtOAc、1:0から3:1、勾配溶離)によって表題化合物が得られた。MS(ESI)m/z=474.0(M+1)。
ステップC.メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−1,2−ジヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−((S)−ペンタ−1−エン−3−イル)ピペリジン−3−イル)アセタート(実施例415ステップB、85mg、0.18mmol)の撹拌した溶液(THF(1mL)、t−ブタノール(1mL)および水(1.5mL))中に、4−メチルモルホリン4−オキシド(63.0mg、0.54mmol)およびOsO(1.1mg、4.5μmol)を添加した。この反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をEtOAc(40mL)およびNa(20mL、飽和水溶液)で希釈した。分離した水層をEtOAc(20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物は塩水(20mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し真空内で蒸発させて、ジアステレオマーの5:1混合物として表題化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/e=508.0(M+1)。
ステップD.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S,3S)−1,2−ジヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2R,3S)−1,2−ジヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
LiOHの水溶液(1M、502μl、0.502mmol)をメチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((3S)−1,2−ジヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例415、ステップC,85mg、0.167mmol)の撹拌したEtOH(1.67mL)中溶液に添加した。この反応物を室温で4時間撹拌した。この後、反応物をNHCl飽和水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(40mL)で処理した。分離した水層をEtOAc(2x20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物は、MgSOで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を逆相分取HPLC(Gemini(商標)Prep C18 10μmカラム;Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州、溶離液として0.1%TFAを含む水中25から75%のアセトニトリルを使用)によって精製し、最初に溶出する成分として少量のジアステレオマーとして表題化合物の1つが得られた。
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm 7.26(4H,br s),7.11−7.17(2H,m),7.07(1H,s),6.93−6.98(1H,m),4.75(1H,d,J=10.8Hz),3.78(1H,br s),3.56−3.66(2H,m),3.43(1H,td,J=11.3,4.8Hz),2.92−3.01(2H,m),2.60(1H,d,J=13.7Hz),2.14−2.22(2H,m),1.94−2.05(1H,m),1.72(1H,ddd,J=14.6,7.6,5.2Hz),1.38(3H,s),0.51(3H,t,J=7.5Hz);質量スペクトル(ESI)m/z=494.0(M+1)。
実施例416
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2R,3S)−1,2−ジヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S,3S)−1,2−ジヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
実施例415、ステップDに記載した精製において、表題化合物の他方を2番目に溶出する成分として主なジアステレオマーとして分離した。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm 7.18−7.25(3H,br s),7.05−7.17(4H,m),6.88−6.98(1H,m),4.83(1H,d,J=10.8Hz),3.96(1H,br s),3.59(1H,dd,J=11.2,5.4Hz),3.51(1H,dd,J=11.2,5.1Hz),3.39−3.46(1H,m),2.81−2.99(2H,m),2.61(1H,d,J=13.7Hz),2.12−2.27(2H,m),1.84−1.96(1H,m),1.60(1H,ddd,J=14.2,7.8,4.6Hz),1.41(3H,m),0.43(3H,t,J=7.3Hz);質量スペクトル(ESI)m/z=494.0(M+1)。
実施例417
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1R,2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
シクロプロピルマグネシウムブロミド(THF中0.5M溶液、2.0mL、1.013mmol)を(S)−2−((3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ブタナール(実施例91、ステップC、150mg、0.338mmol)の撹拌したTHF(1.7mL)中溶液に1分間にわたって注射器経由で室温で滴下添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、NHCl(30mL、飽和水溶液)でクエンチし、EtOAc(50mL)で希釈した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(24gのSiO、ヘキサン:EtOAc、1:0から4:1)によって精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物が得られた。MS(ESI)m/z=486.2(M+1)。
ステップB.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−1−オキソブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例417、ステップA;60mg、0.123mmol)の撹拌した溶液(EtOAc(1mL)、アセトニトリル(1mL)および水(1.5mL)中)に、塩化ルテニウム水和物(2.8mg、0.012mmol)およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム(6.83μl、0.123mmol)を添加した(5分にわたって分割して)。この反応物を室温で20分間撹拌し、次いで、EtOAc(60mL)および水(20mL)の間で分配した。分離した水層をEtOAc(2x20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSOで乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(12g、SiO、ヘキサン/IPA、1:0から9:1)によって精製し、表題化合物が得られた。MS(ESI)m/z=502.1(M+1)。
ステップC.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1S,2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸または2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((1R,2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
−78℃の2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−1−オキソブタン−2−イル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例417、ステップB、33mg、0.066mmol)の撹拌したTHF(657μl)中溶液にL−selectride(144μl、0.144mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を−78℃で20分間撹拌し、次いで、室温に30分間温めた。この後、反応をオキソン(121mg、0.197mmol)の水溶液(3mL)でクエンチした。この反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、分離した水層をEtOAc(2x10mL)で抽出し、MgSOで乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(4g、SiO、ヘキサン:IPA、1:0から4:1)によって、単一立体異性体として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,CDCl)δppm 6.95−7.27(7H,m),6.72(1H,dt,J=7.6,1.6Hz),4.58−4.70(1H,m),3.07−3.34(1H,m),2.80−2.93(2H,m),2.09−2.25(4H,m),1.47(3H,s),0.28−1.47(10H,m);
質量スペクトル(ESI)m/z=504.0(M+1)。
実施例418
2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.(S)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ペンタ−4−エン−1−オンおよび(R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ペンタ−4−エン−1−オン
Figure 0006077695
KOH(57.1g、1.02mol)の水(113mL)中溶液にN−ベンジル−N,N−ジエチルエタンアミニウムクロリド(1.289g、5.66mmol)を添加した。2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)エタノン(実施例1、ステップA)(30g、113mmol)のトルエン(113mL)中溶液、続いて3−ブロモプロパ−1−エン(10.77mL、124mmol)を添加した。結果として得られた二相を常温で21時間激しく撹拌し、次いで分離した。有機層をクエン酸水溶液、続いて塩水で洗浄し、次いで、無水MgSOで乾燥し、濃縮し、薄黄色の油状物として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 2.49−2.67(m,1H)2.86−3.04(m,1H)4.57(t,J=7.3Hz,1H)4.95−5.15(m,2H)5.75(ddt,J=17.1,10.2,6.9Hz,1H)7.14−7.35(m,4H)7.36−7.47(m,2H)7.83−7.98(m,2H)。
ステップB.(R)−N−((R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ペンタ−4−エン−1−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
Figure 0006077695
2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ペンタ−4−エン−1−オン(実施例418、ステップA、48g、157mmol)、チタン(IV)エトキシド、工業用(65.9mL、315mmol)および(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(Combi−Blocks,サンディエゴ,カリフォルニア州,33.1g,267mmol)をTHF400mLに溶解した。この混合物を撹拌しながら18時間還流下で加熱した。この反応物を冷却し、食塩水へ注いだ。結果として得られた白色固体を濾過によって除去し、酢酸エチルですすいだ。酢酸エチルを二相性の濾液に添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物は、3つのクロマトグラフィー(330gのRediSep(登録商標)予備充填シリカゲルカラム(Teledyne Isco,リンカーン,ネブラスカ州)、ヘキサン:酢酸エチル、95:5から85:5で溶出)によって精製し、シリカゲルTLCのヘキサン/酢酸エチルで2番目に溶出する表題化合物、シリカゲルTLCのヘキサン/酢酸エチルで3番目に溶出するジアステレオマー(R)−N−((S)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ペンタ−4−エン−1−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド、およびシリカゲルTLCのヘキサン/酢酸エチルで最初に溶出するいくらかの出発ケトンが得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.28(s,9H)2.58−2.75(m,1H)2.85−3.02(m,1H)3.80−4.12(m,1H)5.01−5.16(m,2H)5.76(ddt,J=17.0,10.2,6.8Hz,1H)6.94−7.11(m,2H)7.11−7.20(m,1H)7.20−7.38(m,5H)。
ステップC.(R)−N−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)ヘキサ−5−エン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
Figure 0006077695
(R)−N−((R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ペンタ−4−エンイリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例418、ステップB、9.97g、24.41mmol)のTHF(98ml)中溶液を−78℃に冷却した。メチルリチウム(エーテル中1.6M、16.78ml、26.9mmol)を6分間にわたり添加した。この反応物を冷浴から除去し、エーテル500mLで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液150mLでクエンチした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物が得られた。粗物質をシリカゲルの筒に吸着させ、クロマトグラフィーによって(3x80g)RediSep(登録商標)予備充填シリカゲルカラム(Teledyne Isco、リンカーン、ネブラスカ州)に通して、ヘキサン中30%の酢酸エチルで溶出して精製した。ヘキサン/酢酸エチルでシリカゲルTLCの下部のスポットとして溶出する所望の生成物を含有する分画を合わせて減圧下で濃縮し、ガラスとして表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm 1.06(s,9H)1.80(s,3H)2.23(td,J=13.3,7.5Hz,1H)2.62−2.76(m,1H)3.30(d,J=3.3Hz,1H)4.81(d,J=10.4Hz,1H)4.85−4.97(m,1H)5.10(s,1H)5.31−5.52(m,1H)6.79(d,J=7.2Hz,1H)6.97(s,1H)7.05−7.23(m,4H)7.28(d,J=8.8Hz,2H)。
ステップD.(2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)ヘキサ−5−エン−2−アミン
Figure 0006077695
(R)−N−((2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)ヘキサ−5−エン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例418、ステップC、5.96g、14.04mmol)のTHF(56.2ml)中溶液を塩酸(36〜38重量%、6.40ml、211mmol)で3時間処理した。この反応物をエーテル300mLで希釈し、酸性の水層をNaHCO飽和水溶液でアルカリ性にした。有機層をNaHCO飽和水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し、濃縮し、無色のガラスとして表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.29(s,3H)1.46(br s,2H)2.09−2.25(m,1H)2.41(ddd,J=13.6,12.7,6.9Hz,1H)2.99(dd,J=11.9,3.3Hz,1H)4.71−4.88(m,2H)5.39(ddt,J=17.0,10.2,6.8Hz,1H)6.99−7.13(m,1H)7.17−7.31(m,3H)7.31−7.38(m,2H)7.38−7.48(m,2H)。
ステップE.(2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−N−イソプロピルヘキサ−5−エン−2−アミン
Figure 0006077695
(2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)ヘキサ−5−エン−2−アミン(実施例418、ステップD)(270mg、0.843mmol)、酢酸(0.243mL、4.22mmol)、アセトン(3.10mL、42.2mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.442mL、8.43mmol)のメタノール(4mL)中混合物を65℃に終夜加熱した。16時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムをさらに10当量添加し、加熱をさらに5時間継続し、次いで室温に平衡を保ち、減圧下で濃縮した。濃縮物を水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルの間で分配した。水層は、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濃縮し、黄色の油状物が得られた。粗生成物をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー(24gのRediSep(登録商標)予備充填シリカゲルカラム(Teledyne Isco、リンカーン、ネブラスカ州)ヘキサン中30から100%の酢酸エチル勾配で溶出)によって精製した。生成物を含有する分画を合わせて濃縮し、無色のガラスとして表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.95(d,J=6.1Hz,3H)1.09(d,J=6.1Hz,3H)1.38(br s,1H)1.51(s,3H)2.32−2.50(m,1H)2.59−2.81(m,3H)4.78−4.86(m,1H)4.86−4.98(m,1H)5.46(ddt,J=17,10.2,6.7Hz,1H)6.78(d,J=7.6Hz,1H)6.96(t,J=1.8Hz,1H)7.03−7.11(m,1H)7.11−7.21(m,3H)7.21−7.29(m,2H)。
ステップF.(4R,5S)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−(イソプロピルアミノ)ヘキサン−1−オール
Figure 0006077695
(2S,3R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−N−イソプロピルヘキサ−5−エン−2−アミン(実施例418、ステップE、160mg、0.442mmol)の氷水浴によって冷却したTHF(4mL)中溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体(THF中1.0M、2.21mL、2.21mmol)を添加した。90分後、ボラン−THFをさらに5当量を添加し、冷浴を除去した。30分後、反応物を氷水浴で冷却し、水0.5mL、続いて4N水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL、4.42mmol)および水性過酸化水素水(30%(w/w)、0.45ml、4.42mmol)の添加によってクエンチした。二相性の混合物を0〜5℃で15分間高速で撹拌し、次いで水および酢酸エチルの間で分配した。水層は酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物が得られた。生成物は、クロマトグラフィーによってシリカ(24gのRediSep(登録商標)予備充填シリカゲルカラム(Teledyne Isco、リンカーン、ネブラスカ州)、ヘキサン中50から100%の酢酸エチルの勾配で溶出)で分離し、無色の油状物として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 0.91(d,J=6.3Hz,3H)1.06(d,J=6.3Hz,3H)1.13−1.37(m,2H)1.48(s,3H)1.56−1.86(m,3H)1.89−2.04(m,1H)2.50−2.75(m,2H)3.52(t,J=6.4Hz,2H)6.76(d,J=7.6Hz,1H)6.89−6.98(m,1H)7.01−7.08(m,1H)7.08−7.17(m,3H)7.17−7.26(m,2H)。
ステップG.(4R,5S)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−(イソプロピルアミノ)ヘキサン酸
Figure 0006077695
常温の(4R,5S)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−(イソプロピルアミノ)ヘキサン−1−オール(実施例418、ステップF、185mg、0.486mmol)の含水アセトニトリル(0.75v/v%の水)(3mL)中溶液に、三酸化クロム(2.43mg、0.024mmol)を含む過ヨウ素酸(アセトニトリル(0.75v/v%の水)中0.44M、2.76mL、1.216mmol)の溶液を3分にわたり添加した。この反応物を15分間撹拌した。0.6gのリン酸水素二ナトリウムの水10mL中溶液を反応物に添加した。水性混合物をトルエンで抽出した。有機層を水/食塩水、次いで0.2gの亜硫酸水素ナトリウムの水5mL中溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、桃色の泡状固体が得られた。生成物を、クロマトグラフィーによってシリカ(24gのRediSep(登録商標)予備充填シリカゲルカラム(Teledyne Isco、リンカーン、ネブラスカ州)、ヘキサン中50〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出)で分離し、無色の発泡体として表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.16(d,J=6.7Hz,4H)1.32(d,J=6.7Hz,4H)1.43(s,3H)1.76−1.88(m,1H)2.22−2.38(m,1H)2.55−2.67(m,2H)2.79(quin,J=6.65Hz,1H)3.11(dd,J=13.1,2.4Hz,1H)6.21(d,J=7.8Hz,1H)6.49(s,1H)6.91(dd,J=7.9,7.9Hz,1H)6.96−7.17(m,3H)7.23(d,J=8.2Hz,2H)。
ステップH.(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
オキサリルクロリド(ベンゼン中〜0.38M、0.617ml、0.234mmol)、続いて1滴のDMFを(4R,5S)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−5−(イソプロピルアミノ)ヘキサン酸(実施例418、ステップG、84mg、0.213mmol)の室温のベンゼン(3mL)中溶液に添加した。反応溶液を室温で25分間撹拌し、次いで、80℃に加熱した。3.5時間後、反応物の加熱を止め、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。有機相を酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、赤オレンジ色の油状物が得られた。生成物をクロマトグラフィーによってシリカ(12gのRediSep Rfカートリッジ)でヘキサン中20〜40%の酢酸エチルの勾配で溶出して分離し、薄黄色のフィルムとして表題化合物が得られた。
[α]=+89.33°(T=24.0℃;c=1,CHClH NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.25(d,J=6.7Hz,3H)1.41(d,J=6.7Hz,3H)1.52(s,3H)1.84−1.98(m,1H)2.30−2.50(m,1H)2.64−2.75(m,2H)2.88(quin,J=6.7Hz,1H)3.20(dd,J=13.2,2.5Hz,
1H)6.31(d,J=7.6Hz,1H)6.58(dd,J=1.8,1.8Hz,1H)7.00(dd,J=7.9,7.9Hz,1H)7.05−7.27(m,3H)7.27−7.42(m,2H);質量スペクトル(ESI)m/z=376.1[M+H]
ステップI.(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチルピペリジン−2−オンおよび(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
sec−ブチルリチウム(シクロヘキサン中0.8N、0.274ml、0.219mmol)を(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチルピペリジン−2−オン(実施例418ステップH、75mg、0.199mmol)の脱気し(アルゴンを室温で10分間溶液に通して泡立たせた)、アセトン−ドライアイス浴によって冷却したTHF(6mL)中溶液に1分間にわたり添加した。冷浴を除去し、反応物を室温で15分にわたり平衡に保った。この反応物を室温で30分間撹拌した。臭化アリル(THF中1M、0.219ml、0.219mmol)を室温で1分にわたり添加した。2時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によってクエンチした。有機層を酢酸エチルで希釈し分離した。水層は酢酸エチルで再抽出した。次いで、合わせた有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、かすかにオレンジ色のガラスが得られた。ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィーによって、シリカゲル(12gのRediSep(登録商標)予備充填シリカゲルカラム(Teledyne Isco、リンカーン、ネブラスカ州))で、ヘキサン中20から80%の酢酸エチルの勾配で溶出して分離し、シリカゲルTLCプレート(3:1ヘキサン:酢酸エチル溶離液でR=0.52)で最初に溶出する生成物として25mgの(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチルピペリジン−2−オンおよびシリカゲルTLCプレート(3:1ヘキサン:酢酸エチル溶離液でR=0.28)で2番目に溶出する生成物として25mgの(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチルピペリジン−2−オンが得られた。
ジアステレオマー1:(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチルピペリジン−2−オン
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.17(d,J=6.7Hz,3H)1.31(d,J=6.7Hz,3H)1.41(s,3H)1.84(ddd,J=13.3,5.8,2.5Hz,1H)2.03−2.21(m,1H)2.41−2.54(m,1H)2.54−2.69(m,2H)2.78(quin,J=6.7Hz,1H)3.18(dd,J=13.4,2.3Hz,1H)4.92−5.18(m,2H)5.56−5.84(m,1H)6.20(d,J=7.8Hz,1H)6.50(s,1H)6.90(dd,J=7.8,7.8Hz,1H)7.00−7.08(m,1H)7.08−7.37(m,4H);MS(ESI)416.2 [M+H]
ジアステレオマー2:(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチルピペリジン−2−オン
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.16(d,J=6.7Hz,3H)1.35(d,J=6.7Hz,3H)1.43(s,3H)1.75−1.80(m,1H)2.25−2.48(m,2H)2.56−2.68(m,1H)2.69−2.89(m,2H)3.23(dd,J=13.6,2.6Hz,1H)4.91−5.06(m,2H)5.76(dddd,J=17.6,9.5,8.3,5.9Hz,1H)6.25(d,J=7.8Hz,1H)6.51(dd,J=1.8,1.8Hz,1H)6.87−6.97(m,1H)6.97−7.12(m,3H)7.19−7.32(m,2H);MS(ESI)416.2 [M+H]
ステップJ.2−((3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
表題化合物は、(3R,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチルピペリジン−2−オン(実施例418ステップI、ジアステレオマー1)から実施例1、ステップHに記載したものと同様の手順によって調製した。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.16(d,J=6.7Hz,3H)1.33(d,J=6.7Hz,3H)1.46(s,3H)1.87−2.01(m,1H)2.27(q,J=13Hz,1H)2.62(dd,J=15.8,3.2Hz,1H)2.76−3.06(m,3H)3.24(dd,J=13.3,2.2Hz,1H)6.19(d,J=7.8Hz,1H)6.40−6.52(m,1H)6.92(dd,J=7.9,7.9Hz,1H)7.07(ddd,J=8.0,2,0.98Hz,1H)7.10−7.40(m,4H);MS(ESI)432.0 [M−H]
実施例419
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
表題化合物は、(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピル−6−メチルピペリジン−2−オン(実施例418、ステップI、ジアステレオマー2)から実施例1、ステップHに記載したものと同様の手順によって調製した。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.18(d,J=6.7Hz,3H)1.34(d,J=6.7Hz,3H)1.47(s,3H)1.75(d,J=13.9Hz,1H)2.46−2.65(m,2H)2.92(quin,J=6.7Hz,1H)2.99−3.22(m,3H)6.26(d,J=7.8Hz,1H)6.51(s,1H)6.94(dd,J=7.9,7.9Hz,1H)6.98−7.12(m,3H)7.28(d,J=8.6Hz,2H);質量スペクトル(ESI)m/z=432.0[M−H]
実施例420
(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
ステップA:
(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
この化合物は、実施例174、ステップAの手順に従ってプロパンスルファタム(sulfatam)(J.Org.Chem.,1963,28 3537,4.63g,38.2mmol)および(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例185、ステップB、6.0g、15.29mmol)を使用して製造した。表題化合物は酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化した。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 7.24(d,J=8.1Hz,2H),7.10−7.20(m,2H),6.99−7.09(m,3H),6.86(d,J=7.1Hz,1H),4.74(d,J=9.3Hz,1H),3.36−3.46(m,1H),2.96−3.33(m,5H),2.93(ddd,J=3.2,9.3,12Hz,1H),2.63−2.71(m,2H),2.32−2.50(m,2H),2.12−2.26(m,1H),1.97−2.04(m,1H),1.91(quind,J=7.5,14.8Hz,1H),1.44−1.61(m,1H),0.53(t,J=7.5Hz,3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=495.1(M+1)。
ステップB.2−(ヨードメチル)−6−メトキシピリジン
Figure 0006077695
ヨウ素(1.094g、4.31mmol)およびイミダゾール(0.294g、4.31mmol)の0℃のジクロロメタン(10.27ml)中溶液に、トリフェニルホスフィン(1.131g、4.31mmol)を分割して添加した。20分撹拌した後、(6−メトキシピリジン−2−イル)メタノール(Adesis,ニューキャッスル,デラウェア州,0.5g,3.59mmol)を溶液に添加した。反応物を0℃で1時間撹拌し水(50mL)でクエンチし、EtOで抽出した。合わせた有機物をMgSOで乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ペンタン中1から5%のEtOの勾配溶離)によって2−(ヨードメチル)−6−メトキシピリジンが得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 7.49(dd,J=7.3,8.3Hz,1H),6.96(d,J=7.1Hz,1H),6.61(d,J=8.1Hz,1H),4.44(s,2H),3.94(s,3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=249.9(M+1)。
ステップC.(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン
(5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−2−オン(実施例420、ステップA、0.7g、1.413mmol)の−78℃のTHF(5.65ml)中溶液にsec−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M、1.06ml、1.483mmol)を滴下添加した。この反応物を−10℃に温めた。約5分後、反応物は−78℃の浴に戻した。2−(ヨードメチル)−6−メトキシピリジン(実施例420、ステップB、0.387g、1.554mmol)のTHF(1mL)中溶液を冷却した反応混合物に滴下添加した。反応物を室温に温め、1時間撹拌した。反応内容物を飽和重炭酸ナトリウムへ注ぎ、水層をジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5から50%のジエチルエーテルのステップ勾配溶離)によって、より極性のジアステレオマーとして表題化合物が得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),7.09−7.18(m,3H),7.03(d,J=8.3Hz,2H),6.92−6.99(m,1H),6.82(d,J=7.3Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.87(d,J=7.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.36−3.46(m,2H),2.99−3.32(m,7H),2.26−2.50(m,2H),2.03−2.15(m,1H),1.90−2.03(m,2H),1.43−1.73(m,2H),0.56(t,J=7.6Hz,3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=616.1(M+1)。
実施例421
(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
実施例420、ステップCに記載した精製から、(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オンをそれほど極性でないジアステレオマーとして分離した。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=8.31Hz,2H),7.10−7.17(m,1H),7.05−7.10(m,1H),6.98−7.03(m,3H),6.79(d,J=7.1Hz,1H),6.75(d,J=7.3Hz,1H),6.54(d,J=8.3Hz,1H),4.68(d,J=10.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(dd,J=3.8,14.1Hz,1H),3.30(t,J=6.7Hz,2H),3.09−3.26(m,4H),3.00−3.08(m,J=14.4Hz,1H),2.95(ddd,J=3.2,10.2,13.0Hz,2H),2.68(dd,J=10.0,14.2Hz,1H),2.30−2.53(m,2H),2.10(q,J=12.9Hz,1H),1.85−2.01(m,2H),1.57−1.63(m,J=2.2,7.1Hz,1H),0.53(t,J=7.6Hz,3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=616.1(M+1)。
実施例422
(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
実施例420、ステップCのクロロホルム(1.622ml)中生成物(0.05g、0.081mmol)に、ヨードトリメチルシラン(0.046ml、0.324mmol)を添加した。この反応物を50℃に温めた。4時間後、反応を飽和重炭酸塩(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2x15mL)およびCHCl(1x15mL)中5%のMeOHで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0.5から7.5%のMeOH)によって表題化合物が得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ 7.36(dd,J=6.7,9.2Hz,2H),7.28(br s,1H),7.26(s,1H),7.12−7.20(m,J=7.1Hz,3H),7.05(d,J=7.1Hz,1H),7.00(d,J=8.3Hz,2H),6.46(d,J=9.1Hz,1H),6.03(d,J=6.6Hz,1H),5.01(d,J=4。9Hz,1H),3.64−4.03(m,1H),3.40−3.57(m,1H),2.85−3.34(m,8H),2.74(quin,J=6.4Hz,1H),2.25−2.50(m,2H),1.91−2.17(m,J=6.8Hz,3H),1.39−1.55(m,1H),0.61(t,J=7.5Hz,3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=602.2(M+1)。
実施例423
(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
実施例422の手順に従い実施例421の生成物を使用して、(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オンが得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 7.22(dd,J=6.6,9.3Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,2H),7.07−7.11(m,1H),7.00−7.06(m,1H),6.95(s,1H),6.90(d,J=8.07Hz,2H),6.70(d,J=7.6Hz,1H),6.36(d,J=9.1Hz,1H),5.87(d,J=6.6Hz,1H),4.65(d,J=10.5Hz,1H),3.29(td,J=6.7,9.60Hz,1H),3.18(td,J=6.7,9.6Hz,1H),3.11(t,J=7.5Hz,2H),2.87−3.04(m,3H),2.76−2.86(m,1H),2.71(dd,J=2.7,14.4Hz,1H),2.32(quin,J=7.0Hz,2H),2.17(q,J=13Hz,1H),1.84−1.99(m,2H),1.37−1.58(m,2H),0.43(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例424
(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
sec−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M、0.59ml、0.824mmol)を(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン(実施例420ステップC、0.484g、0.785mmol)の−78℃のTHF(3.92ml)中溶液に添加した。15分後、ヨードメタン(0.098ml、1.57mmol)を添加し、室温に反応物を温めた。反応内容物を飽和重炭酸ナトリウム(20mL)へ注ぎ、ジクロロメタン(3x30mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%、ヘキサン中30から90%のEtOAcのステップ勾配溶離)によって、最初に溶出するジアステレオマーとして表題化合物が得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ 7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),6.92−7.15(m,5H),6.88(d,J=7.1Hz,1H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),4.64(d,J=10.5Hz,1H),3.04−3.25(m,7H),2.98(d,J=14.7Hz,2H),2.69(t,J=13.8Hz,1H),2.21−2.44(m,2H),1.89(td,J=7.4,14.6Hz,1H),1.75(dd,J=2.8,13.6Hz,1H),0.50(t,J=7.6Hz,3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=630.2(M+1)。
実施例425
(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−mエトキシピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
表題化合物は、実施例424に記載した精製からの2番目に溶出するジアステレオマーである。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),7.03−7.13(m,2H),6.87−7.03(m,3H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),6.76(d,J=7.3Hz,1H),6.62(d,J=8.3Hz,1H),4.72(d,J=10.8Hz,1H),3.86−4.00(m,1H),3.69(s,3H),3.43(d,J=12.7Hz,1H),3.26−3.39(m,2H),3.14−3.26(m,3H),2.96−3.05(m,2H),2.91(br。s.,1H),2.31−2.51(m,2H),2.14−2.23(m,1H),2.02−2.12(m,1H),1.95(quind,J=7.6,14.8Hz,1H),1.39−1.64(m,2H),1.29(s,3H),0.51(t,J=7.6Hz,3H)。
質量スペクトル(ESI)m/z=630.2(M+1)。
実施例426
(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
実施例422の手順に従い、実施例424の生成物を使用して、(3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オンが得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 7.33(dd,J=6.7,9.2Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.08−7.19(m,2H),6.87−7.05(m,4H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),6.49(d,J=9.1Hz,1H),5.95(d,J=6.6Hz,1H),4.74(d,J=10.3Hz,1H),3.75−4.14(m,1H),3.30−3.42(m,1H),3.10−3.28(m,4H),2.68−3.09(m,J=4.2Hz,4H),2.26−2.50(m,3H),1.89−2.06(m,1H),1.53−1.70(m,J=3.2,13.2Hz,2H),1.49(s,3H),0.52(t,J=7.5Hz,3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=616.1(M+1)。
実施例427
(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
実施例422の手順に従い、実施例425の生成物を使用して、(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブタン−2−イル)−3−((6−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−3−メチルピペリジン−2−オンが得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 7.36−7.44(m,1H),7.10−7.23(m,2H),6.77−7.07(m,5H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),6.48(d,J=9.1Hz,1H),6.11(d,J=6.6Hz,1H),4.74(d,J=10.5Hz,1H),3.93(dd,J=9.8,13.9Hz,1H),3.29(t,J=6.6Hz,2H),3.20(dt,J=0.9,7.5Hz,2H),3.15(d,J=13.9Hz,1H),2.75−2.99(m,4H),2.32−2.48(m,1H),2.24(t,J=13.8Hz,1H),1.98−2.10(m,1H),1.88−1.96(m,J=2.9Hz,1H),1.44−1.59(m,1H),1.39(s,3H),0.48(t,J=7.6Hz,3H)。質量スペクトル(ESI)m/z=616.1(M+1)。
実施例428
(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホニル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−2−オキソプロピル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
オキサリルクロリド(0.063ml、0.715mmol)を2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((S)−1−シクロプロピル−2−(エチルスルホニル)エチル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸(実施例349、0.316g、0.572mmol)のジクロロメタン(1.9ml)中溶液に添加した。この反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。この固形分にトリス(トリメチルシロキシ)エチレン(0.42ml、1.26mmol)を添加し、反応物を90℃で撹拌した。2時間後、反応物を冷却し、THF(1mL)およびHCl(1.4M、0.982ml、1.375のmmol)を加え、30分間還流した。冷却した後、反応物を水(20mL)へ注ぎ、ジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中MeOH中1から5%の2Mアンモニアのステップ勾配溶離)によって表題化合物が得られた。
H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ 7.11−7.30(m,3H),6.96−7.10(m,3H),6.89(s,1H),6.70−6.85(m,1H),4.82(d,J=10.8Hz,1H),4.13−4.45(m,J=1.7Hz,3H),3.15(ddd,J=2.9,10.6,13.6Hz,1H),2.74−3.10(m,6H),2.60(br s,1H),2.28(t,J=13.8Hz,1H),1.96(dd,J=3.1,13.8Hz,1H),1.77(br s,1H),1.27−1.42(m,6H),0.10−0.41(m,2H),−0.33(br s,1H),−1.01(br s,1H)。質量スペクトル(ESI)m/z=566.2(M+1)。
実施例429
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジエチルアミノ)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
ステップA.メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
過ヨウ素酸ナトリウム(21.03g、98mmol)を塩化ルテニウム(III)水和物(0.277g、1.229mmol)および(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペリジン−2−オン(4.6g、12.29mmol;実施例71、ステップD)を含有する溶液(アセトニトリル(35.1mL)、酢酸エチル(35.1mL)および水(52.7mL)中)に、20℃未満に温度を維持しながらゆっくり添加した。次いで、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次に、この反応物を濾過し濃縮し、結果として得られた残渣を酢酸エチルに溶解することによりさらに処理した。有機物を水および食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、残渣をエーテルおよびメタノール(1:1)の少量の混合物に溶解し、(トリメチルシリル)ジアゾメタンのジエチルエーテル中2M溶液(12.29ml、24.58mmol)を添加した。次いで、常温でこの溶液を終夜撹拌した。溶液を濃縮し、結果として得られた残渣は、シリカゲル(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル0から100%、勾配溶離)で精製し、表題化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=406(M+1)。
ステップB.メチル2−((3R,5R,6S)−1−アミノ−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
60%の水素化ナトリウムの鉱油中懸濁液(0.953g、23.82mmol)を、メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタートのDMF(25mL)中溶液(実施例429、ステップA、4.84g、11.9mmol)に添加した。結果として得られた混合物を23℃で15分間撹拌した。O−(2,4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(4.74g、23.82mmol)を室温で添加した。この溶液を室温で1時間撹拌し、次いでMeOH(1mL)でクエンチした。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーによってシリカ(溶離液:DCM中0から5%のMeOH;段階的勾配)で精製し、表題化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=421(M+1)、443(M+23)。
ステップC.メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジエチルアミノ)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート
Figure 0006077695
ヨウ化エチル(67.1μL、0.831mmol)をメチル2−((3R,5R,6S)−1−アミノ−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例429、ステップB、35mg、0.083mmol)およびDIEA(145μL、0.831mmol)のDMF中溶液に添加した。結果として得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。この混合物は、逆相HPLC(Sunfire(商標)PrepC18OBD 10μmカラム;Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州;0.1%TFAを含む40〜90%の水/アセトニトリル勾配)によって精製した。所望の分画を集め濃縮し、表題化合物が得られた。質量スペクトル(ESI)m/z=477(M+1)。
ステップD.2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジエチルアミノ)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
メチル2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジエチルアミノ)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例429、ステップC)の水/メタノール(1:1)中溶液を水酸化リチウム(1N、5当量)で室温で15時間処理した。この混合物を濃縮し、逆相HPLC(Sunfire(商標)PrepC18OBD 10μmカラム;Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州;0.1%TFAを含む40〜90%の水/アセトニトリル勾配)によって精製した。次いで、所望の分画を集め濃縮し、表題化合物が得られた。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm 0.222(t,J=7Hz,3H)1.179(t,J=7Hz,3H)1.389(s,3H)2.143(dd,J =14,3.5Hz,1H)2.200(t,J =13.5Hz,1H)2.570(d,J =13.5Hz,1H)2.713(m,1H)2.967(d,J=13.5Hz,1H)3.116(m,1H)3.251(m,1H)3.519(ddd,J=13,11,3.5Hz,1H)4.598(d,J=11Hz,1H)6.972(d,J =7Hz,1H)7.070(m,1H)7.099−7.16(m,2H)7.229(m,4H);質量スペクトル(ESI)m/z=463(M+1)、485(M+23)。
実施例430
2−((3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−(ジメチルアミノ)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)酢酸
Figure 0006077695
メチル2−((3R,5R,6S)−1−アミノ−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)アセタート(実施例429、ステップC)は、実施例429に記載したものと同様の手順によって、ステップCのヨウ化エチルの代わりにヨウ化メチルを使用して処理した。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm 1.356(s,3H)2.088(dd,J=14,3.5Hz,1H)2.166(t,J =13.5Hz,1H)2.599(br s,6H)2.601(d,J =13.5,1H)(m,7H)2.933(d,J =13.5Hz,1H)3.429(ddd,J =13,10.5,3.5Hz,1H)4.672(d,J =10.5Hz,1H)6.965(m,1H)7.10−7.16(m,5H)7.206(d,J =8.5Hz,2H);質量スペクトル(ESI)m/z=435(M+1)。
実施例431
(2S,3S,5S,6R,7aR,10aS)−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2,7a−ジメチルヘキサヒドロフロ[2,3−b]オキサゾロ[3,2−a]ピリジン−9(5H)−オン
Figure 0006077695
ステップA:(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S,3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
Figure 0006077695
L−Selectride(商標)(THF中1M、5.24ml、5.24mmol)を(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1−((S)−2−オキソペンタン−3−イル)ピペリジン−2−オン(実施例149、ステップA、2g、4.36mmol)の−10℃のTHF(29.1ml)中溶液に−7℃未満に温度を維持するように注意しながら添加した。反応物を40分間撹拌し、次いで、60mL水中のOxone(商標)水溶液(10.73g、17.45mmol)へクエンチした。添加中に温度が40℃まで急上昇することに留意した。反応物を水/氷浴を使用して室温に冷却し、室温で1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水溶性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質は、高真空下で終夜乾燥した。カラムクロマトグラフィーによってヘキサン中10〜20%のアセトンを使用して精製し、表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 7.21−7.27(m,2H),7.16(ddd,J=8,2,1.2Hz,1H),7.10(t,J=7.7Hz,1H),6.95−7.07(m,2H),6.93(t,J=1.8Hz,1H),6.70(dt,J=7.5,1.2Hz,1H),5.80−5.92(m,1H),5.13−5.25(m,2H),4.66(br s,1H),4.37(d,J=10.6Hz,1H),3.52−4.11(m,1H),3.20(ddd,J=13.4,10.5,3.2Hz,1H),2.61(d,J=7.4Hz,3H),2.11−2.30(m,1H),2.06(t,J=13.7Hz,1H),1.95(dd,J=13.7,3.3Hz,1H),1.32−1.42(m,1H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),0.59(br s,3H)。。LC/MS(M+H)m/z=460.2.
ステップB:(2S,3S,5S,6R,8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2,8−ジメチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2−a]ピリジン−4−イウム4−メチルベンゼンスルホナート
Figure 0006077695
(3S,5R,6S)−3−アリル−5−(3−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−1−((2S,3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(実施例431、ステップA、600mg、1.303mmol)のトルエン(43mL)中溶液をp−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩(PPTS,327mg,1.30mmol)で、ディーン・スターク条件下で1時間処理した。NMRによる監視が約95から97%の完了を示したら、反応物をさらに3%(10mg)のPPTSで処理し、30分間還流に戻した。反応混合物を高真空下で濃縮し、そのまま次の反応のために使用した。
H NMR(500MHz,DMSO−d)δppm 8.15−7.10(多重線の連なり,12H),5.89(ddt,J=17.4,10.3,7.3,Hz,1H),5.38(d,J=11.0Hz,1H),5.36(dd,J=16.9,1.7Hz,1H),5.27(dd,J=10.1,2.1Hz,1H),5.17(quin,J=6.3Hz,1H),4.12(td,J=6.5,2.6Hz,1H),3.97(ddd,J=13.7,11.0,3.4Hz,1H),2.81(BX,JAB=13.7Hz,JAX=7.1Hz,1H),2.72(AX,JAB=13.7Hz,JBX=7.8Hz,1H),2.43(t,J=13.2Hz,1H),2.29(s,3H),1.99(dd,J=13.3,3.3Hz,1H),1.57(d,J=6.1Hz,3H),1.32(s,3H),0.95(dqd,J=14.7,7.3,3.4Hz,1H),0.58(t,J=7.2Hz,3H),0.45(dquin,J=14.7,7.2,Hz,1H)。。LC/MS m/z=442.2(M+)。
ステップC:(2S,3S,5S,6R,7aR,10aS)−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2,7a−ジメチルヘキサヒドロフロ[2,3−b]オキサゾロ[3,2−a]ピリジン−9(5H)−オン
酢酸(2.89mL、50.4mmol)およびテトラn−ブチルアンモニウムクロリド(35.0mg、0.126mmol)を含む、(2S,3S,5S,6R,8S)−8−アリル−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−エチル−2,8−ジメチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2−a]ピリジン−4−イウム4−メチルベンゼンスルホナート(実施例431、ステップB、775mg、1.261mmol)の0℃のジクロロメタン(12mL)中溶液を水(12mL)中溶液としてKMnO(797mg、5.04mmol)を添加することにより処理し、続いて水(12mL)ですすいだ。
0℃で20分後、反応を飽和Na15mLの添加によってクエンチした。この反応物を酢酸エチル150mLで希釈し、層を分離した。有機相を水および食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、セライト(登録商標)(J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州、ケイソウ土)に通して濾過し濃縮した。試料を高真空下に終夜置いたが、酢酸が混入した生成物(約4当量)が得られた。アリコートは、ヘキサン中60〜80%の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物が得られた。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm 7.18−7.26(m,5H),7.07−7.16(m,2H),7.05(dt,J=7.0,1.7Hz,1H),3.92(quin,J=6.1Hz,1H),3.84(d,J=10.8Hz,1H),3.48(d,J=17.4Hz,1H),3.34−3.42(m,1H),2.52−2.56(m,1H),2.34(d,J=17.6Hz,1H),1.92(BX,JAB=13.9Hz,JAX=13.2Hz,1H),1.82(AX,JAB=13.9Hz,JBX=2.9Hz,1H),1.43(d,J=6.3Hz,3H),1.22(s,5H),0.41(t,J=7.5Hz,3H)。。LC/MS(M+H)m/z=460.2.
本発明の化合物は、以下のアッセイにおいて、HDM2とp53との間の相互作用の阻害を示す。
均等時間分解蛍光アッセイ(HTRF1アッセイ)
インビトロHTRFアッセイのための標準アッセイ条件は、1XPBS緩衝剤pH7.41mMのDTT、0.1%のBSA、2.5nMのGST−hMDM2(aa1−188)、5nMビオチン化p53(aa1−83)、1.8nMのSA−XLent(Cisbio;ベッドフォード,マサチューセッツ州)、0.6nM抗GSTクリプタートモノクローナル抗体(Cisbio;ベッドフォード,マサチューセッツ州)および200mMのKF中の黒色384ウェルCostarポリプロピレンプレートにおいて50ulの合計体積反応物から構成されていた。ヒトMDM2のアミノ酸残基1−188は、大腸菌中でアミノ末端グルタチオン−S−転移酵素(GST)融合タンパク質(GST−hMDM2)として発現した。ヒトp53の残渣1−83は、大腸菌中でアミノ末端AviTag(商標)−TrxA−6xHis融合タンパク質(ビオチン化p53)として発現した。各タンパク質を細胞ペーストからアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。
具体的には、10uLのGST−hMDM2を、10%のDMSOで希釈した10ulの化合物(連続的に希釈した様々な濃度)と共に室温で20分間インキュベートした。ビオチン化p53、20uLをGST−hMDM2と化合物との混合物に添加し、次いで、室温で60分間インキュベートした。SA−XLent、抗GSTクリプタート抗体およびKFで構成される検出緩衝剤10uLを、GST−hMDM2、ビオチン化p53および化合物の反応物に添加し、室温で放置して4時間を超える平衡に到達させた。反応物中のDMSOの最終濃度は2%であった。時間分解蛍光読み取り値はマイクロプレート多重標識リーダーで評価した。阻害百分率はnutlin−3に対して計算した。
HDM2阻害薬の効力が増すにつれて、改善されたHTRFアッセイ(HTRF2アッセイ)が開発された。アッセイ条件はすべて、試薬濃度の以下の変更以外、上記と同じであった:0.2nMのGST−hMDM2(1−188)、0.5nMビオチン化p53(1−83)、0.18nMのSA−XLent、および100mMのKF。
結果を下表に示す。
Figure 0006077695
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Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬p21WAF1/CIP1の活性化を示す。
p21TaqMan(登録商標)アッセイ
hMDM2とp53との間の相互作用の阻害は、p53の安定化および蓄積によるp53経路の活性化を結果として生じる。p53は、その1つがp21WAF1/CIP1である多くの遺伝子の転写を活性化する。hMDM2阻害薬の効力を評価するために、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCRまたはTaqMan(登録商標))を、ジメチルスルホキシド(DMSO)で処理した対照細胞に対するp21転写物の準位を測定するのに用いた。
1日目に、SJSA−1細胞を、増殖培地100ul中の96ウェル細胞培養皿に3x10細胞/ウェルの密度で平板培養した。(RPMI1640;10mMのHEPES;1mMピルビン酸ナトリウム;1Xペニシリン・ストレプトマイシン・グルタミン(PSQ);および10%のウシ胎児血清(すべての試薬はInvitrogen;カールスバッド、カリフォルニア州から))。細胞を37℃5%COで終夜培養した。
2日目に、hMDM2阻害薬を連続的にDMSO(Sigma−Aldrich;セントルイス,ミズーリ州)に希釈した。5ulの各化合物の希釈物を、10%FBSを含有する245ulの濾過したアッセイ培地(RPMI1640、10mMのHEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、および1XPSQ)に添加した。代替として、10%のヒト血清または10%のマウス血清の存在下で、または血清のない状態でアッセイを実施した。増殖培地を平板培養したSJSA−1細胞から除去し、100ul/ウェルのアッセイ培地と置き換えた。次いで、希釈した阻害薬を含有する培地100ulを各ウェルに添加し、最終体積を200ulにした。化合物の用量滴定は、DMSO対照を加えた0.049uM〜50uMの範囲の最終濃度を与えた。阻害薬の存在下で37℃5%COで7時間細胞をインキュベートした。インキュベーション時間の最後に、培地を細胞から取り除き、プレートを−80℃で保管した。
3日目に、Qiagen BioRobot Universalワークステーションを使用し、製造業者(Qiagen;バレンシア、カリフォルニア州)からのRNeasy 96 BioRobot 8000キットプロトコルに従って阻害薬およびDMSOで処理したSJSA−1細胞からすべてのRNAを精製した。ただし、プロトコルはRLT溶解緩衝剤添加から始まり、DNアーゼ処理を省略し、Top Elute液の添加を省略し、最終溶出容量を120ulに変更した。BioRobot UniversalがRNA抽出手順を終了した後、各ウェルからのすべてのRNAを含有する収集プレートを手短かに遠心分離機にかけて、管の底の溶出液を収集した。
存在するp21転写物の準位を測定するために、qRT−PCRを使用した。p21およびハウスキーピング遺伝子、グリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)の準位はいずれも、各阻害薬またはDMSOで処理したウェルからのすべてのRNAから工学的二重反復試験法でアッセイした。各qRT−PCRアッセイウェルは、TaqMan(登録商標)One−Step RT−PCR Master Mix Reagents Kit (Invitrogen)からの以下の構成要素を含んでいた:
10 ulの2X TaqMan(登録商標)Universal PCR Master Mix、0.5ulの40XMultiscribe(商標)逆転写酵素/リボヌクレアーゼ阻害薬ミックス、1ulのp21 20XTaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイ(Invitrogen)、または1ulのGAPDH 20XTaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイ(Invitrogen)のどちらか、加えて5ulのすべてのRNA、および3.5ulのDEPCHO(EMD Chemicals;ギブスタウン,ニュージャージー州)。qRT−PCR反応は、Applied Biosystems Prism 7900HT装置で相対的定量(デルタ・デルタCt)法を使用して、以下のサイクル条件でアッセイした:48℃で30分、続いて95℃で10分、次いで、95℃で15秒の40サイクルおよび60℃で1分。データは、Applied Biosystems SDS2.2ソフトウェアで、内因性の対照としてGAPDH、および較正物質としてDMSO処理試料を使用して解析した。SDS2.2ソフトウェアは、相対的定量(RQ)、または、各処理試料についてのDMSO対照に対するp21準位の増加倍率を計算した。最大(100%)のp21誘導倍率は参照化合物の適合曲線の最大値によって規定した。試験した各阻害薬用量でのp21誘導倍率を、最大百分率を代表する値に変換した。用量応答曲線をXLFitソフトウェア(ID Business Solutions,アラメダ,カリフォルニア州)を使用して作成し、試験した各阻害薬に対するIC50移動値を算定した。

Claims (16)

  1. 式:
    Figure 0006077695
    の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含み、固形剤形である、医薬組成物。
  2. 固形剤形がカプセル剤、錠剤、粉末、または顆粒である、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. 固形剤形が錠剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
  4. 固形剤形が経口投与用である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 治療を必要とする対象のがんを治療するための薬物の製造における、式:
    Figure 0006077695
    の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  6. がんが、
    (a)膀胱、乳腺、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚の癌を含む、細胞腫;
    (b)白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ系造血器腫瘍;
    (c)急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む、骨髄細胞系列の造血器腫瘍;
    (d)線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに軟組織肉腫および骨肉腫を含む他の肉腫を含む、間葉系由来腫瘍;
    (e)星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよびシュワン細胞腫を含む、中枢および末梢神経系腫瘍;
    (f)黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫、子宮内膜癌、頭頸部癌、神経膠芽細胞腫、悪性腹水、または血液癌
    から選択される、請求項5に記載の使用。
  7. がんがリンパ系造血器腫瘍である、請求項5に記載の使用。
  8. がんが軟組織肉腫である、請求項5に記載の使用。
  9. がんが乳癌である、請求項5に記載の使用。
  10. がんが神経膠芽細胞腫である、請求項5に記載の使用。
  11. がんが急性骨髄性白血病(AML)である、請求項5に記載の使用。
  12. がんが黒色腫である、請求項5に記載の使用。
  13. がんが骨髄異形成症候群である、請求項5に記載の使用。
  14. がんがp53野性型(p53WT)として特定される、請求項5から13のいずれか一項に記載の使用。
  15. 薬物が放射線療法と組み合わせて使用される、請求項5から13のいずれか一項に記載の使用。
  16. 薬物が放射線療法と組み合わせて使用される、請求項14に記載の使用。
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