TW202034918A

TW202034918A - 治療眼睛病況之方法及組合物

Info

Publication number: TW202034918A
Application number: TW108145394A
Authority: TW
Inventors: 偉恩羅特柏姆
Original assignee: 美商卡托斯醫療公司
Priority date: 2018-12-11
Filing date: 2019-12-11
Publication date: 2020-10-01
Also published as: WO2020123656A1; EP3927344A4; EP3927344A1; AR116904A1; US20220040166A1

Abstract

本發明描述用於治療人類個體之眼睛病況(包括年齡相關黃斑變性)之治療方法及醫藥組合物。在某些實施例中，本發明包括使用MDM2抑制劑之治療方法。

Description

治療眼睛病況之方法及組合物

本文揭示使用小鼠雙微體2同源物(Mouse double minute 2 homolog，MDM2)抑制劑治療包括年齡相關黃斑變性(AMD)之眼睛病況之方法及組合物。

p53係腫瘤抑制因子及轉錄因子，其藉由活化參與細胞週期停滯、細胞凋亡、衰老及DNA修復之許多基因的轉錄而對細胞應力作出反應。與很少引起p53活化之正常細胞不同，腫瘤細胞處於來自多種損害之恆定細胞應力下，該等損害包括低氧及促細胞凋亡之致癌基因之活化。因此，腫瘤中p53路徑之失活具有極大的選擇性優勢，且已提出消除p53功能可能為腫瘤存活之先決條件。為支持此觀點，三組研究者已使用小鼠模型表明維持已建立之腫瘤一直需要p53功能之缺失。當研究者對具有失活p53之腫瘤恢復p53功能時，腫瘤就會消退。

此外，據報導，p53參與血管生成之調節。異常視網膜血管增生牽涉到眼睛病況，諸如年齡相關黃斑變性(AMD)、地圖狀萎縮、增生性糖尿病性視網膜病變及早產兒視網膜病變。此類增生性疾病之一種常見治療為使用中和抗體或可溶性受體中和眼中之血管內皮生長因子-A (VEGF-A)。然而，並非所有患者均展現對抗VEGF定向治療劑具有反應，該等抗VEGF定向治療劑包括經工程改造之抗體、可溶性受體融合蛋白、錨蛋白重複蛋白及靶向VEGF-A同功異型物加額外可溶性因子之雙重作用藥劑。在起初起反應之彼等患者中，高百分比之患者會在開始VEGF定向療法之後呈現出進行性的視力喪失。

本發明係關於用單獨或與一或多種額外醫藥學上之活性劑組合之MDM2抑制劑來治療人類個體之眼睛病況的方法。應注意，人類MDM2亦可稱為HDM2或hMDM2。

在一個態樣中，本申請案係關於一種經調配用於眼部投與之醫藥組合物，其包含MDM2抑制劑及醫藥學上可接受之賦形劑，其中MDM2抑制劑為式(I)化合物

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個態樣中，本申請案係關於一種醫藥組合物，其包含奈米粒子，該等奈米粒子包含MDM2抑制劑、界面活性劑及醫藥學上可接受之賦形劑，其中MDM2抑制劑為式(I)化合物

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，奈米粒子進一步包含聚合物。

在一實施例中，奈米粒子之粒度中值小於150 nm。

在一實施例中，奈米粒子之PDI小於0.2。

在一實施例中，MDM2抑制劑囊封於奈米粒子中。

在一實施例中，奈米粒子包含選自由以下組成之群的聚合物：聚葡萄胺糖、明膠、海藻酸鈉、白蛋白、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚(乳酸) (PLA)、聚(乙醇酸) (PGA)、聚(乳酸共-乙醇酸) (PLGA)、聚己內酯、聚(丙交酯共-己內酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、泊洛沙姆、聚(乙二醇) (PEG)、PEG-PLLA、PEG-PLGA、聚(甲基乙烯基醚/順丁烯二酸酐)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及其組合。

在一實施例中，界面活性劑選自由以下組成之群：聚山梨醇酯、聚乙烯醇、甲基纖維素、明膠、白蛋白、泊洛沙姆、乙基纖維素、交聯聚丙烯酸聚合物、生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、膽酸鈉、脂質、硬脂酸及其組合。

在一實施例中，界面活性劑為生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)。

在一實施例中，其中聚合物為聚(乳酸共-乙醇酸) (PLGA)。

在一實施例中，PLGA之平均分子量為約10 kDa、30 kDa或100 kDa。

在一實施例中，PLGA之乳酸/乙醇酸比為50:50或75:25。

在一實施例中，奈米粒子進一步包含水凝膠。

在一實施例中，水凝膠選自由以下組成之群：聚(環氧丙烷)、聚(環氧乙烷)、泊洛沙姆(普朗尼克)、聚葡萄胺糖、明膠、纖維素衍生物、乙二醇甲殼素、聚(N-異丙基丙烯醯胺(PNIPAAm)、PEG-PLGA-PEG、[聚(D,L-丙交酯)-聚(乙二醇)-聚(D,L-丙交酯) (PDLLA-PEG-PDLLA)及其組合。

在另一態樣中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之眼睛病況之方法，該眼睛病況選自由以下組成之群：濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變(DR)、新血管生成性年齡相關黃斑變性(nAMD)、增生性糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)、虹膜紅變、早產兒視網膜病變、視網膜血管閉塞疾病、發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、眼部發炎、視網膜母細胞瘤、眼部黑色素瘤、眼部淋巴瘤、眼部腫瘤、視網膜剝離、近視性新血管生成、血管樣條紋、伊爾斯氏病(Eales disease)、脈絡膜破裂、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜靜脈栓塞、鐮狀細胞性視網膜病變、脈絡膜血管瘤、脈絡膜動脈硬化、視網膜前膜、輻射性視網膜病變、後葡萄膜炎、病理性近視、地圖狀萎縮(GA)、視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫及其任何組合，該方法包含藉由玻璃體內注射向有需要之人類個體投與包含本文所述之奈米粒子的醫藥組合物的步驟。

在一實施例中，眼睛病況為新血管生成性年齡相關黃斑變性(nAMD)或乾性年齡相關黃斑變性。

在一實施例中，眼睛病況為地圖狀萎縮(GA)。

在一實施例中，地圖狀萎縮(GA)為多小葉地圖狀萎縮或單小葉地圖狀萎縮。

在一實施例中，眼睛病況為視網膜靜脈栓塞(RVO)後之黃斑水腫。

在一實施例中，眼睛病況為糖尿病性黃斑水腫(DME)。

在一實施例中，眼睛病況為糖尿病性視網膜病變(DR)。

在一實施例中，眼睛病況為發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫。

在一實施例中，每日一次、一週兩次、一週三次、每週一次、兩週一次或每月一次治療人類。

在另一態樣中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之眼睛病況之方法，該眼睛病況選自由以下組成之群：濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變(DR)、增生性糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)、虹膜紅變、早產兒視網膜病變、視網膜血管閉塞疾病、發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、視網膜母細胞瘤、眼部黑色素瘤、眼部淋巴瘤、眼部腫瘤、視網膜剝離、近視性新血管生成、血管樣條紋、伊爾斯氏病、脈絡膜破裂、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜靜脈栓塞、鐮狀細胞性視網膜病變、脈絡膜血管瘤、脈絡膜動脈硬化、視網膜前膜、輻射性視網膜病變、後葡萄膜炎、病理性近視、地圖狀萎縮(GA)、視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫及其任何組合，該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)化合物或式(II)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，眼睛病況為濕性年齡相關黃斑變性。

在一實施例中，眼睛病況為乾性年齡相關黃斑變性。

在一實施例中，眼睛病況為地圖狀萎縮(GA)。在一實施例中，地圖狀萎縮(GA)為多小葉地圖狀萎縮或單小葉地圖狀萎縮。

在一實施例中，眼睛病況為糖尿病性黃斑水腫(DME)。

在一實施例中，眼睛病況為糖尿病性視網膜病變(DR)。

在一實施例中，式(I)或式(II)化合物呈結晶形式。

在一實施例中，式(I)或式(II)化合物呈游離形式。

在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)化合物的醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，式(I)或式(II)化合物呈非晶形式。

在一實施例中，結晶形式之式(I)係藉由粉末X射線繞射圖表徵，該粉末X射線繞射圖在繞射角2θ度包含至少三個峰值，該等峰值選自由在大約11.6、12.4、18.6、19.0、21.6及23.6±0.1處之峰值組成之群。

在一實施例中，在21天週期之第1-7天用MDM2抑制劑治療人類，其中在第8-21天未用MDM2抑制劑治療人類。

在一實施例中，式(I)或式(II)化合物經口投與。

在一實施例中，式(I)或式(II)化合物經局部投與。

在一實施例中，式(I)或式(II)化合物呈劑型。劑型為溶液、懸浮液、軟膏、凝膠、水凝膠、藥物遞送裝置、錠劑或膠囊。

一種用於治療有需要之人類個體之眼睛病況之MDM2抑制劑，該眼睛病況選自由以下組成之群：濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變(DR)、增生性糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)、虹膜紅變、早產兒視網膜病變、視網膜血管閉塞疾病、發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、視網膜母細胞瘤、眼部黑色素瘤、眼部淋巴瘤、眼部腫瘤、視網膜剝離、近視性新血管生成、血管樣條紋、伊爾斯氏病、脈絡膜破裂、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜靜脈栓塞、鐮狀細胞性視網膜病變、脈絡膜血管瘤、脈絡膜動脈硬化、視網膜前膜、輻射性視網膜病變、後葡萄膜炎、病理性近視、地圖狀萎縮(GA)、視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫及其任何組合，其中MDM2抑制劑為式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受之鹽。

雖然本文展示及描述本發明之較佳實施例，僅藉助於實例提供此類實施例且並不意欲以其他方式限制本發明之範疇。所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實踐本發明。

除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。

如本文所用，術語「共同投與」及「與組合投與」涵蓋向個體投與兩種或更多種活性醫藥成分，使得個體中同時存在藥劑及/或其代謝物。共同投與包括以各別組合物同時投與，以各別組合物在不同時間投與，或以兩種或更多種藥劑均存在於其中之組合物投與。

術語「IC₅₀ 」係指半最大抑制濃度，亦即抑制50%所需活性。術語「EC₅₀ 」係指實現一半最大反應之藥物濃度。

術語「有效量」或「治療有效量」係指如本文所述之活性醫藥成分或活性醫藥成分之組合足以實現預期應用，包括但不限於疾病治療之量。治療有效量可視預期應用(活體外或活體內)或所治療之個體及疾病病況(例如個體之體重、年齡及性別)、疾病病況之嚴重程度、投與方式及一般熟習此項技術者容易確定之其他因素而變。該術語亦適用於誘導目標細胞中之特定反應(例如血小板黏附及/或細胞遷移減少)之劑量。特定劑量將視以下而變化：所選特定化合物、所依循之給藥方案、該化合物是否與其他化合物組合投與、投與時序、其所投與之組織及載運其之實體遞送系統。

「治療作用」，如該術語在本文中所用，涵蓋如上文所述的治療益處及/或預防益處。預防作用包括延緩或消除疾病或病況之出現；延緩或消除疾病或病況之症狀之發作；減緩、阻止或逆轉疾病或病況之進展；或其任何組合。

術語「QD」、「qd」或「q.d.」意謂每天一次(quaque die )、一日一次或每日一次。術語「BID」、「bid」或「b.i.d.」意謂每天兩次(bis in die )、一日兩次或每日兩次。術語「TID」、「tid」或「t.i.d.」意謂每天三次(ter in die )、一日三次或每日三次。術語「QID」、「qid」或「q.i.d.」意謂每天四次(quater in die )、一日四次或每日四次。

術語「多分散性指數」 (PDI)定義為粒子直徑分佈之標準差比(σ)除以平均粒子直徑(2a)之平方，如由式：PDI=(σ/2a)² 所說明。PDI用以估計奈米粒子之尺寸分佈之不均一性程度，且較大PDI值對應於粒子樣品中之較大尺寸分佈。PDI亦可指示粒子聚集以及粒子表面改質之一致性及效率。當PDI值小於0.1時，認為樣品為單分散的。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中已知的多種有機及無機相對離子之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生出鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可衍生出鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生出鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁。可衍生出鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；包括天然產生之經取代之胺的經取代之胺；環胺；鹼離子交換樹脂。特定實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在所選實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽選自銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。術語「共晶體」係指衍生自此項技術中已知之大量共晶體形成體的分子複合物。不同於鹽，共晶體通常不涉及共晶體與藥物之間的質子轉移，且實際上涉及晶體結構中共晶體形成體與藥物之間的分子間相互作用，諸如氫鍵合、芳環堆疊或色散力。

「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意欲包括任何及全部溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑。此類介質及藥劑用於活性醫藥成分之用途為此項技術中所熟知。除非任何習知介質或藥劑與活性醫藥成分不相容，否則考慮將其用於本發明之治療組合物中。亦可將補充活性成分併入至所述組合物中。

當本文使用範圍來描述諸如分子量之物理特性或化學式之化學特性時，意欲包括本文中範圍及特定實施例的所有組合及子組合。術語「約」在係指數字或數字範圍時之使用意謂所提及之數字或數字範圍為實驗變化性內(或統計實驗誤差內)之近似值，因此數字或數字範圍可例如在所述數字或數字範圍之1%至15%之間變化。術語「包含」(及相關術語，諸如「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「具有」或「包括」)包括彼等實施例，諸如「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」之物質、方法或製程之任何組合物的實施例。

如本文所用，術語「眼睛病況」或「眼睛病症」包括但不限於黃斑病/視網膜變性：黃斑變性，包括年齡相關黃斑變性(AMD)，諸如濕性年齡相關黃斑變性及乾性年齡相關黃斑變性、地圖狀萎縮(GA)、脈絡膜新血管生成、脈絡膜破裂、視網膜病變(包括糖尿病性視網膜病變、急性及慢性黃斑神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、早產兒視網膜病變)及黃斑水腫，包括囊樣黃斑水腫及糖尿病性黃斑水腫；葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎：急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏疾病(Behcet's disease)、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜病變、感染性(梅毒、萊姆、結核病、弓蟲病)、葡萄膜炎(包括中度葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎)及前葡萄膜炎)、多灶性脈絡膜炎、多漸消型白斑症候群(MEWDS)、眼部類肉瘤病、後鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化、葡萄膜炎症候群、虹膜紅變及沃格特-考雅吉-原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)；血管疾病/滲出性疾病：視網膜血管閉塞疾病、視網膜動脈閉塞疾病、中央視網膜靜脈栓塞、散播性血管內凝血病、分支視網膜靜脈栓塞、高血壓性眼底變化、眼部缺血性症候群、缺血性視網膜病變、視網膜動脈微動脈瘤、克氏疾病(Coat's disease)、網膜側毛細血管擴張症、半視網膜靜脈栓塞、視乳頭靜脈炎、視網膜中央動脈栓塞、分支視網膜動脈栓塞、頸動脈疾病(CAD)、霜分支脈管炎(frosted branch angitis)、鐮狀細胞性視網膜病變及其他血紅素病、血管樣條紋、家族滲出性玻璃體視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、伊爾斯氏病；創傷/手術：交感性眼炎、葡萄膜視網膜疾病、視網膜剝離、外傷、雷射、PDT、光凝、手術期間灌注不足、眼部發炎(包括手術後眼部發炎)、輻射性視網膜病變、骨髓移植視網膜病變；增生性病症：增生性玻璃體視網膜病變及視網膜前膜、增生性糖尿病性視網膜病變；感染性病症：發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、眼部組織漿菌病、眼部蛔蟲症、眼假組織漿菌病症候群(POHS)、眼內炎、弓蟲病、與HIV感染相關之視網膜疾病、與HIV感染相關之脈絡膜疾病、與HIV感染相關之葡萄膜疾病、病毒視網膜炎、急性視網膜壞死、進展性外部視網膜壞死、真菌視網膜疾病、眼部梅毒、眼部結核病、彌散性單側亞急性視神經視網膜炎及蠅蛆病；遺傳病症：視網膜色素變性、具有相關視網膜營養不良之全身性病症、先天性靜止夜盲症、錐營養不良、斯特格特氏疾病(Stargardt's disease)及眼底黃斑症、貝斯特病(Bests disease)、視網膜色素上皮之圖案營養不良、X性聯視網膜劈裂症、索斯比氏眼底營養不良(Sorsby's fundus dystrophy)、良性同心性黃斑病、比蒂氏晶體營養不良(Bietti's crystalline dystrophy)、彈性假黃瘤、視網膜撕裂/孔：視網膜剝離、黃斑孔、巨視網膜撕裂；腫瘤：眼部淋巴瘤、眼部黑色素瘤、眼部腫瘤、與腫瘤相關之視網膜疾病、RPE之先天性肥大、後葡萄膜炎、後葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜癌轉移、脈絡膜動脈硬化、視網膜及視網膜色素上皮之組合錯構瘤、視網膜母細胞瘤、眼部眼底之血管增生腫瘤、視網膜星形細胞瘤、眼內淋巴球性腫瘤；其他：點狀內脈絡膜病變、急性後多灶性鱗狀色素上皮病變、近視視網膜變性、近視性新血管生成、病理性近視、急性視網膜色素上皮炎及視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫。

如本文所使用，「黃斑變性」意欲涵蓋所有形式之黃斑變性，且包括通常影響尤其老年人中出現之眼睛中之任一者或兩者的中心視覺逐步喪失。黃斑變性之緩慢進展形式(通常稱為乾性形式)係尤其藉由黃斑黃體中之黃色沈積物之積聚及黃斑黃體之薄化來標記。黃斑變性之快速進展形式(通常稱為濕性形式)係尤其藉由自黃斑黃體下方形成之新血管之出血及流體滲漏而產生的疤痕來標記。黃斑變性可以濕性形式或乾性形式存在。

「溶劑合物」係指與醫藥學上可接受之溶劑之一或多個分子呈物理性締合之化合物。

本發明之化合物亦包括式(I)或式(II)化合物之結晶及非晶形式，包括(例如)多晶型、假多晶型、溶劑合物、水合物、未溶劑化多晶型(包括無水物)、構形多晶型及化合物之非晶形式以及其混合物。除非提及特定結晶或非晶形式，否則「結晶形式」及「多晶型」意欲包括化合物之所有結晶及非晶形式，包括(例如)多晶型、假多晶型、溶劑合物、水合物、未溶劑化多晶型(包括無水物)、構形多晶型及非晶形式以及其混合物。奈米粒子組合物

本申請案係關於一種醫藥組合物，其包含奈米粒子，該等奈米粒子包含：MDM2抑制劑、界面活性劑以及醫藥學上可接受之賦形劑。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)化合物

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，MDM2抑制劑為式(II)化合物

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦(Serdemetan)、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，奈米粒子進一步包含聚合物。聚合物選自由以下組成之群：聚葡萄胺糖、明膠、海藻酸鈉、白蛋白、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚(乳酸) (PLA)、聚(乙醇酸) (PGA)、聚(乳酸共-乙醇酸) (PLGA)、聚己內酯、聚(丙交酯共-己內酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、泊洛沙姆、聚(乙二醇) (PEG)、PEG-PLLA、PEG-PLGA、聚(甲基乙烯基醚/順丁烯二酸酐)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及其組合。

在一實施例中，MDM2抑制劑囊封於奈米粒子中。

在一實施例中，聚合物為聚(乳酸共-乙醇酸) (PLGA)。

在一實施例中，PLGA之平均分子量為約10 kDa、約20 kDa、約30 kDa、約40 kDa、約50 kDa、約60 kDa、約70 kDa、約80 kDa、約90 kDa、約100 kDa、約110 kDa、約120 kDa、約130 kDa、140 kDa或150 kDa。

在一實施例中，PLGA之乳酸/乙醇酸比為5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15、80:19或95:5。

在一實施例中，奈米粒子進一步包含選自由以下組成之群之穩定劑：PVP (聚維酮)、PVA (聚乙烯醇)、PEG (聚乙二醇)、HPMC (羥丙甲纖維素)、HPC (羥丙基纖維素)、HEC (羥乙基纖維素)、NaCMC (羧甲基纖維素鈉)、SD (多庫酯鈉)、SLS (月桂基硫酸鈉)、PEI (聚乙烯亞胺)、TPGS (D-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯)、PEO (聚氧化乙烯)及PPO (聚氧化丙烯)。

在一實施例中，奈米粒子進一步包含水凝膠。

在一實施例中，水凝膠選自由以下組成之群：聚(環氧丙烷)、聚(環氧乙烷)、泊洛沙姆(普朗尼克)、聚葡萄胺糖、明膠、纖維素衍生物、乙二醇甲殼素、聚(N-異丙基丙烯醯胺(PNIPAAm)、PEG-PLGA-PEG、[聚(D,L-丙交酯)-聚(乙二醇)-聚(D,L-丙交酯) (PDLLA-PEG-PDLLA)及其組合。粒徑及形態

在一些實施例中，奈米粒子可具有球形形狀。在一些實施例中，奈米粒子可具有圓柱形形狀。

在一些實施例中，奈米粒子可具有多種非球形形狀。可使用非球形形狀奈米粒子改變吞噬細胞之吸收且藉此藉由網狀內皮系統清除。在一些實施例中，非球形奈米粒子可呈矩形盤、高縱橫比矩形盤、棒、高縱橫比棒、蠕蟲、扁球形橢圓形、長球形橢圓形、橢圓形盤、UFO、環狀盤、圓筒、子彈、丸劑、滑輪、雙凸透鏡、帶、義式大餛飩、扁平丸劑、雙錐形、菱形盤、凹緣盤、長型六角盤、塔可包、起皺長球形橢球形、起皺扁球形橢球形或多孔橢圓形盤之形狀。超出彼等形狀之額外形狀亦在針對「非球形」形狀之定義的範疇內。

在一些實施例中，粒子之粒度中值小於1000 nm。在一些實施例中，粒度中值在約1 nm至約1000 nm範圍內。在一些實施例中，粒度中值在約1 nm至約500 nm範圍內。在一些實施例中，粒度中值在約1 nm至約250 nm範圍內。在一些實施例中，粒度中值在約1 nm至約150 nm範圍內。在一些實施例中，粒度中值在約1 nm至約100 nm範圍內。在一些實施例中，粒度中值在約1 nm至約50 nm範圍內。在一些實施例中，粒度中值在約1 nm至約25 nm範圍內。在一些實施例中，粒度中值在約1 nm至約10 nm範圍內。在一些實施例中，粒子之粒度中值選自由以下組成之群：約1 nm、約5 nm、約10 nm、約15 nm、約20 nm、約25 nm、約30 nm、約35 nm、約40 nm、約45 nm、約50 nm、約55 nm、約60 nm、約65 nm、約70 nm、約75 nm、約80 nm、約85 nm、約90 nm、約95 nm、約100 nm、約105 nm、約110 nm、約115 nm、約120 nm、約125 nm、約130 nm、約135 nm、約140 nm、約145 nm、約150 nm、約155 nm、約160 nm、約165 nm、約170 nm、約175 nm、約180 nm、約185 nm、約190 nm、約195 nm、約200 nm、約205 nm、約210 nm、約215 nm、約220 nm、約225 nm、約230 nm、約235 nm、約240 nm、約245 nm、約250 nm、約255 nm、約260 nm、約265 nm、約270 nm、約275 nm、約280 nm、約285 nm、約290 nm、約295 nm、約300 nm、約310 nm、約320 nm、約330 nm、約340 nm、約350 nm、約360 nm、約370 nm、約380 nm、約390 nm、約400 nm、約410 nm、約420 nm、約430 nm、約440 nm、約450 nm、約460 nm、約470 nm、約480 nm、約490 nm、約500 nm、約525 nm、約550 nm、約575 nm、約600 nm、約625 nm、約650 nm、約675 nm、約700 nm、約725 nm、約750 nm、約775 nm、約800 nm、約825 nm、約850 nm、約875 nm、約900 nm、約925 nm、約950 nm、約975 nm及約1000 nm。在一些實施例中，奈米粒子之粒度中值為500 nm。在一些實施例中，奈米粒子之粒度中值為250 nm。

在一實施例中，奈米粒子之粒度中值為約5 nm、約10 nm、約15 nm、約20 nm、約25 nm、約30 nm、約35 nm、約40 nm、約45 nm、約50 nm、約55 nm、約65 nm、約70 nm、約75 nm、約80 nm、約85 nm、約90 nm、約95 nm、約100 nm、約105 nm、約110 nm、約115 nm、約120 nm、約125 nm、約130 nm、約135 nm、約140 nm、約145 nm、約150 nm、約155 nm、約160 nm、約165 nm、約170 nm、約175 nm、約180 nm、約185 nm、約190 nm、約195 nm或約200 nm。

在一實施例中，奈米粒子之粒度中值小於約50 nm、約60 nm、約70 nm、約80 nm、約90 nm、約100 nm、約110 nm、約120 nm、約130 nm、約140 nm、約150 nm、約160 nm、約170 nm、約180 nm、約190 nm、約200 nm、約210 nm、約220 nm或約230 nm。

在一實施例中，奈米粒子之粒度中值在約5 nm至約200 nm、約10 nm至約190 nm、約15 nm至約180 nm、約20 nm至約175 nm、約25 nm至約170 nm、約30 nm至約165 nm、約35 nm至約160 nm、約40 nm至約155 nm、約45 nm至約150 nm、約50 nm至約145 nm、約55 nm至約140 nm、約60 nm至約135 nm、約65 nm至約130 nm、約70 nm至約125 nm、約75 nm至約120 nm、約80 nm至約115 nm、約85 nm至約110 nm或約90 nm至約100 nm之範圍內。

在一實施例中，奈米粒子之PDI為約0.05、約0.10、約0.15、約0.20、約0.25、約0.30、約0.35、約0.40、約0.45、約0.50、約0.55、約0.60、約0.65、約0.70、約0.75、約0.80、約0.85、約0.90、約0.95或約1.0。

在一實施例中，奈米粒子之PDI小於約0.05、約0.10、約0.15、約0.20、約0.25、約0.30、約0.35、約0.40、約0.45、約0.50、約0.55、約0.60、約0.65、約0.70、約0.75、約0.80、約0.85、約0.90、約0.95或約1.00。

在一實施例中，奈米粒子之PDI在約0.05至約1.00、約0.06至約0.9、約0.07至約0.8、約0.08至約0.7、約0.09至約0.6或約0.1至約0.5之範圍內。

在一些實施例中，奈米粒子之PDI為約0.05至約0.15、約0.06至約0.14、約0.07至約0.13、約0.08至約0.12或約0.09至約0.11。在一些實施例中，奈米粒子之PDI為約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09、約0.10、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14或約0.15。聚合物

在一些實施例中，奈米粒子進一步包含選自由以下組成之群的聚合物：聚葡萄胺糖、明膠、海藻酸鈉、白蛋白、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚(乳酸) (PLA)、聚(乙醇酸) (PGA)、聚(乳酸共-乙醇酸) (PLGA)、聚己內酯、聚(丙交酯共-己內酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、泊洛沙姆、聚(乙二醇) (PEG)、PEG-PLLA、PEG-PLGA、聚(甲基乙烯基醚/順丁烯二酸酐)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及其組合。

在一些實施例中，聚合物為選自由以下組成之群的脂質：脂質、聚合物-脂質共軛物、碳水化合物-脂質共軛物、肽-脂質共軛物、蛋白質-脂質共軛物及其組合。在一些實施例中，脂質可包括以下中之一或多者：磷脂，諸如磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸；鞘脂，諸如鞘磷脂、腦醯胺、植物腦醯胺、腦苷脂；固醇，諸如膽固醇、鏈甾醇、7-烯膽(甾)烷醇(lanthosterol)、豆固醇、酵母甾醇、薯蕷皂苷配基(diosgenin)及其組合。

在一些實施例中，聚合物與脂質共軛以形成聚合物-脂質共軛物，其中共軛於脂質之極性頭部基的聚合物可包括聚乙二醇、聚噁唑啉、聚麩醯胺酸、聚天冬醯胺(polyasparagine)、聚天冬醯胺(polyaspartamide)、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯甲基醚。

在一些實施例中，聚合物為碳水化合物-脂質共軛物，其中碳水化合物與脂質共軛且可包括單醣(葡萄糖、果糖、甘油醛等)、雙醣、寡醣或多醣(諸如葡糖胺聚糖(玻尿酸、硫酸角質素、硫酸肝素或硫酸軟骨素)、角叉菜膠、微生物細胞外多醣、海藻酸鹽、聚葡萄胺糖、果膠、甲殼素、纖維素或澱粉)。

在一個實施例中，磷脂選自由以下組成之群：二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、1-棕櫚醯基-2-羥基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(MPPC)、1-肉豆蔻醯基-2-硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(MSPC)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DMPC)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷醯基甘油(DMPG)；1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)；1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DOPC)；1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)；1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸基-(1'-外消旋-甘油) (DPPG)；1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)、二硬脂醯基磷酸乙醇胺與聚乙二醇共軛(DSPE-PEG)；磷脂醯絲胺酸(PS)、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯甘油(PG)、磷脂醯膽鹼(PC)及其組合。在一實施例中，粒子包含選自由以下組成之群的脂質：DPPC、MPPC、PEG、DMPC、DMPG、DSPE、DOPC、DOPE、DPPG、DSPC、DSPE-PEG、MSPC、膽固醇、PS、PC、PE、PG及其組合。

在一些實施例中，脂質選自由以下各者組成之群：1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸基-(1'-外消旋-甘油) (DPPG)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽(DSPG)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸基-L-絲胺酸鈉鹽(DMPS，14:0 PS)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷絲胺酸，鈉鹽(DPPS，16:0 PS)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸基-L-絲胺酸(鈉鹽) (DSPS，18:0 PS)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸酯，鈉鹽(DMPA，14:0 PA)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸酯，鈉鹽(DPPA，16:0 PA)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸酯，鈉鹽(DSPA，18:0)、1',3'-雙[1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸基]-甘油鈉鹽(16:0心磷脂)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE，12:0 PE)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE，16:0)、1,2-二花生基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(20:0 PE)、1-硬脂醯基-2-亞油醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二十七醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(17:0 PC)、1,2-二十九醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(19:0 PC)、1,2-二花生醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(20:0 PC)、1,2-二二十一醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(21:0 PC)、1,2-二二十二醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(22:0 PC)、1,2-二二十三醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(23:0 PC)、1,2-二二十四醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(24:0 PC)、1-肉豆蔻醯基-2-硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(14:0-18:0 PC)、1-硬脂醯基-2-棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(16:0-18:0 PC)及其組合。

在一些實施例中，聚合物為生物相容性聚合物。在一些實施例中，聚合物為可生物降解聚合物。

在一些實施例中，聚合物選自由以下組成之群：PDMS (聚(二甲基矽氧烷) (PDMS))、聚二氧環己酮、聚卡普隆聚丙烯(poliglecaprone polypropylene)、聚偏二氟乙烯、聚對苯二甲酸伸乙酯、聚乙烯(包括超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、交聯UHMWPE、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE))、聚酮、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚(甲基)丙烯醯胺、聚醚醚酮(PEEK)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚酯(包括聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚己內酯(PCL)、聚(碳酸三亞甲酯)、聚(α-酯)、聚胺基甲酸酯、聚(烯丙胺鹽酸鹽)、聚(酯醯胺)、聚(原酸酯)、聚酸酐、聚(酸酐-共-醯亞胺)、交聯聚酸酐、偽聚(胺基酸)、聚(烷基氰基丙烯酸酯)、聚磷酸酯)、聚磷氮烯、聚葡萄胺糖、膠原蛋白、明膠、天然或合成聚(胺基酸)、彈性蛋白、彈性蛋白-聯結多肽、白蛋白、纖維蛋白、聚矽氧烷、聚羰矽氧烷、聚矽氮烷、聚烷氧矽氧烷、多醣、交聯性聚合物、熱感應聚合物、熱-薄化聚合物、熱厚化聚合物、包含聚乙二醇之嵌段共聚物及其組合。

在一些實施例中，聚合物選自由以下組成之群：PGA、PLA、PLGA、聚二氧環己酮、聚己內酯及其組合。

在一些實施例中，以奈米粒子之總重量計，聚合物以選自由以下組成之群之重量百分比存在：約1.0重量%、約1.5重量%、約2.0重量%、約2.5重量%、約3.0重量%、約3.5重量%、約4.0重量%、約4.5重量%、約5.0重量%、約5.5重量%、約6.0重量%、約6.5重量%、約7.0重量%、約7.5重量%、約8.0重量%、約8.5重量%、約9.0重量%、約9.5重量%、約10.0重量%、約10.5重量%、約11.0重量%、約11.5重量%、約12.0重量%、約12.5重量%、約13.0重量%、約13.5重量%、約14.0重量%、約14.5重量%、約15.0重量%、約15.5重量%、約16.0重量%、約16.5重量%、約17.0重量%、約17.5重量%、約18.0重量%、約18.5重量%、約19.0重量%、約19.5重量%或約20.0重量%、約25.0重量%、約30.0重量%、約35.0重量%、約40.0重量%、約45.0重量%、約50.0重量%、約55.0重量%、約60.0重量%、約65.0重量%、約70.0重量%、約75.0重量%、約80.0重量%、約85.0重量%、約90.0重量%、約95.0重量%及約99.0重量%。在一些實施例中，以奈米粒子之總重量之重量計，聚合物以約1重量%至約99重量%、約10.0重量%至約95.0重量%、約50.0重量%至約95.0重量%、約25.0重量%至約90.0重量%或約75.0重量%至約90.0重量%之範圍存在。水凝膠

在一些實施例中，奈米粒子進一步包含選自由以下組成之群之水凝膠：聚(環氧丙烷)、聚(環氧乙烷)、泊洛沙姆(普朗尼克)、聚葡萄胺糖、明膠、纖維素衍生物、乙二醇甲殼素、聚(N-異丙基丙烯醯胺(PNIPAAm)、PEG-PLGA-PEG、[聚(D,L-丙交酯)-聚(乙二醇)-聚(D,L-丙交酯) (PDLLA-PEG-PDLLA)及其組合。在一些實施例中，水凝膠包含聚葡萄胺糖及乙二醇聚葡萄胺糖。在一些實施例中，水凝膠包含乙二醇甲殼素。在一些實施例中，水凝膠為包含至少關於疏水性聚合物嵌段及至少一個親水性聚合物嵌段之兩親媒性嵌段共聚物。在一些實施例中，兩親媒性嵌段共聚物為PEG-PLGA-PEG或PDLLA-PEG-PDLLA。添加劑

在一些實施例中，奈米粒子進一步包括熱穩定劑。適用熱穩定劑之實例包括酚系抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、2-第三丁氫醌及2-第三丁基羥基苯甲醚。

在一些實施例中，奈米粒子進一步包括界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑可包括陽離子型、兩性型及非離子型界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑包含陰離子型界面活性劑，其選自由以下組成之群：脂肪酸鹽、膽汁鹽、磷脂、肉鹼、醚羧酸鹽、丁二醯化單酸甘油酯、單酸甘油酯及二酸甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單酸甘油酯及二酸甘油酯之檸檬酸酯、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基肌胺酸鈉、磺基丁二酸鈉二辛酯(SDS)、膽酸鈉、牛膽酸鈉、月桂醯基肉鹼、棕櫚醯基肉鹼組合、肉豆蔻醯基肉鹼、脂肪酸之乳醯酯及其組合。在一些實施例中，陰離子型界面活性劑包括二-(2-乙基己基)磺基丁二酸鈉。在一些實施例中，界面活性劑為選自由以下組成之群的非離子型界面活性劑：丙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯與甘油脂肪酸酯之混合物、三酸甘油酯、固醇及固醇衍生物、脫水山梨糖醇脂肪酸酯及聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯、糖酯、聚乙二醇烷基醚及聚乙二醇烷基苯酚醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、低級醇脂肪酸酯及其組合。在一些實施例中，界面活性劑可包含脂肪酸。脂肪酸之實例包括辛酸、十一酸、十二酸、十三酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸或油酸。在一些實施例中，界面活性劑包含兩性型界面活性劑，包括(1)歸類為簡單、共軛及衍生蛋白質(諸如白蛋白、明膠及糖蛋白)之物質，及(2)包含於磷脂分類中之物質(例如卵磷脂)。陽離子基團內之胺鹽及四級銨鹽亦包含適用界面活性劑。

在一些實施例中，界面活性劑包含親水性兩親媒性界面活性劑聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯(TWEEN^® 20)或聚乙烯醇，其改良聚合載劑中IR吸收材料之分佈。在一些實施例中，若IR吸收材料為親水性的且聚合載體為疏水性的，則界面活性劑包含兩親媒性界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為陰離子型界面活性劑雙(十三基)磺基丁二酸鈉(Aerosol^® TR-70)。在一些實施例中，界面活性劑為雙(十三基)磺基丁二酸鈉或十二烷基硫酸鈉(SDS)。

在一實施例中，界面活性劑選自由以下組成之群：聚山梨醇酯、聚乙烯醇、甲基纖維素、明膠、白蛋白、泊洛沙姆、乙基纖維素、交聯聚丙烯酸聚合物、生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、膽酸鈉、脂質、硬脂酸及其組合。治療眼睛病況之方法

本發明係關於一種治療眼睛病況之方法，其包含向有需要之人類投與小鼠雙微體2同源物(MDM2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。眼睛病況包括：黃斑病/視網膜變性：黃斑變性，包括年齡相關黃斑變性(AMD)，諸如濕性年齡相關黃斑變性及乾性年齡相關黃斑變性、地圖狀萎縮(GA)、脈絡膜新血管生成、脈絡膜破裂、視網膜病變(包括糖尿病性視網膜病變、急性及慢性黃斑神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、早產兒視網膜病變)及黃斑水腫，包括囊樣黃斑水腫及糖尿病性黃斑水腫；葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎：急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏疾病、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜病變、感染性(梅毒、萊姆、結核病、弓蟲病)、葡萄膜炎(包括中度葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎)及前葡萄膜炎)、多灶性脈絡膜炎、多漸消型白斑症候群(MEWDS)、眼部類肉瘤病、後鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化、葡萄膜炎症候群、虹膜紅變及沃格特-考雅吉-原田症候群；血管疾病/滲出性疾病：視網膜血管閉塞疾病、視網膜動脈閉塞疾病、中央視網膜靜脈栓塞、散播性血管內凝血病、分支視網膜靜脈栓塞、高血壓性眼底變化、眼部缺血性症候群、缺血性視網膜病變、視網膜動脈微動脈瘤、克氏疾病、網膜側毛細血管擴張症、半視網膜靜脈栓塞、視乳頭靜脈炎、視網膜中央動脈栓塞、分支視網膜動脈栓塞、頸動脈疾病(CAD)、霜分支脈管炎、鐮狀細胞性視網膜病變及其他血紅素病、血管樣條紋、家族滲出性玻璃體視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、伊爾斯氏病；創傷/手術：交感性眼炎、葡萄膜視網膜疾病、視網膜剝離、外傷、雷射、PDT、光凝、手術期間灌注不足、眼部發炎(包括手術後眼部發炎)、輻射性視網膜病變、骨髓移植視網膜病變；增生性病症：增生性玻璃體視網膜病變及視網膜前膜、增生性糖尿病性視網膜病變；感染性病症：發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、眼部組織漿菌病、眼部蛔蟲症、眼假組織漿菌病症候群(POHS)、眼內炎、弓蟲病、與HIV感染相關之視網膜疾病、與HIV感染相關之脈絡膜疾病、與HIV感染相關之葡萄膜疾病、病毒視網膜炎、急性視網膜壞死、進展性外部視網膜壞死、真菌視網膜疾病、眼部梅毒、眼部結核病、彌散性單側亞急性視神經視網膜炎及蠅蛆病；遺傳病症：視網膜色素變性、具有相關視網膜營養不良之全身性病症、先天性靜止夜盲症、錐營養不良、斯特格特氏疾病及眼底黃斑症、貝斯特病、視網膜色素上皮之圖案營養不良、X性聯視網膜劈裂症、索斯比氏眼底營養不良、良性同心性黃斑病、比蒂氏晶體營養不良、彈性假黃瘤、視網膜撕裂/孔：視網膜剝離、黃斑孔、巨視網膜撕裂；腫瘤：眼部淋巴瘤、眼部黑色素瘤、眼部腫瘤、與腫瘤相關之視網膜疾病、RPE之先天性肥大、後葡萄膜炎、後葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜癌轉移、脈絡膜動脈硬化、視網膜及視網膜色素上皮之組合錯構瘤、視網膜母細胞瘤、眼部眼底之血管增生腫瘤、視網膜星形細胞瘤、眼內淋巴球性腫瘤；其他：點狀內脈絡膜病變、急性後多灶性鱗狀色素上皮病變、近視視網膜變性、近視性新血管生成、病理性近視、急性視網膜色素上皮炎及視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫。

在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)化合物或式(II)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，有需要之人類個體之眼睛病況選自由以下組成之群：濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變(DR)、增生性糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)、虹膜紅變、早產兒視網膜病變、視網膜血管閉塞疾病、發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、視網膜母細胞瘤、眼部黑色素瘤、眼部淋巴瘤、眼部腫瘤、視網膜剝離、近視性新血管生成、血管樣條紋、伊爾斯氏病、脈絡膜破裂、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜靜脈栓塞、鐮狀細胞性視網膜病變、脈絡膜血管瘤、脈絡膜動脈硬化、視網膜前膜、輻射性視網膜病變、後葡萄膜炎、病理性近視、地圖狀萎縮(GA)、視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫及其任何組合。

在一實施例中，眼睛病況為濕性年齡相關黃斑變性。

在一實施例中，眼睛病況為乾性年齡相關黃斑變性。

在一實施例中，眼睛病況為糖尿病性黃斑水腫(DME)。

在一實施例中，眼睛病況為糖尿病性視網膜病變(DR)。

在一實施例中，眼睛病況為眼部水腫，包括手術後眼部水腫。

在一實施例中，式(I)或式(II)化合物呈結晶形式。

在一實施例中，式(I)或式(II)化合物呈游離形式。

在一實施例中，式(I)或式(II)化合物呈非晶形式。

在一實施例中，在21天週期之第1-7天用MDM2抑制劑經口治療人類，其中在第8-21天未用MDM2抑制劑治療人類。

在一實施例中，式(I)或式(II)化合物經口投與。

在一實施例中，式(I)或式(II)化合物經局部投與。

在一實施例中，式(I)或式(II)化合物向眼睛局部投與。

在一實施例中，藉由眼內注射將式(I)或式(II)化合物投與至眼睛。

在一實施例中，MDM2抑制劑之治療有效量為120 mg。

在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。

本發明亦係關於一種小鼠雙微體2同源物(MDM2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療有需要之人類之眼睛病況，其中眼睛病況包括：黃斑病/視網膜變性：黃斑變性，包括年齡相關黃斑變性(AMD)，諸如濕性年齡相關黃斑變性及乾性年齡相關黃斑變性、地圖狀萎縮(GA)、脈絡膜新血管生成、脈絡膜破裂、視網膜病變(包括糖尿病性視網膜病變、急性及慢性黃斑神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、早產兒視網膜病變)及黃斑水腫，包括囊樣黃斑水腫及糖尿病性黃斑水腫；葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎：急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏疾病、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜病變、感染性(梅毒、萊姆、結核病、弓蟲病)、葡萄膜炎(包括中度葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎)及前葡萄膜炎)、多灶性脈絡膜炎、多漸消型白斑症候群(MEWDS)、眼部類肉瘤病、後鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化、葡萄膜炎症候群、虹膜紅變及沃格特-考雅吉-原田症候群；血管疾病/滲出性疾病：視網膜血管閉塞疾病、視網膜動脈閉塞疾病、中央視網膜靜脈栓塞、散播性血管內凝血病、分支視網膜靜脈栓塞、高血壓性眼底變化、眼部缺血性症候群、缺血性視網膜病變、視網膜動脈微動脈瘤、克氏疾病、網膜側毛細血管擴張症、半視網膜靜脈栓塞、視乳頭靜脈炎、視網膜中央動脈栓塞、分支視網膜動脈栓塞、頸動脈疾病(CAD)、霜分支脈管炎、鐮狀細胞性視網膜病變及其他血紅素病、血管樣條紋、家族滲出性玻璃體視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、伊爾斯氏病；創傷/手術：交感性眼炎、葡萄膜視網膜疾病、視網膜剝離、外傷、雷射、PDT、光凝、手術期間灌注不足、眼部發炎(包括手術後眼部發炎)、輻射性視網膜病變、骨髓移植視網膜病變；增生性病症：增生性玻璃體視網膜病變及視網膜前膜、增生性糖尿病性視網膜病變；感染性病症：發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、眼部組織漿菌病、眼部蛔蟲症、眼假組織漿菌病症候群(POHS)、眼內炎、弓蟲病、與HIV感染相關之視網膜疾病、與HIV感染相關之脈絡膜疾病、與HIV感染相關之葡萄膜疾病、病毒視網膜炎、急性視網膜壞死、進展性外部視網膜壞死、真菌視網膜疾病、眼部梅毒、眼部結核病、彌散性單側亞急性視神經視網膜炎及蠅蛆病；遺傳病症：視網膜色素變性、具有相關視網膜營養不良之全身性病症、先天性靜止夜盲症、錐營養不良、斯特格特氏疾病及眼底黃斑症、貝斯特病、視網膜色素上皮之圖案營養不良、X性聯視網膜劈裂症、索斯比氏眼底營養不良、良性同心性黃斑病、比蒂氏晶體營養不良、彈性假黃瘤、視網膜撕裂/孔：視網膜剝離、黃斑孔、巨視網膜撕裂；腫瘤：眼部淋巴瘤、眼部黑色素瘤、眼部腫瘤、與腫瘤相關之視網膜疾病、RPE之先天性肥大、後葡萄膜炎、後葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜癌轉移、脈絡膜動脈硬化、視網膜及視網膜色素上皮之組合錯構瘤、視網膜母細胞瘤、眼部眼底之血管增生腫瘤、視網膜星形細胞瘤、眼內淋巴球性腫瘤；其他：點狀內脈絡膜病變、急性後多灶性鱗狀色素上皮病變、近視視網膜變性、近視性新血管生成、病理性近視、急性視網膜色素上皮炎及視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。使用奈米粒子治療眼睛病況之方法

在另一態樣中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之眼睛病況之方法，該眼睛病況選自由以下組成之群：濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變(DR)、新血管生成性年齡相關黃斑變性(nAMD)、增生性糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)、虹膜紅變、早產兒視網膜病變、視網膜血管閉塞疾病、發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、眼部發炎、視網膜母細胞瘤、眼部黑色素瘤、眼部淋巴瘤、眼部腫瘤、視網膜剝離、近視性新血管生成、血管樣條紋、伊爾斯氏病、脈絡膜破裂、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜靜脈栓塞、鐮狀細胞性視網膜病變、脈絡膜血管瘤、脈絡膜動脈硬化、視網膜前膜、輻射性視網膜病變、後葡萄膜炎、病理性近視、地圖狀萎縮(GA)、視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫及其任何組合，該方法包含藉由玻璃體內注射向有需要之人類個體投與包含本文所述之奈米粒子的醫藥組合物的步驟。

在一實施例中，眼睛病況為地圖狀萎縮(GA)。

在一實施例中，眼睛病況為糖尿病性黃斑水腫(DME)。

在一實施例中，眼睛病況為糖尿病性視網膜病變(DR)。

在某些實施例中，所使用之遞送途徑為眼內注射、直接注射至眼睛的特定隔室(諸如玻璃體、角膜或視網膜)、眼上施加貼片、直接施加軟膏、噴霧劑或可滴至眼睛之液體或眼內植入。在一實施例中，遞送途徑為玻璃體內注射。

在一實施例中，該人類係每日一次、一週兩次、一週三次、每週一次、兩週一次或每月一次治療。

本發明亦係關於包含奈米粒子之醫藥組合物之用途，該等奈米粒子包含小鼠雙微體2同源物(MDM2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其用於藉由玻璃體內注射治療有需要之人類之眼睛病況，其中該眼睛病況選自由以下組成之群：濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變(DR)、新血管生成性年齡相關黃斑變性(nAMD)、增生性糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)、虹膜紅變、早產兒視網膜病變、視網膜血管閉塞疾病、發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、眼部發炎、視網膜母細胞瘤、眼部黑色素瘤、眼部淋巴瘤、眼部腫瘤、視網膜剝離、近視性新血管生成、血管樣條紋、伊爾斯氏病、脈絡膜破裂、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜靜脈栓塞、鐮狀細胞性視網膜病變、脈絡膜血管瘤、脈絡膜動脈硬化、視網膜前膜、輻射性視網膜病變、後葡萄膜炎、病理性近視、地圖狀萎縮(GA)、視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫及其任何組合。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。MDM2 抑制劑

式(I)化合物具有以下所示之結構及名稱。

2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)乙酸：

。

式(I)化合物之合成闡述於國際申請案：WO2011/153509及WO2014/200937；美國專利第8,569,341號、第9,593,129號、第9,296,736號、第9,623,018號、第9,757,367號、第9,801,867號、第9,376,386號及第9,855,259號中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

在一實施例中，式(I)化合物呈非晶形式。在一實施例中，MDM2抑制劑為呈結晶形式之式(I)化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑為呈結晶無水形式之式(I)化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑為以結晶無水形式之式(I)化合物，其藉由粉末X射線繞射圖表徵，該粉末X射線繞射圖在繞射角2θ度包含在大約11.6、12.4、18.6、19.0、21.6及23.6處之峰值。在一實施例中，MDM2抑制劑為具有實質上圖1中所示之X射線繞射圖的呈無水結晶形式之式(I)化合物。此類結晶形式之製造方法揭示於國際申請案WO2014200937中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。

在一實施例中，MDM2抑制劑為具有以下所示之結構及名稱的式(II)化合物。

4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁磺醯基)-1-環丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)乙醯胺基)-2-甲氧基苯甲酸。

式(II)化合物之合成闡述於美國專利第8,952,036號中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 RG7388 (伊達努素) (Idasanutlin)

在一實施例中，MDM2抑制劑為RG7388。RG7388具有展示為以下之化學結構及名稱：

4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯啶-2-羰基]胺基]-3-甲氧基苯甲酸

雷公藤內酯(PG490)

在一實施例中，MDM2抑制劑為雷公藤內酯。雷公藤內酯具有展示為以下之化學結構及名稱：

(5bS,6aS,7aS,8R,8aR,9aS,9bS,10aS,10bS)-8-羥基-8a-異丙基-10b-甲基-2,5,5b,6,6a,8,8a,9a,9b,10b-十氫參(環氧乙烯並)[2',3':4b,5;2'',3'':6,7;2''',3''':8a,9]啡啉并[1,2-c]呋喃-3(1H)-酮

Nutlin-3a

在一實施例中，MDM2抑制劑為Nutlin-3a。Nutlin-3a具有展示為以下之化學結構及名稱：

4-[(4S,5R)-4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙-2-基氧苯基)-4,5-二氫咪唑-1-羰基]哌嗪-2-酮

HDM201

在一實施例中，MDM2抑制劑為HDM201。HDM201具有展示為以下之化學結構及名稱：

(4S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-丙-2-基-4H-吡咯并[3,4-d]咪唑-6-酮

RG7112

在一實施例中，MDM2抑制劑為RG7112。RG7112具有展示為以下之化學結構及名稱：

[(4S,5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-雙(4-氯苯基)-4,5-二甲基咪唑-1-基]-[4-(3-甲基磺醯基丙基)哌嗪-1-基]甲酮

CGM097A

在一實施例中，MDM2抑制劑為CGM097A。CGM097A具有展示為以下之化學結構及名稱：

(1S)-1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-[4-[甲基-[[4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)環己基]甲基]胺基]苯基]-7-丙-2-基氧基-1,4-二氫異喹啉-3-酮

Nutlin-3

在一實施例中，MDM2抑制劑為nutlin-3。Nutlin3具有展示為以下之化學結構及名稱：

4-[4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙-2-基氧苯基)-4,5-二氫咪唑-1-羰基]哌嗪-2-酮

SJ-172550

在一實施例中，MDM2抑制劑為SJ-172550。SJ-172550具有展示為以下之化學結構及名稱：

2-[2-氯-6-乙氧基-4-[(3-甲基-5-側氧基-1-苯基吡唑-4-亞基)甲基]苯氧基]乙酸甲酯

SAR405838 (MI-77301)

在一實施例中，MDM2抑制劑為SAR405838。SAR405838具有展示為以下之化學結構及名稱：

(2'R,3R,3'S,5'S)-6-氯-3'-(3-氯-2-氟苯基)-5'-(2,2-二甲基丙基)-N-(4-羥基環己基)-2-側氧基螺[1H-吲哚-3,4'-吡咯啶]-2'-甲醯胺

MI-773

在一實施例中，MDM2抑制劑為MI-773。MI-773具有展示為以下之化學結構及名稱：

(2'R,3S,3'S,5'R)-6-氯-3'-(3-氯-2-氟苯基)-5'-(2,2-二甲基丙基)-N-(4-羥基環己基)-2-側氧基螺[1H-吲哚-3,4'-吡咯啶]-2'-甲醯胺

MX69

在一實施例中，MDM2抑制劑為MX69。MX69具有展示為以下之化學結構及名稱：

4-[8-[(3,4-二甲基苯基)胺磺醯基]-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊[c]喹啉-4-基]苯甲酸

YH239-EE

在一實施例中，MDM2抑制劑為YH239-EE。YH239-EE具有展示為以下之化學結構及名稱：

3-[2-(第三丁胺基)-1-[(4-氯苯基)甲基-甲醯胺基]-2-側氧基乙基]-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

RO8994

在一實施例中，MDM2抑制劑為RO8994。RO8994具有展示為以下之化學結構及名稱：

(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)-6-氯-3'-(3-氯-2-氟苯基)-5'-(2,2-二甲基丙基)-2-側氧基螺[1H-吲哚-3,4'-吡咯啶]-2'-甲醯胺

Nutlin-3b

在一實施例中，MDM2抑制劑為nutlin-3b。Nutlin-3b具有展示為以下之化學結構及名稱：

4-[(4R,5S)-4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙-2-基氧苯基)-4,5-二氫咪唑-1-羰基]哌嗪-2-酮

賽德美坦(JNJ-26854165)

在一實施例中，MDM2抑制劑為賽德美坦。賽德美坦具有展示為以下之化學結構及名稱：

1-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-N-吡啶-4-基苯-1,4-二胺

NSC59984

在一實施例中，MDM2抑制劑為NSC59984。NSC59984具有展示為以下之化學結構及名稱：

(E)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-硝基呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮

CHEMBL2386350

在一實施例中，MDM2抑制劑為CHEMBL2386350。CHEMBL2386350具有展示為以下之化學結構及名稱：

2-[4-[(4S,5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-雙(4-氯苯基)-4,5-二甲基咪唑-1-羰基]哌嗪-1-基]-1-嗎啉-4-基乙酮

CGM0970B

在一實施例中，MDM2抑制劑為CGM0970B。CGM0970B具有展示為以下之化學結構及名稱：

(1R)-1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-[4-[甲基-[[4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)環己基]甲基]胺基]苯基]-7-丙-2-基氧基-1,4-二氫異喹啉-3-酮

MK-8242

在一實施例中，MDM2抑制劑為MK-8242。MK-8242具有展示為以下之化學結構及名稱：

4-胺基-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)氧雜環戊-2-基]嘧啶-2-酮

DS-3032

在一實施例中，MDM2抑制劑為DS-3032。DS-3032具有展示為以下之化學結構及名稱：

(3'R,4'S,5'R)-N-((3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-側氧基二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚啉]-5'-甲醯胺

DS-3032B

在一實施例中，MDM2抑制劑為DS-3032B。DS-3032B具有展示為以下之化學結構及名稱：

(3'R,4'S,5'R)-N-((3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基)-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-側氧基二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚啉]-5'-甲醯胺4-甲基苯磺酸酯

HDM201

APG-115

在一實施例中，MDM2抑制劑為APG-115。APG-115具有展示為以下之化學結構及名稱：

4‑((3'R,4'S,5'R)‑6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2''-側氧基二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚啉]-5'-甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸

MI-1061

4-((3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2''-側氧基二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚啉]-5'-甲醯胺基)苯甲酸

ALRN-6924: ALRN-6924為抑制來自Aileron Therapeutics之MDM2及MDMX兩者的訂書肽(stapled peptide)，且目前處於臨床試驗(NCT02264613；NCT03725436；NCT04022876；及NCT03654716)中。醫藥組合物

在一些實施例中，本發明提供包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療眼睛病況，其中該眼病包括：黃斑病/視網膜變性：黃斑變性，包括年齡相關黃斑變性(AMD)，諸如濕性年齡相關黃斑變性及乾性年齡相關黃斑變性、地圖狀萎縮(GA)、脈絡膜新血管生成、脈絡膜破裂、視網膜病變(包括糖尿病性視網膜病變、急性及慢性黃斑神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、早產兒視網膜病變)及黃斑水腫，包括囊樣黃斑水腫及糖尿病性黃斑水腫；葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎：急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏疾病、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜病變、感染性(梅毒、萊姆、結核病、弓蟲病)、葡萄膜炎(包括中度葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎)及前葡萄膜炎)、多灶性脈絡膜炎、多漸消型白斑症候群(MEWDS)、眼部類肉瘤病、後鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化、葡萄膜炎症候群、虹膜紅變及沃格特-考雅吉-原田症候群；血管疾病/滲出性疾病：視網膜血管閉塞疾病、視網膜動脈閉塞疾病、中央視網膜靜脈栓塞、散播性血管內凝血病、分支視網膜靜脈栓塞、高血壓性眼底變化、眼部缺血性症候群、缺血性視網膜病變、視網膜動脈微動脈瘤、克氏疾病、網膜側毛細血管擴張症、半視網膜靜脈栓塞、視乳頭靜脈炎、視網膜中央動脈栓塞、分支視網膜動脈栓塞、頸動脈疾病(CAD)、霜分支脈管炎、鐮狀細胞性視網膜病變及其他血紅素病、血管樣條紋、家族滲出性玻璃體視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、伊爾斯氏病；創傷/手術：交感性眼炎、葡萄膜視網膜疾病、視網膜剝離、外傷、雷射、PDT、光凝、手術期間灌注不足、眼部發炎(包括手術後眼部發炎)、輻射性視網膜病變、骨髓移植視網膜病變；增生性病症：增生性玻璃體視網膜病變及視網膜前膜、增生性糖尿病性視網膜病變；感染性病症：發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、眼部組織漿菌病、眼部蛔蟲症、眼假組織漿菌病症候群(POHS)、眼內炎、弓蟲病、與HIV感染相關之視網膜疾病、與HIV感染相關之脈絡膜疾病、與HIV感染相關之葡萄膜疾病、病毒視網膜炎、急性視網膜壞死、進展性外部視網膜壞死、真菌視網膜疾病、眼部梅毒、眼部結核病、彌散性單側亞急性視神經視網膜炎及蠅蛆病；遺傳病症：視網膜色素變性、具有相關視網膜營養不良之全身性病症、先天性靜止夜盲症、錐營養不良、斯特格特氏疾病及眼底黃斑症、貝斯特病、視網膜色素上皮之圖案營養不良、X性聯視網膜劈裂症、索斯比氏眼底營養不良、良性同心性黃斑病、比蒂氏晶體營養不良、彈性假黃瘤、視網膜撕裂/孔：視網膜剝離、黃斑孔、巨視網膜撕裂；腫瘤：眼部淋巴瘤、眼部黑色素瘤、眼部腫瘤、與腫瘤相關之視網膜疾病、RPE之先天性肥大、後葡萄膜炎、後葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜癌轉移、脈絡膜動脈硬化、視網膜及視網膜色素上皮之組合錯構瘤、視網膜母細胞瘤、眼部眼底之血管增生腫瘤、視網膜星形細胞瘤、眼內淋巴球性腫瘤；其他：點狀內脈絡膜病變、急性後多灶性鱗狀色素上皮病變、近視視網膜變性、近視性新血管生成、病理性近視、急性視網膜色素上皮炎及視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫。

在一實施例中，眼睛病況選自由以下組成之群：濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變(DR)、增生性糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)、虹膜紅變、早產兒視網膜病變、視網膜血管閉塞疾病、發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、視網膜母細胞瘤、眼部黑色素瘤、眼部淋巴瘤、眼部腫瘤、視網膜剝離、近視性新血管生成、血管樣條紋、伊爾斯氏病、脈絡膜破裂、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜靜脈栓塞、鐮狀細胞性視網膜病變、脈絡膜血管瘤、脈絡膜動脈硬化、視網膜前膜、輻射性視網膜病變、後葡萄膜炎、病理性近視、地圖狀萎縮(GA)、視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫及其任何組合。

在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療濕性相關黃斑變性，其中該MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療乾性年齡相關黃斑變性，其中該MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療地圖狀萎縮(GA)，其中該MDM2抑制劑係自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療視網膜靜脈栓塞(RVO)後之黃斑水腫，其中該MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療糖尿病性黃斑水腫(DME)，其中該MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療糖尿病性視網膜病變(DR)，其中該MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫，其中該MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。

醫藥組合物典型地經調配以提供治療有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。必要時，醫藥組合物含有醫藥學上可接受之鹽及/或其配位複合物，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑，包括惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑，包括無菌水溶液及多種有機溶劑、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。必要時，除MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之外的其他成分可混合至製備物中，或兩種組分可調配成各別製備物以分開或同時組合使用。

在所選實施例中，本發明之醫藥組合物中提供的MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之濃度小於例如100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。

在所選實施例中，本發明之醫藥組合物中提供的MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之濃度獨立地超過90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25% 19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25% 15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。

在所選實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之濃度獨立地在大約0.0001%至大約50%、大約0.001%至大約40%、大約0.01%至大約30%、大約0.02%至大約29%、大約0.03%至大約28%、大約0.04%至大約27%、大約0.05%至大約26%、大約0.06%至大約25%、大約0.07%至大約24%、大約0.08%至大約23%、大約0.09%至大約22%、大約0.1%至大約21%、大約0.2%至大約20%、大約0.3%至大約19%、大約0.4%至大約18%、大約0.5%至大約17%、大約0.6%至大約16%、大約0.7%至大約15%、大約0.8%至大約14%、大約0.9%至大約12%或大約1%至大約10% w/w、w/v或v/v之範圍內。

在所選實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之濃度獨立地在大約0.001%至大約10%、大約0.01%至大約5%、大約0.02%至大約4.5%、大約0.03%至大約4%、大約0.04%至大約3.5%、大約0.05%至大約3%、大約0.06%至大約2.5%、大約0.07%至大約2%、大約0.08%至大約1.5%、大約0.09%至大約1%、大約0.1%至大約0.9% w/w、w/v或v/v之範圍內。

在所選實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量獨立地等於或低於10 g、9.5 g、9.0 g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5 g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65 g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g或0.0001 g。

在所選實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量獨立地超過0.0001 g、0.0002 g、0.0003 g、0.0004 g、0.0005 g、0.0006 g、0.0007 g、0.0008 g、0.0009 g、0.001 g、0.0015 g、0.002 g、0.0025 g、0.003 g、0.0035 g、0.004 g、0.0045 g、0.005 g、0.0055 g、0.006 g、0.0065 g、0.007 g、0.0075 g、0.008 g、0.0085 g、0.009 g、0.0095 g、0.01 g、0.015 g、0.02 g、0.025 g、0.03 g、0.035 g、0.04 g、0.045 g、0.05 g、0.055 g、0.06 g、0.065 g、0.07 g、0.075 g、0.08 g、0.085 g、0.09 g、0.095 g、0.1 g、0.15 g、0.2 g、0.25 g、0.3 g、0.35 g、0.4 g、0.45 g、0.5 g、0.55 g、0.6 g、0.65 g、0.7 g、0.75 g、0.8 g、0.85 g、0.9 g、0.95 g、1 g、1.5 g、2 g、2.5、3 g、3.5、4 g、4.5 g、5 g、5.5 g、6 g、6.5 g、7 g、7.5 g、8 g、8.5 g、9 g、9.5 g或10 g。

MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽在寬劑量範圍內係有效的。舉例而言，治療成人時，獨立地在每天0.01至1000 mg、0.5至100 mg、1至50 mg之劑量及每天5至40 mg之範圍內的劑量為可使用之劑量實例。準確劑量將視投與途徑、化合物投與形式、待治療個體之性別及年齡、待治療個體之體重及主治醫師之偏好及經驗而定。

醫藥組合物可呈以下形式：錠劑、明膠膠囊、糖衣藥丸、糖漿、懸浮液、溶液、散劑、顆粒、乳液或微米球或奈米球或用於控制釋放之脂質或聚合囊泡之懸浮液。

下文描述非限制性例示性醫藥組合物及其製備方法。用於局部投與之醫藥組合物

用於本發明之局部眼睛投與之醫藥組合物可調配於習知眼科學相容媒劑中，諸如軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、水凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油。

調配物可為含有水作為主要成分之許多局部調配物類型中之一者，包括溶液、凝膠、水凝膠、乳膏、噴霧劑及發泡體。在一實施例中，調配物呈水性凝膠形式。因此，用於局部眼睛投與之本發明調配物可含有膠凝或增稠劑。任何具有水分散性之膠凝劑適用於本發明之組合物。一種較佳的膠凝劑為羥丙基纖維素，諸如以商品名KLUCEL^® (Hercules Incorporated，Wilmington，Del.，USA)出售之羥丙基纖維素。另一較佳膠凝劑為羥乙基纖維素，諸如以商品名NATROSOL^® (Hercules Incorporated)出售之羥乙基纖維素。其他適合之膠凝劑包括羧基乙烯基聚合物，亦稱為卡波姆(carbomer)，諸如以商品名CARBOPOL^® 934、940、941、980及981 (B.F. Goodrich Co.，Akron，Ohio，USA)、ETD 2020™及ULTREZ^® (Noveon，Inc.，Cleveland，Ohio，USA)出售之羧基乙烯基聚合物。額外適合之膠凝劑為聚乙烯醇、聚氧化乙烯、丙二醇海藻酸鹽、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及天然聚合膠，諸如三仙膠及角叉菜膠。組合物中之膠凝劑之濃度可視若干因素(包括懸浮液之所需穩定程度及凝膠組合物之所需黏度)而變化。

必要時，本發明之調配物可進一步包括通常用於調配物中且為熟習此項技術者已知的額外醫藥學上可接受之賦形劑。此類賦形劑包括例如濕潤劑、潤膚劑、pH穩定劑、防腐劑、螯合劑及抗氧化劑。

用於局部眼睛投與之本發明調配物可藉由任何手段製得，藉由該等手段組合本發明之組分以提供醫藥調配物。舉例而言，過氧化苯甲醯懸浮液可藉由合併水、水可混溶性有機溶劑及過氧化苯甲醯製得。較佳地，混合組合，諸如藉由攪拌、音波處理、研磨及/或震盪，以在水及有機溶劑中產生過氧化苯甲醯粒子之均勻懸浮液。可在獲得均勻懸浮液之前或之後添加額外成分，諸如膠凝劑及其他賦形劑。

包含聚合物之凝膠可在水中膨脹且隨後以一定方式相互作用以便使水變稠且增加黏度。聚合物可藉由鏈結扭結或藉由離子或疏水性/親水性相互作用以物理方式相互作用。在各情況下，聚合物形成提高水黏度之基質且允許(1)懸浮MDM2抑制劑之物理穩定及預防遷移，(2)在整個存放期期間維持產品均勻性，(3)清潔，無滴液，產品自主要封裝至皮膚表面無髒亂傳遞，及(4)容易擴散及美觀性可接受。

在一實施例中，用於局部眼睛投與之組合物包含基質增效劑，諸如高分子量聚乙烯吡咯啶酮(例如Kollidon^® 90F)、厚化聚合物及生物聚合物；泊洛沙姆、乳化劑、凝膠中之穩定懸浮油及增溶劑。用於局部眼睛投與之組合物可具有感官調節劑，諸如十四烷酸異丙酯。在水性基質中之溶解性可藉由使用水可混溶性溶劑(如丙二醇、聚乙二醇、三醋精、泊洛沙姆及低分子量聚乙烯吡咯啶酮)來增強。

在一實施例中，用於局部眼鏡投與之組合物包括懸浮於水凝膠中之MDM2抑制劑。水凝膠為在水或其他水性介質中形成為分散液之膠態凝膠。因此，水凝膠在形成膠體後形成，其中分散相(聚合物)已與連續相(亦即水)組合以產生黏稠凝膠樣產物(例如凝固矽酸)。水凝膠為親水性聚合物鏈之三維網狀物，其經由化學或物理黏結交聯。由於聚合物鏈之親水性本質，水凝膠吸收水且膨脹(除非其已吸收其最大量之水)。膨脹過程與非交聯親水性聚合物之溶解相同。根據定義，水構成水凝膠總重量(或體積)之至少10%。

水凝膠之實例包括合成聚合物，諸如聚羥基甲基丙烯酸乙酯，及化學或物理交聯之聚乙烯醇、聚丙烯醯胺、聚(N-乙烯基吡咯啶酮)、聚氧化乙烯及水解聚丙烯腈。為有機聚合物之水凝膠之實例包括共價或離子交聯之基於多醣之水凝膠，諸如海藻酸鹽、果膠、羧甲基纖維素、肝素、玻尿酸鹽之多價金屬鹽及來自甲殼素、聚葡萄胺糖、普魯蘭、結蘭膠及三仙膠之水凝膠。較佳之水凝膠包括纖維素化合物(亦即羥丙基甲基纖維素[HPMC])及/或高分子量玻尿酸(HA)。

局部眼睛投與之根據本發明之醫藥組合物亦可含有惰性添加劑或此等添加劑之組合，此等添加劑諸如潤濕劑；黏膜黏附劑；風味增強劑；防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯；穩定劑；濕氣調節劑；pH調節劑；滲透壓調節劑；乳化劑；UV-A及UV-B掩蔽劑；及抗氧化劑，諸如α-生育酚、丁基羥基苯甲醚或丁基羥基甲苯、超氧化歧化酶、泛醇或某些金屬螯合劑。

用於局部眼睛投與之調配物在滅菌之後可封裝、儲存及直接使用。在一例示性實施例中，調配物呈典型地用於施加滴眼劑之方式的液滴形式。普通擠壓型液體滴施加裝置完全適合用於施加本發明之眼睛調配物。在一例示性實施例中，宜藉由將調配物逐滴添加至使用者之患病眼中來投與調配物。

用於局部眼睛投與之含有防腐劑之本發明調配物尤其有利於用於多劑量容器中。如本文所使用，多劑量容器係指允許在容器內存在兩種或更多種獨立應用眼睛調配物之容器。此類容器為可重新密封的，亦即可移除容器蓋以用於第一應用，且隨後可將蓋置換於容器上，由此再次提供實質上液體不可滲透的密封件。在各種例示性實施例中，抗微生物防腐劑以足以減少微生物濃度之量存在持續約12小時至約1個月之時段，諸如約12小時至約3週、諸如約12小時至約2週、諸如約12小時至約1週、諸如約12小時至約3天、諸如約12小時至約48天、諸如約12小時至約24小時。

在一例示性實施例中，不含防腐劑之彼等調配物封裝於單位劑量容器中，亦即其中藉由給定容器僅可提供單次劑量。一旦消費者最初破壞容器密封，此類無防腐劑組合物受到不受控微生物生長的影響。因此，指示消費者在第一次給藥之後安置容器。諸如吹-灌-封單位劑量之無防腐劑封裝系統之適合的單位劑量系統典型地用於無防腐劑調配物。

用於局部眼睛投與之MDM2抑制劑醫藥學上可接受之鹽的濃度通常為約0.01重量%至約10.0重量%、約0.02重量%至約9.0重量%、約0.03重量%至約8.0重量%、約0.04重量%至約7.0重量%、約0.05重量%至約8.0重量%、約0.06重量%至約7.0重量%、約0.07重量%至約6.0重量%、約0.08重量%至約5.0重量%、約0.09重量%至約4.0重量%、約0.1重量%至約3.0重量%、約0.2重量%至約2.0重量%、約0.3重量%至約1.0重量%、約0.4重量%至約5.0重量%或約0.5重量%至約5.0重量%。

用於局部眼睛投與之MDM2抑制劑醫藥學上可接受之鹽的濃度通常為約0.01重量%、約0.01重量%、約0.02重量%、約0.03重量%、約0.04重量%、約0.05重量%、約0.06重量%、約0.07重量%、約0.08重量%、約0.9重量%、約0.10重量%、約0.15重量%、約0.20重量%、約0.25重量%、約0.30重量%、約0.35重量%、約0.40重量%、約0.45重量%、約0.50重量%、約0.55重量%、約0.6重量%、約0.65重量%、約0.7重量%、約0.75重量%、約0.8重量%、約0.85重量%、約0.9重量%、約0.95重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%。

在多種例示性實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以約0.1至約10% w/v，諸如約0.1至約4.5% w/v、諸如約0.1至約4.0% w/v、諸如約0.1至約3.5% w/v、諸如約0.1至約3.0% w/v、諸如約0.1至約2.5% w/v、諸如約0.1至約2.0% w/v、諸如約0.1至約1.5% w/v、諸如約0.1至約1.0% w/v、諸如約0.1至約0.8% w/v、諸如約0.1至約0.7% w/v、諸如約0.1至約0.6% w/v、諸如約0.1至約0.5% w/v、諸如約0.1至約0.4% w/v、諸如約0.1至約0.3% w/v、諸如約0.1至約0.2% w/v的濃度採用。

視情況，用於局部眼睛投與之調配物含有張力調節劑。

在一例示性實施例中，張力調節劑為非離子型。張力調節劑可選自但不限於甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、蔗糖、尿素、甘油、聚乙二醇及其任何混合物。在一例示性實施例中，張力調節劑以足以生成每公斤約250至約350毫滲量(mOsmol/kg)之張力的量存在，諸如約265至約325 mOsmol/kg、諸如約280至約310 mOsmol/kg、諸如約295至約315 mOsmol/kg。

用於局部眼睛投與之調配物亦可含有離子鹽，其選自但不限於鹼金屬鹵化物(諸如NaCl、KCl、NaBr等)，該等鹼金屬鹵化物的量在約0.3重量%至約1重量%範圍內或足以近似人類淚液流體之鹽濃度及/或張力。來自此組之所選鹽亦可稱為離子型張力調節劑。

當防腐劑用於用以局部眼睛投與之調配物時，抗微生物以足以生成微生物障壁之量存在，從而維持或減少微生物濃度持續約12小時至約1個月，諸如約12小時至約3週、諸如約12小時至約2週、諸如約12小時至約1週、諸如約12小時至約3天、諸如約12小時至約48小時、諸如約12小時至約24小時。適合防腐劑包括但不限於氯化苯甲烴銨、苯甲醇、山梨酸、氯丁醇、十六烷基三甲基銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、聚胺基丙基二胍、苯乙醇、氯己定(chlorhexidine)、氯己定二葡糖酸鹽、氯喹(chloroquat)、穩定氯氧基複合物或其任何組合。

可用於用以局部眼睛投與之調配物中之緩衝劑包括但不限於由碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽及/或磷酸、乙酸、檸檬酸或硼酸製備之緩衝劑。在一例示性實施例中，緩衝液為磷酸二氫鈉或磷酸二鈉或硼酸/硼酸鈉。本發明之緩衝液應以足以產生及保持調配物pH為約5.0至約8.0、諸如約5.5至約7.7、諸如約6.0至約7.5、諸如約6.3至約7.5、諸如約6.7至7.5、諸如約6.7至約7.1且包括pH為約5.7、約5.9、約6.1、約6.3、約6.5、約6.7、約6.9、約7.1、約7.3、約7.5、約7.7、約7.9之量存在。

亦可將界面活性劑添加至用於局部眼睛投與之組合物中。在一例示性實施例中，界面活性劑以約0.001%至約0.3%，諸如約0.005%至約0.2%，諸如約0.01%至約0.1%，諸如約0.05%至約0.1%之濃度範圍存在，以向調配物提供增強的潤濕特徵。界面活性劑可包括但不限於泊洛沙姆、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泰洛沙泊、聚氧乙烯、Brij 35、Brij 58、Brij 78、Aptet 100、G 1045、Spans 20、40及85、Tween 20、40、80或81、月桂醯基肌胺酸鈉、月桂醯基-L-麩胺酸三乙醇胺、肉豆蔻基肌胺酸鈉及月桂基硫酸鈉、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇脂肪酸酯(例如聚乙二醇硬脂酸酯)、聚氧化乙烯聚氧化丙烯烷基醚、聚氧化烯烷基苯基醚、聚甘油脂肪酸酯(例如，十甘油單月桂酸酯)、甘油脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯及聚氧化乙烯聚氧丙二醇(泊洛沙姆)、聚乙二醇硬脂酸酯40及/或其任何組合。

亦可將穩定劑添加至調配物中以用於局部眼睛投與。適合的穩定劑包括但不限於偏亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、乙醯半胱胺酸、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、α-生育酚、肌肽、棕櫚酸視黃酯、乙二胺四乙酸(EDTA)之鹽(諸如乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、乙二胺四乙酸鈣或乙二胺四乙酸鈣鈉鹽)或其任何組合。

所描述之調配物中存在的黏膜黏附劑使角膜接觸時間增加，增強生物可用性及/或產生潤滑作用，且包括但不限於丙烯酸聚合物、甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮K-30、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、Carbopol^® 聚合物(諸如Carbopol^® 674、676、690、980 NF、EZ-2、EZ-3、EZ-4、Aqua 30及Novethix™ L-10)、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、明膠、硫酸軟骨素鈉或其任何組合。

在一實施例中，在投與至眼睛表面上之後，組合物進入結膜及前部鞏膜且進入角膜層中。當存在時，黏膜黏附性劑似乎增加角膜中之滯留時間，以使藥物可隨時間推移緩慢擴散至後部鞏膜，從而使得在後部鞏膜中遞送持續濃度之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。黏膜黏附性係藉由延遲藥物損失來實現此目標，通過例如由於流淚及淚液轉化而自鼻淚管道排出。黏膜黏附性劑通常亦具有可產生所需舒緩或潤滑效果之黏度增強特性。視情況添加至調配物中之滲透促進劑促進調配物滲透至角膜上皮層中，進一步增加眼睛中之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的滯留時間。穩定劑可充當抗氧化劑或以其他方式阻滯MDM2抑制劑調配物之化學降解。緩衝劑將調配物緩衝至與眼部投與相容之舒適接近中性pH。調配物中之張力調節劑產生眼睛調配物之適當重量莫耳滲透濃度。

視情況存在於用於局部眼睛投與之所描述調配物中的滲透促進劑包括但不限於月桂氮卓酮(氮酮)、膽汁酸及其鹼金屬鹽，包括鵝去氧膽酸、膽酸、牛膽酸、牛去氧膽酸、牛熊去氧膽酸或熊去氧膽酸、甘膽酸、正十二基-β-D-麥芽糖苷、蔗糖十二烷酸酯、辛基麥芽糖苷、癸基麥芽糖苷、十三基麥芽糖苷、十四基麥芽糖苷、六亞甲基月桂醯胺、六亞甲基辛醯胺、甘油單月桂酸酯、PGML (聚乙二醇單月桂酸酯)、二甲亞碸、甲基磺醯基甲烷、褐酶酸鈉、皂素、環糊精(CD)或其任何組合。

另外，助溶劑或再懸浮劑亦可添加至調配物中以用於局部眼睛投與。適合的助溶劑或再懸浮劑包括但不限於環糊精(CD)，諸如羥丙基γ-環糊精(Cavasol^® )、磺基丁醚4 β-環糊精(Captisol^® )及羥丙基β-環糊精(Kleptose^® ) (諸如2-羥丙基β-環糊精)、聚山梨醇酯80 (Tween80^® )或玻尿酸或玻尿酸鹽。特定言之，環糊精亦可展現滲透促進特性，但在其他情況下，已知環糊精使類固醇化合物(諸如氫皮質酮)延遲吸收至眼部組織中。M. Masson等人 , Proc. of the 9^th Intl. Symposium on Cyclodextrins, Kluwer Academic Publishers (1999), 363-369；T. Loftsson等人 , Acta Ophthalmologica Scandinavica (2003), 144-150；International Journal of Pharmaceutics 156 (1997), 201-209。

熟習此項技術者已知之可適用於本文所述之眼睛組合物之典型載劑、穩定劑及佐劑之例示性列舉可見於Gennaro (2005) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing, 第21版中。用於注射之醫藥組合物

在一些實施例中，本發明提供一種包含奈米粒子用於注射之醫藥組合物，其中該等奈米粒子包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及適合於注射之醫藥賦形劑。組合物中藥劑之組分及量如本文所述。

於生理鹽水中之水溶液亦習知用於注射。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇及液體聚乙二醇(及其適合混合物)以及植物油。可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)，維持所需粒徑(在分散液之情況下)及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。預防微生物之作用可藉由多種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及硫柳汞來實現。

無菌可注射溶液藉由將所需量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與如上所列之多種其他成分一起併入合適溶劑中來製備，並視需要隨後過濾滅菌。一般而言，分散液藉由將多種滅菌活性成分併入含有基本分散介質及來自上文所列之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，某些期望之製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，由其先前無菌過濾溶液產生活性成分加任何額外所需成分之粉末。

MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或此等化合物之醫藥組合物的投與可由能夠遞送化合物至作用部位之任何方法來實現。此等方法包括口腔途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或輸注)、局部(例如，經皮施加)、直腸投與、藉由導管或支架局部遞送或經由吸入。化合物之組合亦可脂肪內或鞘內投與。

在一實施例中，包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物藉由玻璃體內注射投與。

在一實施例中，包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物藉由眼內注射投與。

例示性非經腸投與形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。必要時，此類劑型可經適當緩衝。

本發明亦提供套組。套組包括醫藥組合物，其包含奈米粒子，該等奈米粒子包含單獨或呈組合形式之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及可包括使用說明書、臨床研究之論述及副作用列舉的書面材料。此類套組亦可包括資訊，諸如科學文獻參考文獻、藥品說明書材料、臨床試驗結果及/或此等之概述及其類似內容，其指明或確定組合物之活性及/或優點，及/或其描述劑量、投與、副作用、藥物相互作用或適用於健康照護提供者之其他資訊。此類資訊可基於多種研究之結果，例如使用涉及活體內模型之實驗動物的研究及基於人類臨床試驗之研究。套組可進一步含有另一活性醫藥成分。所使用之合適封裝及其他物件(例如用於製備液體之量杯、使空氣暴露減至最少的箔包裹及其類似物)為此項技術中已知且可包括在套組中。本文所述之套組可提供、出售及/或推銷給健康提供者，包括醫師、護士、藥劑師、處方集官員及其類似人員。在所選實施例中，套組亦可直接出售給消費者。在一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物之套組，其包含奈米粒子，該等奈米粒子包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療本文所述之眼睛病況。劑量及給藥方案

MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之投與量將視所治療之人類、病症或病況之嚴重程度、投與速率、化合物之配置及開處方之醫師的判斷而定。然而，有效劑量在每天每公斤體重約0.001至約100 mg之範圍內，諸如每天約1至約35 mg/kg，單次或分次給藥。對於70 kg人類，此將相當於每天約0.05至7 g、諸如每天約0.05至約2.5 g。在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量水準可能完全足夠，而在其他情況下，在不引起任何有害副作用之情況下仍可採用較大劑量，例如藉由將該等較大劑量分成若干小劑量以供在一整天中投與。

在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以單次劑量投與。典型地，此類投與將藉由注射(例如靜脈內注射或玻璃體內注射)進行，以便快速引入藥劑。然而，適當時可使用其他途徑。亦可使用單次劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以治療急性病況。

在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以多次劑量投與以用於治療眼睛病況。在一實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以多次劑量投與。在一實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽藉由注射(例如靜脈內注射或玻璃體內注射)以多次劑量投與。在一實施例中，給藥可為每天約一次、兩次、三次、四次、五次、六次或多於六次。在一實施例中，給藥可選自由以下組成之群：一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次、每隔一天一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、兩週一次及每月一次。在其他實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽約每天一次至約每天六次投與。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與，而在其他實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日兩次投與，且在其他實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日三次投與。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽一週三次投與，包括每週一、週三及週五。

在一些實施例中，包含MDM2抑制劑之醫藥組合物每月一次、每兩月一次、每三個月一次、每季度一次、每五個月一次、每六個月一次或每年一次藉由玻璃體內注射投與人類個體。在一些實施例中，包含MDM2抑制劑之醫藥組合物歷時兩個月、三個月、四個月或五個月每月一次藉由玻璃體內或眼內注射來向人類個體投與，隨後兩月一次投與。

在一些實施例中，包含MDM2抑制劑之醫藥組合物一天一次、一天兩次、一天三次、每隔一天一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、兩週一次或每月一次局部投與人類個體。

在一些實施例中，包含奈米粒子(其包含MDM2抑制劑)的醫藥組合物每月一次、每兩月一次、每三個月一次、每季度一次、每五個月一次、每六個月一次或每年一次藉由玻璃體內或眼內注射向人類個體投與。在一些實施例中，包含奈米粒子(其包含MDM2抑制劑)的醫藥組合物歷時兩個月、三個月、四個月或五個月每月一次藉由玻璃體內或眼內注射來向人類個體投與，隨後兩月一次投與。

在一些實施例中，包含奈米粒子(其包含MDM2抑制劑)的醫藥組合物一天一次、一天兩次、一天三次、每隔一天一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、兩週一次或每月一次局部投與人類個體。

只要需要，即可持續投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或更多天。在一些實施例中，投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽持續小於28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些實施例中，投與MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽持續約14天、約21天、約28天、約35天、約42天、約49天或約56天。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽在持續進行之基礎上長期投與，例如用於治療慢性作用。在另一實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽持續投與小於約7天。在又另一實施例中，投與持續超過約6天、10天、14天、28天、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、十個月、十一個月或一年。在一些實施例中，投與持續超過約一年、兩年、三年、四年或五年。在一些實施例中，達成且維持連續給藥，只要需要。

在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的有效劑量為約1 mg至約500 mg、約10 mg至約300 mg、約20 mg至約250 mg、約25 mg至約200 mg、約10 mg至約200 mg、約20 mg至約150 mg、約30 mg至約120 mg、約10 mg至約90 mg、約20 mg至約80 mg、約30 mg至約70 mg、約40 mg至約60 mg、約45 mg至約55 mg、約48 mg至約52 mg、約50 mg至約150 mg、約60 mg至約140 mg、約70 mg至約130 mg、約80 mg至約120 mg、約90 mg至約110 mg、約95 mg至約105 mg、約150 mg至約250 mg、約160 mg至約240 mg、約170 mg至約230 mg、約180 mg至約220 mg、約190 mg至約210 mg、約195 mg至約205 mg或約198至約202 mg範圍內。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的有效劑量為約15 mg、約25 mg、約30 mg、約50 mg、約50 mg、約75 mg、約90 mg、約100 mg、約120 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約180 mg、約200 mg、約225 mg、約240 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約360 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約480 mg或約500 mg範圍內。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的有效劑量為15 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg及480 mg。

在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的有效劑量為約0.01 mg/kg至約4.3 mg/kg、約0.15 mg/kg至約3.6 mg/kg、約0.3 mg/kg至約3.2 mg/kg、約0.35 mg/kg至約2.85 mg/kg、約0.15 mg/kg至約2.85 mg/kg、約0.3 mg至約2.15 mg/kg、約0.45 mg/kg至約1.7 mg/kg、約0.15 mg/kg至約1.3 mg/kg、約0.3 mg/kg至約1.15 mg/kg、約0.45 mg/kg至約1 mg/kg、約0.55 mg/kg至約0.85 mg/kg、約0.65 mg/kg至約0.8 mg/kg、約0.7 mg/kg至約0.75 mg/kg、約0.7 mg/kg至約2.15 mg/kg、約0.85 mg/kg至約2 mg/kg、約1 mg/kg至約1.85 mg/kg、約1.15 mg/kg至約1.7 mg/kg、約1.3 mg/kg mg至約1.6 mg/kg、約1.35 mg/kg至約1.5 mg/kg、約2.15 mg/kg至約3.6 mg/kg、約2.3 mg/kg至約3.4 mg/kg、約2.4 mg/kg至約3.3 mg/kg、約2.6 mg/kg至約3.15 mg/kg、約2.7 mg/kg至約3 mg/kg、約2.8 mg/kg至約3 mg/kg或約2.85 mg/kg至約2.95 mg/kg範圍內。在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的有效劑量為約0.35 mg/kg、約0.7 mg/kg、約1 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.8 mg/kg、約2.1 mg/kg、約2.5 mg/kg、約2.85 mg/kg、約3.2 mg/kg或約3.6 mg/kg。

在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以10至500 mg BID之劑量投與，包括以下劑量：15 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg及480 mg BID。

在一些實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以10至500 mg QD之劑量投與，包含以下劑量：15 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg及480 mg QD。

有效量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽可藉由具有類似效用之公認投與藥劑模式中之任一者以單次或多次劑量投與，該等投與模式包括經頰、舌下及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、非經腸、肌肉內、皮下或經口。

在一些實施例中，包含奈米粒子(其包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物藉由注射以下劑量投與：約0.001 mg/ml、約0.005 mg/ml、約0.01 mg/ml、約0.02 mg/ml、約0.03 mg/ml、約0.04 mg/ml、約0.05 mg/ml、約0.06 mg/ml、約0.07 mg/ml、約0.08 mg/ml、約0.09 mg/ml、約0.1 mg/ml、約0.2 mg/ml、約0.3 mg/ml、約0.4 mg/ml、約0.5 mg/ml、約0.6 mg/ml、約0.7 mg/ml、約0.8 mg/ml、約0.9 mg/ml、約1 mg/ml、約1.1 mg/ml、約1.2 mg/ml、約1.3 mg/ml、約1.4 mg/ml、約1.5 mg/ml、約1.6 mg/ml、約1.7 mg/ml、約1.8 mg/ml、約1.9 mg/ml、約2.0 mg/ml、約2.1 mg/ml、約2.2 mg/ml、約2.3 mg/ml、約2.4 mg/ml、約2.5 mg/ml、約2.6 mg/ml、約2.7 mg/ml、約2.8 mg/ml、約2.9 mg/ml、約3.0 mg/ml、約3.1 mg/ml、約3.2 mg/ml、約3.3 mg/ml、約3.4 mg/ml、約3.5 mg/ml、約3.6 mg/ml、約3.7 mg/ml、約3.8 mg/ml、約3.9 mg/ml、約4.0 mg/ml、約4.1 mg/ml、約4.2 mg/ml、約4.3 mg/ml、約4.4 mg/ml、約4.5 mg/ml、約4.6 mg/ml、約4.7 mg/ml、約4.8 mg/ml、約4.9 mg/ml、約5.0 mg/ml、約5.1 mg/ml、約5.2 mg/ml、約5.3 mg/ml、約5.4 mg/ml、約5.5 mg/ml、約5.6 mg/ml、約5.7 mg/ml、約5.8 mg/ml、約5.9 mg/ml、約6.0 mg/ml、約6.1 mg/ml、約6.2 mg/ml、約6.3 mg/ml、約6.4 mg/ml、約6.5 mg/ml、約6.6 mg/ml、約6.7 mg/ml、約6.8 mg/ml、約6.9 mg/ml、約7.0 mg/ml、約7.1 mg/ml、約7.2 mg/ml、約7.3 mg/ml、約7.4 mg/ml、約7.5 mg/ml、約7.6 mg/ml、約7.7 mg/ml、約7.8 mg/ml、約7.9 mg/ml、約8.0 mg/ml、約8.1 mg/ml、約8.2 mg/ml、約8.3 mg/ml、約8.4 mg/ml、約8.5 mg/ml、約8.6 mg/ml、約8.7 mg/ml、約8.8 mg/ml、約8.9 mg/ml、約9 mg/ml、約9.1 mg/ml、約9.2 mg/ml、約9.3 mg/ml、約9.4 mg/ml、約9.5 mg/ml、約9.6 mg/ml、約9.7 mg/ml、約9.8 mg/ml、約9.9 mg/ml、約10 mg/ml、約10.5 mg/ml、約11 mg/ml、約11.5 mg/ml、約12 mg/ml、約12.5 mg/ml、約13 mg/ml、約13.5 mg/ml、約14 mg/ml、約14.5 mg/ml、約15 mg/ml、約16 mg/ml、約17 mg/ml、約18 mg/ml、約19 mg/ml、約20 mg/ml、約21 mg/ml、約22 mg/ml、約23 mg/ml、約24 mg/ml、約25 mg/ml、約26 mg/ml、約27 mg/ml、約28 mg/ml、約29 mg/ml、約30 mg/ml、約31 mg/ml、約32 mg/ml、約33 mg/ml、約34 mg/ml、約35 mg/ml、約36 mg/ml、約37 mg/ml、約38 mg/ml、約39 mg/ml、約40 mg/ml、約41 mg/ml、約42 mg/ml、約43 mg/ml、約44 mg/ml、約45 mg/ml、約46 mg/ml、約47 mg/ml、約48 mg/ml、約49 mg/ml或約50 mg/ml。

在一些實施例中，包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物藉由注射以以下體積投與：約0.01 ml、約0.02 ml、約0.03 ml、約0.04 ml、約0.05 ml、約0.06 ml、約0.07 ml、約0.08 ml、約0.09 ml、約0.1 ml、約0.15 ml、約0.2 ml、約0.25 ml、約0.30 ml、約0.35 ml、約0.40 ml、約0.45 ml、約0.5 ml、約0.55 ml、約0.60 ml、約0.65 ml、約0.70 ml、約0.75 ml、約0.80 ml、約0.85 ml、約0.90 ml、約0.95 ml、約1.0 ml、約1.1 ml、約1.2 ml、約1.3 ml、約1.4 ml、約1.5 ml、約1.6 ml、約1.7 ml、約1.8 ml、約1.9 ml、約2.0 ml、約2.5 ml、約3.0 ml、約3.5 ml、約4.0 ml、約4.5 ml、約5.0 ml、約5.5 ml、約6.0 ml、約6.5 ml、約7.0 ml、約7.5 ml、約8.0 ml、約8.5 ml、約9.0 ml、約9.5 ml、約10.0 ml、約15.0 ml、約20.0 ml、約25.0 ml、約30.0 ml、約35.0 ml、約40.0 ml、約45.0 ml或約50.0 ml。

在一些實施例中，包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物藉由玻璃體內注射以以下體積投與：約0.001 ml、約0.005 ml、約0.010 ml、約0.015 ml、約0.020 ml、約0.025 ml、約0.030 ml、約0.035 ml、約0.040 ml、約0.045 ml、約0.05 ml、約0.055 ml、約0.06 ml、約0.065 ml、約0.07 ml、約0.075 ml、約0.08 ml、約0.085 ml、約0.09 ml、約0.095 ml或約0.1 ml。

在一些實施例中，包含奈米粒子(其包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物藉由玻璃體內注射以以下體積投與：約0.001 ml、約0.005 ml、約0.010 ml、約0.015 ml、約0.020 ml、約0.025 ml、約0.030 ml、約0.035 ml、約0.040 ml、約0.045 ml、約0.05 ml、約0.055 ml、約0.06 ml、約0.065 ml、約0.07 ml、約0.075 ml、約0.08 ml、約0.085 ml、約0.09 ml、約0.095 ml或約0.1 ml。

在一些實施例中，向個體間歇地投與(稱為間歇投與) MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。「間歇投與」意謂先治療有效劑量之MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的投與期，隨後為中斷時期，然後接著為另一投與期等等。在各投與時間段中，給藥頻率可獨立地選自每日三次、每日兩次、每日一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次或每週六次以用於局部投與至眼睛或每月一次以用於玻璃體內或眼內注射至眼睛。

「中斷期(period of discontinuance)」或「中斷期(discontinuance period)」或「休息期」意謂MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽投與中斷時的時間長度。中斷時期可比投與期長或短，或與投與期相同。在中斷期期間，可投與除MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以外的其他治療劑。

在一實施例中，包含奈米粒子(其包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物藉由玻璃體內或眼內注射投與有需要之人類個體以用於治療眼睛病況持續第一投與期，接著中斷期，接著第二投與期等等，其中眼睛病況包括：黃斑病/視網膜變性：黃斑變性，包括年齡相關黃斑變性(AMD)，諸如濕性年齡相關黃斑變性及乾性年齡相關黃斑變性、地圖狀萎縮(GA)、脈絡膜新血管生成、脈絡膜破裂、視網膜病變(包括糖尿病性視網膜病變、急性及慢性黃斑神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、早產兒視網膜病變)及黃斑水腫，包括囊樣黃斑水腫及糖尿病性黃斑水腫；葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎：急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏疾病、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜病變、感染性(梅毒、萊姆、結核病、弓蟲病)、葡萄膜炎(包括中度葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎)及前葡萄膜炎)、多灶性脈絡膜炎、多漸消型白斑症候群(MEWDS)、眼部類肉瘤病、後鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化、葡萄膜炎症候群、虹膜紅變及沃格特-考雅吉-原田症候群；血管疾病/滲出性疾病：視網膜血管閉塞疾病、視網膜動脈閉塞疾病、中央視網膜靜脈栓塞、散播性血管內凝血病、分支視網膜靜脈栓塞、高血壓性眼底變化、眼部缺血性症候群、缺血性視網膜病變、視網膜動脈微動脈瘤、克氏疾病、網膜側毛細血管擴張症、半視網膜靜脈栓塞、視乳頭靜脈炎、視網膜中央動脈栓塞、分支視網膜動脈栓塞、頸動脈疾病(CAD)、霜分支脈管炎、鐮狀細胞性視網膜病變及其他血紅素病、血管樣條紋、家族滲出性玻璃體視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、伊爾斯氏病；創傷/手術：交感性眼炎、葡萄膜視網膜疾病、視網膜剝離、外傷、雷射、PDT、光凝、手術期間灌注不足、眼部發炎(包括手術後眼部發炎)、輻射性視網膜病變、骨髓移植視網膜病變；增生性病症：增生性玻璃體視網膜病變及視網膜前膜、增生性糖尿病性視網膜病變；感染性病症：發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、眼部組織漿菌病、眼部蛔蟲症、眼假組織漿菌病症候群(POHS)、眼內炎、弓蟲病、與HIV感染相關之視網膜疾病、與HIV感染相關之脈絡膜疾病、與HIV感染相關之葡萄膜疾病、病毒視網膜炎、急性視網膜壞死、進展性外部視網膜壞死、真菌視網膜疾病、眼部梅毒、眼部結核病、彌散性單側亞急性視神經視網膜炎及蠅蛆病；遺傳病症：視網膜色素變性、具有相關視網膜營養不良之全身性病症、先天性靜止夜盲症、錐營養不良、斯特格特氏疾病及眼底黃斑症、貝斯特病、視網膜色素上皮之圖案營養不良、X性聯視網膜劈裂症、索斯比氏眼底營養不良、良性同心性黃斑病、比蒂氏晶體營養不良、彈性假黃瘤、視網膜撕裂/孔：視網膜剝離、黃斑孔、巨視網膜撕裂；腫瘤：眼部淋巴瘤、眼部黑色素瘤、眼部腫瘤、與腫瘤相關之視網膜疾病、RPE之先天性肥大、後葡萄膜炎、後葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜癌轉移、脈絡膜動脈硬化、視網膜及視網膜色素上皮之組合錯構瘤、視網膜母細胞瘤、眼部眼底之血管增生腫瘤、視網膜星形細胞瘤、眼內淋巴球性腫瘤；其他：點狀內脈絡膜病變、急性後多灶性鱗狀色素上皮病變、近視視網膜變性、近視性新血管生成、病理性近視、急性視網膜色素上皮炎及視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫。

在一實施例中，包含奈米粒子(其包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物局部投與有需要之人類個體以用於治療眼睛病況持續第一投與期，接著中斷期，接著第二投與期等等，其中眼睛病況包括：黃斑病/視網膜變性：黃斑變性，包括年齡相關黃斑變性(AMD)，諸如濕性年齡相關黃斑變性及乾性年齡相關黃斑變性、地圖狀萎縮(GA)、脈絡膜新血管生成、脈絡膜破裂、視網膜病變(包括糖尿病性視網膜病變、急性及慢性黃斑神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、早產兒視網膜病變)及黃斑水腫，包括囊樣黃斑水腫及糖尿病性黃斑水腫；葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎：急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏疾病、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜病變、感染性(梅毒、萊姆、結核病、弓蟲病)、葡萄膜炎(包括中度葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎)及前葡萄膜炎)、多灶性脈絡膜炎、多漸消型白斑症候群(MEWDS)、眼部類肉瘤病、後鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化、葡萄膜炎症候群、虹膜紅變及沃格特-考雅吉-原田症候群；血管疾病/滲出性疾病：視網膜血管閉塞疾病、視網膜動脈閉塞疾病、中央視網膜靜脈栓塞、散播性血管內凝血病、分支視網膜靜脈栓塞、高血壓性眼底變化、眼部缺血性症候群、缺血性視網膜病變、視網膜動脈微動脈瘤、克氏疾病、網膜側毛細血管擴張症、半視網膜靜脈栓塞、視乳頭靜脈炎、視網膜中央動脈栓塞、分支視網膜動脈栓塞、頸動脈疾病(CAD)、霜分支脈管炎、鐮狀細胞性視網膜病變及其他血紅素病、血管樣條紋、家族滲出性玻璃體視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、伊爾斯氏病；創傷/手術：交感性眼炎、葡萄膜視網膜疾病、視網膜剝離、外傷、雷射、PDT、光凝、手術期間灌注不足、眼部發炎(包括手術後眼部發炎)、輻射性視網膜病變、骨髓移植視網膜病變；增生性病症：增生性玻璃體視網膜病變及視網膜前膜、增生性糖尿病性視網膜病變；感染性病症：發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、眼部組織漿菌病、眼部蛔蟲症、眼假組織漿菌病症候群(POHS)、眼內炎、弓蟲病、與HIV感染相關之視網膜疾病、與HIV感染相關之脈絡膜疾病、與HIV感染相關之葡萄膜疾病、病毒視網膜炎、急性視網膜壞死、進展性外部視網膜壞死、真菌視網膜疾病、眼部梅毒、眼部結核病、彌散性單側亞急性視神經視網膜炎及蠅蛆病；遺傳病症：視網膜色素變性、具有相關視網膜營養不良之全身性病症、先天性靜止夜盲症、錐營養不良、斯特格特氏疾病及眼底黃斑症、貝斯特病、視網膜色素上皮之圖案營養不良、X性聯視網膜劈裂症、索斯比氏眼底營養不良、良性同心性黃斑病、比蒂氏晶體營養不良、彈性假黃瘤、視網膜撕裂/孔：視網膜剝離、黃斑孔、巨視網膜撕裂；腫瘤：眼部淋巴瘤、眼部黑色素瘤、眼部腫瘤、與腫瘤相關之視網膜疾病、RPE之先天性肥大、後葡萄膜炎、後葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜癌轉移、脈絡膜動脈硬化、視網膜及視網膜色素上皮之組合錯構瘤、視網膜母細胞瘤、眼部眼底之血管增生腫瘤、視網膜星形細胞瘤、眼內淋巴球性腫瘤；其他：點狀內脈絡膜病變、急性後多灶性鱗狀色素上皮病變、近視視網膜變性、近視性新血管生成、病理性近視、急性視網膜色素上皮炎及視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫。

對於局部投與至眼睛，第一投與期、第二投與期及中斷期獨立地選自由以下組成之群：超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29週、一個月、五週、六週、七週、兩個月、九週、十週、十一週、三個月、十三週、十四週、十五週、四個月及更多天，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日三次、每日兩次、每日一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或每月一次投與個體。在一實施例中，第一投與期與第二投與期一樣長。在一實施例中，第一投與期比第二投與期短。在一實施例中，第一投與期比第二投與期長。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約一週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，包含奈米粒子(其包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物藉由玻璃體內或眼內注射投與有需要之人類個體以用於治療眼睛病況持續第一投與期，接著中斷期，接著第二投與期等等，其中眼睛病況包括：黃斑病/視網膜變性：黃斑變性，包括年齡相關黃斑變性(AMD)，諸如濕性年齡相關黃斑變性及乾性年齡相關黃斑變性、地圖狀萎縮(GA)、脈絡膜新血管生成、脈絡膜破裂、視網膜病變(包括糖尿病性視網膜病變、急性及慢性黃斑神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、早產兒視網膜病變)及黃斑水腫，包括囊樣黃斑水腫及糖尿病性黃斑水腫；葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎：急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏疾病、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜病變、葡萄膜炎(包括中度葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎)及前葡萄膜炎)、多灶性脈絡膜炎、多漸消型白斑症候群(MEWDS)、眼部類肉瘤病、後鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化、葡萄膜炎症候群、虹膜紅變及沃格特-考雅吉-原田症候群；血管疾病/滲出性疾病：視網膜血管閉塞疾病、視網膜動脈閉塞疾病、中央視網膜靜脈栓塞、散播性血管內凝血病、分支視網膜靜脈栓塞、高血壓性眼底變化、眼部缺血性症候群、缺血性視網膜病變、視網膜動脈微動脈瘤、克氏疾病、網膜側毛細血管擴張症、半視網膜靜脈栓塞、視乳頭靜脈炎、視網膜中央動脈栓塞、分支視網膜動脈栓塞、頸動脈疾病(CAD)、霜分支脈管炎、鐮狀細胞性視網膜病變及其他血紅素病、血管樣條紋、家族滲出性玻璃體視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、伊爾斯氏病；創傷/手術：交感性眼炎、葡萄膜視網膜疾病、視網膜剝離、光凝、手術期間灌注不足、眼部發炎(包括手術後眼部發炎)、輻射性視網膜病變、骨髓移植視網膜病變；遺傳病症：視網膜色素變性、具有相關視網膜營養不良之全身性病症、先天性靜止夜盲症、錐營養不良、斯特格特氏疾病及眼底黃斑症、貝斯特病、視網膜色素上皮之圖案營養不良、X性聯視網膜劈裂症、索斯比氏眼底營養不良、良性同心性黃斑病、比蒂氏晶體營養不良、彈性假黃瘤、視網膜撕裂/孔：視網膜剝離、黃斑孔、巨視網膜撕裂；腫瘤：眼部淋巴瘤、眼部黑色素瘤、眼部腫瘤、與腫瘤相關之視網膜疾病、RPE之先天性肥大、後葡萄膜炎、後葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜癌轉移、脈絡膜動脈硬化、視網膜及視網膜色素上皮之組合錯構瘤、視網膜母細胞瘤、眼部眼底之血管增生腫瘤、視網膜星形細胞瘤、眼內淋巴球性腫瘤；其他：點狀內脈絡膜病變、急性後多灶性鱗狀色素上皮病變、近視視網膜變性、近視性新血管生成、病理性近視、急性視網膜色素上皮炎及視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫。

用於玻璃體內或眼內注射之第一投與期、第二投與期及中斷期獨立地選自由以下組成之群：一月、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、十個月、十一個月及一年，其中包含奈米粒子(其包含MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物每月一次、每兩月一次、每三個月一次，每四個月一次，每五個月一次、每六個月一次或每年一次投與個體。在一實施例中，第一投與期與第二投與期一樣長。在一實施例中，第一投與期比第二投與期短。在一實施例中，第一投與期比第二投與期長。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽投與有需要之人類個體以用於治療濕性年齡相關黃斑變性持續第一投與期，接著中斷期，接著第二投與期等等。第一投與期、第二投與期及中斷期獨立地選自由以下組成之群：超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29週、一個月、五週、六週、七週、兩個月、九週、十週、十一週、三個月、十三週、十四週、十五週、四個月及更多天，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日三次、每日兩次、每日一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或每月一次投與個體。在一實施例中，第一投與期與第二投與期一樣長。在一實施例中，第一投與期比第二投與期短。在一實施例中，第一投與期比第二投與期長。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約一週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽投與有需要之人類個體以用於治療地圖狀萎縮(GA)持續第一投與期，接著中斷期，接著第二投與期等等。第一投與期、第二投與期及中斷期獨立地選自由以下組成之群：超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29週、一個月、五週、六週、七週、兩個月、九週、十週、十一週、三個月、十三週、十四週、十五週、四個月及更多天，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日三次、每日兩次、每日一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或每月一次投與個體。在一實施例中，第一投與期與第二投與期一樣長。在一實施例中，第一投與期比第二投與期短。在一實施例中，第一投與期比第二投與期長。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約一週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽投與有需要之人類個體以用於治療年齡相關黃斑變性持續第一投與期，接著中斷期，接著第二投與期等等。第一投與期、第二投與期及中斷期獨立地選自由以下組成之群：超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29週、一個月、五週、六週、七週、兩個月、九週、十週、十一週、三個月、十三週、十四週、十五週、四個月及更多天，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日三次、每日兩次、每日一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或每月一次投與個體。在一實施例中，第一投與期與第二投與期一樣長。在一實施例中，第一投與期比第二投與期短。在一實施例中，第一投與期比第二投與期長。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約一週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約三週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每日一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，第一投與期及第二投與期為約四週，其中MDM2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽每週一次投與個體；且中斷期為約兩週。在一實施例中，MDM2抑制劑為式(I)或式(II)化合物。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、雷公藤內酯、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、Nutlin-3、Nutlin-3a、Nutlin-3b、賽德美坦、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(II)化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、APG-115、MI-1601、ALRN-6924及其醫藥學上可接受之鹽。實例

現參考以下實例描述本文中涵蓋之實施例。此等實例僅出於說明之目的提供且本發明決不應理解為限於此等實例，而應理解為涵蓋由於本文提供之教示而變得顯而易見的其任何及所有變體。出於明晰之目的，Comp-A之溶液係指在PH 7.85下Comp-A於PBS中之溶液，其濃度為0.88 mg/mL。實例 1 ：式 (I) 或式 (II) 化合物對內皮細胞之作用

測試式(I)或式(II)化合物對大鼠視網膜微血管內皮細胞(HRMEC及RRMEC)、人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC)及人類臍靜脈SMC (HUVSMC)之作用的程序遵循Chavala等人, Journal of Clinical Investigation; 2013; 123(10); 4170-4181中所描述，其以全文引用之方式併入。以下簡要地描述該程序。細胞增殖分析：

細胞剝離後，HUVEC細胞以2×10⁵ 之濃度及HUVSMC細胞以2×10⁴ 之濃度接種於無血清培養基之12孔培養盤中。使於生長培養基中之細胞黏附隔夜，且接著與具有或不具有細胞介素(10 ng/ml FGF-2及2 μg/ml肝素或10 ng/ml VEGF-A)之X-VIVO培養基(Cambrex)一起培育。對於HRMEC實驗，細胞以1×10⁵ 之濃度接種且使其在塗佈有連接因子(細胞信號傳導(Cell Signaling))之6 cm盤中靜置隔夜。第二天，添加新鮮10% FBS及EBM培養基。對於HUVEC及HUVSMC細胞實驗，第二天，以結果中所指示之濃度添加等效稀釋度之100% DMSO、式(I)或式(II)。以類似方式在血清中進行HRMEC實驗。用於活體外血管生成之基質膠管分析：

基質膠基質(BD)在冰上保持24小時。接著，將200 μl基質膠添加至24孔培養盤之各孔中。在37℃下硬化基質膠30分鐘之後，用500 μl含有3×10⁴ 個HUVEC之X-VIVO培養基覆蓋凝膠。接著，將內皮細胞用10 ng/ml FGF-2及2 μg/ml肝素刺激，且接著與各種濃度之DMSO、式(I)或式(II)一起培育，重複三次，如結果中所指示。將在倒置式光學顯微鏡下24小時檢測式(I)或式(II)之效果。用×10物鏡獲取各孔之九個重疊影像以對小管長度進行定量。Adobe Photoshop (Adobe Systems Inc.)用於製得各孔之蒙太奇(montage)影像。接著將各蒙太奇影像輸入至LSM Image Browser v3.5 (Carl Zeiss Inc.)以量測小管長度。接著將小管長度標準化至所檢測之總像素區域。經遮掩之觀測者評估所有量測值。對細胞凋亡之流動式細胞量測分析

將HUVEC及HUVSMC與7.5 μM式(I)或式(II)或式(II)或DMSO在具有FGF-2 (10 ng/ml)及肝素(2 μg/ml)之X-VIVO培養基中一起培育24小時(HUVEC)及48小時(HUVSMC)。用膠原蛋白酶/EDTA剝離HUVEC且用胰蛋白酶/EDTA剝離HUVSMC。接著用PBS洗滌細胞兩次且根據製造商的說明書用碘化丙錠及磷脂結合蛋白V-FITC (磷脂結合蛋白V-FITC細胞凋亡偵測套組I，BD)染色。細胞凋亡之TUNEL分析

將HUVEC塗覆在經膠原蛋白塗佈之塑膠-底部培養盤(MatTek Corp.)上隔夜。接著用X-VIVO培養基中不同濃度之式(I)或式(II)處理HUVEC 24-72小時。在10% FBS中用15 μM式(I)或式(II)處理HRMEC 24小時。TUNEL分析遵循套組中提供之說明書進行(Roche Applied Science)。用於活體內成年視網膜血管分析之玻璃體內注射

成年、3月齡129及C57BL6/129S小鼠用阿佛丁(Avertin)麻醉且亦給予一滴局部丙美卡因(proparacaine) (1%)用於局部麻醉。使用立體顯微鏡，使用玻璃毛細管滴管將1 ml之媒劑或者式(I)或式(II)注射至各動物之兩隻眼睛之玻璃體腔中。接著在注射之後5天使小鼠安樂死。用於活體內視網膜發展分析之皮下及眼周注射

Strömblad等人所描述之技術經修改以研究式(I)或式(II)對活體內血管發展之作用(J Biol Chem. 2002; 277(16):13371-13374)。簡言之，藉由皮下注射至頸背中或各眼睛之眼周區域中來向出生在12小時內之WT 129 S1-VIMJ (傑克遜實驗室(Jackson Laboratories))小鼠幼鼠投與式(I)或式(II)。小鼠將接受總共4次(融合眼瞼實驗)或5次(皮下頸實驗)式(I)或式(II)或者100% DMSO注射。式(I)或式(II)之第一次注射係以40 mg/kg之劑量投與，而其餘者係以80 mg/kg之劑量給與以用於涉及頸背中之注射的實驗。在融合眼瞼之系列實驗中，針對所有注射投與80 mg/kg之劑量。在P2 (眼周)或P3 (頸之頸背)上將幼鼠安樂死；在切開融合眼瞼之後剜出眼睛。實例 2 ：用於局部投與之調配物

在此實例中，說明多種特定局部調配物。 (a)乳膏：

成分	重量(mg)
式(I)或(II)化合物	3
卡波姆934 (BF Goodrich Carbopol 974)	4.5
乙二胺四乙酸二鈉	1
甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯	35
PEG甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯	35
甘油	30
對羥基苯甲酸甲酯	2
環甲聚矽氧烷	130
全氫角鯊烯	60
苯氧乙醇	5
對羥基苯甲酸丙酯	1
氫氧化鈉	調節pH至6.5 ±0.3
純化水	q.s. 1g

b)水性凝膠

成分	重量(mg)
式(I)或(II)化合物	3
卡波姆940 (BF Goodrich Carbapol 980)	11
乙二胺四乙酸二鈉	1
對羥基苯甲酸甲酯	2
泊洛沙姆124	2
丙二醇	40
氫氧化鈉	調節pH至6.5 ±0.3
純化水	q.s. 1g

實例 3 ：式 (I) 或式 (II) 之局部投與之臨床測試

向雄性荷蘭黑帶兔(Dutch belted rabbit) (n=24)兩側投與本文中描述為6個滴眼劑(40 µL)之水性凝膠調配物，QD (每24小時)或BID (每12小時)持續1、7及14天(n=4/組/劑量)。對動物進行屍體解剖且分別在QD或BID組中最後一次給藥後24 (±2)或12 (±1)小時收集眼部組織。使用定量下限(LLOQ)為10 ng/g之組織的經驗證之LC-MS/MS方法，針對式(I)或式(II)濃度分析後鞏膜/脈絡膜、水性及玻璃狀液敏感性，以及血漿。低於LLOQ之值報告為低於可定量限制或BQL。亦將經由臨床觀測結果、眼部評分、眼內壓及裂隙燈檢眼鏡檢查法評估調配物之眼部毒性及刺激。實例 4 ：經由萃取製備 PLGA 奈米粒子

藉由乳化技術製備PLGA奈米粒子。代表性奈米粒子調配物(Comp-A-NP-DXA-13及Comp-A-NP-DXA-17)如下製得(Comp-A=式(I)化合物)： 1. 有機物流：於ACN中製得20 mg/ml之Comp-A儲備液及50 mg/ml之PLGA儲備液(Comp-A-NP-DXA-13：50:50 LA:GA，0.15-0.25 dl/g，酯封端；Comp-A-NP-DXA-17：75/25 LA:GA，0.55-0.75 dl/g，酯封端)。合併Comp-A及PLGA儲備液且在ACN中進一步稀釋，因此最終濃度為5 mg/ml Comp-A及10 mg/ml PLGA於ACN中。 2. 水性物流：於分子生物學級別水中製得1% (w/v) d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸鹽(TPGS)之儲備液且用HCl酸化至pH 3。 3. 稀釋緩衝液：藉由將(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸) (HEPES)及NaCl溶解於Milli-Q水中且調節pH至7.2來製備10×HBS儲備液。接著將10×HBS儲備液無菌過濾且儲存在4℃下。10×HBS之最終濃度為0.2 M HEPES、1.5 M NaCl。在調配之前立即將10×HBS 1:10稀釋於Milli-Q水中且必要時調節pH至7以產生1×HBS (20 mM HEPES及150 mM NaCl）。 4. 使用表1中所描述之調配流程在NanoAssemblr Benchtop上製備聚合Comp-A調配物。表 1 ：用於調配奈米粒子(NP)中之Comp-A以用於藥物動力學評估之參數

調配物	Comp-A-NP-DXA-13	Comp-A-NP-DXA-17
PLGA	50:50 LA:GA，0.15-0.25 dl/g，酯封端	75/25 LA:GA，0.55-0.75 dl/g，酯封端
水性物流	1% TPGS (pH 3)	1% TPGS (pH 3)
有機物流	5 mg/ml Comp-A + 10 mg/ml PLGA於CAN中	5 mg/ml Comp-A + 10 mg/ml PLGA於CAN中
流動速率比(FRR) (TPGS水溶液比ACN溶液)	5:1	5:1
總流動速率(TFR)，mL/min	8	8
起始廢料，mL	0.45	0.45
最終廢料，mL	0.05	0.05
稀釋液緩衝液	1×HBS，pH 7	1×HBS，pH 7

5. 緊隨調配物，將NP在HBS中稀釋至4×體積。 6. 使用帕爾 30 kDa MWCO離心過濾器將溶劑轉換至HBS且濃縮調配物(2000 x g，21℃)。 7. 使用馬爾文澤塔斯則(Malvern Zetasizer) (動態光散射；DLS)分析粒徑及多分散性指數(PDI)。使用UPLC分析測定Comp-A濃度。 8. 最終調配物經由0.22 µm針筒過濾器無菌過濾且在-80℃下儲存於MrFrosty冷凍容器中。第二天，將調配物移至低溫冷凍器箱以供儲存，隨後運送。 9. 將各調配物之樣品解凍至室溫且在37℃下針對＞1000體積之1×HBS (pH 7)透析6小時。在2分鐘、30分鐘、2小時及6小時收集樣品且藉由UPLC分析藥物含量以確定粒子釋放特徵。結果表 2. Comp-A-NP-DXA-13及Comp-A-NP-DXA-17之物理化學特徵以及1×冷凍/解凍循環之後的釋放動力學

調配物	尺寸(d.nm)	PDI	Comp-A (mg/ml)	在37℃下之釋放-剩餘(0小時之%)
30 m	2 h	6 h
Comp-A-DXA-13	98	0.194	4.505	84	58	45
Comp-A-DXA-17	124	0.185	4.330	78	62	39

Comp-A=式(I)化合物。實例 5 ： Comp-A 自奈米粒子之活體外釋放 針對Comp-A之釋放在活體外測試Comp-A之不同奈米粒子調配物。測試結果列於表3中。表3：Comp-A之活體外釋放

調配物	Comp-A (mg/mL)	尺寸(nm)	PDI	在透析^a 2小時之後之釋放%	在透析^a 6小時之後之釋放%
未調配之Comp-A		na	na	＜1	0*
包含Comp-A之PLGA/TPGS奈米粒子	6.8	86 ± 7	0.179 ± 0.008	＞75	54 ± 11
包含Comp-A之TPGS奈米粒子	0.7	12.6	0.171	56	16**
^a 在37℃下針對＞1000×體積HBS (pH 7)透析調配物。另外，未調配之Comp-A透析為對照物 * 在30分鐘之後對照樣品(僅Comp-A溶液)在透析袋中剩餘＜3% Comp-A ** 在30分鐘之後在透析袋內剩餘之77%之經囊封Comp-A

Comp-A=式(I)化合物。實例 6 ： Comp -A 自奈米粒子之活體內釋放

研究在玻璃體內注射兩種不同PLGA奈米粒子調配物(Comp-A-NP-DXA-13及Comp-A-NP-DXA-17)以及Comp-A之溶液之後剩餘在兔玻璃體中之式(I)化合物(Comp-A)之總濃度。

對於此研究，荷蘭黑帶兔接受調配物1 (Comp-A-NP-DXA-13)、調配物2 (Comp-A-NP-DXA-17)之兩側注射(50 µL/眼)。對於調配物1及調配物2，Comp-A劑量分別為225 µg/眼及217 µg/眼。對於Comp-A劑量之溶液為22 µg/眼。

在指定時間點，將動物安樂死，且將水狀液、玻璃狀液、虹膜/睫狀體及視網膜/脈絡膜速凍以及稱重個別組織。收集來自右眼及左眼之組織，稱重且分開儲存。處理玻璃體樣品以釋放所有Comp-A且使用合格LC/MS/MS方法分析。每一資料點係針對單個眼睛。表4：不同調配物中之Comp-A之玻璃狀液濃度

基質	調配物	時間 (hr)	N	平均值 (ng/mL)	SD (ng/mL)
玻璃狀液	Comp-A溶液	6	4	696	115
	12	4	129	31.1
	24	4	20.1	3.83
	48	0	BLQ	N/A
	72	0	BLQ	N/A
	120	0	BLQ	N/A
玻璃狀液	Comp-A-NP-DXA-13	2	4	140000	9540
	6	4	129000	25600
	24	4	42900	6840
	48	4	9310	377
	72	4	3220	556
	120	4	330	92.2
玻璃狀液	Comp-A-NP-DXA-17	2	4	122000	19900
	6	4	144000	24300
	24	4	45400	5120
	48	4	8480	1080
	72	4	1880	1200
	120	4	383	157

BLQ：低於分析定量之限值 N/A：不適用 Comp-A=式(I)化合物。表5：不同調配物中之Comp-A之玻璃狀液劑量正規化濃度

基質	調配物	時間 (hr)	N	平均值 (ng/mL)/µg	SD (ng/mL)/µg
玻璃狀液	Comp-A溶液	6	4	31.6	5.21
	12	4	5.88	1.42
	24	4	0.912	0.174
	48	0	NC	N/A
	72	0	NC	N/A
	120	0	NC	N/A
玻璃狀液	Comp-A-NP-DXA-13	2	4	620	42.4
	6	4	571	114
	24	4	191	30.4
	48	4	41.4	1.68
	72	4	14.3	2.47
	120	4	1.46	0.410
玻璃狀液	Comp-A-NP-DXA-17	2	4	564	91.8
	6	4	665	112
	24	4	209	23.6
	48	4	39.1	4.95
	72	4	8.65	5.55
	120	4	1.76	0.725

NC：未計算(在此時間點，所有動物中之濃度為BLQ) N/A：不適用 Comp-A=式(I)化合物。實例 7 ：玻璃體內投與式 (I) 化合物之耐受性

基於預期可溶性，向荷蘭黑帶兔投與在50 μL pH 7.85水性緩衝液(用於注射之無菌生理鹽水、磷酸鹽緩衝生理鹽水或HEPES緩衝生理鹽水)中44 µg式(I)化合物之最大可行玻璃體內劑量。

在投與後5天，觀察到檢眼鏡檢查(裂隙燈)、眼部評分及眼內壓。

結果/結論：包含式(I)化合物之溶液的玻璃體內注射經過5天未產生眼科學觀測結果。關於臨床或眼科學檢查、裂隙燈檢眼鏡檢查法溶液未產生研究結果，且眼部內壓力無變化。

在無研究結果的情況下，已評估在無內毒素之達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) (1×)中及在HEPES緩衝生理鹽水之溶液中22微克/眼及44微克/眼Comp-A之耐受性。實例 8 ：在荷蘭黑帶兔中之藥物動力學評估

藉由在無菌PBS中藉由眼內注射22 μg或44 μg用包含式(I)化合物之溶液，或用包含式(I)化合物，具體言之調配物DXA-13及DXA-17之奈米粒子來治療雄性兔。式(I)化合物之濃度係使用經驗證之LC-MS/MS方法在眼內注射之後的多種時間在血漿中量測。在指定時間，將一小類兔子安樂死且剝離其眼睛用於收集玻璃狀液及水狀液。使用經驗證之LC-MS/MS方法來量測此等組織中之式(I)化合物之濃度。圖1展示在單一眼內注射之後玻璃狀液中之式(I)化合物之濃度-時間曲線。當與相同化合物之溶液相比時，奈米粒子調配物提高式(I)化合物之眼內半衰期，提供延長之暴露量。此實例表明奈米粒子囊封之式(I)化合物(描述於實例5中)之保持之活體外延伸預測在眼內注射之後暴露之活體內延伸(表6)。表6：不同調配物中之Comp-A之藥物動力學資料

	調配物
Comp-A 溶液	Comp-A-NP-DXA-13	Comp-A-NP-DXA-17
22 µg/ 眼	225 µg/ 眼	217 µg/ 眼
基質	參數	單位	評估值
玻璃狀液	T_max	hr	6.00	2.00	6.00
	C_max	ng/mL	696	140000	144000
	AUC_0-t	hr*ng/mL	13600	2950000	2990000
	R²		0.974	1.00	0.970
	λ_z	1/hr	0.191	0.0466	0.0416
	t_1/2	hr	3.63	14.9	16.7
	CL	mL/hr	1.61	0.0761	0.0723
	V_z	mL	8.41	1.63	1.74
	C_max /D	ng/mL/ug	31.6	620	665
	AUC_0-t /D	hr*ng/Ml	618	13100	13800

Comp-A=式(I)化合物。

注意：在Comp-A溶液劑量組中之2小時時間點未收集到樣品。因此，應謹慎解釋相對於NP劑量組之T_max 及C_max 值。另外，基於最終階段之所有參數係基於具有可量測濃度(包括T_max )之三個可用時間點。因此，應謹慎解釋此等值。實例 9 ：食蟹獼猴中之雷射誘導之脈絡膜新血管生成 (CNV) 模型

藉由誘導食蟹獼猴之黃斑中之雷射損傷之脈絡膜新血管生成誘導為充分表徵之新血管生成性AMD動物模型，其已用於評估nAMD之治療效果。舉例而言，已在此類模型中評估靶向VEGF之療法阿法利貝(aflibercept) (Eylea)。在雷射損傷之後，藉助於螢光素血管造影或循血綠血管造影監測猴之脈絡膜新血管生成之發展，其可藉由影像分析來評分定性或進一步表徵以估計與新血管生成病變相關之血管滲漏。作為溶液調配物或在如本文所述之奈米粒子調配物中，式(I)化合物(Comp-A)中之研究經設計成評估具有雷射誘導之CNV的猴中之眼內注射之安全性及功效。表7：在食蟹獼猴中之CNV模型的研究設計

組	動物數目	左眼治療*	右眼治療*	FA	安樂死動物
預防性媒劑對照組及治療性阿法利貝對照組	5	在第1天及第7天之媒劑	在第1天之媒劑	預研究，第14天及第28天	第28/29天

在第14天之阿法利貝	在第14天之阿法利貝
Comp-A預防性	5	在第1天及第7天之44 μg Comp-A	在第1天之44 μg Comp-A	預研究及第14天	第14/15天
治療性媒劑對照組	5	在第14天及第21天之煤劑	在第14天之媒劑	預研究，第14天及第28天	第28/29天
Comp-A治療性	5	在第14天及第21天之44 μg Comp-A	在第14天之44 μg Comp-A	預研究，第14天及第28天	第28/29天

實例9：荷蘭黑帶兔中之脈絡膜新血管生成模型兔在脈絡膜新血管生成反應之情況下不對雷射誘導之視網膜損傷起反應。因此，為評估此物種中之CNV，採用視網膜下注射肝素-瓊脂糖凝膠之模型在50 µL約3%膠原蛋白凝膠(pH 7.0-7.2)中用纖維母細胞生長因子(100 ng)及LPS (100 ng)形成珠狀。CNV之慢性模型之誘導發生在4週內(可藉由螢光素血管造影、循血綠血管造影量測)且病變之發展亦可經由眼底照相術及頻譜域光學相干斷層攝影術(OCT)監測。此模型具有優於嚙齒動物及猴中之雷射誘導之CNV模型的優勢，因為病變在實質上更為慢性且具有模擬人類nAMD之一些態樣的發炎性表現型。在重複給藥至多12週或更長之後，可評估式(I)化合物作為調配於無菌PBS中用於注射之溶液或HEPES緩衝生理鹽水或如實例5及7中所描述之具有延長釋放特性之奈米粒子調配物的胞內注射的安全性及功效。在此模型中，可在兔之單獨組中注射諸如阿法利貝之比較劑，以提供用於在治療此等慢性病變中抑制VEGF之基準。VEGF抑制劑之模型開發及預期結果描述於Struble等人(2017)中。藉由用式(I)化合物在注射用無菌PBS (pH 7.85)中或在奈米粒子調配物中重複眼內注射來治療患有CNV之兔子，將針對安全性及功效進行評估。基於在荷蘭黑帶兔中進行之眼內PK研究，有可能使用血漿PK監測暴露量，允許評估在此實驗期間12-24週所治療的兔中之眼內暴露量。表8：荷蘭黑帶兔中之脈絡膜新血管生成模型之研究設計

組	動物數目	CNV誘導^a	治療	Comp A 劑量水準	眼睛指數；眼部螢光素及ICG血管造影	眼底相片
1	6	第1天	媒劑	0	第2、3、4、6、8及12週	第2、6及12週
2	6	Comp-A溶液	44 µg/眼
3	6	Comp-A奈米粒子調配物	TBD

^a 將在30個動物中誘導CNV；自此等動物中，18個具有定義明確CNV病變之動物將隨機分配至第1組、第2組或第3組(6個動物/組)。將僅在右眼中藉由視網膜下注射100 ng FGF-2/100 ng LPS/50 μg肝素-瓊脂糖凝膠於PBS中來誘導CNV。^b 在第3週開始，每4週兩個眼中50 μL玻璃體內劑量持續12週(3個總劑量；第3週、第7週及第11週)；Comp-A將經調配作為溶液(第2組)或奈米粒子調配物(第3組)。實例 10 ： 兔中之 Comp-A-NP-DXA-013 調配物之眼部耐受性及評估限值劑量

關於PLGA/TPGS奈米粒子之耐受性劑量-反應；藉由玻璃體內注射向兔投與50 μL在不同聚合物濃度下無囊封Comp-A (亦即空粒子)之PLGA/TPGS奈米粒子調配物(0.364、1.09、3.28或9.84 mg/mL)。總投與劑量為18、55、164或492 μg聚合物/眼(在4隻眼睛中)以鑑別PLGA/TPGS奈米粒子組分之「限制」劑量，因為Comp-A溶液不存在耐受性問題。在投與之後大約1、2及3天進行眼睛檢查、裂隙燈檢查及眼內壓。 • 初步結果： • 18 μg/眼-未顯著發炎 • ≥ 55 μg/眼-劑量依賴性眼部變化(葡萄膜炎) • 在55 μg/眼下-第4天消退之變化 • 在162及492 μg/眼下-變化保持直至第4天

基於空的PLGA/TPGS奈米粒子耐受性結果，調配物在18 μg/眼下在兔中可耐受。在此劑量下，假定藥物:聚合物比率保持恆定，調配物Comp-A-NP-DXA-013中Comp-A之總囊封劑量將為大約1.27 μg/眼。在此劑量下，Comp-A-NP-DXA-013在眼睛之玻璃狀液中遞送大約1 μg/mL之初始總玻璃體內濃度，其將在延長時段期間提供對MDM2抑制之目標覆蓋。歸因於Comp-A自奈米粒子調配物之釋放動力學，Comp-A-NP-DXA-013之較長玻璃體內半衰期(t_1/2 =14.9 h)反映緩慢清除率(0.0761 mL/hr)，如實例8中所表明。MDM2目標覆蓋之持續時間可藉由與在MDM2擴增腫瘤細胞株SJSA (EC50=26.2 ng/mL)中藉由Comp-A誘導p21 mRNA之EC50相比較來評估。在Comp-A-NP-DXA-013限制劑量投與之後，此EC50比兔玻璃狀液中之總Comp-A濃度低約40倍。鑒於在Comp-A-NP-DXA-013之玻璃體內注射之後觀測到的14.9小時半衰期，此表明在兔脈絡膜處MDM2之目標覆蓋將維持約75小時，在此估計之限制劑量下。計算兔中DXA-013『空』PLGA/TPGS奈米粒子調配物之可耐受玻璃體內劑量含有：18 μg/眼。一定量之DXA-013 PLGA/TPGS NP可以50 μL注射體積囊封總共1.27 μg之Comp A。下文展示表明目標覆蓋之方程式。

Comp-A-NP-DXA-013藥物:聚合物比率	0.0706	6.86 mg Comp-A/97.1 mg聚合物
初始濃度	1 μg/mL	18 μg/眼 x 0.0706 = 1.27 μg/眼
目標EC50	26.2 ng/mL	SJSA細胞中p21 mRNA之誘導
倍數因子(超過目標EC50）	38.2 x	1 μg/mL ÷ 0.0262 μg/mL
Comp-A-NP-DXA-013之半衰期	14.9 h	參加實例8
超過目標EC50之大約時間	75 h	5個半衰期後之評估總Comp A=0.031 μg/mL

實例 11 ： TPGS 奈米粒子耐受性

研究在無Comp-A囊封於荷蘭黑帶兔中之情況下，負載有Comp A之TPGS奈米粒子及TPGS奈米粒子之耐受性。對於此研究，將50 μL 負載有Comp A之TPGS奈米粒子調配物(Comp-A，0.608 mg/mL及TPGS聚合物，11.2 mg/mL；Comp-A，30 μg/眼及TPGS 560 μg/眼)玻璃體內注入三隻兔之右眼中；將50 μL無Comp-A囊封之TPGS奈米粒子(13.0 mg/mL；650 μg/眼)玻璃體內注入相同三隻兔之左眼中。在投與之後大約1、2及3天進行眼睛檢查及眼內壓。 • 初步結果： • 負載有Comp A之TPGS奈米粒子在第2天觀測到葡萄膜炎且保持直至第4天。 • 無Comp-A囊封之TPGS奈米粒子-在第2天觀測葡萄膜炎到且保持直至第4天。

當結合附圖閱讀時將更好地瞭解以上概述以及本發明之以下詳細描述。圖1說明在玻璃體內注射Comp-A之溶液之後的化合物式(I) (「Comp-A」)之玻璃狀液濃度。化合物A之溶液係指在PH 7.85下Comp-A於PBS中之溶液，其濃度為0.88 mg/mL。圖2說明在玻璃體內注射包含Comp-A之奈米粒子調配物(Comp-A-NP-DXA-13)之後的化合物式(I) (「Comp-A」)之玻璃狀液濃度。圖3說明在玻璃體內注射包含Comp-A之奈米粒子調配物(Comp-A-NP-DXA-17)之後的化合物式(I) (「Comp-A」)之玻璃狀液濃度。圖4說明在玻璃體內注射Comp-A、Comp-A-NP-DXA-13及Comp-A-NP-DXA-17之溶液之後的化合物式(I) (「Comp-A」)之玻璃狀液濃度相對於時間的圖。圖5說明在玻璃體內注射Comp-A、Comp-A-NP-DXA-13及Comp-A-NP-DXA-17之溶液之後的化合物式(I) (「Comp-A」)之玻璃狀液劑量正規化濃度相對於時間的圖。

Claims

一種治療有需要之人類個體中眼睛病況之方法，該眼睛病況選自由以下組成之群：濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變(DR)、增生性糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)、虹膜紅變、早產兒視網膜病變、視網膜血管閉塞疾病、發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、眼部發炎、視網膜母細胞瘤、眼部黑色素瘤、眼部淋巴瘤、眼部腫瘤、視網膜剝離、近視性新血管生成、血管樣條紋、伊爾斯氏病(Eales disease)、脈絡膜破裂、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜靜脈栓塞、鐮狀細胞性視網膜病變、脈絡膜血管瘤、脈絡膜動脈硬化、視網膜前膜、輻射性視網膜病變、後葡萄膜炎、病理性近視、地圖狀萎縮(GA)、視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫及其任何組合，該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)化合物或式(II)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之方法，其中該眼睛病況為濕性年齡相關黃斑變性。
如請求項1之方法，其中該眼睛病況為乾性年齡相關黃斑變性。
如請求項1之方法，其中該眼睛病況為地圖狀萎縮(GA)。
如請求項4之方法，其中該地圖狀萎縮(GA)為多小葉地圖狀萎縮或單小葉地圖狀萎縮。
如請求項1之方法，其中該眼睛病況為視網膜靜脈栓塞(RVO)後之黃斑水腫。
如請求項1之方法，其中該眼睛病況為糖尿病性黃斑水腫(DME)。
如請求項1之方法，其中該眼睛病況為糖尿病性視網膜病變(DR)。
如請求項1之方法，其中該眼睛病況為發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫。
如請求項1至10中任一項之方法，其中該式(I)或式(II)化合物呈結晶形式。
如請求項1至10中任一項之方法，其中該式(I)或式(II)化合物呈游離形式。
如請求項1至10中任一項之方法，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至10中任一項之方法，其中該式(I)或式(II)化合物呈非晶形式。
如請求項11之方法，其中該式(I)之結晶形式係藉由粉末X射線繞射圖表徵，該粉末X射線繞射圖在繞射角2θ度包含至少三個峰值，該等峰值選自由在大約11.6、12.4、18.6、19.0、21.6及23.6±0.1處之峰值組成之群。
如請求項1至14中任一項之方法，其中該人類在21天週期之第1至7天用該MDM2抑制劑治療，其中在第8至21天該人類未用該MDM2抑制劑治療。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該式(I)或式(II)化合物係經玻璃體內投與。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該式(I)或式(II)化合物係經局部投與。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該式(I)或式(II)化合物呈劑型。
如請求項18之方法，其中該劑型為溶液、懸浮液、軟膏、凝膠、水凝膠、藥物遞送裝置、錠劑或膠囊。
一種用於治療有需要之人類個體中眼睛病況之MDM2抑制劑，該眼睛病況選自由以下組成之群：濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變(DR)、增生性糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)、虹膜紅變、早產兒視網膜病變、視網膜血管閉塞疾病、發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、視網膜母細胞瘤、眼部黑色素瘤、眼部淋巴瘤、眼部腫瘤、視網膜剝離、近視性新血管生成、血管樣條紋、伊爾斯氏病、脈絡膜破裂、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜靜脈栓塞、鐮狀細胞性視網膜病變、脈絡膜血管瘤、脈絡膜動脈硬化、視網膜前膜、輻射性視網膜病變、後葡萄膜炎、病理性近視、地圖狀萎縮(GA)、視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫及其任何組合，該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之MDM2抑制劑的步驟，其中該MDM2抑制劑為式(I)化合物或式(II)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項20之用途，其中該眼睛病況為濕性年齡相關黃斑變性。
如請求項20之用途，其中該眼睛病況為乾性年齡相關黃斑變性。
如請求項20之用途，其中該眼睛病況為地圖狀萎縮(GA)。
如請求項23之用途，其中該地圖狀萎縮(GA)為多小葉地圖狀萎縮或單小葉地圖狀萎縮。
如請求項20之用途，其中該眼睛病況為視網膜靜脈栓塞(RVO)後之黃斑水腫。
如請求項20之用途，其中該眼睛病況為糖尿病性黃斑水腫(DME)。
如請求項20之用途，其中該眼睛病況為糖尿病性視網膜病變(DR)。
如請求項20之用途，其中該眼睛病況為發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫。
如請求項20至28中任一項之用途，其中該式(I)或式(II)化合物呈結晶形式。
如請求項20至28中任一項之用途，其中該式(I)或式(II)化合物呈游離形式。
如請求項20至28中任一項之用途，其中該MDM2抑制劑為式(I)或式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項20至28中任一項之用途，其中該式(I)或式(II)化合物呈非晶形式。
如請求項29之用途，其中該式(I)之結晶形式係藉由粉末X射線繞射圖表徵，該粉末X射線繞射圖在繞射角2θ度包含至少三個峰值，該等峰值選自由在大約11.6、12.4、18.6、19.0、21.6及23.6±0.1處之峰值組成之群。
如請求項20至33中任一項之用途，其中該人類在21天週期之第1-7天用該MDM2抑制劑治療，其中在第8-21天該人類未用該MDM2抑制劑治療。
如請求項20至33中任一項之用途，其中該式(I)或式(II)化合物係經玻璃體內投與。
如請求項20至33中任一項之用途，其中該式(I)或式(II)化合物係經局部投與。
如請求項20至33中任一項之用途，其中該式(I)或式(II)化合物呈劑型。
如請求項37之用途，其中該劑型為溶液、懸浮液、軟膏、凝膠、藥物遞送裝置、錠劑或膠囊。
一種醫藥組合物，其包含奈米粒子，該等奈米粒子包含： a) MDM2抑制劑， b)界面活性劑，及 c)醫藥學上可接受之賦形劑，其中該MDM2抑制劑為式(I)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項39之醫藥組合物，其中該等奈米粒子進一步包含聚合物。
如請求項39之醫藥組合物，其中該等奈米粒子之粒度中值小於150 nm。
如請求項39之醫藥組合物，其中該等奈米粒子之PDI小於0.2。
如請求項40之醫藥組合物，其中該聚合物選自由以下組成之群：聚葡萄胺糖、明膠、海藻酸鈉、白蛋白、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚(乳酸) (PLA)、聚(乙醇酸) (PGA)、聚(乳酸共-乙醇酸) (PLGA)、聚己內酯、聚(丙交酯共-己內酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、泊洛沙姆、聚(乙二醇) (PEG)、PEG-PLLA、PEG-PLGA、聚(甲基乙烯基醚/順丁烯二酸酐)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及其組合。
如請求項39之醫藥組合物，其中該MDM2抑制劑囊封於該等奈米粒子中。
如請求項39之醫藥組合物，其中該界面活性劑選自由以下組成之群：聚山梨醇酯、聚乙烯醇、甲基纖維素、明膠、白蛋白、泊洛沙姆、乙基纖維素、交聯聚丙烯酸聚合物、生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、膽酸鈉、脂質、硬脂酸及其組合。
如請求項39至45中任一項之醫藥奈米粒子組合物，其中該界面活性劑為生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)。
如請求項40之醫藥組合物，其中該聚合物為聚(乳酸共-乙醇酸) (PLGA)。
如請求項43之醫藥組合物，其中PLGA之平均分子量為約10 kDa、30 kDa或100 kDa。
如請求項43之醫藥組合物，其中PLGA之乳酸/乙醇酸比為50:50或75:25。
如請求項39至49中任一項之醫藥組合物，其中該等奈米粒子進一步包含水凝膠。
如請求項50之醫藥組合物，其中該水凝膠選自由以下組成之群：聚(環氧丙烷)、聚(環氧乙烷)、泊洛沙姆(普朗尼克)、聚葡萄胺糖、明膠、纖維素衍生物、乙二醇甲殼素、聚(N-異丙基丙烯醯胺(PNIPAAm)、PEG-PLGA-PEG、[聚(D,L-丙交酯)-聚(乙二醇)-聚(D,L-丙交酯) (PDLLA-PEG-PDLLA)及其組合。
一種治療有需要之人類個體中眼睛病況之方法，該眼睛病況選自由以下組成之群：濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變(DR)、新血管生成性年齡相關黃斑變性(nAMD)、增生性糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)、虹膜紅變、早產兒視網膜病變、視網膜血管閉塞疾病、發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、眼部發炎、視網膜母細胞瘤、眼部黑色素瘤、眼部淋巴瘤、眼部腫瘤、視網膜剝離、近視性新血管生成、血管樣條紋、伊爾斯氏病、脈絡膜破裂、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜靜脈栓塞、鐮狀細胞性視網膜病變、脈絡膜血管瘤、脈絡膜動脈硬化、視網膜前膜、輻射性視網膜病變、後葡萄膜炎、病理性近視、地圖狀萎縮(GA)、視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫及其任何組合，該方法包含藉由玻璃體內注射向有需要之人類個體投與如請求項39至51中任一項之醫藥組合物的步驟。
如請求項52之方法，其中該眼睛病況為新血管生成性年齡相關黃斑變性(nAMD)或乾性年齡相關黃斑變性。
如請求項52之方法，其中該眼睛病況為地圖狀萎縮(GA)。
如請求項54之方法，其中該地圖狀萎縮(GA)為多小葉地圖狀萎縮或單小葉地圖狀萎縮。
如請求項52之方法，其中該眼睛病況為視網膜靜脈栓塞(RVO)後之黃斑水腫。
如請求項52之方法，其中該眼睛病況為糖尿病性黃斑水腫(DME)。
如請求項52之方法，其中該眼睛病況為糖尿病性視網膜病變(DR)。
如請求項52之方法，其中該眼睛病況為發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫。
如請求項52至59中任一項之方法，其中該MDM2抑制劑為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項52至60中任一項之方法，其中該人類係每日一次、一週兩次、一週三次、每週一次、兩週一次或每月一次治療。
如請求項39至51中任一項之醫藥組合物，其用於治療有需要之人類個體之眼睛病況，該眼睛病況選自由以下組成之群：濕性年齡相關黃斑變性、乾性年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病變(DR)、新血管生成性年齡相關黃斑變性(nAMD)、增生性糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)、虹膜紅變、早產兒視網膜病變、視網膜血管閉塞疾病、發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫、眼部發炎、視網膜母細胞瘤、眼部黑色素瘤、眼部淋巴瘤、眼部腫瘤、視網膜剝離、近視性新血管生成、血管樣條紋、伊爾斯氏病、脈絡膜破裂、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜靜脈栓塞、鐮狀細胞性視網膜病變、脈絡膜血管瘤、脈絡膜動脈硬化、視網膜前膜、輻射性視網膜病變、後葡萄膜炎、病理性近視、地圖狀萎縮(GA)、視網膜靜脈栓塞後之黃斑水腫及其任何組合。
如請求項62之方法，其中該眼睛病況為新血管生成性年齡相關黃斑變性(nAMD)或乾性年齡相關黃斑變性。
如請求項62之方法，其中該眼睛病況為地圖狀萎縮(GA)。
如請求項64之方法，其中該地圖狀萎縮(GA)為多小葉地圖狀萎縮或單小葉地圖狀萎縮。
如請求項62之方法，其中該眼睛病況為視網膜靜脈栓塞(RVO)後之黃斑水腫。
如請求項62之方法，其中該眼睛病況為糖尿病性黃斑水腫(DME)。
如請求項62之方法，其中該眼睛病況為糖尿病性視網膜病變(DR)。
如請求項62之方法，其中該眼睛病況為發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫。
如請求項62至70中任一項之方法，其中該MDM2抑制劑為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項62至70中任一項之方法，其中該人類係每日一次、一週兩次、一週三次、每週一次、兩週一次或每月一次治療。