JP6066351B2 - 口腔内崩壊錠及びその製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、口中に含んだ時あるいは水の中に入れたときに速やかに崩壊し、通常の製造、輸送、使用に際して十分な硬度を持つ、口腔内崩壊錠及びその製造方法に関する。
医薬品、食品の分野における経口用固形製剤の剤形として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが知られているが、高齢者、小児や嚥下困難な患者にもより服用しやすい剤形として、口中に含んだ時あるいは水の中に入れた時、速やかに崩壊する口腔内崩壊錠の開発が期待されている。
口腔内崩壊錠は、口腔内で速やかに崩壊するという特性に加え、通常の錠剤と同じく、製造、輸送、使用に際しては、物理的な衝撃に耐えうる十分な硬度を併せ持つことが必要とされている。
また、口中に含んだときに、不快な味や刺激が抑制され、良好な口当たりを有することが、服薬コンプライアンスの面でも望ましい。
口腔内崩壊錠については、これまでに種々の報告がされている。例えば、特許文献１には、a）苦味を有する薬物であるミチグリニドカルシウム水和物、ｂ）結晶セルロース、ならびにｃ）マスキング剤として、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ他から選ばれる少なくとも１種を含有する造粒物と、ｄ）糖または糖アルコール、ならびにｅ）トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも１種とを含有してなる口腔内崩壊錠が記載されている。本文献では結晶セルロースは薬物造粒物中に配合され薬物の溶出性を高める効果を有すると説明されており、結晶セルロースの種類による口腔内崩壊性や錠剤硬度への影響についての記載はない。また、本文献には、薬物含有造粒物と直接圧縮成形することが難しい糖アルコールを用いる場合には、予め糖アルコールを造粒して使用することが望ましいことが記載され、さらに、糖アルコールとしてＤ−マンニトールを用いる場合、結合剤として部分アルファー化デンプンが好適であり、冷水可溶分が約10〜20重量％の部分アルファー化デンプンが、打錠障害の発生を抑え適度な錠剤硬度と速やかな口腔内崩壊性を付与するために好適であると記載されている。しかしながら、このＤ−マンニトールの造粒はトウモロコシデンプンを添加して行うことが記載されているのみである。
特許文献２には、薬物を含有する粉体に、単糖を含む水溶液を添加して、湿式造粒された薬物造粒粒子を含有する口腔内崩壊錠が記載されており、薬物造粒粒子には難溶性成分である結晶セルロース、トウモロコシデンプンを配合することが好ましく、特に結晶セルロースが少量の配合で錠剤の摩損度を改善できる性質を有するため好適に用いることができると記載されている。本文献では、薬物を含有する粉体を、水溶性である単糖を含む水溶液で湿式造粒することが必須であり、これにより、口腔内崩壊錠としての優れた成形性及び崩壊性を得ることができると記載されている。
特許文献３には、（１）活性成分、（２）マンニトール、（３）結晶セルロース並びに（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分を含有し、該崩壊錠100重量％における各成分の配合割合が、（１）0.01〜50重量％、（２）20〜86重量％、（３）10〜30重量％、および（４）各々の特定成分の配合割合が1〜20重量％であり、且つ配合する特定成分の合計が3〜60重量％であって、配合する結晶セルロース（３）の集合体のかさ密度が0.18ｇ/ｃｍ3以下である口腔内崩壊錠が記載されている。本文献記載の口腔内崩壊錠の所望の効果は、（３）の特定のかさ密度を有する結晶セルロースと、（４）の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチおよびカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも２種の特定成分との組み合わせによって発揮され、どちらかが欠けても所望の効果が得られないと説明されている。また、本文献の実施例７３〜８８には（１）〜（４）の成分を造粒したのち、（３）および（４）の成分を加えて圧縮成形した錠剤が記載されているが、活性成分含有顆粒の造粒の際の結合液にはヒドロキシプロピルセルロース水溶液が用いられている。
国際公開WO2008/018371号パンフレット 特開2011-37840号公報 国際公開WO2009/102038号パンフレット
本発明の課題は、口中に含んだ時あるいは水の中に入れたときに速やかに崩壊し、口当たりが良く、通常の製造、輸送、使用に際して十分な硬度を持ち、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠を提供することにある。
本発明の他の課題は、上記のような優れた特性を有する口腔内崩壊錠を、特殊な設備を要することなく、通常の圧縮成形によって製造する、工業的生産性に優れた方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを組み合わせて配合することで上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、薬物、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含有することを特徴とする口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供するものである。
すなわち本発明は、以下の（１）〜（３３）に関する。
（１）薬物、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含有する口腔内崩壊錠。
（２）結晶セルロースのかさ密度が、０．１０ｇ／ｃｍ３以上、０．２３ｇ／ｃｍ３以下である（１）に記載の口腔内崩壊錠。
（３）結晶セルロースのかさ密度が、０．１５ｇ／ｃｍ３以下である（１）または（２）記載の口腔内崩壊錠。
（４）結晶セルロースの該崩壊錠中の配合率が、５〜５０重量％である（１）〜（３）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（５）アルファー化デンプンの平均アルファー化度が９０％以下（好ましくは７０〜８０％）である（１）〜（４）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（６）糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである（１）〜（５）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（７）さらに崩壊剤を含有する（１）〜（６）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（８）崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種または２種以上である（７）記載の口腔内崩壊錠。
（９）さらに滑沢剤を含有する（１）〜（８）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（１０）滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びタルクからなる群から選ばれる１種または２種以上である（９）記載の口腔内崩壊錠。
（１１）薬物がメマンチンまたはその薬学上許容される塩である（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（１２）メマンチンの薬学上許容される塩がメマンチン塩酸塩である（１１）記載の口腔内崩壊錠。
（１３）かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含有する薬物不含有顆粒と、薬物または薬物含有顆粒を圧縮成形して得られる口腔内崩壊錠。 （１４）薬物不含有顆粒が、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース及び糖アルコールを含む混合末を、アルファー化デンプンを溶解または分散させた液により造粒して得られるものである（１３）に記載の口腔内崩壊錠。
（１５）さらに崩壊剤が薬物含有顆粒、薬物不含有顆粒または顆粒外に配合されている（１３）または（１４）に記載の口腔内崩壊錠。
（１６）崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種または２種以上である、（１５）に記載の口腔内崩壊錠。
（１７）かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含有する薬物不含有混合末と、薬物または薬物含有顆粒とを圧縮成形して得られる口腔内崩壊錠。
（１８）さらに崩壊剤が薬物含有顆粒または顆粒外に配合されている（１７）に記載の口腔内崩壊錠。
（１９）崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種または２種以上である、（１８）に記載の口腔内崩壊錠。
（２０）薬物、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含有する薬物含有顆粒を圧縮成形して得られる口腔内崩壊錠。
（２１）さらに崩壊剤が薬物含有顆粒または顆粒外に配合されている（２０）に記載の口腔内崩壊錠。
（２２）崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種または２種以上である、（２１）に記載の口腔内崩壊錠。
（２３）薬物含有顆粒が、薬物を含む粒状物の表面をコーティングしたものである（１３）〜（２２）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（２４）薬物がメマンチンまたはその薬学上許容される塩である（２３）に記載の口腔内崩壊錠。
（２５）かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース及び糖アルコールを含む混合物をアルファー化デンプンを溶解または分散させた液により湿式造粒するか、または、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含む混合物を水により湿式造粒し、乾燥することで得られる造粒物、粉末状または造粒された薬物および所望により添加剤を混合して圧縮成形する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
（２６）粉末状または造粒された薬物、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを混合することで得られる混合物を圧縮成形する口腔内崩壊錠の製造方法。
（２７）粉末状の薬物、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース及び糖アルコールを含む混合物をアルファー化デンプンを溶解または分散させた液により湿式造粒するか、または、粉末状の薬物、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含む混合物を水により湿式造粒し、乾燥することで得られる造粒物に、所望により他の添加剤を混合して圧縮成形する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
（２８）湿式造粒が、流動層造粒である（２５）または（２７）に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
（２９）さらに崩壊剤が混合物または他の添加剤に含まれている（２５）〜（２８）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
（３０）圧縮成形する前に滑沢剤を添加する工程を含む（２５）〜（２９）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
（３１）粉末状または造粒された薬物が、当該薬物の表面にコーティングが施されたものである（２５）〜（３０）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
（３２）薬物がメマンチンまたはその薬学上許容される塩である（２５）〜（３１）のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
（３３）メマンチンまたは薬学上許容される塩がメマンチン塩酸塩である（３２）記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
本発明により、口腔内あるいは水の中に入れた時、速やかな崩壊性、溶解性を有し、口当たりが良好であり、通常の製造、輸送、使用の過程において十分な硬度を有し、保存安定性に優れ、口腔内崩壊錠を提供することができた。
さらに、本発明により、上記のような優れた特性を有する口腔内崩壊錠を、複雑な工程や特殊な設備を要することなく、通常の圧縮成形によって製造する、製造方法を提供することができた。
本発明において口腔内速崩壊錠とは、口中に含んだ時あるいは水の中に入れた時、速やかな崩壊性、溶解性を有する圧縮成形物である。具体的には、口腔内で主として唾液による崩壊試験または装置による崩壊試験などにおいて通常５〜１２０秒、好ましくは５〜６０秒、さらに好ましくは５〜４０秒程度で崩壊する錠剤を意味する。
本発明において薬物とは、疾患の治療、予防、診断に用いられる、経口投与可能な成分であれば特に限定されない。本発明の口腔内崩壊錠は高齢者、小児または嚥下困難な患者に投与される薬物が特に適しており、例えば、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、睡眠鎮静剤、抗うつ薬、中枢神経作用薬、統合失調症治療剤、抗てんかん剤、抗けいれん剤、抗痙縮剤、抗パーキンソン病症候群治療剤、糖尿病治療剤、肝臓疾患用剤、排尿障害改善薬、胃腸薬、抗潰瘍剤、制酸剤、脳代謝改善薬、鎮咳去痰薬、抗アレルギー薬、気管支拡張薬、強心薬、抗不整脈薬、抗心不全薬、抗心房細動薬、抗ヒスタミン薬、利尿薬、血圧降下薬、抗動脈硬化薬、臓器保護薬、血管収縮薬、利胆薬、抗高脂血症薬、冠血管拡張薬、抹消血管拡張薬、抗プラスミン剤、抗凝固薬、抗血小板剤、抗生物質、抗菌剤、抗インフルエンザ薬、肝機能改善剤、痛風治療薬、アルツハイマー型認知症の治療薬及びがん性疼痛の治療薬などが挙げられる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えば、ロキソプロフェンナトリウム水和物、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸塩、塩酸ペンタゾシン、メフェナム酸、エピリゾールなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えば、クロキサゾラム、オキサゾラム、チミペロン、ニトラゼパム、エチゾラムが挙げられ、睡眠鎮静剤としては、ハロキサゾラムなどが挙げられる。抗うつ薬としては、ロフェプラミン塩酸塩、ミアンセリン塩酸塩、炭酸リチウムが挙げられる。統合失調症治療剤としてはオキシペリチンが挙げられる。抗てんかん剤としては、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。抗けいれん剤としては、フェノバルビタールなどが挙げられる、抗痙縮剤としては、バクロフェンなどが挙げられる。抗パーキンソン病症候群治療剤としては、レボドパ、トリヘキシフェニジル塩酸塩などが挙げられる。糖尿病治療剤としては、メトホルミン、ピオグリタゾン塩酸塩、テネリグリプチン臭化水素酸塩、シタグリプチンリン酸塩水和物、ビルダグリプチン、アログリプチン安息香酸塩、リナグリプチン、アナグリプチンなどが挙げられる。肝臓疾患用剤としては、マロチラート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンなどが挙げられる。排尿障害改善薬としては、塩酸タムスロシン、ナフトピジルなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、ファモチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールナトリウムなどが挙げられる。制酸剤としては、アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。脳代謝改善薬としては、ガンマ−アミノ酪酸などが挙げられる。鎮咳去痰薬としては、カルボシステインなどが挙げられる。抗アレルギー薬としては、セチリジン塩酸塩などが挙げられる。気管支拡張薬としては、テオフィリンなどが挙げられる。強心薬としては、ジゴキシンなどが挙げられる。抗不整脈薬としては、プロカインアミド塩酸塩、ベプチジル塩酸塩水和物などが挙げられる。利尿薬としては、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニドなどが挙げられる。抗心不全薬としては、カルベジロール、ビソプロロールフマル酸塩などが挙げられる。血圧降下薬としては、カルベジロール、ビソプロロールフマル酸塩、メトプロロール酒石酸塩、レセルピン、テモカプリル塩酸塩、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、アジルサルタン、アリスキレンフマル酸塩、アゼルニジピン、アムロジピンベシレート、ブドララジンなどが挙げられる。血管収縮薬としては、塩酸ミドドリンなどが挙げられる。利胆薬としては、ウルソデオキシコール酸などが挙げられる。抗高脂血症薬としては、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ロスバスタチンなどが挙げられる。冠血管拡張薬としては、ジピリダモール、ニコランジルなどが挙げられる。抹消血管拡張薬としては、イソクスプリン塩酸塩などが挙げられる。抗プラスミン剤としては、トラネキサム酸などが挙げられる。抗凝固薬としては、エドキサバントシル酸塩水和物などが挙げられる。抗血小板剤としては、チクロピジン塩酸塩、シロスタゾールなどが挙げられる。抗菌剤としては、ナリジクス、レボフロキサシン水和物、シタフロキサシン水和物、オフロキサシンなどが挙げられ、抗インフルエンザ薬としては、オセルタミビルが挙げられ、抗生物質としては、セフロキシムアキセチル、クロラムフェニコール、セフポドキシムプロキセチルなどが挙げられる。痛風治療薬としては、アロプリノール、フェブキソスタットなどが挙げられる。アルツハイマー型認知症治療薬としては、メマンチン、ドネペジルなどが挙げられる。がん性疼痛の治療薬としてはヒドロモルフォンなどが挙げられる。
中でも、解熱鎮痛消炎薬として用いられるロキソプロフェンナトリウム水和物、抗心不全薬又は血圧降下薬として用いられるカルベジロール、ビソプロロールフマル酸塩、血圧降下薬として用いられるオルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、抗高脂血症薬として用いられるプラバスタチンナトリウム、抗菌剤として用いられるレボフロキサシン水和物、シタフロキサシン水和物、抗凝固薬として用いられるエドキサバントシル酸塩水和物、アルツハイマー型認知症の治療薬として用いられるメマンチンまたはその薬理上許容される塩（特にメマンチン塩酸塩）、ドネペジルまたはその薬理上許容される塩（特にドネペジル塩酸塩）や、がん性疼痛の治療薬として用いられるヒドロモルフォンに適する。
薬物は、目的とする疾患の治療、予防、診断の効果を発揮させるために、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
また、薬物は、所望により、粉末状の薬物の表面（結晶の表面）または造粒された薬物の顆粒表面をコーティングして用いてもよい。コーティングは、薬物由来の不快な味、においや刺激をマスクし服用しやすくする、光・水・酸素などから薬物を保護し、また、配合変化を起こしやすい成分同士を分離して安定性を向上させる、腸溶化や徐放化により薬物の有効性・安全性を向上させる、などの目的で施され、目的に応じてコーティング方法やコーティング剤が選択される。コーティングは、製剤技術分野において慣用の方法を用いることができ、例えば、流動層造粒・コーティング機、転動流動層造粒・コーティング機、遠心流動型造粒・コーティング機、ワースター型流動層造粒・コーティング機などを用いて行われる。
本発明では、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースを用いる。結晶セルロースのかさ密度は、日本、欧州および米国の３極薬局方合意に基づき規定されている第十六改正日本薬局方の結晶セルロースの項に記載のかさ密度の測定方法によって測定することができる。かさ密度は、０．１０ｇ／ｃｍ３以上、０．２３ｇ／ｃｍ３以下であることが好ましく、更に好ましくは、０．１０ｇ／ｃｍ３以上、０．１５ｇ／ｃｍ３以下である。
かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースとしては、市販されているものを用いることができる。例えば、セオラスＫＧ−１０００（かさ密度０．１０〜０．１５ｇ／ｃｍ３）、セオラスＫＧ８０２（かさ密度０．１３〜０．２３ｇ／ｃｍ３）（以上、旭化成ケミカルズ製）が挙げられる。また、かさ密度が異なる２種以上の結晶セルロースを組み合わせて、所望のかさ密度になるように調整したものを用いることもできる。
上記結晶セルロースの配合量は、口腔内崩壊錠１００重量％当たり、５〜５０重量％であることが好ましい。５０重量％を超えると、流動性が悪化し、製造性が低下する可能性がある。より好ましい配合量は、１０〜４０重量％である。
上記結晶セルロースは、粉末のまま他の成分と混合して打錠末とし、圧縮成形してもよく、また、適当な結合剤を用いて造粒してから圧縮成形に供してもよい。
本発明で用いられる糖アルコールとは、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール等が挙げられ、好ましくは、Ｄ−マンニトールである。Ｄ−マンニトールは、日本、欧州および米国の薬局方に適合するものを通常に用いることができる。配合するＤ−マンニトールの結晶形、粒子径および比表面積は特に限定されないが、結晶形はα型、β型、δ型、非晶質のいずれでも良く、粒子径は10μm以上、250μm以下が好ましく、より好ましくは20μm以上、150μm以下であり、比表面積は0.1m2/g以上、4m2/g以下が好ましく、より好ましくは0.1m2/g以上、2m2/g以下であり、結晶形、粒子径および比表面積は、例えば、X線回折法、レーザー回折式粒度測定法、BET式比表面積測定法（多点法）によりそれぞれ測定できる。市販のものとしては、例えば、メルク社、ロケット社、東和化成社、花王社等のＤ−マンニトールが挙げられる。
上記、糖アルコールの配合量は、適宜選択することができる。Ｄ-マンニトールを用いる場合、口腔内崩壊錠１００重量％当たり、通常２０〜９５重量％であり、好ましくは、３０−８５重量％である。
糖アルコールは、粉末のまま他の成分と混合して打錠末とし、圧縮成形してもよく、また、適当な結合剤を用いて造粒してから圧縮成形に供してもよい。
本発明で用いられるアルファー化デンプンとは、デンプンを加熱処理してアルファー化したものであり、日本医薬品添加物規格に記載されたものを用いることができる。平均アルファー化度は９０％以下が好ましく、より好ましくは、７０〜８０％である。市販のものとしては、例えば、アルファー化デンプンswelstar PD-1（旭化成ケミカルズ製）が使用できる。
上記、アルファー化デンプンの配合量は、口腔内崩壊錠１００重量％当たり、通常１〜１５重量％であり、好ましくは、１〜１０重量％である。
アルファー化デンプンは、粉末のまま他の成分と混合して打錠末とし、圧縮成形してもよく、また、他の成分とともに造粒してから圧縮成形に供してもよい。
本発明の口腔内崩壊錠において、アルファー化デンプンは、崩壊剤としての役割を果たすが、一方で、製造に際しては、液体、例えば水に溶解または分散すると粘性を示すため、粉末状態の原料に噴霧すると造粒が進行し顆粒にすることができる。この性質を利用し、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースおよび糖アルコールを含む粉末状の混合物に噴霧して、流動層造粒することで顆粒を製造し、これを必要に応じて他の成分と混合して圧縮成形することで、良好な成形性と所望の口腔内崩壊性を持つ錠剤を得ることができる。このような製造上の利点は、慣用の崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンなどを用いた場合にはほとんど得られない、アルファー化デンプン特有の性質である。
本発明の口腔内崩壊錠は、上記成分に加え、更に崩壊剤を含有してもよい。崩壊剤の例としては、クロスポビドン（例えば、医薬品添加物規格適合品）、カルメロースカルシウム（例えば、日本薬局方適合品）、カルメロース（例えば、日本薬局方適合品）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、日本薬局方適合品）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、日本薬局方適合品）、トウモロコシデンプン（例えば、日本薬局方適合品）及びデンプングリコール酸ナトリウム（例えば、日本薬局方適合品）から選ばれる１種または２種以上の組み合わせが挙げられ、特に好ましくは、クロスポビドン、カルメロースカルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
崩壊剤の配合量は、口腔内崩壊錠100重量％当たり、通常０．５〜２０重量％であり、好ましくは、１〜１０重量％である。
本発明の口腔内崩壊錠は、更に滑沢剤を含有していてもよい。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム（例えば、日本薬局方適合品）、ステアリン酸カルシウム（例えば、日本薬局方適合品）、フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、医薬品添加物規格適合品）及びタルク（例えば、日本薬局方適合品）から選ばれる１種または２種以上の組み合わせが挙げられ、特に好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
滑沢剤の配合量は、口腔内崩壊錠100重量％当たり、通常０．１〜３．０重量％であり、好ましくは、０．５〜１．５重量％である。
本発明の口腔内崩壊錠は、発明の効果に支障のない限り、錠剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含むこともできる。
添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、発泡剤及び界面活性剤等を挙げることができる。
賦形剤としては、例えば、糖類、糖アルコール、デンプン類、セルロース類から選ばれる有機賦形剤、並びに無機賦形剤を挙げることができる。糖類としては、例えば、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、パラチノース、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、果糖、異性化乳糖及び蜂蜜糖から選択される１つ又は２つ以上組み合わせを挙げることができる。糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール等が挙げられる。デンプン類としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン及びアルファー化デンプンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。セルロース類としては、結晶セルロースに加え、例えば、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択される１つ又は２つ以上組み合わせを挙げることができる。無機賦形剤としては、例えば、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
粉末状の薬物の表面（結晶の表面）または造粒された薬物の顆粒表面を被覆するコーティング剤としては、たとえば、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテート及びポリ酢酸ビニル樹脂から選択される1つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
コーティング剤と組み合わせる可塑剤としては、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、ポリエチレングリコール及びトリアセチンから選択される1つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、β−カロチン及びリボフラビンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
着香剤としては、例えば、オレンジ、レモン、ストロベリー、ハッカ、メントール、メントールミクロン及び各種香料から選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸二カリウム、スクラロースステビア及びソーマチンから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせをなどが挙げられる。
矯味剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、イノシン酸二ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム及びハチミツから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
界面活性剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
発泡剤としては、例えば、酒石酸及び／又は無水クエン酸を挙げることができる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸及びタルクから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
以下、本発明の口腔内崩壊錠の態様Ａ〜Ｃをその製造方法とともに説明する。
態様Ａ．かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含有する薬物不含有顆粒と薬物または薬物含有顆粒を圧縮成形して得られる口腔内崩壊錠。
本態様において、薬物不含有顆粒は、薬物固有の性質によらずに、口腔内崩壊錠として望ましい崩壊性と成形性を付与することができる製剤の骨格として機能する。薬物不含有顆粒は、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコールおよびアルファー化デンプンの３つの成分だけを配合することでも優れた崩壊性と成形性を発揮するが、必要に応じて他の添加剤を配合してもよい。
薬物不含有顆粒中、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースと糖アルコールの配合比率は、糖アルコールとしてＤ-マンニトールを用いる場合、結晶セルロース１に対し、糖アルコール１〜１０重量部、好ましくは１．５〜８．５重量部、更に好ましくは１．５〜２．５重量部である。
薬物不含有顆粒は、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール（例えばＤ−マンニトール）およびアルファー化デンプンのみで製することができ、その場合の各成分の顆粒中の配合量は、糖アルコール（例えばＤ−マンニトール）50〜90重量％（好ましくは55〜75重量％）、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース10〜40重量％（好ましくは、20〜35重量％）アルファー化デンプン2〜5重量％（好ましくは3〜4重量％）である。
態様Ａの口腔内崩壊錠の製造方法は、薬物不含有顆粒を製造する工程、所望により薬物含有顆粒を製造する工程、および、薬物不含有顆粒と、薬物または薬物含有顆粒および他の添加剤を混合し圧縮成形する工程が含まれる。
Ａ-１：薬物不含有顆粒を製造する工程
以下の１）または２）の方法を用いて、薬物不含有顆粒を製造することができる。
１）かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール（例えばＤ−マンニトール）とアルファー化デンプンを含む混合物を水により湿式造粒する方法。
２）かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール（例えばＤ−マンニトール）を含む混合物を、アルファー化デンプンを水などに溶解または分散させた液により造粒する方法。
ここで造粒には、慣用の押し出し造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法などを用いることができる。
アルファー化デンプンは、液体、例えば水に溶解または分散させると、造粒に適した粘性を示す。本発明者らは、アルファー化デンプンを粉末状態のまま他の成分と混合し、造粒した顆粒を圧縮成形した錠剤と、水に溶解または分散させた液により造粒した顆粒を圧縮成形した錠剤とを製造し、崩壊性、硬度を比較したところ、いずれの錠剤も所望の性質を有するが、後者の方がより優れていることを見出した。
また、本発明者らは、アルファー化デンプンを溶解または分散させた液を用いて造粒する場合、高速攪拌造粒法と、流動層造粒法のそれぞれで製造した顆粒を圧縮成形した錠剤の崩壊性と硬度などを比較したところ、いずれの方法も適用可能であるが、流動層造粒法にて顆粒を製造した場合に、より優れた口腔内崩壊錠を得ることができることを見出した。
薬物不含有顆粒に、慣用の崩壊剤などの他の添加剤を配合する場合は、造粒前の混合物中に配合すればよい。
Ａ−２：薬物含有顆粒を製造する工程
薬物は、粉末上のまま、あるいは所望により顆粒状にしてから、薬物不含有顆粒と混合することができる。薬物含有顆粒は、例えば、慣用の押し出し造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法で製造できる。
また、粉末状または顆粒状の薬物、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースおよび糖アルコールの混合末を、アルファー化デンプン懸濁液で造粒して薬物含有顆粒とすることもできる。
薬物又は薬物含有顆粒は、苦味や刺激性などの不快な味、においのマスキングや、溶出性の制御のためにコーティングを施すこともできる。コーティングには、前述のコーティング剤および可塑剤を適宜用いることができる。コーティング方法は、例えば、流動層造粒・コーティング機、転動流動層造粒・コーティング機、遠心流動型造粒・コーティング機、ワースター型流動層造粒・コーティング機を用いることで行われる。また、ワックス状物質を加温融解し、これに薬物と、必要に応じて糖アルコール、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素などの成分を添加して分散又は溶解した後、当該分散液又は溶液を噴霧造粒して、不快な味、においをマスキングした薬物含有顆粒を得ることもできる。
２種以上の薬物を使用する場合は、薬物同士の配合適性により、同一の顆粒内に含有させるか、別々の顆粒にそれぞれ含有させて、圧縮成形に供することができる。
Ａ−３：薬物不含有顆粒と、薬物または薬物含有顆粒および他の添加剤を混合し圧縮成形する工程
薬物不含有顆粒と、薬物または薬物含有顆粒および所望により崩壊剤、滑沢剤、その他の添加剤を混合し圧縮成形して口腔内崩壊錠とする。混合は、例えば、タンブルミキサー、対流式ミキサーを用いることで行われる。
本発明の口腔内崩壊錠の圧縮成形は、通常の打錠機を用いて行うことができる。打錠機による成形圧力は通常の錠剤と同程度で良く、錠剤の形状、大きさにもよるが、好ましくは、２〜２０ｋＮ、より好ましくは４〜１４ｋＮ程度である。
薬物不含有顆粒の錠剤成分総重量に対する配合割合は、30〜100％未満であればよい。薬物が粉末状の場合には、薬物不含有顆粒の配合割合は60〜100％未満であり、薬物を造粒して用いる場合には、30〜85％、好ましくは35〜80％である。また、薬物を造粒して用いる場合、薬物不含有顆粒と薬物含有顆粒の配合重量比は、薬物含有顆粒１に対して、薬物不含有顆粒0.5〜5.0が好ましい。
薬物不含有顆粒の平均粒子径は、第十六改正日本薬局方の『粒度測定法 第2法 ふるい分け法』に準じ測定し、篩上対数積分法により算出するとき、40〜150μmであり、好ましくは60〜150μmである。
態様Ｂ：かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含有する薬物不含有混合末と、薬物または薬物含有顆粒とを圧縮成形して得られる口腔内崩壊錠。
本態様において、薬物不含有混合末が口腔内崩壊錠として望ましい崩壊性と成形性を与える。薬物不含有混合末は、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコールおよびアルファー化デンプンの３つの成分だけを配合することでも優れた崩壊性と成形性を発揮するが、必要に応じて他の添加剤を配合してもよい。
態様Ｂの口腔内崩壊錠の製造方法は、所望により薬物含有顆粒を製造する工程、および、薬物または薬物含有顆粒および他の添加剤を混合し圧縮成形する工程が含まれる。薬物含有顆粒を製造する工程は上述のＡ−２と同様である。
薬物または薬物含有顆粒および他の添加剤を混合し圧縮成形する工程において、混合または圧縮成形の工程は上述のＡ−３と同様である。
態様Ｃ：薬物、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含有する薬物含有顆粒を圧縮成形して得られる口腔内崩壊錠。
本態様においては、薬物含有顆粒が口腔内崩壊錠として望ましい崩壊性と成形性を与える。顆粒内または顆粒外に必要に応じて慣用の崩壊剤など添加剤を配合してもよい。
態様Ｃの口腔内崩壊錠の製造方法は、薬物含有顆粒を製造する工程および所望により他の添加剤と混合し圧縮成形する工程が含まれる。
薬物含有顆粒を製造する工程は、薬物を混合物に加えること以外は上述のＡ−１と同様である。圧縮成形する工程は、上述のＡ−３と同様である。
かくして得られる本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内あるいは水の中に入れた時の崩壊性、溶解性に優れ、かつ物理的、化学的安定性に優れている。
本発明の口腔内崩壊錠の崩壊性又は溶解性は口腔内での崩壊、溶解時間（健康な成人男子の口腔内で、水分を口に含まず唾液のみで錠剤が完全に溶解するまでの時間）が通常５〜１２０秒、好ましくは５〜６０秒、さらに好ましくは５〜４０秒程度である。
本発明の口腔内崩壊錠は、口中に含む時、唾液により次第に崩壊もしくは溶解するものであるが、口腔内の圧迫すなわち上アゴと舌による圧力、あるいは舌による摩擦、すなわち“なめる”動作等によって、より短時間で崩壊もしくは溶解する。口腔内の乾いた人、あるいは唾液の少ない人においては、水もしくはお湯を用いて口腔内で崩壊、溶解しても良く、又は、通常の錠剤と同様に水とともにそのまま服用しても何ら差し支えない。
一方、本発明の口腔内速崩壊錠の硬度は、温湿度下（例えば、温度２５℃、湿度７５％、開放系、１週間）の安定性試験の後にも、製造工程及び流通過程において崩れない硬度を有する。
従って、製剤の製造工程及び流通過程において崩れない硬度を有し、温湿度下での保存においても実用的な硬度を有し、保存安定性にも優れている。
本発明の口腔内崩壊錠は、高齢者、小児や嚥下困難な患者にとっても服用し易い製剤として、また、一般成人用の安全な製剤として、種々の病気の治療、予防、診断に用いることができる。
以下の実施例は例証目的であって本発明をこれら実施例に限定することを意図しない。また口腔内崩壊錠の製剤学的特性が添加した薬物によって有意に影響されるものではないので、多くの実施例においては薬物の添加なしで実験を行った。
[比較例1]
D-マンニトール（メルク製）910gを流動層造粒機（フロイント製、FLO-2型）に投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）35gを精製水600gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物を得た。得られた造粒物495gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧8kN及び10kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[比較例2]
D-マンニトール3600g（メルク製）、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスPH302、かさ密度0.35-0.46g/cm３）1600gを流動層造粒機（フロイント製、FLO-5型）に投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）200gを精製水1800gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物を得た。得られた造粒物495gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧10kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例1]
D-マンニトール（メルク製）4360g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000、かさ密度0.10-0.15g/cm３）520gを流動層造粒機（フロイント製、FLO-5型）に投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）200gを精製水2300gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物を得た。
得られた造粒物495gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧12kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例2]
D-マンニトール3880g（メルク製）、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000、かさ密度0.10-0.15g/cm３）1000gを流動層造粒機（フロイント製、FLO-5型）に投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）200gを精製水2300gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物を得た。
得られた造粒物495gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧12kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例3]
D-マンニトール（メルク製）9240g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000、かさ密度0.10-0.15g/cm３）4180gを流動層造粒機（パウレック製、GPCG-15）に投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）550gを精製水6325gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物を得た。
得られた造粒物495gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧10kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例4]
D-マンニトール（メルク製）2880g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000、かさ密度0.10-0.15g/cm３）2000gを流動層造粒機（フロイント製、FLO-5型）に投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）200gを精製水2300gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物を得た。
得られた造粒物495gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧6kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例5]
D-マンニトール（メルク製）3360g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-802、かさ密度0.13-0.23g/cm３）1520gを流動層造粒機（フロイント製、FLO-5型）に投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）200gを精製水2300gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物を得た。
得られた造粒物495gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧10kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例6]
D-マンニトール（メルク製）672g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000、かさ密度0.10-0.15g/cm３）304g、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）40gを混合し、混合物を得た。
得られた混合物495gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧10kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例7]
D-マンニトール（メルク製）840g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000、かさ密度0.10-0.15g/cm３）380g、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）50gを流動層造粒機（フロイント製、FLO-2型）に投入し、精製水575gを噴霧後、乾燥することで造粒物を得た。
得られた造粒物495gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧12kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例8]
D-マンニトール（メルク製）252g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000、かさ密度0.10-0.15g/cm３）114gを高速撹拌造粒機（パウレック製、VG-5型）に投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）15gを精製水135gに分散した液を滴下しながら錬合した。錬合物を流動層造粒機（フロイント製、FLO-2型）に投入し、乾燥することで造粒物を得た。
得られた造粒物198gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）2gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧6kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例9]
実施例3の前段と同じ方法で得られた造粒物480g、クロスポビドン（BASF製、コリドンCL-F）15gを混合し、混合物を得た。得られた混合物495gにステアリン酸マグネシウム5g（マリンクロッド製）を混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧10kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例10]
実施例3の前段と同じ方法で得られた造粒物465g、クロスポビドン（BASF製、コリドンCL-F）30gを混合し、混合物を得た。得られた混合物495gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧10kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例11]
実施例3の前段と同じ方法で得られた造粒物455g、カルメロースカルシウム（五徳薬品製、ECG-505）40gを混合し、混合物を得た。得られた混合物495gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧8kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例12]
D-マンニトール（メルク製）2590g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000、かさ密度0.10-0.15g/cm３）1610g、カルメロースカルシウム（五徳薬品製、ECG-505）385gを流動層造粒機（フロイント製、FLO-5型）に投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）175gを精製水3000gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物を得た。得られた造粒物495gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧6kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例13]
D-マンニトール（メルク製）266g、D-マンニトール（メルク製、パーテックM100）266g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000、かさ密度0.10-0.15g/cm３）329g、クロスポビドン（BASF製、コリドンCL-F）56gを流動層造粒機（フロイント製、FLO-2型）に投入し、アルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ製、swelstar PD-1）35gを精製水600gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒物を得た。得られた造粒物495gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧8kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例14]
メマンチン塩酸塩40g、実施例3の前段と同じ方法で得られた造粒物460g、クロスポビドン（BASF製、コリドンCL-F）33.84g、アスパルテーム（味の素製）20g、香料（高砂香料工業製）0.56gを混合し、混合物を得た。得られた混合物554.4gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5.6gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧12kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例15]
メマンチン塩酸塩3000g、D-マンニトール（メルク製）6000g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスPH101）1200g、カルメロースカルシウム（五徳薬品製、ECG-505）675gを流動層造粒機（パウレック製、GPCG-15）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-L）375gを精製水5875gに溶解した液を噴霧し、乾燥することで薬物含有造粒物を得た。
薬物含有造粒物150g、実施例3の前段と同じ方法で得られた造粒物350g、クロスポビドン（BASF製、コリドンCL-F）33.84g、アスパルテーム（味の素製）20g、香料（高砂香料工業製）0.56gを混合し、混合物を得た。得られた混合物554.4gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）5.6ｇを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧12kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例16]
実施例15の前段と同じ方法で得られた薬物含有造粒物10500gを流動層造粒機（パウレック製、GPCG-15）に投入し、コーティング液27020g（組成：メタクリル酸コポリマーLD（エボニック製、オイドラギットL30D-55）51.8%、クエン酸トリエチル（森村商事製、シトロフレックス）1.6%、タルク（松村産業製）7.8%、精製水38.8%）を噴霧し、乾燥することで薬物含有コーティング物を得た。
薬物含有コーティング物3690g、実施例3の前段と同じ方法で得られた造粒物3810g、クロスポビドン（BASF製、コリドンCL-F）507.6g、アスパルテーム（味の素製）300g、香料（高砂香料工業製）8.4gを混合し、混合物を得た。得られた混合物8316gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）84ｇを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧10kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9mmφ、質量280mg）を得た。
[実施例17]
実施例16の前段と同じ方法で得られた薬物含有コーティング物4.89g、実施例3の前段と同じ方法で得られた造粒物2.91g、クロスポビドン（BASF製、コリドンCL-F）0.52gを混合し、混合物を得た。得られた混合物8.32gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）0.084gを混合後、単発打錠機にて、打錠圧10kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（9mmφ、280mg）を得た。
[実施例18]
ヒドロモルフォン塩酸塩42.38g、実施例3の前段と同じ方法で得られた造粒物2677.5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、L-HPC（LH-11））250.1gを混合し、混合物を得た。得られた混合物2970gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）30gを混合し、打錠用混合物を得た。打錠用混合物について、ロータリー打錠機にて、打錠圧6kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径6mmφ、質量80mg）を得た。
[実施例19]
実施例18で得られた打錠用混合物について、ロータリー打錠機にて、打錠圧10kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を得た。
[試験例]
実施例及び比較例で得た錠剤について、以下の方法で評価を行った。
硬度は、錠剤連続計測装置（ＷＨＴ：Pharm Test製）により測定した（10錠の平均値を記載）。
口腔内崩壊時間は、健康な成人男子の口腔内に試験錠剤を含ませ、噛まない状態で完全に崩壊するまでの時間を測定した（6例の平均値を記載）。実施例18および19で得た錠剤は、口腔内崩壊時間に代えて、第十六改正日本薬局方の『崩壊試験法』に準じて、崩壊時間を測定した（3錠の平均値を記載）。
摩損度試験は、第十六改正日本薬局方の『錠剤の摩損度試験法』に準じて、測定した（10錠）。
結果を表１〜表5に示す。
比較例1のように、結晶セルロースを配合しない場合、口腔内崩壊時間は速やかであるが、摩損度が1%以上と高く、さらに、摩損度試験後に割れ錠も発生するため、硬度と崩壊性のバランスが取れた口腔内崩壊錠を製造することは難しい。また、比較例2のように、Ｄ−マンニトールと、かさ密度が高い結晶セルロースを配合した場合でも、摩損度及び硬度は若干改善されるものの、摩損度は高く、割れ錠も発生し、さらには、口腔内崩壊時間も延長することから、硬度と崩壊性のバランスが取れた口腔内崩壊錠を製造することは難しい。
一方、実施例１〜１９のように、Ｄ−マンニトールと、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースを配合すると、速やかな口腔内崩壊性を確保しつつ、高い硬度で、摩損度も小さく、且つ、割れ錠も発生しない、良好な口腔内崩壊錠を製造することが可能となることを見出した。
更に、アルファー化デンプンを精製水に分散した液を噴霧又は添加して造粒する手法は、流動性及び成形性の向上をもたらすことから、口腔内崩壊錠を製造する上で、非常に有用な手法であることが判明した。
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内あるいは水の中に入れた時、速やかな崩壊性、溶解性を有しているため、服用が容易であり、かつ製造工程や流通過程における十分な硬度を有し保存安定性に優れている。従って、高齢者、小児または嚥下困難な患者の治療薬、診断薬に広く用いることができる。また、本発明の口腔内崩壊錠は、特殊な設備を要することなく、通常の圧縮成形によって製造することができ、工業的生産性にも優れている。

Claims (22)

  1. 薬物、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含有する口腔内崩壊錠であって、
    （ａ）当該薬物がヒドロモルフォン塩酸塩であり、
    （ｂ）かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ ３ 以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンが薬物不含有顆粒に含まれている
    口腔内崩壊錠。
  2. 結晶セルロースのかさ密度が、０．１０ｇ／ｃｍ３以上、０．２３ｇ／ｃｍ３以下である請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
  3. 結晶セルロースのかさ密度が、０．１５ｇ／ｃｍ３以下である請求項１または２記載の口腔内崩壊錠。
  4. 結晶セルロースの該崩壊錠中の配合率が、５〜５０重量％である請求項１〜３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  5. アルファー化デンプンの平均アルファー化度が９０％以下である請求項１〜４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  6. 糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである請求項１〜５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  7. さらに崩壊剤を含有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  8. 崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項７記載の口腔内崩壊錠。
  9. さらに滑沢剤を含有する請求項１〜８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  10. 滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びタルクからなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項９記載の口腔内崩壊錠。
  11. 薬物不含有顆粒の平均粒子径が、第十六改正日本薬局方の『粒度測定法 第2法 ふるい分け法』に準じ測定し、篩上対数積分法により算出するとき、40〜150μｍである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  12. 薬物を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、
    （ａ）当該薬物がヒドロモルフォン塩酸塩であり、
    （ｂ）かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含有する薬物不含有顆粒を得る工程と、
    得られた薬物不含有顆粒と薬物または薬物含有顆粒を圧縮成形して得る工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
  13. 薬物不含有顆粒が、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース及び糖アルコールを含む混合末を、アルファー化デンプンを溶解または分散させた液により造粒して得られるものである請求項１２に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
  14. さらに崩壊剤が薬物含有顆粒、薬物不含有顆粒または顆粒外に配合されている請求項１２または１３に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
  15. 崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種または２種以上である、請求項１４に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
  16. 薬物含有顆粒が、薬物を含む粒状物の表面をコーティングしたものである請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
  17. かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース及び糖アルコールを含む混合物をアルファー化デンプンを溶解または分散させた液により湿式造粒するか、または、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファー化デンプンを含む混合物を水により湿式造粒し、乾燥することで得られる薬物不含有顆粒、粉末状または造粒されたヒドロモルフォン塩酸塩および所望により添加剤を混合して圧縮成形する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
  18. 湿式造粒が、流動層造粒である請求項１７に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
  19. さらに崩壊剤が混合物または他の添加剤に含まれている請求項１７または１８に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
  20. 圧縮成形する前に滑沢剤を添加する工程を含む請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
  21. 粉末状または造粒されたヒドロモルフォン塩酸塩が、当該薬物の表面にコーティングが施されたものである請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
  22. 薬物不含有顆粒の平均粒子径が、第十六改正日本薬局方の『粒度測定法 第2法 ふるい分け法』に準じ測定し、篩上対数積分法により算出するとき、40〜150μｍである、請求項１２〜２１のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
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