JP6031131B2 - 肺癌治療用、特に非小細胞肺癌(nsclc)治療用組成物 - Google Patents
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Description
・hTERT、
・WT1、
・MAGE−A2、
・5T4、
・MAGE−A3、
・MUC1、
・Her−2/neu、
・NY−ESO−1、
・CEA、
・Survivin、
・MAGE−C1、および/または
・MAGE−C2。
性(免疫賦活)組成物の少なくとも1つのRNAは、図7に示されている配列(配列番号7)、より好ましくは図8に示されている配列(配列番号8)から選択されるhTERT抗原をコードしていてもよい。さらに好ましい実施形態によれば、活性(免疫賦活)組成物の少なくとも1つのRNAは、図7に示されるhTERT配列(配列番号7)、より好ましくは図8に示されるhTERT配列(配列番号8)のフラグメント、変異体またはエピトープから選択されるhTERT抗原を代替的にまたは付加的にコードし得る。
肺癌(患者14人)に罹患している患者19人から、および、増幅可能なRNAを有する正常な対照ボランティア25人から集めた。血清から抽出されたRNAは、ヘミネステッド(heminested)の二段階反応のRT−PCRで、ゲル電気泳動法で検出された産物を用いて増幅した。5T4 mRNAは、乳癌患者5人中2人、肺癌患者14人中6人の、計19人中8人(42%)の癌患者血清から再現性をもって検出されたが、正常な対照血清からは25人中3人(12%)のみからしか検出されなかった(p=0.035)。したがって、好ましい実施形態によれば、活性(免疫賦活)組成物の少なくとも1つのRNAは、図3に示す配列(配列番号3)、より好ましくは図4に示す配列(配列番号4)から選択される5T4抗原をコードし得る。さらに好ましい実施形態によれば、活性(免疫賦活)組成物の少なくとも1つのRNAは、図3に示される5T4配列(配列番号3)、より好ましくは図4に示される5T4(配列番号4)のフラグメント、変異体、またはエピトープから選択される5T4抗原を代替的にまたは付加的にコードし得る。
にて高頻度に過剰発現する。フェーズI臨床試験にて、38人の患者(2人がNSCLC患者)にHer−2/neuペプチドをワクチン接種したところ、患者の92%が、Her−2/neuに対するT細胞免疫性を生成した。したがって、好ましい実施形態によれば、活性(免疫賦活)組成物の少なくとも1つのRNAは、図5に示す配列(配列番号5)、より好ましくは図6に示す配列(配列番号6)から選択されるHer−2/neu抗原をコードし得る。さらに好ましい実施形態によれば、活性(免疫賦活)組成物の少なくとも1つのRNAは、図5に示すHer−2/neu配列(配列番号5)、より好ましくは図6に示すHer−2/neu配列(配列番号6)のフラグメント、変異体またはエピトープから選択されるHer−2/neu抗原を代替的にまたは付加的にコードし得る。
ン手法の標的として多くの魅力的な特徴を有していると報告している(Berinstein, N. L.(2002). "Carcinoembryonic antigen as a target for therapeutic anticancer vaccines: a review." J Clin Oncol 20(8):2197-207)。CEAは好ましい発現パターンを有しており、全てのヒト癌の50%を越える種類で発現する。CEA自身が腫瘍形成プロセスの中で役割を果たすこともあり、癌が進行する間、発現を選択、維持することができる。CEAは様々なMHCクラス1分子に処理、提示されていることが多く立証されている。また、CEAに対する免疫寛容は絶対ではない。ヒトT細胞がCEAを発現している癌細胞を認識し、それに対して活性化し、癌細胞を溶解することができるという多くのデータが存在している。CEAを標的抗原として用いたいくつかの異なる治療ワクチン手法を評価したところ、安全性は確立されている。また、CEAに対する液性および/または細胞反応は立証されている。ほとんどの場合、これらのBerinstein(2002、上記)によって発表された研究には非常に進行した難治性の転移結腸癌患者が選ばれているが、臨床活動のいくつかの証拠では、疾病の安定化、および何人かの患者では客観的応答が立証されている。アゴニストCEA MHCクラスI結合ペプチド(CAP1−6D)およびCEAを組み込んだポックスウイルスベクターによってパルスした樹状細胞は、共刺激分子の有無に関わらず、活性化CD8T細胞反応において最も活性が高かった。残念ながら樹状細胞手法は、患者に特異的な樹状細胞の調製物を得る物流上の難しさによって制限され得る。CEAを標的としたカナリア痘ベクターシステムを用いた4つのフェーズI研究が報告された。これらの試験によって、この手法が安全、かつ主として注入部位に限定してグレード1および2の緩い毒性を示すことを示した。また、この試験は、特定細胞性T細胞反応が大多数の患者においてCEAに対して活性化し得ることを示している。これらの反応は、ベクター内にB7.1共刺激分子を含ませること、または注入部位に組換えGM−CSを加えることで増強させ得る。客観的臨床応答は報告されなかったが、これらフェーズI研究の患者のかなりの割合の者が疾病の安定化を経験した。CEAを認識するT細胞の割合をさらに増強させるためのワクチン接種方法があり、これは、これらワクチンの臨床活性を増大させると考えられている。少なくともいくつかのワクチンは軽微な疾病状態であればより効果的であることを示唆するデータがある。Ueda,Itohら(2004)は、CEA由来ペプチドをパルスした自己樹状細胞を用いて、転移胃腸癌または肺癌に罹患している患者18人を治療した1つの研究を記載している(Ueda, Y.,T. Itoh et al. (2004). "Dendritic cell-based immunotherapy of cancer with carcinoembryonic antigen-derived, HLA-A24-restricted CTL epitope: Clinical outcomes of 18 patients with metastasis gastrointestinal or lung adenocarcinomas." Int J Oncol 24(4):909-17を参照)。ほとんどの患者について、皮膚試験で測定した免疫反応、およびin vitroT細胞アッセイを観察した。客観的臨床応答は報告されなかったが、この免疫療法を受けている間、何人かの患者の疾病は安定していた。したがって、好ましい実施形態によれば、活性(免疫賦活)組成物の少なくとも1つのRNAは、図12に示す配列(配列番号12)、より好ましくは図13に示す配列(配列番号13)から選択されるCEA抗原をコードし得る。さらに好ましい実施形態によれば、活性(免疫賦活)組成物の少なくとも1つのRNAは、図12に示すCEA配列(配列番号12)、より好ましくは図13に示す配列(配列番号13)のフラグメント、変異体またはエピトープから選択されるCEA抗原を代替的にまたは付加的にコードし得る。
であり、様々な種類の悪性腫瘍で過剰発現する。survivinエピトープを認識する細胞傷害性T細胞は、in vitroにおいて引き起こされ得、また白血病、乳癌、およびメラノーマに罹患している患者に対してワクチン接種をすることによって引き起こされ得る。多発性骨髄腫に罹患している患者において、survivin特異的CD8+T細胞が出現しているかを調べた。そして、23人の患者のうち9人から、また21人の健康なボランティアのうち1人から、T細胞認識HLA−A2.1結合survivinペプチドが検出された。Survivin活性T細胞は末期分化型エフェクターT細胞(CD8+、CD45RA+、およびCCR7)として同定された。骨髄標本における骨髄腫細胞の陽性survivin発現は、11人の患者のうち7人において観察された。Survivinは上皮および血液由来のほとんどのヒト癌細胞から多く発現し、過剰発現は癌の進行、予後不良、耐性、そして短期患者生存率に関連している。Duffy,O’Donovan(2007)は、Survivinがほとんど全ての悪性腫瘍において過剰発現する16.5kDaのタンパク質であり、正常な分化成体組織においてはほとんど検出されないと報告している(Duffy, M. J., N. O'Donovan,ら(2007). "Survivin: a promising tumor biomarker." Cancer Lett 249(1):49-60を参照)。機能的に、survivinはアポトーシスの制御、細胞増殖の促進、および血管形成の促進をすることが示されている。これらの処理における役割と一致して、survivinは、癌の進行において重要な役割を果たすと説明されていた。正常組織および悪性組織の間での発現に大きな違いがあるため、さらに癌の進行における原因となる役割のために、survivinは現在、潜在的な腫瘍マーカーとして集中的に調査が行われている。新たに出てきているデータは、survivinを測定することで膀胱癌の早期診断、複数癌の種類の予後判断、そして多様な抗癌治療に対する反応の予測を手助けし得ることを示唆している。Zeis,Siegelら(2003)は、survivin−RNAを形質導入した自己樹状細胞を用いてPBMCを刺激することによって生成されたヒトsurvivin特異的CTLは、血液悪性細胞系から、急性骨髄性白血病に罹患している患者から単離された一次腫瘍細胞までの範囲において、細胞傷害性を示した(Zeis, M., S. Siegel et al. (2003). "Generation of cytotoxic responses in mice and human individuals against hematological malignancy using survivin-RNA-transfected dendritic cells." J Immunol 170(11):5391-7を参照)。また、survivin−RNAを形質導入した樹状細胞をマウスにワクチン接種することで、survivin発現リンパ腫によるチャレンジに対する長期耐性を有することにつながり、腫瘍拒絶Agとしてのsurvivinの潜在的な可能性を示した。血液学腫瘍に対する免疫治療手法のためのターゲット構造としてのsurvivinの使用について、証拠が得られた。したがって、好ましい実施形態によれば、活性(免疫賦活)組成物の少なくとも1つのRNAは、図18に示す配列(配列番号18)、より好ましくは図19に示す配列(配列番号19)から選択されるSurvivin抗原をコードし得る。さらに好ましい実施形態によれば、活性(免疫賦活)組成物の少なくとも1つのRNAは、図18に示すSurvivin配列(配列番号18)、より好ましくは図19に示すSurvivin配列(配列番号19)のフラグメント、変異体またはエピトープから選択されるSurvivin抗原を代替的にまたは付加的にコードし得る。
,Chuaら(2005)は、癌精巣抗原の発現に関して523人もの非小細胞肺癌(NSCLC)患者の腫瘍を分析した(Gure, A. O.,R. Chua et al. (2005). "Cancer-testis genes are coordinately expressed and are markers of poor outcome in non-small-cell lung carcinoma." Clin Cancer Res 11(22):8055-62を参照)。MAGE−C1は18,8%の患者に存在した。Scanlan,Altorkiら(2000)はさらに、33の非小細胞肺癌におけるCT抗原の発現を報告した:MAGE−C1:30%(Scanlan, M. J.,N. K. Altorki et al. (2000). "Expression of cancer-testis antigens inlung carcinoma: definition of bromodomain testis-specific gene (BRDT) as a new CT gene, CT9." Cancer Lett 150(2):155-64を参照)。したがって、好ましい実施形態によれば、活性(免疫賦活)組成物の少なくとも1つのRNAは、図22に示す配列(配列番号22)、より好ましくは図23に示す配列(配列番号23)、さらに好ましくは図24に示す配列(配列番号24)から選択されるMAGE−C1抗原をコードし得る。さらに好ましい実施形態によれば、活性(免疫賦活)組成物の少なくとも1つのRNAは、図22に示すMAGE−C1配列(配列番号22)、より好ましくは図23に示すMAGE−C1配列(配列番号23)、さらに好ましくは図24に示すMAGE−C1配列(配列番号24)のフラグメント、変異体、もしくはエピトープから選択されるMAGE−C1抗原を代替的にまたは付加的にコードし得る。
・hTERT、
・WT1、
・5T4、
・NY−ESO−1、
・Survivin、および/または
・MAGE−C2。
・hTERTおよびWT1、もしくは
・hTERTおよび5T4、もしくは
・hTERTおよびNY−ESO−1、もしくは
・hTERTおよびSurvivin、もしくは
・hTERTおよびMAGE−C2、もしくは
・WT1および5T4、もしくは
・WT1およびNY−ESO−1、もしくは
・WT1およびSurvivin、もしくは
・WT1およびMAGE−C2、もしくは
・5T4およびNY−ESO−1、もしくは
・5T4およびSurvivin、もしくは
・5T4およびMAGE−C2、もしくは
・NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・SurvivinおよびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1および5T4、もしくは
・hTERT,WT1およびNY−ESO−1、もしくは
・hTERT,WT1およびSurvivin、もしくは
・hTERT,WT1およびMAGE−C2、もしくは
・hTERT,5T4,およびNY−ESO−1、もしくは
・hTERT,5T4,およびSurvivin、もしくは
・hTERT,5T4,およびMAGE−C2、もしくは
・hTERT,NY−ESO−1,およびSurvivin、もしくは
・hTERT,NY−ESO−1,およびMAGE−C2、もしくは
・hTERT,Survivin,およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,5T4およびNY−ESO−1、もしくは
・WT1,5T4およびSurvivin、もしくは
・WT1,5T4およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・WT1,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・5T4,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・5T4,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・5T4,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・NY−ESO−1,SurvivinおよびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,5T4およびNY−ESO−1、もしくは
・hTERT,WT1,5T4およびSurvivin、もしくは
・hTERT,WT1,5T4およびMAGE−C2、もしくは
・hTERT,5T4,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・hTERT,5T4,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・hTERT,NY−ESO−1,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・WT1,5T4,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・WT1,5T4,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,5T4,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・5T4,NY−ESO−1,SurvivinおよびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,5T4,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・hTERT,WT1,5T4,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,5T4,NY−ESO−1,SurvivinおよびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,5T4,NY−ESO−1,SurvivinおよびMAGE−C2。
・hTERTおよびWT1、もしくは
・hTERTおよび5T4、もしくは
・hTERTおよびNY−ESO−1、もしくは
・hTERTおよびSurvivin、もしくは
・hTERTおよびMAGE−C2、もしくは
・WT1および5T4、もしくは
・WT1およびNY−ESO−1、もしくは
・WT1およびSurvivin、もしくは
・WT1およびMAGE−C2、もしくは
・5T4およびNY−ESO−1、もしくは
・5T4およびSurvivin、もしくは
・5T4およびMAGE−C2、もしくは
・NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・SurvivinおよびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1および5T4、もしくは
・hTERT,WT1およびNY−ESO−1、もしくは
・hTERT,WT1およびSurvivin、もしくは
・hTERT,WT1およびMAGE−C2、もしくは
・hTERT,5T4,およびNY−ESO−1、もしくは
・hTERT,5T4,およびSurvivin、もしくは
・hTERT,5T4,およびMAGE−C2、もしくは
・hTERT,NY−ESO−1,およびSurvivin、もしくは
・hTERT,NY−ESO−1,およびMAGE−C2、もしくは
・hTERT,Survivin,およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,5T4およびNY−ESO−1、もしくは
・WT1,5T4およびSurvivin、もしくは
・WT1,5T4およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・WT1,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・5T4,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・5T4,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・5T4,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・NY−ESO−1,SurvivinおよびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,5T4およびNY−ESO−1、もしくは
・hTERT,WT1,5T4およびSurvivin、もしくは
・hTERT,WT1,5T4およびMAGE−C2、もしくは
・hTERT,5T4,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・hTERT,5T4,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・hTERT,NY−ESO−1,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・WT1,5T4,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・WT1,5T4,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,5T4,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・5T4,NY−ESO−1,SurvivinおよびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,5T4,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・hTERT,WT1,5T4,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,5T4,NY−ESO−1,SurvivinおよびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,5T4,NY−ESO−1,SurvivinおよびMAGE−C2。
a)上記少なくとも2つの抗原のうち、少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、3つ、4つ、5つまたは6つが、
・5T4、
・NY−ESO−1、
・MAGE−A2、
・MAGE−A3、
・MAGE−C1、および/または
・MAGE−C2から選択され、
b)さらなる抗原が、本明細書に規定した少なくとも1つの抗原、好ましくは、本明細書中に記載の抗原の組み合わせ、群またはサブグループのいずれもから選択され、例えば、上記さらなる抗原は、
・hTERT、
・WT1、
・MAGE−A2、
・5T4、
・MAGE−A3、
・MUC1、
・Her−2/neu、
・NY−ESO−1、
・CEA、
・Survivin、
・MAGE−C1、および/または
・MAGE−C2
から選択される。
・NY−ESO−1、
・MAGE−C1、および/または
・MAGE−C2
から選択される。
・MAGE−C1、および/または
・MAGE−C2
から選択される。
・hTERTおよびWT1、もしくは
・hTERTおよびMAGE−A2、もしくは
・hTERTおよび5T4、もしくは
・hTERTおよびMAGE−A3、もしくは
・hTERTおよびMUC1、もしくは
・hTERTおよびHer−2/neu、もしくは
・hTERTおよびNY−ESO−1、もしくは
・hTERTおよびCEA、もしくは
・hTERTおよびSurvivin、もしくは
・hTERTおよびMAGE−C1、もしくは
・hTERTおよびMAGE−C2、もしくは
・WT1およびMAGE−A2、もしくは
・WT1および5T4、もしくは
・WT1およびMAGE−A3、もしくは
・WT1およびMUC1、もしくは
・WT1およびHer−2/neu、もしくは
・WT1およびNY−ESO−1、もしくは
・WT1およびCEA、もしくは
・WT1およびSurvivin、もしくは
・WT1およびMAGE−C1、もしくは
・WT1およびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A2および5T4、もしくは
・MAGE−A2およびMAGE−A3、もしくは
・MAGE−A2およびMUC1、もしくは
・MAGE−A2およびHer−2/neu、もしくは
・MAGE−A2およびNY−ESO−1、もしくは
・MAGE−A2およびCEA、もしくは
・MAGE−A2およびSurvivin、もしくは
・MAGE−A2およびMAGE−C1、もしくは
・MAGE−A2およびMAGE−C2、もしくは
・5T4およびMAGE−A3、もしくは
・5T4およびMUC1、もしくは
・5T4およびHer−2/neu、もしくは
・5T4およびNY−ESO−1、もしくは
・5T4およびCEA、もしくは
・5T4およびSurvivin、もしくは
・5T4およびMAGE−C1、もしくは
・5T4およびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A3およびMUC1、もしくは
・MAGE−A3およびHer−2/neu、もしくは
・MAGE−A3およびNY−ESO−1、もしくは
・MAGE−A3およびCEA、もしくは
・MAGE−A3およびSurvivin、もしくは
・MAGE−A3およびMAGE−C1
・MAGE−A3およびMAGE−C2
・MUC1およびHer−2/neu、もしくは
・MUC1およびNY−ESO−1、もしくは
・MUC1およびCEA、もしくは
・MUC1およびSurvivin、もしくは
・MUC1およびMAGE−C1、もしくは
・MUC1およびMAGE−C2、もしくは
・HER−2/NEUおよびNY−ESO−1、もしくは
・HER−2/NEUおよびCEA、もしくは
・HER−2/NEUおよびSurvivin、もしくは
・HER−2/NEUおよびMAGE−C1、もしくは
・HER−2/NEUおよびMAGE−C2、もしくは
・NY−ESO−1およびCEA、もしくは
・NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・NY−ESO−1およびMAGE−C1、もしくは
・NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・CEAおよびSurvivin、もしくは
・CEAおよびMAGE−C1、もしくは
・CEAおよびMAGE−C2、もしくは
・SurvivinおよびMAGE−C1、もしくは
・SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−C1およびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1およびMAGE−A2、もしくは
・hTERT,WT1および5T4、もしくは
・hTERT,WT1およびMAGE−A3、もしくは
・hTERT,WT1およびMUC1、もしくは
・hTERT,WT1およびHer−2/neu、もしくは
・hTERT,WT1およびNY−ESO−1、もしくは
・hTERT,WT1およびCEA、もしくは
・hTERT,WT1およびSurvivin、もしくは
・hTERT,WT1およびMAGE−C1、もしくは
・hTERT,WT1およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,MAGE−A2および5T4、もしくは
・WT1,MAGE−A2およびMAGE−A3、もしくは
・WT1,MAGE−A2およびMUC1、もしくは
・WT1,MAGE−A2およびHer−2/neu、もしくは
・WT1,MAGE−A2およびNY−ESO−1、もしくは
・WT1,MAGE−A2およびCEA、もしくは
・WT1,MAGE−A2およびSurvivin、もしくは
・WT1,MAGE−A2およびMAGE−C1、もしくは
・WT1,MAGE−A2およびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A2,5T4およびMAGE−A3、もしくは
・MAGE−A2,5T4およびMUC1、もしくは
・MAGE−A2,5T4およびHer−2/neu、もしくは
・MAGE−A2,5T4およびNY−ESO−1、もしくは
・MAGE−A2,5T4およびCEA、もしくは
・MAGE−A2,5T4およびSurvivin、もしくは
・MAGE−A2,5T4およびMAGE−C1、もしくは
・MAGE−A2,5T4およびMAGE−C2、もしくは
・5T4,MAGE−A3およびMUC1、もしくは
・5T4,MAGE−A3およびHer−2/neu、もしくは
・5T4,MAGE−A3およびNY−ESO−1、もしくは
・5T4,MAGE−A3およびCEA、もしくは
・5T4,MAGE−A3およびSurvivin、もしくは
・5T4,MAGE−A3およびMAGE−C1、もしくは
・5T4,MAGE−A3およびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A3,MUC1およびHer−2/neu、もしくは
・MAGE−A3,MUC1およびNY−ESO−1、もしくは
・MAGE−A3,MUC1およびCEA、もしくは
・MAGE−A3,MUC1およびSurvivin、もしくは
・MAGE−A3,MUC1およびMAGE−C1、もしくは
・MAGE−A3,MUC1およびMAGE−C2、もしくは
・MUC1,Her−2/neuおよびNY−ESO−1、もしくは
・MUC1,Her−2/neuおよびCEA、もしくは
・MUC1,Her−2/neuおよびSurvivin、もしくは
・MUC1,Her−2/neuおよびMAGE−C1、もしくは
・MUC1,Her−2/neuおよびMAGE−C2、もしくは
・HER−2/NEU,NY−ESO−1およびCEA、もしくは
・HER−2/NEU,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・HER−2/NEU,NY−ESO−1およびMAGE−C1、もしくは
・HER−2/NEU,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・NY−ESO−1,CEAおよびSurvivin、もしくは
・NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C1、もしくは
・NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C2、もしくは
・CEA,SurvivinおよびMAGE−C1、もしくは
・CEA,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・Survivin,MAGE−C1およびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,MAGE−A2および5T4、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2およびMAGE−A3、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2およびMUC1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2およびHer−2/neu、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2およびNY−ESO−1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2およびCEA、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2およびSurvivin、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2およびMAGE−C1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4およびMAGE−A3、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4およびMUC1、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4およびHer−2/neu、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4およびNY−ESO−1、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4およびCEA、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4およびSurvivin、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4およびMAGE−C1、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4およびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびMUC1、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびHer−2/neu、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびNY−ESO−1、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびCEA、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびSurvivin、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびMAGE−C1、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびMAGE−C2、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,およびHer−2/neu、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1およびNY−ESO−1、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1およびCEA、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1およびSurvivin、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1およびMAGE−C1、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1およびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびNY−ESO−1、もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびCEA、もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびSurvivin、もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびMAGE−C1、もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびMAGE−C2、もしくは
・MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびCEA、もしくは
・MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびMAGE−C1、もしくは
・MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・HER−2/NEU,NY−ESO−1,CEAおよびSurvivin、もしくは
・HER−2/NEU,NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C1、もしくは
・HER−2/NEU,NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C2、もしくは
・NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C1、もしくは
・NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・CEA,Survivin,MAGE−C1およびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4およびMAGE−A3、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4およびMUC1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4およびHer−2/neu、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4およびNY−ESO−1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4およびCEA、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4およびSurvivin、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4およびMAGE−C1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびMUC1、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびHer−2/neu、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびNY−ESO−1、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびCEA、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびSurvivin、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびMAGE−C1、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびHer−2/neu、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびNY−ESO−1、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびCEA、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびSurvivin、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびMAGE−C1、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびMAGE−C2、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびNY−ESO−1、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびCEA、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびSurvivin、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびMAGE−C1、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびCEA、もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびMAGE−C1、もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびSurvivin、もしくは
・MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C1、もしくは
・MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C2、もしくは
・HER−2/NEU,NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C1、もしくは
・HER−2/NEU,NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・NY−ESO−1,CEA,Survivin,MAGE−C1およびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびMUC1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびHer−2/neu、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびNY−ESO−1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびCEA、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびSurvivin、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびMAGE−C1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびHer−2/neu、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびNY−ESO−1、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびCEA、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびSurvivin、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびMAGE−C1、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびNY−ESO−1、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびCEA、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびSurvivin、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびMAGE−C1、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびMAGE−C2、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびCEA、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびMAGE−C1、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびSurvivin、もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C1、もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C2、もしくは
・MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C1、もしくは
・MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・HER−2/NEU,NY−ESO−1,CEA,Survivin,MAGE−C1およびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびHer−2/neu、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびNY−ESO−1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびCEA、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびSurvivin、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびMAGE−C1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびNY−ESO−1、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびCEA、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびSurvivin、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびMAGE−C1、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびCEA、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびMAGE−C1、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびSurvivin、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C1、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C1、もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,Survivin,MAGE−C1およびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびNY−ESO−1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびCEA、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびSurvivin、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびMAGE−C1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neuおよびMAGE−C2、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびCEA、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびMAGE−C1、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびSurvivin、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C1、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C2、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C1、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C2;もしくは
・MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,Survivin,MAGE−C1およびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびCEA、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびSurvivin、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびMAGE−C1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1およびMAGE−C2、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびSurvivin、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C1、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C1、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,Survivin,MAGE−C1およびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびSurvivin、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEAおよびMAGE−C2、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C1、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,Survivin,MAGE−C1およびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C1、もしくは
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,SurvivinおよびMAGE−C2、もしくは
・WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,Survivin,MAGE−C1およびMAGE−C2、
または
・hTERT,WT1,MAGE−A2,5T4,MAGE−A3,MUC1,Her−2/neu,NY−ESO−1,CEA,Survivin,MAGE−C1およびMAGE−C2。
・Survivinおよび5T4。
vivoにおけるmRNAまたはRNAの不安定性または(速い)分解はRNA系組成物を応用する際に深刻な問題を引き起こし得ることが知られている。このRNAの不安定性は、一般的にRNA分解酵素「RNAase」(リボヌクレアーゼ)によって引き起こされる。このようなリボヌクレアーゼのコンタミネーションがあると、溶液中のRNAが完全に分解してしまう場合もある。したがって、細胞の細胞質内におけるmRNAの自然分解は非常に精巧に制御されており、上記組成物を用いる前に特別な処理、特にピロ炭酸ジエチル(DEPC)を用いて処理することで、RNaseのコンタミネーションを全般的に取り除くことができる。これに関連し、従来技術においてもいくつかの自然分解メカニズムが知られており、これらも同様に利用し得る。例えば、in vivoにおいて末端構造はmRNAにとって一般的に非常に重要である。例として、天然のmRNAの5’末端にはいわゆる「キャップ構造」(修飾グアノシンヌクレオチド)があり、3’末端は最大200のアデノシンヌクレオチドの配列(いわゆるポリA尾部)である。
Proのコドンは、CCUまたはCCAからCCCまたはCCGに改変でき、
Argのコドンは、CGUまたはCGAまたはAGAまたはAGGからCGCまたはCGGに改変でき、
Alaのコドンは、GCUまたはGCAからGCCまたはGCGに改変でき、
Glyのコドンは、GGUまたはGGAからGGCまたはGGGに改変できる。
Pheのコドンは、UUUからUUCに改変でき、
Leuのコドンは、UUA、UUG、CUUまたはCUAからCUCまたはCUGに改変でき、
Serのコドンは、UCUまたはUCAまたはAGUからUCC,UCGまたはAGCに改変でき、
Tyrのコドンは、UAUからUACに改変でき、
Cysのコドンは、UGUからUGCに改変でき、
Hisのコドンは、CAUからCACに改変でき、
Glnのコドンは、CAAからCAGに改変でき、
Ileのコドンは、AUUまたはAUAからAUCに改変でき、
Thrのコドンは、ACUまたはACAからACCまたはACGに改変でき、
Asnのコドンは、AAUからAACに改変でき、
Lysのコドンは、AAAからAAGに改変でき、
Valのコドンは、GUUまたはGUAからGUCまたはGUGに改変でき、
Aspのコドンは、GAUからGACに改変でき、
終止コドンUAAはUAGまたはUGAに改変できる。
オリジナル配列(野生型(m)RNA)において、Thrをコードする全てのコドンをACC(またはACG)に置換し、そして
もともとSerをコードする全てのコドンをUCC(またはUCGまたはAGC)に置換する;
オリジナル配列において、Ileをコードする全てのコドンをAUCに置換し、
もともとLysをコードする全てのコドンをAAGに置換し、そして
もともとTyrをコードする全てのコドンをUACに置換する;
オリジナル配列において、Valをコードする全てのコドンをGUC(またはGUG)に置換し、
もともとGluをコードする全てのコドンをGAGに置換し、
もともとAlaをコードする全てのコドンをGCC(またはGCG)に置換し、そして
もともとArgをコードする全てのコドンをCGC(またはCGG)に置換する;
オリジナル配列において、Valをコードする全てのコドンをGUC(またはGUG)に置換し、
もともとGluをコードする全てのコドンをGAGに置換し、
もともとAlaをコードする全てのコドンをGCC(またはGCG)に置換し、
もともとGlyをコードする全てのコドンをGGC(またはGGG)に置換し、そして
もともとAsnをコードする全てのコドンをAACに置換する;
オリジナル配列において、Valをコードする全てのコドンをGUC(またはGUG)に置換し
もともとPheをコードする全てのコドンをUUCに置換し、
もともとCysをコードする全てのコドンをUGCに置換し、
もともとLeuをコードする全てのコドンをCUG(またはCUC)に置換し、
もともとGlnをコードする全てのコドンをCAGに置換し、そして
もともとProをコードする全てのコドンをCCC(またはCCG)に置換する;等。
Basic 6.0(使用開発環境:Microsoft Visual Studio Enterprise 6.0 with Servicepack 3)のソースコードは、WO02/098443にも記載されている。
L121TM;PMMA(ポリメチルメタクリレート);PODDSTM(プロテノイド小球体);ポリエチレンカルバメート誘導体;poly−rA:poly−rU(ポリアデニル酸−ポリウリジル酸錯体);ポリソルベート80(Tween 80);タンパク質コクリエート(protein cochleate)(Avanti Polar Lipids,Inc.,Alabaster,AL);STIMULONTM(QS−21);Quil−A(Quil−Aサポニン);S−28463(4−アミノ−otec−ジメチル−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5c]キノリン−1−エタノール);SAF−1TM(“Syntex adjuvant formulation”);センダイ蛋白リポソームおよびセンダイ含有脂質マトリクス;スパン−85(ソルビタントリオレアート);スぺコール(Marcol52、スパン85およびTween85のエマルジョン);スクアレンまたはRobane(2,6,10,15,19,23−ヘキサメチルテトラコサンおよび2,6,10,15,19,23−ヘキサメチル−2,6,10,14,18,22−テトラコサヘキサン);ステアリルチロシン(オクタデシルチロシン塩酸塩);Theramid(N−アセチルグルコサミニル−N−アセチルムラミル−L−Ala−D−isoGlu−L−Ala−ジパルミトキシプロピルアミド);スレオニル−MDP(TermurtideTMまたは[thr 1]−MDP;N−アセチルムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン);Ty粒子(Ty−VLPまたはウイルス様粒子);特にAdju−phos、Alhydrogel、Rehydragel等の、Pam3Cys、特にアルミニウム塩を含むWalter−Reedリポソーム(水酸化アルミニウムに吸着しているリピッドAを含むリポソーム)、およびリポペプチド;CFA、SAF、IFA、MF59、Provax、TiterMax、Montanide、Vaxfectin等の乳剤;Optivax(CRL1005)、L121、Poloaxmer4010)等の共重合体;BIORAL等の、リポソーム(Stealthを含む)コクリエート;QS21、Quil A、Iscomatrix、ISCOM等の植物由来アジュバント;PLG、PMM、Inulin等のトマチン、生体高分子を含む、同時刺激に適したアジュバント;ロムルチド、DETOX、MPL、CWS、マンノース、CpG核酸配列、CpG7909、ヒトTLR1−10のリガンド、マウスTLR1−13のリガンド、ISS−1018、IC31、イミダゾキノリン、Ampligen、Ribi529、IMOxine、IRIVs、VLPs、コレラトキシン、熱不安定毒素、Pam3Cys、フラジェリン、GPIアンカー、LNFPIII/Lewis X、抗菌ペプチド、UC−1V150、RSV融合タンパク質、cdiGMP;およびCGRPニューロペプチドを含むアンタゴニストに好適なアジュバント。
本発明は、肺癌、特に非小細胞肺癌(NSCLC)の治療のための活性(免疫賦活)組成物を提供する。この組成物は、哺乳類の(獲得)免疫反応を引き起こし得るhTERT、WT1、MAGE−A2、5T4、MAGE−A3、MUC1、Her−2/neu、NY−ESO−1、CEA、Survivin、MAGE−C1、またはMAGE−C2からなる群より選択される少なくとも2つの(好ましくは異なる)抗原をコードする少なくとも1つのRNA、好ましくはmRNAを含んでいる。このような活性(免疫賦活)組成物によって、肺癌、特に非小細胞肺癌(NSCLC)の治療、または従来の療法を用いる際の補助的な治療を効率的に行うことができる。さらに、RNAを治療方法として用いることによって、導入されたDNA配列が非制御下で増殖してしまう問題を回避することができる。本発明の活性(免疫賦活)組成物に用いられるRNAは、例えば免疫反応、免疫処置またはワクチン接種において、DNA発現システムよりも注目に値するさらなる利点を有している。これらの利点としては、とりわけ、細胞に導入されたRNAがゲノムに組み込まれないという点が挙げられる。このことによって、その遺伝子が変異する危険性を回避することができ、その結果、完全もしくは部分的に活性化されない状態、または誤情報を引き起こしてしまう状態を避けることができる。これによってさらに、免疫反応を引き起こす薬剤(例えば、ワクチン)としてDNAを用いる場合の他の危険性、例えば外来性DNAが導入されている患者の体内に病原性の抗DNA抗体が誘発され、(おそらく致命的な)免疫反応を引き起こすこと等を避けることができる。対照的に、抗RNA抗体はいまだ検出されていない。
以下の図面は本発明をさらに図示する目的で提供されており、本発明の対象がこれらに限定されることを意図するものではない。
以下の実施例は、本発明をさらに図示するために例示されており、本発明の対象がこれら実施例に限定されることを意図するものではない。
以下の実験では、末端に以下の抗原をコードするそれぞれのmRNA配列に対応するDNAを調製し、in vitro転写およびトランスフェクション実験に用いた:
・hTERT、
・WT1、
・MAGE−A2、
・5T4、
・MAGE−A3、
・MUC1、
・Her−2/neu、
・NY−ESO−1、
・CEA、
・Survivin、
・MAGE−C1、または
・MAGE−C2。
これに関して、ネイティブ抗原をコードするmRNAに対応するDNA配列は、GC含量が増量させられ、コドンが最適化されている。そして、コーディング配列を、ポリAタグおよびポリCタグ(A70−C30)によって既に修飾されているRNActiveコンストラクト(CureVac GmbH,Tubingen,Germany)内に移した。
実施例1で得た組換えプラスミドDNAに基づいて、in vitro転写によってRNA配列を調製した。これに関して、組換えプラスミドDNAを直鎖状にして、次いでT7 RNAポリメラーゼを用いてin vitroで転写した。次に、DNAの鋳型をDNaseI消化によって分解した。RNAをLiCl沈殿で回収し、さらにHPLC抽出(PUREMessenger,CureVac GmbH,Tubingen,ドイツ)によって不要なものを除去した。
RNAを細胞内および生物内にトランスフェクションするためには、in vitro転写で得られたRNAを好ましくは複合化し、より好ましくはプロタミンとRNAとを混合して複合化するのが好ましい。
ワクチン接種として、上記のin vitro転写実験によって得られたRNA(実験2参照)を、好ましくはプロタミンと複合化したとき(実験3を参照)に、マウス(マウス:C57 BL/6)にトランスフェクションした。トランスフェクションは相違する群において行った。各群につき5匹のマウス(C57 BL/6)を、本発明のmRNA混合液、すなわちプロタミンで複合化したmRNAの混合物を用いて、3週間以内に8回、皮内経由で免疫性を与えた。なお、RNAはhTERT、WT1、MAGE−A2、5T4、MAGE−A3、MUC1、Her−2/neu、NY−ESO−1、CEA、Survivin、MAGE−C1、またはMAGE−C2の抗原を少なくとも2つコードしている。
抗原特異的抗体を検出することで、抗原特異的免疫反応(B細胞免疫反応)を検出した。これに関して、ワクチン接種したマウスから、血液サンプルを、最終ワクチン接種から1週間後に採取し、血清を調製した。MaxiSorbプレート(Nalgene Nunc International)を、mRNA混合液(0.5μg/ウェル)によってコードされている抗原性タンパク質でコーティングした。0.05%Tween−20および1%BSAを含む1×PBSでブロッキングした後、希釈したマウス血清(1:30,1:90,1:270,1:810)と共にプレートをインキュベートした。その後、ビオチン結合二次抗体(Anti−mouse−IgG2a、Pharmingen)を添加した。洗浄後、プレートをホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ−ストレプトアビジンでインキュベートし、続いてABTS基質(2,2’−アジノ−ビス(3−エチル−ベンズチアゾリン−6−スルホン酸)の変換を測定した。
最後のワクチン接種から2週間後にマウスを屠殺し、脾臓を取り出して脾細胞を単離した。脾細胞を7日間、上記抗原(ペプチドライブラリー)からのペプチドの存在下で再刺激をするか、抗原をコードするRNAを用いてエレクトロポレーションされた、野生型の同系マウスの骨髄細胞から生成された樹状細胞と共に共インキュベートした。抗原特異的細胞性免疫反応を判別するために、再刺激後にINFガンマ分泌を測定した。INFガンマを検出するため、コートマルチスクリーンプレート(Millipore)を、INFγに対する抗体を含む、コーティングバッファーである0.1Mの炭酸塩−炭酸水素塩緩衝液(pH9.6、10.59g/lのNa2CO3、8.4g/lのNaHCO3)(BD Pharmingen,Heidelberg,ドイツ)で一晩インキュベートした。刺激物質およびエフェクター細胞を1:20の比率でプレート内で共に24時間インキュベートした。プレートを1×PBSで洗浄し、ビオチン結合二次抗体でインキュベートした。1×PBS/0.05% Tween−20で洗浄した後、プレートに基質(5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリルフォスフェート/ニトロブルーテトラゾリウム液体基質システム、Sigma Aldrich社製、Taufkirchen,ドイツ)を添加することで、視覚的に基質の変換を検出することができた。
免疫化:
最後の免疫処置から1週間後に、1 Mio B16メラノーマ細胞またはTRAMP−C1細胞をマウスの皮下に注射した。それぞれ2週間(B16)または7週間(TRAMP−C1)以内に、腫瘍の大きさを測定した。
非小細胞肺癌(NSCLC)の治療用ワクチンとして用いられるための複数の抗原の組み合わせを含む本発明の活性(免疫賦活)組成物の特定の実施例を、上記記載に基づいて、以下のように調製した。例示されている本発明の活性(免疫賦活)組成物は、質量比4:1でプロタミンを用いて製剤したNSCLC関連抗原(配列番号4、19、21、24、および26(GCに富む配列)に対応するNY−ESO−1、MAGE−C1、MAGE−C2、Survivin、および5T4)を1つコードするmRNAをそれぞれ含む5つの成分からなる。
C57BL/6マウスに、質量比4:1でプロタミンを用いて製剤したNSCLC関連抗原(配列番号4、19、21、24、および26(GCに富む配列)に対応するNY−ESO−1、MAGE−C1、MAGE−C2、Survivin、および5T4)を1つコードするmRNAをそれぞれ含む5つの成分からなるmRNAワクチンを、皮内にワクチン接種した(抗原毎、サイクル毎に64μg、1サイクル毎に4回に分けて注射)。対照ワクチン接種は、LacZをコードするRNA(コントロールmRNA lacZ)を、対応する合計投与量だけ用いて行った。ワクチン接種では、免疫処置を3サイクル(第1、第3、および第5週)で行った。群、マウスの数、およびマウスの種類は以下の表に示すとおりである。
最後のワクチン接種から6日後、血液サンプル(200μl)を逆軌道で採取し、ELISAを用いて血清を分析し、抗原特異的抗体サブタイプIgG1およびIgG2aの有無を調べた。96ウェルのELISAプレートを組換えタンパク質でコーティングし(コーティングバッファー中に10μg/mlの濃度でタンパク質が含まれており、37°Cで4時間インキュベート)、ウェル毎に200μlのブロッキングバッファーを用いて、4°Cで一晩、ブロッキングを行った。その後、室温で4時間、サンプルを、各群のマウスから集めた血清でインキュベートし、1:3〜1:48の範囲に希釈して、滴定した。マウスIgG1またはIgG2aに対する特異的抗体(ブロッキングバッファにて1:300)と共にインキュベートし、HRP結合二次抗体(ブロッキングバッファ内に1:500)と共にインキュベートした後、TMB基質を加えた。比色反応はELISAリーダ(Tecan Deutschland GmbH,Crailsheim,ドイツ)を用いて、450nmで測定した。
細胞傷害性Tリンパ球(CTL)反応を検出のために、特定刺激に対するエフェクターサイトカインIFN−γの分泌の分析は、ELISPOT技術を用いて単一細胞レベルで可視化することができる。
Graph Pad Prism 5.01(GraphPad Software,Inc.)を用いて、統計分析を行った。全ての結果を平均(または中央値)±標準誤差で示した。Elispot試験では、基底の活性が個々によって大きく異なることを踏まえ、マウス毎に、中間ウェルのスポットの数を他の全ての数値から差し引くバックグラウンド補正を行った。両側マン−ホイットニー検定法を用いて、有意水準を5%でテストグループの違いを分析した。
マウスに、それぞれ個別にカチオンペプチドプロタミンを用いて質量比4:1で製剤した、NSCLC関連抗原(配列番号4、19、21、24、および26(GCに富む配列)に対応するNY−ESO−1、MAGE−C1、MAGE−C2、Survivin、および5T4)を1つコードするmRNAをそれぞれ含む5つの成分からなるmRNAワクチンを用いて、ワクチン接種を行った。対照マウスは、mRNAワクチンと同じ比率でプロタミンを用いて製剤された、LacZをコードする非関連RNAで処理した。
vivoにおいて機能的で免疫原性を有することを示した。抗体の検出に必要なタンパク質は、大腸菌で生成した。大腸菌でのタンパク質の生成が翻訳後修飾に影響を与えることがあり、用いられる抗原に関してこの点についてあまり記載がない。そのため、このことが残るタンパク質において反応がなかったことの原因となり得る。
Claims (24)
- 活性(免疫賦活)組成物を調製するための、5つの異なる抗原をコードする少なくとも5つのRNAの使用であって、
上記活性(免疫賦活)組成物の上記少なくとも5つのRNAは、全て同時に、または、少なくとも1つと別の少なくとも1つとが異なるタイミングとなるように、投与されるものであり、
上記5つの抗原は、
・NY−ESO−1、
・MAGE−C1、
・MAGE−C2、
・5T4、および
・Survivin
であり、且つ
さらなるRNAはMUC1をコードしているものである、使用。 - 上記5つのRNAのうちの少なくとも1つがmRNAである、請求項1に記載の使用。
- 上記5つのRNAのうちの少なくとも1つは、請求項1に規定されている抗原のフラグメント、変異体またはエピトープをコードするRNAから選択されるRNAを含む、請求項1または2に記載の使用。
- 上記5つのRNAのうちの少なくとも1つは、配列番号3、18、20、22および25のRNA配列と同一または少なくとも80%同一のRNAから選択されるRNAを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 上記さらなるRNAは配列番号1のRNA配列である、または配列番号1のRNA配列と少なくとも80%同一である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- 上記5つのRNAのうちの少なくとも1つは改変RNAである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 上記改変RNAが安定化mRNAである、請求項6に記載の使用。
- 上記5つのRNAのうちの少なくとも1つのコード領域のG/C含量は、野生型RNAのコード領域のG/C含量と比べて増加している、請求項6または7に記載の使用。
- 上記5つのRNAのうちの少なくとも1つにコードされたアミノ酸配列は、野生型RNAがコードするアミノ酸配列と比べて改変されていない、請求項8に記載の使用。
- 上記5つのRNAのうちの少なくとも1つのリボソーム結合部位の環境におけるA/U含量が、野生型RNAのリボソーム結合部位の環境におけるA/U含量と比べて増加している、請求項6〜9のいずれか1項に記載の使用。
- 改変mRNAの上記コード領域ならびに/または5’および/もしくは3’非翻訳領域は、野生型RNAと比べて不安定配列要素を含まないように改変されている、請求項6〜10のいずれか1項に記載の使用。
- 上記改変mRNAによって上記コードされたアミノ酸配列は、野生型RNAがコードするアミノ酸配列と比べて改変されていない、請求項11に記載の使用。
- 上記改変mRNAは、5’キャップ構造、ならびに/またはポリ(A)尾部、ならびに/またはポリ(C)尾部、ならびに/または少なくとも1つのIRES、ならびに/または少なくとも1つの5’および/もしくは3’安定化配列を有する、請求項6〜12のいずれか1項に記載の使用。
- 上記改変mRNAは、10〜200アデノシンヌクレオチドのポリ(A)尾部、および/または10〜200シトシンヌクレオチドのポリ(C)尾部を有する、請求項13に記載の使用。
- 上記5つのRNAのうちの少なくとも1つは、配列番号4、19、21、23および26のRNA配列、もしくは配列番号4、19、21、24および26のRNA配列と同一または少なくとも80%同一のRNAから選択されるRNAを含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用。
- 上記少なくとも5つのRNAは、配列番号4、19、21、24および26のRNA配列と同一またはこれらの配列のいずれかと少なくとも90%同一である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用。
- 上記さらなるRNAは、配列番号2のRNA配列である、または配列番号2のRNA配列と少なくとも80%同一である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。
- 上記さらなるRNA配列は、配列番号2のRNA配列である、または配列番号2のRNA配列と少なくとも90%同一である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用。
- 上記5つの異なる抗原をコードする上記少なくとも5つのRNAは、配列番号4、19、21、24および26のRNA配列である、またはこれらの配列のいずれかと少なくとも95%同一であって、
上記さらなるRNAは、配列番号2のRNA配列と同一または配列番号2のRNA配列と少なくとも95%同一である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。 - 上記5つのRNAのうちの少なくとも1つは、1つ以上のポリカチオンと複合化されている、請求項1〜19のいずれか1項に記載の使用。
- 上記5つのRNAのうちの少なくとも1つは、プロタミンまたはオリゴフェクタミンと複合化されている、請求項20に記載の使用。
- 上記活性(免疫賦活)組成物は少なくとも1つのアジュバントをさらに含んでいる、請求項1〜21のいずれか1項に記載の使用。
- 上記5つの異なる抗原をコードする少なくとも5つのRNAはキットの構成要素である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の使用。
- 上記5つの異なる抗原をコードする少なくとも5つのRNAはワクチンの構成要素である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の使用。
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