JP6026405B2 - リン脂質薬物類似体 - Google Patents
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Description
優先権は、2010年4月30日に出願された米国仮特許出願第61/330,151号(発明の名称「Phospholipid Drug Analogs」)に対して主張される。この出願は参照され、本明細書においてその全体が参考として援用される。
この技術は部分的に、リン脂質薬物類似体、ならびにこれを製造および使用する方法に関する。
ファルマコフォアは、被験体において治療効果を発揮することができる分子であることが多い。例えばファルマコフォアは、がんなどの細胞増殖状態の処置に有用であり得る抗細胞増殖作用を発揮できることがある。ファルマコフォアは、被験体において免疫系を刺激し、それによって特定の抗原に対する免疫応答を生じさせ、または増強できることがある。
いくつかの実施形態において提供するのは、式Aもしくは式Bによる構造を有する化合物を含む組成物、
X1は、−O−、−S−、または−NRa−であり、
Raは、水素、C1〜C10アルキル、もしくは置換C1〜C10アルキルであり、またはRaおよびR1は、窒素原子と一緒になって、複素環式もしくは置換複素環式を形成することができ、アルキルまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1〜C10アルキル、ヒドロキシルC1〜C10アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキレン(akylene)、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり、
R1は、水素、C1〜C10アルキル、置換C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、置換C1〜C10アルコキシ、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、C5〜C10アリール、置換C5〜C10アリール、C5〜C9複素環式、置換C5〜C9複素環式、C1〜C6アルカノイル、Het、Het C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシカルボニルであり、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル(alkcoxycarbonyl)、Het、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシル、C1〜C10アルキル、ヒドロキシルC1〜C10アルキレン、C1〜C6アルコキシ、C3〜C9シクロアルキル、C5〜C9複素環式、C1〜6アルコキシC1〜6アルケニル、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり、
各R2は、独立に、水素、−OH、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、−C(O)−C1〜C6アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−C1〜C6アルキル、−C(O)−C6〜C10アリール(アロイル)、置換−C(O)−C6〜C10アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O−C1〜C6アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O−C1〜C6アルキル、−NRaRb、−C(O)NRbRc(カルバモイル)、置換C(O)NRbRc、C5〜C9環式、置換C5〜C9環式、C5〜C9複素環式、置換C5〜C9複素環式、ハロ、ニトロ、またはシアノであり、アルキル、環式、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1〜C10アルキル、ヒドロキシルC1〜C10アルキレン、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり、
各RbおよびRcは、独立に、水素、C1〜C10アルキル、置換C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、置換C1〜C10アルコキシ、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、C5〜C10アリール、置換C5〜C10アリール、C5〜C9複素環式、置換C5〜C9複素環式、C1〜C6アルカノイル、Het、Het C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシカルボニルであり、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、Het、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシル、C1〜C10アルキル、ヒドロキシルC1〜C10アルキレン、C1〜C6アルコキシ、C3〜C9シクロアルキル、C5〜C9複素環式、C1〜6アルコキシC1〜6アルケニル、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり、
X2は、結合または連結基であり、nは、0、1、2、3または4であり、
X3は、結合または−PO4−であり、
R3は、−OC(O)−Rdおよび−OC(O)−Reで置換されているC1〜C6アルキル;−OC(O)−Rd、−OC(O)−Re、および1つ以上のさらなる置換基で置換されているC1〜C6アルキル;−OC(O)−Rdおよび−OC(O)−Reで置換されているC1〜C6アルケニル;または−OC(O)−Rd、−OC(O)−Re、および1つ以上のさらなる置換基で置換されているC1〜C6アルケニルであり、1つ以上のさらなる置換基は、独立に、ヒドロキシル、C1〜C10アルキル、ヒドロキシルC1〜C10アルキレン、C1〜C6アルコキシ、C3〜C9シクロアルキル、C5〜C9複素環式、C1〜6アルコキシC1〜6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり、
各RdおよびReは、独立に、C6〜C30アルキル、またはヒドロキシル、C1〜C10アルキル、ヒドロキシルC1〜C10アルキレン、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキレン、アミノ、シアノ、エポキシ、ハロゲンもしくはアリールの1つ以上で置換されているC6〜C30アルキルである。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式Aもしくは式Bによる構造を有する化合物、
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは水和物を含む組成物
[式中、
X 1 は、−O−、−S−、または−NR a −であり、
R a は、水素、C1〜C10アルキル、もしくは置換C1〜C10アルキルであり、またはR a およびR 1 は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成することができ、該アルキルまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1〜C10アルキル、ヒドロキシルC1〜C10アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり、
R 1 は、水素、C1〜C10アルキル、置換C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、置換C1〜C10アルコキシ、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、C5〜C10アリール、置換C5〜C10アリール、C5〜C9複素環式、置換C5〜C9複素環式、C1〜C6アルカノイル、Het、Het C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシカルボニルであり、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、Het、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシル、C1〜C10アルキル、ヒドロキシルC1〜C10アルキレン、C1〜C6アルコキシ、C3〜C9シクロアルキル、C5〜C9複素環式、C1〜6アルコキシC1〜6アルケニル、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり、
各R 2 は、独立に、水素、−OH、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、−C(O)−C1〜C6アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−C1〜C6アルキル、−C(O)−C6〜C10アリール(アロイル)、置換−C(O)−C6〜C10アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O−C1〜C6アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O−C1〜C6アルキル、−NR a R b 、−C(O)NR b R c (カルバモイル)、置換C(O)NR b R c 、C5〜C9環式、置換C5〜C9環式、C5〜C9複素環式、置換C5〜C9複素環式、ハロ、ニトロ、またはシアノであり、該アルキル、環式、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1〜C10アルキル、ヒドロキシルC1〜C10アルキレン、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり、
各R b およびR c は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、置換C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、置換C1〜C10アルコキシ、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、C5〜C10アリール、置換C5〜C10アリール、C5〜C9複素環式、置換C5〜C9複素環式、C1〜C6アルカノイル、Het、Het
C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシカルボニルであり、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、Het、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシル、C1〜C10アルキル、ヒドロキシルC1〜C10アルキレン、C1〜C6アルコキシ、C3〜C9シクロアルキル、C5〜C9複素環式、C1〜6アルコキシC1〜6アルケニル、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり、X 2 は、結合または連結基であり、nは、0、1、2、3または4であり、
X 3 は、結合または−PO 4 −であり、
R 3 は、−OC(O)−R d および−OC(O)−R e で置換されているC1〜C6アルキル;−OC(O)−R d 、−OC(O)−R e 、および1つ以上のさらなる置換基で置換されているC1〜C6アルキル;−OC(O)−R d および−OC(O)−R e で置換されているC1〜C6アルケニル;または−OC(O)−R d 、−OC(O)−R e 、および1つ以上のさらなる置換基で置換されているC1〜C6アルケニルであり、該1つ以上のさらなる置換基は、独立に、ヒドロキシル、C1〜C10アルキル、ヒドロキシルC1〜C10アルキレン、C1〜C6アルコキシ、C3〜C9シクロアルキル、C5〜C9複素環式、C1〜6アルコキシC1〜6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり、
各R d およびR e は、独立に、線状および飽和C6〜C30アルキルである]。
(項目2)
R d およびR e が、独立に、線状および飽和C6〜C30アルキルである、項目1に記載の組成物。
(項目3)
R d およびR e が、独立に、線状および飽和C8〜C18アルキルである、項目1に記載の組成物。
(項目4)
R d およびR e が、独立に、線状および飽和C8、C12またはC18アルキルである、項目1に記載の組成物。
(項目5)
R d およびR e が、同じである、項目1に記載の組成物。
(項目6)
−X 2 −X 3 −R 3 が一緒になって、式C
による構造を形成する、項目1から5のいずれか一項に記載の組成物。
(項目7)
−X 2 −X 3 −R 3 が一緒になって、式D
による構造を形成する、項目1から5のいずれか一項に記載の組成物。
(項目8)
X 1 が、Oである、項目1から7のいずれか一項に記載の組成物。
(項目9)
R 1 が、C1〜6アルコキシで置換されているC1〜C10アルキルである、項目1から8のいずれか一項に記載の組成物。
(項目10)
nが、0であり、X 2 が、−C(O)NH−(CH 2 ) 2 −である、項目1から9のいずれか一項に記載の組成物。
(項目11)
R 3 が、−OC(O)−R d および−OC(O)−R e で置換されているC3アルキルである、項目1から10のいずれか一項に記載の組成物。
(項目12)
前記R 3 C3アルキルが、該C3アルキルの3位において−OC(O)−R d で置換されており、該C3アルキルの2位において−OC(O)−R e で置換されている、項目11に記載の組成物。
(項目13)
R d およびR e が、飽和および線状C12アルキルである、項目1から12のいずれか一項に記載の組成物。
(項目14)
X 1 が、Oであり、R 1 が、−(CH 2 ) 2 −OCH 3 であり、nが、0であり、X 2 が、−C(O)NH−(CH 2 ) 2 −であり、X 3 が、ホスフェートであり、R 3 が、−OC(O)−R d および−OC(O)−R e で置換されているC3アルキルであり、R d およびR e が、線状および飽和C12アルキルである、項目1から4および6から13のいずれか一項に記載の組成物。
(項目15)
R d およびR e が、エポキシ部分で置換されていない、項目1から14のいずれか一項に記載の組成物。
(項目16)
R d およびR e が、ヒドロキシル部分で置換されていない、項目1から15のいずれか一項に記載の組成物。
(項目17)
R d およびR e が、エポキシ部分でもヒドロキシル部分でも置換されていない、項目1から16のいずれか一項に記載の組成物。
(項目18)
リポソームを含む、項目1から17のいずれか一項に記載の組成物。
(項目19)
抗原を含む、項目1から17のいずれか一項に記載の組成物。
(項目20)
前記化合物が、SC12である、項目1に記載の組成物。
(項目21)
項目1から19のいずれか一項に記載の式Aまたは式Bの構造を有する化合物を含む免疫刺激性組成物。
(項目22)
前記化合物が、アジュバントとして作用する、項目21に記載の組成物。
(項目23)
抗原を含む、項目21または22に記載の組成物。
(項目24)
ワクチンを含む、項目21から23のいずれか一項に記載の組成物。
(項目25)
被験体において状態を処置するための方法であって、項目1から24のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要としている被験体に、該状態を処置するのに有効な量で投与する工程を含む、方法。
(項目26)
被験体において状態を処置するための方法であって、項目21または24に記載の組成物を、それを必要としている被験体に、該状態を処置するのに有効な量で投与する工程を含む、方法。
(項目27)
前記被験体が、哺乳動物である、項目25または26に記載の方法。
(項目28)
前記被験体が、ヒトである、項目25から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記状態が、がん状態である、項目25から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記状態が、膀胱がん状態である、項目25から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記組成物が、膀胱内滴下注入によって投与される、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記組成物が、膀胱への局所送達によって投与される、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記状態が、微生物感染である、項目25から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記状態が、皮膚の前がん状態またはがん状態である、実施形態25から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
被験体において免疫応答を誘導するための方法であって、項目1から24のいずれかに記載の組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目36)
前記免疫応答が、抗体応答である、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記抗体応答が、IgG1またはIgG2a抗体応答である、項目36に記載の方法。
(項目38)
抗原が、微生物抗原である、項目25から36のいずれか一項に記載の方法。
本明細書において使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語には、これらが非置換であるときCおよびH原子のみを含有する、直鎖(本明細書において「線状」と称される)、分岐鎖(本明細書において「非線状」と称される)、環状の一価ヒドロカルビルラジカル、およびこれらの組合せが含まれる。アルキル部分の非限定的例には、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、2−プロペニル、3−ブチニルなどが含まれる。各々のこのような基中の炭素原子の総数は、本明細書に記載されていることがあり、例えば、基が10個までの炭素原子を含有することができるとき、1〜10CまたはC1〜C10またはC1〜10と表すことができる。ヘテロ原子(典型的にはN、OおよびS)が、例えば、ヘテロアルキル基におけるように、炭素原子を置き換えることが可能であるとき、基を記載する数は、例えば、C1〜C6とまだ記載されていても、基中の炭素原子の数、および記載されている環または鎖の骨格中の炭素原子の代わりとして含められるこのようなヘテロ原子の数の合計を表す。CおよびH原子のみを含有し、非置換であるアルキルは、「飽和」と称されることがある。アルケニルまたはアルキニルは一般に、各々、1個以上の二重結合または三重結合を含有するため「不飽和」である。アルケニルは、例えば、任意の数の二重結合(1個、2個、3個、4個または5個の二重結合など)を含むことができる。アルキニルは、例えば、任意の数の三重結合(1個、2個、3個、4個または5個の三重結合など)を含むことができる。
特定の実施形態において提供するのは、式Eによる化合物、
P1−X2−X3−R3(式E)
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を含む組成物であり、式中、X2、X3およびR3は、上記の通りであり、P1は、ファルマコフォアである。
式H中のR10、R20、およびR30は、各々独立に、水素;3個、4個、もしくは5個の炭素原子の環状アルキル;1個〜約10個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル、および1個〜約10個の炭素原子を含有する置換直鎖もしくは分岐鎖アルキル(置換基は、3個〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、および1個〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルで置換されている3個〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキルからなる群から選択される);1個〜約10個の炭素原子および1個以上のフッ素または塩素原子を含有するフルオロもしくはクロロアルキル;2個〜約10個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、および2個〜約10個の炭素原子を含有する置換直鎖もしくは分岐鎖アルケニル(置換基は、3個〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、および1個〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルで置換されている3個〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキルからなる群から選択される);1個〜約6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル(アルコキシ部分は、1個〜約4個の炭素原子を含有し、アルキル部分は、1個〜約6個の炭素原子を含有する);アシルオキシアルキル(アシルオキシ部分は、2個〜約4個の炭素原子のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分は、1個〜約6個の炭素原子を含有し、ただし、任意のこのようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアシルオキシアルキル基は、窒素原子に直接結合した完全に炭素置換された炭素原子を有さない);ベンジル;(フェニル)エチル;ならびにフェニル(前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、ベンゼン環上において1個〜約4個の炭素原子のアルキル、1個〜約4個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立に選択される1つまたは2つの部分で任意選択で置換されており、ただし、前記ベンゼン環が、前記部分の2つで置換されているとき、それらの部分は一緒になって、6個以下の炭素原子を含有する);−CHRxRy[Ryは、水素または炭素−炭素結合であり、ただし、Ryが水素であるとき、Rxは、1個〜約4個の炭素原子のアルコキシ、1個〜約4個の炭素原子のヒドロキシアルコキシ、2個〜約10個の炭素原子の1−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル(アルコキシ部分は、1個〜約4個の炭素原子を含有し、アルキル部分は、1個〜約4個の炭素原子を含有する)、2−、3−、または4−ピリジルであり、さらにただし、Ryが炭素−炭素結合であるとき、RyおよびRxは一緒になって、1個〜約4個の炭素原子のヒドロキシまたはヒドロキシアルキル、1個〜約8個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル、1個〜約6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ヒドロキシアルキル、モルホリノメチル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で任意選択で置換されているテトラヒドロフラニル基を形成し、ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、ベンゼン環上でメチル、メトキシ、またはハロゲンからなる群から選択される部分で任意選択で置換されている];または
−C(RS)(RT)(X)(RSおよびRTは、水素、1個〜約4個の炭素原子のアルキル、フェニル、および置換フェニル(置換基は、1個〜約4個の炭素原子のアルキル、1個〜約4個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される)からなる群から独立に選択される)であり、
Xは、1個〜約4個の炭素原子を含有するアルコキシ、アルコキシアルキル(アルコキシ部分は、1個〜約4個の炭素原子を含有し、アルキル部分は、1個〜約4個の炭素原子を含有する)、1個〜約4個の炭素原子のハロアルキル、アルキルアミド(アルキル基は、1個〜約4個の炭素原子を含有する)、アミノ、置換アミノ(置換基は、1個〜約4個の炭素原子のアルキルもしくはヒドロキシアルキルである)、アジド、1個〜約4個の炭素原子のアルキルチオ、またはモルホリノアルキル(アルキル部分は、1個〜約4個の炭素原子を含有する))であり、
式HにおけるR40は、水素、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、またはハロであり、
式Hにおけるnnは、1、2、3、または4であり、
式HにおけるRaaおよびRbbは、各々独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アダマンチル、アダマンチル(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミノスルホニル、(C1〜C6)アルカノイル、アリール、もしくはベンジルであり、またはRaaおよびRbbは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノ基を形成し、
式Hの5員環における破線は、5員環の窒素を、5員環の2個の窒素の間にある炭素と連結する任意選択の結合を示し、結合が存在するとき、R10またはR30は存在しない。
本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができる。本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物がその酸性または塩基性塩を作製することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、塩基性残基(アミンなど)の鉱酸塩または有機酸塩;酸性残基(カルボン酸など)のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。薬学的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の、従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、従来の無毒性塩には、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など)に由来するもの;および有機酸(酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など)から調製される塩が含まれる。他の例において、従来の無毒性の塩には、塩基(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミンなど)に由来するものが含まれる。薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水中でまたは有機溶媒中で、または2つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、化学量論量の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製することができる。一般に、非水性媒体(エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような)が好ましい。適切な塩の一覧は、その開示が参照により本明細書に組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1418頁(1985年)に見出される。
提供する組成物は、被験体において特定の状態の処置または予防に有用であり得る。特定の実施形態において、このような状態には、例えば、増殖性状態(がん、微生物感染、心臓の状態および肥満状態など)、炎症状態および自己免疫性状態が含まれる。
本明細書に記載されている化合物は免疫刺激性活性を有してもよく、抗原に対する免疫応答のレベルを増強することができる。したがって、本明細書に記載されている化合物は、抗原と併せて投与することができるアジュバントとして有用であり得る。したがって、本明細書に記載されている化合物は、いくつかの実施形態において、抗原を含有するワクチン組成物の部分として組み込むことができ、特定の実施形態において、アジュバント組成物中の抗原とは別々に投与することができる。ワクチン組成物およびアジュバント組成物は、本明細書において集合的に「免疫刺激性組成物」と称される。
本明細書に記載されている化合物は、免疫刺激性組成物中で任意の有効量で利用することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、用量毎に約1マイクログラム〜約100,000マイクログラムの量で使用することができる。本明細書に記載されている化合物はまた、用量毎に約1マイクログラム〜約50,000マイクログラム、用量毎に約1マイクログラム〜約25,000マイクログラム、用量毎に約1マイクログラム〜約5,000マイクログラム、用量毎に約1マイクログラム〜約4,000マイクログラム、用量毎に約1マイクログラム〜約3,000マイクログラム、用量毎に約1マイクログラム〜約2,000マイクログラム、および用量毎に約1マイクログラム〜約1,000マイクログラムの量で使用することができる。本明細書に記載されている化合物はまた、いくつかの実施形態において、用量毎に約5マイクログラム〜約750マイクログラム、用量毎に約5マイクログラム〜約500マイクログラム、用量毎に約5マイクログラム〜約200マイクログラム、用量毎に約5マイクログラム〜約100マイクログラム、用量毎に約15マイクログラム〜約100マイクログラムの量で、および用量毎に約30マイクログラム〜約75マイクログラムの量で使用し得る。
免疫刺激性組成物は、1種以上の抗原を含有することができる。抗原は、被験体において所望の免疫応答を生じさせることができる多種多様の物質のいずれかでよい。Quil A単独は殺ウイルス性であるが、Quil Aは、らせん状ミセルを形成するときに、コレステロールを加えると解毒される。免疫刺激性組成物は、非殺ウイルス性、および非溶血性または非膜溶解性でよい。したがって、免疫刺激性組成物と共に使用される抗原は、ウイルス(不活化、弱毒性、および修飾生)、細菌、寄生虫、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、組換えタンパク質、合成ペプチド、タンパク質抽出物、細胞(腫瘍細胞を含めた)、組織、多糖類、炭水化物、脂肪酸、テイコ酸(teichioc acid)、ペプチドグリカン、脂質、または糖脂質(個々に、または任意のこれらの組合せで)の1つ以上でよい。抗原はまた、本明細書において言及した生物から単離することができるヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチドの免疫原性フラグメントを含むことができる。抗原は、いくつかの実施形態において、がん特異的分子(タンパク質、ペプチド、脂質、核酸、炭水化物など)である。
水性免疫刺激性組成物は、特定の利点を実現することができる。これらは容易に製剤および投与され、注射部位反応の誘発がより少なくまたはより重大でないことがある。しかし、抗原を有する水性免疫刺激性組成物は、注射部位から拡散する傾向があり、被験体の肝臓によって取り除かれ、望ましくない非特異的免疫応答を生じさせる。
本明細書に記載されている化合物は、免疫刺激性組成物の製造において使用することができる。各用量は、被験体の年齢および全身状態、投与経路、抗原の性質、ならびに他の要因によって変化することができる治療有効量の抗原(複数可)(例えば、ワクチン)を含有することができる。免疫刺激性組成物中の他の構成成分の量および濃度を調節して組成物の物理的および化学的性質を修飾してもよく、決定することができる。免疫刺激性組成物は、以下に記載するように、ホモジナイズまたは微小流体操作することができる。
免疫刺激性組成物の用量サイズは、被験体および抗原によって、約1mL以上〜約5mL以下の範囲でよい。例えば、イヌまたはネコについて、約1mLの用量が典型的には使用され、一方、ウシにおいて、約2〜5mLの用量が典型的には使用される。しかし、免疫刺激性組成物は、マイクロドーズで製剤することができ、約100マイクロリットルの用量を使用することができる。
4−((6−アミノ−2−(2−メトキシエトキシ)−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)メチル)安息香酸(化合物7)の合成
この実施例は、化合物AおよびSC12を調製することができる方法を詳述し、下記の方法およびデータが含まれる。
−4−((6−アミノ−2−(2−メトキシエトキシ)−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)メチル)安息香酸(化合物7)の調製方法、および1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)とのそのコンジュゲート
−化合物7の調製のための条件、およびマルチグラムスケールでの調製のスケールアップ
−化合物Aを得るための、化合物7と1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)とのコンジュゲートの方法
−マルチグラムスケールで化合物Aを調製する方法
−中間体およびコンジュゲート化合物のための分析方法
−化合物Aの安定性研究
−7と1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DLPE))とのコンジュゲート誘導体である、SC12としても公知である化合物8の調製方法
−SC12の安定性研究。
化合物2
これを氷酢酸で2回結晶化させる(各回600mL)。真空中で65℃にて8時間乾燥させた後、化合物7バッチCH730/18/6cを、下記の試料の量および純度で得る。34g;5から55%Y;93.6%HPLC純度。
図20は、式Aまたは式Bの構造を有する特定の化合物を製造するために利用することができる他の合成工程の実施形態の例を示す。図20は、化合物AおよびSC12を製造するための合成工程を特に示す。これらの工程の実施形態は、縮合環部分(8−ヒドロキシル)に結合しているヒドロキシル部分が、−O−(C1〜C6アルキル)部分であることを除いて、式Aまたは式Bの構造を有する中間体を含む。次いで、この−O−(C1〜C6アルキル)部分を、式Aまたは式Bに示すヒドロキシル部分に変換する。−O−(C1〜C6アルキル)部分は、図20の中間体9において特に示すように−OCH3部分(すなわち、−OMe部分)であることがある。−O−(C1〜C6アルキル)部分は、TMSCl/NaI加水分解手順(例えば、Carey、Advanced Organic Chemistry IV Ed. − Part B: Reaction and Synthesis、163頁)および/またはメチルエノールエーテル加水分解(例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry、12巻(2004年)1091〜1099頁)などの当技術分野において公知の工程によって、ヒドロキシル部分に変換することができる。
中間体番号5:10mlのクラスAメスフラスコ中で、約10mgの正確に秤量した試料を、数滴のジメチルスルホキシドと共にメタノールに溶解した(最終濃度、約1mg/ml)。中間体番号7:10mlのクラスAメスフラスコ中で、約5mgの正確に秤量した試料を、数滴のジメチルスルホキシドと共にメタノールに溶解した(最終濃度、約0.5mg/ml)。
化合物Aの試料がアモルファスであったことが決定された。
実験値は、化合物Aの構造と一致した。
試料調製:20mgの化合物Aをクロロホルムに溶解し、分析した。[α]D=−37.08(分析の偏差:43%)。偏差の高い値は溶液の乳白光を発する挙動によるものである可能性があると決定された。
ヨーロッパ薬局方6.0に報告されている方法を使用した。
化合物Aは、水に可溶性でなかった。
化合物Aは、アセトニトリルに可溶性でなかった。
化合物Aは、クロロホルム(100mg/mL)に可溶性であった。
化合物Aは、DMSOに可溶性であった。
−CH730/16/8c(HPLC純度59%)
−CH730/16/8g(HPLC純度71.5%)
−CH730/23/8e(HPLC純度95.6%)
バッチCH730/16/8gを、ヨーロッパ薬局方に記載されている方法によって試験した。DMSOを0.1mLずつ103.7mgの生成物に加え、各々の添加の後に、懸濁液をVortex機器で3分間振盪した。DMSO中の化合物AバッチCh730/16/8gの溶解性は、259mg/mLであることが見出された。次いで、バッチCH730/16/8c、CH730/16/8gおよびCH730/23/8eを、各懸濁液をより長時間撹拌しながら試験した。30分間撹拌した後、100mgの各バッチは、0.2mLのDMSOに完全に溶解した。この方法によると、DMSO中の化合物Aの溶解性は、500mg/mLであった。
化合物Aのいくつかの試料をHPLCによって再試験し、それらの純度が数日で減少したことが見出された。結果を下記の表Aに報告する。
−室温(約25℃)および光の存在下での固体
−外部温度(28〜35℃)、太陽光下での固体
−+4℃での固体
−室温および光の存在下でのクロロホルム中の溶液
−+4℃でのクロロホルム中の溶液
−外部温度(28〜35℃)、太陽光下でのクロロホルム中の溶液
得られた結果は、以下の表Bに報告する。
表B: CH730/16/8Gの安定性
表C: CH730/23/8Eの安定性
6日間外部温度(28〜35℃;HPLC純度35.4%;報告番号#0112)にて太陽光下で貯蔵した化合物AバッチCH730/16/8gの試料を、HPLC−MSによって分析し、新たに調製したバッチCH730/23/8eと比較した。この研究の目的は、安定性研究の間にHPLCによって検出した不純物が、分析の人為産物ではなく、不純物が熱および光の作用によって本当に形成されたことを示すことであった。
溶液a:2mg/mlの濃度を有するために、試料をジメチルスルホキシド−イソプロパノール(20:80)に溶解した。
溶液b:「溶液a」を、メタノール:イソプロパノール:水(50:20:30)+0.1%ギ酸で1:5に希釈した。
SC12の合成
以下で記載するのは、(2−(4−((6−アミノ−2−(2−メトキシエトキシ)−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)メチル)ベンズアミド)エチル2,3−ビス(オレオイルオキシ)プロピルホスフェート)の調製である。
SC12の構造を、1H−NMR、13C−NMRおよびMSによって確認した。
安定性研究をSC12で行い、下記の条件を試験した。
−室温(約25℃)および光の存在下でクロロホルム中の溶液
−室温および光の存在下での固体
−外部温度(28〜35℃)、太陽光下での固体
試料を、t=0においておよび20日後に分析した。
表1
表2
化合物の作用強度
PBMCモデルおよびマウスマクロファージ細胞株Raw264.7におけるTLR7アゴニスト活性を有する5つの試料の作用強度は、炎症促進性サイトカインであるIL−6およびTNF−αの用量依存的な刺激を測定することによって決定した。
研究は、下記に概要を述べるように2つのモデルにおいて配置した。
−モデル1:5つのTLR7アゴニストを、マウスマクロファージ細胞株モデルRaw264.7において試験した。エンドポイントは、IL−6およびTNF−αの測定であった。
−モデル2:5つのTLR7アゴニストを、PBMCモデルにおける作用強度について試験した。エンドポイントは、分泌されたIL−6およびTNF−αの測定であった。
5つのTLRアゴニストの作用強度を、Raw264.7細胞株において、陽性対照(イミキモド)と比較して査定した。EC50値を、IL−6およびTNF−α分泌について対照および各薬物候補について決定した。
1.未処理細胞
2.イミキモド
3.TLR7アゴニスト1
4.TLR7アゴニスト2
5.TLR7アゴニスト3
6.TLR7アゴニスト4
7.TLR7アゴニスト5
化合物を、7つの用量(0.003、0.01、03、0.1、0.5、2.0、10.0マイクロモル)で試験した。各試験シリーズについて4連ウェルにおいて実験を行い、上清をプールし、ELISAによって3連で測定した。
5つのTLRアゴニストの作用強度を、IL−6およびTNF−α分泌を刺激する能力に基づいて査定し、作用強度をPBMCモデルにおいて陽性対照(イミキモド)と比較した。IL−6およびTNF−α分泌についてのEC50値を、対照および各薬物候補について決定した。
1.未処理細胞
2.イミキモド
3.TLR7アゴニスト1
4.TLR7アゴニスト2
5.TLR7アゴニスト3
6.TLR7アゴニスト4
7.TLR7アゴニスト5
7つの用量(0.003、0.01、03、0.1、0.5、2.0、10.0マイクロモル)で化合物を試験した。
IL−6およびTNF−αの濃度を、Microsoft Excelソフトウェアを使用してR&D SystemsからのELISAによって決定した。結果を、用量反応曲線を調製するために、およびEC50値の決定のために、Graph Pad Prismで分析した。
ドナーの数によって、個々のEC50値の間の統計的評価は関連性のあるものでなかった。
モデル1において、IL−6およびTNF−α分泌は、全ての化合物によって用量依存的に誘発されたが、DMSO自体によって誘発されなかった(図1〜2)。化合物は、異なるレベルの最大サイトカインレベルに達し、また異なるEC50値を示した。作用強度の順序は、最も強力なものが最初で下記の通りである。化合物A<SC12<SC18<SC8=遊離ファルマコフォア<イミキモド(表3)。遊離ファルマコフォア(「遊離ph」)は、構造
ヒトPBMCにおける化合物AおよびSC12の2つの異なるバッチからのTLR7アゴニストの作用強度についての試験
目的
IL−6分泌の誘発について、ヒトPBMCにおける2つの異なるバッチにおいて産生される2つのTLR7アゴニストの作用強度を決定すること。
PBMCを2人のドナーから精製し、96ウェルプレートにおいて、ヒト2%加熱不活化AB血清、グルタミン、Pen−strepおよびβ−メルカプト−エタノールを含むRPMI培地中で、2×105個の細胞/ウェルで蒔いた。細胞を、4つの用量においてTLR7アゴニストによって24時間処理した。条件培地を、IL−6のためのELISA分析のために除去し、EC50値を各化合物および各バッチについて決定した。
1.未処理細胞
2.未処理細胞(ビヒクル対照)
3.イミキモド
4.化合物A(新しいバッチ#20289)
5.化合物A(古いバッチ#CH730/25/8)
6.SC12(新しいバッチ#20288)
7.SC12(古いバッチ#CH730/2/13D)
全ての化合物を、4つの濃度(10、1、0.1、0.01マイクロモル)で試験した。IL6を、ELISAによって条件培地中での24時間のインキュベーションの後で決定した(IL6は、最後の実験において、最も比較できる用量反応結果を生じた)。
IL−6の濃度は、Microsoft Excelソフトウェアを使用してR&D SystemsからのELISAによって決定した。結果は、用量反応曲線を調製するために、およびEC50値の決定のために、Graph Pad Prismで分析した。
少ない数のドナーのために、個々のEC50値の間の統計的評価は決定されなかった。
IL−6は、最も高い濃度(10マイクロモル)でのみIL−6を誘発することにおいて活性であったイミキモドを除いて、全ての化合物によって用量依存的に誘発された。結果の要約を試験した2人のドナーについてのEC50値(上の2つの列)を示した表5に示し、3人のドナーで行った2つの化合物についての第1の実験からの値(下の3つの列)と比較した。イミキモドについてのEC50値は、この本実験において最後の実験と比較していくらかより高いようであった。これは、4℃での貯蔵、および潜在的に、使用前に完全に化合物を可溶化するのに使用する加熱手順によって説明することができる。この実験と、バッチCH730/2/13Dを試験したときの前の実験とを比較して、SC12は同様のEC50値を示した。古いSC12バッチ(CH730/2/13D)は、新しいバッチ(#20288)と比較して、また同様のEC50値を示した。化合物Aは、この実験とバッチ(CH730/25/8)を試験したときの前の実験との両方においてまた同様のEC50値を示した。新しい化合物Aバッチ#20289は、古いバッチと比較して、また同様のEC50値を示した。最後の実験が試験した濃度において細胞毒性活性を示さなかったため、細胞生存についての試験は行わなかった。
2つのTLR7アゴニストであるSC12および化合物Aは、本実験において同様のEC50を示したが、これらは同じ量の活性化合物を含有することを示す。これは、化合物(CH730/2/13DおよびCH730/25/8)は、4℃でのDMSO中の5カ月の貯蔵の間、活性を失わなかったことをさらに示す。
ラット、ウサギ、ミニブタおよびヒト血漿における化合物Aの代謝安定性の調査、ならびにウサギおよびヒト血漿における代謝プロファイル;ヒト血漿における化合物AおよびSC12安定性の比較
略語:
2−ピペリジノエチル4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンゾエート−M7319
アセトニトリル−ACN
大気圧化学イオン化−APCI
ジメチルスルホキシド−DMSO
電子スプレーイオン化−ESI
ギ酸−HCOOH
液体クロマトグラフィー/質量分析法−LC/MS
メタノール−MeOH
多重反応モデル−MRM
保持時間−R.T.
超高性能液体クロマトグラフィー−UPLC。
化合物A*(化合物Aの別のバッチ)の安定性を、ラット、ウサギ、ミニブタおよびヒト血漿において試験し、代謝プロファイルをウサギおよびヒト血漿において査定した。化合物A*は、ウサギおよびヒトにおいてエステラーゼによって高度に代謝され、ミニブタおよびラット種においてより低い程度で代謝された。ウサギについて30分および120分において、ならびにヒトについて60分および300分において、2つの種において親化合物の残存百分率を概ね一定に維持しながら代謝を研究した。3つの代謝物がウサギにおいて見出され、ヒトにおいてこれらの2つが見出された。
血漿中に存在する加水分解酵素は、化合物の代謝に強力に貢献した。エステル結合を含有する多くの薬物をプロドラッグとして使用して、透過性もしくは溶解性を増加させ、または全身の毒性作用を減少させた。エステラーゼは多くの種類で存在し、種差は一般に、生体媒質中の異なるタイプの存在、およびこれらの基質特異性の差異からもたらされることがある。さらに、生物変換は、様々な要因(年齢、性別および疾患など)によって影響されることがある。
アッセイの目的は、異なる時点におけるいくつかの血漿種における、親化合物の残存百分率として安定性を比較することであった。2つの時点において血漿中のインキュベーションの後で形成された主要な代謝物のプロファイリングを、ウサギおよびヒト血漿において行った。
材料
下記の物質は、示したソースから得た。ACNは、J.T Baker、Germanyから、リドカイン、ベラパミルおよびM7319は、Sigma−Aldrichから、HCOOHは、Flukaから、脱イオン水は、MilliQ apparatus(Millipore)から。
ラット血漿は、Charles River、Calco、Italyから、ミニブタ、ヒトおよびウサギ血漿は、Biopredic、Rennes、Franceから。
バッチコード:化合物A*(第1の実験)、20289(第2の実験)
貯蔵条件:粉末として4℃、DMSO中のストック溶液として−20℃
化合物SC−12:2−(4−((6−アミノ−2−(2−メトキシエトキシ)−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)メチル)ベンズアミド)エチル2,3−ビス(オレオイルオキシ)プロピルホスフェート
バッチコード:20288
貯蔵条件:粉末として4℃、乾燥させて、直接光から離して貯蔵
機器
クリアランス決定のためのPremiere XEトリプル四重極(Waters)とインターフェースしているUPLC(Waters)、および代謝プロファイルのためのイオントラップHCTultra(Bruker Daltonics)とインターフェースしているUPLC(Waters)。
第1の実験:試験化合物(50mMのDMSO)を、ACNで250μMの最終濃度に希釈した(2連で)。異なる種の血漿(1ml)を化合物の250μM溶液(10μl)でスパイクし、一定分量の50μl容量を、0分、15分、30分、60分、120分および5時間で採取し、ベラパミル(250ng/ml)(内部標準、I.S.)のACN溶液(200μl)で直ちにクエンチした。10μlのMeOHを加えて、溶解性を改善した。次いで、試料を13000rpmで5分間遠心分離し、下記で報告するように分析した。リドカインおよびM7319を参照標準として使用し、上記のようにインキュベートした。上清画分を、LC/MS/MSによって分析した。ゼロ時間インキュベーションを、100%値として使用した。インキュベーションにおける基質の喪失パーセントを決定し、試験化合物のインビトロの半減期を推定した。
血漿安定性決定についての試料分析(第1の実験)
試料を、Premiere XEトリプル四重極(Waters)とインターフェースしているUPLC(Waters)で分析した。
相A:95%H2O、5%MeOH、0.1%HCOOH
相B:5%H2O、95%MeOH、0.1%HCOOH
カラム:Acquity BEH C8、2.1×5mm、1.7um、55℃
注入容量:5μl
クロマトグラフ法を、表6において下記で報告する。
試料を、Bruker Daltonics HCTultra(登録商標)イオントラップ質量分析計とカップリングしたWaters UPLCクロマトグラフィーシステムを使用して分析した。インキュベートした試料の分析の前に、化合物Aを手動で注入し、親化合物の断片化を理解した。DMSO中の50mM溶液をACN/MeOH(1/1)で1μMに希釈することによって、注入を行った。試料溶液を、イオントラップソースに4ul/分の流量で注入した。
相A:95%H2O、5%MeOH、0.1%HCOOH
相B:5%H2O、95%MeOH、0.1%HCOOH
カラム:Acquity BEH C8、50×2.1mm、1.7um、55℃
注入容量:5ul
クロマトグラフ法を、表8において下記で報告する。
化合物AおよびSC12を、Bruker Daltonics HCTultra(登録商標)イオントラップ質量分析計とカップリングしたWaters UPLCクロマトグラフィーシステムを使用して分析した。
相A:95%H2O、5%MeOH、0.1%HCOOH
相B:5%H2O、95%MeOH、0.1%HCOOH
流量0.6ml/分、カラム:Supelco、Discovery HS F5、3.3cm×2.1mm;55℃
注入量:10μl
クロマトグラフ法を、表9において下記で報告する。
−化合物Aについて:ESI陽性、キャピラリー−4KV、キャピラリー出口164.3V、スキマー40V、トラップドライブ88.4、ネブライザーガス70PSI、ドライガス10l/分、乾燥温度350℃。
−SC12について:ESI陽性、キャピラリー−4KV、キャピラリー出口200V、スキマー49.5V、トラップドライブ85.0、ネブライザーガス70PSI、ドライガス10l/分、乾燥温度350℃。
安定性を、0分時点における面積比(化合物/I.S.)に対する各時点における面積比(化合物/I.S.)の残存百分率として計算した。一般安定性分類を、表11に報告する。
血漿安定性(第1の実験)
血漿安定性実験で得た結果を、表12に示す。
血漿安定性(第2の実験)
化合物AおよびSC12についてのヒト血漿安定性実験の結果を表13に示した。化合物Aについて、60分のインキュベーション後に不安定性(約80%の残存)が観察され、300分において56%の残存に到達した。この第2の実験において、異なるバッチの化合物Aが、第1の実験に関してヒト血漿の異なる分析条件およびバッチと一緒に利用された。これによって、得られた残存パーセントの間に観察された差異について説明することができた。
表14、ヒト血漿における標準化合物の残存百分率
親化合物の断片化:主要なフラグメントは、表15に報告するようにMS/MSスペクトルから属性付けした。
代謝プロファイルを、ウサギおよびヒト血漿において研究した。両方のマトリックスにおいて、親化合物(50uM、開始濃度)は最後の時点で完全に代謝された。代謝物をフルスキャンで検出し、ピークをMH+およびMS/MSスペクトルによって割り当てた。親化合物はフルスキャンプロファイルにおいて低い反応を示し、したがって最初のフルスキャンクロマトグラムは有意でなかった。
血漿中の化合物Aの安定性を、4つの種(ウサギ、ヒト、ラットおよびミニブタ)において研究した。生成物は、ウサギおよびヒトにおいてエステラーゼによって高度に、ならびにミニブタおよびラットにおいてより少ない程度で代謝された。ウサギについて30分および120分において、ならびにヒトについて60分および300分において、2つの種において親化合物の残存百分率を概ね一定に維持しながら、代謝を研究した。3つの代謝物がウサギにおいて見出され(M1、M2およびM3)、それらの2つがヒトにおいて見出された(M2およびM3)。ウサギにおいて、主要な代謝物は、モノエステルおよび酸代謝物であり、一方で、ほんの微量のジ加水分解された代謝物が観察された。ヒト血漿において、ウサギにおいて従前に検出されたモノエステルおよび酸代謝物のみが、選択された時点で同定され、酸生成物は120分において主流の代謝物であった。
ヒト全血アッセイにおける形質細胞様DC、骨髄DCおよびB細胞に対するTLR7アゴニストの作用強度
目的
イミキモドと比較して、全血アッセイにおいて2つのTLR7アゴニストの作用強度を決定すること。具体的には、2つのTLR7アゴニストである化合物AおよびSC12が、全血アッセイにおける免疫細胞の活性化における作用強度の差異を示すかについて調査する。化合物AおよびSC12の生物学的作用の間の差異を示すことができるための最適なパラメーターは、B細胞、骨髄DCおよび形質細胞様DCの活性化の測定であると考えられた。
概ね55mLの新鮮な全血の容量を、(J.A. Ida、Journal of Immunol Methods、310巻、2006年、86〜99頁)に記載されているように、3人の健康な成人の匿名ボランティアからのヘパリン添加Vacutainer中に採取した。ドナーは健康であり、公知の免疫障害を患っておらず、薬物治療を受けていなかった。血液を採取する前に、化合物を、10×希釈した試料に20ulで96ウェル丸底プレートへと加えた。化合物を、血清を有さず、抗生物質を有するRPMI培地で希釈した。抗生物質を、10×濃度で加えた。血液を採取した後、全血試料を穏やかに混合し、均一な試料を得て、180ulを、各ウェルに加えた。
1.未処理細胞
2.未処理細胞(ビヒクル対照)
3.イミキモド(古いバッチ)
4.化合物A(古いバッチ)
5.SC12(古いバッチ)
全ての化合物を、最終濃度として0、0.01、0.03、0.1、0.5、2.0、10.0マイクロモルの濃度で配置した。ビヒクル対照はDMSO対照であり、本発明者らは化合物について使用した最も高い濃度を使用した。血液を加えた後、全てのプレートを、収集まで37℃および5%CO2で穏やかに撹拌した。試料を6時間または24時間のインキュベーションの後に取り出し、適当なチューブ(2ml)中にプールした。
フローサイトメトリー分析は、2つの化合物濃度による24時間の処理の後に、3人のドナーからの全血で行った。ドナー1およびドナー2についてのFACS分析は、ドナー3とは異なる日に行った。化合物濃度は下記の通りであった。
B細胞活性化:2uMおよび10uM
mDC/pDC:0.1uMおよび0.5uM。
B細胞:HLA−DR/CD20/CD40
pDC:HLA−DR/CD123+/CD11c−/CD80
HLA−DR/CD123+/CD11c−/CD86
HLA−DR/CD123+/CD11c+/CCR7
mDC:HLA−DR/CD123−/CD11c+/CD80
HLA−DR/CD123−/CD11c+/CD86
HLA−DR/CD123−/CD11c+/CCR7。
サイトカインの濃度は、R&D SystemsからのELISAによって決定した。結果は、用量反応曲線を調製するために、およびEC50値の決定のために、Graph Pad Prismで分析した。FACS分析をBecton−Dickinson FACSDivaソフトウェアを使用することによって行い、続いてGraph Pad Prismで例示した。
個々のEC50値の間の統計的評価は、不均一分散を伴う両側T検定を使用して決定する関連するサイトカインについてであった。
サイトカイン分泌
6時間および24時間後のIL−6分泌
化合物AおよびSC12との6時間のインキュベーションの後に、全てのドナーは、IL−6分泌を用量依存的に誘発した。イミキモドは、低く僅かな量のIL−6を誘発し、これによって化合物AおよびSC12についてのようにシグモイド用量反応曲線は可能でなかった。表17に見られるように、EC50値を化合物AおよびSC12について決定した。3人のドナー全てにおいて、SC12が化合物Aより僅かに強力なEC50値を示す傾向があった。しかし、3人のドナーのみに基づいており、これは統計的に有意であると確認することができなかった。
化合物AおよびSC12との6時間のインキュベーションの後に、全てのドナーは、IFN−α分泌を用量依存的に誘発し、一方、イミキモドは、IFN−α分泌を誘発しなかった。ドナー1および2は、IFN−αを2000pg/ml範囲のレベルに誘発したが、一方、ドナー3は、500pg/ml範囲に誘発したのみであった。表19に見られるように、化合物AおよびSC12についてEC50値を決定した。3人のドナー全てにおいてSC12が化合物Aより僅かに強力なEC50値を示す傾向が再びあったが、これは有意でなかった(P=0.23)。
イミキモド、化合物AまたはSC12との6時間のインキュベーションの後に、IL−10産生は見られなかったが、これは、IL−10分泌が、TLR7アゴニストによる全血細胞の処理に対する二次的作用であったことを示す。化合物A、SC12またはイミキモドとの24時間のインキュベーションの後に、全てのドナーはIL−10分泌を誘発したが、イミキモドは再び、試験した最も高い濃度のみにおいて誘発した。EC50値を全ての化合物について決定したが、しかしイミキモドについて、この決定は再び最も高い濃度のみにおけるIL−10の誘発によって正確でなかった。24時間のインキュベーションの後のIL−10分泌についての全ての化合物のEC50値は、表21に見られた。24時間後、3人のドナー全ては、2000〜40000pg/ml範囲でIL−10を誘発した。化合物AおよびSC12は、IL−10を誘発する同様の能力を示したが、2つの化合物の間に有意差はなかった。
化合物AおよびSC12との6時間のインキュベーションの後に、全てのドナーは、用量反応的態様でIL−12p40分泌を誘発し、一方、イミキモドは、最も高い濃度においてでさえもIL−12p40分泌を誘発しなかった。全てのドナーは、8.000〜12.000pg/ml範囲のレベルにIL−12p40を誘発した。表22に見られるように、EC50値は化合物AおよびSC12について決定した。化合物は、IL−12p40の誘発において同様に強力であるようであった(有意差なし)。
化合物AおよびSC12は、全血細胞アッセイからの上清において同定されたDCにより分泌されるサイトカインの強力な誘発物質であり、一方、イミキモドはこれらのサイトカインの弱い誘発物質であった。PBMCモデルにおける同じ化合物による従前の結果に基づいて、この結果は予想された。SC12が、化合物Aの作用強度と比較して、IL−6およびIFN−αの誘発において僅かにより強力である傾向があった。しかし、使用された3人のドナーの数によって、これは、統計的に有意であると示すことができなかった。
B細胞分析(図12):
B細胞上の活性化マーカーCD40の発現の分析を、二重陽性HLA−DR(MHCクラスII)(P4ゲート)およびCD20細胞(B細胞マーカー)(P8ゲート)で行った。図12は、3人のドナー(D1〜D3)からの全血で行った、示したような試験試薬による24時間のインキュベーションの後の、二重陽性HLA−DR+/CD20+B細胞に対するCD40発現についてのMFI値を含めた、試験化合物による24時間の処理の後の3人のドナーからの結果を示す。
同時刺激活性化マーカーCD80およびCD86ならびにケモカイン受容体CCR7の発現パターンを、2つの異なるサブセットのDCで調査した。ドナー1からの未処理細胞についてのDC分析のための試料は失われたが、未処理の(DMSO)対照細胞であった平行試料は、同様の対照細胞としての役割を果たした。
骨髄DCの分析は、HLA−DR+/CD11c+/CD123−細胞に基づいており、したがって、全ての分析した細胞は、HLA−DR+(P3)ゲートおよびCD11c+/CD123−(Q4)ゲートに含まれた(図13〜15におけるゲートを参照されたい)。
pDCの分析は、HLA−DR+/CD11c−/CD123+細胞に基づき、したがって、全ての分析した細胞は、HLA−DR+(P3)ゲートおよびCD11c−/CD123+(Q1)ゲートに含まれた。(図13〜15)。
B細胞研究についての全体的な結論は、3人のドナー全てにおいて、最も高い濃度(10uM)での化合物AがSC12より僅かに高いレベルの成熟マーカーCD40を刺激するということであった。
化合物AおよびSC12は、サイトカインIL−6、IL−10、IL−12p40およびIFN−αの誘発、ならびにB細胞、pDCおよびmDCの両方における成熟マーカーの発現の増加において強力であった。これらのパラメーターについて測定した化合物AおよびSC12の生物学的作用の間の差異は、有意でなかった。しかし、より多数のドナーが使用された場合、統計的に有意な作用を示すことが可能であり得る。いくつかの作用は、ボーダーラインの有意性を示し、いくつかの成熟マーカーは、化合物の1つによってより強力に誘発される傾向を示した。
化合物Aは、下記のエンドポイントについてSC12より強力である傾向を示した。
1.mDCにおける成熟マーカーCD86の誘発
2.mDCおよびpDCの両方についての移動受容体CCR7の誘発
3.B細胞活性化マーカーCD40の誘発
SC12は、下記のエンドポイントについて化合物Aより強力である傾向を示した。
1.mDCおよびpDCの両方における成熟マーカーCD80の誘発
2.pDCにおける移動マーカーCD86の誘発
3.サイトカインIL−6およびIFN−αの誘発
IL−10またはIL−12p40誘発のレベルにおいて、傾向を見ることができなかった。
正所性ラット膀胱におけるイミキモドおよびSC12による前臨床プラセボ対照有効性研究
この研究のゴールは、F344ラットの正所性膀胱がんモデルにおけるイミキモド(R−487(1))およびSC12の液体製剤の有効性を評価することであった。4つの群(イミキモド、SC12、ビヒクルおよびプラセボ群)を比較した。処理後、動物の健康な状態をモニターし、ラット膀胱および腫瘍に対する反応を組織病理学的に評価した。
腫瘍細胞
AY−27ラット膀胱がん細胞株は、FANFT(N−[4−(5−ニトロ−2−フリル)−2−チアゾリル]ホルムアミド)を与えられたFischer F344ラットにおける原発性膀胱腫瘍から確立した。細胞株は、University of AlbertaおよびCross Cancer Institute、Edmonton、Alberta、Canadaから親切にも提供された。細胞を、加湿した95%空気/5%二酸化炭素雰囲気中で、10%ウシ胎仔血清(Sigma−Aldrich、St.Louis、Missouri)、100U/mLのペニシリンGおよび100μg/mLのストレプトマイシン(Invitrogen、Carlsbad、California)を補充したRPMI−1640(L−グルタミンを有する培地(Invitrogen、Carlsbad、California))において単層として培養した。培地を1週間に2回交換し、コンフルエントとなったとき、細胞を標準的トリプシン処理手順で継代した。実験のために使用した継代数は、28および29であった。
全部で56匹の雌性Fischer F344ラットはCharles River(L’Arbresle Cedex、France)から購入し、実験の開始前に少なくとも1週間順応させた。170g±10gの体重のラットを、12時間の明/暗サイクルを伴う温度制御した環境で、gold flakes敷料(SPPS、Frasne、France)を有し、環境に恵まれた個々のケージ(Techniplast、Milan、Italy)に収容し、標準的な固形飼料および水に自由にアクセスさせた。毎日、ラットを秤量し、健康な状態についてモニターした。動物手順は動物実験委員会(IACUC)、Committee for Animal Experiments(Radboud University Nijmegen Medical Centre、The Netherlands)によって承認される必要があり、オランダおよびヨーロッパの規制に従ったプロトコルに従って行った。
50%の予想される治療作用、0.05のα、80%の累乗および80%腫瘍発生を使用して、群のサイズを計算した。これによって、14の最小の群のサイズを得た。
腫瘍細胞埋込みを、Xiaoらのプロトコルによって0日目に行った(2)。F344ラットは、アイソジェニック腫瘍細胞を受け入れ、80%超の膀胱腫瘍の確立がもたらされた(3)。エンロフロキサシン(Bayer、Leverkusen、Germany)(5〜10mg/kg)を、各カテーテル処置前に抗菌予防のために皮下に注射した。吸入麻酔:イソフルラン2〜5%(導入)、続いてイソフルラン2%、一酸化窒素0.5L/分および酸素1L/分下で実験を行った。ラット膀胱を、16ゲージ(1.4mm)のプラスチック静脈内カニューレ(BD Biosystems、Erembodegem−Aalst、Belgium)によって尿道を介してカテーテル処置し、排出させた。膀胱を0.1Mの塩酸塩(HCl)(0.4mL)の15秒の滴下注入によって事前調整し、0.1Mの水酸化カリウム(KOH)(0.4mL)を15秒間加えることによって中和した。膀胱から排出させ、0.01MのPBS(0.8mL)で3回フラッシュした。新たに収集したAY−27細胞(28継代および29継代)を培地に再懸濁させた。膀胱調整の直後、および細胞収集後1時間以内に、細胞(0.5mlの培地中1.5*106個)をラット膀胱に滴下注入し、1時間留置した。ラットを15分毎に90°回転させた。1時間後、カテーテルを除去し、ラットは自発的に排泄することができた。
全てのラットは、膀胱内滴下注入を2日目および5日目に受けた。最初に上記のように、ラットを1時間の吸入によって麻酔した。続いてラットを、1.4mmカニューレ(BD Biosystems)を使用して尿道を介してカテーテル処置し、膀胱から排出させ、pHインジケーターストリップ(Merck、Darmstadt Germany)を使用してpHを測定した。膀胱内滴下注入を、1mLのLuer−Lokシリンジ(BD Biosystems)を使用して投与した。群1(n=14)を、0.5mlのイミキモド(0.1%)で処理した。群2を、0.5mlのSC12(0.38%)で処理した。群3は、ビヒクルによる滴下注入(Phosal50)を受け、群4は、対照としてNaClによる滴下注入を受けた。試験剤を、ビヒクルとしてPhosal50(Lipoid AG)に溶解した。滴下注入は膀胱内に1時間留まり、ラットを15分毎に90°回転させた。1時間後、カテーテルを除去した。自発的に排出された尿のpHを、pHインジケーターストリップ(Merck)を使用して測定した。
12日目に、二酸化炭素吸入を使用してラットを殺処分した。屍検で内臓を検査し、嚢胞切除を行った。膀胱を秤量し、4%緩衝を使用して固定し、薄片にし、パラフィンに包埋した。5μmの切片を、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)を使用して染色した。泌尿器病理学者が膀胱切片を評価し、TNM分類を使用してT段階をスコア化した(Union International Contre le Cancer、UICC、2002年)。さらに、膀胱毎の腫瘍の総数および腫瘍の浸潤深度を測定した。膀胱壁および/または周辺組織における炎症の量を、0(炎症なし)、1(軽度)、2(中程度)および3(重度の炎症)でスコア化した。
実験の間、ラットの健康な状態が損なわれた徴候はなく、人道的なエンドポイントに達したラットはなかった。予想される体重の僅かな減少が麻酔後の一日目にのみ見られたが、滴下注入後の日においては、全てのラットは体重を取り戻した。カテーテル処置の日に軽度の血尿が時折報告された。後日、尿は正常となった。処理の前および後の尿のpHは差異を示さなかった。全ての尿のpHは、6.5〜7.0で変化した。屍検において、膀胱以外の内臓への異常は見られなかった。肉眼での評価において、腫瘍陽性膀胱は、膀胱外の成長を伴わずに腫瘍塊を有するようである。1つのラット膀胱のみ(群3、ビヒクル処理)が、右の尿道口の近くに右尿管に向かって伸びる塊を示した。
膀胱重量は、腫瘍の存在と相関した(p<0.0001、独立試料T検定)。表において、平均および範囲の概要を示す。群2(SC12)と群3(ビヒクル)との間に平均膀胱重量の差異があった(p=0.005、独立試料T検定)。他の群の間に平均膀胱重量における差異は見られなかった。
殆ど全部のラットにおいて、ある程度の炎症が存在した。群の間で、統計的有意差は観察されなかった(p=0.106、ピアソンのカイ二乗検定)。軽度および中程度の炎症は、全ての56ケースの87.5%を占めた。
腫瘍陽性膀胱を有するラットの数は、イミキモド処理群(群1)について14匹中9匹、SC12処理群(群2)について14匹中8匹、ビヒクル対照群(群3)について14匹中11匹、およびまたNaCl対照群(群4)について14匹中11匹であった。ビヒクル群における1つのpTa腫瘍を除いて、全ての腫瘍はpT2段階を示す。pT2腫瘍は、排尿筋に及ぶ。pTa腫瘍を有するラットにおいて、がん細胞の小さな部分が、正常な尿路上皮内層の上に見られ、浸潤は見られなかった。腫瘍発生に関して、個々の群の間に統計的有意差はなかった。群2と群4との間の腫瘍発生の差異は、0.210の有意でないp値を示す(フィッシャー直接検定)。所与の処理(例えば、イミキモド、SC12、ビヒクルまたはNaCl)は、ロジスティック回帰分析をデータ上で行ったときに、結果を予測するものでなかった(腫瘍陽性対腫瘍陰性)。
腫瘍の浸潤深度を、H&E染色した膀胱切片の組織病理学的評価において泌尿器病理学者が測定した。腫瘍細胞が見られた最も深いポイントを、浸潤深度とした。腫瘍陽性膀胱の平均浸潤深度は、個々の処理群(独立試料T検定、p=0.486〜0.912)の間で、またはSC12処理(群1、2)および対照処理(群3、4)動物(独立試料T検定、p=0.705)の間で有意差を示さなかった。
膀胱毎の腫瘍の絶対数は、泌尿器病理学者がカウントした。ビヒクル対照群における腫瘍の数は、他の群より多かった。単変量解析において、ビヒクル群(群3)における腫瘍の数は、群1および群4(p=0.02)と、ならびに群2(p=0.006)と有意に異なった。
イミキモドおよびSC12は、抗腫瘍活性を引き起こし得る局所的免疫応答をもたらす。この実験の間に毒性の徴候は見られなかった。腫瘍割合に対する処理の作用は統計的に有意ではなかったが、イミキモドおよびSC12処理された動物に対して好ましい傾向が見られる。これらのデータに基づいて、今後の実験は、有効性を改善するために処理頻度の増加を有し得る。
(1)Hayashi T、Crain B、Corr M、Chan M、Cottam HB、Maj Rら、Intravesical Toll−like receptor 7 agonist IMIQUIMOD: Optimization of its formulation in an orthotopic mouse model of bladder cancer 1、International Journal of Urology、2010年5月;17巻(5号):483〜90頁。
(2)Xiao Z、McCallum TJ、Brown KM、Miller GG、Halls SB、Parney Iら、Characterization of a novel transplantable orthotopic rat bladder transitional cell tumor model 3、British Journal of Cancer、1999年10月;81巻(4号):638〜46頁。
(3)Hendricksen K、Molkenboer−Kuenen J、Oosterwijk E、De Kaa CAHV、Witjes JA.、Evaluation of an orthotopic rat bladder urothelial cell carcinoma model by cystoscopy、Bju International、2008年4月;101巻(7号):889〜93頁。
SC12−細菌変異アッセイの毒性分析
Salmonella typhimuriumおよびEscherichia coliの試験株における遺伝子変異を誘発する能力について、栄養要求性菌株から原栄養性への復帰変異によって測定するように、SC12を調査した。5つの試験株であるTA1535、TA1537、TA98、TA100およびWP2 uvrAを使用した。フェノバルビトンおよびβナフトフラボンで事前処理したラットからの肝臓S9画分を使用して、代謝活性化の不存在下および存在下の両方で実験を行った。SC12をジメチルスルホキシド(DMSO)中の溶液として使用した。SC12を、5000マイクログラム/プレートの最高濃度、および概ねハーフログ間隔を置いた4つのより低い濃度(1580、500、158および50.0マイクログラム/プレート)で毒性試験においてアッセイした。インキュベーション期間の終わりに、SC12の沈殿が2つの最も高い濃度において観察された。S9代謝の存在下または不存在下で、任意の用量レベルの任意の試験株において毒性は観察されなかった。
ラットにおけるSC12−単回用量静脈内研究の毒性分析
SC12の急性毒性を、Sprague−Dawleyラットへの単一の静脈内投与、それに続く14日の観察期間の後に調査した。引き続いて1匹の雄および1匹の雌ラットの群に76、100、85および90mg/kgを投与し、7日の期間観察することによって予備相を行った。同様に構成されたさらなる群は、ビヒクル単独を投与され、対照としての役目を果たした。76mg/kgで死亡は起こらなかった。臨床的症状は、投与の日に観察された立毛および活性の低下に限定された。
結合アッセイ
イミキモドおよびSC12を、各々図17、および18に示すように、酵素学的および放射線学的結合アッセイにおいて分析した。SC12およびイミキモドを、異なるヒト組換え受容体タイプおよびサブタイプ、またはげっ歯類組織ホモジネートからの膜画分を使用して、放射性リガンド結合アッセイにおいて73の主要な分子標的の中で評価した。30マイクロモルの一定の濃度でSC12を試験した。
マウスにおけるSC12の静脈内薬物動態の調査
空腹時CD−1雄マウスにおいてSC12の薬物動態をアッセイした。
IV急速投与を、5ml中1mg/kgの用量で尾静脈に投与した。化合物重量は、2.08/10.04mlであった。24匹のマウスを研究した。麻酔下の瀉血によって5分、15分、30分、60分、240分、480分、および24時間においてサンプリングを得た。SC12を、5ml/kgの用量で、水中の3%DMSO、20%β−シクロ−デキストリンの製剤で投与した。実験の終わりにエチルエーテルを使用して動物を殺処分した。
有害な行動上の作用は、処理において指摘されなかった。
ヒトCYP450のインビトロでの阻害
SC12とチトクロムP450酵素との相互作用を、蛍光ハイスループットP450アッセイ(Gentest)使用して試験した。化合物のIC50は、アイソエンザイム(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8、CYP2B6、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4およびCYP3A5)で計算した。
P450アイソフォームの阻害を、CYP代謝によって蛍光性となった特異的基質を使用して特異的アッセイにおいて測定した。ACN(アセトニトリル)(CYP2E1、CYP2C8、CYP2B6、CYP3A5)またはDMSO(全ての残りのアイソフォーム)に溶解した化合物を、インキュベーション/NADPH再生緩衝液を含有する96ウェルプレートにおいて、濃度反応曲線(8つの濃度)において2連で試験した(n=2)。特異的アイソエンザイムおよび基質を加え、37℃でインキュベートした。アッセイによって反応は異なる時に終了し、プレートを適当な発光/励起波長でFluoroskan Ascentで読み取った。各アイソエンザイムのための公知の阻害剤についての2連で行った濃度反応曲線を、全てのアッセイにおいて陽性対照として試験した。
各化合物および標準物質について、IC50(50%阻害における濃度)は、Grafit v.5.0.1を使用することによって決定した。
結果を、表31(化合物)および表32(標準物質)に示す。
BFC: 7−ベンジルオキシ−4−(トリフルオロメチル)−クマリン
CEC: 3−シアノ−7−エトキシクマリン
AMMC: 3−[2(N,N−ジエチル−N−メチルアミノ)エチル]−7−メトキシ−4−メチルクマリン
DBF: ジベンジルフルオレセイン
DMSO: ジメチルスルホキシド
EFC: 7−エトキシ−4−トリフルオロメチルクマリン
MFC: 7−メトキシ−4−トリフルオロメチルクマリン。
哺乳動物血漿における化合物Aの代謝安定性およびプロファイリングの調査、ならびにヒト血漿における化合物AおよびSC12の安定性の比較
化合物Aの安定性を、5時間までラット、ウサギ、ミニブタおよびヒト血漿において試験し、代謝プロファイルを、ウサギおよびヒト血漿において査定した。化合物Aは、ウサギおよびヒトにおいてエステラーゼ/アミダーゼによって高度に代謝され、ならびにミニブタおよびラット種においてより少ない程度で代謝された。ウサギについて30分および120分において、ならびにヒトについて60分および300分において(すなわち、2つの種において、親化合物の概ね同じ残留百分率で機能する)代謝を研究した。3つの代謝物がウサギにおいて見出され、ヒトにおいてそれらの2つが見出された。
皮膚がん細胞株に対するSC12の直接的アポトーシス促進性作用:
イミキモドとの比較
イミキモドは、その免疫調節性作用に加えて、腫瘍細胞においてアポトーシスを直接的に誘発することが報告されてきており、これはインビボでの異なる起源の腫瘍において確認されてきた。必要とされる濃度はAldara5%クリーム中の濃度のまだ概ね3ログ未満であるであるため、イミキモドのアポトーシス促進性活性は、インビボでのイミキモドの抗腫瘍作用の一因となり得る。
細胞株:
皮膚扁平上皮細胞癌(SCC)細胞株(ヒト)SCL−I、SCL−II、SCC−12、SCC−13は、これらの成長挙動、およびデスリガンド(CD95L、TRAIL、TNF−α)に対するアポトーシス感受性に関して、ならびに他の処理に関して良好に特性決定された。SCC細胞は、標準条件(10%FBS)下で増殖する。
総細胞数に対する作用の時間依存性および用量依存性を、細胞数に相当する、マイクロタイターウェル(E−plates、Roche)における電導度の連続モニタリングに基づくリアルタイム細胞分析によって調査した。異なる濃度のSC12ならびにイミキモド(Imq)を使用して4つの細胞株を処理し、細胞数を未処理対照細胞と比較した(各細胞株について2つの独立した実験、トリプル値、異なる濃度)。これらのアッセイについて、4つの細胞株を使用して、SCC細胞に対する作用についての代表的な概要が得られるはずである。このように、細胞を異なる濃度のSC12またはイミキモドで処理した。成長およびアポトーシス作用を、少なくとも7日間顕微鏡によってモニターした。
アジュバントとしての化合物AおよびSC12
化合物AおよびSC12のアジュバントタンパク質抗原を使用してパイロット免疫化研究を行った。免疫化実験を、E.coliにおいて発現している2つの組換えタンパク質で行った。1つの抗原はマラリア寄生虫Plasmodium falciparumに由来し、他の抗原はMycobacterium ulcerans(潰瘍性皮膚疾患であるブルーリ潰瘍をもたらす)に由来した。
膀胱内の慢性処理後のマウス血清におけるイミキモドおよびSC12の曝露の調査
材料および方法
6〜8週齢のC57BL/6雌マウスを、イミキモド(全部で208nmol中0.1w/v%)またはSC12(全部で206.5nmol中0.38w/v%)によって膀胱内で処理した。血清試料をいくつかの時点(0日目、2時間、1日目、24時間、および6日目、2時間)において採取した。
イミキモド:Siroccoフィルタープレート(Waters)中で、50マイクロリットルのマウス血清を、5マイクロリットルのIS(イミキモド−D9、100マイクログラム/ml)でスパイクした195マイクロリットルのアセトニトリル/メタノール(1:1)に加えた。プレートを10分間振盪し、真空下で濾過した(5〜10mm Hg)。
イミキモド:LC/MS/MS:Premiere XE、溶離液:(ACN/H2O 95/5(A)+0.1%HCOOH、5/95(B))、流量0.60ml/分、98%A(0〜0.20分)から100%Bへの勾配(0.6分で)、次いで、1.1分まで100%Bとする、0.4分間再調整。
カラム:Acquity BEH C18、50×2.1mm、1.7マイクロメートル;注入量5マイクロリットル、カラム温度50℃。
SC12:LC/MS/MS:Premiere XE、溶離液:(MeOH/H2O 95/5(A)+0.1%HCOOH、5/95(B))、流量0.80ml/分、85%A(0〜0.10分)から100%Bへの勾配(0.4分で)、次いで、1.5分まで100%Bとする、0.7分間再調整。
カラム:Acquity BEH C8、50×2.1mm、1.7マイクロメートル、注入容量10マイクロリットル、カラム温度50℃。
SC12、Q1/Q3 921.5/385.05;CV35、CE33
921.5/439.29;CV35、CE33
イミキモド、Q1/Q3 241.1/113.98;CV30、CE45
241.1/140.9;CV30、CE40
IS:イミキモド−D9、Q1/Q3 250.1/113.98;CV30、CE45
ESI陽性、MRM、抽出器5V;キャピラリー3.5kV;ソース温度140℃;脱溶媒和温度450℃
LLOQ:SC12について0.5ng/ml、およびイミキモドについて2.5ng/ml
結果
この研究の目的は、イミキモドおよびSC12の膀胱内慢性投与後の、血清の曝露を評価することであった。SC12およびイミキモドの血清レベルを、各々表33および表34に報告する。両方の化合物について、特に、SC12について、低濃度が観察されたが、試料の主要な部分は、たとえSC12について得たLLOQが、イミキモドについて得たLLOQの5分の1であったとしても(0.5対2.5ng/ml)、LLOQ未満であった。イミキモドは投与の2時間後まで血清中に存在したが、蓄積は起こらず、24時間においてLLOQ未満をもたらし、処理の6日後の値は1日目と同程度である。
結果は平均±S.D.として表す、n=2
結果は平均±S.D.として表す、n=2
アセトニトリル ACN
衝突エネルギー CE
コーン電圧 CV
ジメチルスルホキシド DMSO
電子スプレーイオン化 ESI
内部標準 IS
液体クロマトグラフィー/質量分析法 LC−MS/MS
定量化の下限 LLOQ
メタノール MeOH
多重反応モニタリング MRM
超高性能液体クロマトグラフィー UPLC。
RAW264細胞における細胞内取込み
細胞アッセイにおいて、SC12は、高い細胞内濃度に急速に達する。5×106個のRAW264細胞は、10cmの組織培養皿に一晩接着した。培地を、10マイクロモルの化合物AおよびSC12を含有する10mlの新しい培地に交換した。細胞を、1時間、6時間、および18時間インキュベートした。上清(2ml)および細胞(ペレット)をトリプシン処理によって集め、LC−MSによるそれに続く分析のために20℃で冷凍した。表35は、この分析の結果を示す。
Claims (17)
- 式Aもしくは式Bによる構造を有する化合物、
[式中、
X1は、−O−であり、
R1は、C1〜C6アルコキシで置換されているC1〜C10アルキルであり、
X2は、−C(O)NH−(CH 2 ) 2 −である連結基であり、
nは、0であり、
X3は、−PO4−であり、
R3は、−OC(O)−Rdおよび−OC(O)−Reで置換されているC1〜C6アルキルであり、かつ
−OC(O)−Rdおよび−OC(O)−Reは、−OC(O)−(CH2)10−CH3である]。 - R3が、−OC(O)−Rdおよび−OC(O)−Reで置換されているC3アルキルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記R3のC3アルキルが、該C3アルキルの3位において−OC(O)−Rdで置換されており、該C3アルキルの2位において−OC(O)−Reで置換されている、請求項2に記載の組成物。
- R1が、−(CH2)2−OCH3である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- リポソームを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物が、以下:
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の式Aまたは式Bの構造を有する化合物を含む免疫刺激性組成物。
- 被験体においてがんを処置するための請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物は、それを必要としている被験体に、該がんを処置するのに有効な量で投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項8に記載の組成物。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項9に記載の組成物。
- 前記がんが、膀胱がんである、請求項8から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、膀胱内滴下注入によって投与されることを特徴とする、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物が、膀胱への局所送達によって投与されることを特徴とする、請求項11に記載の組成物。
- 前記がんが、皮膚がんの前がんまたは皮膚がんである、請求項8から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 被験体において免疫応答を誘導するための請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫応答が、抗体応答である、請求項15に記載の組成物。
- 前記抗体応答が、IgG1またはIgG2a抗体応答である、請求項16に記載の組成物。
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