JP5986535B2 - 心血管系組織培養用基材及び移植用心血管系組織の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、細胞の播種効率とつぶれにくさとを両立して、細胞を播種して移植することにより極めて高い効率で血管を再生することができる心血管系組織培養用基材、及び、これを用いた移植用心血管系組織の製造方法、心血管系組織再生法、移植用心血管系組織を提供することを目的とする。
以下に本発明を詳述する。
なお、本明細書においては、便宜上本発明1〜5として記載しているが、これらは単独で実施してもよく、併用してもかまわない。
なお、本明細書において心血管系組織とは、血管、心臓弁、心膜等が挙げられる。
なお、上記微細小孔の平均孔径は、例えば、水銀圧入法や画像解析法等の従来公知の方法により測定することができる。
上記親水化処理としては特に限定されず、例えば、プラズマ処理、グロー放電処理、コロナ放電処理、オゾン処理、表面グラフト処理又は紫外線照射処理等が挙げられる。なかでも、人工血管用基材の外観を変化させることなく吸水率を飛躍的に向上できることからプラズマ処理が好適である。
上記発泡体と補強材との位置関係は、上記補強材が本発明の心血管系組織培養用基材であるチューブ状体の中心又は外面に位置し、かつ、チューブ状体の内面は上記発泡体である。このような構造により、上記補強材が強度を保たせる役割を充分に発揮することができ、また、血管の内側から再生を進めて早期の血管再生を行うことができる。
本発明の心血管系組織培養用基材の厚みの好ましい下限は50μm、好ましい上限は5mmである。50μm未満であると、血流に耐え得る充分な強度得られなかったり、縫合が困難になったりすることがあり、5mmを超えると、吸収にかかる期間が徒に長くなり、狭窄の原因となることがある。
なお、本明細書において上記ラクチド(D、L、DL体)−ε−カプロラクトン共重合体の組成比は、1種の共重合体のみを用いて該共重合体における各成分の組成比が上記範囲を満たすものであってもよく、組成比の異なる複数の種類の共重合体を併用して該複数の種類の共重合体全体としての各成分の組成比が上記範囲を満たすものであってもよい。
上記生体吸収性材料でコーティングされた生体吸収性繊維としては特に限定されないが、例えば、ラクチド(D、L、DL体)−ε−カプロラクトン共重合体でコーティングされたポリグリコール酸繊維が好適である。
播種する細胞としては、心血管系組織ではほぼ共通の細胞種を用いる。即ち、内皮細胞、骨髄細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞であり、通常は、これらの2種又は3種の混合培養細胞又は骨髄中の単核球成分を播種して組織構築を行う。
なお、本願発明の心血管系組織培養用基材は、細胞を播種することなく移植することも可能である。
A.細胞単離、細胞培養、細胞数増大
完全清潔下に採取した血管組織を細胞培養液に浸漬し、クリーンベンチ内でリン酸化生食を用いて洗浄する。次に、ペトリディッシュ上で外科メスを用いて単純なexplant techniqueに準じて組織の裁断を行う。約1〜2mm2大の細組織片を均等にディッシュ上に分配し、約20分後、組織がディッシュ下面に強固に接着した後に培養液を加える。培養液は、例えば、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)に10%牛胎児血清と1%の抗生物質溶液(L−グルタミン29.2mg/mL、ペニシリンG 1000u/mL、ストレプトマイシン硫酸塩10,000μg/mL)を補填したものを使用する。血管壁細胞は、通常5〜7日後には細胞が組織からディッシュ上に移動し始め、更に1週間後には混合細胞コロニーが組織片の周囲に形成される。その2〜3週後に混合細胞はディッシュ上でコンフルエントの状態を形成する。この状態になったら直ちに0.25%トリプシンにて細胞を回収して継代培養を行う。継代培養は、例えば75cm2の培養フラスコ上で行うが、概ねこのフラスコがコンフルエントになると約二百万個の細胞を得たことになる。5%CO2、21%O2の環境下で継体培養を続け、通常は10×106個程度の細胞数を得るまで培養を続ける。培養液は4〜5日ごとに交換するが、予備実験の結果では細胞の倍化時間は約48時間である。なお、経過中の細胞数の算定はトリパンブルーによる古典的な染色法に従って行う。
混合細胞がコンフルエントに達し、ある程度の細胞数が得られた段階で、以下の手順に従い、FACSを用いて混合細胞から内皮細胞を選別分離する。即ち、例えばバイオメディカルテクノロジー社のDil−acetylated LDL(蛍光色素マーカー)(以下Dil−Ac−LDL)を混合細胞培養液中に1μg/mLの濃度で添加し、24時間のインキュベーションを行う。このマーカーは内皮細胞、マクロファージに特有なスキャベンジャー経路を通過して細胞内に取り込まれる。24時間後にトリプシン処理を行い、混合細胞浮遊液を作成し、セルソーター(FACS machine:べクチンディケンソン社製)を使用してソートする。細胞は、その大きさと蛍光発光に基づいてDil−Ac−LDL陽性と陰性に選別される。分離後これらを別々に培養し、内皮細胞が二百万個になるまで継続する。
組織を構築する第1段階は、in vitroにおける細胞播種である。具体的には、本発明の心血管系組織培養用基材に約100万個/cm2のDil−Ac−LDL陰性の線維芽細胞を播種する。線維芽細胞播種直後30〜60分間は培養皿上でクリーンベンチ内に放置し、その後約50mLの培養液を添加する。培養液は基本的に毎日交換し、7日後、外科的移植の一日前に内皮細胞の細胞浮遊液(約二百万個)を更に播種し、この作業で単一層の内皮細胞化を図る。
単核球の採取方法としては、まず、手術日当日に全身麻酔により鎮静・鎮痛が得られた後、手術時の清潔野と同等の清潔操作により腸棘より骨髄穿刺針を用い、抗凝固のためのヘパリン入りのシリンジに骨髄を採取する。得られた骨髄から骨片成分、脂肪成分、凝血成分を取り除くために、骨髄をまずクリーンベンチ内にてフィルターにかけた後、勾配液(例えば、商品名「Ficoll」:Pharmacia社製)の上部に静かに注入し、遠心を行う。その後、血漿成分を別に清潔下に分別し、また単核球層を分離する。単核球層の細胞塊のみを得るために更に遠心し、単核球の細胞塊を得る。
得られた細胞塊を、播種する心血管系組織培養用基材の大きさに合わせ、適宜分別してある自己血清にて希釈、攪拌し、用手的に心血管系組織培養用基材に播種する。
細胞播種後の心血管系組織培養用基材は、骨髄単核球細胞を温存するために、移植直前まで自己血清に浸した状態で、37℃、5%二酸化炭素、100%湿度のインキュベータ内に保存しておく。
本発明の心血管系組織培養用基材に細胞をin vitroで播種し、更に培養することによって心血管系組織をin vitroで再生する心血管系組織再生法もまた、本発明の1つである。
本発明の心血管系組織培養用基材に細胞をin vitroで播種し、更にin vitroで培養して得られる内皮細胞化された移植用心血管系組織もまた、本発明の1つである。
本発明の移植用心血管系組織を移植する方法としては特に限定されず、従来公知の方法を用いることができるが、抗血栓薬、抗凝固薬、抗血小板薬、糖質コルチコイド薬(ステロイド薬)、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を併用することにより、より高い効果を得ることができる。なかでも、糖質コルチコイド薬(ステロイド薬)は極めて高い効果が得られる。
上記抗凝固薬としては特に限定されず、例えば、ヘパリン、ワルファリン、アセノクマロール、フェニンジオン等が挙げられる。
上記抗血小板薬としては特に限定されず、例えば、シロスタゾール、アスピリン、チクロピジン等が挙げられる。
上記糖質コルチコイド薬(ステロイド薬)としては特に限定されず、例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、コルチゾール等が挙げられる。
上記非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)としては特に限定されず、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、等が挙げられる。
L−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体(モル比50:50)とL−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体(モル比75:25)とを100:0、90:10、80:20及び70:30の割合で混合することにより、L−ラクチド:ε−カプロラクトン(モル比)が50:50、52.5:47.5、55:45及び57.5:42.5であるL−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体を調製し、この4重量%ジオキサン溶液を調製した。
外径12mmのテフロン(登録商標)製の棒に140デニールのポリグリコール酸糸にて筒状に編成した平編地を装着し、これを前記のL−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体溶液中に浸漬し、−80℃で凍結した後、−40℃〜40℃で12時間凍結乾燥した。次いで、これを反転させながらテフロン(登録商標)製の棒から外し、再度テフロン(登録商標)製の棒に装着した後、前記と同様の操作を行って、グリコール酸編地で補強されたサンドイッチ構造のチューブ状の心血管系組織培養用基材を得た。なお、発泡層(スポンジ層)の厚さは両面で計約1.3mmであった。
結果を表1に示した。
得られたチューブ状の心血管系組織培養用基材について、直径を1/2になるまで圧縮するときに必要な強度を求めた。この値が大きければ、狭窄に対し、高い口径維持力を有することを意味する。
得られたチューブ状の心血管系組織培養用基材について、外径方向に引張ったときの最大点強力を求めた。この値が大きいことは、拍動に対する強さが強いことをあらわす。
得られたチューブ状の心血管系組織培養用基材を1cmの大きさにカットしたものをサンプルとして、その重量を測定した。サンプルを生理食塩水中に浸漬し、指で15回押して、サンプル中の気泡を押出した。軽く水を切った後、吸水後の重量を測定した。吸水前後のサンプルの重量から吸水率を算出した。この値が大きいことは、細胞懸濁液の吸収量が多いことを示す。
L−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体(モル比50:50)について2%、4%、6%、8%の4種類の濃度のジオキサン溶液を調製した。
外径10mmのテフロン(登録商標)製の棒に実施例1と同じ構成の筒状編地を装着し、これを前記のL−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体溶液中に浸漬し、以後、実験例1と同じ条件、操作によりグリコール酸編地で補強されたサンドイッチ構造のチューブ状の心血管系組織培養用基材を得た。
得られた心血管系組織培養用基材の発泡体部分のみの一部を採取して測定したところ、その厚さはそれぞれ0.55mm(2%濃度)、0.90mm(4%濃度)、1.30mm(6%濃度)及び2.10mm(8%濃度)であった。
得られた心血管系組織培養用基材について、実験例1と同様の方法にて評価を行った。
結果を表2に示した。
L−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体(モル比50:50)の4重量%ジオキサン溶液、及び、L−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体(モル比75:25)の4重量%ジオキサン溶液を調製した。これらの溶液中に140デニールのポリグリコール酸繊維を浸漬し、ゆっくりと取り出した後乾燥して、L−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体でコーティングされたポリグリコール酸繊維を得た。得られたコーティングされたポリグリコール酸繊維を用いて実施例1と同じ編組織の筒状編地を編成し、補強材を得た。
これを実験例1と同じテフロン(登録商標)製の棒の装着し、以後、実験例1と同じ条件、操作によりコーティングされたポリグリコール酸編地で編成された補強材を有する0.9mmの厚さの発泡層を有するサンドイッチ構造のチューブ状の心血管系組織培養用基材を得た。
コントロールとして、コーティングされていないポリグリコール酸繊維を用いて補強材を調製し、同様の方法により心血管系組織培養用基材を得た。
得られた心血管系組織培養用基材について、実験例1と同様の方法にて評価を行った。
結果を表3に示した。
140デニールのポリグリコール酸からなるマルチフィラメント糸(35d/16フィラメント)を1本ずつS撚をかけた後、4本を束ねて合糸し、更にZ撚りをかけて構成する撚糸において、低撚(単糸のS撚り120T/m、合糸のZ撚り75T/m)、中撚(単糸のS撚り600T/m、合糸のZ撚り375T/m)及び高撚(単糸のS撚り1200T/m、合糸のZ撚り750T/m)の3種類の撚糸を得た。
この撚糸をそれぞれ実施例1と同じ編組織の筒状編地に編成し、実験例1と同じテフロン(登録商標)製の棒の装着し、以後、実験例1と同じ条件、操作により、L−ラクチド−ε―カプロラクトン共重合体(モル比50:50)の4重量%ジオキサン溶液に浸漬し、0.9mmの厚さの発泡層を有するサンドイッチ構造のチューブ状の心血管系組織培養用基材を得た。
得られた心血管系組織培養用基材について、実験例1と同様の方法にて評価を行った。
結果を表4に示した。
L−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体(モル比50:50)の4重量%ジオキサン溶液を調製した。
外径10mmのテフロン(登録商標)製の棒に140デニールのポリグリコール酸糸にて筒状に編成した平編地を装着し、これを前記のL−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体溶液中に浸漬し、−80℃で凍結した後、−40℃〜40℃で12時間凍結乾燥した。次いで、これを反転させながらテフロン(登録商標)製の棒から外し、再度、テフロン(登録商標)棒に装着した後、その表面に、L−ラクチド−ε―カプロラクトン共重合体のモノフィラメント糸(太さ1−0及び3−0の2種類)を3mm及び5mmのピッチでスパイラル状に巻きつけた。これを前記のL−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体(モル比50:50)4重量%ジオキサン溶液に30秒間浸漬した後、−80℃で凍結した後、−40℃〜40℃で12時間凍結乾燥して0.9mmの厚さの発泡層を有するサンドイッチ構造の心血管系組織培養用基材を得た。
コントロールとして、モノフィラメント糸を巻き付けなかった以外は同様の方法により心血管系組織培養用基材を得た。
得られた心血管系組織培養用基材について、実験例1と同様の方法にて評価を行った。
結果を表5に示した。
即ち、イヌ(ビーグル、体重約10kg)7頭について、大腿骨骨頭、腸骨骨頭から、骨髄穿刺針を用いてヘパリン入りのシリンジに骨髄を採取した。得られた骨髄から骨片成分、脂肪成分、凝血成分を取り除くために、骨髄をまずクリーンベンチ内にてフィルターにかけた後、勾配液(商品名「Ficoll」:Pharmacia社製)の上部に静かに注入し、遠心を行った。その後、血漿成分を別に清潔下に分別し、また単核球層を分離した。単核球層の細胞塊のみを得るために更に遠心し、単核球の細胞塊を得た。得られた細胞塊を3cmの長さに切断した心血管系組織培養用基材に播種した後、同一のイヌの下大静脈に移植した。
移植後2ヶ月経過後においても、7頭全て経過は順調であった。
グリコール酸−ε―カプロラクトン共重合体(モル比;75/25)のモノフィラメント糸(太さ1−0)を、L−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体(モル比50:50)の4重量%ジオキサン溶液に浸漬し、ゆっくりと取り出した後乾燥して、L−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体でコーティングされたグリコール酸−ε―カプロラクトン共重合体のモノフィラメント糸を得た。
次いで、その表面に、得られたL−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体でコーティングされたグリコール酸−ε―カプロラクトン共重合体のモノフィラメント糸を3mmのピッチでスパイラル状に巻きつけた。これをL−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体(モル比50:50)4重量%ジオキサン溶液に30秒間浸漬した後、−80℃で凍結した後、−40℃〜40℃で12時間凍結乾燥して0.9mmの厚さの発泡層を有するサンドイッチ構造の心血管系組織培養用基材を得た。
L−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体(モル比50:50)の4重量%ジオキサン溶液を調製した。
外径10mmのテフロン(登録商標)製の棒に140デニールのポリグリコール酸糸にて筒状に編成した平編地を装着し、これを前記L−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体溶液中に浸漬し、−80℃で凍結した後、−40℃〜40℃で12時間凍結乾燥した。次いで、これを反転させながらテフロン(登録商標)製の棒から外し、再度、テフロン(登録商標)棒に装着した後、前記L−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体溶液中に浸漬し、−80℃で凍結した後、−40℃〜40℃で12時間凍結乾燥した。その表面に、L−ラクチド−ε―カプロラクトン共重合体のモノフィラメント糸(太さ1−0)を3mmピッチでスパイラル状に巻きつけた。これを前記L−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体(モル比50:50)4重量%ジオキサン溶液に30秒間浸漬した後、−80℃で凍結した後、−40℃〜40℃で12時間凍結乾燥して0.9mmの厚さの発泡層を有する3層構造の心血管系組織培養用基材を得た。
得られた心血管系組織培養用基材においては、3層構造としたことにより補強材がより強固に安定して保持された。
140デニールのポリグリコール酸からなるマルチフィラメント糸(35d/16フィラメント)を1本ずつS撚をかけた後、4本を束ねて合糸し、更にZ撚りをかけて構成する撚糸において、低撚(単糸のS撚り120T/m、合糸のZ撚り75T/m)の撚糸を得た。
得られた低撚の撚糸を、実施例1と同じ編組織の筒状編地に編成し、実験例1と同じテフロン(登録商標)製の棒に装着し、以後、実験例1と同じ条件、操作により、L−ラクチド−ε―カプロラクトン共重合体(モル比50:50)の4重量%ジオキサン溶液に浸漬し、0.9mmの厚さの発泡層を有するサンドイッチ構造のチューブ状の心血管系組織培養用基材を得た。
その結果、プレドニゾロンを投与した群では、白血球の上昇を抑制し、炎症反応を抑えることができた。
Claims (3)
- 生体吸収性材料からなる発泡体を生体吸収性材料からなる補強材及び生体吸収性材料からなる補強糸によって強化したチューブ状の心血管系組織培養用基材であって、
前記補強材は、不織布状体、フィルム状体、又は、繊維を編織成した横編地、縦編地若しくは織地であり、
前記補強糸は、断面直径0.1〜1mmのモノフィラメント糸からなり、
前記補強糸及び、補強材は前記発泡体の中心に位置し、内面及び外面が前記発泡体であるサンドイッチ構造であり、
前記発泡体と補強材とは複合体を形成しており、かつ、前記複合体に前記補強糸がスパイラル状、リング状又はX字状で巻回されている
ことを特徴とする心血管系組織培養用基材。 - 補強糸が、ポリ−L−ラクチド、ラクチド(D、L、DL体)−ε−カプロラクトン共重合体及びグリコール酸−ε−カプロラクトン共重合体からなる群から選択される少なくとも1種からなることを特徴とする請求項1記載の心血管系組織培養用基材。
- 請求項1又は2記載の心血管系組織培養用基材に細胞をin vitroで播種し、更にin vitroで培養することを特徴とする基材表面が細胞で被われた移植用心血管系組織の製造方法。
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