CN101568637A - 心血管组织培养用基材 - Google Patents

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Abstract

本发明的心血管组织培养用基材，所述基材是把生物体吸收性材料构成的发泡体，采用生物体吸收性材料构成的增强材料加以增强的管状的心血管组织培养用基材，其中，上述发泡体含有：丙交酯(D、L、DL体)含量为50～54摩尔％、ε－己内酯含量为50～46摩尔％的丙交酯(D、L、DL体)－ε－己内酯共聚物，上述增强材料由上述发泡体被覆。

Description

心血管组织培养用基材
技术领域
本发明涉及通过播种、移植细胞，能够以极高的效率再生血管的心血管组织培养用基材，以及采用该基材的移植用心血管组织的制造方法、心血管组织再生方法、移植用心血管组织。
背景技术
目前，临床上作为人造血管最常使用的是Goretex等的非吸收性高分子的人造血管。这种人造血管，可以发挥极近似血管的物性，在短期的血管再建术中具有一定的成果。但是，采用非吸收性高分子的人造血管，移植后长期作为异物残留在体内，故存在必需连续给予抗凝固剂等的问题。另外，当在小儿体内使用时，必需伴随着成长而产生重新进行手术的问题。
与此相对，近年来尚试了采用所谓再生医疗的组织再生方法。所谓再生医疗，意指在作为基底的细胞培养基材上播种构成组织的细胞，通过将其移植，达到自身组织的再生。关于再生医疗，例如，已有以皮肤(非专利文献1)及软骨(非专利文献2)为代表的各种组织进行的各种研究例子的报告。
把这种再生医疗应用于血管再生术的本申请发明人等，在由生物体吸收性高分子构成的发泡体中，形成引入作为芯材的生物体吸收性高分子构成的增强材料的心血管组织培养用基材已被开发(专利文献1)。在该心血管组织培养用基材中，形成发泡体与播种了的细胞牢固地粘接的基底，并且，在增强材料移植后至血管再生期间，具有耐血流、保持强度的作用，或起到耐缝合的增强材料的作用。通过发泡体与增强材料同时由生物体吸收性高分子构成，血管再生后，由于材料被吸收，故不必继续使用抗凝固剂等。另外，由于被再生的血管是自身组织，故也可期待其成长。实际上，该心血管组织培养用基材，已确认临床上极有意义。但是，为了实际进行临床应用，当然必需更进一步提高血管再生效率。
专利文献1：特开2001-78750号公报
非专利文献1：ML.，Cooper，L.F.Hansbrough，R.L.Spielvogelet.al，Biomaterials，12：243-248，1991
非专利文献2：C.A.Vacanti，R.langer，et.al，Plast.Reconstr.Surg，88：753-759，1991
发明内容
移植向心血管组织培养用基材播种了细胞的材料时，血管是否再生，在于充分量结合播种了的细胞，和血管再生前不产生狭窄。通常，由于细胞以在培养液等中悬浮的悬浮液状态进行播种，故为了高效率播种，要求细胞培养用基材柔软、具有高吸水性。另一方面，为了不产生狭窄，要求具有管状体难以压坏的机械强度，即，要求在压缩管状体时发挥高的压缩弹性系数，保持口径不变。因此，柔软且吸水性高与压缩弹性系数高存在相对立的关系，两者难以两全其美。
本发明的目的是提供细胞的播种效率与难以压坏的两全其美，通过移植播种细胞，能够以极高的效率再生血管的心血管组织培养用基材，以及采用该基材的移植用心血管组织的制造方法、心血管组织再生法、移植用心血管组织。
本发明1涉及心血管组织培养用基材，所述基材是把包含生物体吸收性材料的发泡体，采用包含生物体吸收性材料的增强材料加以增强的管状的心血管组织培养用基材，上述发泡体含有：丙交酯(D、L、DL体)的含量为50～54摩尔％、ε-己内酯的含量为50～46摩尔％的交内酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物，上述增强材料由上述发泡体被覆。
本发明2涉及心血管组织培养用基材，所述基材是把包含生物体吸收性材料的发泡体，采用包含生物体吸收性材料的增强材料加以增强的管状的心血管组织培养用基材，上述发泡体的厚度为0.2～3.0mm，上述增强材料位于中心或外面，内面为上述发泡体。
本发明3涉及心血管组织培养用基材，所述基材是把包含生物体吸收性材料的发泡体，采用包含生物体吸收性材料的增强材料加以增强的管状的心血管组织培养用基材，上述增强材料包含采用生物体吸收性材料涂布的生物体吸收性纤维，上述增强材料位于中心或外面，内面为上述发泡体。
本发明4涉及心血管组织培养用基材，所述基材是把包含生物体吸收性材料的发泡体，采用包含生物体吸收性材料的增强材料加以增强的管状的心血管组织培养用基材，上述增强材料包含由生物体吸收性的复纱加捻而成的捻纱，上述增强材料位于中心或外面，内面为上述发泡体。
本发明5涉及心血管组织培养用基材，所述基材是把包含生物体吸收性材料的发泡体，采用包含生物体吸收性材料的增强材料以及包含生物体吸收性材料的增强纱加以增强的管状的心血管组织培养用基材，上述增强纱以及增强材料位于中心或外面，内面为上述发泡体。
下面详细说明本发明。
本发明人等进行悉心研究的结果发现，采用下列方法：在把包含生物体吸收性材料的发泡体，采用包含生物体吸收性材料的增强材料加以增强的管状的心血管组织培养用基材中，作为发泡体材料采用特定组成比的丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物的方法(本发明1)；使发泡体的厚度处于特定范围的方法(本发明2)；作为增强材料的材料，采用由生物体吸收性材料涂布的生物体吸收性纤维的方法(本发明3)；作为增强材料采用由捻纱构成的方法(本发明4)；以及，由包含生物体吸收性材料的增强纱增强的方法(本发明5)，可以得到细胞的播种效率与难以压坏的两全其美，通过细胞的播种、移植，以极高的效率再生血管的心血管组织培养用基材，完成本发明。
还有，在本说明书中，为方便起见，用本发明1～5表示，这些既可单独实施，也可并用。
本发明的心血管组织培养用基材是，包含生物体吸收性材料的发泡体，用包含生物体吸收性材料的增强材料增强的基材。通过这种构成，成为上述发泡体与播种的细胞牢固粘接的基底，并且，上述增强材料在移植后至血管再生的期间，具有耐血流而保持强度的作用。另外，通过发泡体与增强材料一起由生物体吸收性高分子构成，由于在血管再生后材料被吸收，故不需继续使用抗凝固剂等。另外，由于再生的血管是自身组织，故也可期待成长。
还有，本说明书中所谓心血管组织，可以举出血管、心瓣、生膜等。上述发泡体的孔径，必需达到播种的细胞可适当粘接、增殖，同时作为心血管组织，在移植时几乎不泄漏血液的程度，具体的优选的下限5μm，优选的上限100μm。当低于5μm时，播种的细胞不能浸入发泡体的孔内，有时得不到充分的播种效率；当大于100μm时，在移植时往往引起血液泄漏。更优选的下限10μm，更优选的上限50μm。
还有，上述细微小孔的平均孔径，例如，可以采用水银压入法及图像解析法等现有公知的方法进行测定。
上述发泡体，也可实施亲水化处理。通过实施亲水化处理，在与细胞悬浊液接触时，可以迅速吸收它，可以更有效地均匀地播种细胞。
作为上述亲水化处理，未作特别限定，例如，可以举出等离子体处理、辉光放电处理、电晕放电处理、臭氧处理、表面接枝处理或紫外线照射处理等。其中，从人造血管用基材的外观不发生变化、吸水率飞快提高的观点考虑，等离子体处理是优选的。
作为上述增强材料，只要比上述发泡体的强度高的即可而未作特别限定，例如，可以举出纤维状体、无纺布状体或膜状体等。其中，由生物体吸收性材料构成的纤维，针织成横向针织物、纵向针织物、编织绳、针织物等纤维状体是优选的。
在本发明的心血管组织培养用基材中，上述发泡体与增强材料形成一整体是优选的。
关于上述发泡体与增强材料的位置关系，上述增强材料位于本发明的心血管组织培养用基材的管状体的中心或外面，并且管状体的内面为上述发泡体。通过这种结构，可以充分发挥上述增强材料保持强度的作用，另外，可从血管内侧进行再生，能够进行早期的血管再生。
本发明的心血管组织培养用基材的管状体的内径及长度，最好选择与目的血管相符合。
本发明的心血管组织培养用基材的厚度，优选的下限为50μm，优选的上限为5mm。当低于50μm时，有时得不到耐血流的充分强度，缝合困难，当大于5mm时，吸收的所需时间明显增大，有时成为狭窄的原因。
作为构成上述发泡体、增强材料及增强纱的生物体吸收性材料，例如，可以举出聚乙醇酸、聚丙交酯(D、L、DL体)、聚己内酯、乙醇酸-丙交酯(D、L、DL体)共聚物、乙醇酸-ε-己内酯共聚物、丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物、聚(对-二噁酮)等。这些既可单独使用，也可2种以上并用。可从这些当中按各发明进行选择。
在本发明1的心血管组织培养用基材中，上述发泡体包含丙交酯(D、L、DL体)含量为50～54摩尔％、ε-己内酯含量为50～46摩尔％的丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物。通过采用这种组成比的丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物，可以确保充分量的细胞播种数的柔软性、吸水性，以及不产生狭窄的管状体压缩时的高压缩弹性系数的两完其美。当丙交酯(D、L、DL体)的含量低于50摩尔％(ε-己内酯含量大于50摩尔％时)，管状体压缩时的压缩弹性系数低，有时易引起狭窄，当丙交酯(D、L、DL体)的含量大于54摩尔％(ε-己内酯含量小于46摩尔％)时，柔软性欠缺，吸水率降低，不能播种充分量的细胞。
还有，在本说明书中，上述丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物的组成比，仅采用1种共聚物的该共聚物中的各成分组成比满足上述范围也可以，而组成比不同的多种共聚物并用时作为该多种共聚物全体的各成分组成比满足上述范围也可以。
在本发明1的心血管组织培养用基材中，上述增强材料包含选自聚乙醇酸、聚丙交酯(D、L、DL体)、聚己内酯、乙醇酸-丙交酯(D、L、DL体)共聚物、乙醇酸-ε-己内酯共聚物、丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物及聚(对-二噁酮)的至少1种。
在本发明2的心血管组织培养用基材中，上述发泡体的厚度下限为0.2mm、上限为3.0mm。通过采用这种厚度的发泡体，可以确保充分量的细胞播种数的柔软性、吸水性，以及不产生狭窄的管状体压缩时的高压缩弹性系数的两全其美。当小于0.2mm时，管状体压缩时的压缩弹性系数低，有时易引起狭窄，当大于3.0mm时，柔软性欠缺，吸水率降低，不能播种充分量的细胞。
在本发明2的心血管组织培养用基材中，作为调整上述发泡体厚度的方法，未作特别限定，例如，可以举出采用下述制造方法制造本发明的心血管组织培养用基材时，调整形成上述发泡体的生物体吸收性材料溶液的浓度及量的方法等。
在本发明2的心血管组织培养用基材中，上述发泡体及增强材料，包含选自聚乙醇酸、聚丙交酯(D、L、DL体)、聚己内酯、乙醇酸-丙交酯(D、L、DL体)共聚物、乙醇酸-ε-己内酯共聚物、丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物、聚(对-二噁酮)的至少1种。
在本发明3的心血管组织培养用基材中，上述增强材料由生物体吸收性材料涂布的生物体吸收性纤维所构成。通过采用由生物体吸收性材料涂布的生物体吸收性纤维，可以确保充分量的细胞播种数的柔软性、吸水性，以及不产生狭窄的管状体压缩时的高压缩弹性系数的两完其美。
作为由生物体吸收性材料涂布的生物体吸收性纤维，未作特别限定，例如，用丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物涂布的聚乙醇酸纤维是优选的。
作为上述涂布方法，未作特别限定，例如，可以举出把聚乙醇酸纤维浸渍在丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物溶液中，上拉后干燥形成增强材料的方法；采用聚乙醇酸纤维形成增强材料后，浸渍在丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物溶液中，上拉后加以干燥的方法等。
在本发明3的心血管组织培养用基材中，上述发泡体，包含选自聚乙醇酸、聚丙交酯(D、L、DL体)、聚己内酯、乙醇酸-丙交酯(D、L、DL体)共聚物、乙醇酸-ε-己内酯共聚物、丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物、聚(对-二噁酮)的至少1种。
在本发明4的心血管组织培养用基材中，上述增强材料，由生物体吸收性材料构成的复纱加捻而成的捻纱构成。通过采用这种捻纱，可以确保充分量的细胞播种数的柔软性、吸水性，以及不产生狭窄的管状体压缩时的高压缩弹性系数达到两完其美。
作为上述捻纱的加捻，优选S加捻350T/m以上、Z加捻220T/m以上。当处于该范围以外时，有时得不到充分的效果。
在本发明4的心血管组织培养用基材中，上述发泡体及增强材料，包含选自聚乙醇酸、聚丙交酯(D、L、DL体)、聚己内酯、乙醇酸-丙交酯(D、L、DL体)共聚物、乙醇酸-ε-己内酯共聚物、丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物、及聚(对-二噁酮)的至少1种。
在本发明5的心血管组织培养用基材中，由上述发泡体及增强材料构成的复合体，通过由包含生物体吸收性材料的增强纱进一步增强。通过增强纱的增强，使细胞的播种效率与难以压坏达到两全其美，通过播种、移植细胞，能够以极高效率再生血管。上述增强纱，既可位于发泡体的中心，也可位于最外面。
上述增强纱，以螺旋状、环状或X字状卷绕在上述发泡体及增强材料构成的复合体上是优选的。通过采用这种形态配置增强纱，所得到的心血管组织培养用基材变成更加难以压坏。
在本发明5的心血管组织培养用基材中，上述增强纱，含有选自聚L-丙交酯、丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物、及聚乙醇酸-ε-己内酯共聚物的至少1种是优选的。
对本发明5的心血管组织培养用基材中使用的增强纱的粗细，未作特别限定，但断面直径优选的下限为0.1mm、优选的上限为1mm。当低于0.1mm时，有时得不到充分的增强效果，在移植时，对来自周围的压迫，不能保持口径，有形成狭窄·闭塞之虑。当大于1mm时，有时发生固化。关于增强纱的粗细，也可用1-0(断面直径0.4～0.5mm)、2-0(断面直径0.35～0.4mm)、3-0(断面直径0.25～0.3mm)等USP缝合纱标准加以表示。
本发明5的心血管组织培养用基材中使用的增强纱，单长纱是优选的。通过采用单长纱，可以发挥更高的增强效果。
作为制造本发明的心血管组织培养用基材的方法，未作特别限定，例如，可以举出把预先配制的上述增强材料设置在模型板中，向该模型板中流入形成上述发泡体的生物体吸收性材料的溶液使冻结后进行冷冻干燥的方法(冷冻干燥法)；在预先配制的上述增强材料上使水溶性物质与形成上述发泡体的生物体吸收性材料的混合溶液附着、干燥后，把该水溶性物质通过水洗加以洗去的方法(洗脱法)等。在冷冻干燥法中，通过冷冻温度及聚合物的浓度，可以制造具有各种孔径的发泡体。在洗脱法中，通过调整水溶性物质粒子，可以控制发泡体的孔径。
其次，对在本发明的心血管组织培养用基材上播种细胞的方法加以说明。
作为播种的细胞，采用心血管组织中大致相同的细胞种。即，内皮细胞、骨髓细胞、平滑肌细胞、结缔组织细胞，通常，播种这些中的2种或3种的混合培养细胞或骨髓中的单核球成分，进行组织构筑。
还有，本发明的心血管组织培养用基材，也可不播种细胞进行移植。
使用的细胞培养条件、播种方法如下所示。下述A～C示出使用混合培养细胞时的心瓣、心膜、血管制造时的细胞采取、培养、播种方法，D示出使用骨髓中的单核球成分时的方法。
A.细胞分离、细胞培养、细胞数增大
把完全清洁下采取的血管组织，浸渍在细胞培养液中，在净化台内采用磷酸化生理盐水洗净。然后，在陪替氏盘上采用外科手术刀，按照单纯的人工培养技术进行组织裁断。把约1～2mm2大小的细组织片，均等地分配在碟子上，约20分钟后，组织牢固地粘接在碟子的下面后，添加培养液。培养液，例如，在杜尔贝科改性的Eagle培养基(DMEM)中添加了10％牛胎儿血清与1％的抗生素溶液(L-谷氨酰胺29.2mg/mL、青霉素G 1000u/mL、链霉素硫酸盐10000μg/mL)后使用。血管壁细胞，通常5～7天后，细胞从组织开始移动至碟子上，再于1周后，混合细胞群体于组织片的周围形成。其在2～3周后，混合细胞在碟子上形成聚集状态。形成该状态后马上用0.25％胰蛋白酶回收细胞，进行继代培养。继代培养，例如，在75cm2的培养箱中进行，当该型箱达到大致聚集时，可以得到约2百万个细胞。在5％CO2、21％O2的环境下继续进行继代培养，通过继续进行达到10×106个左右的细胞数为止。培养液每4～5天更换一次，但通过预备实验的结果表明细胞的倍化时间为约48小时。还有，过程中的细胞数计算，按照采用台盼蓝的古典的染色法来进行。
B.细胞隔离、内皮细胞纯化
混合细胞达到聚集后，在可以得到某种程度的细胞数的阶段，按照以下顺序，采用FACS，从混合细胞选择分离内皮细胞。即，例如，把バィォメディカルテクノロジ-社制造的Dil-acetylated LDL(荧光色素标记剂)(下面称作Dil-Ac-LDL)，以1μg/mL的浓度添加至混合细胞培养液中，进行24小时温育。该标记剂，通过内皮细胞、巨噬细胞特有的スキャベンジャ-路线组入细胞内。24小时后进行链霉素处理，制成混合细胞悬浮液，采用セルソ-タ-(FACS仪器：ベクチンディケンソン社制造)进行分类。细胞根据其大小与荧光发光，分离为Dil-Ac-LDL阳性与阴性。分离后将其分别继续培养，使内皮细胞达到2百万个为止。
C.组织构筑
构筑组织的第1阶段，在体外进行细胞播种。具体的是在本发明的心血管组织培养用基材上以约100万个/cm2播种Dil-Ac-LDL阳性的结缔组织细胞。结缔组织细胞播种后30～60分钟，放置在培养皿上的净化台内，然后，添加约50mL的培养液。培养液基本上每天更换，7天后，在外科移植的1日前，再播种内皮细胞的细胞悬浮液(约2百万个)，通过该作业谋求单一层的内皮细胞。
D.单核球的采取与播种
作为单核球的采取方法，首先，在手术日当日通过全身麻醉加以镇静·镇痛后，采用与手术时的清洁区同等的清洁操作，从肠棘采用骨髓穿刺针，在放入用于抗凝固的肝素的注射器内采取骨髓。为了从所得到的骨髓去除骨片成分、脂肪成分、凝血成分，首先把骨髓在净化台内进行过滤后，缓慢地向梯度液(例如，商品名“Ficoll”：Pharmacia社制造)的上部注入，进行离心。然后，另外在清洁环境下分离血浆成分，并分离单核球层。为了仅得到单核球层的细胞块而再进行离心，得到单核球的细胞块。所得到的细胞块，与播种的心血管组织培养用基材的大小相符合，采用适当分离后的自身血清稀释、搅拌，用手播种在心血管组织培养用基材上。
细胞播种后的心血管组织培养用基材，为了温存骨髓单核球细胞，在进行移植前于浸渍在自身血清内的状态下，于37℃、5％二氧化碳、100％湿度的保温箱内保存。
本发明的心血管组织培养用基材上，于体外播种细胞，再于体外培养的基材表面用细胞被覆的移植用心血管组织的制造方法，也是本发明之一。
本发明的心血管组织培养用基材上，于体外播种细胞，再通过培养使心血管组织在体外再生的心血管组织再生法，也是本发明之一。
本发明的心血管组织培养用基材上，于体外播种细胞，再于体外培养，得到的内皮细胞化的移植用心血管组织，也是本发明之一。
本发明的移植用心血管组织，通过采用细胞的播种效率与难以压坏的两全其美的本发明的心血管组织培养用基材，通过移植能以极高的效率再生血管。
作为本发明的移植用心血管组织的移植方法，未作特别限定，可以采用公知的方法，通过抗血栓药、抗凝固药、抗血小板药、糖质类皮质激素(类固醇药)、非类固醇性抗炎症药(NSAID)并用，可以得到更高的效果。其中，采用糖质类皮质激素(类固醇药)可得到极高的效果。
作为上述抗血栓药，未作特别限定，例如，可以举出阿斯匹林等。
作为上述抗凝固药，未作特别限定，例如，可以举出肝素、华发令、新抗凝、苯茚满二酮等。
作为抗血小板药，未作特别限定，例如，可以举出西洛他唑、阿斯匹林、噻氯匹定等。
作为糖质类皮质激素(类固醇药)，未作特别限定，例如，可以举出泼尼松龙、得克萨麦当松、皮质醇等。
作为非类固醇性抗炎症药(NSAID)，未作特别限定，例如，可以举出阿斯匹林、双氯灭痛、消炎痛、异丁苯丙酸(布洛芬)、奈普生等。
作为与糖质类皮质激素(类固醇药)等并用的方法，未作特别限定，例如，可以采用原来公知的方法。例如，当与糖质类皮质激素(类固醇药)并用时，在本发明的移植用心血管组织移植后一定期间，可以口服糖质类皮质激素(类固醇药)。
发明效果
按照本发明，提供通过播种、移植细胞，以极高的效率再生血管的心血管组织培养用基材，以及采用该基材的移植用心血管组织的制造方法、心血管组织再生法、移植用心血管组织。
具体实施方式
下面列举实施例，更详细地说明本发明，但本发明又不受这些实施例限定。
实验例1
L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)与L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比75∶25)以100∶0、90∶10、80∶20及70∶30的比例进行混合，配制L-丙交酯：ε-己内酯(摩尔比)达50∶50、52.5∶47.5、55∶45及57.5∶42.5的L-丙交酯-ε-己内酯共聚物，及其4重量％的二噁烷溶液。
外径12mm的特氟隆(注册商标)制造的棒上，安装了由140旦尼尔的聚乙醇酸线编成筒状的平针织物，将其浸渍在上述L-丙交酯-ε-己内酯共聚物溶液中，于-80℃冻结后，于-40℃～40℃冻结干燥12小时。然后，边将其反转边从特氟隆(注册商标)制造的棒上取下，再度安装在特氟隆(注册商标)制造的棒上后，与上述进行同样的操作，得到用乙醇酸针织物增强的层状结构的管状的心血管组织培养用基材。还有，泡沫层(海绵层)的厚度，两面计约1.3mm。
对得到的心血管组织培养用基材用下法进行评价。结果示于表1。
(1)压缩弹性试验
对得到的管状的心血管组织培养用基材，进行压缩使直径达到1/2时求出必要的强度。如该值大，则意指对狭窄具有高的口径保持力。
(2)拉伸试验
对得到的管状的心血管组织培养用基材，求出外径方向拉伸时的最大点强力。如该值大，意指耐拍动的强度大。
(3)吸水试验
把得到的管状的心血管组织培养用基材切成1cm大小，作为样品，测其重量。把样品于生理盐水中浸渍后，用手指挤压15次，挤出样品中的气泡。轻轻地挤出水后，测定吸水后的重量。从吸水前后的样品重量算出吸水率。该值大者，表示细胞悬浊液的吸水量多。
[表1]
  L-丙交酯∶己内酯(摩尔比)   压缩至1/2所必需的力(g)   拉伸时最大点强力(N)   吸水率(％)
  50∶50   7   72   380
  52.5∶47.5   12   65   275
  55∶45   14   68   205
  57.5∶42.5   23   86   150
实验例2
对L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)，配制2％、4％、6％、8％的4种浓度的二噁烷溶液。
在外径10mm的特氟隆(注册商标)制造的棒上，安装了与实施例1同样构成的筒状针织物，将其浸渍在上述L-丙交酯-ε-己内酯共聚物溶液中，然后，采用与实验例1同样的条件、操作，得到用聚乙醇酸针织物增强的层状结构的管状的心血管组织培养用基材。
仅采取所得到的心血管组织培养用基材的发泡体一部分，测定的结果为：其厚度分别为0.55mm(2％浓度)、0.90mm(4％浓度)、1.30mm(6％浓度)、2.10mm(8％浓度)。
对所得到的心血管组织培养用基材，采用与实验例1同样的方法进行评价。
结果示于表2。
[表2]
  泡沫体厚度(mm)   压缩至1/2所必需的力(g)   吸水率(％)
  0.55   2   205
  0.90   7   400
  1.30   19   360
  2.10   44   320
实验例3
配制L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)的4重量％二噁烷溶液，以及L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比75∶25)的4重量％二噁烷溶液。在这些溶液中浸渍140旦尼尔的聚乙醇酸纤维，缓慢取出后进行干燥，得到由L-丙交酯-ε-己内酯共聚物涂布的聚乙醇酸纤维。采用得到的涂布过的聚乙醇酸纤维，与实施例1同样，编成针织组织的筒状针织物，得到增强材料。将其与实验例1同样，安装在特氟隆(注册商标)制造的棒上，然后，采用与实验例1同样的条件、操作，采用涂布过的聚乙醇酸针织物编成的增强材料，得到具有0.9mm厚泡沫层的层状结构的管状的心血管组织培养用基材。
作为对照物，采用未涂布的聚乙醇酸纤维，制造增强材料，采用同样的方法得到心血管组织培养用基材。
对得到的心血管组织培养用基材，采用与实验例1同样的方法进行评价。
结果示于表3。
  涂布(L-丙交酯∶己内酯)   压缩至1/2所必需的力(g)   拉伸时最大点强力(N)   吸水率(％)
  7   72   380
  50∶50   12   100   370
  75∶25   19   120   350
实验例4
由140旦尼尔聚乙醇酸构成的复纱(35d/16长纱)，每根加S捻后，把4根绞合成合纱，再加Z捻、构成捻纱，得到低捻(单纱的S捻120T/m，合纱的Z捻75T/m)、中捻(单纱的S捻600T/m，合纱的Z捻375T/m)、以及高捻(单纱的S捻1200T/m，合纱的Z捻750T/m)的3种捻纱。
把该捻纱分别与实施例1同样，编成针织组织的筒状针织物，与实验例1同样，安装在特氟隆(注册商标)制造的棒上，然后，采用与实验例1同样的条件、操作，浸渍在L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)的4重量％二噁烷溶液中，得到具有0.9mm厚泡沫层的层状结构的管状的心血管组织培养用基材。
对得到心血管组织培养用基材，采用与实验例1同样的方法进行评价。
结果示于表4。
[表4]
捻纱   压缩至1/2所必需的力(g)   吸水率(％)
  低捻   7   370
  中捻   20   400
  高捻   26   410
实验例5
配制L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)的4重量％二噁烷溶液。
外径10mm的特氟隆(注册商标)制造的棒上，安装了由140旦尼尔聚乙醇酸纱编织成筒状的平针织物，将其浸渍在上述L-丙交酯-ε-己内酯共聚物溶液中，于-80℃冻结后，于-40℃～40℃冻结干燥12小时。然后，边将其反转边从特氟隆(注册商标)制造的棒上取下，再度安装在特氟隆(注册商标)制造的棒上后，其表面上，把L-丙交酯-ε-己内酯共聚物的单纱(粗细1-0及3-0两种)以3mm及5mm的节距卷绕成螺旋状。将其在上述L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)的4重量％二噁烷溶液中浸渍30秒后，于-80℃冻结后，于-40℃～40℃冻结干燥12小时，得到具有0.9mm厚泡沫层的层状结构的管状的心血管组织培养用基材。
作为对照物，除没有卷绕单纱之外通过同样的方法得到心血管组织培养用基材。
对得到心血管组织培养用基材，采用与实验例1同样的方法进行评价。
结果示于表5。
[表5]
增强纱   压缩至1/2所必需的力(g)   吸水率(％)
  1-0纱/3mm   204   236
  1-0纱/5mm   127   284
  3-0纱/3mm   112   300
  3-0纱/5mm   60   318
  无增强纱   7   353
另外，对得到心血管组织培养用基材中的3-0纱/3mm节距的样品，进行犬的埋入实验。
即，犬(Beagle，体重10kg)7只，从大腿骨骨头、肠骨骨头，采用骨髓穿刺针，于放入了肝素的注射器中采取骨髓。为了从得到的骨髓去除骨片成分、脂肪成分、凝血成分，首先把骨髓在净化台内过滤后，向梯度液(例如，商品名“Ficoll”：Pharmacia社制造)的上部缓慢注入，进行离心。然后，另外在清洁环境下分离血浆成分，并分离单核球层。为了仅得到单核球层的细胞块而再进行离心，得到单核球的细胞块。所得到的细胞块，在切成3cm长的心血管组织培养用基材上播种后，移植至同一犬的下部大静脉中。
移植后经过2个月后，全部7只经过顺利良好。
实验例6
把上述L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比75∶25)的单纱(粗细1-0)，浸渍在上述L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)的4重量％二噁烷溶液中，缓慢取出后进行干燥，得到用L-丙交酯-ε-己内酯共聚物涂布的L-丙交酯-ε-己内酯共聚物的单纱。
外径10mm的特氟隆(注册商标)制造的棒上，安装了由140旦尼尔聚乙醇酸纱编织成筒状的平针织物，将其浸渍在上述L-丙交酯-ε-己内酯共聚物溶液中，于-80℃冻结后，于-40℃～40℃冻结干燥12小时。然后，边将其反转边从特氟隆(注册商标)制造的棒上取下，再度安装在特氟隆(注册商标)制造的棒上。
然后，其表面上，用得到的L-丙交酯-ε-己内酯共聚物涂布的乙醇酸-ε-己内酯共聚物单纱，以3mm的节距卷绕成螺旋状。将其在上述L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)的4重量％二噁烷溶液中浸渍30秒后，于-80℃冻结后，于-40℃～40℃冻结干燥12小时，得到具有0.9mm厚泡沫层的层状结构的管状的心血管组织培养用基材。
在得到的心血管组织培养用基材中通过采用L-丙交酯-ε-己内酯共聚物涂布的乙醇酸-ε-己内酯共聚物单纱，泡沫层相对单纱的粘接性增高，该单纱难以从泡沫层上取下。
实验例7
配制L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)的4重量％二噁烷溶液。
外径10mm的特氟隆(注册商标)制造的棒上，安装了由140旦尼尔聚乙醇酸纱编织成筒状的平针织物，将其浸渍在上述L-丙交酯-ε-己内酯共聚物溶液中，于-80℃冻结后，于-40℃～40℃冻结干燥12小时。然后，边将其反转边从特氟隆(注册商标)制造的棒上取下，再度安装在特氟隆(注册商标)制造的棒上后，将其浸渍在上述L-丙交酯-ε-己内酯共聚物溶液中，于-80℃冻结后，于-40℃～40℃冻结干燥12小时。其表面上，以3mm的节距，把得到的L-丙交酯-ε-己内酯共聚物单纱(粗细1-0)卷绕成螺旋状。将其在上述L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)的4重量％二噁烷溶液中浸渍30秒后，于-80℃冻结后，于-40℃～40℃冻结干燥12小时，得到具有0.9mm厚泡沫层的层状结构的管状的心血管组织培养用基材。
所得到的管状的心血管组织培养用基材，制成3层结构的增强材料可更牢固地稳定地保持。
参考例
由140旦尼尔聚乙醇酸构成的复纱(35d/16长纱)，每根加S捻后，把4根绞合成合纱，再加Z捻，构成捻纱，得到低捻(单纱的S捻120T/m，合纱的Z捻75T/m)的捻纱。
把得到的低捻捻纱，与实施例1同样，编织成针织组织的筒状针织物，与实验例1同样，安装在特氟隆(注册商标)制造的棒上，然后，采用与实验例1同样的条件、操作，浸渍在L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)的4重量％二噁烷溶液中，得到具有0.9mm厚泡沫层的层状结构的管状的心血管组织培养用基材。
从犬(Beagle犬，体重10kg)的大腿骨骨头、肠骨骨头，采用骨髓穿刺针，于放入了肝素的注射器中采取骨髓。为了从得到的骨髓去除骨片成分、脂肪成分、凝血成分，首先把骨髓在净化台内过滤后，向梯度液(例如，商品名“Ficoll”：Pharmacia社制造)的上部缓慢注入，进行离心。然后，另外在清洁环境下分离血浆成分，并分离单核球层。为了仅得到单核球层的细胞块而再进行离心，得到单核球的细胞块。所得到的细胞块，在切成3cm长的心血管组织培养用基材上播种后，移植至同一犬的下部大静脉中，把糖质类皮质激素(类固醇药)的泼尼松龙0.5mg/kg，术后1个月混入饵料后供饲组，以及不供饲组(两组都是分别3只)。结果表明，投给泼尼松龙组，抑制白血球上升，抑制炎症。
产业上的利用可能性
按照本发明，提供通过播种、移植细胞，以极高的效率再生血管的心血管组织培养用基材，以及采用该基材的移植用心血管组织的制造方法、心血管组织再生方法、移植用心血管组织。

Claims (11)

1.心血管组织培养用基材，所述基材是把包含生物体吸收性材料的发泡体，采用包含生物体吸收性材料的增强材料加以增强的管状的心血管组织培养用基材，其特征在于，上述发泡体含有：丙交酯(D、L、DL体)含量为50～54摩尔％、ε-己内酯含量为50～46摩尔％的丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物，上述增强材料由上述发泡体被覆。
2.心血管组织培养用基材，所述基材是把包含生物体吸收性材料的发泡体，采用包含生物体吸收性材料的增强材料加以增强的管状的心血管组织培养用基材，其特征在于，上述发泡体的厚度为0.2～3.0mm，而上述增强材料位于中心或外面，内面为上述发泡体。
3.心血管组织培养用基材，所述基材是把包含生物体吸收性材料的发泡体，采用包含生物体吸收性材料的增强材料加以增强的管状的心血管组织培养用基材，其特征在于，上述增强材料包含由生物体吸收性材料涂布的生物体吸收性纤维，上述增强材料位于中心或外面，内面为上述发泡体。
4.按照权利要求3所述的心血管组织培养用基材，其特征在于，上述增强材料包含丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物涂布的聚乙醇酸纤维。
5.心血管组织培养用基材，所述基材是把包含生物体吸收性材料的发泡体，采用包含生物体吸收性材料的增强材料加以增强的管状的心血管组织培养用基材，其特征在于，上述增强材料包含由生物体吸收性复纱加捻而成的捻纱，上述增强材料位于中心或外面，内面为上述发泡体。
6.心血管组织培养用基材，所述基材是把包含生物体吸收性材料的发泡体，采用包含生物体吸收性材料的增强材料以及包含生物体吸收性材料的增强纱加以增强的管状的心血管组织培养用基材，其特征在于，上述增强纱以及增强材料位于中心或外面，内面为上述发泡体。
7.按照权利要求6中所述的心血管组织培养用基材，其特征在于，增强纱包含选自聚L-丙交酯、丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物、以及乙醇酸-ε-己内酯共聚物的至少1种。
8.按照权利要求6中所述的心血管组织培养用基材，其特征在于，上述增强纱以螺旋状、环状或X字状卷绕。
9.基材表面用细胞被覆的移植用心血管组织的制造方法，是在权利要求1、2、3、4、5、6、7或8中所述的心血管组织培养用基材上，于体外播种细胞，再于体外培养。
10.心血管组织再生方法，其特征在于，是在权利要求1、2、3、4、5、6、7或8中所述的心血管组织培养用基材上，于体外播种细胞，再通过进行培养使心血管组织于体外再生。
11.移植用心血管组织，其特征在于，是在权利要求1、2、3、4、5、6、7或8中所述的心血管组织培养用基材上，于体外播种内皮细胞、骨髓细胞、平滑肌细胞或结缔组织细胞，再于体外进行培养而得到的。
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