JP5930968B2 - ヒトil−23抗原結合タンパク質 - Google Patents
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Description
本出願は、35U.S.C.119(e)に基づいて、2009年10月26日出願の米国特許出願第61/254,982号、および2010年9月9日出願の米国特許出願第61/381,287号の優先権を主張し、これらの出願は、その全体が本明細書に援用される。
IL−23に結合する抗原結合タンパク質のいくつかは:表3に示すようなCDRH1から1のアミノ酸置換、挿入または欠失より多く異ならないCDRH1;表3に示すようなCDRH2から3、2または1のアミノ酸置換、挿入および/または欠失より多く異ならないCDRH2;表3に示すようなCDRH3から3、2または1のアミノ酸置換、挿入および/または欠失より多く異ならないCDRH3からなる群より選択されるCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含む少なくとも1つの重鎖可変領域を含み;そして:表3に示すようなCDRL1から3、2または1のアミノ酸置換、挿入および/または欠失より多く異ならないCDRL1;表3に示すようなCDRL2から1のアミノ酸置換、挿入または欠失より多く異ならないCDRL2;表3に示すようなCDRL3から1のアミノ酸置換、挿入または欠失より多く異ならないCDRL3からなる群より選択されるCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む少なくとも1つの軽鎖可変領域を含む。1つの態様において、配列番号91、94、97、100、および103からなる群より選択されるCDRH1;配列番号92、95、98、101、104、107、および110からなる群より選択されるCDRH2;配列番号93、96、99、102、および105からなる群より選択されるCDRH3;配列番号62、65、68、71、および74からなる群より選択されるCDRL1;配列番号63、66、69、72、75、および78からなる群より選択されるCDRL2;ならびに配列番号64、67、70および73からなる群より選択されるCDRL3を含む、単離抗原結合タンパク質を提供する。別の態様において:配列番号91、106、109、112、および115からなる群より選択されるCDRH1;配列番号113、116、118、120、121、および122からなる群より選択されるCDRH2;配列番号108、111、114、117、および119からなる群より選択されるCDRH3;配列番号77、80、83、85、86、87、88、89および90からなる群より選択されるCDRL1;配列番号81であるCDRL2;ならびに配列番号76、79、82および84からなる群より選択されるCDRL3を含む、単離抗原結合タンパク質を提供する。別の態様において、少なくとも1つの重鎖可変領域および少なくとも1つの軽鎖可変領域を含む、単離抗原結合タンパク質を提供する。さらに別の態様において、少なくとも2つの重鎖可変領域および少なくとも2つの軽鎖可変領域を含む、上述のような単離抗原結合タンパク質を提供する。さらに別の態様において、抗原結合タンパク質が標識基にカップリングしている、単離抗原結合タンパク質を提供する。
「抗原結合タンパク質」は、本明細書において、明記するターゲット抗原に特異的に結合するタンパク質を意味し;本明細書に提供するような抗原は、IL−23、特に天然ヒトIL−23を含むヒトIL−23である。本明細書に提供するような抗原結合タンパク質は、IL−23のユニークなp19サブユニットの少なくとも一部と相互作用して、IL−23に検出可能に結合する;が、IL−12(例えばIL−12のp40および/またはp35サブユニット)にはいかなる有意性を持っても結合せず、したがって「IL−12を残す」。その結果、本明細書に提供する抗原結合タンパク質は、IL−12または共有されるp40サブユニットの阻害を生じうる潜在的なリスクを伴わずに、IL−23活性に影響を及ぼすことが可能である。抗原結合タンパク質は、例えば受容体への結合に影響を及ぼすことによって、例えば受容体会合に干渉することによって、IL−23がその受容体と相互作用する能力に影響を及ぼしうる。特に、こうした抗原結合タンパク質が、完全にまたは部分的に、IL−23の1またはそれより多い生物学的活性を減少させるか、阻害するか、これに干渉するかまたはこれを調節する。こうした阻害または中和は、抗原結合タンパク質の非存在下での反応に比較して、抗原結合タンパク質の存在下で、生物学的反応を乱し、そしてこれは、当該技術分野に知られ、そして本明細書に記載するアッセイを用いて決定可能である。本明細書に提供する抗原結合タンパク質は、IL−23が誘導する炎症促進性サイトカイン産生、例えば全血球におけるIL−23が誘導するIL−22産生、ならびにNKおよび全血球におけるIL−23が誘導するIFNγ発現を阻害する。生物学的活性の減少は、約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれより多くであってもよい。
本明細書に提供する多様な重鎖および軽鎖可変領域(またはドメイン)を表1および2に示す。これらの可変領域は各々、上記重鎖および軽鎖定常領域に付着可能である。さらに、こうして生成された重鎖および軽鎖配列の各々を組み合わせて、完全抗原結合タンパク質構造を形成することも可能である。
相補性決定領域または「CDR」は、重鎖および軽鎖可変領域中のフレームワーク内に包埋されており、ここでCDRは抗原結合および認識に関与する領域を構成する。同じ種の免疫グロブリン鎖の可変ドメインは、例えば、一般的に、類似の全体構造を示し;超可変性のCDR領域によって連結される、比較的保存されたフレームワーク領域(FR)を含む。抗原結合タンパク質は、1、2、3、4、5、6またはそれより多いCDRを有してもよい。上に論じる可変領域は、例えば、典型的には、3つのCDRを含む。重鎖可変領域および軽鎖可変領域由来のCDRは、典型的には、フレームワーク領域によって整列されて、ターゲット抗原(例えばIL−23)と特異的に結合する構造を形成する。N末端からC末端まで、天然存在軽鎖および重鎖可変領域は、どちらも、典型的には、これらの要素を以下の順序で合わせる:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3およびFR4。例示的な軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインのCDRおよびFR領域を、表1および2に強調する。CDRおよびFR領域の境界は、強調されたものとは異なりうることが認識される。これらのドメイン各々において位置を占めるアミノ酸に番号を割り当てるため、番号付け系が考案されてきている。これらの系を用いて、所定の抗原結合タンパク質の相補性決定領域およびフレームワーク領域を同定してもよい。この番号付け系は、Kabatら, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication No. 91−3242, 1991、またはChothiaおよびLesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901−917; Chothiaら, 1989, Nature 342:878−883に定義されている。免疫グロブリン鎖中のアミノ酸に関する他の番号付け系には、IMGT(登録商標)(国際ImMunoGeneTics情報系; Lefrancら, Dev. Comp. Immunol. 2005, 29:185−203);およびAHo(HoneggerおよびPluckthun, J. Mol. Biol. 2001, 309(3):657−670)が含まれる。本明細書に提供するCDRを、伝統的な抗体構造の抗原結合ドメインを定義するのに用いてもよいだけでなく、本明細書に記載するように、多様な他のポリペプチド構造中に包埋してもよい。
カッパ群由来のCDRH1コンセンサス配列は、SGGYYWX1(配列番号129)からなり、式中、X1はSまたはTより選択される。ラムダ群1由来のCDRH1コンセンサス配列は、X1X2SMN(配列番号131)からなり、式中、X1はSまたはTより選択され、そしてX2はYまたはFより選択される。ラムダ群2由来のCDRH1コンセンサス配列は、SYX1MH(配列番号130)からなり、式中、X1はGまたはAより選択される。
提供する抗原結合タンパク質には、IL−23に結合するモノクローナル抗体が含まれる。当該技術分野に知られる技術いずれかを用いて、例えば、免疫スケジュールの完了後に、トランスジェニック動物から採取した脾臓細胞を不死化することによって、モノクローナル抗体を産生してもよい。当該技術分野に知られる任意の技術を用いて、例えば、骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを産生することによって、脾臓細胞を不死化してもよい。ハイブリドーマを産生する融合法で使用するための骨髄腫細胞は、好ましくは、非抗体産生性であり、高い融合効率を有し、そして所望の融合細胞(ハイブリドーマ)のみの増殖を支持する特定の選択培地中で増殖することが不可能であるようにする酵素不全を有する。マウス融合体で使用するのに適した細胞株の例には、Sp−20、P3−X63/Ag8、P3−X63−Ag8.653、NS1/1.Ag 4 1、Sp210−Ag14、FO、NSO/U、MPC−11、MPC11−X45−GTG 1.7およびS194/5XXO Bulが含まれ;ラット融合体で使用する細胞株の例には、R210.RCY3、Y3−Ag 1.2.3、IR983Fおよび4B210が含まれる。細胞融合に有用な他の細胞株は、U−266、GM1500−GRG2、LICR−LON−HMy2およびUC729−6である。
前述の配列に基づくキメラ抗体およびヒト化抗体もまた提供する。療法剤として使用するためのモノクローナル抗体を、使用前に多様な方式で修飾してもよい。1つの例はキメラ抗体であり、機能する免疫グロブリン軽鎖または重鎖あるいは免疫学的に機能するその部分を産生するように共有結合された、異なる抗体由来のタンパク質セグメントで構成される抗体である。一般的に、重鎖および/または軽鎖の部分は、特定の種に由来するか、あるいは特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列に同一または相同である一方、鎖(単数または複数)の残りは、別の種に由来するか、あるいは別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列に同一または相同である。キメラ抗体に関連する方法に関しては、例えば米国特許第4,816,567号;およびMorrisonら, 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851−6855を参照されたい。CDR移植は例えば、米国特許第6,180,370号、第5,693,762号、第5,693,761号、第5,585,089号、および第5,530,101号に記載される。
完全ヒト抗体
完全ヒト抗体もまた提供する。ヒトを抗原に曝露することなく、所定の抗原に特異的な完全ヒト抗体を作製するための方法が利用可能である(「完全ヒト抗体」)。完全ヒト抗体の産生を実行するために提供される1つの特定の手段は、マウス体液性免疫系の「ヒト化」である。内因性免疫グロブリン(Ig)遺伝子が不活性化されているマウス内にヒトIg遺伝子座を導入することが、任意の所望の抗原で免疫可能な動物であるマウスにおいて、完全ヒト・モノクローナル抗体(mAb)を産生する1つの手段である。完全ヒト抗体を用いると、療法剤としてヒトにマウスまたはマウス誘導体化mAbを投与することによって、ときに引き起こされうる免疫原性およびアレルギー性反応が最小限になりうる。
「二重特異性」、「デュアル特異性」、または「二重機能性」抗原結合性タンパク質または抗体は、それぞれ、2つの異なる抗原結合部位、例えば上述のような1またはそれより多いCDRあるいは1またはそれより多い可変領域を有するハイブリッド抗原結合タンパク質または抗体である。いくつかの場合、これらは2つの異なる重鎖/軽鎖対および2つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。多重特異性抗原結合タンパク質または「多重特異性抗体」は、1より多い抗原またはエピトープをターゲットとするものである。二重特異性抗原結合タンパク質および抗体は、多重特異性抗原結合タンパク質抗体の一種であり、そして限定されるわけではないが、ハイブリドーマの融合またはFab’断片の連結を含む多様な方法によって、産生可能である。例えば、SongsivilaiおよびLachmann, 1990, Clin. Exp. Immunol. 79:315−321; Kostelnyら, 1992, J. Immunol. 148:1547−1553を参照されたい。
抗原結合タンパク質にはまた、抗体の免疫学的断片(例えばFab、Fab’、F(ab’)2、またはscFv)も含まれる。「Fab断片」は、1つの軽鎖(軽鎖可変領域(VL)およびその対応する定常ドメイン(CL))および1つの重鎖(重鎖可変領域(VH)および第一の定常ドメイン(CH1))で構成される。Fab分子の重鎖は、別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成不能である。「Fab’断片」は、1つの軽鎖および1つの重鎖の一部を含有し、2つのFab’断片の2つの重鎖の間に鎖間ジスルフィド結合が形成されてF(ab’)2分子が形成可能であるように、該重鎖はまた、CH1およびCH2ドメインの間の領域も含有する。「F(ab’)2断片」は、したがって、2つの重鎖間のジスルフィド結合によってともに保持される2つのFab’断片で構成される。「Fv断片」は、抗体の単一のアームの可変軽鎖領域および可変重鎖領域からなる。単一鎖抗体「scFv」は、重鎖および軽鎖可変領域が柔軟なリンカーによって連結されており、抗原結合領域を形成する単一ポリペプチド鎖が形成されているFv分子である。一本鎖抗体は、WIPO公報第WO 88/01649号、米国特許第4,946,778号および第5,260,203号; Bird, 1988, Science 242:423; Hustonら, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:5879; Wardら, 1989, Nature 334:544, de Graafら, 2002, Methods Mol Biol. 178:379−387; Korttら, 1997, Prot. Eng. 10:423; Korttら, 2001, Biomol. Eng. 18:95−108およびKriangkumら, 2001, Biomol. Eng. 18:31−40に詳細に論じられる。「Fc」領域は、抗体のCH1およびCH2ドメインを含む2つの重鎖断片を含有する。2つの重鎖断片は、2またはそれより多いジスルフィド結合によって、そしてCH3ドメインの疎水性相互作用によってともに保持される。
上に開示する抗原結合タンパク質の変異体型もまた提供し、該抗原結合タンパク質のいくつかは、表1および2に列挙する重鎖または軽鎖、可変領域あるいはCDRの1またはそれより多くに、1またはそれより多い保存的アミノ酸置換を有する。
抗原結合タンパク質は、天然の種に見られるものとは異なるかまたは改変されたグリコシル化パターンを有しうる。当該技術分野に知られるように、グリコシル化パターンは、タンパク質の配列(例えば、以下に論じる、特定のグリコシル化アミノ酸残基の存在または非存在)、あるいはタンパク質が産生される宿主細胞または生物の両方に応じうる。特定の発現系を以下に論じる。
抗原結合タンパク質は1またはそれより多い標識を含んでもよい。用語「標識」または「標識基」は、任意の検出可能標識を指す。一般的に、標識は、検出されるべきアッセイに応じて、多様なクラスに属する:a)放射性であってもまたは重同位体であってもよい、同位体標識;b)磁気標識(例えば磁気粒子);c)レドックス活性部分;d)光学的色素;酵素基(例えば西洋ワサビ(horseradish)ペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ);e)ビオチン化基;およびf)二次レポーターによって認識される、あらかじめ決定されたポリペプチドエピトープ(例えばロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ等)。いくつかの態様において、多様な長さのスペーサー・アームを介して、抗原結合タンパク質に標識基をカップリングさせて、潜在的な立体障害を減少させる。タンパク質を標識するための多様な方法が当該技術分野に知られる。適切な標識基の例には、限定されるわけではないが、以下:放射性同位体または放射性核種(例えば、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、蛍光基(例えばFITC、ローダミン、ランタニド・リン光体(lanthanide phosphors))、酵素基(例えば西洋ワサビ・ペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ)、化学発光基、ビオチニル基、または二次レポーターに認識されることがあらかじめ決定されているポリペプチド・エピトープ(例えばロイシンジッパー対配列、二次抗体結合部位、金属結合ドメイン、エピトープ・タグ)が含まれる。いくつかの態様において、多様な長さのスペーサー・アームを介して抗原結合タンパク質に標識基をカップリングさせて、潜在的な立体障害を減少させる。タンパク質を標識するための多様な方法が当該技術分野に知られ、そして適切に思われるように、こうした方法を用いてもよい。
本明細書に記載する抗原結合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、またはその部分もまた提供し、こうしたポリヌクレオチドには、抗体の一方または両方の鎖、あるいはその断片、誘導体、突然変異タンパク質、または変異体をコードするポリヌクレオチド、重鎖可変領域またはCDRのみをコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを同定するか、分析するか、突然変異させるかまたは増幅するための、ハイブリダイゼーション・プローブ、PCRプライマーまたは配列決定プライマーとして使用するのに十分なポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸、および前述のものの相補配列が含まれる。ポリヌクレオチドはいかなる長さであってもよい。これらは、間のすべての値を含めて、例えば、長さ5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、85、95、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000またはそれより長い核酸であってもよく、そして/または1またはそれより多いさらなる配列、例えば制御配列を含んでもよく、そして/またはより大きいポリヌクレオチド、例えばベクターの一部であってもよい。ポリヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であってもよく、そしてRNAおよび/またはDNA核酸、ならびにその人工的変異体(例えばペプチド核酸)を含んでもよい。
多くの慣用的技術のいずれによって、本明細書に提供する抗原結合タンパク質を調製してもよい。例えば、当該技術分野に知られる任意の技術を用いて、組換え発現系によって、IL−23抗原結合タンパク質を産生してもよい。例えば、Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennetら(監修), Plenum Press, ニューヨーク(1980);ならびにAntibodies: A Laboratory Manual, HarlowおよびLane(監修), Cold Spring Harbor Laboratory Press, ニューヨーク州コールドスプリングハーバー(1988)を参照されたい。
抗原結合タンパク質は、生物学的試料中でIL−23を検出し、そしてIL−23を産生する細胞または組織を同定するのに有用である。必要がある患者において、IL−23に特異的に結合する抗原結合タンパク質を、IL−23に関連する疾患の診断および/または治療に用いてもよい。一例として、IL−23抗原結合タンパク質を、診断アッセイ、例えば結合アッセイに用いて、血液、血清、細胞または組織中で発現されるIL−23を検出し、そして/または定量化してもよい。さらに、IL−23抗原結合タンパク質を用いて、細胞または組織における1またはそれより多いIL−23の生物学的活性を減少させるか、阻害するか、これに干渉するかまたはこれを調節してもよい。したがって、IL−23に結合する抗原結合タンパク質は、IL−23に関連する疾患を改善する際に療法的使用を有しうる。
本発明はまた、本明細書に開示するものなどの医学的障害の防止または療法的治療のための、IL−23抗原結合タンパク質の使用にも関する。IL−23抗原結合タンパク質は、根底にある疾患または障害に寄与する際に、IL−23が関与するかまたは役割を果たすか、あるいは別の方式で負の症状に寄与する、多様な状態を治療するのに有用である。
記載する抗原結合タンパク質を診断目的で用いて、IL−23に関連する疾患および/または状態を検出するか、診断するか、または監視してもよい。IL−23の存在を検出する際に有用な方法の例には、酵素連結免疫吸着アッセイ(ELISA)およびラジオイムノアッセイ(RIA)などのイムノアッセイが含まれる。
療法的有効量の1つまたは複数の抗原結合タンパク質および薬学的に許容されうる賦形剤、希釈剤、キャリアー、可溶化剤、乳化剤、保存剤、および/またはアジュバントを含む薬学的組成物を提供する。さらに、こうした薬学的組成物を投与することによって患者を治療する方法が含まれる。用語「患者」には、ヒト患者が含まれる。用語「治療する」および「治療」は、障害の少なくとも1つの症状または他の側面の軽減または防止、あるいは疾患重症度の減少等を含む。用語「療法的有効量」または「有効量」は、哺乳動物において、任意の療法的反応を生じると決定されたIL−23抗原結合タンパク質の量を指す。こうした療法的有効量は、一般の当業者によって容易に確認される。
ヒトIL−23抗体の生成
XenoMouseTM技術(Amgen、カリフォルニア州サウザンドオークス)を用いて、天然ヒトIL−23活性を認識し、そして阻害する一方、ヒトIL−12を残す、ヒトモノクローナル抗体を開発した。抗体はまた、組換えカニクイザル(cynomologous)IL−23も認識し、そして阻害するが、ネズミまたはラットIL−23を認識しない。
機能アッセイ
a)STAT−ルシフェラーゼ・アッセイ
IL−23は、ヘテロ二量体受容体に結合し、そしてJAK2およびTyk2を通じてシグナル伝達して、STAT1、3、4および5を活性化することが知られる。このアッセイにおいて、STAT/ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子でトランスフェクションした細胞を用いて、IL−23抗体がIL−23誘導性生体活性を阻害する能力を評価する。
IL−23がナチュラルキラー細胞に作用して、炎症促進性サイトカイン、例えばインターフェロンγ(IFNγ)の発現を誘導することが知られる。このアッセイにおいて、ヒト初代ナチュラルキラー(NK)細胞を用いて、ヒトIL−23の天然受容体を発現している細胞において、IL−23抗体がIL−23誘導性IFNγ活性を阻害する能力を評価する。
表6でわかるように、すべての抗体は、用量依存方式で、NK細胞におけるrhuIL−23およびcyno IL−23誘導性IFNγ発現を強力に阻害した。抗体はすべて、ピコモル範囲のIC50値を有した。天然ヒトIL−23(30μg/ml、調製法を実施例1に記載する)およびrhuIL−18(40ng/ml、R&D Systems)を用いて、抗体サブセットに対してアッセイを行い、そして表6に示す結果を得た。IL−23特異的抗体に関する選択と一致して、これらの抗IL−23抗体は、上記アッセイを用いたNK細胞におけるIL−12が刺激するIFNγ産生に影響を及ぼさない一方、IL−12p35特異的中和抗体、mAb219(R&D Systems、ミネソタ州ミネアポリス)は、組換えヒトIL−12を強力に阻害した。
抗凝固剤として、Refludan(登録商標)(Bayer、ペンシルバニア州ピッツバーグ)を用いて、多数の健康なドナーからヒト全血を収集する。全血中のRefludan(登録商標)の最終濃度は10μg/mlである。RPMI1640+10%FBS中のrhuIL−23またはcyno IL−23(最終濃度1ng/ml)+rhuIL−18(最終濃度20ng/ml)+rhuIL−2(最終濃度5ng/ml)の刺激混合物を96ウェルプレートに最終体積20μl/ml添加する。連続希釈IL−23抗体(3μg/mlで始めて1:3連続希釈の11ポイント)を20μl/ウェルで添加して、そして室温で30分間、刺激混合物とインキュベーションする。次いで、全血を添加し(120μl/ウェル)、そしてRPMI1640+10%FBSで最終濃度を200μl/ウェルに調整する。全血の最終濃度は60%である。プレートを37℃、5%CO2で24時間インキュベーションする。細胞不含上清を採取し、そして製造者の指示にしたがって、IFNγ ELISA(R&D Systems)によって、上清由来のIFNγレベルを測定する。
表7でわかるように、すべての抗体は、全血球中のrhuIL−23誘導性およびcyno−IL−23誘導性IFNγ発現を用量依存方式で強力に阻害した。抗体はすべて、ピコモル範囲のIC50値を有した。
IL−23は、炎症促進性サイトカインの強力な誘導因子であることが知られる。IL−23は、活性化およびメモリーT細胞に作用し、そしてIL−22を含む炎症促進性サイトカインを産生するTh17細胞の生存および拡大を促進する。このアッセイにおいて、ヒト全血を用いて、IL−23抗体がIL−23誘導性IL−22産生を阻害する能力を評価する。
KinExA技術を用いた、抗IL−23抗体に関する平衡解離定数(K D )の決定
動力学的排除アッセイ(KinExAアッセイ、Sapidyne Instruments, Inc.、アイダホ州ボイズ)を用いて、IL−23抗体に対するrhuIL−23の結合アフィニティを評価する。正常ヒト血清(NHS)活性化Sepharose 4迅速流動ビーズ(Amersham Biosciences、GE Healthcareの一部、スウェーデン・ウプサラ)をrhuIL−23であらかじめコーティングし、そして10mg/mL BSAを含む1M Tris緩衝液でブロッキングする。50pMのIL−23抗体を、rhuIL−23(800pMで始めて1:2希釈の12ポイント)と室温で72時間インキュベーションした後、rhuIL−23でコーティングしたSepharoseビーズに通す。蛍光(Cy5)標識ヤギ抗ヒトFc抗体(Jackson ImmunoResearch、ペンシルバニア州ウェストグローブ)によって、ビーズに結合した抗体の量を定量化した。結合シグナルは、平衡時の未結合抗体の量に比例する。
X線結晶学を用いた構造決定
抗体−抗原複合体の構造を決定する1つの方法は、X線結晶学を用いることにより、例えば、HarlowおよびLane Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, ニューヨーク州コールドスプリングハーバー(1990), p.23を参照されたい。IL−23の結晶構造は決定されてきており(LupardusおよびGarcia, J Mol Biol, 2008, 382:931−941を参照されたい)、そしてIL−23/Fab複合体の結晶構造が開示されてきている(Beyerら J Mol Biol, 2008. 382(4):942−55を参照されたい)。本明細書に請求する抗体のFab断片を含むIL−23の構造決定は、X線結晶学を用いて得られた。
組換え的に得られたヒトIL−23ヘテロ二量体を結晶化研究に用いた(Beyerら、上記を参照されたい)。ヒトp19サブユニットの配列は、配列番号145の残基20〜189、配列番号154のシグナル配列および配列番号155のC末端6−Hisタグで構成される。配列番号147の222位でのグリコシル化を防止するため、ヒトp40サブユニットの配列をこの位でアスパラギンからグルタミンに突然変異させた(Beyerら、上記)。
複合体形成および結晶化
2Xモル過剰の抗体B Fabと上述のヒト・ヘテロ二量体IL−23を混合することによって、IL−23−抗体B Fab複合体を作製した。サイズ排除クロマトグラフィーによって複合体を精製して、過剰な抗体B Fabを除去し、そして結晶化のため、〜12mg/mlに濃縮した。IL−23−抗体B Fab複合体は、0.1M Hepes pH7、8%PEG8000中で結晶化した。
IL−23−抗体B Fab結晶は、P21空間群、単位格子寸法(unit cell dimensions)a=70.93、b=71.27、c=107.37Å、β=104.98°で成長し、そして2.0Å分解能で回折する。出発検索モデルとしてIL−23構造(Beyerら、上記)を用いて、プログラムMOLREP(CCP4、The CCP4 suite: programs for protein crystallography. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr, 1994. 50(Pt 5): p.760−3)での分子置換によって、IL−23−抗体B Fab構造を解析した。IL−23溶液を固定して維持しつつ、抗体可変ドメインを検索モデルとして用いた。IL−23抗体可変ドメイン溶液を固定して維持しつつ、抗体定常ドメインを検索モデルとして用いた。Quantaを用いた多数周期のモデル構築およびcnxでの精密化を用いて、完全構造を改善した(Brungerら, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr, 1998, 54(Pt 5):p. 905−21)。
IL−23ヘテロ二量体から4Åまたはそれ未満の原子を含む抗体B Fab重鎖アミノ酸残基には、配列番号46のGly32、Gly33、Tyr34、Tyr35、His54、Asn58、Thr59、Tyr60、Lys66、Arg101、Gly102、Phe103、Tyr104およびTyr105が含まれる。IL−23ヘテロ二量体から≦5Åの原子を含む抗体B Fab重鎖アミノ酸残基には、配列番号46のSer31、Gly32、Gly33、Tyr34、Tyr35、His54、Ser56、Asn58、Thr59、Tyr60、Lys66、Arg101、Gly102、Phe103、Tyr104およびTyr105が含まれる。
溶媒アクセス可能表面積相違を通じた、IL−23−抗体複合体接触残基の決定
溶媒アクセス可能表面積相違を用いて、パラトープ(抗原を認識する抗体部分)における残基接触、ならびにヒトIL−23−抗体B Fab複合体において、そしてヒトIL−23−抗体E Fab複合体において、パラトープが結合する抗原の、パラトープによって結合される部分を決定した。Molecular Operating Environment(Chemical Computing Group、ケベック州モントリオール)を用いて、溶媒アクセス可能表面積計算を行った。
次いで、「結合面積」を「未結合面積」から減じ、セット中の各残基に関する「溶媒曝露表面積相違」を生じた。表面積が変化しない、またはゼロ相違である抗体B Fab残基は、複合体化した際、IL−23抗原の残基と接触しなかった。≧10Å2の相違値を有する抗体B Fab残基は、抗体B FabがヒトIL−23に結合した際に、これらの抗体B Fab残基が少なくとも部分的から完全に塞がれるように、IL−23抗原中の残基との有意な接触にあると見なされた。抗体B Fab残基のこのセットは、抗体B FabがヒトIL−23に結合した際に界面の構造に関与する残基である「カバードパッチ」を構成する。表10および11を参照されたい。このカバードパッチ中の抗体B Fab残基は、IL−23抗原の残基との結合相互作用に関与していない可能性もあるが、カバードパッチ内の任意の単一残基の突然変異は、ヒトIL−23への抗体B Fabの結合に影響を及ぼすであろうエネルギー相違を導入しうる。Tyr49を例外として、すべての残基は、抗体B Fab軽鎖および重鎖のCDR領域中に位置する。これらの残基はまた、実施例4に記載するように、抗体B Fabに結合した際、IL−23抗原の5Åまたはそれ未満の範囲内であった。
上述のように、結合面積を未結合面積から減じ、各IL−23残基に関する溶媒曝露表面積相違を生じた。表面積が変化しない、またはゼロ相違であるIL−23ヘテロ二量体残基は、複合体化した際、抗体B Fabの残基と接触しなかった。≧10Å2の相違値を有するIL−23ヘテロ二量体残基は、抗体B Fabの残基と有意な接触にあると見なされ、そしてヒトIL−23ヘテロ二量体が抗体B Fabに結合した際に、これらのIL−23ヘテロ二量体残基は、少なくとも部分的から完全に塞がれた。IL−23ヘテロ二量体残基のこのセットは、ヒトIL−23ヘテロ二量体が抗体E Fabに結合した際に界面の構造に関与する残基である、カバードパッチを構成する。表14を参照されたい。このカバードパッチ中のIL−23ヘテロ二量体残基は、すべてが抗体B Fab上の残基との結合相互作用に関与していない可能性もあるが、カバードパッチ内の任意の単一残基の突然変異は,ヒトIL−23への抗体B Fabの結合に影響を及ぼすであろうエネルギー相違を導入しうる。これらの残基はまた、実施例4に記載するように、抗体B Fabから4Åまたはそれ未満の範囲内である。
Claims (9)
- 天然ヒトIL−23に結合する単離抗原結合タンパク質であって:
a)配列番号31を含む重鎖可変領域;および、配列番号1を含む軽鎖可変領域;
b)配列番号34を含む重鎖可変領域;および、配列番号4を含む軽鎖可変領域;
c)配列番号38を含む重鎖可変領域;および、配列番号7を含む軽鎖可変領域;
d)配列番号40を含む重鎖可変領域;および、配列番号9を含む軽鎖可変領域;
e)配列番号42を含む重鎖可変領域;および、配列番号11を含む軽鎖可変領域;
f)配列番号44を含む重鎖可変領域;および、配列番号13を含む軽鎖可変領域;
g)配列番号46または153を含む重鎖可変領域;および、配列番号15を含む軽鎖可変領域;
h)配列番号48を含む重鎖可変領域;および、配列番号17を含む軽鎖可変領域;
i)配列番号50を含む重鎖可変領域;および、配列番号19を含む軽鎖可変領域;
j)配列番号52を含む重鎖可変領域;および、配列番号21を含む軽鎖可変領域;
k)配列番号54を含む重鎖可変領域;および、配列番号23を含む軽鎖可変領域;
l)配列番号56を含む重鎖可変領域;および、配列番号25を含む軽鎖可変領域;ならびに
m)配列番号58を含む重鎖可変領域;および、配列番号27を含む軽鎖可変領域;
からなる群より選択される、少なくとも1つの重鎖可変領域および少なくとも1つの軽鎖可変領域を含む、前記単離抗原結合タンパク質。 - 請求項1記載の抗原結合タンパク質をコードする、単離核酸分子。
- 請求項2記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項2記載の核酸分子を含む宿主細胞。
- 前記抗原結合タンパク質を分泌する宿主細胞から、前記抗原結合タンパク質を調製する工程を含む、請求項1記載の抗原結合タンパク質を作製する方法。
- a)ヒトIL−23活性を減少させる特性;
b)炎症促進性サイトカインの産生を減少させる特性;
c)≦5x10−8MのKDでヒトIL−23に結合する特性;
d)≦5x10−6 1/sのKoff速度を有する特性;および
e)STAT−ルシフェラーゼアッセイ、NK細胞アッセイ、ヒト全血アッセイまたはIL−22アッセイにおいて、≦400pMのIC50を有する特性;
からなる群より選択される少なくとも1つの特性を有する、請求項1記載の単離抗原結合タンパク質。 - 請求項1記載の少なくとも1つの抗原結合タンパク質および薬学的に許容されうる賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 患者においてIL−23に関連する状態を治療するかまたは防止するための、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 患者においてIL−23活性を減少させるための、請求項7に記載の薬学的組成物。
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