ES2613236T3 - Proteínas de unión a un antígeno de IL-23 humana - Google Patents

Proteínas de unión a un antígeno de IL-23 humana Download PDF

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Abstract

Una proteína de unión al antígeno que se une a la IL-23 humana, en donde dicha proteína de unión al antígeno comprende: (i) (a) una región variable de cadena pesada que comprende una CDRH1 que tiene SEQ ID NO: 91, una CDRH2 que tiene SEQ ID NO: 92 y una CDRH3 que tiene SEQ ID NO: 93, y una región variable de cadena ligera que comprende una CDRL1 que tiene SEQ ID NO: 62, una CDRL2 que tiene SEQ ID NO: 63 y una CDRL3 que tiene SEQ ID NO: 64; o (b) una región variable de cadena pesada que comprende una CDRH1 que tiene SEQ ID NO: 109, una CDRH2 que tiene SEQ ID NO: 116 y una CDRH3 que tiene SEQ ID NO: 111, y una región variable de cadena ligera que comprende una CDRL1 que tiene SEQ ID NO: 80, una CDRL2 que tiene SEQ ID NO: 81 y una CDRL3 que tiene la SEQ ID NO: 76; y en donde dicha proteína de unión al antígeno de acuerdo con (a) o (b) se une a la IL-23 humana con un KD de <= 5x10-12 M; o (ii) una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 31 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 1; o una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 46 o 153 y una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 15; en donde dicha proteína de unión al antígeno es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo recombinante, un anticuerpo humano, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo multiespecífico o un fragmento del anticuerpo del mismo.

Description

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TLNSGYSDYKV SEQ ID NO:71
VGTGGIVGSKGD SEQ ID NO:72 GADHGSGNNFVYV SEQ ID NO:73
TLSSGYSDYKV SEQ ID NO:74
VGTGGIVGSKGE SEQ ID NO:75 QQANSFPFT SEQ ID NO:76
RASQGFSGWLA SEQ ID NO:77
VGTGGTVGSKGE SEQ ID NO:78 QQATSFPLT SEQ ID NO:79
RASQVISSWLA SEQ ID NO:80
AASSLQS SEQ ID NO:81 QQADSFPPT SEQ ID NO:82
RASQVISSWFA SEQ ID NO:83
LQHNSYPPT SEQ ID NO:84
RASQGSSSWFA SEQ ID NO:85
RASQGISSWFA SEQ ID NO:86
RAGQVISSWLA SEQ ID NO:87
RASQGIAGWLA SEQ ID NO:88
RASQGIRNDLG SEQ ID NO:89
Secuencias CDRH de ejemplo
CDRH1
CDRH2 CDRH3
SYGMH SEQ ID NO:91
VIWYDGSNEYYADSVKG SEQ ID NO:92 DRGYTSSWYPDAFDI SEQ ID NO:93
SYAMH SEQ ID NO:94
VIWYDGSNKYYADSVKG SEQ ID NO:95 DRGYSSSWYPDAFDI SEQ ID NO:96
TYSMN SEQ ID NO:97
VISFDGSLKYYADSVKG SEQ ID NO:98 ERTTLSGSYFDY SEQ ID NO:99
SYSMN SEQ ID NO:100
VISHDGSIKYYADSVKG SEQ ID NO:101 RIAAAGGFHYYYALDV SEQ ID NO:102
SFSMN SEQ ID NO:103
YISSRSSTIYIADSVKG SEQ ID NO:104 RIAAAGPWGYYYAMDV SEQ ID NO:105
SGGYYWT SEQ ID NO:106
YISSSSSTRYHADSVKG SEQ ID NO:107 NRGYYYGMDV SEQ ID NO:108
SGGYYWS SEQ ID NO:109
YISSRSSTIYYADSVKG SEQ ID NO:110 NRGFYYGMDV SEQ ID NO:111
SYFWS SEQ ID NO:112
YIYYSGNTYYNPSLKS SEQ ID NO:113 DRGHYYGMDV SEQ ID NO:114
TYYWS SEQ ID NO:115
HIHYSGNTYYNPSLKS SEQ ID NO:116 DRGSYYGSDY SEQ ID NO:117
YIYYSGSTYYNPSLKS SEQ ID NO:118
DRGYYYGVDV SEQ ID NO: 119
YIYYSGSSYYNPSLKS SEQ ID NO:120
ENTVTIYYNYGMDV SEQ ID NO:6
YIYYSGSTNYNPSLKS SEQ ID NO:121
LIYTSGSTNYNPSLKS SEQ ID NO:122
18
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imagen36
C
32+/-19 4 29+/-16 2
D
37+/-21 2 29+/-19 2
E
158+/-50 2 57+/-14 3 21+/-3 2
F
25+/-15 2 21+/-17 2
G
152+/-72 2 45+/-30 3 23+/-8 2
H
29+/-28 2 33+/-17 2
I
69 1 52 1
J
4+/-3 2 5+/-3 2
K
7+/-2 2 8+/-6 2
L
3+/-1 2 4+/-1 2
M
8 1 12 1
c) Ensayo de sangre entera humana
La sangre entera humana se recoge de múltiples donantes sanos utilizando Refludan® (Bayer Pittsburgh, PA) como anticoagulante. La concentración final de Refludan® en sangre entera es de 10 μg/mL. Una mezcla de estimulación 5 de rhuIL-23 o cyno IL-23 (concentración final 1 ng/mL) + rhuIL-18 (concentración final 20 ng/mL) + rhuIL-2 (concentración final 5 ng/mL) en RPMI 1640 + 10% FBS, a una placa de 96 pozos, volumen final 20 µL/pozo. Se adicionan anticuerpos de IL-23 diluidos en serie (11 puntos de diluciones en serie 1:3 a partir de 3 μg/mL) a 20 μl/pozos y se incuba con la mezcla de estimulación durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se adiciona sangre entera (120 μL/pozo) y el volumen final se ajusta a 200 μL/pozo con RPMI 1640 + 10% de FBS. La
10 concentración final de sangre total es del 60%. Las placas se incuban durante 24 horas a 37ºC, CO2 al 5%. Se recogen los sobrenadantes libres de células y se miden los niveles de IFNγ a partir de los sobrenadantes mediante IFNγ ELISA (R&D Systems) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
El análisis estadístico se puede realizar utilizando el software GraphPad PRISM. Los resultados se pueden expresar como la desviación estándar ± media (SD).
15 Como se ve en la Tabla 7, todos los anticuerpos inhiben potentemente la expresión de IFNγ inducida por rhuIL-23 y cyno-IL-23 en células de sangre entera de una manera dependiente de la dosis. Los anticuerpos tenían valores de IC50 en el intervalo picomolar.
Tabla 7. Tabla de los valores medios de IC50 (pM) para los anticuerpos de IL-23 en el ensayo de sangre entera humano IFNγ
rhuIL-23
Cyno IL-23
Anticuerpo
IC50 +/-SD Repeticiones IC50 +/-SD Repeticiones
B
117+/-94 7 161+/-95 6
E
29+/-8 3 54+/-33 3
G
53+/-13 3 93+/-44 3
F
66+/-13 3 166+/-189 3
D
88+/-6 3 110+/-14 3
39
imagen37
d) Ensayo de IL-22
Se sabe que la IL-23 es un potente inductor de citocinas proinflamatorias. IL-23 actúa sobre células T activadas y de memoria y promueve la supervivencia y expansión de células Th17 que producen citoquinas proinflamatorias 5 incluyendo IL-22. En este ensayo, se utiliza sangre entera humana para evaluar la capacidad de los anticuerpos de IL-23 para inhibir la producción de IL-22 inducida por IL-23.
Se lleva a cabo un ensayo de sangre entera de la misma manera que se ha descrito anteriormente con la modificación de la utilización de rhuIL-23 o cynoIL-23 a 1 ng/mL y rhuIL-18 a 10 ng/mL para inducir la producción de IL-22. La concentración de IL-22 se determina mediante IL-22 ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN).
10 Como se ve en la Tabla 8, los anticuerpos inhibieron potentemente la producción de IL-22 inducida por rhuIL-23 e inducida por cyno IL-23 en células de sangre entera de una manera dependiente de la dosis. Los anticuerpos tenían valores de IC50 en el intervalo picomolar.
Tabla 8. Tabla de los valores medios de IC50 (pM) para los anticuerpos de IL-23 en el ensayo de sangre entera humana de IL-22
rhuIL-23
Cyno IL-23
Anticuerpo
IC50 +/-SD Repeticiones IC50 +/-SD Repeticiones
B
117+/-68 4 113+/-65 3
E
87+/-109 3 56+/-60 3
G
83+/-59 3 66+/-45 3
15
Ejemplo 3
Determinación de la constante de disociación de equilibrio (KD) para los anticuerpos anti-IL-23 utilizando la tecnología KinExA
La afinidad de unión de rhuIL-23 a anticuerpos de IL-23 se evalúa utilizando un ensayo de exclusión cinética (ensayo
20 KinExA, Sapidyne Instruments, Inc., Boise, ID). Se prerecubrieron perlas de flujo rápido de Sepharose 4 activadas con suero humano normal (NHS) (Amersham Biosciences, parte de GE Healthcare, Uppsala, Suecia) con rhuIL-23 y se bloquearon con solución reguladora Tris 1 m con 10 mg/mL de BSA. 50 pM del anticuerpo de IL-23 se incuba con rhuIL-23 (12 puntos de diluciones 1:2 a partir de 800 pM) a temperatura ambiente, durante 72 horas antes de que se ejecute a través de las perlas de Sepharose revestidas con rhuIL-23. La cantidad del anticuerpo unido a perlas se
25 cuantificó mediante anticuerpo anti-Fc-humano de cabra marcado con fluorescencia (Cy5) (Jackson Immuno Research, West Grove, Pa.). La señal de unión es proporcional a la cantidad del anticuerpo libre en equilibrio.
La constante de equilibrio de disociación (KD) y la velocidad de asociación (Kon) se obtienen a partir de la adaptación de curvas utilizando el software KinExA Pro. La velocidad de disociación (Koff) se deriva de: KD = Koff/Kon
Como se observa en la Tabla 9, los anticuerpos tienen alta afinidad por la unión a IL-23 humana. Todos tenían 30 valores de KD en el intervalo bajo a sub pM.
Tabla 9 Tabla de las velocidades de KD (pM), Kon (1/MS) y Koff (1/s)
Anticuerpo
KD (pM) Kon (1/MS) Koff (1/s)
E
0.131 9.12E+05 1.4E-07
D
0.126 1.72E+06 2.2E-07
40
imagen38
imagen39
Los contactos del residuo en el paratopo (la porción del anticuerpo que reconoce el antígeno) y la porción del antígeno que se une enlazada por el paratopo en un complejo IL-23-Fab del anticuerpo B humano y en un complejo IL-23-Fab del anticuerpo E se determinó utilizando diferencias de área de superficie accesibles con solvente. Los cálculos del área superficial accesible por solventes se realizaron utilizando el Molecular Operating Environment
5 (Chemical Computing Group, Montreal, Quebec).
Se calcularon las diferencias de área de superficie accesibles con solvente de los residuos de paratopo en el complejo IL-23-Fab del anticuerpo B estableciendo los residuos de Fab del anticuerpo B como el conjunto deseado. Se utilizó la información estructural obtenida en el Ejemplo 4 para el complejo IL-23-Fab del anticuerpo B y se calculó el área superficial accesible al solvente del residuo de los residuos de aminoácidos de Fab del anticuerpo B
10 en presencia del heterodímero de IL-23 y se representan la "áreas unidas" para el conjunto.
Se calculó el área superficial accesible al solvente del residuo de cada uno de los residuos Fab del anticuerpo B en ausencia del antígeno IL-23 y representan las "áreas libres" del conjunto.
Las "áreas unidas" se restaron después de las "áreas libres" resultando en la "diferencia de superficie expuesta al solvente" para cada residuo en el conjunto. Los residuos Fab del anticuerpo B que no tuvieron ningún cambio en el 15 área superficial, o una diferencia cero, no tuvieron contacto con los residuos del antígeno IL-23 cuando estaban complejados. Los residuos Fab del anticuerpo B que tenían un valor de diferencia ≥ 10 Å2 se consideraron en contacto significativo con residuos en el antígeno de IL-23 de tal manera que estos residuos de Fab del anticuerpo B estaban al menos parcialmente ocluidos completamente cuando el Fab del anticuerpo B estaba unido a IL-23 humana. Este conjunto de residuos Fab del anticuerpo B forman el "parche cubierto", los residuos implicados en la 20 estructura de la interfaz cuando el Fab del anticuerpo B está unido a IL-23 humana, véanse las Tablas 10 y 11. Los residuos de Fab del anticuerpo B en esta parche cubierto puede no estar implicado en las interacciones de unión con los residuos del antígeno IL-23, pero la mutación de cualquier residuo único dentro del parche cubierto podría introducir diferencias energéticas que afectarían la unión del Fab del anticuerpo B a la IL-23 humana. Con la excepción de Tyr49, todos los residuos están localizados en las regiones CDR de las cadenas ligeras y pesadas de
25 Fab de Anticuerpo B. Estos residuos estaban también dentro de 5Å o menos del antígeno II-23 cuando se unen al Fab del anticuerpo B, como se describe en el Ejemplo 4.

Tabla 10 Diferencias del área superficial de accesibilidad al solvente para cadenas ligeras de Fab del anticuerpo B
Número de residuo AHO
Posición del residuo SEQ ID NO: 15 Diferencia de la superficie expuesta al solvente (Å2)
Ser32
Ser30 44.9
Ser33
Ser31 41.1
Trp40
Trp32 79.0
Tyr57
Tyr49 40.7
Ala58
Ala50 20.3
Ser68
Ser52 43.6
Ser69
Ser53 38.9
Ser72
Ser56 19.1
Asn110
Asn92 34.0
Phe135
Phe94 51.4
Tabla 11 Diferencias del área superficial de accesibilidad al solvente para la cadena pesada de Fab del anticuerpo B
Número de residuo AHO
Residuo Posición SEQ ID NO: 46 Diferencia de la superficie expuesta al solvente (Å2)
Ser33
Ser31 18.2
43
Gly34
Gly32 49.5
Gly38
Gly33 33.8
Tyr39
Tyr34 51.4
Tyr40
Tyr35 30.7
His59
His54 29.5
Asn67
Asn58 66.7
Thr68
Thr59 26.0
Tyr69
Tyr60 59.4
Lys75
Lys66 32.6
Arg110
Arg101 47.2
Gly111
Gly102 21.7
Phe112
Phe103 35.5
Tyr133
Tyr104 83.0
Tyr134
Tyr105 91.7
Las diferencias en el área superficial accesible al solvente de los residuos en el complejo IL-23-Fab del anticuerpo E se calcularon como se ha descrito anteriormente. Se consideró que los residuos de Fab del anticuerpo E que tenían un valor de diferencia ≥ 10 Å2 estaban en contacto significativo con residuos en el antígeno de IL-23 y estos residuos 5 de Fab del anticuerpo E estaban al menos parcialmente completamente ocluidos cuando el Fab del anticuerpo E estaba unido al humano IL-23. Este conjunto de residuos de Fab del anticuerpo E forman el parche cubierto, los residuos implicados en la estructura de la interfaz cuando el Fab del anticuerpo E está unido a IL-23 humana, véanse las Tablas 12 y 13. Los residuos Fab del anticuerpo E en este parche cubierto pueden no estar implicados en las interacciones de unión con los residuos del antígeno IL-23, pero la mutación de cualquier residuo único dentro
10 del parche cubierto podría introducir diferencias energéticas que afectarían la unión de Fab del anticuerpo E a la IL23 humana. En su mayor parte, estos residuos de parche cubiertos se localizaron dentro de las regiones CDR de las cadenas pesadas y ligeras Fab de Anticuerpo E. Estos residuos estaban también dentro de 5Å o menos del antígeno de IL-23 cuando se unen al Fab del anticuerpo E, como se describe en el Ejemplo 4.

Tabla 12. Diferencias del área superficial de accesibilidad al solvente para cadenas ligeras de Fab del anticuerpo E
Número de residuo AHO
Residuo Posición SEQ ID NO: 1 Diferencia de la superficie expuesta al solvente (Å2)
Ala33
Ala31 11.6
Gly34
Gly32 51.2
Tyr39
Tyr33 47.2
Asp40
Asp34 36.8
Tyr57
Tyr51 16.1
Gly58
Gly52 11.1
Asn69
Asn55 29.4
44
Lys82
Lys68 20.1
Tyr109
Tyr93 27.3
Ser135
Ser98 11.3

Tabla 13 Diferencias del área superficial de accesibilidad al solvente para la cadena pesada de Fab del anticuerpo E
Número de residuo AHO
Posición del residuo SEQ ID NO: 31 Diferencia de la superficie expuesta al solvente (Å2)
Gln1
Gln1
41.1
Gly27
Gly26 24.6
Thr30
Thr28 82.2
Ser33
Ser31 40.7
Tyr39
Tyr32 30.7
Trp59
Trp52 11.3
Tyr60
Tyr53 44.7
Tyr69
Tyr59 42.4
Lys86
Lys76 17.4
Gly111
Gly101 12.8
Tyr112
Tyr102 103.1
Ser114
Ser104 21.0
Ser115
Ser105 91.4
Trp131
Trp106 145.0
Tyr132
Tyr107 71.6
Pro133
Pro108 20.4
Se calcularon las diferencias de área superficial accesibles con solvente de la porción del heterodímero de IL-23
5 unida por el paratopo del Fab del anticuerpo B, ajustando los residuos heterodímeros de IL-23 como el conjunto deseado. Se utilizó la información estructural obtenida en el Ejemplo 4 para el complejo IL-23-Fab del Anticuerpo B y se calculó el área superficial accesible al solvente del residuo de aminoácidos del heterodímero de IL-23 en presencia de Fab del anticuerpo B y representan las áreas unidas para el conjunto.
Se calculó el área superficial accesible al solvente del solvente de cada uno de los residuos de heterodímero de IL10 23 en ausencia de Fab del anticuerpo B y representan las áreas libres del conjunto.
Como se describió anteriormente, las áreas unidas se restaron de las áreas libres dando como resultado la diferencia de área de superficie expuesta al solvente para cada residuo de IL-23. Los residuos de heterodímero de IL-23 que no tuvieron ningún cambio en el área superficial, o una diferencia cero, no tuvieron contacto con los residuos de Fab del anticuerpo B cuando estaban complejados. Se consideró que los residuos de heterodímero de 15 IL-23 que tenían un valor de diferencia ≥10 Å2 estaban en contacto significativo con residuos de Fab del anticuerpo B y estos residuos de heterodímero II-23 estaban al menos parcialmente completamente ocluidos cuando el heterodímero de IL-23 humano era unido al Fab del anticuerpo. Este conjunto de residuos heterodímeros de IL-23
45
forman el parche cubierto, los residuos involucrados en la estructura de la interfaz cuando el heterodímero de IL-23 humano está unido al Fab del anticuerpo E, véase la Tabla 14. Los residuos heterodímeros II-23 en este parche cubierto puede que no todos estén implicados en las interacciones de unión con los residuos en el Fab del anticuerpo B, pero la mutación de cualquier residuo único dentro del parche cubierto podría introducir diferencias energéticas que afectarían la unión del Fab del anticuerpo B a la IL-23 humana. Estos residuos están también dentro de 4 Å o menos del Fab del anticuerpo B, como se describe en el Ejemplo 4.
Tabla 14 Diferencias del área superficial de accesibilidad al solvente para los residuos de heterodímeros de IL-23
Residuos p19 (SEQ ID NO: 145)
Diferencia del área de superficie expuesta al disolvente (Å2)
Ser46
26.5
Ala47
12.7
Pro49
59.6
Leu50
122.2
His53
47.8
Met54
13.9
Asp55
20.5
Arg57
14.6
Glu58
96.5
Glu112
29.7
Pro113
64.8
Ser114
30.0
Leu115
31.4
Leu116
60.0
Asp118
14.4
Ser119
19.7
Pro120
64.7
Pro155
19.4
Typ156
61.9
Leu159
72.8
Leu160
27.0
Arg162
14.4
Phe163
67.5
residuos p40 (SEQ ID NO:147)
Glu122
29.1
Lys124
60.9
46
Se calcularon las diferencias de superficie superficial accesibles con solventes de la porción del heterodímero de IL23 unido por el paratopo de Fab del anticuerpo E, tal como se ha descrito anteriormente. Se consideró que los residuos de heterodímero de IL-23 que tenían un valor de diferencia ≥10 Å2 estaban en contacto significativo con 5 residuos del Fab del anticuerpo E y estos residuos de heterodímero II-23 estaban al menos parcialmente completamente ocluidos cuando el hetrerodímero de IL-23 humano unido al Fab del anticuerpo E. Este conjunto de residuos heterodímeros de IL-23 forman el parche cubierto, los residuos involucrados en la estructura de la interfaz cuando el heterodímero de IL-23 humano está unido al Fab del anticuerpo E, véase Tabla 15. Los residuos heterodímeros II-23 en este El parche cubierto no puede estar implicado en las interacciones de unión con los
10 residuos en el Fab del anticuerpo E, pero la mutación de cualquier residuo único dentro del parche cubierto podría introducir diferencias energéticas que afectarían la unión de Fab del anticuerpo E a IL-23 humana. Estos residuos están también dentro de 5 Å o menos del Fab del anticuerpo E, como se describe en el Ejemplo 4.
Tabla 15 Diferencias del área superficial de accesibilidad al solvente para residuos de heterodímeros de IL-23
p19 residuos (SEQ ID NO: 145)
Diferencia del área de superficie expuesta al solvente (Å2)
Ser46
18.7
Ala47
14.9
Pro49
79.8
Leu50
99.5
His53
61.2
Glu112
62.8
Pro113
45.7
Ser114
69.5
Leu115
50.3
Leu116
127.2
Pro117
54.1
Asp118
37.0
Pro120
18.8
Pro155
16.9
Trp156
140.7
Leu159
21.8
Leu160
17.0
Phe163
56.6
residuos p40 (SEQ ID NO:147)
Lys121
86.2
residuos p40 (SEQ ID NO:147)
Glu122
21.8
47
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
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imagen46
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imagen48
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imagen50
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