JP5925684B2 - 抗gcc分子と関連組成物および方法 - Google Patents
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Description
本願は、2009年10月23日に出願された米国仮特許出願第61/254,474号の利益を主張する。米国仮特許出願第61/254,474号の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、GCCに結合する抗体分子ならびに関連する分子、たとえば、そのような抗体分子をコードする核酸、組成物、ならびに関連する方法、たとえば治療方法および診断方法に関する。
グアニリルシクラーゼC(GCC)は、腸液の維持、電解質の恒常性、および細胞増殖において機能する膜貫通細胞表面受容体であり、たとえばCarrithersら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100巻:3018〜3020頁(2003年)を参照されたい。GCCは、小腸、大腸、および直腸を裏打ちする粘膜細胞で発現される(Carrithersら、Dis Colon Rectum 39巻:171〜181頁(1996年))。GCCの発現は、すべての原発性および転移性結腸直腸腫瘍における発現と同様に、腸上皮細胞の新生物性形質転換に際して維持される(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3)。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
抗GCC抗体分子であって、該抗GCC抗体分子の軽鎖可変領域および重鎖可変領域が、以下の抗体:
5F9、
Ab 229、または
3G1
のいずれか1つについて表2に開示される軽鎖配列および重鎖配列から選択される、抗GCC抗体分子。
(項目2)
IgG1抗体である、項目1に記載の抗GCC抗体分子。
(項目3)
治療剤と結合体化させていない、項目1に記載の抗GCC抗体分子。
(項目4)
治療剤と結合体化させている、項目1に記載の抗GCC抗体分子。
(項目5)
検出可能な標識と結合体化させている、項目1に記載の抗GCC抗体分子。
(項目6)
以下の抗体:
5F9、
Ab 229、または
3G1
のいずれか1つについて表5に開示される、軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3ならびに重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3を含む抗GCC抗体分子。
(項目7)
ヒトの軽鎖可変領域フレームワークおよび重鎖可変領域フレームワークまたはヒト由来の軽鎖可変領域フレームワークおよび重鎖可変領域フレームワークをさらに含む、項目6に記載の抗GCC抗体分子。
(項目8)
IgG1抗体である、項目7に記載の抗GCC抗体分子。
(項目9)
式(I)の免疫結合体:
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
Abは、項目1に記載の抗GCC抗体分子であり、
Xは、AbとZを接続するリンカー成分であり、
Zは、治療剤または標識であり、
mは、1〜15の整数である)。
(項目10)
Zは、検出可能な標識である、項目9に記載の免疫結合体。
(項目11)
−Zは、メイタンシンまたはアウリスタチンである、項目9に記載の免疫結合体。
(項目12)
−Zは、DM1またはDM4である、項目9に記載の免疫結合体。
(項目13)
−Zは、MMAEまたはMMAFである、項目9に記載の免疫結合体。
(項目14)
前記リンカー−X−は式−A a −W w −Y y −を有し、前記免疫結合体は式(II)によって特徴付けられる、項目9に記載の免疫結合体
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
−A−は、ストレッチャー単位であり、
aは、0または1であり、
−W−は、それぞれ独立して、アミノ酸単位であり、
wは、0〜12の範囲の整数であり、
−Y−は、自壊的スペーサー単位であり、
yは、0、1、または2であり、
Zは、治療剤または標識であり、
mは、約1〜約15の範囲にある)。
(項目15)
式(I−4)の免疫結合体
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
Abは、5F9であり、
mは、1〜8の整数である)。
(項目16)
式(I−5)の免疫結合体
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
Abは、5F9であり、
mは、1〜8の整数である)。
(項目17)
式(I−7)に記載の免疫結合体
またはその薬学的に許容される塩
(式中、
Abは、5F9であり、
mは、1〜8の整数である)。
(項目18)
mは1〜3である、項目15に記載の免疫結合体。
(項目19)
mは3〜5である、項目15に記載の免疫結合体。
(項目20)
mは3〜5である、項目16に記載の免疫結合体。
(項目21)
mは3〜5である、項目18に記載の免疫結合体。
(項目22)
被験体の結腸がんを処置する方法であって、項目1または6に記載の抗体分子の治療有効量を該被験体に投与し、それによって該被験体を処置する工程を含む方法。
(項目23)
被験体の結腸がんを処置する方法であって、項目9〜17のいずれか一項に記載の免疫結合体の治療有効量を該被験体に投与する工程を含む方法。
(項目24)
項目1または6に記載の抗体分子をコードする単離核酸配列。
(項目25)
項目24に記載の単離核酸配列を含む細胞。
(項目26)
項目1または6に記載の抗体分子を産生する方法であって、抗体分子の産生を可能にする条件下で項目25に記載の細胞を培養し、それによって項目1または6に記載の抗体分子を産生する工程を含む方法。
(項目27)
項目1または6に記載の抗体分子の軽鎖および重鎖の一方または両方を含むベクター。
(項目28)
GCC分子を検出する方法であって、該分子を項目1または6に記載の抗体分子と接触させる工程と、該抗体分子が該GCC分子に結合するかどうかを決定する工程とを含む方法。
グアニリルシクラーゼC(GCC)(STAR、ST受容体、GUC2C、およびGUCY2Cとしても公知)は、腸液の維持、電解質の恒常性、および細胞増殖において機能する膜貫通細胞表面受容体である(それぞれが参照によって本明細書において組み込まれるCarrithersら、Proc Natl Acad Sci USA 100巻:3018〜3020頁(2003年);Mannら、Biochem Biophys Res Commun 239巻:463〜466頁(1997年);Pitariら、Proc Natl Acad Sci USA 100巻:2695〜2699頁(2003年));GenBank受託番号NM_004963)。この機能は、グアニリンの結合を通して媒介される(Wiegandら FEBS Lett. 311巻:150〜154頁(1992年))。GCCはまた、E.coliおよび他の感染性生物によって産生されるペプチドである耐熱性エンテロトキシン(たとえば、NTFYCCELCCNPACAGCY、配列番号316のアミノ酸配列を有するST)に対する受容体でもある(Rao, M.C. Ciba Found.Symp. 112巻:74〜93頁(1985年);Knoop F.C.およびOwens、M.J.Pharmacol.Toxicol.Methods 28巻:67〜72頁(1992年))。GCCへのSTの結合は、腸疾患、たとえば下痢をもたらすシグナルカスケードを活性化する。
定義および方法
本明細書において他に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学用語および専門用語は、当業者によって共通して理解される意味を有する。一般に、本明細書に記載の細胞培養および組織培養、分子生物学、ならびにタンパク質およびオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの化学およびハイブリダイゼーションに関連して利用される命名法ならびにそれらの技術は、当技術分野において公知であるものである。GenBank受託番号またはGenPept受託番号ならびに有用な核酸配列およびペプチド配列は、National Center for Biotechnological Information、Bethesda MDによって維持されるウェブサイトで見出すことができる。標準的な技術は、組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、および組織培養、ならびに形質転換およびトランスフェクション(たとえばエレクトロポレーション、リポフェクション)に使用される。酵素反応および精製技術は、製造業者の説明書に従ってまたは当技術分野において共通して行われるようにまたは本明細書に記載のとおり実行される。前述の技術および手順は、たとえば、本明細書の全体にわたって記載され、議論される様々な、一般的なおよびより特定の参考文献に記載のとおり、当技術分野において公知の方法に従って一般に実行される。たとえばSambrookら Molecular Cloning: A Laboratory Manual(第3版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(2000年))を参照されたい、または一般に、Harlow, E.およびLane, D.(1988年)Antibodies: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NYを参照されたい。本明細書に記載の分析化学、有機合成化学、ならびに医薬品化学および薬化学に関連して利用される命名法ならびにその検査法および技術は、当技術分野において公知である。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、処方、および送達、ならびに患者の処置に使用される。さらに、文脈によって他に定めがない限り、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。
抗体
特定の態様では、本発明は、表1および表2に要約されるものなどの特徴を有する抗GCC抗体分子に関する。他の態様では、本発明は、表3、4、5、および/または6に要約されるものなどの特徴を有する抗GCC抗体分子に関する。
(a)上記に参照されるヒトハイブリドーマ、選択されたリンパ球、またはマウス抗体のうちの1つの、1、2、3、または抗原結合数の軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、および/またはLCDR3)。実施形態では、このCDR(複数可)は、以下のとおり、LCDR1〜3の1個以上のまたはすべてのアミノ酸配列を含んでいてもよい:LCDR1または1〜7個のアミノ酸が保存的に置換された改変LCDR1)、LCDR2または1もしくは2個のアミノ酸が保存的に置換された改変LCDR2);またはLCDR3または1もしくは2個のアミノ酸が保存的に置換された改変LCDR3;ならびに
(b)上記に参照されるヒトハイブリドーマ、選択されたリンパ球、またはマウス抗体のうちの1つの、1、2、3、または抗原結合数の重鎖CDR(HCDR1、HCDR2、および/またはHCDR3)。実施形態では、このCDR(複数可)は、以下のとおり、HCDR1〜3の1個以上のまたはすべてのアミノ酸配列を含んでいてもよい:HCDR1または1もしくは2個のアミノ酸が保存的に置換された改変HCDR1;HCDR2または1〜4個のアミノ酸が保存的に置換された改変HCDR2;またはHCDR3または1もしくは2個のアミノ酸が保存的に置換された改変HCDR3
の一方または両方を含む。
a)それは、結合について、たとえば、細胞表面GCCまたは精製GCCへの結合について、表1および表2に要約される上記に参照される抗GCC抗体分子のうちの1つ、たとえばヒトハイブリドーマ抗体(たとえば5F9)、選択されたリンパ球抗体(たとえばAbx−229)、またはマウス抗体(たとえば3G1)と競合する;
b)それは、表1および表2に要約される上記に参照される抗GCC抗体分子のうちの1つとして、たとえばヒトハイブリドーマ抗体(たとえば5F9)、選択されたリンパ球抗体(たとえばAbx−229)、またはマウス抗体(たとえば3G1)として、同じまたは実質的に同じ、GCCのエピトープに結合する。一実施形態では、抗体は同じエピトープに結合するが、それは1つ以上のペプチドアレイアッセイによって決定されるとおりであるかまたはたとえば、細胞表面上に発現される切断変異体、キメラ、もしくは点変異体または膜調製物への結合によって決定されるとおりであり、それらのアッセイは本明細書に記載のとおりである;
c)それは、表1および表2に要約される上記に参照される抗GCC抗体分子のうちの1つ、たとえばヒトハイブリドーマ抗体(たとえば5F9)、選択されたリンパ球抗体(たとえばAbx−229)、またはマウス抗体(たとえば3G1)のエピトープと共通の、少なくとも1、2、3、4、5、8、10、15、または20の隣接アミノ酸残基を有するエピトープに結合する;
d)それは、本発明の抗GCC抗体が結合するヒトGCCの領域に結合し、その領域、たとえば細胞外領域または細胞質領域は、長さが10〜15、10〜20、20〜30、または20〜40の残基であり、その結合は、たとえば、切断変異体への結合によって決定される。一実施形態では、抗GCC抗体分子は、ヒトGCCの細胞外領域に結合する。一実施形態では、抗GCC抗体分子は、配列番号228のアミノ酸残基24〜420によって定められる細胞外ドメインのヒトGCCの部分に結合することができる。一実施形態では、抗GCC抗体分子は、配列番号228のアミノ酸残基931〜954のグアニル酸シクラーゼ識別特性部位(signature site)に結合することができる;または
e)それは、本明細書に記載の参照エピトープに結合する。
ヒト抗体
完全ヒト抗体分子は、マウスmAbまたはマウス誘導体化mAbに固有の免疫原性応答およびアレルギー性応答を最小限にし、したがって、投与される抗体の効力および安全性を増加させることができる。完全ヒト抗体分子の使用は、繰り返しの抗体投与を必要とする、炎症、自己免疫、およびがんなどの、慢性的なおよび再発性のヒト疾患の処置において実質的な利点を提供することができる。さらに、ヒト抗体分子は、動物の抗体遺伝子発現が抑制され、ヒト抗体分子遺伝子発現と機能的に置き換えられた動物の遺伝子操作された株を使用して産生することができる。
上記に議論されるように、免疫原性が低下した抗体を産生することは有利である。これは、ヒト化の技術および適切なライブラリーを使用したディスプレイ技術に関連して行うことができる。マウス抗体または他の種由来の抗体は、当技術分野において公知の技術を使用して、ヒト化または霊長類化する(primatize)ことができることが十分に理解される。たとえばWinterおよびHarris Immunol Today 14巻:43〜46頁(1993年)およびWrightら Crit.Reviews in Immunol. 12125〜168頁(1992年)を参照されたい。対象の抗体は、CH1、CH2、CH3、ヒンジドメイン、および/またはフレームワークドメインを対応するヒト配列と置換するための組換えDNA技術によって操作されてもよい(WO92/02190ならびに米国特許第5,530,101号、第5,585,089号、第5,693,761号、第5,693,792号、第5,714,350号、および第5,777,085号を参照されたい)。さらに、キメラ免疫グロブリン遺伝子の構築のためのIg cDNAの使用は、当技術分野において公知である(Liuら Proc Natl Acad Sci USA.84巻:3439(1987年)およびJ.Immunol.139巻:3521頁(1987年))。mRNAは、抗体を産生するハイブリドーマまたは他の細胞から単離され、cDNAを生成するために使用される:対象のcDNAは、特異的なプライマーを使用して、ポリメラーゼ連鎖反応によって増幅されてもよい(米国特許第4,683,195号および第4,683,202号)。
(a)(i)表3由来の軽鎖可変領域アミノ酸配列、たとえば配列番号20または(ii)表4由来のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域アミノ酸、たとえば配列番号19のいずれかの、すべての軽鎖アミノ酸配列または上記いずれかの抗原結合断片;および
(b)(i)表3由来の重鎖可変領域アミノ酸配列、たとえば配列番号18または(ii)表4由来のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖アミノ酸配列、たとえば配列番号17のいずれかの、すべての重鎖アミノ酸配列または上記いずれかの抗原結合断片、の一方または両方を含む。
a)本発明の抗GCC抗体分子、たとえば上記に参照されるヒトハイブリドーマ、選択されたリンパ球、またはマウス抗体のうちの1つの軽鎖可変領域と少なくとも85、90、95、97、または99%の相同性を有する軽鎖可変領域またはその抗原結合断片;および
b)本発明の抗GCC抗体分子、たとえば上記に参照されるヒトハイブリドーマ、選択されたリンパ球、またはマウス抗体のうちの1つの重鎖可変領域と少なくとも85、90、95、97、または99%の相同性を有する重鎖可変領域またはその抗原結合断片、の一方または両方を含む。
他の治療薬の設計および生成
GCCに関して本明細書において産生され、特徴付けられる抗体は、他の抗体、他のアンタゴニスト、または抗体以外の化学的な成分を含む他の治療様式の設計を提供し、それによりその設計が促進される。そのような様式は、限定を伴うことなく、類似する結合活性または機能性を有する抗体、二重特異性抗体、免疫結合体、および放射標識治療薬などの高度な抗体治療薬、ペプチド治療薬、特にイントラボディの生成、ならびに小分子を含む。さらに、上記に議論されるように、本発明の抗体のエフェクター機能は、様々な治療用の使用について、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA1、IgA2、IgE、またはIgMにアイソタイプを切り替えることによって変化させてもよい。
核酸およびポリペプチド
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の抗体分子をコードするまたはそれを表わすポリヌクレオチド配列およびポリペプチド配列に関する。そのようなポリヌクレオチドは、重鎖および軽鎖のそれぞれの可変領域および定常領域の両方をコードするが、他の組み合わせが、本明細書に記載の組成物に従って本発明によって企図される。本発明はまた、開示されるポリヌクレオチドおよびこれらのポリヌクレオチドに相補的な核酸配列から誘導されるオリゴヌクレオチド断片を企図する。
軽鎖可変領域をコードする配列、たとえば表4に列挙される配列、その抗原結合断片、または本明細書に記載の、たとえば表6に記載の軽鎖由来の1、2、もしくは3個のCDR(および必要に応じてフレームワーク領域);ならびに
重鎖可変領域をコードする配列、たとえば表4に列挙される配列、その抗原結合断片、または本明細書に記載の、たとえば表6に記載の重鎖由来の1、2、もしくは3個のCDR(および必要に応じてフレームワーク領域)の一方または両方を含む、ベクター、たとえば発現ベクターが提供される。
(a)(i)本明細書に記載の、たとえば表4に記載の抗GCC抗体分子コード核酸配列の相補体または(ii)本発明の抗GCC抗体分子、たとえば、表1および表2に要約される上記に参照されるヒトハイブリドーマ、選択されたリンパ球、もしくはマウス抗体のうちの1つの軽鎖をコードする任意の核酸配列と、選択されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする核酸によってコードされる軽鎖可変領域またはその抗原結合断片;ならびに
(b)(i)本明細書に記載の、たとえば表4に記載の抗GCC抗体分子コード核酸配列の相補体または(ii)本発明の抗GCC抗体分子、たとえば、表1および表2に要約される上記に参照されるヒトハイブリドーマ、選択されたリンパ球、もしくはマウス抗体のうちの1つの重鎖をコードする任意の核酸配列と、選択されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする核酸によってコードされる重鎖可変領域またはその抗原結合断片の一方または両方を含む。
融合タンパク質および免疫結合体
本明細書に記載の抗GCC抗体は、1つ以上の非抗体分子実体に、任意の適した方法(たとえば化学的結合、遺伝子融合、非共有結合、または別の方法)によって機能的に連結することができる。
Xは、AbとZを接続する成分、たとえば、AbおよびZの一方または両方への共有結合の後の、本明細書に記載のリンカーの残基であり、
Zは、治療剤または標識であり、
mは、約1〜約15の範囲にある。
−A−は、ストレッチャー単位であり、
aは、0または1であり、
−W−は、それぞれ、独立して、アミノ酸単位であり、
wは、0〜12の範囲の整数であり、
−Y−は、自壊的(self−immolative)スペーサー単位であり、
yは、0、1、または2であり、
Zは、治療剤または標識であり、
mは、約1〜約15の範囲にある。
メイタンシノイド免疫結合体
いくつかの実施形態では、上記治療剤は、メイタンシノイドである。たとえば、メイタンシノイド化合物および抗体へのそれらの結合体化のための方法は、Chariら、Cancer Res., 52巻:127〜131頁(1992年);Widdisonら、J.Med.Chem. 49巻:4392〜4408頁(2006年);ならびに米国特許第5,208,020号および第6,333,410号において記載されている。メイタンシノイドの例は、修飾芳香環を有するメイタンシン類似体(たとえばC−19−デクロロ、C−20−デメトキシ、C−20−アシルオキシ)および他の位置に修飾を有するもの(たとえばC−9−CH、C−14−アルコキシメチル、C−14−ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチル、C−15−ヒドロキシ/アシルオキシ、C−15−メトキシ、C−18−N−デメチル、4,5−デオキシ)を含む。ある実施形態では、上記メイタンシノイドは、N2’−デアセチル−N2’−(4−メルカプト−1−オキソペンチル)メイタンシン(DM3)、N2’−デアセチル−N2’−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシン(DM1)、またはN2’−デアセチル−N2’−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)メイタンシン(DM4)である。
ドラスタチンおよびアウリスタチン免疫結合体
いくつかの他の実施形態では、上記治療剤は、ドラスタチンである。いくつかの実施形態では、上記治療剤は、アウリスタチンE(ドラスチン−10の誘導体としても当技術分野において公知)などのアウリスタチンまたはその誘導体である。いくつかの実施形態では、上記治療剤は、式(XIII)〜(XXIII)の化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩形態である。
波線は、結合を示し、
R2は、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、または−C2〜C20アルキニルであり、
R3は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、−C2〜C20アルキニル、炭素環、−C1〜C20アルキレン(炭素環)、−C2〜C20アルケニレン(炭素環)、−C2〜C20アルキニレン(炭素環)、−アリール、−C1〜C20アルキレン(アリール)、−C2〜C20アルケニレン(アリール)、−C2〜C20アルキニレン(アリール)、−ヘテロ環、−C1〜C20アルキレン(ヘテロ環)、−C2〜C20アルケニレン(ヘテロ環)、または−C2〜C20アルキニレン(ヘテロ環)であり、
R4は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、−C2〜C20アルキニル、炭素環、−C1〜C20アルキレン(炭素環)、−C2〜C20アルケニレン(炭素環)、−C2〜C20アルキニレン(炭素環)、−アリール、−C1〜C20アルキレン(アリール)、−C2〜C20アルケニレン(アリール)、−C2〜C20アルキニレン(アリール)、−ヘテロ環、−C1〜C20アルキレン(ヘテロ環)、−C2〜C20アルケニレン(ヘテロ環)、もしくは−C2〜C20アルキニレン(ヘテロ環)であり、
R5は、−Hもしくは−C1〜C8アルキルであるか、
またはR4およびR5は、共同で環状炭素を形成し、式−(CRaRb)s−を有し、RaおよびRbは、独立して、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、−C2〜C20アルキニル、もしくは−炭素環であり、sは、2、3、4、5、もしくは6であり、
R6は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、または−C2〜C20アルキニルであり、
R7は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、−C2〜C20アルキニル、−炭素環、−C1〜C20アルキレン(炭素環)、−C2〜C20アルケニレン(炭素環)、−C2〜C20アルキニレン(炭素環)、−アリール、−C1〜C20アルキレン(アリール)、−C2〜C20アルケニレン(アリール)、−C2〜C20アルキニレン(アリール)、ヘテロ環、−C1〜C20アルキレン(ヘテロ環)、−C2〜C20アルケニレン(ヘテロ環)、または−C2〜C20アルキニレン(ヘテロ環)であり、
R8は、それぞれ、独立して、−H、−OH、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、−C2〜C20アルキニル、−O−(C1〜C20アルキル)、−O−(C2〜C20アルケニル)、−O−(C1〜C20アルキニル)、または−炭素環であり、
R9は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、または−C2〜C20アルキニルであり、
R19は、−アリール、−ヘテロ環、または−炭素環であり、
R20は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、−C2〜C20アルキニル、−炭素環、−O−(C1〜C20アルキル)、−O−(C2〜C20アルケニル)、−O−(C2〜C20アルキニル)、またはOR18であり、R18は、−H、ヒドロキシル保護基、または直接的結合であり、OR18は、=Oを表し、
R21は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、もしくは−C2〜C20アルキニル、−アリール、−ヘテロ環、または−炭素環であり、
R10は、−アリールまたは−ヘテロ環であり、
Gは、−O−、−S−、−NH−、または−NR12−であり、R12は、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、−C2〜C20アルキニルであり、
R11は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、−C2〜C20アルキニル、−アリール、−ヘテロ環、−(R13O)s−R14、または−(R13O)s−CH(R15)2であり、
sは、0〜1000の範囲の整数であり、
R13は、−C2〜C20アルキレン、−C2〜C20アルケニレン、または−C2〜C20アルキニレンであり、
R14は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、または−C2〜C20アルキニルであり、
各R15は独立して、−H、−COOH、−(CH2)t−N(R16)2、−(CH2)t−SO3H、−(CH2)t−SO3−C1〜C20アルキル、−(CH2)t−SO3−C2〜C20アルケニル、または−(CH2)t−SO3−C2〜C20アルキニルであり、
各R16は独立して、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、−C2〜C20アルキニル、または−(CH2)t−COOHであり、
tは、0〜6の範囲の整数であり、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン(alkynyklene)、アリール、炭素環、およびヘテロ環ラジカルは、単独であるかまたは他の基の一部であるかどうかに関わらず、必要に応じて置換される。
R2は、−C1〜C8アルキルであり、
R3、R4、およびR7は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、−C2〜C20アルキニル、単環式C3〜C6炭素環、−C1〜C20アルキレン(単環式C3〜C6炭素環)、−C2〜C20アルケニレン(単環式C3〜C6炭素環)、−C2〜C20アルキニレン(単環式C3〜C6炭素環)、−C6〜C10アリール、−C1〜C20アルキレン(C6〜C10アリール)、−C2〜C20アルケニレン(C6〜C10アリール)、−C2〜C20アルキニレン(C6〜C10アリール)、−ヘテロ環、−C1〜C20アルキレン(ヘテロ環)、−C2〜C20アルケニレン(ヘテロ環)、もしくは−C2〜C20アルキニレン(ヘテロ環)から独立して選択され、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、炭素環、アリールおよびヘテロ環ラジカルは、必要に応じて置換され、
R5は、−水素であり、
R6は、−C1〜C8アルキルであり、
R8はそれぞれ、−OH、−O−(C1〜C20アルキル)、−O−(C2〜C20アルケニル)、もしくは−O−(C2〜C20アルキニル)から独立して選択され、当該アルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは、必要に応じて置換され、
R9は、−水素もしくは−C1〜C8アルキルであり、
R19は、必要に応じて置換されるフェニルであり、
R20は、OR18であり、R18は、H、ヒドロキシル保護基、もしくは直接的結合であり、OR18は、=Oを表し、
R21は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、−C2〜C20アルキニル、もしくは−炭素環から選択され、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環ラジカルは、必要に応じて置換されるもの、またはその薬学的に許容される塩形態を含む。
R2は、メチルであり、
R3は、−H、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、もしくは−C2〜C8アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは、必要に応じて置換され、
R4は、−H、C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、単環式C3〜C6炭素環、−C6〜C10アリール、−C1〜C8アルキレン(C6〜C10アリール)−C2〜C8アルケニレン(C6〜C10アリール)、−C2〜C8アルキニレン(C6〜C10アリール)、−C1〜C8アルキレン(単環式C3〜C6炭素環)、−C2〜C8アルケニレン(単環式C3〜C6炭素環)、−C2〜C8アルキニレン(単環式C3〜C6炭素環)であり、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、および炭素環ラジカルは、単独であるかもしくは他の基の一部であるかどうかに関わらず、必要に応じて置換され、
R5は、Hであり、
R6は、メチルであり、
R7は、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、もしくは−C2〜C8アルキニルであり、
R8はそれぞれ、メトキシであり、
R9は、−水素もしくは−C1〜C8アルキルであり、
R19は、フェニルであり、
R20は、OR18であり、R18は、−H、ヒドロキシル保護基、もしくは直接的結合であり、OR18は、=Oを表し、
R21は、メチルであるもの、またはその薬学的に許容される塩形態を含む。
R2は、メチルであり、R3は、HもしくはC1〜C3アルキルであり、R4は、C1〜C5アルキルであり、R5は、Hであり、R6は、メチルであり、R7は、イソプロピルもしくはsec−ブチルであり、R8は、メトキシであり、R9は、水素もしくはC1〜C8アルキルであり、R19は、フェニルであり、R20は、OR18であり、R18は、H、ヒドロキシル保護基、もしくは直接的結合であり、OR18は、=Oを表し、R21は、メチルであるもの、またはその薬学的に許容される塩形態を含む。
R2は、メチルもしくはC1〜C3アルキルであり、R3は、HもしくはC1〜C3アルキルであり、R4は、C1〜C5アルキルであり、R5は、Hであり、R6は、C1〜C3アルキルであり、R7は、C1〜C5アルキルであり、R8は、C1〜C3アルコキシであり、R9は、水素もしくはC1〜C8アルキルであり、R19は、フェニルであり、R20は、OR18であり、R18は、H、ヒドロキシル保護基、もしくは直接的結合であり、OR18は、=Oを表し、R21は、C1〜C3アルキルであるもの、またはその薬学的に許容される塩形態を含む。
R2は、メチルであり、
R3、R4、およびR7は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、−C2〜C20アルキニル、単環式C3〜C6炭素環、−C1〜C20アルキレン(単環式C3〜C6炭素環)、−C2〜C20アルケニレン(単環式C3〜C6炭素環)、−C2〜C20アルキニレン(単環式C3〜C6炭素環)、−C6〜C10アリール、−C1〜C20アルキレン(C6〜C10アリール)、−C2〜C20アルケニレン(C6〜C10アリール)、−C2〜C20アルキニレン(C6〜C10アリール)、−ヘテロ環、−C1〜C20アルキレン(ヘテロ環)、−C2〜C20アルケニレン(ヘテロ環)、もしくは−C2〜C20アルキニレン(ヘテロ環)から独立して選択され、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、炭素環、アリール、およびヘテロ環式ラジカルは、単独であるかもしくは他の基の一部であるかどうかに関わらず必要に応じて置換され、
R5は、−Hであり、
R6は、メチルであり、
R8はそれぞれ、メトキシであり、
R9は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、もしくは−C2〜C20アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは、必要に応じて置換され、
R10は、必要に応じて置換されるアリールもしくは必要に応じて置換されるヘテロ環であり、
Gは、−O−、−S−、−NH−、もしくは−NR12−であり、R12は、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、もしくは−C2〜C20アルキニルであり、これらのそれぞれは、必要に応じて置換され、
R11は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、−C2〜C20アルキニル、−アリール、−ヘテロ環、−(R13O)s−R14、もしくは−(R13O)s−CH(R15)2であり、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロ環ラジカルは、必要に応じて置換され、
sは、0〜1000の範囲の整数であり、
R13は、−C2〜C20アルキレン、−C2〜C20アルケニレン、もしくは−C2〜C20アルキニレンであり、これらのそれぞれは、必要に応じて置換され、
R14は、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、もしくは−C2〜C20アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは、必要に応じて置換され、
各R15は独立して、−H、−COOH、−(CH2)t−N(R16)2、−(CH2)t−SO3H、−(CH2)t−SO3−C1〜C20アルキル、−(CH2)t−SO3−C2〜C20アルケニル、もしくは−(CH2)t−SO3−C2〜C20アルキニルであり、当該アルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは、必要に応じて置換され、
各R16は独立して、−H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C20アルケニル、−C2〜C20アルキニル、もしくは−(CH2)t−COOHであり、当該アルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは、必要に応じて置換され、
tは、0〜6の範囲の整数であるもの、またはその薬学的に許容される塩形態を含む。
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、HもしくはC1〜C3アルキルであり、R4は、C1〜C5アルキルであり、R5は、Hであり、R6は、C1〜C3アルキルであり、R7は、C1〜C5アルキルであり、R8は、C1〜C3アルコキシであり、R9は、水素もしくはC1〜C8アルキルであり、R10は、必要に応じて置換されるフェニルであり、Gは、O、S、もしくはNHであり、R11は、本明細書において定義されるとおりであるもの、またはその薬学的に許容される塩形態を含む。
R2は、メチルであり、R3は、HもしくはC1〜C3アルキルであり、R4は、C1〜C5アルキルであり、R5は、Hであり、R6は、メチルであり、R7は、イソプロピルもしくはsec−ブチルであり、R8は、メトキシであり、R9は、水素もしくはC1〜C8アルキルであり、R10は、必要に応じて置換されるフェニルであり、Gは、O、S、もしくはNHであり、R11は、本明細書において定義されるとおりであるもの、またはその薬学的に許容される塩形態を含む。
R2は、メチルであり、R3は、HもしくはC1〜C3アルキルであり、R4は、C1〜C5アルキルであり、R5は、Hであり、R6は、メチルであり、R7は、イソプロピルもしくはsec−ブチルであり、R8は、メトキシであり、R9は、水素もしくはC1〜C8アルキルであり、R10は、フェニルであり、Gは、OもしくはNHであり、R11は、本明細書において定義されるとおりであり、好ましくは水素であるもの、またはその薬学的に許容される塩形態を含む。
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、HもしくはC1〜C3アルキルであり、R4は、C1〜C5アルキルであり、R5は、Hであり、R6は、C1〜C3アルキルであり、R7は、C1〜C5アルキルであり、R8は、C1〜C3アルコキシであり、R9は、水素もしくはC1〜C8アルキルであり、R10は、フェニルであり、Gは、OもしくはNHであり、R11は、本明細書において定義されるとおりであり、好ましくは水素であるもの、またはその薬学的に許容される塩形態を含む。
別の態様では、本発明は、組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を特徴とし、この組成物は薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書に記載の抗GCC抗体分子またはその免疫結合体を含む。実施形態において、抗GCC抗体分子は、表1および表2に要約されている例示的な特徴を持つ抗体分子である。
本明細書に記載の抗GCC抗体分子は、in vitroおよびin vivoにおける診断上の有用性、予後判定上の有用性、画像診断上の有用性、治療上の有用性および予防における有用性を有する。例えば、これらの抗体分子は、種々の障害を処置する、予防する、かつ/または診断するために、培養中の細胞に、例えば、in vitroもしくはex vivoで投与することができるか、または被験体に、例えば、in vivoで投与することができる。
抗GCC抗体を、いくつかの方法によって、実施例に詳細に記載されている通り生成した。簡単に述べると、マウスモノクローナル抗体である3G1 8F1および10B8を、通常マウスにおいて、従来の免疫技術によって生成した。ヒトモノクローナル抗体である1D2、5F9、5H3、6H8、8C2、および10C10を、完全ヒトIgG2抗体を生成するトランスジェニックマウスを使用し、Abgenix XENOMOUSE トランスジェニック技術を利用して生成し、ハイブリドーマ技術を使用して単離した。ヒトmAb Abx−012、mAb Abx−020、mAb Abx−106、mAb Abx−198、mAb Abx−221、mAb Abx−229、mAb Abx−338およびmAb Abx−393を、完全ヒトIgG2抗体を生成するトランスジェニックマウスを使用して生成した。単一の抗体を、Abgenix SLAM技術を使用して単離した。これらを使用して、完全ヒトIgG1抗体を作製した。GCCに対する抗体の特異性を、ELISAおよびフローサイトメトリー(FCM)によって試験した。生成した抗体のサブセットを、さらなる特徴付けのために選択した。
抗GCC抗体の生成および特徴づけ
免疫およびスクリーニングするためのGCCタンパク質の生成を以下の通り実施した。GCC抗原を、以下のGCC配列(シグナル配列および細胞外ドメイン)を含む配列をコードするGCC遺伝子の部分を発現ベクターにサブクローニングすることによって調製した。
細胞系 細胞全体の結合アッセイ(受容体/細胞)
HT29−GCC#2/#5 100,000
T84の内因性GCC 300,000
293−GCC 600,000
タンパク質を免疫することによるマウスmAbの生成:ヒトGCCの細胞外ドメイン/ヒトIg融合タンパク質(TOK107−hIg、50μg)を、ダルベッコリン酸塩緩衝食塩水(PBS;GIBCO、Grand Island、NY)に懸濁させ、等体積のフロイント完全アジュバント(Sigma Chemical Co.、St.Louis、MO)を用いて乳化した。C57BL/6マウスを、エマルションを皮下部位3か所および腹腔内(i.p.)部位1か所に注射することによって免疫した。最初の免疫の2週間後、上記マウスに、フロイント不完全アジュバント中25μgのTOK107−hIgを用いてi.p.追加免疫を与えた。1週間後、少量の血液を尾静脈から採取し、TOK107−Igに対する血清の結合活性をELISAによって滴定した。マウスを、それらの力価が、ELISAで1:24,300を超えた場合、またはFACSで1:500を超えた場合に、融合のために選択した。選択されたマウスを、PBS中25μgのTOK107−hIgを注射することによって追加免疫した。4日後、P3細胞と融合させるために、1匹のマウスを安楽死させ、そして脾臓細胞懸濁物を調製し、PBSで洗浄した。1か月後、P3細胞と融合させるために、別のマウスからの脾臓細胞を調製した。GCCに特異的に結合する抗体の産生についてその融合細胞を試験したが、それは、TOK107−hIgへの結合について、非GCC抗原への結合またはIgGのFc領域への結合と比較して、ELISAによって試験する、ならびに、T84細胞への結合またはCaco−2細胞への結合またはHT−29クローン#2細胞への結合について、ベクター対照への結合と比較して、およびGCCを発現していないMCF−7細胞への結合と比較して、FACSによって試験するというものであった。アイソタイプを、ISOSTRIP(登録商標)マウスモノクローナル抗体アイソタイピングキット(Roche Diagnostics Mannheim Germany)を使用して決定した。これらの免疫スキームおよびハイブリドーマ融合により、マウス抗GCC抗体分子である1D3、8E12、3G1および10B8が産生された。
表7.抗GCC抗体分子の性質
メイタンシン。マウス抗ヒト(MAH)−IgG−DM1および抗GCC−DM1を、米国特許第6,441,163号に記載のメイタンシノイドの細胞傷害性結合体を産生するための1ステッププロセスに従って生成した。
上記の一般的な方法と同様の方法を使用して、5F9 mAbをMMAE(式(XIII))と称されるアウリスタチン誘導体と、本明細書に記載のvc(Val−Cit)リンカーを使用して結合体化させ、5F9 vcMMAEと称される免疫結合体を創製した。vcリンカーのMMAE(Seattle Genetics、Inc.、Bothell、WA)への結合体形成を以前に記載されている通り完了した(例えば、US2006/0074008を参照されたい)。
毒素リンカーの選択/ADCの特徴づけ
抗体薬物結合体(ADC)戦略では、非常に強力な毒素を抗体と結合体化させること、毒素の細胞傷害性は、標的特異的に腫瘍を対象とすることができ、正常組織の抗原陰性細胞に影響を及ぼすことなく、抗原を発現している腫瘍細胞に毒素が送達され、したがって全身性の毒性を低下させることができる。アウリスタチン(ドラスタチン10の類似体)およびメイタンシンクラスの毒素を、抗GCC mAbとのADCとして評価した。これらの毒素は全て微小管重合の阻害剤であり、抗有糸分裂薬として作用する。遊離の毒素と接触させた細胞における試験により、遊離の毒素の細胞傷害性は、GCC発現細胞とGCCを有さない対照細胞を区別しないことが示された。これらの遊離の毒素は、表9に示されているように、HT29−ベクター対HT29−GCC#5細胞において、293−ベクター、293−GCC#2細胞に対して強力であった。
3つのアウリスタチン−リンカー対を評価した。まず、これらの結合体をin vitroで評価し、次に大規模in vivo試験のための毒素−リンカーを決定するために、5F9をvcMMAE、vcMMAFおよびmcMMAFと結合体化させた(結合体当たり20mg)。
5F9抗体薬物結合体の全てが、293−GCC#2細胞に同等に良好に結合した。表10に、293−GCC#2細胞の濃度を増加させたときの5F9結合体の平均蛍光強度が示されている。他の試験により、5F9−SPDB−DM4結合体は293−GCC#2細胞に濃度依存的に結合したが、209−SPDB−DM4抗体は結合しなかったことが決定された。
5F9−メイタンシンADCは、293−GCC#2細胞において強力な標的増強性死滅を示した(表12)。興味深いことに、5F9−メイタンシン結合体がどちらも、293モデルにおいて標的増強性死滅を示したが、HT29モデルでは標的増強性死滅は観察されず、メイタンシン結合体をin vivoで評価するためのこのモデルの有用性に対する懸念が生じた。さらに、この差の根拠は、容易に説明することはできないが、細胞内の結合体の内部移行またはプロセシングにおける種々の受容体の密度および/または差に起因する可能性がある。陰性対照として、無関係の標的に対するヒトIgG1モノクローナル抗体であり、GCCに対して反応性を有さないsc209抗体を用いた抗体薬物結合体も作製した。209 ADC対5F9 ADCを用いた直接的な細胞傷害性アッセイにより、全ての5F9結合体に関して293細胞モデルにおける標的増強性細胞死滅が示される。HT29細胞モデルでは、5F9−DMx結合体および209−DMx結合体はこれらの細胞を同等に良好に死滅させ、これは、これらの細胞における非標的特異的な死滅機構を示している。
in vivo評価
腫瘍モデル:
5F9 ADCのin vivo細胞傷害性を、マウス異種移植片モデルにおいて評価した。最初のin vivoでの研究は、HT29−GCC#5細胞系およびHT29−GCC#18細胞系を用いて行った。293−GCC#2細胞系も、in vivoにおける成長について試験し、段階的に移植可能なトロカールモデルとして開発した。
腫瘍担持マウスにおいて、抗GCC抗体5F9と陰性対照抗体sc209(無関係の細胞表面標的をターゲティングするヒトIgG1モノクローナル抗体)の腫瘍ターゲティングおよびin vivo生体分布を評価するために放射性イメージング試験を実施した。抗体を、DTPAを二官能性キレート化剤として使用して111Inで放射標識した。腫瘍ターゲティングおよび正常組織における経時的な生体分布を含めたin vivoにおける挙動を、GCC(−)およびGCC(+)腫瘍の両方を有するマウス二重腫瘍モデルを用いて調査した。in vivo画像(SPECT/CT)を獲得し、空間分解を補うために、組織放射能計数法を使用した。
有効な結合体および投薬レジメンを決定するために、HT29−GCC#5腫瘍担持マウスにおいて試験を実施した。マウスに、単回用量または複数回の用量を投薬した。これらの試験により、高レベルの毒素結合体(例えば、q3d×5スケジュールにおいて150μg/kgの5F9vcMMAF)であまりに高頻度に投薬すると毒性があることが判明した。別の試験により、q14d×5スケジュールは、このモデルにおいては余りにも頻度が少ないため、いくつかの毒素結合体が対照と比較して有意な効力を示すことができないことが判明した。さらに、このモデルにおけるメイタンシノイド−抗体結合体を用いたPD試験により、用量依存的なホスホヒストン(phosphohistone)集積がDM4毒素のみに伴い、DM1毒素には伴わないことが実証された。このモデルにおける別の試験により、いくつかの腫瘍の成長が非特異的な209−毒素結合体によって阻害されることが示された。これらの結果により、他のin vivoモデルを評価することが必要であることが示唆された。
5F9−SPDB−DM4、5F9−SMCC−DM1および5F9vcMMAFを、293−GCC#2腫瘍モデルにおける効力について、q14d×5スケジュールにおいて2つの投与量(75μg/kgおよび150μg/kgの毒素)で試験した。具体的には、この試験には、ビヒクルで処置した対照、Sc209−DM1(150μg/kgのDM1相当量)、Sc209−DM4(150μg/kgのDM4相当量)、Sc209−vcMMAF(150μg/kgのMMAF相当量)、5F9−DM1(150μg/kgのDM1相当量)、5F9−DM1(75μg/kgのDM1相当量)、5F9−DM4(150μg/kgのDM4相当量)、5F9−DM4(75μg/kgのDM4相当量)、5F9−vcMMAF(150μg/kgのMMAF相当量)、および5F9−vcMMAF(75μg/kgのMMAF相当量)を含めた。293−GCC#2細胞を担持する雌のタコニック(Taconic)マウス(1群当たり10匹のマウス)を使用した。
5F9−SPDB−DM4および5F9−SMCC−DM1を、293−GCC#2腫瘍モデルにおける効力について、q7d×5スケジュールにおいて2つの投与量(75μg/kgおよび150μg/kgの毒素)で試験した。具体的には、この試験には、ビヒクルで処置した対照、5F9単独(15mg/kg)、DM1(300μg/kg)、DM4(300μg/kg)、Sc209−DM1(150μg/kgのDM1相当量)、Sc209−DM4(150μg/kgのDM4相当量)、Sc209−vcMMAF(150μg/kgのMMAF相当量)、5F9−DM1(150μg/kgのDM1相当量)、5F9−DM1(75μg/kgのDM1相当量)、5F9−DM4(150μg/kgのDM4相当量)、および5F9−DM4(75μg/kgのDM4相当量)を含めた。293−GCC#2細胞を担持する雌のタコニックマウス(1群当たり10匹のマウス)を使用した。
5F9のvcMMAEとの、vcMMAFとの、またはmcMMAFとの結合体を用い、これらの毒素の209との結合体との比較において、または遊離の毒素またはビヒクル対照との比較において、3種の投与量で293GCC#2腫瘍担持SCIDマウスを処置した。投与量をq7d×4スケジュールにおいてivで投与した。3日目、7日目、10日目、13日目および17日目に腫瘍を収集した。対照試薬で処置したマウスにおける腫瘍により、連続的な体積の増加が実証された。5F9アウリスタチン結合体で処置した腫瘍は、この腫瘍の成長の用量および時間依存性の阻害を示した。表18に結果の概要を提供する(TGI=腫瘍の成長阻害、T/C=処置/対照、TGD=腫瘍の成長の遅延、CR/PR=完全奏効/部分奏効;p値=統計的有意を判定するための尺度、NS=有意でない)。
表18.293GCC#2腫瘍担持マウスにおけるアウリスタチンADCの分析。
5F9−SPDB−DM4および5F9−SMCC−DM1を、T84腫瘍モデルにおける効力について、q7d×5スケジュールにおいて2つの投与量(75μg/kgおよび150μg/kgの毒素)で試験した。具体的には、この試験には、ビヒクルで処置した対照、5F9単独(15mg/kg)、DM1(300μg/kg)、DM4(300μg/kg)、Sc209−DM1(150μg/kgのDM1相当量)、Sc209−DM4(150μg/kgのDM4相当量)、Sc209−vcMMAF(150μg/kgのMMAF相当量)、5F9−DM1(150μg/kgのDM1相当量)、5F9−DM1(75μg/kgのDM1相当量)、5F9−DM4(150μg/kgのDM4相当量)、および5F9−DM4(75μg/kgのDM4相当量)を含めた。T84細胞を担持する雌のタコニックマウス(1群当たり10匹のマウス)を使用した。
生検材料および異種移植片などの組織におけるGCCの相対的な量の検出および測定を免疫組織化学検査によって実施することができる。凍結させた組織切片をアセトンとメタノールの1:1溶液に室温で20分間に固定する。スライドを1×PBS中で5分間洗浄する。スライドを、Ventana Discovery XT自動染色器(Ventana Medical Systems、Tucson、AZ)などの自動染色デバイスで、製造者が推奨している反応緩衝液を使用して処理する。抗GCC抗体を5%ヤギ血清中で5μg/mlに希釈する。ヒト抗GCC抗体、例えば、5F9について、検出二次抗体は、ヤギ抗ヒトビオチン化抗体のDako Protein blok(Dako、Carpinteria、CA)中1:500溶液である。自動染色器処理による抗体反応の後、スライドを自動染色器から取り出し、反応緩衝液中ですすぎ、キシレンまでの標準系列によって脱水し、カバーガラスにキシレンベースの封入剤処理をほどこす。
原発性の結腸直腸癌および胃がんのモデルをマウスにおける皮下腫瘍として成長させる。5F9−vcMMAE ADCおよび5F9−mcMMAF ADCをPHTX−11c一次性腫瘍担持マウスにおいて試験する。投与量をq7d×4スケジュールにおいてivで投与する。毒素と209の結合体を対照マウスに投与する。
PHTX−9c原発性ヒト結腸腫瘍異種移植マウスにおける、さまざまな投与量および投薬スケジュールでの5F9−vcMMAEのin vivo抗腫瘍活性を決定するため、ならびに5F9−vcMMAEの遊離毒素MMAEに対する抗腫瘍活性および非免疫vcMMAE抗体毒素結合体(209−vcMMAE)に対する抗腫瘍活性を比較するため、ならびに処置後の再成長のカイネティクスを決定するために、2つの同様の試験を行った。雌のCB−17 SCIDマウス(8週齢)の側腹部にPHTX−9c腫瘍断片(2mm×2mm)を皮下(SC)接種した。腫瘍の成長を、週2回ノギスを使用してモニターし、平均腫瘍体積を、式(0.5×[長さ×幅2])を使用して算出した。平均腫瘍体積がおよそ150mm3(試験A)または160mm3(試験B)に到達したとき、動物を処置群に無作為に分けた(試験Aについてはn=群当たり10匹、試験Bについてはn=群当たり9匹)。
表19.SCIDマウスにおける一次性ヒト結腸腫瘍異種移植片の処置に関する試験Aの結果。
このモデルでは裸の抗体の、循環中のGCCを発現している腫瘍細胞に結合する能力および新しい腫瘍の確立を妨げる能力を試験する。雌のbalb/cマウスに、CT26 hGCC/luc#32細胞をマウス当たり1×105個およびマウス当たり5×105個でi.v.によって接種した。ビヒクルである0.9%のNaClおよび非特異的な抗体(裸の209)を、裸の5F9の投与と比較するために対照群に投与した。どちらの抗体も、IgG1アイソタイプを有するように操作され(pLKTOK58ベクターに)、したがってそれらのFc領域は、細胞表面抗原(すなわち、5F9についてはGCC、および209については無関係の標的)に結合した後、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性反応を誘発することができた。接種する前日にi.vで投薬を開始し、投薬スケジュールは週1回i.v×4(q7d×4)であった。腫瘍の成長を、Xenogen画像処理システムによって週2回モニターした。体重および生存を同様に週2回モニターした。肺の重量およびMRI画像を含めた画像をこの試験の終わりに取得した。
抗体産生細胞系の生成
生産性が>600mg/Lである、5F9を発現する安定なCHO細胞系のクローンを生成するために、5F9のための発現ベクターを、軽鎖可変領域(配列番号19)および重鎖可変領域(配列番号17)を、WTヒトIgG1 Fcおよびネオマイシン耐性遺伝子を含有するpLKTOK58発現ベクターにサブクローニングすることによって生成した。5F9可変領域−IgG1融合生成物の発現はEF−1aプロモーターの制御下である。
ヒトハイブリドーマ46.5F9サブクローン8.2から全RNAを単離した(QiagenのRNeasyキット)。このハイブリドーマは、「標準の」公開されたカッパの軽鎖定常領域(GenBank受託番号AW383625、またはBM918539)および「標準の」の公開されたIgG2の重鎖定常領域(GenBank受託番号BX640623、またはAJ294731)を有する。5’race−readyのポリG尾部をもつcDNAを従来の方法によって合成した(Nature Methods 2巻、629〜630頁(2005年))。軽鎖可変領域を、5’raceによって、ポリCアンカーオリゴをカッパ定常領域に特異的なリバースプライマーと組み合わせて使用してcDNAからPCR増幅した。重鎖可変領域を、IgG2定常領域に特異的なリバースプライマーを公知の重鎖リーダー配列に特異的なフォワードプライマーと複数の組み合わせで用いて増幅した。PCR産物をTOPO(登録商標)クローニングし(Invitrogen(商標)、Life Technologies、Inc.)、M13FプライマーおよびM13Rプライマーを用いて配列決定した。
5F9の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を担持する哺乳動物の発現ベクターを構築して産生CHO細胞系を生成した。ネイティブな構築物については、5F9の軽鎖および重鎖の可変領域をpLKTOK58Dにサブクローニングした(米国特許出願第20040033561号)。このベクターは、2種の哺乳動物の選択マーカー:ネオマイシン耐性およびDHFR/メトトレキサート(増幅のために)を有する。ベクターにより、それぞれベクターのリーダー−カッパ定常領域およびリーダー−IgG1(野生型Fc)定常領域の上流に位置するタンデムなEF1アルファプロモーターから軽鎖および重鎖の両方が同時発現することが可能になる。サブクローニングするために、軽鎖および重鎖の可変領域を、配列が確認されたTOPOクローンから、ベクターのそれぞれのリーダー−カッパ領域およびリーダー−IgG1領域の接合部に方向性クローニングのための独特の制限酵素認識部位を含有する遺伝子特異的プライマーを用いてPCR増幅した。プライマーの配列は、以下の通りである(5F9可変領域特異的配列は太字である):
ネイティブな5F9軽鎖リーダー−可変プライマー:
フォワードNotI
5F9/hIgG1重鎖ヌクレオチド配列は:
Claims (65)
- 抗GCC抗体分子であって、該抗GCC抗体分子は、軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、三つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含み、そして、該重鎖可変領域は、三つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)を含み、
該軽鎖可変領域は、配列番号112のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号114のアミノ酸配列を含むLCDR2、および配列番号116のアミノ酸配列を含むLCDR3を含み;そして
該重鎖可変領域は、配列番号106のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号108のアミノ酸配列を含むHCDR2、および配列番号110のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、抗GCC抗体分子。 - ヒトの軽鎖可変領域フレームワークおよび重鎖可変領域フレームワークまたはヒト由来の軽鎖可変領域フレームワークおよび重鎖可変領域フレームワークをさらに含む、請求項1に記載の抗GCC抗体分子。
- IgG1抗体である、請求項1または2に記載の抗GCC抗体分子。
- 前記軽鎖可変領域が配列番号20のアミノ酸配列を含み、前記重鎖可変領域が配列番号18のアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗GCC抗体分子。
- 治療剤と結合体化させていない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗GCC抗体分子。
- 治療剤と、検出可能な標識と、治療用放射標識と、またはこれらの任意の組み合わせと、結合体化させている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗GCC抗体分子。
- Fc領域を含み、該Fc領域が変異を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗GCC抗体分子。
- 二重特異性抗体分子である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗GCC抗体分子。
- 2つの抗体分子を含み、その一方がGCCに対する結合特異性を有し、もう一方が第2の分子に対する結合特異性を有する、請求項8に記載の抗GCC抗体分子。
- 前記2つの抗体分子が互いに結合体化されている、請求項9に記載の抗GCC抗体分子。
- GCCに対する結合特異性を有する1つの鎖と第2の分子に対する結合特異性を有する第2の鎖とを含む単一の抗体分子を含む、請求項8に記載の抗GCC抗体分子。
- GCCおよび第2の分子に対する結合特異性を有する単一鎖の抗体分子を含む、請求項8に記載の抗GCC抗体分子。
- 前記治療用放射標識がα−放射体またはβ−放射体を含む、請求項6に記載の抗GCC抗体分子。
- 前記α−放射体が213Biもしくは225Acであるか、または、前記β−放射体が90Yもしくは177Luである、請求項13に記載の抗GCC抗体分子。
- 請求項1に記載の抗GCC抗体分子と同じGCC上のエピトープに結合する、抗体分子。
- 配列番号228のアミノ酸残基1〜50を含むフラグメントに結合する、請求項15に記載の抗体分子。
- 配列番号228のアミノ酸残基25〜50を含むフラグメントに結合する、請求項15または16に記載の抗体分子。
- 配列番号228のアミノ酸残基33〜50を含むフラグメントに結合する、請求項15、16または17のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 配列番号228のアミノ酸残基24〜420を含むフラグメントに結合する、請求項15に記載の抗体分子。
- 配列番号228のアミノ酸残基24〜75を含むフラグメントに結合する、請求項15または19に記載の抗体分子。
- GCCへの結合について、請求項1に記載の抗GCC抗体分子と競合する、抗体分子。
- Zは、検出可能な標識、メイタンシン、アウリスタチン、N2’−デアセチル−N2’−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシン(DM1)、N2’−デアセチル−N2’−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)メイタンシン(DM4)、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)、または、細胞増殖抑制剤もしくは細胞傷害剤である、請求項22に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
- Zは、治療用放射標識である、請求項22に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
- 前記治療用放射標識が、α−放射体またはβ−放射体を含む、請求項24に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
- 前記α−放射体が213Biもしくは225Acであるか、または、前記β−放射体が90Yもしくは177Luである、請求項25に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
- 前記細胞増殖抑制剤または細胞傷害剤が、代謝拮抗薬;アルキル化剤;アントラサイクリン;抗生物質;有糸分裂阻害剤;トポイソメラーゼ阻害剤;またはプロテアソーム阻害剤から選択される、請求項23に記載の免疫結合体。
- 前記代謝拮抗薬が、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、5−フルオロウラシル(5FU)、フロクスウリジン(FUDR)、シトシンアラビノシド(シタラビン)、メトトレキセート、トリメトプリム、ピリメタミン、もしくはペメトレキセドから選択されるか、
前記アルキル化剤が、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、チオテパ/クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、プロカルバジン、アルトレタミン、ダカルバジン、ミトゾロミド、もしくはテモゾロミドから選択されるか、
前記アントラサイクリンが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、もしくはバルルビシンから選択されるか、
前記抗生物質が、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン、ストレプトゾトシン、グラミシジンD、マイトマイシン類、デュオカルマイシン類、もしくはカリケアマイシン類から選択されるか、
前記有糸分裂阻害剤が、メイタンシノイド類、アウリスタチン類、ドラスタチン類、クリプトフィシン類、ビンカアルカロイド類、タキサン類、もしくはコルヒチン類から選択されるか、
前記トポイソメラーゼ阻害剤が、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、テニポシド、ミザントロンから選択されるか、または、
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸である、
請求項27に記載の免疫結合体。 - 前記マイトマイシン類が、マイトマイシンCであるか、
前記デュオカルマイシン類が、CC−1065であるか、
前記タキサン類が、パクリタキセル、もしくはドセタキセルであるか、または、
前記ビンカアルカロイド類が、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、もしくはビノレルビンである、
請求項28に記載の免疫結合体。 - mは1〜3である、請求項31に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
- mは3〜5である、請求項31に記載の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
- 被験体の障害を処置するための組成物であって、請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗体分子、または請求項22〜33のいずれか一項に記載の免疫結合体もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記障害はがんである、請求項34に記載の組成物。
- 前記がんが、胃腸系のがんまたはその転移性の病変、または、原発性もしくは転移性の直腸結腸がん、胃がん、食道がん、膵臓がん、または肺がんである、請求項35に記載の組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体分子をコードする単離された核酸。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体分子の可変領域をコードする単離された核酸。
- 配列番号17、または19の核酸配列を含む、請求項37または38に記載の単離された核酸。
- 請求項37〜39のいずれか一項に記載の単離された核酸を含む細胞。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体分子を産生する方法であって、抗体分子の産生を可能にする条件下で請求項40に記載の細胞を培養し、それによって請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体分子を産生する工程を含む方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体分子の軽鎖可変領域および重鎖可変領域の一方または両方を含むベクター。
- GCC分子を検出する方法であって、該分子を請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体分子と接触させる工程と、該抗体分子が該GCC分子に結合するかどうかを決定する工程とを含む方法。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗体分子、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 請求項22〜33のいずれか一項に記載の免疫結合体、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 複数の式(I)の免疫結合体を含み、該免疫結合体のうちの二つ以上が異なるm値を有する、請求項45に記載の薬学的組成物。
- 複数の式(I)の免疫結合体を含み、mが、抗GCC抗体分子当たりの−X−Z部分の平均数である、請求項45に記載の薬学的組成物。
- mが整数4である、請求項47に記載の薬学的組成物。
- 複数の式(I−5)の免疫結合体を含む、請求項46〜48のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 被験体における障害の処置の方法における使用のための、請求項44〜49のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記障害ががんである、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが、胃腸系のがんまたはその転移性の病変、または、原発性もしくは転移性の直腸結腸がん、胃がん、食道がん、膵臓がん、または肺がんである、請求項51に記載の薬学的組成物。
- 請求項44〜52のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含む、容器。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗GCC抗体分子、または、請求項22〜33のいずれか一項に記載の免疫結合体を含む、GCC分子を検出するため、または、GCC発現細胞の成長を阻害するためのキット。
- 一つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて使用されることを特徴とする、請求項34〜36のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記一つ以上のさらなる治療剤が、5−フルオロウラシル(5−FU)、カペシタビン、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項55に記載の組成物。
- 前記組み合わせが、オキサリプラチン/カペシタビン(XELOX)、5−FU/ロイコボリン/オキサリプラチン(FOLFOX)、5−FU/ロイコボリン/イリノテカン(FOLFIRI)、FOLFOX+ベバシズマブ、またはFOLFIRI+ベバシズマブである、請求項56に記載の組成物。
- 前記一つ以上のさらなる治療剤が、化学療法剤を含む、請求項55に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、DNA損傷剤である、請求項58に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;アルキル化剤;DNAインターカレーター;ラジカル発生剤;ならびにヌクレオシド模倣物から選択される、請求項58に記載の組成物。
- 前記トポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、もしくはドキソルビシンから選択されるか、
前記トポイソメラーゼII阻害剤が、エトポシド、テニポシド、もしくはダウノルビシンから選択されるか、
前記アルキル化剤が、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンC、もしくはシクロホスファミドから選択されるか、
前記DNAインターカレーターが、シスプラチン、オキサリプラチン、もしくはカルボプラチンから選択されるか、
前記ラジカル発生剤が、ブレオマイシンであるか、または、
前記ヌクレオシド模倣物が、5−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、もしくはヒドロキシウレアから選択される、
請求項60に記載の組成物。 - 前記化学療法剤が、細胞の複製を攪乱する作用物質である、請求項58に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サリドマイド、レナリドマイド、CC−5013、CC−4047、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、NF−κB阻害剤、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブから選択される、請求項62に記載の組成物。
- 前記タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が、メシル酸イマチニブもしくはゲフィチニブであるか、
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブであるか、または
前記NF−κB阻害剤がIκBキナーゼの阻害剤である、
請求項63に記載の組成物。 - GCC分子を検出するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体分子を含む組成物であって、該組成物は、該GCC分子と接触させられることを特徴とし、該抗体分子が、該GCC分子に結合すると決定される場合、該GCC分子が検出される、組成物。
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