JP5921796B2 - 可撓性骨複合材 - Google Patents

Description

本発明は、少なくとも一つのポリマー層および少なくとも一つのカルシウム含有層を含む可撓性骨複合材ならびにそれの製造方法を含む。本発明の複合材は、改善された取り扱い特性を有する。

骨セメントまたはリン酸カルシウム組成物に関して注目を集めている領域は、各種材料による骨セメントの強化である。多くの場合、セラミック骨セメントは強度があるが脆く、基質材料として機能するには、突発的障害（例えば、亀裂によるものなど）に対する耐性が不十分である。ポリマーを用いて、セラミック骨成分を強化することができる。例えば、強化用の充填材粒子、ホイスカまたはメッシュを組み込んだ強力かつ弾力性がある基質を含む移植可能な複合材材料が知られている。ポリ乳酸類およびポリグリコリド類などの吸収性移植物材料は、例えば、従来の非吸収性の金属または複合材材料と比較して、生体適合性であり、一定期間後に生体分解性であり、例えば骨の固定や修復の用途では除去する必要がないという利点を有する。これらの性質は、骨の空洞または欠損の治癒および／または再成長などを目的として、充填材（場合によっては、安定化成分）を一時的に入れるよう設計されている移植物基質には有用である可能性がある。

本発明は、少なくとも一つのポリマー層および少なくとも一つのカルシウム含有層を含む可撓性骨複合材を含むものである。

１実施形態において、前記可撓性骨複合材は、（ａ）第１の面および第２の面を有するポリマー層および（ｂ）前記ポリマー層の前記第１の面に固定あるいは物理的および／または化学的に付着させた第１のカルシウム含有層を有する。

別の実施形態において、前記可撓性骨複合材は、（ａ）第１の面および第２の面を有する有孔ポリマー層および（ｂ）前記ポリマー層の前記第１の面に固定あるいは物理的および／または化学的に付着させたカルシウム含有層を有する。

本発明はさらに、少なくとも一つのポリマー層および少なくとも一つのカルシウム含有層を含む可撓性骨複合材の製造方法を含むものである。

１実施形態において、本発明は、第１の面および第２の面を有するポリマー層を含む可撓性骨複合材の製造方法であって、カルシウム化合物を前記ポリマー層の前記第１の面上に配置することで第１のカルシウム含有層を形成する段階を有する方法を含む。

別の実施形態において、本発明は、第１の面および第２の面を有するポリマー層を含む可撓性骨複合材の製造方法であって、第１のカルシウム化合物を前記ポリマー層の前記第１の面と接触させることで第１の中間複合材を形成する段階；ならびに前記第１の中間複合材を、前記ポリマー層の前記第１の面に前記第１のカルシウム化合物を固定あるいは物理的および／または化学的に付着させ、第１のカルシウム含有層を提供する上で十分な温度で加熱する段階を有する方法を含む。

別の実施形態において、本発明は、第１の面および第２の面を有するポリマー層を含む可撓性骨複合材の製造方法であって、前記ポリマーおよび溶媒を含む溶液を離型表面上に流し込む段階；前記溶液をゲル化させる段階；カルシウム化合物を前記ゲルの第１の面と接触させる段階；ならびに前記溶媒を前記ゲルから蒸発させることで、前記ポリマー層の前記第１の面に固定あるいは物理的および／または化学的に付着させた第１のカルシウム含有層を有する可撓性骨複合材を形成する段階を有する方法を含む。

別の実施形態において、本発明は、第１の面および第２の面を有する有孔ポリマー層を含む可撓性骨複合材の製造方法であって、ポリマー層に孔を開けることで有孔ポリマー層を形成する段階；前記有孔ポリマー層を加熱する段階；第１のカルシウム化合物を前記有孔ポリマー薄膜の前記第１の面と接触させることで第１の中間複合材を形成する段階；ならびに前記第１のカルシウム化合物を前記有孔ポリマー層の前記第１の面に固定あるいは物理的および／または化学的に付着させ、カルシウム含有層を提供する上で十分な温度まで、前記第１の中間複合材を冷却する段階を有する方法を含む。

別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者での硬組織欠損の治療方法を含む。

別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者での骨欠損の治療方法であって、治療上有効量の少なくとも一つのポリマー層および少なくとも一つのカルシウム含有層を含む可撓性骨複合材を前記欠損に移植する段階を有する方法を含む。

別の実施形態において、本発明は、骨空洞などの空洞を満たすように成形可能な可撓性骨セメント組成物ならびにそのような組成物の製造方法を含む。別の実施形態において、本発明は、前記成分の性質の特定の組み合わせの結果として主要な力学的特性に改善を示す移植用の可撓性カルシウム含有複合材材料を含む。

別の実施形態において、本発明は、少なくとも一つのポリマー層および少なくとも一つのカルシウム含有層を含む可撓性骨複合材の入った容器を有するキットをも含む。

下記の説明および実施例において、本発明を詳細に説明する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験で用いることが可能であるが、ここでは例示的な方法および材料について説明する。本発明の他の特徴、目的および利点については、下記の説明および特許請求の範囲から明らかになろう。本明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈で他の形態が明瞭に指定されていない限り、単数形態は複数形態をも包含するものとする。

上記のように、本発明は、少なくとも一つのポリマー層および少なくとも一つのカルシウム含有層を含む可撓性骨複合材を含むものである。前記少なくとも一つのポリマー層は、第１の面および第２の面を有し、前記少なくとも一つのカルシウム含有層は前記少なくとも一つのポリマー層の少なくとも第１の面上に配置されている。

前記ポリマー層はポリマーを含む。そのポリマーは、吸収性ポリマー、非吸収性ポリマーまたはそれらの組み合わせであることができる。１実施形態において、ポリマー層は、ポリマー層の総重量基準で約１０重量％未満の非吸収性ポリマー、好ましくは約５重量％未満の非吸収性ポリマー、より好ましくは約１重量％未満の非吸収性ポリマーを含む。

好ましい実施形態において、前記ポリマー層は吸収性ポリマーを含み、そのポリマー層は非吸収性ポリマーを実質的に含まない。好ましくは、吸収性ポリマー層は、イン・ビボで吸収性であり、吸収性ポリマーを含む。

ポリマー層中のポリマーは、合成ポリマー、非合成ポリマー（すなわち、植物または動物から得られるポリマー）またはそれらの組み合わせを含むことができる。１実施形態において、ポリマー層は合成ポリマーを含み、そのポリマー層は非合成ポリマーを実質的に含まない。例えば、前記ポリマー層は、ポリマー層の総重量基準で約１０重量％未満の非合成ポリマー、好ましくは約５重量％未満の非合成ポリマー、より好ましくは約１重量％未満の非合成ポリマーを含むことができる。

１実施形態において、可撓性骨複合材は、合成ポリマーおよびカルシウム含有層を含むポリマー層を含む。

別の実施形態において、可撓性骨複合材は、（ａ）合成ポリマーを含むポリマー層（そのポリマー層は、非合成ポリマーを実質的に含まない。）；および（ｂ）カルシウム含有層を含む。本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」という表現は、約０．５重量％未満の実質的に含まない成分が存在し、好ましくは約０．２重量％未満、より好ましくは約０．１重量％未満、多くの場合皆無であることを意味するものと理解されるべきである。

別の実施形態において、可撓性骨複合材は、（ａ）合成ポリマーを含むポリマー層（そのポリマー層は、非合成ポリマーを実質的に含まず、非吸収性ポリマーを実質的に含まない。）；および（ｂ）カルシウム含有層を含む。

１実施形態において、可撓性骨複合材は、（ａ）合成吸収性ポリマーを含み、第１の面および第２の面を有するポリマー層；および（ｂ）ポリマー層の第１の面に固定あるいは化学的および／または物理的に付着させた第１のカルシウム含有層を含む。

別の実施形態において、可撓性骨複合材は、（ａ）複数のポリマー層であって、合成非吸収性ポリマーを含み、第１の面および第２の面を有する、吸収性ポリマーを実質的に含まない、好ましくは外層である第１のポリマー層と、吸収性ポリマーを含み、第１の面および第２の面を有する、好ましくは内層である第２のポリマー層とを少なくとも含む前記複数のポリマー層；および（ｂ）少なくとも第１のポリマー層の第１の面および少なくとも第２のポリマー層の第１の面に固定あるいは化学的および／または物理的に付着させた第１のカルシウム含有層を含む。

本明細書で使用される場合、「ポリマー」という用語は、ホモポリマーおよびコポリマー（すなわち、２種類以上の異なるモノマー単位を含むポリマー）を含む。本明細書で使用される場合、「コポリマー」という一般名は、交互コポリマー、ランダムコポリマー、ブロックコポリマーまたはこれらのいずれかの組み合わせを含むが、これらに限定されるものではない。

１実施形態において、前記ポリマー層は、ポリマー層の総重量基準で約２５重量％未満のカルシウム含有化合物を含む。別の実施形態において、前記ポリマー層は、ポリマー層の総重量基準で約１０重量％未満のカルシウム含有化合物を含む。別の実施形態において、前記ポリマー層は、ポリマー層の総重量基準で約１重量％未満のカルシウム含有化合物を含む。好ましくは、前記ポリマー層はカルシウム化合物を実質的に含まない。

前記ポリマー層を製造する上で有用なポリマーの例には、Ｌ−ラクチド；Ｌ−乳酸；Ｄ−ラクチド；Ｄ−乳酸；グリコリド；α−ヒドロキシ酪酸；α−ヒドロキシ吉草酸；α−ヒドロキシ酢酸；α−ヒドロキシカプロン酸；α−ヒドロキシヘプタン酸；α−ヒドロキシデカン酸；α−ヒドロキシミリスチン酸；α−ヒドロキシオクタン酸；α−ヒドロキシステアリン酸；ヒドロキシ酪酸エステル；ヒドロキシ吉草酸エステル；β−プロピオラクチド；β−プロピオ乳酸；γ−カプロラクトン；β−カプロラクトン；ε−カプロラクトン；γ−ブチロラクトン；ピバロラクトン；テトラメチルグリコリド；テトラメチルグリコール酸；ジメチルグリコール酸；トリメチレンカーボネート；ジオキサノン；液晶ポリマーを形成するモノマー；セルロースを形成するモノマー；酢酸セルロースを形成するモノマー；カルボキシメチルセルロースを形成するモノマー；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースを形成するモノマーから選択されるモノマーのホモポリマーまたはコポリマー；ポリカプロラクトン、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンアジピン酸エステル）、ポリ（ブチレンオキサイド）およびこれらの混合物から選択されるマクロジオール、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、水素化メチレンジフェニレンジイソシアネートおよびそれらの混合物から選択されるイソシアネート官能性化合物、およびエチレンジアミン、１，４−ブタンジオール、１，２−ブタンジオール、２−アミノ−１−ブタノール、チオジエチレンジオール、２−メルカプトエチルエーテル、３−ヘキシン−２，５−ジオール、クエン酸およびそれらの混合物から選択される鎖延長剤、ならびに上記のものの２以上のいずれかの組み合わせなどのポリウレタン前駆体などがあるが、これらに限定されるものではない。

１実施形態において、前記ポリマー層は吸収性ポリマーを含む。吸収性ポリマーの例には、例えばＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、グリコリド、ラクトン、ラクタム、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、環状カーボネート、環状エーテル、パラ−ジオキサノン、β−ヒドロキシ酪酸、β−ヒドロキシプロピオン酸、β−ヒドロキシ吉草酸、糖類、コラーゲン、フィブリン、アルブミン；ならびにこれらの２種類以上のいずれかの組み合わせから選択されるモノマーから誘導されるポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。

別の実施形態において、前記ポリマー層は吸収性合成ポリマーを含む。吸収性合成ポリマーの例には、例えばポリ（Ｌ−ラクチド）（コ）ポリマー、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（コ）ポリマー、ポリグリコリド（コ）ポリマー、ポリカプロラクトン（コ）ポリマー、ポリ（テトラメチルグリコール酸）（コ）ポリマー、ポリジオキサノン（コ）ポリマー、ポリヒドロキシ酪酸エステル（コ）ポリマー、ポリヒドロキシ吉草酸エステル（コ）ポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）コポリマー、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）コポリマー、ポリ（グリコリド−コ−ジオキサノン−コ−トリメチレンカーボネート）コポリマー、ポリ（テトラメチルグリコール酸−コ−ジオキサノン−コ−トリメチレンカーボネート）コポリマー、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン−コ−Ｌ−ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート）コポリマー、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）コポリマー、ポリ（ヒドロキシ酪酸エステル−コ−ヒドロキシ吉草酸エステル）コポリマー、液晶（コ）ポリマー、これらの組み合わせまたはこれらのコポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。

１実施形態において、前記ポリマー層は、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含む。

別の実施形態において、前記ポリマー層は、Ｌ−ラクチド；Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート；パラ−ジオキサノンおよび前記のものの２種類以上のいずれかの組み合わせから選択されるモノマーを含む。

別の実施形態において、前記ポリマー層は、Ｌ−ラクチドおよびε−カプロラクトンのコポリマーを含む。

別の実施形態において、前記ポリマー層は、７０％Ｌ−ラクチドおよび３０％ε−カプロラクトンのコポリマー（例：７０：３０ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン））を含む。

１実施形態において、前記ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーは、少なくとも約１５％のグリコリド反復単位および少なくとも約１５％のＬ−乳酸反復単位を含む。別の実施形態において、前記ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーは、約８２％のグリコリド反復単位および約１８％のＬ−乳酸反復単位を含む。別の実施形態において、前記ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーは、約１８％のグリコリド反復単位および約８２％のＬ−乳酸反復単位を含む。

別の実施形態において、前記ポリマー層は非吸収性ポリマーを含む。非吸収性ポリマーの例には、例えばポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリウレタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

ポリマー層は市販されているか、下記のものなどの好適な方法を用いて各種モノマー（例：Ｌ−ラクチド、グリコリド）を重合させることで製造することができる。ポリマー層が２種類以上の異なるモノマーを含む場合、すなわちコポリマーである場合、生体分解性または吸収性および力学的特性（例えば、移植の前後）が、コポリマーを用いる所期の用途の必要条件には十分なものとなるような、前記コポリマーを形成可能な方法を用いる。例えば、そのような重合方法の一つが、米国特許第６０９６８５５号（その全開示内容が、参照によって本明細書に組み込まれる。）にある。ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）および他のランダムコポリマーを製造するための共重合方法の他の例が、米国特許第４１５７４３７号および国際特許公開ＷＯ９７／３６５５３（それらの全開示内容も、参照によって本明細書に組み込まれる。）に開示されている。

有利には、１実施形態において、ポリマー層を形成するポリマーは、所望の用途を行うことができる（例えば、力学的に）だけの分子量を有するものでなければならない。概して、実質的に全ての（すなわち、好ましくは少なくとも約９８モル％、より好ましくは少なくとも約９９モル％、最も好ましくは少なくとも約９９．５モル％）のモノマーおよび／またはダイマーコポリマー置換基を重合させることで、十分に高い分子量を得ることができる。本明細書で使用される場合、「分子量」という用語は、重合の程度あるいはコポリマー鎖におけるモノマーもしくはダイマー単位の数平均もしくは重量平均を意味するものと理解すべきである。本明細書で使用される場合、分子量はゲル透過またはサイズ排除クロマトグラフィー（ＧＰＣまたはＳＥＣ）、特有粘度または固有粘度分析（Ｉ．Ｖ．）または相関を行ってコポリマー分子量を推算することができる等価な科学的技術などの多くの公知の方法によって近似することができる。

ポリスチレン標準に対してＧＰＣまたはＳＥＣによって測定する場合、１実施形態において、本発明によるポリマー（処理もしくは加工によって薄膜とする前）は、少なくとも約７５０００ｇ／モル、例えば約１５００００ｇ／モル〜約１００００００ｇ／モルまたは約２５００００ｇ／モル〜約９０００００ｇ／モルの数平均分子量を示すことができる。別の実施形態では、そのような測定によって、少なくとも約１２５０００ｇ／モル、例えば少なくとも約２５００００ｇ／モルまたは約４０００００ｇ／モル〜約２５０００００ｇ／モルの重量平均分子量を得ることもできる。あるいは、一部の実施形態では、数平均分子量は約１６０００ｇ／モル〜約７５０００ｇ／モルまたは約１８０００ｇ／モル〜約５００００ｇ／モルであることができ、数平均分子量は約５００００ｇ／モル〜約１５００００ｇ／モルまたは約６００００ｇ／モル〜約１２００００ｇ／モルであることができる。

別の実施形態において、そのような測定は、約１．３〜約３．５、例えば約１．６〜約２．８または約１．８５〜約２．５の多分散（すなわち、重量平均分子量／数平均分子量の比）も示すことができる。ポリマー層を用いる所望の用途によって、許容できる分子量値範囲が決定されるはずである。例えば、薬剤送達、顎顔面移植その他の高い生体分解性または吸収性が最も重要である用途で用いられるコポリマーは、上記の範囲より低いまたはかなり低い範囲の数平均および／または重量平均分子量を示すことが好ましい場合があるが、ピン、ロッド、アンカー、ステープルその他の機械的に強いおよび／または耐荷重の用途で用いられるコポリマーは、上記の範囲の中間もしくは上側の範囲またはそれより高い範囲の数平均および／または重量平均分子量を示すことが好ましい場合がある。

クロロホルム中約０．１％（重量／体積）の濃度でＩ．Ｖ．について測定する場合、本発明によるポリマー（処理または加工して層とする前）は、１実施形態において、少なくとも約１．０ｄｌ／ｇ、例えば約２．５ｄｕｇ〜約８ｄｌ／ｇ、約３ｄｕｇ〜約７ｄｌ／ｇまたは約４ｄｌ／ｇ〜約６．５ｄｌ／ｇの固有粘度を示すことができる。別の実施形態において、本発明のポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーの固有粘度は、約４．５ｄｌ／ｇより大きいものであることができる。ポリマーを用いる所望の用途によって、許容できる固有粘度値範囲が決定されるはずである。例えば、薬剤送達、顎顔面移植その他の高い生体分解性または吸収性が最も重要である用途で用いられるコポリマーは、上記の範囲より低い特有粘度もしくは固有粘度を示すことが好ましい場合があるが、ピン、ロッド、アンカー、ステープルその他の機械的に強いおよび／または耐荷重の用途向けの複合材で用いられる薄膜は、上記の範囲内またはそれより高い範囲の特有粘度もしくは固有粘度を示すことが好ましい場合がある。

前記ポリマーは、低い水分（または水）含有率（すなわち、カルシウム化合物含有成分と組み合わせる前）、例えば約１．５重量％以下または約１重量％以下を有することができる。１実施形態において、含水率または水分量は、約５００ｐｐｍ以下、例えば約２５０ｐｐｍ以下または約１５０ｐｐｍ以下であることができる。他の実施形態では、本発明によるポリマーの含水率または水分量は、約２００ｐｐｍ以下または約１００ｐｐｍ以下であることができる。

一部の実施形態では、前記ポリマーについて、乾燥および／または揮発性有機化合物（ＶＯＣ）除去段階を行って、水、有機溶媒、未反応モノマー／ダイマーまたは他の低分子量および／または揮発性不純物またはポリマー中に存在し得る化合物を除去することが可能である。この乾燥／除去段階には、相対的に乾燥した不活性ガス（例えば、乾燥窒素、アルゴンなどまたはそのようなガスを含む混合物）の導入、真空処理（例えば、圧力が約１０Ｔｏｒｒ以下、例えば約５Ｔｏｒｒ以下または約１Ｔｏｒｒ以下のものなど）、高温処理（例えば、少なくとも約５０℃、例えば少なくとも約６５℃、例を挙げると約７０℃〜約１２０℃である。好ましくは、コポリマーが少なくとも部分的に結晶状態である場合、その高温は結晶の融点の約５℃以下であり、例えば融点の約１０℃以下である。）、またはそれらのいずれかの組み合わせなどがあり得るが、それらに限定されるものではない。この乾燥／除去段階は通常、含水率を許容されるまたは好ましい範囲内とする上で十分な期間にわたって行う。実施する場合、その段階では有利には、高温処理と真空処理の組み合わせを行うことができ、少なくとも約４時間、例えば少なくとも約１２時間、あるいは約２４時間以下または約１６時間〜約２０時間行う。

前記ポリマーは、広い範囲の結晶化度を示すことができ、好ましい値はそれらを用いる所望の用途によって決まる。１実施形態において、前記ポリマー層は半結晶であり、約１５％〜約３０％、例えば約２０％〜約３０％、または例えば約２０％〜約２６％の結晶化度を示すことができる。別の実施形態において、本発明のその層は約１５％未満の結晶化度を示すことができる。別の実施形態において、本発明のその層は約１５％〜約５０％の結晶化度を示すことができる。さらに別の実施形態において、本発明のその層は約１０％未満、約５％未満、約１％未満の結晶化度を示すことができるか、あるいは実質的に結晶性を示さないものであることができる（すなわち、約０．５％未満、好ましくは約０．１％未満、または１以上の実験方法によって定量的に検出できない率）。「結晶化度」は、多くの公知の実験法によって測定することができ、本明細書でその用語を用いる場合、薄膜の非結晶化領域もしくは非晶質領域と比較した結晶領域の相対的割合（体積基準）、断面積またはサンプルを通過する直線経路を反映するものである。結晶化度を測定する上で好適な実験法には、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線散乱または回折法（例：ＸＲＤ、ＷＡＲＤ、ＷＡＸＳなど）などがあるがこれらに限定されるものではない。

前記ポリマーはさらに、広い範囲の結晶完成度（または結晶不完成度）を示すことができ、やはり好ましい値は、それらを用いる所望の用途によって決まる。結晶完成度または不完成度は、例えばＤＳＣまたは別の公知の実験法によって測定することができ、本明細書ではコポリマーの結晶を溶融または脱結晶化させる上で必要な単位材料当たりのエネルギー量（例えば、１グラム当たりのジュール量、Ｊ／ｇまたはミリグラム当たりのミリジュール量すなわちｍＪ／ｍｇ）に関するコポリマーの結晶の相対的な完全性または不完全性を表す融解熱（ΔＨｆ）を参照することができる。１実施形態において、本発明の薄膜は半結晶であり、約５０Ｊ／ｇ未満、例えば約３０Ｊ／ｇ未満または約２５Ｊ／ｇ未満の融解熱を示すことができる。別の実施形態において、本発明の薄膜は、約５０Ｊ／ｇ〜約７０Ｊ／ｇの融解熱を示すことができる。別の実施形態において、本発明の薄膜は、約０．５Ｊ／ｇ〜約１５Ｊ／ｇ、約０．１Ｊ／ｇ〜約１０Ｊ／ｇ、約１５Ｊ／ｇ〜約２５Ｊ／ｇの融解熱を示すことができるか、または融解熱を実質的に示さないものであることができる（すなわち、約０．１Ｊ／ｇ未満、または１以上の実験方法によって定量的に検出できない率）。

ポリマーの融点およびガラス転移温度も変動し得るものであり、好ましい値は使用される所望の用途によって決まる。融点およびガラス転移温度は、例えばＤＳＣまたは別の公知の実験方法によって測定することができ、概して温度を上昇または低下させる速度によって決まる。標準的なＤＳＣ試験は、約５℃／分〜約２０℃／分、特には約１０℃／分の速度で温度を変化させて行う。標準的なＤＳＣ試験によって測定される本発明のポリマー層の融点は、１実施形態において、約９０℃〜約２２５℃、例えば約１１０℃〜約１６５℃または約１３０℃〜約１５０℃であることができる。標準的なＤＳＣ試験によって測定されるポリマーのガラス転移温度は、別の実施形態において、約３０℃〜約１００℃、例えば約４０℃〜約６０℃であることができる。

ポリマーの各種力学的特性の値は広く変動し得るものであり、特にはそれを使用する所望の用途およびそれがその用途用の物品もしくは装置に形成される方法に応じて決まる。例えば、１実施形態において、ポリマーの引っ張り強さは、約１０〜約１００ＭＰａの範囲であることができる。別の実施形態において、ポリマーの弾性率は、約０．１〜約６ＧＰａの範囲であることができる。

前記のポリマーおよび／または組成物は移植およびイン・ビボでの用途で有用であることから、そのようなポリマーおよび／または複合材を滅菌して、例えば感染、異物拒絶などのイン・ビボ応答を低減させることが望ましい場合がある。本発明の吸収性ポリマーは吸収性であるか水存在下に分解性であることから、オートクレーブ処理以外の滅菌方法が特に適している。そのような滅菌方法には、エチレンオキサイドへの曝露、γ線への曝露、電子ビーム源への曝露、冷（または少なくとも低温）プラズマ源への曝露、またはこれらの組み合わせなどがあり得るが、これらに限定されるものではない。曝露の用量および期間に応じて、その滅菌方法は、ポリマーへの分岐、接合または架橋導入の一つの可能な方途である。

１実施形態において、これら滅菌手段への単一または複数用量曝露を、イン・ビボ応答を防止、阻止または抑制する上で十分な量で、本発明によるポリマー、物品または機器に対して行うことができる。ある好ましい実施形態では、その滅菌は、照射またはエチレンオキサイドへの単一用量曝露を含む。別の好ましい実施形態では、前記滅菌は、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）コポリマーまたは本発明による複合材の約２５ｋＧｙのγ線への単一線量曝露を含む。

吸収性ポリマー層が吸収性ポリマーを含む場合、それを含む可撓性骨複合材は、約１ヶ月〜約２．５年、例えば約２ヶ月〜約２年で完全なイン・ビボまたはイン・ビトロの吸収を示す傾向がある。本明細書で使用される場合、「完全な吸収」とは、肉眼の検査で移植部位にポリマー材料の証拠がない状況、または分解ポリマーの移植部位のサンプル分析で、ポリマーの分解の結果得られる約１０００ｇ／モル強または約５００ｇ／モル以下の数平均分子量を有するオリゴマー材料が存在しない状況を指す。別の実施形態において、本発明によるポリマーおよび／または組成物は代表的には、イン・ビボでの移植後または約３７℃（±１℃）の温度でのｐＨ約７．４（±０．２）のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液への曝露後に、それらの力学的特性の少なくとも一部を保持しているべきである。

前記ポリマー層は、当業界で公知の方法によって製造することができる。例えば、１実施形態において、前記ポリマー層は、押し出し、圧縮成形、射出成形、熱成形、ブロー成形、回転成形、カレンダー加工および鋳造など（これらに限定されるものではない）の従来の粘弾性液体形成手段または液体硬化手段を用いて製造することができる（例えば、Joel R. Fried, Polymer Science and Technology, pages 373-384 (1995), and K. J. Mackenzie, "Film and Sheeting Materials" in 10 Kirk Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology 775-787 (1993)参照；これら参考文献それぞれの全内容が、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。）。

例えば、別の実施形態において、前記ポリマー層は、圧縮成形またはカレンダー加工によって製造することができる。

１実施形態において、前記ポリマー層は薄膜の形態である。

ポリマー層の量および厚さは変動し得る。概して前記ポリマー層は、カルシウム含有層用の可撓性土台を提供するだけの量で存在する。１実施形態において、ポリマー層は、可撓性骨複合材の総量基準で約１重量％〜約９９重量％の範囲の量で存在する。別の実施形態において、ポリマー層は、可撓性骨複合材の総量基準で約１０重量％〜約７５重量％の範囲の量で存在する。別の実施形態において、ポリマー層は、可撓性骨複合材の総量基準で約２５重量％〜約３０重量％の範囲の量で存在する。

ポリマー層は、いずれか好適な厚さのものであることができる。例えば、ポリマー層は、約０．０１ｍｍ〜約１．０ｍｍの範囲の厚さを有することができる。１実施形態において、ポリマー層は、約０．０５ｍｍ〜約０．５ｍｍの範囲の厚さを有することができる。別の実施形態において、ポリマー層は、約０．０５ｍｍ〜約０．２５ｍｍの範囲の厚さを有することができる。好ましい実施形態において、ポリマー層は、約０．０５ｍｍ〜約０．１５ｍｍの範囲の厚さを有することができる。

１実施形態において、ポリマー層は１以上の穿孔を有する有孔体であることができる。そのような穿孔は、液体がポリマー層を通過する経路を提供することができる。その穿孔は、あらゆる大きさおよび形状のものであることができ、あらゆるパターンで分布していることができる。例えば、一部の実施形態では、前記穿孔は、ポリマー層全体に均一に分布していることができる。ポリマー層が有孔体である場合、１実施形態において、穿孔の程度は、ポリマー層の第１または第２の面の総表面積基準で約１％〜約９０％の範囲であることができる。別の実施形態において、穿孔の程度は、ポリマー層の第１または第２の面の総表面積基準で約５％〜約７５％の範囲であることができる。別の実施形態において、穿孔の程度は、ポリマー層の第１または第２の面の総表面積基準で約１５％〜約５０％の範囲であることができる。好ましい実施形態において、穿孔の程度は、ポリマー層の第１または第２の面の総表面積基準で約２２％である。

ポリマー層の穿孔方法には打抜き器、ダイス、カレンダー加工ローラーを用いるポリマー層を通過する孔の打ち抜き、またはナイフもしくはメスを用いるポリマー層へのスリット形成などがあるが、これらに限定されるものではない。

有孔層における孔の直径は変動し得るものであり、所定の公差の範囲内とすることができる。１実施形態において、孔の直径は、約０．４ｍｍ〜約６．５ｍｍの範囲である。別の実施形態において、孔の直径は、約０．８ｍｍ〜約３．５ｍｍの範囲である。別の実施形態において、孔の直径は、約１．０ｍｍ〜約２ｍｍの範囲である。好ましい実施形態において、孔の直径は約１．５ｍｍである。

ナイフまたはメスで薄膜を薄く切ることでポリマーを有孔体とするある種の実施形態では、切り取りまたはスリットの長さは変動し得るものである。１実施形態において、切り取り長さは約０．５〜約１０ｍｍの範囲である。別の実施形態において、切り取り長さは約１〜約５ｍｍの範囲である。別の実施形態において、切り取り長さは約２〜約３ｍｍの範囲である。

１実施形態において、本発明は、（ａ）第１の面および第２の面を有する有孔ポリマー層；および（ｂ）ポリマー層の第１の面に固定あるいは物理的および／または化学的に付着させた第１のカルシウム含有層を含む可撓性骨複合材を含む。別の実施形態において本発明は（ａ）第１の面および第２の面を有する有孔吸収性ポリマー層；および（ｂ）吸収性ポリマー層の第１の面に固定あるいは物理的および／または化学的に付着させた第１のカルシウム含有層を含む可撓性骨複合材を含む。

別の実施形態において、前記可撓性骨複合材は、第２の吸収性ポリマー層を含む。別の実施形態において、第２のポリマー層は、ポリマー層の第２の面または第１のカルシウム含有層に固定されているか、あるいは物理的および／または化学的に付着させていることができる。第２のポリマー層を作製する上で有用なポリマー層の例としては、ポリマー層について上記で説明したホモポリマーまたはコポリマーなどがあるが、それらに限定されるものではない。

１実施形態において、第２のポリマー層は吸収性であり、合成ポリマーを含む。

別の実施形態において、第２のポリマー層は、ポリマー層について前述したように友孔体である。

さらに別の実施形態において、第２の吸収性ポリマー層は有孔体ではない。

第２のポリマー層の厚さは、ポリマー層について前述したいずれか好適な厚さであることができる。１実施形態において、ポリマー層および第２のポリマー層は、同じ厚さを有する。別の実施形態において、ポリマー層および第２のポリマー層の厚さは異なっている。

上記のように、可撓性骨複合材は、カルシウム化合物を含む第１のカルシウム含有層を含む。カルシウム含有層は、ポリマー層の少なくとも一つの面（第１の面など）に固定されているか、物理的および／または化学的に付着させていることができる。ポリマー層上にカルシウム含有層を固定あるいは物理的および／または化学的に付着させる方法については、下記で説明する。

カルシウム化合物は多孔質または非多孔質であることができる。「多孔質」という用語は、大孔質（平均孔直径が１００ミクロン以上）、中間孔質（平均孔直径が１００ミクロン未満であって、１０ミクロン以上）および微孔質（平均孔直径が１０ミクロン未満）を含むが、これらに限定されるものではない。

これらの孔は、あらゆる大きさ、形状もしくは分布のものであることができるか、所定の公差の範囲内とすることができる。さらに、孔は互いに連結されていても良く、互いに連結されていなくても良い。１実施形態において、孔の直径は約７５０ミクロン以下の範囲であることができる。別の実施形態において、カルシウム化合物は約５００ミクロン以下の範囲の孔径を有する多孔質であり、孔の約７５％が大きさ１００ミクロン以上であり、孔の残りの２５％が大きさが１０ミクロン以下のものである。

カルシウム化合物がポリマー層に固定されているか、物理的および／または化学的に付着させている場合、カルシウム化合物の外表面のほとんどがポリマーで覆われていない。カルシウム化合物の外面被覆が限定的であることで、吸収を促進することができる。

１実施形態において、カルシウム含有層は、カルシウム含有層の総重量基準で約２５重量％未満のポリマーを含む。別の実施形態において、カルシウム含有層は、カルシウム含有層の総重量基準で約１０重量％未満のポリマーを含む。別の実施形態において、カルシウム含有層は、カルシウム含有層の総重量基準で約１重量％未満のポリマーを含む。好ましくは、カルシウム含有層はポリマーを実質的に含まない。

１実施形態において、カルシウム化合物は、カルシウム化合物の総重量基準で約５重量％未満、好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満のヒドロキシアパタイトを有する。別の実施形態において、カルシウム化合物はヒドロキシアパタイトを実質的に含まない。

別の実施形態において、カルシウム含有層はカルシウム骨セメントを含むことができる。有用なカルシウム化合物の例としては、リン酸カルシウム類、硫酸カルシウム類、炭酸カルシウム類またはそれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、カルシウム化合物はカルシウム塩である。

１実施形態において、第１のカルシウム含有層は、リン酸カルシウムを含む。リン酸カルシウムの例には、非晶質リン酸カルシウム、結晶リン酸カルシウムまたはそれらのいずれかの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。

別の実施形態において、第１のカルシウム含有層はリン酸カルシウムを含み、そのリン酸カルシウムは、ＣａＨＰＯ_４・ｎＨ_２Ｏ、α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２、α−ｂａｒ−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２、β−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２、Ｃａ_５（ＰＯ_４）_３ＯＨ、Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２、Ｃａ_４Ｏ（ＰＯ_４）_２、ＣａＰ_４Ｏ_１１、Ｃａ_２Ｐ_２Ｏ_７、Ｃａ（Ｈ_２ＰＯ_４）_２・ｎＨ_２Ｏ、Ｃａ_８Ｈ_２（ＰＯ_４）_６・ｎＨ_２Ｏまたはそれらのいずれかの組み合わせ（ｎは０〜５の範囲の数である）である。

別の実施形態において、第１のカルシウム含有層は、β−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２を含む。

別の実施形態において、第１のカルシウム含有層は、β−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２を含み、そのβ−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２はヒドロキシアパタイトを実質的に含まない。

別の実施形態において、第１のカルシウム含有層は、硫酸カルシウムを含む。硫酸カルシウムは非晶質または結晶性であることができる。有用な硫酸カルシウムの例としては、Ｃａ（ＳＯ_４）、α−Ｃａ（ＳＯ_４）・１／２Ｈ_２Ｏ、β−Ｃａ（ＳＯ_４）・１／２Ｈ_２Ｏまたはそれらのいずれかの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明で使用されるカルシウム化合物は、例えば、球形、立方体、楔形、長方形、円柱形またはこれらに組み合わせなどのいずれかの形状のものであることができる。１実施形態において、カルシウム化合物は球形である。別の実施形態において、カルシウム化合物は立方体である。

カルシウム化合物は、いずれかの径または形状の粒子または顆粒であることができる。顆粒は市販されているか、カルシウム化合物を粉砕または摩砕して所望の粒径もしくは粒子直径とすることで得ることができる。粒子を、例えば篩がけなどによって分級することで、所望の範囲の粒子直径を得ることができる（Perry′s Chemical Engineering Handbook, chapter 21, pages 13-19 (Don. W. Green ed. 1984参照）。

１実施形態において、顆粒の平均直径は約０．０５ｍｍ〜約１０ｍｍの大きさの範囲である。別の実施形態において、顆粒の平均直径は約０．０７５ｍｍ〜約５ｍｍの大きさの範囲である。別の実施形態において、顆粒の平均直径は約０．０７５ｍｍ〜約１ｍｍの大きさの範囲である。別の実施形態において、顆粒の平均直径は約１．４ｍｍ〜約２．８ｍｍの大きさの範囲である。別の実施形態において、顆粒の平均直径は約２．８ｍｍ〜約５．６ｍｍの大きさの範囲である。別の実施形態において、顆粒の平均直径は約０．１ｍｍ〜約０．７５０ｍｍの大きさの範囲である。

カルシウム化合物の比表面積は変動し得るものである。例えば、カルシウム化合物が顆粒である場合、比表面積は約０．１ｍ^２／ｇ〜約１００ｍ^２／ｇの範囲であることができる。

第１のカルシウム含有層の量および厚さは変動し得るものである。概して、前記ポリマー層の前記第１の面に固定あるいは物理的および／または化学的に取り付けられた第１のカルシウム化合物の量は、例えば可撓性および層間剥離に対する耐性などの組成物の所望の特性を維持したままで、所望の治療効果を提供するだけの量である。

１実施形態において、カルシウム化合物の量は、可撓性骨複合材（すなわち、ポリマー層および第１のカルシウム含有層）の総重量基準で約１％〜約９９重量％の範囲である。別の実施形態において、カルシウム化合物の量は、可撓性骨複合材の総重量基準で約５％〜約９５重量％の範囲である。別の実施形態において、カルシウム化合物の量は、可撓性骨複合材の総重量基準で約７０％〜約８５重量％の範囲である。

１実施形態において、第１のカルシウム含有層は約０．０５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲の厚さを有する。別の実施形態において、第１のカルシウム含有層は、約０．０７５ｍｍ〜約７．５ｍｍの範囲の厚さを有する。別の実施形態において、第１のカルシウム含有層は、約２．８ｍｍ〜約５．６ｍｍの範囲の厚さを有する。別の実施形態において、第１のカルシウム含有層は、約１．４ｍｍ〜約２．８ｍｍの範囲の厚さを有する。別の実施形態において、第１のカルシウム含有層は、約０．１ｍｍ〜約０．７５０ｍｍの範囲の厚さを有する。

ポリマー層の第１の面上に配置またはその面に物理的および／または化学的に取り付けられたカルシウム化合物粒子または顆粒の密度は、変動し得るものである。すなわち、カルシウム化合物粒子間の間隔は変動し得るものである。例えば、１実施形態において、大半の粒子が、少なくとも１個の他のカルシウム化合物粒子の約０．７５ｍｍ以内にある。別の実施形態において、大半の粒子が、少なくとも１個の他のカルシウム化合物粒子の約０．２５ｍｍ以内にある。別の実施形態において、大半の粒子が、少なくとも１個の他のカルシウム化合物粒子の約０．１ｍｍ以内にある。別の実施形態において、大半の粒子が、少なくとも１個の他のカルシウム化合物粒子と接触している。

いずれか好適な厚さの第１のカルシウム含有層を用いることができる。例えば、第１のカルシウム含有層の所望の厚さにほぼ等しい直径を有する第１のカルシウム化合物顆粒を、下記のポリマー層の１面に固定または物理的および／または化学的に取り付ける。

さらに、複数のカルシウム含有層を用いて可撓性骨複合材を形成することができる。例えば、可撓性骨複合材は、ポリマー層の第２の面に固定または物理的および／または化学的に取り付けられた第２のカルシウム含有層を有することができる。

第２のカルシウム含有層は、第２のカルシウム化合物を含む。有用な第２のカルシウム化合物の例には、第１のカルシウム化合物について前述したものなどがあるが、それらに限定されるものではない。第２のカルシウム化合物は、第１のカルシウム化合物と同一でも異なっていても良い。

１実施形態において、第２のカルシウム化合物は、ヒドロキシアパタイトを実質的に含まない。１実施形態において、第２のカルシウム化合物はカルシウム塩である。

別の実施形態において、第２のカルシウム化合物はリン酸カルシウムである。別の実施形態において、第２のカルシウム化合物はβ−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２である。別の実施形態において、第２のカルシウム化合物はβ−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２であり、そのβ−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２はヒドロキシアパタイトを実質的に含まない。

第２のカルシウム層の厚さは、第１のカルシウム含有層の厚さと同じでも異なっていても良い。概して、第２のカルシウム層の厚さは約０．０５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲である。

可撓性複合材は、移植の前後でいかなる厚さまたは形状に形成しても良い。

さらに、一部の実施形態において、２以上の可撓性複合材を互いに積層して、複数のポリマー層およびカルシウム含有層を有する比較的厚い複合材を提供することができる。例えば、１実施形態において、その多層可撓性骨複合材は、（ａ）第１の面および第２の面を有する第１のポリマー層および前記ポリマー層の前記第１の面に固定あるいは物理的および／または化学的に取り付けられた第１のカルシウム含有層を含む第１の複合材；ならびに（ｂ）第１の面および第２の面を有するポリマー層および前記ポリマー層の前記第１の面に固定あるいは物理的および／または化学的に取り付けられた第２のカルシウム含有層を含む第２の複合材を含むことができ；前記第１の複合材は、第２の複合材に固定または物理的および／または化学的に取り付けられていることで、ポリマー層およびカルシウム含有層を交互に有する多層可撓性骨複合材を形成している。さらに、別の複合材を加えることで、多層可撓性骨複合材を形成しても良い。多層可撓性骨複合材を作るのに使用される複合材は、同一でも異なっていても良い。一部の多層実施形態では、１以上の外層が非吸収性ポリマーを含み、１以上の内層が主として吸収性ポリマーを含むことが有利である可能性がある。

多層可撓性骨複合材は、多孔性カルシウム含有成分、非多孔性カルシウム含有成分またはそれらの組み合わせを含むことができる。１実施形態において、多層可撓性骨は、多孔性カルシウム含有成分および非多孔性カルシウム含有成分を含む。別の実施形態において、多層可撓性骨は、多孔性カルシウム含有成分を含む。

多層可撓性骨複合材は、吸収性ポリマー層、非吸収性ポリマー層またはそれらの組み合わせを含むことができる。好ましくは、多層可撓性骨複合材は、合成ポリマーなどの少なくとも一つの吸収性ポリマー層を含む。

前記複数の複合材は、何らかの好適な方法を用いて互いに固定または化学的および／または物理的に取り付けることができる。例えば、１実施形態において、２種類以上の可撓性複合材がそれぞれの上に積層されている場合、得られる複合材は適宜に加熱することができる。例えば、一部の実施形態では、ポリマー層を粘着性とする上で十分な時間および温度で対流式オーブン中にて積層複合材を加熱し、次に冷却することができる。別の実施形態において、加熱した多層複合材に圧力を加える。

別の実施形態において、可撓性合成複合材をゼリーロールのように巻き取ることで、より厚い複合材を提供することができる。ある種の実施形態では、ロールの外面上にある（例えば、図６に示した装置の外周上）にある巻き取り複合材の部分が主として非吸収性ポリマーを含み、ロールの内側にある巻き取り複合材の部分が主として吸収性ポリマーを含むことが望ましい場合がある。

一部の実施形態では、可撓性複合材は可鍛性および成形性であり、移植の前および／または途中で所望の形状に成形または切り取ることができる。例えば、１実施形態において、可撓性複合材は、ナイフ、はさみ、裁断機またはダイスによる型押しなどを用いて所望の大きさおよび／または形状に切ることができる。

１実施形態において、可撓性複合材は、移植前に所望の形状に切る。別の実施形態において、可撓性複合材は、移植時に所望の形状に成形する。別の実施形態において、可撓性複合材は、移植前にある形状に切り、移植時にさらに整形する。

適宜に、作製後に、本発明による可撓性骨複合材の１以上の表面を処理して、その１以上の表面の１以上の化学的および／または物理的特性を変える、例えば表面の親水性を高めたり、水接触角を低下させることができる。１実施形態において、その処理には、例えばγ線、プラズマ（例えば二酸化炭素、アルゴン、アンモニア、窒素などまたはそれらの組み合わせ等のガスを使用）等またはそれらの組み合わせの照射など、その１以上の表面を反応性とすることができるエネルギー源への曝露のそれ自体による実施、または別の反応性環境（例えば、空気、酸素、オゾン等の存在、化学的に反応性の官能基への曝露等またはそれらの組み合わせ）への曝露との併用などがあり得る。

１実施形態において、本発明による可撓性骨複合材の１以上の表面を、酸素プラズマで処理する。別の実施形態において、本発明による可撓性骨複合材の１以上の表面を、二酸化炭素プラズマで処理する。別の実施形態において、本発明による可撓性骨複合材の１以上の表面を、商業的に利用可能なＨＹＤＲＯＬＡＳＴ（商標名）法（AST Industries, Inc., Billerica, MAから）に従って処理してグラフト化表面を形成し、その方法では１以上の表面を酸素などのガスプラズマに曝露してから、ポリマー化合物／オリゴマー化合物、e．g．、ＰＥＯ／ＰＥＧなどのポリ（アルキレンオキサイド）／ポリ（アルキレングリコール）またはＰＥＩなどのポリ（アルキレンイミン）と反応させる。

あるいはまたは追加で、ただし適宜であるが、作製後に、本発明による可撓性骨複合材を、加熱などの分解手段に長期間曝露する等によってエージングすることができる。１実施形態において、そのような適宜の方法を行って、例えば本発明による可撓性骨複合材のイン・ビボまたはイン・ビトロの分解速度を変えたり、または化学的および／または物理的特性の所望の組み合わせを達成することができる。

図１〜６には、カルシウム化合物が顆粒の形態である本発明の可撓性骨複合材の実施形態の例を示してある。図１は、ポリマー層３０および顆粒２２の形態でのカルシウム化合物を含むカルシウム含有層２０を有する本発明の可撓性骨複合材１０の例を描いたものである。ポリマー層３０は、第１の面３２および第２の面３４を有し、顆粒２２はポリマー層３０の第１の面３２に固定または物理的および／または化学的に付着されている。

図２には、顆粒２２を含む第１のカルシウム含有層２０、ポリマー層３０および顆粒２２を含む第２のカルシウム含有層２５を有する可撓性骨複合材１０の１実施形態を描いてある。図２に描いたように、第１のカルシウム含有層２０および第２のカルシウム含有層２５は、ポリマー層３０の第１の面３２および第２の面３４にそれぞれ、固定または物理的および／または化学的に付着されている。

図３には、第１のポリマー層３０、顆粒２２を含むカルシウム含有層２０および第２のポリマー層３５を有する本発明の可撓性骨複合材１０の１実施形態を描いてある。図３に描いたように、カルシウム含有層２０は、第１のポリマー層３０と第２のポリマー層３５の間に配置されている。

図４ａおよび４ｂには、ポリマー層３０が有孔体である本発明の可撓性複合材で使用されるポリマー層３０の実施形態を描いてある。図４ａでは、ポリマー層３０における穿孔４０は実質的に円形である。図４ｂでは、ポリマー層３０における穿孔４２はスリットの形状である。

図５には、第１の複合材１０および第１の可撓性骨組成物１０上に積層された第２の複合材１５層を有する多層可撓性骨複合材５０を描いてある。図５では、多層可撓性骨複合材５０が示してある。第１の複合材１０は、第１のポリマー層３０およびポリマー層３０の一方の面に固定または物理的および／または化学的に付着させた顆粒２２を含む第２のカルシウム含有層２０を有し；第２の複合材１５は、第２のポリマー層３５およびポリマー層３５の一方の面に固定または物理的および／または化学的に付着させた顆粒２２を含む第２のカルシウム含有層２５を有する。

図６には、ポリマー層３０およびポリマー層３０の一方の面に固定または物理的および／または化学的に付着させた顆粒２２を含むカルシウム含有層２０を有する本発明の可撓性骨複合材１０の例を描いてあり、複合材１０は巻き取られている。

適宜に、化学治療物質および／または生物治療物質など（それらに限定されるものではない）の治療物質を、本発明による可撓性骨複合材中またはその上に含ませることができる。１実施形態において、その治療物質は、カルシウム含有層、ポリマー層またはその両方の中または上に存在することができる。別の実施形態において、治療物質は、個々の層に加えることができるか、層内に含浸させることができるか、層の表面に付着させることができるか、あるいは１以上の層内に徐放製剤として含有させることができる。治療物質の例としては、抗菌薬、抗生物質、化学療法薬、骨形成タンパク質などの成長因子（特には骨誘導成長因子）、内皮細胞成長因子、インシュリン様成長因子など、またはそれらの組み合わせなどがあるが、それらに限定されるものではない。

治療物質が抗菌薬である場合、１種類、通常は３種類以下、普通は２個以下の抗菌薬を可撓性骨複合材中に存在させることができる。有用な抗菌薬の例としては、アルスチノール、ビアラミコール、カルバルソン、セフェリン、クロルベタミド、クロロキン、クロルフェノキサミド、クロールテトラサイクリン、デヒドロエメチン、ジブロモプロパミジン、ジロキサニド、ジフェタルソン、エチメン、フマギリン、グラウカルビン、グリコビアルゾール、８−ヒドロキシ−７−ヨード−５−キノリン−スルホン酸、ヨードクロルヒドロキシキン、ヨードキノール、パロモマイシン、ファンキノン、ポリベンザルソール、プロパミジン、キンファミド、セニダゾール（Scenidazole）、スルファルシド、テクロザン、テトラサイクリン、チオカルバミジン（Thiocarbamizine）、チオカルバルゾン、チニダゾールなどの抗アメーバ薬；アミノグリコシド類（アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン類、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン（類）、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カニアマイシン（Kaniamycin）、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトロマイシン（Trospectomycin）など）、アムフェニコール類（アジダムフェニコール（Azidamfenicol）、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアムフェニコール）、アンサマイシン類（リファミド（Rifamide）、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン）、β−ラクタム類（カルバセフェム類、ロラカルベフ、カルバペネム類（ビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム）、セファロスポリン類（セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン（Cefazedone）、セファゾリン、セフカペン・ポボキシル（Povoxil）、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフィネノキシン（Cefinenoxine）、セホジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリル・ナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン（Pivcefalexin））、セファマイシン類（セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム類（アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム（Tigemonam））、オキサセフェン類（Oxacephens）（フロモキセフ、モキサラクタム）、ペニシリン類（アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン（Azidocillin）、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン（Fenbenicillin）、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタムピシリン（Metampicillin）、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナアシリン（Naacillin）ナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン（Penamecillin）、ペネタメート・ヨウ化水素酸塩、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン（Penimepicycline）、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン（Quinacillin）、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン）、リチペネム）、リンコサミド類（クリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロリド類（アジスロマイシン、カプボマイシン（Capbomycin）、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプトナート、エリスロマイシンラクトビオネート、エリスロマイシンプロピオネート、エリスロマイシンステアレート、ジョサマイシン、ロイコマイシン類、ミデカマイシン類、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド類（アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン（Enduracidin）、エンビオマイシン、フサファンギン、グラミシジンＳ、グラミシジン（類）、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン類（アピサイクリン（Apicycline）、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン（Clomocycline）、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン（Guamecycline）、リメサイクリン、メクロサイクリン（Meclocycline）、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン（Penimepicycline）、ピパサイクリン（Pipacycline）、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン（Sancycline）、テトラサイクリン）、シクロセリン、ムピロシン、ツベリンなどの抗生物質；２，４−ジアミノピリミジン類（ブロジモプリム、テトロキソプリム（Textroxoprim）、トリメトプリム）、ニトロフラン類（フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン）、キノロン類および類縁体（シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン、ナジリキシ（Nadilixic）酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド類（アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン−Ｂ、クロラミン−Ｔ、ジクロラミンＴ、Ｎ_２−ホルミルスルフイソミジン、Ｎ_４−β−Ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４′−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、ノプリルスルファイニド（Noprylsulfainide）、フタリルスルフアセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファアセトアミド、スルファクロロピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキシク（Sulfaloxic）、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニルアミドサリチル酸、Ｎ_４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフィソミジン、スルフィソキサゾール）、スルホン類（アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン）、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、アンヒドロメチレンクエン酸メテナミン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボモール（Xibomol）などの合成抗細菌剤；アセダプソン、アセトスルホンナトリウム、クロファミジン、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ヒドノカルプス酸、ソラスルホン、サクシスルホン、スルホキソンナトリウムなどのハンセン菌抑制性（leprostatic）抗菌剤、アリルアミン類ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、イミダゾール類（例：ビフォナゾール、ブトコナゾール、コロルダントイン（Cholordantoin）、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカーバメート類（トルシレート（Tolcilate）、トリンダート、トルナフテート）、トリアゾール類（フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール）、アクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン（Cloxyquin）、コパラフィネート、ジアムタゾール・２塩酸塩、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン（Ujothion）、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛などの抗真菌薬などがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明で有用な他の抗菌薬には、Ｑ−ラクタマーゼ阻害薬（例：クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム）；クルドラムフェニコール類（Chldramphenicols）（例：アジダムフェニコール（Azidamphenicol）、クロラムフェニコール、チアフェニコール（Thiaphenicol））；フシジン酸；スルホンアミド類と併用しても良いトリメトプリムおよびニトロイミダゾール類（例：メトロニダゾール、チニダゾール、ニモラゾール）などの合成薬剤；抗微生物剤（例：カプレオマイシン、クロファジミン、ダプソン、エタムブトール、イソニアジド、ピラジナマイド、リファブチン、リファンピシン、ストレプトマイシン、チオアミド類）；抗ウィルス薬（例：アクリクロビル（Acryclovir）、アマンタジン、アジドチミジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、トリバビリン（Tribavirin）、トリフルリジン、ビダラビン）；インターフェロン類（例：インターフェロンα、インターフェロンβ）；および防腐剤（例：クロルヘキシジン、ゲンチアナ紫、オクテニジン、ポビドンヨード、４級アンモニウム化合物、スルファジアジン銀、トリクロサン）などがある。

治療物質はさらに、タンパク質などの生体治療物質を含むことができる。１実施形態において、骨関連のタンパク質を加えて、組成物の物理特性を変えたり、吸収、血管新生、細胞の侵入および増殖、石化、骨形成、破骨細胞および／または骨芽細胞の成長などを促進することができる。特に興味深いタンパク質は、各種のコラーゲン、特には１型である。他のタンパク質には、オステオネクチン、骨シアロタンパク質（Ｂｓｐ）、α−２ＨＳ−糖タンパク質、骨Ｇｌａ−タンパク質（Ｂｇｐ）、基質Ｇｌａ−タンパク質、骨ホスホ糖タンパク質、骨リンタンパク質、骨プロテオグリカン、プロト脂質（protolipids）、骨形態形成タンパク質（例：ＢＭＰ−１、−２Ａ、−２Ｂ、−３、−３ｂ、−４、−５、−６、−７、−８、−８ｂ、−９、−１０、−１１、−１２、−１３、−１４、−１５）、軟骨誘発因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−１、−２）、内皮細胞成長因子（ＥＣＧＦ−１、−２ａ、−２ｂ）、骨格成長因子（ＳＫＦ＝ＩＧＦ−２）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２）、線維芽細胞成長因子（ＯＤＧＦ−１、−２、−３、−４、−５、−６、−７、−８、−９、−１０、−１１、−１２、−１３、−１４、−１５、−１６、−１７、−１８、−１９、−２０、−２１、−２２、−２３）、コロニー刺激因子、形質転換成長因子（例：ＴＧＦ−β）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、成長／分化因子（ＧＤＦ−１、−３、−５、−６、−７、−８、−９、−９Ｂ、−１０、−１１、−１５、−１６）、骨形成タンパク質（ＯＰ−１＝ＢＭＰ−７、ＯＰ−２＝ＢＭＰ−８、ＯＰ−３＝ＢＭＰ−８ｂ）、骨成長ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、インシュリン、カルシトニンなどがある。これらタンパク質には、コンドロカルシン化タンパク質などの軟骨に関連するタンパク質；ホスホホリン、糖タンパク質およびＧｌａタンパク質などの象牙質関連のタンパク質；またはアメログニン（amelognin）およびエナメリンなどのエナメルに関連するタンパク質などがあり得る。本発明での使用において興味深い構造タンパク質には、フィブリン、フィブリノーゲン、ケラチン、チューブリン、エラスチンなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、血液タンパク質を、血漿または血清アルブミンなどの血清中にて個別にまたは一緒に用いることができる。

一部の実施形態では、前記治療物質はさらに、プロスタグランジン類およびスタチン類（例：シンバスタチン、ロバスタチン）などの非タンパク質系成長因子を含むこともできる。

１実施形態において、前記治療物質は、骨形態形成タンパク質、内皮細胞成長因子、インシュリン様成長因子など、またはそれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）がある。

いずれか好適な量の治療物質を用いることができる。例えば、可撓性骨複合材中に存在する抗菌剤の量は、対照と比較して製品の領域での微生物の増殖速度を少なくとも低下させる製品を与える上で十分な量であることができる。多くの実施形態において、抗生物質の量は、ポザー（Poser）らへの米国特許第５９６８２５３号（それの全内容が、参照によって本明細書に明瞭に組み込まれる）に記載の抗生物質アッセイによる測定で、少なくとも約１０ｍｍ、通常は少なくとも約１５ｍｍの直径を有する阻害ゾーンを与える上で十分なものである。可撓性骨複合材で使用される治療物質の量は、修復箇所、患者の年齢および健康状態などの要素に応じて変動し得るものであり、当業者が決定することができる。

治療物質を含む可撓性骨複合材は、例えば対象とする生体部位へのそのような物質の局所送達においても有用である。例えば、抗菌薬を含む可撓性骨複合材は、長期間にわたって局所環境中に抗菌薬を放出する必要がある方法において有用であり、その期間は一般には少なくとも約５日間、普通は少なくとも約１０日間、より通常には少なくとも約２０日間であり、可撓性骨複合材は、その製品が製造される具体的な組成物に応じて４０日以上という長期間にわたって、その局所環境中に抗菌薬を放出することができる。従って、抗菌薬を含む可撓性骨複合材は、長期間にわたる抗菌薬の局所送達が望まれる長期抗菌薬送達媒体、すなわち抗菌薬デポー剤として有用である。当該組成物は、骨組織、特には海綿様骨組織のための局所抗菌薬送達媒体として特に有用である。

治療物質に加えて、またはそれに代えて、本発明による可撓性骨複合材は、細胞、特には例えば骨に関係する細胞に分化するか分化し得る（イン・ビボで）単核細胞（すなわち、骨形成原細胞、骨芽細胞などの前駆細胞または関連する材料、破骨細胞前駆細胞、骨髄細胞、血球、平滑筋細胞などの結合組織細胞、結合組織前駆細胞、間充織幹細胞、コラーゲン、フィブリンなど、またはそれらの組み合わせ）を含むことができる。表面上であるか体内であるかを問わず、そのような細胞を含む可撓性骨複合材を、組織工学用の基質として有利に用いることができる。

利用する場合、細胞は、同種、自己または異種であるかを問わず、公知または従来の手段によって、例えば骨髄の遠心による単核細胞の単離と、次に例えば細胞播種および骨形成培地中での培養などによって回収および／または単離することができる。

本発明はさらに、ポリマー層およびカルシウム含有層を含む可撓性骨複合材の製造方法を含む。

可撓性骨複合材は、上記の方法に従ってポリマー層を形成し、ポリマー層の第１の面上に第１のカルシウム化合物を堆積させて、ポリマー層上に第１のカルシウム含有層を形成することで製造することができる。ポリマー層の第１の面の表面にカルシウム化合物を固定または物理的および／または化学的に付着させるいずれか好適な方法を用いることができる。例えば、１実施形態において、前記カルシウム化合物は、第１のポリマー層の表面上に堆積したカルシウム化合物を物理的および／または化学的にその表面に付着または粘着させるだけの時間および温度でポリマー層を加熱することで、例えばポリマー層をそれが粘着性になるまで加熱することで、前記ポリマー層の前記第１の面に固定あるいは物理的および／または化学的に付着させることができる。別の非限定的な実施形態では、カルシウム化合物をゲル（第１のポリマー層を形成する）の表面に固定または物理的および／または化学的に付着させることで、第１のポリマー層上にカルシウム含有層を形成する。適宜に、ポリマー層にカルシウム化合物を固定または物理的および／または化学的に付着させる方法では、加圧を行うことができる。

１実施形態において、可撓性骨複合材は、第１の面および第２の面を有するポリマー層を形成し；ポリマー層の第１の面と第１のカルシウム化合物を接触させることで第１の中間複合材を形成し；ポリマー層の第１の面に第１のカルシウム化合物を固定または物理的および／または化学的に付着させる上で十分な温度で第１の中間複合材を加熱することで製造される。

１実施形態において、本発明のポリマー層は、カルシウム化合物と接触させる前に有孔体とすることができる。

別の実施形態において、本発明は、第１の面および第２の面を有する有孔ポリマー層を含む可撓性骨複合材の製造方法であって、ポリマー層を穿孔して有孔ポリマー層を形成する段階；その有孔ポリマー層を加熱する段階；有孔ポリマー層の第１の面と第１のカルシウム化合物を接触させることで第１の中間複合材を形成する段階；ならびに有孔ポリマー層の第１の面に第１のカルシウム化合物を固定または物理的および／または化学的に付着させる上で十分な温度まで第１の中間複合材を冷却することで第１のカルシウム含有層を提供する段階を有する方法を含む。

１実施形態において、有孔ポリマー層を、ポリマー層を粘着性とする上で十分な時間および温度で加熱する。

可撓性骨複合材の別の製造方法は、ポリマーおよび溶媒を含む溶液を離型表面に塗布する段階；その溶液をゲル形成させる段階；そのゲルの第１の面とカルシウム化合物と接触させる段階；ならびに、溶媒をゲルから蒸発させることで、前記ポリマー層の前記第１の面に固定あるいは物理的および／または化学的に付着したカルシウム含有層を有する可撓性骨複合材を形成する段階を有する。

製造したら、可撓性骨複合材を減圧下に乾燥し、適切な水分内で包装し、滅菌することができる。

本発明の別の態様は、本発明による複合材を保存、製造、混合および／または投与するためのキットまたは包装システムを含むものである。

本発明による可撓性骨複合材は、移植可能な機器などとしてまたはその機器で用いることが可能である。具体的には、そのような用途または機器には、単独または１以上の他の従来機器との併用での骨移植物格納体（例：骨移植物または骨移植物代替物）または骨空洞充填材などがあり得るが、それらには限定されるものではなく、それには骨固定プレート（例：頭蓋顔面、顎顔面、整形、骨格など）；ネジ、鋲、クリップ、ステープル、釘、ピンまたはロッド、アンカー（例えば、縫合、骨などのため）；足場、芳香、メッシュ（例：剛性、膨張性、織物、編物、織物など）；スポンジ、細胞のカプセル化もしくは組織工学、薬剤送達用の移植物（例：担体、骨形態形成タンパク質、成長因子、ペプチドなどの骨内殖誘発触媒、抗ウィルス薬、抗生物質など）；単繊維または多繊維構造、シート、コーティング、膜（例：多孔性、微孔性、吸収性など）；泡状物（例：開放気泡または独立気泡）、スクリュー増強、頭蓋再生；および／またはこれらの組み合わせなどがあり得るが、これらに限定されるものではない。移植可能な医療機器中またはそれとともに用いる場合、可撓性骨複合材は好ましくは生体吸収性および／または吸収性である。

いずれかの可撓性骨複合材移植方法を用いることができる。例えば、１実施形態において、可撓性骨複合材については、空洞中に入れたり、骨または複数の骨の上に置いたり、巻いて空洞中に充填したり、折り畳んだり、空洞中に充填するなどを行うことができる。

１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者での例えば骨または軟骨などの硬組織欠損を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の可撓性骨複合材を欠損に移植する段階を有する方法を含む。そのような骨欠損には、骨空洞、骨移植片、脊椎欠損、整形外科的欠損または顎顔面欠損などがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、骨欠損は骨空洞である。

別の実施形態において、本発明は、骨欠損の治療方法であって、前記可撓性複合材を有する固定機器を用いる段階をさらに有する方法を含む。固定機器の例としては、プレート、ネジ、鋲、ピン、ロッド、椎骨スペーサまたはそれらのいずれかの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。

別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者での骨髄吸引方法であって、治療上有効量の前記可撓性骨複合材を骨髄の近位の領域に移植する段階を有する方法を含む。例えば、１実施形態において、前記可撓性骨複合材を吸引される骨髄に浸漬し、上記の方法に従って移植することができる。

実施例
本発明の好ましい実施形態および比較実施形態について、下記の実施例を参照しながら説明するが、これらは本発明の範囲の例示を目的として記載されているものであって、それを限定するものではない。

実施例１
プライス−ドリスコール（Price-Driscoll）固着防止離型剤（Price-Driscoll Corp., Waterford, CT）を吹き付けたステンレス製シム（約 ０．１２ｍｍ）の間にポリマーを置き、ポリマー厚さを制御するために約０．１１ｍｍの真鍮シムを用い、プラテンセット点温度約１５０℃；負荷約１００００ｋｇ；ポンプ約８０％；滞留時間約５０秒の加圧条件を用い、カルバー（Carver）圧縮プレス３８９５型（Carver, Inc., Wabash, IN）を用いることで、固有粘度が 約１．５ｄｌ／ｇである７０：３０ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）、Purac, Lincolnshire, ILによるもの）約２．９４ｇを薄膜に圧縮成形した。圧縮後、薄膜を冷プレート上で冷却して、 厚さ約０．１０〜約０．１２ｍｍのポリマー層を得た。

実施例２
カプトン（Kapton；登録商標）ポリイミド離型シート（DuPont, Wilmington, DE）（厚さ約１ミル）をポリマーとステンレス製シムの間に置いた以外は、実施例１に記載の方法に従って、７０：３０ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）約２．９９ｇからポリマー層を製造した。得られたポリマー薄膜は、低温空気で冷却した後にシートから容易に離型して、厚さ約０．１５〜約０．１８ｍｍおよび直径１３０ｍｍを有するポリマー層を得た。

実施例３
負荷を約１５０００ｋｇとし、滞留時間を約６０秒とした以外は、実施例２に記載の方法に従って、７０：３０ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）約２．９６ｇからポリマー層を製造した。得られたポリマー薄膜は、厚さ約０．１３〜約０．１５ｍｍおよび直径約１４３ｍｍを有していた。

実施例４
負荷を約２００００ｋｇとした以外は、実施例３に記載の方法に従って、７０：３０ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）約２．９５ｇからポリマー層を製造した。得られたポリマー層は発泡を示し、それは準備時のポリマー展延が薄すぎたためのものであった。ポリマー層は、厚さ約０．１３〜約０．１４ｍｍおよび直径約１４６ｍｍを有していた。

実施例５
プラテンセット点が約 １５８℃であり、負荷が約２００００ｋｇである以外は、実施例３に記載の方法に従って、７０：３０ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）約２．９７ｇからポリマー層を製造した。得られたポリマー薄膜は、厚さ約０．１１〜約０．１４ｍｍおよび直径約１４９ｍｍを有していた。

実施例６
プラテンセット点が約 １６０℃であり、負荷が約２４０００ｋｇであり、滞留時間が約７０秒である以外は、実施例１に記載の方法に従って、７０：３０ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）約２．９５ｇからポリマー層を製造した。得られたポリマー層は、厚さ約０．１１〜約０．１３ｍｍおよび直径約１５０ｍｍを有していた。

実施例７
実施例６に記載の方法に従って、７０：３０ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）約３．４０ｇからポリマー層を製造した。得られたポリマー層は、厚さ約０．１１〜約０．１３ｍｍおよび直径約１６０ｍｍを有していた。

実施例８
滞留時間が７５秒である以外は、実施例７に記載の方法に従って、７０：３０ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）約３．４３ｇからポリマー層を製造した。得られたポリマー層は、厚さ約０．１１〜約０．１３ｍｍおよび直径約１６０ｍｍを有していた。

実施例９
実施例８に記載の方法に従って、７０：３０ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）約３．４０ｇからポリマー層を製造して、厚さ約０．１１〜約０．１３ｍｍおよび直径約１６０ｍｍを有するポリマー層を得た。

実施例１０
実施例７に記載の方法に従って、７０：３０ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）約３．５１ｇからポリマー層を製造して、厚さ約０．１１〜約０．１３ｍｍおよび直径約１６０ｍｍを有するポリマー層を得た。

実施例１１
実施例７に記載の方法に従って、７０：３０ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）約３．４９ｇからポリマー層を製造して、厚さ約０．１１〜約０．１３ｍｍおよび直径約１６０ｍｍを有するポリマー層を得た。

実施例１２
実施例７に従って、７０：３０ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）コポリマー（厚さ約０．１ｍｍ；幅約１０ｍｍ）のポリマー帯片を製造し、約３７℃に維持したリン酸緩衝溶液（ｐＨ約７．４）に入れた。帯片を緩衝液から取り出し、それらの引っ張り強度を測定した。結果を表１に示してある。

表１：リン酸緩衝溶液（ｐＨ約７．４）中で維持した７０：３０ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）コポリマーについての引っ張り強度変化

実施例１３
プラテンセット点温度を約１６０℃とし、負荷を約２４０００ｋｇとし、滞留時間を約７０秒とした以外は、実施例２に記載の方法に従って、６０：１４：２６ポリ（グリコリド−コ−ジオキサノン−コ−トリメチレンカーボネート）からポリマー層を製造した。

実施例１４
実施例１３の６０：１４：２６ ポリ（グリコリド−コ−ジオキサノン−コ−トリメチレンカーボネート）コポリマーのポリマー帯片（直径約０．１ｍｍ；幅約１０ｍｍ）を、約３７℃に維持したリン酸緩衝溶液（ｐＨ約７．４）に入れた。帯片を緩衝液から取り出し、それらの引っ張り強度を測定した。結果を表２に示してある。

表２：リン酸緩衝溶液（ｐＨ約７．４）中で維持した６０：１４：２６ ポリ（グリコリド−コ−ジオキサノン−コ−トリメチレンカーボネート）コポリマーについての引っ張り強度変化

実施例１５
実施例１１のポリマー層を軟基材に乗せ、１／１６インチのパンチおよび木槌を用いてポリマー層に約４〜５ｍｍ離して約１／１６インチ（１．５８７５ｍｍ）の孔を開けることで、ポリマー層を穿孔した。得られた有孔ポリマー層を直径約１．４〜約２．８ｍｍを有するβ−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２層（商品名ｃｈｒｏｎＯＳ（商標名）でSynthes, Paoli, PAから入手可能）間に配置した。その積層組成物をステンレス製の鋳型に入れ、鋳型を中間紙結合材とともに保持した。鋳型を約１５分間にわたって約１３０℃の対流式オーブンに入れて、有孔吸収性ポリマー層を有する可撓性骨複合材を得た。

実施例１６
ポリマー層が有孔体ではなく、鋳型を約１４０℃の対流式オーブン中で加熱した以外は、実施例１５に記載の方法に従って可撓性骨複合材を製造した。

実施例１７
ポリマー層を、メスで約４〜５ｍｍ間隔としたスリット（長さ約２〜約３ｍｍ）とした以外は、実施例１６に記載の方法に従って可撓性骨複合材を製造した。

実施例１８
ｃｈｒｏｎＯＳ（商標名）顆粒が直径約０．５〜約０．７ｍｍを有し、鋳型を約２０分間にわたって約１４５℃の対流式オーブン中で加熱した以外は、実施例１５に記載の方法に従って可撓性骨複合材を製造した。

実施例１９〜２２−複合材血液取り込みに対する表面処理の効果
本発明による４種類の可撓性骨複合材を、実施例１８と同じ一般的方法で作製し（ただし、実施例１１からのポリマー層の直径は約２５０ｍｍであり、ポリマー層の厚さは約０．０９〜約０．１７ｍｍで変動し、ポリマー重量は直径の増加に比例した変化を示す）、実施例１９〜２２と称した。実施例１９の複合材は未変化または未処理の表面を含んでいたが、実施例２０〜２２の複合材の表面については、それぞれ酸素プラズマ、二酸化炭素プラズマおよびＨＹＤＲＯＬＡＳＴ（商標名）処理（AST Products, Inc., Billerica, MAから市販のプラズマ／移植処理プロセスであり、特には米国特許第５７００５５９号、５８０７６３６号および５８３７３７７号（これらの全開示内容が、参照によって本明細書に組み込まれる））への曝露によって処理を行って、それらをより親水性の高いものとした。酸素および二酸化炭素プラズマ処理の条件は、ＨＹＤＲＯＬＡＳＴ（商標名）処理プロセスのプラズマ部分で用いられるものと同様であり、これらの場合では、約３０ミリＴｏｒｒの圧力および約２５０ワットのパワーでのＲＦプラズマを含むものとした。

実施例１９〜２２のそれぞれにおいて、一部の可撓性骨複合材を作製された状態で用い、他のものは約４５℃で約２１日間エージングした。実施例１９〜２２の可撓性骨複合材を、作製した状態およびエージングしたもののいずれも、約３０秒間にわたって環境条件下でウシ血液に浸漬することで、血液取り込みレベルを測定した。下記の表３に、その結果を示してある。平均取り込み値は、約１５個の別個のサンプルについての実験の平均を表す。

表３：本発明による可撓性骨複合材についてのウシ血液取り込み−処理と未処理との比較およびエージングと作製したままとの比較

以上、ある種の好ましい実施形態を参照しながら本発明を説明したが、特には添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を逸脱しない限りにおいて、当業者が本発明の修正および変更を行うことが可能であることは明らかである。

ポリマー層およびカルシウム含有層を有する本発明の可撓性骨複合材の１実施形態の断面図である。 第１のカルシウム含有層、ポリマー層および第２のカルシウム含有層を有する本発明の可撓性骨複合材の１実施形態の断面図である。 第１のポリマー層、カルシウム含有層および第２のポリマー層を有する本発明の可撓性骨複合材の１実施形態の断面図である。 本発明のポリマー層の１実施形態の斜視図であって、その層が穴によって穿孔されているものである。 本発明のポリマー層の１実施形態の斜視図であって、その層がスリットによって穿孔されているものである。 第１の可撓性骨複合材および第２の可撓性骨複合材を有する本発明の多層可撓性骨複合材の断面図である。 ポリマー層およびカルシウム含有層を有する本発明の可撓性骨複合材の１例であって、複合材が巻き取られているものの断面図である。

Claims (39)

1. （ａ）合成吸収性ポリマーを含み、第１の面および第２の面を有する第１のポリマー層であって、前記第１のポリマー層がそれに穿孔を有し、かつ、前記第１のポリマー層が薄膜の形態である、前記第１のポリマー層；および
   （ｂ）前記ポリマー層の前記第１の面に化学的、物理的またはその両方で付着し、カルシウム化合物の顆粒を含む第１のカルシウム含有層（該第１のカルシウム含有層は実質的にポリマーを含まず、かつ、該顆粒の外表面のほとんどはポリマーで覆われていない）
   を有する可撓性骨複合材。
2. 前記第１のカルシウム含有層がヒドロキシアパタイトを実質的に含まないカルシウム化合物を含む請求項１に記載の可撓性骨複合材。
3. 前記カルシウム化合物がリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはそれらのいずれかの組み合わせを含む請求項２に記載の可撓性骨複合材。
4. 前記リン酸カルシウムがＣａＨＰＯ_４・ｎＨ_２Ｏ、α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２、α−ｂａｒ−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２、β−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２、Ｃａ_４Ｏ（ＰＯ_４）_２、ＣａＰ_４Ｏ_１１、Ｃａ_２Ｐ_２Ｏ_７、Ｃａ（Ｈ_２ＰＯ_４）_２・ｎＨ_２Ｏ、Ｃａ_８Ｈ_２（ＰＯ_４）_６・ｎＨ_２Ｏまたはそれらのいずれかの組み合わせ（ｎは０〜５の範囲の数である）を含む請求項３に記載の可撓性骨複合材。
5. 前記リン酸カルシウムがβ−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２を含む請求項４に記載の可撓性骨複合材。
6. 前記合成吸収性ポリマーが、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、グリコリド、ラクトン、ラクタム、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、環状カーボネート、環状エーテル、パラ−ジオキサノン、β−ヒドロキシ酪酸、β−ヒドロキシプロピオン酸、β−ヒドロキシ吉草酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される反復単位を含む請求項１に記載の可撓性骨複合材。
7. 前記合成吸収性ポリマーが、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、パラ−ジオキサノンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される反復単位を含む請求項６に記載の可撓性骨複合材。
8. 前記合成吸収性ポリマーがＬ−ラクチドおよびε−カプロラクトンのコポリマーである請求項７に記載の可撓性骨複合材。
9. 前記ポリマー層が厚さ約０．０１ｍｍ〜約１．０ｍｍを有する請求項１に記載の可撓性骨複合材。
10. 前記ポリマー層が厚さ約０．０５ｍｍ〜約０．１５ｍｍを有する請求項９に記載の可撓性骨複合材。
11. 第２のカルシウム含有層をさらに有し、前記第２のカルシウム含有層が前記ポリマー層の前記第２の面に物理的、化学的またはその両方で付着している請求項１に記載の可撓性骨複合材。
12. 前記第２のカルシウム含有層がリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはそれらのいずれかの組み合わせを含む請求項１１に記載の可撓性骨複合材。
13. 前記第２のカルシウム含有層がβ−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２を含む請求項１２に記載の可撓性骨複合材。
14. 前記β−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２がヒドロキシアパタイトを実質的に含まない請求項１３に記載の可撓性骨複合材。
15. 化学治療物質、生物治療物質またはそれらの組み合わせをさらに含む請求項１に記載の可撓性骨複合材。
16. （ａ）合成吸収性ポリマーを含み、第１の面および第２の面を有する第１のポリマー層；および
    （ｂ）前記ポリマー層の前記第１の面に化学的、物理的またはその両方で付着し、β−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２の顆粒からなる第１のカルシウム含有層（前記第１のポリマー層はそれに穿孔を有し、かつ、該第１のカルシウム含有層は実質的にポリマーを含まず、かつ、該顆粒の外表面のほとんどはポリマーで覆われていない）
    を有する可撓性骨複合材。
17. 前記β−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２がヒドロキシアパタイトを実質的に含まない請求項１６に記載の可撓性骨複合材。
18. （ａ）ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）を含み、第１の面および第２の面を有する第１の有孔ポリマー層；および
    （ｂ）前記ポリマー層の前記第１の面に物理的、化学的またはその両方で付着し、β−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２の顆粒を含む第１のカルシウム含有層（該第１のカルシウム含有層は実質的にポリマーを含まず、かつ、該顆粒の外表面のほとんどはポリマーで覆われていない）
    を有する可撓性骨複合材。
19. 外表面および内表面を有する多層可撓性骨複合材であって、
    （ａ）
    合成ポリマーを含み、第１の面および第２の面を有する第１のポリマー層；および
    前記第１のポリマー層の前記第１の面に物理的、化学的またはその両方で付着している第１のカルシウム含有層
    を有する第１の複合材；ならびに
    （ｂ）
    合成吸収性ポリマーを含み、第１の面および第２の面を有する第２のポリマー層；および
    前記第２のポリマー層の前記第１の面に物理的、化学的またはその両方で付着している第２のカルシウム含有層
    を有する第２の複合材
    を有し；
    前記第１の複合材が前記第２の複合材に物理的、化学的またはその両方で付着していることで、ポリマー層およびカルシウム含有層を交互に有する多層可撓性骨複合材を形成し、かつ、前記第１のカルシウム含有層および前記第２のカルシウム含有層の少なくとも１つが実質的にポリマーを含まないで、カルシウム化合物の顆粒を含み、かつ、該顆粒の外表面のほとんどがポリマーで覆われていない、上記多層可撓性骨複合材。
20. 前記第１および第２のポリマー層がそれに穿孔を有する請求項１９に記載の多層可撓性骨複合材。
21. 前記穿孔が孔、スリットまたはそれらの組み合わせを含む請求項２０に記載の多層可撓性骨複合材。
22. 前記第１および第２のカルシウム含有層が、ヒドロキシアパタイトを実質的に含まないカルシウム化合物を含む請求項２０に記載の多層可撓性骨複合材。
23. 前記カルシウム化合物がリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはそれらのいずれかの組み合わせを含む請求項２２に記載の多層可撓性骨複合材。
24. 前記リン酸カルシウムが非晶質リン酸カルシウム、結晶性リン酸カルシウムまたはそれらの組み合わせである請求項２３に記載の多層可撓性骨複合材。
25. 前記リン酸カルシウムがＣａＨＰＯ _４ ・ｎＨ _２ Ｏ、α−Ｃａ _３ （ＰＯ _４ ） _２ 、α−ｂａｒ−Ｃａ _３ （ＰＯ _４ ） _２ 、β−Ｃａ _３ （ＰＯ _４ ） _２ 、Ｃａ _４ Ｏ（ＰＯ _４ ） _２ 、ＣａＰ _４ Ｏ _１１ 、Ｃａ _２ Ｐ _２ Ｏ _７ 、Ｃａ（Ｈ _２ ＰＯ _４ ） _２ ・ｎＨ _２ Ｏ、Ｃａ _８ Ｈ _２ （ＰＯ _４ ） _６ ・ｎＨ _２ Ｏまたはそれらのいずれかの組み合わせ（ｎは０〜５の範囲の数である）である請求項２３に記載の多層可撓性骨複合材。
26. 化学治療物質、生物治療物質またはそれらの組み合わせをさらに含む請求項２０に記載の多層可撓性骨複合材。
27. 前記第１のポリマー層が前記多層可撓性骨複合材の前記外表面上にあり、主として非吸収性である合成ポリマーを含み；前記第２のポリマー層が前記多層可撓性骨複合材の前記内表面にあり、主として吸収性である合成ポリマーを含む請求項１９に記載の多層可撓性骨複合材。
28. 前記第１のポリマー層がカルシウム化合物を実質的に含まない請求項１に記載の可撓性骨複合材。
29. 前記第１のポリマー層が薄膜の形態である請求項１６に記載の可撓性骨複合材。
30. 第２のポリマー層をさらに有し、前記第２のポリマー層が前記第１のカルシウム含有層に化学的、物理的またはその両方で付着し、前記第２のポリマー層がカルシウム化合物を実質的に含まない請求項１に記載の可撓性骨複合材。
31. 前記顆粒が多孔質である請求項１に記載の可撓性骨複合材。
32. 前記顆粒の平均直径が０．０５ｍｍ〜１０ｍｍである請求項３１に記載の可撓性骨複合材。
33. 前記顆粒の平均直径が１．４ｍｍ〜２．８ｍｍである請求項３２に記載の可撓性骨複合材。
34. 前記顆粒の平均直径が２．８ｍｍ〜５．６ｍｍである請求項３２に記載の可撓性骨複合材。
35. 前記顆粒の平均直径が０．０７５ｍｍ〜５ｍｍである請求項３２に記載の可撓性骨複合材。
36. 前記顆粒の平均直径が０．０７５ｍｍ〜１ｍｍである請求項３２に記載の可撓性骨複合材。
37. 前記顆粒の平均直径が０．１ｍｍ〜０．７５０ｍｍである請求項３２に記載の可撓性骨複合材。
38. 前記第１および第２のポリマー層が薄膜の形態である請求項２０に記載の多層可撓性骨複合材。
39. 化学治療物質、生物治療物質またはそれらの組み合わせをさらに含む請求項１９に記載の多層可撓性骨複合材。

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