TWI374036B

TWI374036B - Flexible bone composite

Info

Publication number: TWI374036B
Application number: TW094119113A
Authority: TW
Inventors: Sean Kerr; James W Dwyer
Original assignee: Sean Kerr; James W Dwyer
Priority date: 2004-06-10
Filing date: 2005-06-09
Publication date: 2012-10-11
Also published as: AU2005254025B2; EP2308517B1; CN102406964A; TW200609009A; NZ552026A; JP2011218183A; US20110300194A1; CA2569982A1; US8771721B2; EP1753475A2; CN102406964B; EP2308517A3; CN101018572B; US8221782B2; CN101018572A; AU2005254025A1; BRPI0511957A; JP5921796B2; JP2008502455A; WO2005123155A3

Description

1374036 (1) 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明包括包含至少一層聚合物層與至少一層含鈣層之可撓性骨複合材料，及彼之製造方法。本發明之複合材料具有經改良之操作特徵。【·先前技術】 | 與骨水泥（bone cement)或磷酸組成物有關之重要領域的焦點集中在以各種材料強化骨水泥。通常陶瓷骨水泥雖然夠強健但易碎，且無法充分耐嚴重損壞（例如裂穿 )’而無法作爲基質材料。聚合物可用於強化陶瓷骨組份。例如，已習知包含添加有強化塡充粒子、鬚或網的強健 , . · 且具回彈性之基質的可植入複合材料。與例如習用非可再吸收金屬或複合材料相較，諸如聚乳交醋與聚乙交酯等可再吸收植入材料具有生物相容性、於—段時間後之可生物 |分解性’以及在例如骨固定或修復應用中不需要移除等優點。此等特質可用於植入設計爲例如骨空腔或缺損之復原及/或再生長用的暫時性置入塡充物（在某些情況下，作爲穩定組件）。【發明內容】本發明包括可撓性骨複合材料，其包括至少一層聚合物層與至少一層含鈣層。在一具體實施例中，該可撓性骨複合材料包括：（a -5- (2) 1374036 )一聚合物層，其具有第一面與第二面；及（b) 一第— 含鈣層’其係固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層之第一面。在另一具體實施例中，該可撓性骨複合材料包括：（ a) ~經衝孔之聚合物層’其具有第—面與第二面；以及 (b ) —含鈣層，其係固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層之第一面。 .本發明亦包括用於製造包括至少一層聚合物層與至少一層含鈣層之可撓性骨複合材料的方法。在一具體實施例中’本發明包括用於製造包括具有第一面與第二面之聚合物層之可撓性骨複合材料的方法，其包括：將一鈣化合物置於該聚合物層的第一面，以形成第一含釣層。在另一具體實施例中，本發明包括用於製造包括具有第一面與第二面之聚合物層之可撓性骨複合材料的方法， φ其包括：使第一鈣化合物與該聚合物層的第一面接觸，以形成第一中間產物複合材料；並在足以使該第一銘化合物固定或物理性及/或化學性貼附於該聚舍物層的第—面之溫度下加熱該第一中間產物複合材料，提供第一含釣層。. 在另一具體實施例中’本發明包括用以製造包括具有第一面與第二面之聚合物層之可撓性骨複合材料的方法，其包括：將含鈣層該聚合物與溶劑的溶液澆鑄於一脫模表面（release surface );使該溶液膠凝；使該鈣化合物與該凝膠的第一面接觸；並使該溶劑自凝膠蒸發，形成具有 -6- ' (3) 1374036 ' 固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層第一面的第一含鈣層之可撓性骨複合材料。在另一具體實施例中，本發明包括用於製造包括具有 . 第—面與第二面之經衝孔聚合物層之可撓性骨複合材料的方法’其包括：對一聚合物層衝孔，形成經衝孔聚合物層 :加熱該經衝孔聚合物層；使該第一鈣化合物與該經衝孔聚合物膜的第一面接觸，形成第一中間產物複合材料；並 φ 使該第—中間產物複合材料冷卻至足以使該第一鈣化合物固定或物理性及/或化學性貼附於該經衝孔聚合物層第一面的溫度，提供一含鈣層。在另一具體實施例中，本發明包括用以對有需要之病患治療硬組織缺損的方法。在另一具體實施例中，本發明包括包括用以對有需要 •之病患治療骨骼缺損的方法，包括：將一治療有效量之包括至少—層聚合物層與至少一層鈣化合物的可撓性骨複合 %材料植入該缺損。在另一具體實施例中’本發明包括一可撓性骨水泥組 • 成物’其可經模塑以塡充空腔’諸如例如骨空腔，以及此等組成物的製造方法。在另高具體實施例中，本發明包括植入用之含可撓性複合材料’由於其成份性質的特定組合’其在主要機械性質有所改浪❶ 另一具體實施例中’本發明亦包括套組，其包括—含有一包括至少一層聚合物層與至少一層含鈣層的可撓性骨複合材料之外罩。

-7- （4) 1374036 ^ 本發明細節係詳述於下文之附隨說明與實例中。雖然可使用任何與本文所述相似或相當的方法與材料進行或試驗本發明’但現在茲描述例證方法與材料。由本文說明及申請專利範圍可明白本發明其他特性、目的及優點。在本說明書及隨附之申請專利範圍中’除非原文內容另有明確指定，否則單數形亦包括複數形。 ^ 【實施方式】如目I』述’本發明包括具有至少一層聚合物層與至少一層含鈣層的可撓性骨複合材料。通常，該至少=層聚合物層具有第一面與第二面’且該至少一層含鈣層至少位於該至少一層聚合物層的第一面上。該聚合物層包括一種聚合物。該聚合物可爲可再吸收聚合物、非可再吸收聚合物或其組合。在一具體實施例中，相對於該聚合物層總重，該聚合物層包含低於約i 0重 0量％之非可再吸收聚合物，較佳係低於約5重量％之非可 . 再吸收聚合物，更佳係低於約1重量％之非可再吸收聚合物。在一較佳具體實施例中’該聚合物層包括一可再吸收聚合物’且該聚合物層基本上沒有非可再吸收聚合物。較佳情況係，該可再吸收聚合物層係體內可再吸收，且包括 —可再吸收聚合物。該聚合物層中之聚合物可包括合成聚合物、非合成聚合物（即’由植物或動物製得之聚合物），或其組合。在 -8- 1374036 一具體實施例中，該聚合物層包括合成聚合物，且該聚合物層基本上沒有非合成聚合物。例如，相對於該聚合物層總重，該聚合物層可含有低於約1〇重量％之非合成聚合物，較佳係低於約5重量％之非合成聚合物，更佳係低於約1重量％之非合成聚合物。在一具體實施例中，該可撓性骨複合材料包括一包含合成聚合物的聚合物層與一含鈣層。 | 在另一具體實施例中，該可撓性骨複合材料包括：( a) —包括合成聚合物的聚合物層，其中該聚合物層基本上沒有非合成聚合物；以及（b) —含鈣層。須暸解，本文所使用之「基本上沒有」一辭意指存在低於約〇. 5重量 %該基本上沒有的組份，較佳係低於約0.2重量％，更佳係低於約〇. 1重量％，且通常是不存在此種組份。在其他具體實施例中，該可撓性骨複合材料包括：( a) —聚合物層，其包括合成聚合物，其中該聚合物層實 φ質上沒有非合成聚合物，且實質上沒有非可再吸收聚合物 ;及（1〇 —含錦層。在一具體實施例中，該可撓性骨複合材料包括：·（a )一可再吸收聚合物層，其包括合成聚合物，且具有第一面與第二面；以及（b )固定或物理性及/或化學性貼附於該可再吸收聚合物層的第一面之第一含鈣層。本文所使用之「聚合物」一辭包括均聚物與共聚物（即，包括兩種或以上不同單體單元的聚合物）。本文所使用之「共聚物」一辭包括但不局限於更迭共聚物、無規共 -9- 1374036

I I Λ (6) * 聚物、嵌段共聚物或其任何組合。在一具體實施例中，相對於該聚合物層總重，該聚合物層含有低於約25重量％之含鈣化合物。在另一具體實施例中，相對於該聚合物層總重，該聚合物層含有低於約 10重量％之鈣化合物。在另一具體實施例中，相對於該聚合物層總重，該聚合物層含有低於約1重量％之鈣化合物。較佳情況係，該聚合物層基本上沒有鈣化合物。 φ 適於製備該聚合物層的聚合物實例包括但不局限於選自下列各者之單體的均聚物或共聚物：L -乳交·酯；L -乳酸；D —乳交酯；D —乳酸；乙交酯；α —羥基丁酸； α —羥基戊酸：α —羥基醋酸；《-羥基己酸；α —羥基庚酸；ct —羥基癸酸；α —羥基肉豆蔻酸；ά —羥基辛酸 ;α-羥基硬脂酸；羥基丁酸酯；羥基戊酸酯；丙交酯（/S-propiolactide);沒一丙乳酸；7-己內酯；/5-己內酯；ε_己內酯；丁內酯；新戊內酯；四甲基乙 φ交醋：四甲基羥基乙酸；二甲基羥基乙酸；碳酸丙二酯； - 二氧雜環己酮；形成液晶聚合物之單體；形成纖維素之單 . 體；形成醋酸纖維素之單體；形成羧甲基纖維素之單體；形成羥基丙甲基纖維素之單體；聚胺基甲酸酯前驅體，包括選自聚己內酯、聚（環氧乙烷）、聚（乙二醇）、聚（己二酸乙二酯）、聚（環氧丁烷）及其混合物的巨二醇類、選自二異氰酸己二酯' 二異氰酸異佛爾酮酯、二異氰酸環己烷酯、經氫化亞甲基二伸苯基二異氰酸酯及其混合物的異氰酸酯官能化合物、以及選自乙二胺、1，4一丁二醇 -10- 1374036 卜（7) ‘、1，2 — 丁二醇、2 —胺基一 1— 丁醇、硫代二甘醇、2_ 锍基乙基醚、3_己炔—2，5 —二醇、檸檬酸及其混合物的鏈增長劑，以及前述二者或二者以上的任何組合。在一具體實施例中，該聚合物層包括可再吸收聚合物。可再吸收聚合物的非限制性實例包括例如衍生自下列單體的聚合物：L —乳酸、D_乳酸、L -乳交酯、D-乳交醋、D’ L —乳交醋、乙交醋、內醋、內酿胺、ε _己內 _ 酯、碳酸丙二酯、環碳酸酯、環醚、對二氧雜環己酮、冷一羥基丁酸、/5 -羥基丙酸、沒-羥基戊酸、糖類、膠原蛋白、纖維蛋白、清蛋白及前述二者或二者以上之任何組合。在另—具體實施例中’該聚合物層包括可再吸收合成聚合物。可再吸收合成聚合物的非限制性實例包括例如聚 (L 一乳交酯）（共）聚合物、聚（D，L —乳交醋）（共 )聚合物、聚乙交酯（共）聚合物 '聚己內醋（共）聚合 φ物、聚（四甲基羥基乙酸）（共）聚合物、聚二氧雜環己酮（共）聚合物、聚羥基丁酸酯（共）聚合物、聚羥基戊酸酯（共）聚合物、聚（L-乳交酯一共聚一乙交醋）共聚物、聚（乙交酯一共聚一碳酸丙二酯）共聚物、聚（乙父醋一共聚一己內醋）共聚物、聚（乙交酯—共聚—二氧雜環己酮一共聚-碳酸丙二酯）共聚物、聚（四甲基經基乙酸一共聚一二氧雜環己酮_共聚一碳酸丙二_)共聚物、聚（乙交酯—共聚一己內酯一共聚一L一乳交醋一共聚〜碳酸丙二酯）共聚物、聚（乳交酯一共聚一己內酯）共 -11 - (8) !374〇36 聚物、聚（羥基丁酸酯-共聚羥基戊酸酯）共聚物、液晶 (共）聚合物、其組合，或其共聚物。在一具體實施例中，該聚合物層包括聚（L 一乳交酯〜共聚一乙交酯）共聚物。在另一具體實施例中，該聚合物層包括選自L-乳交酯、D —乳交酯、d，L —乳交酯、ε —己內酯 '碳酸丙二酯、對二氧雜環己酮及前述二者或二者以上之任何組合。 % 在另一具體實施例中，該聚合物層包括L-乳交酯與 ε —己內酯之共聚物。在另一具體實施例中，該聚合物層包括70%之L -乳交酯與30% ε -己內酯的共聚物（例如70 : 30聚（L一乳交酯一共聚—ε —己內酯））。在一具體實施例中，該聚（L -乳交酯-共聚-ε-乙內酯）共聚物包括至少約15%之乙交酯重複單位與至少約】5%之L-乳酸重複單位。在另一具體賓施.例中，該 %聚（L —乳交酯一共聚_ e —乙內酯）共聚物包括約82% • 之乙交酯重複單位與約18%之L -乳酸重複單位。在另一 • 具體實施例中’該聚（L —乳交酯_共聚一 £ —乙內酯）共聚物包括約18%之乙交酯重複單位與約82%之l—乳酸重複單位。在另一具體實施例中，該聚合物層包括非可再吸收聚 $物1 °非可再吸收聚合物的非限制性實例包括例如聚乙烯、聚丙烯與聚胺基甲酸醋。該聚合物層可購得或使用任何適用之方法，藉由聚合 -12- (9) 1374036 « 各種種類單體（例如L-乳交酯、乙交酯）製得，此等適用方法係諸如下文所述。當該聚合物層包括兩種或以上不同單體時（即，爲一種共聚物），使用形成的共聚物生物分解性或可再吸收性與該機械性質（例如於植入前與植人期間）符合使用該共聚物之應用需求的任何方法。例如，美國專利6,096,8 5 5號中發現一種此等聚合方法，該案全文係以提及的方式併入本文中。用於製造聚（D，L -乳 φ 交酯-共聚-乙交酯）與其他無規共聚物之共聚方法實例係揭示於美國專利4,1 57,437號，及國際申請案 WO 9 7/3 65 5 3號，此等專利案全文係以提及的方式倂入本文中。 ' ' 較佳情況下，在一具體實施例中，形成該聚合物層的聚合物必須具有充分分子量以在所需應用中發揮作用（例如，機械性能）。通常，聚合實質上全部（即，較佳係至少約98莫耳％、更佳係至少約99莫耳％，最佳係至少約 φ 99.5莫耳％ )該單體及/或二聚物共聚物取代基，可獲得 - 充分高分子量。須暸解本文使用之「分子量」意指聚合程 _ 度、該共聚物鏈中之單體或二聚單位的數量或重量平均數。本文所使用之分子量可以許多習知方法槪算.，例如諸如藉由凝膠滲透或尺寸排阻層析術（GPC或SEC )、藉由特性黏度分析（I.V.)或藉由可求得用以估算共聚物分子量相關科學技術。在一具體實施例中，以聚苯乙烯爲標準之GPC或 SEC測量時，本發明的聚合物（於處理或製成膜之前）顯 -13- (10) 1374036 鷂示出至少約75,000克/莫耳的數量平均分子量，例如自約150,000克/吴耳至約]，〇〇〇, 〇〇〇克/莫耳，或自約 250，000克/旲耳至約900, 〇〇〇克/莫耳。在另—具體實施例中’此等測量亦獲得至少約125,000克/莫耳的重量平均分子量，例如至少約250,000克/莫耳或自約 400,000克/莫耳至約2,50〇,〇〇〇克/莫耳。或者，在某些具體實施例中’該數量平均分子量介於約〗6,0 〇〇克/ φ 莫耳與約75，〇〇〇克/莫耳間，或介於約1 8,000克/莫耳與約5 0,000克/莫耳間，而該數量平均分子量可介於約 50,000克/莫耳與約150,〇〇〇克/莫耳間，或介於6〇〇〇〇克/莫耳與約120,000克/莫耳間。在另一具體實施例中，此等測量亦顯示出多分散性（即，重量平均分子量對數量平均分子量的比）.自約1.3至約3.5 ’例如自約1.6至約2 · 8，或自約1 . 8 5至約2.· 5。使用該聚合物層的所需應用通常必須決定分子量値的可接受 φ範圍，例如用於經強化的生物分解性或可再吸收性爲主的 -藥物輸送、顎面植入或其他應用的共聚物顯示在上述範圍 .較低區域甚至低於該範圍的數量平均及/或重量平均分子量爲佳’然而用於栓、桿、錨、固定釘或其他機械密集及 /或負重應用的共聚物顯示在上述範圍中間或較高區域，甚或高於該範圍的數量平均及/或重量平均分子量爲佳β 在氯仿中以約0.】％ w/ν濃度測量I.V.時，在一具體實施例中，本發明聚合物（於處理或製成層之前）顯示出至少約1 ·〇 dl/ g之固有黏度，例如自約2.5 dl/ g至約 -14- (11) 1374036 * 龜 8 dl/g，自約3 d】/g至約7 d】/g，或自約4 dl/g至約 6·5 d】/ g。在另一具體實施例中，本發明之聚（L一乳交酯一共聚一乙交酯）共聚物可大於約4.5 dl/g。使用該等聚合物的所需應用通常必須決定特性黏度的可接受範圍 ’例如用於經強化的生物分解性或可再吸收性爲主的藥物輸送、顎面値入或其他應用的共聚物顯示低於該範圍的特性黏度爲佳’然而用於栓、桿、錨' 固定釘或其他機械密 ^ 集及/或負重應用的複合材料之膜顯示在上述範圍內甚或高於該範圍的固有或特性黏度爲佳。該聚合物可具有低濕氣（或水）含量（即，與該含耗化合物組份結合之前），例如，不高於約〗.5重量％或不咼於約1重量％。在一具體實施例中，該濕氣或水含量可能不高於約5 00 ppm，例如不高於約250 ppm或不高於約 150 ppm。在另一具體實施例中，本發明聚合物的濕氣或水含量可不高於約200 ppm或不高於約1〇〇 ppm。 φ 在某些具體實施例中，可對該聚合物進行乾燥及/或 • 揮發性有機化合物（VOC )去除步驟，以去除可能存在該 . 聚合物中的水、有機溶劑、未反應單體/二聚物或其他分子量及/或揮發性雜質或化合物》該乾燥/去除步驟可包括但不局限於導入較乾燥惰性氣體（例如，諸如乾燥氮、氬等，其包含此種氣體的混合物）、施加真空（例如，該壓力不大於約托耳，例如不大於約5托耳或不大於約 1托耳）、施加闻溫（例如’至少約5 0 °C，例如革少約 65°C，諸如自約70°C至約120°C，亦較佳情況下，在該共 (12) 1374036 聚物係至少部分結晶之先決條件下，該高溫不得高於比其熔融溫度低約5 °C的溫度，例如不得高於比其熔融溫度低約1 0 °C的溫度）或其任何組合。該乾燥/去除步驟通常係進行一段充分時間使該濕氣含量在可接受或較佳限制內。於進行該步驟時，該步驟較佳可包括施加高溫與施加真空的組合，並進行至少約4小時，例如至少約12小時，或者不超過24小時，或自約1 6小時至約20小時。 | 該聚合物可顯示出結晶度範圍，較佳値係視欲使用彼之所需應用而定。在一具體實施例中，該聚合物層係半結晶，且顯示出自約1 5 %至約30%之結晶度，例如自約20 %至約30%，或例如自約20%至約26%。在另一具體實施例中，本發明之層可顯示出低於約15%的結晶度。在另一具體實施例中，本發明之層可顯示出自約15%至約 ’ 50%之結晶度。在其他具體實施例中，本發明之層可顯示低於約1 0 %、低於約5 %、低於約1%之結晶度，或者可 φ顯示實質上無結晶（即，低於約0.5 %，較佳係低於約〇· 1 %，或以一或多種實驗方法無法定量偵測的任何結晶度）。「結晶度」可以許多已詳知之實驗技術測量，且用於本文時，其係藉由該膜之結晶區與非結晶或非晶相區比較體積、斷面面積、或通過樣本的線性路行反映出相對比例。用以測量結晶度之適用實驗技術包括但不局限於差示掃描量熱法（D S C ) 、X射線散射或繞射法（例如XRD、. WARD ' WAXS等）之類技術。該聚合物亦顯示出廣泛之完美結晶度（或不完美結晶 -16- (13) 1374036 參虔）範圍’同樣地’其較佳値係視使用彼等之所需應用而定。可以藉由例如DSC或其他已詳知（本文中稱爲熔化熱（△ ( Hf ))實驗技術測量該完美結晶度或不完美結晶度’其以熔融、或再結晶該共聚物結晶所需的每單位材料能量（例如，每克焦耳，J/ g ’或每毫克之毫焦耳，mJ/ mg)表示該共聚物的結晶相對完美或不完美。在一具體實施例中，本發明膜係半結晶，且顯示出低於約5 0 J / g φ 的熔化熱，例如低於約30 J/ g，或低於約25 J/ g。在其他具體實施例中，本發明膜可顯示出自約50 g至約70 J/g的熔化熱。在另一具體實施例中，本發明膜可顯示出自約0.5 J/g至約0.15 J/g，自約0.1 J/g至約1〇 J /g，自約〗5 J/g至約25 J/g的熔化熱，或基本上不會顯示出熔化熱（即’低於約0.1 J/g或以一或多種實聲方法無法定量偵測的任何比率）。該聚合物的熔融溫度與玻璃轉化溫度亦會改變，較佳 Φ値視使用彼等的所需應用而定。熔融與玻璃轉化溫度可藉由例如D S C或其他已詳知之實驗技術測量，且通常與升溫或降溫的速率有關。標準DSC試驗係以約5 °C /分鐘至約20°C/分鐘之速率改變溫度，特別是約10°C /分鐘。以標準DSC試驗測量，在一具體實施例中，本發明聚合物層的熔融溫度介於約9 0 °C與約2 2 5 °C，例如自約1 I 0 °C 至約I65°C，或自約]30°C至約150°C。在另一具體實施例中，以D SC試驗測得之該聚合物玻璃轉化溫度介於約 3(TC與約l〇〇°C，例如介於約40°C與約60°C。 -17- (14) 1374036 該聚合物的各種機械性質數値可以廣泛地改變，特別係視使用彼等之所需應用及將彼等形成該應用所需之物件或裝置的方法而定。例如’在一具體實施例中，該聚合物的拉張強度係自約10至約100 MPa。在另一具體實施例中，該聚合物的彈性模數可自約0.〗至約6 GPa» 當該聚合物及/或組成物用於植入或體內應用時，需要消毒此等聚合物及/或複合材料，使體內反應^-一例如 φ 感染、異物排斥等等--最小化。由於本發明的可再吸收聚合物係於存有水中可再吸收或降解，以壓熱處理以外之消毒方法特別適宜。此種消毒方法可包括但不局限於曝露於環氧乙烷、曝露於r -輻射、曝露於電子束源、曝露於冷（或至少低溫）電漿源或其組合方法〇視曝露劑量與曝露期間而定，該消毒方法爲引發該聚合物支化、接枝或交聯的可能方式。在一具體實施例中，可以此等消毒方法的單一或多重 φ劑量對本發明之聚合物、物件或裝置進行.消毒，其量係足以避免、抑制或減少體內反應。在—較佳具體實施例中，該消毒作用包括單一劑量於輻射或環氧乙烷。.在另一較佳具體實施例中，該消毒作用包括使該聚（L一乳交酯一共聚一ε -己內醋）共聚物或複合材料單—劑量地曝露於約 25 kGy的r —輻射》當該可再吸收聚合物層包括可再吸收聚合物時，該包含彼的可燒性骨複合材料可能在約〗個月至約2 5年內顯不出完全的體內或體外再吸收，例如自約2個月至約2年

18- (15) 1374036 。本文所使用的「完全再吸收」係指以肉眼觀察時，植入位置沒有明顯物材料’或是分析植入位置之樣本的降解聚合物時’不存在該聚合物降解所形成數量平均分子量大於約1，000克/莫耳或不大於約500克/莫耳之寡聚材料的情況。在其他具體實施例中，在植入體內之後或曝露於溫度約3 7 °C (· ± 1 °c )且pH値約7 · 4 ( ±0.2 )的磷酸鹽緩衝鹽水（PBS )溶液之後，本發明的聚合物及/或組成 φ 物一般應保有至少一部分其機械性質。該聚合物層可由本技術中習知之方法製備。例如，在 —具體實施例中’該聚合物層可使用習用黏彈性液體成型或液體固定方法製備’該等方法包括但不局限於擠出、壓縮成型、射出成型、熱成型 '吹模、旋轉成型 '壓延與澆财（詳見例如 Joel R. Fried 者之 /*〇 /少讲"iSc/e«c：e ，第 373-384 頁（】995 )，與 K.J. Mackenzie 著之 Kirk Oth mer: Encyclopedia of Chemical _ 中 7 75-78 7 頁的"Film and Sheeting Materials (1 993 ) ’前述參考資料全體內容係以提及的方式倂入 . 本文中）。例如’在其他具體實施例中’該聚合物層可以壓縮成型或壓延法製備。在一具體實施例中’該聚合物層係呈薄膜形式。可改變該聚合物層的數量與厚度。通常，該聚合物層的存在量係足以提供該含鈣層一可撓性平台。在一具體實施例中，相對於該可撓性骨複合材料總量，該聚合物層的 -19- (16) 1374036 肇存在量自約1重量％至約99重量％。在另—具體實施例中’相對於該可撓性骨複合材料總量，該聚合物層的自約】〇重量％至約75重量％。在另—具體實施例中’相對於該可撓性骨複合材料總量，該聚合物層的存在量自約25 重量％至約30重量％ ^ 該聚合物層可爲任何適用厚度。例如，該聚合物層的厚度自約〇_〇1 mm至約ι·〇 mm。在—具體實施例中，該 ^ 聚合物層的厚度自約0.05 mm至約0.5 mm。在另一具體實施例中，該聚合物層的厚度自約〇.〇5 mm至約0.25 mm 。在較佳具體實施例中，該聚合物層的厚度自約0.05 mm 至約 0.1 5 m m。’ 在一具體實施例中，該聚合物層係有一或多個衝孔。此等孔可爲該液體提.供穿透該聚合物層的路徑。該等孔可爲任何大小與形狀，且分布成任何圖案。例如，在某些具體實施例中，該等孔可以均勻分布在該聚合物層上。當對 φ該聚合物層衝孔時，在一具體實施例中，相對於該聚合物 . 層第一或第二面的總表面積，該衝孔程度自約1面積％至約90面積％ ;在另一具體實施例中，相對於該聚合物層第一或第二面的總表面積，該衝孔程度自約5面積％至約 7 5面積％ ;在另一具體實施例中，相對於該聚合物層第 —或第二面的總表面積，該衝孔程度自約15面積％至約 50面積％。在一較佳具體實施例中’相對於該聚合物層第一或第二層的總表面積，該衝孔程度約22面積％。對該聚合物層衝孔的方法包括但不局限於使用衝床、 -20- (17) 1374036 衝模、壓延滾筒衝出穿過該聚合物層的孔，或以刀或柳葉刀縱割該聚合物層。該經衝孔層中的孔直徑可變動或可在預定容許値內。在一具體實施例中，該等孔直徑自約〇.4 mm至約6.5 mm ;在另一具體實施例中，該等孔直徑自約0.8mm至約3.5 mm;在另一具體實施例中，該等孔直徑自約1.0 mm至約 2 mm。在一較佳具體實施例中，該等孔直徑係約1.5 mm 在特定具體實施例中，當該聚合物層係以刀或柳葉刀切割衝孔時，該切口或或隙縫的長度可變動。在一具體實施例中，該切口長度自約0.5至約10 mm;在另一具體實施例中，該切口長度自約1至約5 mm ;在另一具體實施例中，該切口長度自約2至約3mn^ 在一具體實施例中，本發明包括一可撓性骨複合材料，其包括：（a )具有第一面與第二面之經衝孔聚合物層 φ :及（b )固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層之第一面的第一含鈣層。在另一具體實施例中，本發明包括一可撓性骨複合材料，其包括：（a)具有第一面與第二面的經衝孔可再吸收聚合物層；及（b )固定或物理性及/或化學性貼附於該可再吸收聚合物層第一面的第一含鈣層。在另一具體實施例中，該可撓性骨複合材料包括第二可再吸收聚合物層。在其他具體實施例中，該第二可再吸收聚合物層可固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物 -21 - (18) 1374036 層的第二面或該含鈣層。適於製造該第二聚合物層之聚合物層的非限制性實例包括前文討論供該聚合物層用的均聚物或共聚物。在一具體實施例中，該第二聚合物層係可再吸收，且包括一合成聚合物。在另一具體實施例中，該第二聚合物層係經衝孔，如前述該聚合物層。 | 在另一具體實施例中，該第二可再吸收聚合物層未經衝孔。該第二聚合物層的厚度可爲任何適用厚度，如前述該聚合物層。在一具體實施例中，該聚合物層與該第二聚合物層具有相同厚度。在另一具體實施例中，該聚合物層與該第二聚合物層的厚度不同。如前述，該可撓性骨複合材料包括包含鈣化合物的第一含鈣層。該含鈣層可固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層的至少一面，諸如該第一面。下文茲說明將該 φ含鈣層固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層的方法。該鈣化合物可爲孔狀或無孔。「孔狀」一辭包括但不局限於大孔隙率（意指直徑大於或等於1 〇〇微米）、中孔隙率（意指直徑小於1 〇〇微米但大於或等於1 〇微米）及小孔隙率（意指直徑小於1 〇微米）。該等孔隙可爲任何大小、形狀或分布，或在預定容許値內。此外，該等孔隙可以互通或非互通。在一具體實施例中，該等孔隙的直徑至高達75 0微米。在另一具體實施 -22- (19) 1374036 例中，該鈣化合物呈孔狀，其孔隙大小至高達約5 0 0微米，約75%該等孔隙的大小至少爲100微米，其餘25%的孔隙大小不大於1 〇微米。在該鈣化合物係固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層的情況下，大部分該鈣化合物的外表面未被該聚合物覆蓋。該鈣化合物的有限外覆蓋率可以加強可再吸收作用。 • 在一具體實施例中，相對於該含鈣層總重，該含鈣層含有低於25重量％之聚合物。在另一具體實施例中，相對於該含鈣層總重，該含鈣層含有低於1〇重量％之聚合物。在另一具體實施例中，相對於該含鈣層總重，該含鈣層含有低於1重量％之聚合物。較佳情況係，該含鈣層基本上沒有聚合物。在一具體實施例中’相對於該鈣化合物總重，該鈣化合物具有低於約5重量％，較佳係低於約1重量％，更佳 φ係低於約0.5重量％的羥磷灰石。在另—具體實施例中，該鈣化合物基本上沒有羥磷灰石。在另一具體實施例中，該含鈣層可包括任何鈣骨水泥。適用之鈣化合物的非限制性實例包括鈣之磷酸鹽、鈣之硫酸鹽、鈣之碳酸鹽或其任何組合。較佳情況係，該含鈣化合物係鈣鹽。在一具體實施例中，該第一含鈣層包括一種磷酸鈣。耗之憐酸鹽的非限制性實例包括非晶相磷酸鈣、結晶磷酸鈴或其任何組合。 ⑧ (20) 1374036 • 在另一具體實施例中，該第一含鈣層包括磷酸鈣，其中該磷酸鈣係包括CaHP〇4 · ηΗ2〇、α — Ca3 ( P04 ) 2、 α - bar - Ca3(P〇4) 2、^ - Ca3 ( P〇4 ) 2 '

Ca5 ( P〇4 ) 3OH ' Ca,〇 ( p〇4 ) 6 ( OH ) 2、Ca40 ( P04) 2 、CaP401 1、Ca2P2〇7、Ca ( H2P〇4 ) 2 · nH20 '

Ca8H2 ( P〇4 ) 6 · nH20或其任何組合，其中n係自0至5 之數。 φ 在另一具體實施例中，該第一含鈣層包括召-

Cas ( P〇4 ) 2。在另一具體實施例中，該第一含鈣層包括沒—Ca3. (P〇4 ) 2，其中該；5 — Ca3 ( P04 ) 2基本上沒有羥磷灰石〇在另一具體實施例中，該第一含鈣層包括一種硫酸鈣。該硫酸鈣可爲非晶相或結晶狀。適用之鈣的硫酸鹽非限制性實例包括 c a ( S Ο 4 ) 、α — C a ( S 0 4 ) · 1 / 2 Η 2 Ο ' 馨/5 — C a ( S Ο4 ) · 1 /2 Η2 Ο或其任何組合。適用於本發明的鈣化合物可爲任何形狀，包括例如球形、立方體、楔形、長方形、圓柱形或其組合。在一具體實施例中’該鈣化合物係球形。在另一具體實施例中.，該鈣化合物係立方體。該鈣化合物可爲任何大小或形狀的粒子或顆粒。該等顆粒可購得或可藉由將鈣化合物碾磨或硏磨成所需之粒子大小或粒徑而製得。該等顆粒可藉由例如過篩分類，獲得所需之粒徑範圍（詳見尸 -24- (21) 1374036 «

Handbook > 第 21 章，第 1 3 -1 9 頁（Don. W. Green 編’ 1 984 ) ) 〇在一具體實施例中，該等顆粒的平均直徑自約ο·05 mm至約1〇 mm。在另一具體實施例中，該等顆粒的平均直徑自約0.075 mm至約5 mm。在另一具體實施例中’該等顆粒的平均直徑自約0.075 mm至約〗mm。在另一具體實施例中，該等顆粒的平均直徑自約1.4 mm至約2.8 mm φ 。在另一.具體實施例中，該等顆粒的平均直徑自約2.8 mm至約5.6 mm。在另一具體實施例中，該等顆粒的平均直徑自約0 · 1 m m至約0 · 7 5 0 m m。該鈣化合物的比表面積可變動。例如，當該鈣化合物係一顆粒時，該比表面積自約0.1 m2 / g至約100 m2/ g ° ... 該第一含鈣層的數量與厚度可變動。通常，固定或物理性及或化學性貼附於該聚合物層第—面的第—鈣化合 φ物數量足以提供所需之治療效果，同時仍保持該組成物的必要性質’例如可撓牲與抗層離性。在一具體實施例中，相對於該可撓性骨複合材料（即 ’該聚合物層對該第—含鈣層）總重，該鈣化合物的含量自約1重量％至約99重量％ ;在另一具體例中，相對於可携性骨複合材料總重，該鈣化合物的含量自約5重量 %至約95重量％ ;在另—具體實施例中，相對於該可燒性骨複合材料總重’該鈣化合物的含量自約7 〇重量％至約85重量％。 -25- (22) (22)1374036 在一具體實施例中’該第一含鈣層的厚度自約0·05 mm至約1〇 mm。在另一具體實施例中’該第一含鈣層的厚度自約0.075 mm至約7.5 mm。在另一具體實施例中，該第一含鈣層的厚度自約2.8 mm至約5.6 mm。在另一具體實施例中，該第一含鈣層的厚度自約1.4 mm至約2.8 mm。在另一具體實施例中’該第一含鈣層的厚度自約0·1 mm 至約 0.750 mm。鈣化合物粒子或顆粒位於或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層第一面的密度可變動。即，該鈣化合物粒子間的間距可變動。例如，在一具體實施例中，大部分粒子係在至少一其他鈣化合物粒子的約0.75 mm內。在另一具體實施例中，大部分粒子係在至少一其他鈣化合物粒子的約0.2 5 mm內。在另一具體實施例中，大部分粒子係在至少一其他鈣化合物粒子的約0.1 mm內。在另一具體實施例中，大部分粒子係與至少一其他鈣化合物粒子接觸。可使用該第一含鈣層的任何適用厚度。例如，如下文說明，將直徑大約等於所需第一含鈣層厚度的第一鈣化合物顆粒固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層一面〇此外，可使用一層以上之含鈣層形成該可撓性骨複合材料。例如，該可撓性骨複合材料可包括固定或物理性及 /或化學性貼附於該聚合物層第二面的第二含鈣層。該第二含鈣層包括第二鈣化合物。適用之第二鈣化合物的非限制性實例包括上述作爲第一鈣化合物者。該第二 -26- ⑧ (23) (23)1374036 鈣化合物可與該第一鈣化合物相同或不同。在一具體實施例中，該第二鈣化合物基本上沒有羥磷灰石。在一具體實施例中，該第二鈣化合物係鈣鹽。在另一具體實施例中，該第二鈣化合物係磷酸鈣。在另一具體實施例中，該第二鈣化合物係沒—Ca3 ( P04 ) 2 。在另一具體實施例中，該第二含鈣層係冷一Ca3(P〇4) 2’其中該/3— Ca3(P〇4) 2基本上沒有羥磷灰石。該第二含鈣層的厚度可與第一含鈣層的厚度相同或不同。通常’該第二含鈣層的厚度自約0.05 mm至約1 〇 mm 〇該可撓性複合材料在植入前或植入後可形成任何厚度或形狀。此外，在某些具體實施例中，可將二或多層彼此層叠 ’提供具有多層聚合物層與含鈣層的較厚複合材料。例如 ’在一具體實施例中’該多層可撓性骨複合材料可包括： (〇第〜複合材料，其包.括：具有第—面與第二面的第一聚合物層；及固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層第—面的第—含鈣層；以及（b)第二複合材料，其包括·具有第一面與第二面的聚合物層；及固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層第一面的第二含鈣層；其中該弟一複合材料係固定或物理性及/或化學性貼附於該第一複么料一口4料’形成該具有交錯聚合物層與含鈣層的多層可撓性骨複合材料。亦可添加額外複合材料以形成該多層 (24) !374〇36 « 可撓性骨複合材料。用以製造該多層可撓性骨複合材料的複合材料可相同或不同。該多層可撓性骨複合材料可包括孔狀含鈣組份、無孔含鈣組份或其組合。在一具體實施例中，該多層可撓性骨包括孔狀含鈣組份與無孔含鈣組份。在另一具體實施例中 ’該多層可撓性骨包括孔狀含鈣組份。該多層可撓性骨複合材料可包括可再吸收聚合物層、 % 非可再吸收聚合物層或其組合。較佳情況係，該多層可撓性骨複合材料包括至少一層包含合成聚合物的可再吸收聚合物層。可使用任何適用方法將數種複合材料固定或化學性及 /或物理性貼附於彼此之上。例如，在一具體實施例中，將二或多種可撓性複合材料彼此層疊時，所形成的複合材料可視需要加熱之。例如，在某些實例中，該層疊複合材料可在對流爐中以足以使該等聚合物層膠黏的時間與溫度 ϋ下加熱’然後冷卻之。在另一具體實施例中，對該經加熱多層複合材料施加壓力。 • 在另一具體實施例中，可將該可撓性合成複合材料捲起’例如捲成凝膠捲，以提供較厚複合材料。在某些具體實施例中，於植入之前及/或期間，該可撓性複合材料可展延與模塑’且可成型或裁切成所需形狀。例如，在一具體實施例中，可使用例如刀、剪、截切機或具有衝模的模衝片將該可撓性複合材料裁切成所需尺寸及/或形狀。 (25) 1374036 攀在一具體實施例中，該可撓性複合材料係於植入前载 '切成所需形狀。在另一具體實施例中，該可撓性複合材料係於植入期間模塑成所需形狀。在另一具體實施例中，該可撓性複合材料係於植入前裁切成所需形狀，並於植入期間進一步模塑之。或者’於製造之後，可處理本發明之可撓性骨複合材料的一或多個表面’以改變該一或多個表面的—或多種化 φ 學及/或物理性質’例如增加表面親水性，或降低水之接觸角。在一具體實施例中，該處理可包括曝露於可使該一或多個表面變得具有反應性的能量源，例如諸如使用r射線、電漿（例如例如諸如氧、二氧化碳、氬、氨.、氮等或其組合之氣體）等輻射或其組合本身，或合倂曝露於其他反應性環境（例如，存在空氣、氧、臭氧等等、曝露於化學反應性官能基等等，或其組合）。在一具體實施例中’本發明可撓性骨複合材料的—或 φ多個表面係使用氧電漿加以處理。在另一具體實施例中，

' 本發明可撓性骨複合材料的一或多個表面係使用二氧化碳 • 電漿加以處理。在另一具體實施例中，本發明可撓性骨複合材料的一或多個表面係根據HYDRO LAST ™法處理而形成接枝表面’該方法係購自MA之Billerica的AST

IndUStr】eS，InC.，其中將該—或多個表面曝露於一種氣體電漿（諸如氧）中，然後與聚合/寡聚化合物反應，例如聚（環氧院）/聚（烷二醇），諸如PE0/PEG或聚（烷亞胺），諸如PEI。 -29- 1374036 * (26) ♦ 或者’或是此外，亦可視需要，於製造之後，經由時間曝露於降解方法（諸如熱）之下，使本發明可撓性複合材料熟成。在一具體實施例中，可進行此等選擇性法’以例如改變本發明可撓性骨複合材料的體內或體外降解動力學’或是達到所需之化學及/或物理性質。圖I至·6顯示本發明可撓性骨複合材料之實施例，中該鈣化合物係呈顆粒形式。圖1描述本發明範例可撓 φ 骨複合材料1其具有聚合物層30與含鈣層20,該含層20包括呈顆粒22形式的鈣化合物。該聚合物層3〇有第一面32與第二面34，該顆粒22係固定或物理性 /或化學性貼附於該聚合物層3 0的第一面3 2上。圖2描述可撓性骨複合材料1〇之一具體實施例，具有包栝顆粒22的第.一含鈣層20、聚合物層3〇與包顆粒22的第二含鈣層25。如圖2所示，該第—含鈣層與第二含鈣層25係分別固定或物理性及/或化學性貼 •於該聚合物層30的第一面32與第二面34上。 • 圖3描述本發明可撓性骨複合材料1〇之—具體實 • 例’其具有第一聚合物層30、包括顆粒22的含錦層與第—聚合物層35。如圖3所示，該含銘層2〇係配置該第一聚合物層30與第二聚合物層35之間。圖4a與4b描述用於本發明可撓性複合材料的聚合層之具體實施例’其中該聚合物層30係經衝孔。圖4a ’該聚合物層30中的衝孔40實質上呈圓形。圖々b中聚合物層3 0中的衝孔4 2係呈隙縫形式。長骨方的其性鈣. 具及其括 20 附施 20 於物中 -30- (27) 1374036 • » 圖5描述一多層可撓性骨複合材料5〇,其具有第— 複合材料10與層疊於該第一可撓性骨組成物1〇上的第二複合材料15。圖5中顯示一多層可撓性骨複合材料。該第—複合材料10具有第一聚合物層30與包括顆粒22且固疋或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層3〇一面的第二含鈣層20 ;而第二複合材料15具有第二聚合物層35 與包括顆粒22且固定或物理性及/或化學性貼附於該聚 φ 合物層35 —面的第二含鈣層25。圖6描述本發明範例可撓性骨複合材料1〇，其具有聚合物層30與包括顆粒22且固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層30 —面的含釣層20，其中該複合材料係被捲起。可視需要在本發明可撓性骨複合材料中或其上包括— 種治療物質’諸如但不局限於化學治療物質及/或生物治療物質。在一具體實施例中，此等治療物質可存在該含鈣 (p層、該聚合物層或此二者之內或其上面。在另—具體實施 • 例中，該等治療物質可添加個別層、可預浸入此等層內、 . 可黏附於該等層表面，或是可以受控制防黏調配物（ release formulation)形式包括在該等層之一或多層內。該等治療物質的非限制性實例包括但不局限於抗微生物劑、抗生素' 化學治療藥物、生長因子（特別是骨誘導生長因子），諸如骨形態發生蛋白質、皮內細胞生長因子、胰島素生長因子等等，或其組合。當該治療物質係抗微生物劑時，該可撓性骨複合材料 -31 - (28) 1374036 中通常會存存一種，經常是不超過三種，常見的是不超過兩種抗微生物劑。適用之抗微生物劑的非限制性實例包括 :抗阿米巴藥，例如胂噻醇（Arsthinol )、比亞拉米可（

Bialamicol)、卡巴胂（Carbarsone)、吐根酣驗（ Cephaeline)、氯倍他胺（Chlorbetamide)、鱗酸氯奎寧 (Chloroquine)、氯酌諾撒胺（Chlorphenoxamide)、氯四環素 '去氫吐根鹼、二溴丙脒（Dibromopropamidine ) 、二氯尼特（Diloxanide )、二苯他胂（Diphetarsone ) 、吐根鹼（Emetine)、煙曲黴素（Fumagillin)、格勞卡汝賓（Glaucarubin)、甘鉍胂（Glycobiarsol) 、8 —經基 —7 —碑一5 —喹啉一擴酸（8-Hydroxy-7-iodo-5-quinoline-sulfonic acid)、氯碘 D奎啉（

Iodochlorhydroxyquin)、雙缺 D奎啉（lodoquinol)、巴龍黴素（Paromomycin )、泛哇酮（P h an q u i η ο n e )、聚苯胂酸（Polybenzarsol)、普洛帕脒（Pr〇Pamidine)、奎法米德（Quinfamide )、思尼達唑（Scenidazole)、磺胺苯胂（Sulfarside )、第克洛讓（Teclozan )、四環素、硫代卡巴脒（Thiocarbamizine) '硫代卡巴胂（ Thiocarbarsone) ' 梯尼達唑（Tinidaz〇le);抗生素，例如胺基配糖體類抗生素（諸如艾米康絲菌素（Amikacin ) 、安痢黴素（Apramycin)、阿貝卡辛（Arbekacin)、巴黴素（Bambermycins) 、丁甘菌素（Butirosin)、戴貝卡辛（Dibekacin)、二氫鏈黴素（Dihydrostreptomycin)、福提米辛（Fortimicin)、簡他米辛（Gentamicin)、異 -32- (29) 1374036 帕米辛（Isepamicin)、卡尼亞黴素（Kaniamycin)、小諾米辛（Micronomicin)、新徽素（Neomycin) 、~1--條

酸新黴素（Neomycin Undecylenate)、奈替米辛（ Netilmicin )、巴龍黴素（Paromomycin)、核糖黴素（ Ribostamycin)、希索黴素（Sisomicin)、觀黴素（ Spectinomy cin )、鏈黴素（Streptomycin )、妥布黴素（ Tobramycin)、丙大觀黴素（Trospectomycin))、安非尼可類（Amphenicols)(疊氮氯黴素（Azidamfenicol) 、氯黴素（Chloramphenicol )、氟甲擴氯黴素（ Florfenicol)、甲磺氯黴素（Thiamphenicol))、袢黴素 (Ansamycins)(利法米德（Rifamide)、利法平（ Rifampin )、利法黴素（Rifamycin)、利法潘平（ Rifapentine)、利法西明（Rifaximin) ) 、—內醯胺 (碳頭孢嫌類（Carbacephems)、氯碳頭孢（Loracarbef ))、碳醯胺基類（carbapenems)(比阿培南（ Biapenem)、亞胺培南（Imipenem)、美洛培南（ Meropenem)、帕尼培南（panipenem))、頭孢菌素（ Cephalosporins)(頭孢克洛（Cefaclor)、頭孢經氨节（ Cefadroxil)、頭孢孟多（Cefamandole)、頭孢三嗉（ Cefatrizine)、頭孢西酮（Cefazedone)、頭孢 D坐林（ Cefazolin)、頭孢卡品醋（Cefcapene Pivoxil)、頭抱克立定（Cefclidin )、頭孢地尼（Cefdinir )、頭孢妥侖（ Cefditoren)、頭孢 D比汚（Cefepime)、頭孢他美（ Cefetamet)、頭孢克肟（Cefixime)、頭孢尼諾新（ -33- . (30) 1374036

Cefinenoxine)、頭抱地嗪（Cefodizime)、頭孢尼西（ Cefonicid)、頭孢哌酮（Cefoperazone)、頭孢拉尼德（ Ceforanide)、頭抱噻 β亏（Cefotaxime)、頭孢替安（ Cefotiam)、頭抱哩蘭（Cefozopran)、頭孢咪哩（ Cefpimizole)、頭孢匹胺（Cefpiramide)、頭孢匹羅（ Cefpirome )、頭孢泊 fl弓醋（Cefpodoxime Proxetil)、頭孢丙烁（ Cefprozil)、頭孢沙定（Cefroxadine)、頭抱磺啶（Cefsulodin )、頭孢他啶（Ceftazidime )、頭孢特命（Cefteram)、孢替嗤（Ceftezole)、頭孢布坦（ Ceftibuten)、頭孢哩 H ( Ceftizoxime)、頭孢三松（ Ceftriaxone)、頭孢咲辛（Cefuroxime)、頭抱哩南（ Cefuzonam )、頭孢乙腈鈉（Cephacetrile Sodium)、頭孢氨千（Cephalexin)、頭孢來星（Cephaloglycin)、頭孢噻卩定（Cephaloridine)、頭孢菌素（Cephalosporin)、嚷抱黴素（Cephalothin )、頭孢匹林納（Cephapirin Sodium )、頭孢拉定（Cephradine)、皮西發星（ Pivcefalexin))、頭孢黴素類（Cephamycins)(頭孢拉宗（Cefbuperazone )、頭孢美哩（Cefmetazole )、孢米諾（Cefminox)、頭孢替坦（Ceftetan)、頭孢西丁（ Cefoxitin))、單環胺基類（monobactams)(胺曲南（ Aztreonam )、卡蘆莫南（Carumonam )、替吉莫南（ Tigemonam))、歐沙西芬類（Oxacephens)(氟氧頭孢 (Flomoxef)、羥羧氧酰胺菌素（Moxalactam))、青黴素（Penicillins)(美西林（Amdinocillin)、美西林〇比 -34- (31) 1374036 咲酸酯’（Amdinocillin Pivoxil)、阿莫西林（Amoxicillin )、氣亨西林（Ampicillin)、阿帕西林（Apalcillin)、阿撲西林（Aspoxicillin)、疊氮西林（Azidocillin)、阿洛西林（Azlocillin)、巴坎西林（Bacampicillin)、节青黴酸（Benzylpenicillic Acid)、苄青黴素鈉（

B e n zy 1 p e n i c i II i n Sodium)、按干西林(Carbenicillin )、卡節西林（Carindacillin)、氯甲西林（Clometocillin) 、氛哩西林（Cloxacillin)、環己西林（Cyclacillin)、雙氯西林（Dicloxaci丨lin )、依匹西林（Epici 11 iη )、芬貝西林（Fenbenicillin)、氟氯西林（Floxacillin)、海他西林（Hetacill'in)、侖氛西林（Lenampicillin)、美坦西林（Metampicillin )、甲氧苯西林鈉（M e t h i c i H in Sodium )、美洛西林（mezlocillin)、納西林鈉（ Naacillin Sodium )、苯哩西林（Oxacillin)、培那西林 (Penamecillin)、氫姚化噴沙西林（Penethamate Hydriodide )、苯明青黴素 G ( Penicillin G Benethamine )、节星青黴素 G (Penicillin G Benzathine)、二苯甲胺青黴素 G( Penicillin G Benzhydrylamine)、青黴素 G|5 (Penicillin G Calcium )、海巴青黴素 G ( Penici 11 in G Hydrabamine)、青黴素 G I丐（Penicillin G Potassium) 、普卡因青黴素（Penicillin G Procaine)、青黴素N ( Penicillin N) '青黴素 0 (Penicillin 0)、青黴素 V( PenicillinV)、苯基苯氧甲烯青黴素（PenicillinV b e n z a t h i n e )、海巴青黴素 V ( P e n i c i 11 i η V H y d r a b a m i n e -35- (32) 1374036 )、青_環素（Penimepicycline)、非奈西林鉀（

Ph e n e t h i c i 11 i n Potassium)、呢拉西林（P i p e r a c Π 1 i n )、

匹胺西林（Pivampici丨lin)、匹西林（Propicillin)、卩奎那西林（Quinacillin )、磺苄西林（S u 1 b e n i c i 11 i η )、酞胺西林（Tala mpicillin)、替莫西林（Temocillin)、替凱西林（Ticarcillin))、利替培南（Ritipenem)、林可醯胺類（Lincosamides)(克林達黴素（Clindamycin)、林可黴素（Lincomycin))、巨環類抗生素（Macrolides )(阿奇黴素（Azithromycin)、卡波黴素（Capbomycin )、克拉黴素（Cl arithromycin )、第理黴素（ Dirithromycin )、紅黴素（Eerythromycin)、醋硬脂紅黴素（Erythromycin Acistrate )、依託紅徽素（

Erythromycin Estolate)、葡庚糖酸紅黴素（

Erythromycin Glucoheptonate)、乳糖酸紅黴素（

Erythromycin Lactobionate)、丙酸紅黴素（籲 Erythromycin Propionate)、硬脂酸紅黴素（

Erythromycin Stearate)、交沙黴素（Josamycin)、樂益克黴素（Leucomycin)、麥地黴素（Midecamycins)、美歐卡黴素（Miokamycin)、歐黴素（Oleandomycin) '普利黴素（Primycin)、羅他黴素（Rokitamycin)、玫瑰黴素（Rosaramicin)、羅紅黴素（Roxithromycin)、史黴素（Spiramycin)、妥蘭多黴素（Troleandomycin))、多胜肽類（Polypeptides)(安福黴素（Amphomycin)、枯草菌素（Bacitracin)、捲曲黴素（Capreomycin)、黏 (33) 1374036

桿菌素（Colistin)、恩黴素（Enduracidin)、恩維黴素 (Enviomycin)、夫沙芬淨（Fusafungine)、短桿菌狀 S (Gramicidin S )、短·桿菌肽（Gramicidin (s))、三徽素（Mikamycin)、多黏菌素（Polymyxin)·、普利提那黴素（Pristinamycin )、瑞斯托黴素（Ristocetin )、泰可拉寧素（Teicoplanin)、硫鏈絲菌肽（Thiostrepton)、結核放線菌素（Tuberactinomycin)、短桿菌酪狀（ Tyrocidine)、酪毛黴素（Tyrothricin)、萬古黴素（ Vancomycin)、紫黴素（Viomycin)、純黴素（ Virginiamycin)、鋅枯草菌素（Zinc Bacitracin))、四環素類（Tetracyclines)(阿呢環素（Apicycline)、氯四環素（Ch 1 〇rt etracy c 1 i ne )、氯莫環素（Clomocycline )、去甲氯四環素（Demeclocycline)、多西環素（ Doxycycline)、胍甲環素（Guamecycline)、賴氨環·素（ Lymecycline)、甲氯環素（Meclocycline)、美他環素（ Methacycline)、美諾環素（Minocycline) ' 經四環素（ Oxytetracycline)、青呢環素（Penimepicycline)、匹呢環素（Pipacycline)、氫 D比四環素（Rolitetracycline)、山環素（Sancycline)、四環素（Tetracycline))、環絲胺酸（Cycloserine)、莫匹羅星（Mupirocin)、結節因 (Tuberin ):合成抗菌劑，例如2，4一二胺基嘧啶類（溴莫普林（brodimoprim)、德卓梭普林（Textroxoprim) 、曲美普林（Trimethoprim ))、硝基呋喃類（富來他頓 (Furaltadone)、卩夫 D坐氯銨（Furazolium Chloride)、硝 •37- (34) 1374036 9 咲拉定（Nifuradene )、硝呋太爾（Nifuratei )、硝呋復林（Nifurfoline)、呋喃那斯（N5furpirin〇丨）、硝呋拉嗪（Nifurprazine )、硝呋托尼（Nifurtonio丨） '硝呋妥因（Nitrofirantoin ) 、D奎諾酮類（Q u i n 〇丨0 n e s )與及同類物（西諾沙星（Cinoxacin)、環丙沙星（ciprofloxacin) 、克林沙星（Clinafloxacin )、氟沙星（Difloxacin )、依諾沙星（Enoxacin )、氟羅沙星（Fleroxacin )、氟甲謂_ D奎（Flumequine)、格雷帕沙星（Grepafloxacin)、洛梅沙星（Lomefloxacin )、米洛沙星（Mi丨oxac i η )、那氟沙星（Nadifloxacin )、那第理希酸（N a d i 1 i x i c A c i d )、諾弗拉沙星（Norflaxacin )、氧氟沙星片（〇fi〇xacin )、歐索林酸（Oxolinic Acid) '帕珠沙星（Pazufloxacin) 、培氟沙星（Pefloxacin) 、D比呢酸（Pipemidic Acid)、 D 比略米酸（Piromidic Acid)、羅梭沙星（Rosoxacin)、蘆氣沙星（Rufloxacin)、司帕沙星（Sparfloxacin)、替馬沙星（Temafloxacin)、曲伐沙星（Trovafloxacin)) - 、磺醯胺類（乙醯磺甲氧基吡嗪、苄基磺醯胺、氯胺B、氯胺T、二氯胺T、N2——甲基二甲磺胺異嘧啶、N4 —冷一 D -葡糖基磺胺、磺胺米隆（Mafenide ) 、4'—(甲基胺磺醯基）磺胺、諾普磺胺（Norpylsulfainide)、苯二甲醯乙醯磺胺、苯二甲醯磺胺噻唑、柳氮磺胺二甲嘧啶、琥珀醯基磺胺噻唑、苯甲醯磺胺、乙醯磺胺、磺胺氯達嗪、擴胺柯定（Sulfachrysoidine)、擴胺西汀（Sulfacytine) 、磺胺二嗪、磺胺戊烯（sulfadicramide )、磺胺二甲氧 -38-

(D (35) 1374036 ψ ·

暗 D定(Sulfadimethoxine )、碘胺多辛（Sulfadoxine)、擴胺乙二哗（Sulfaethidole)、擴胺胍（Sulfaguanidine) 、磺胺二甲啞唑脒（sulfaguanol )、磺胺洛西酸（ Sulfaloxic)、擴胺甲基唆Π定、擴胺甲氧唆D定（Sulfameter )、磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine)、磺胺甲基噻唑（ Sulfamethizole )、擴胺甲氧邁陡（Sulfamethomidine)、擴胺甲B惡n坐（Sulfamethoxazole)、擴胺甲氧喔D秦（ Sulfamethoxypyridazine)、擴胺美曲（Sulfametrole)、擴胺米柯定（Sulfamidochrysoidine)、擴胺嚼哩（ Sulfamoxole )、磺胺、4 —柳氮磺胺二甲嘧啶、琥珀醯基磺胺噻唑、苯甲醯磺胺、乙醯磺胺、磺胺氯達嗪、磺胺柯定（Sulfachrysoidine)、磺胺西汀（Sulfacytine)、擴胺二嗪、磺胺戊烯（sulfadicramide)、磺胺二甲氧嘧啶（ Sulfadimethoxine )、.碘胺多辛（Sulfadoxine)、擴胺乙二唑（Sulfaethidole )、磺胺胍（Su 1 faguani dine )、磺胺二甲 |§gD坐滕（sulfaguanol)、擴胺洛西酸（Sulfaloxic) 、磺胺甲基嘧啶、磺胺甲氧嘧啶（Sulfameter)、磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine )、磺胺甲基噻唑（ Sulfamethizole )、擴胺甲氧邁 D定（Sulfamethomidine)、擴胺甲H惡哩（Sulfamethoxazole)、擴胺甲氧喔嗪（ Sulfamethoxypyridazine )、擴胺美曲（Sulfametrole)、擴胺米柯定（Sulfamidochrysoidine)、擴胺喔哩（ Sulfamoxole)、磺胺、4 -磺醯胺基水楊酸、N4 -磺胺醯基磺胺（N4-sulfanilylsulfanilamide )、擴胺脲（ -39- (36) 1374036

Sulfanilylurea) ' N—擴胺醯基—3，4 —二甲苯醯胺（N-Sulfanilyl-3,4-xylamide)、磺胺硝苯（Sulfanitran)、磺胺匹林（Sulfaperine )、磺胺苯吡唑（Sulfaphenazole ) 、擴胺普羅林（Sulfaproxyline)、擴胺哦嗪（ Sulfapyrazine)、磺胺吡啶、磺胺異噻唑（Sulfasomizole

)、擴胺均三D秦（Sulfasymazine)、擴胺噻哩、擴胺硫脲、擴胺托拉米（Sulfatolamide)、擴胺二甲異喷B定（ Sulfisomidine)、磺胺異噁唑（Sulfisoxazole))、硕類 (醋胺苯碼（Acedapsone)、醋地硕（Acediasulfone)、磺胺苯砸鈉（Acetosulfone Sodium)、胺苯硕（.Dapsone )、地百裡硕（Diathymosulfone)、葡胺苯硕鈉（ Glucosulfone Sodium)、苯丙硕（Solasulfone)、號拍胺苯硕（Succisulfone )、磺胺酸、對磺胺醯基苄胺（p-Sulfanilylbenzylamine )、亞擴胺苯碾鈉（Sulfoxone Sodium )、噻碼（Thiazolsulfone))、氯福克酣（ Clofoctol )、海克西定（Hexedine )、烏洛托品（ Methenamine)、無水亞甲基檸檬酸烏洛托品（ Methenamine Anhydromethylenecitrate)、馬尿酸烏洛托品（Methenamine Hippurate)、苦杏仁酸烏洛托品（ Methenamine Mandelate)、擴基水楊酸烏洛托品（ Methenamine Sulfosalicylate ) ' 硝羥 D奎啉（Nitroxoline )、牛擴羅定（Taurolidine)、西波莫（Xibomol):抑制痲瘋抗菌劑，諸如醋胺苯碾（Acedapsone)、磺胺苯硕鈉（Acetosulfone Sodium)、氯法齊明（Clofazimine)、 -40- (37) 1374036 胺苯硕（Dapsone)、地百裡硕（Diathymosulfone)、葡胺苯硕鈉（Glucosulfone Sodium)、大風子酸、苯丙硕（ Solasulfone)、號拍胺苯砸（Succisulfone)、亞擴胺苯碼鈉（Sulfoxone Sodium )、抗真菌劑，諸如烯丙胺類、布替萘芬（Butenafine)、萘替芬（Naftifine)、特比萘芬（Terbinafine )、咪唑類（例如，聯苯苄唑（

Bifonazo丨e )、布康哗（Butoconazole )、氯檔妥因（ Cholordantoin)、氯米達 D坐（Chlormidazole)、氯康哩 (Cloconazole)、克霉吨（Clotrimazole)、益康哩（ Econazole)、恩康哩（Enilconazole)、芬康 Π坐（ F enticonazole ) '氟曲馬哩（Flutrimazole)、異康卩坐（ Isoconazole)、酮康哩（Ketoconazole)、拉諾康哩（ Lanoconazole )、咪康哩（M i c ο n a ζ ο 1 e )、奧康哩（ Omoconazole) '硝酸奧昔康哩（Oxiconazole Nitrate) ' 舍他康哩（Sertaconazole)、硫康哩（Sulconazole)、噻 φ康唑（Tioconazole )、硫胺甲酸類（托昔拉酯（Tolcilate )、托林達醋（Tolindate )、托萘醋（Tolnaftate ))、三哩類（氟康嗤（Fluconazole)、伊曲康哩（ Itraconazole)、沙康卩坐（Saperconazole)、特康哩（ Terconazole) ) 、nyn定瑣辛 Acrisorcin、阿莫羅芬（

Amorolfine)、珍尼柳醋（Biphenamine)、溴柳氯苯胺 (Bromosalicylchloranilide) 、丁氯柳胺（Buclosamide) 、丙酸銘、氣苯甘醒（Chlorphenesin)、環哏酮胺（ Ciclopirox)、可洛奎（Cloxyquin)、共聚石臘酸醋（ ⑧ -41 - (38) 1374036

Coparaffinate)、二鹽酸地馬哩（Diamthazole Dihydrochloride)、依沙醯胺（Exalamide)、氟胞嘴 D定 (Flucytosine)、哈雷他吨（Halethazole)、海克替 B定（ Hexetidine)、氯氟卡班（Loflucarban)、硝咲太爾（ Nifuratel )、碑化鉀、丙酸、吼n定硫酮（Pyrithione)、水楊酸苯胺、丙酸鈉、舒苯汀（Sulbentine)、替諾尼口坐 (Tenonitrozole )、甘油三乙酸酯、烏糾索因（Uj othoiη )、十一烯酸、鈉酸鋅等等。適用於本發明之其他抗微生物劑包括：Q-內醯胺酶抑制劑（例如克拉椎酸（C 1 a v u 1 a n i c A c i d )、舒巴坦（

Sulbactam)、他π坐巴坦（Tazobactam));克羅蘭利膽醇（Chldramphenicols)(例如、阿齊當利膽醇（ Azidamphenicol )、氯黴素（Chloramphenicol)、塞利膽醇（Thiaphenicol )):褐霉菌酸；合成藥劑，諸如曲美普林（Trimethoprim )，視需要與磺醯胺類倂用）與硝基咪唑類（例如甲硝唑（Metronidazole )、梯尼達唑（ Tinidazo】e)、硝基嗎咪哗（Nimorazole):抗分枝桿菌藥（例如，捲曲黴素（Capreomycin) '氯法齊明（ Clofazimine)、胺苯硒（Dapsone)、乙胺丁醇、異煙肼 (Isoniazid) 、DttD秦醯胺（Pyrazinamide)、利福布汀（ Rifabutin)、利福平（Rifampicin)、鏈黴素（ Streptomycin)、硫代醯胺類）；抗病毒劑（例如，亞克洛韋（Acryclovir ) '金剛烷銨、齊多夫定（

Azidothymidine )、更昔洛韋（Ganciclovir)、碘音（ -42- ⑧ (39) 1374036 參 «

Idoxuridine)、利巴韋林（Tribavirin) ' 三氟尿苷（ Trifluridine)、阿糖腺甘酸（Vidarabine));干擾素（例如，干擾素α、干擾素/9 ):及防腐劑（例如，氯己定 (Chlorhexidine)、龍膽紫、奧替尼陡（Octenidine)、波維東碘（Pivodone Iodine)、四級銨化合物、磺胺嘧啶銀、二氯苯氧氯酣（Triclosan))。該等治療物質可進一步包括生物治療物質，諸如例如 φ ，蛋白質。在一具體實施例中，可添加骨相關蛋白質以改善該組成物的物理性質，強化再吸收、血管形成、進入細胞與增殖、礦化、骨形成、破骨細胞及/或成骨細胞生長等等。特別重要的蛋白質係不同種類的膠原蛋白，尤其是第1型。其他蛋白質包括骨連接蛋白、骨唾液蛋白（Bsp )、〇:— 2HS -糖蛋白 '骨鈣素（Bgp)、基質GU蛋白、骨磷糖蛋白、骨磷蛋白、骨蛋白聚糖、原脂質類、骨形態生成蛋白質（例如BMP-1、- 2A、-2B、一3、- 3b 、— 4、— 5、— 6、— 7、— 8、— 8b' — 9、— 10、— 11、一 12、— 13、一 14、-15)、軟骨誘導因子、血小板衍生生長因子（PDGF— 1、一 2)、內皮細胞生長因子（ECGF —1、一 2a、— 2b)、骨骼生長因子（SKF=IGF-2)、似胰島素生長因子（IGF - 1、IGF — 2 )、纖維母細胞生長因子（ODGF— 1、— 2、一 3、— 4' 一 5、一6、— 7、 -8、一9、一10、一11、一12、一13、一 14、一 15、一 16 、一17、一 18、— 19、— 20、一 21、— 22、— 23)、集落刺激因子、轉化生長因子（例如TGF — /3 )、血管內皮生

-43- (40) 1374036 長因子（VEGF)、生長/分化因子（GDF —】、— ' —6、一 7、一 8、一 9、一 9B、一 10、一 11、一 1: )、成骨蛋白（〇1>-1=81^?—7、0?—2=8河？--3 = BMP- 8b )、骨生長激素、甲狀旁腺激素（、胰島素、降鈣素等等。該等蛋白質亦可包括與軟之蛋白質，諸如軟骨鈣化蛋白質；與牙本質相關之，諸如磷蛋白、糖蛋白及GU蛋白質；或與珐瑯質蛋白質，諸如齒釉蛋白與齒釉質蛋白。用於本發明結構蛋白質包括但不局限於纖維蛋白、血纖蛋白原白、微管蛋白、彈性蛋白等等。在一具體實施例中別或一起使用在血漿或血清中之血液蛋白，例如血在某些具體實施例中，該治療物質可進一步包蛋白質生長因子，諸如前列腺素與史他汀（statins 如 Simvastatin、Lo vastatin ) 。在一具體實施例中，該治療物質係一種生長因如但不局限於骨形態生成蛋白質、內皮細胞生長因胰島素生長因子等等，或其組合。可使用任何適用量之治療物質。例如，存在該骨複合材料中的抗微生物劑的用量可足以至少使一其範圍內的微生物生長速率比對照組降低的量。在體實施例中，該抗生素用量係足以提供直徑至少約 ’通常至少約1 5 mm之抑制區的量，該範圍係如p 人提出之美國專利5,968,2 5 3號所述的抗菌活性化 3 ' - 5 >'-16 8 ' 〇p PTH ) 骨相關蛋白質相關之的重要、角蛋，可個清蛋白括一非 )(例子，諸子、似可撓性產物在許多具 10 mm 〇 s e r 等驗所測， (41) 1374036 得’該案全文係以提及的方式倂入本文中。該可撓性骨複合材料中所使用之治療物質用量可視諸如修復位置、病患年齡與健康狀況等等因素而定，且可由熟悉本技術之人士決定。包括治療物質的可撓性骨複合材料亦可用於將此治療物質局部輸送至例如重要生理位置。例如，包括抗微生物劑的可撓性骨複合材料可用於需要長時間將一種抗微生物 φ 劑釋放至局部環境的方法，其中該段時間通常至少約5天 ’經常至少約10天，更常見的是至少約2〇天，且該可撓性骨複合材料可將該抗微生物劑釋放至其局部環境長達 4 〇天以上’端視製備該產物的特定組成物而定。因此，已發現該包括抗微生物劑的可撓性骨複合材料可作爲長時間輸送抗微生物劑的載體，即，作爲抗微生物劑儲存處，其中需要長時間局部輸送抗微生物劑。已發現該主題組成物特別適於作爲骨組織，尤其是疏鬆骨組織的局部抗微生 φ物劑輸送載體。 -本發明亦包括用於製造包括聚合物層與含鈣層的可撓，性骨複合材料之方法。可藉由形成上述之聚合物層，並在該聚合物層第一面上沉積第一鈣化合物，在該聚合物層上形成第一含鈣層，製造該可撓性骨複合材料。可使用任何適用方法將該鈣化合物固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層第一面的表面上。例如，在一具體實施例中，可以在足以使位於該第一聚合物層表面上的鈣化合物物理性及/或化學性貼 -45- (S) (42) 1374036 附或黏附於表面的時間與溫度，加熱該聚合物層該鈣化合物，例如加熱該聚合物層直到其變膠黏，將該鈣化合物固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層的第一面。在另一非限制性實例中，該鈣化合物係固定或物理性及/或化學性貼附於一凝膠（其形成該第一聚合物層）表面，形成該第一聚合物層上的含銘層。視需要，將該耗化合物固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層的方法可包括 | 施加壓力" 在一具體實施例中，該可撓性骨複合材料係由下列方法製得：形成具有第一面與第二面的聚合物層；使第—耗化合物與該聚合物層的第一面接觸，形成第一中間產物複合材料；並在足以使該第一鈣化合物固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層之第一面的溫度下加熱該中間產物複合材料。在一具體實施例中’本發明之聚合物層可於與該耗化 0合物接觸前先行衝孔。在另一具體實施例中，本發明包括用於製造包括具有第一面與第二面之經衝孔聚合物層的可撓性骨複合材料的方法’其包括對一聚合物層衝孔，以形成經衝孔聚合物層 ’加熱該經衝孔聚合物層；使該第一鈣化合物與該經衝孔聚合物層的第一面接觸’形成第—中間產物複合材料；並使該第一中間產物複合材料冷卻至足以使該第—鈣化合物固定或物理性及/或化學性貼附於該經衝孔聚合物層之第一面的溫度，提供第一含鈣層。 -46- (43) 1374036 在一具體實施例中，以足以使該聚合物層變膠黏的時間與溫度加熱該經衝孔聚合物層·» 用於製造可撓性骨複合材料的另一方法包括：將一種包括聚合物與溶劑的溶液澆鑄於一防黏表面；使該溶液形成凝膠；使銘化合物與該凝膠的第一面接觸；並使該溶劑自該凝膠蒸發’形成含耗層固定或物理性及/或化學性貼附於該聚合物層第一面的可撓性骨複合材料。 | 該可撓性骨複合材料經製備之後，可於減壓下乾燥，在適當濕氣與經消毒下包裝。本發明另一實施樣態包括用於貯存、製備、混合及/ 或支配本發明複合材料的套組或包裝系統。本發明之可撓性骨複合材料可作爲或用於可植入醫療裝置等等。特別是，此等應用或裝置可包括但不局限於骨 '豁移植（例如骨骼移植或骨骼移植人工骨骼）或骨骼空腔塡充劑，其可單獨使用或與一或多種其他習用裝置倂用 φ ，此等習用裝置可包括但不局限於骨固定板（例如，顱顏、顎面、整形、骨骼等）；螺絲；大頭針；固定夾、固定釘、骨釘、栓或桿、錨（例如，用於縫合、接骨等等）；支架、氣味、網狀結構（例如剛性、可伸展、機織、針織、織造等）；海綿體、用於細胞膜包覆或組織工程的植入體、藥物輸送（例如，載劑、骨骼長入誘導催化劑，諸如形態生成蛋白質、生長因子、胜肽等、抗病毒劑、抗性素等）：單絲或多絲結構、薄板、塗層、膜片（例如孔狀、微孔狀、可再吸收等等）；發泡體（例如開放式孔或密閉 (44) 1374036 式孔）'螺絲強化、顱骨重建：及/或其組合。用於或倂用可植入醫療裝置時，該可撓性骨複合材料較佳係可生物吸收及/或可再吸收。任何植入該可撓性骨複合材料的方法均可使用。例如 ’在一具體實施例中，可將該可撓性骨複合材料配於一空腔上、將其置於骨上、捲起並塡入一空腔中、摺起並塡入 —空腔中等等。 _ 在一具體實施例中，本發明包括用於治療有需求之病患的硬組織缺損，例如骨骼或軟骨，包括將一治療量的本發明可撓性骨複合材料植入該缺損內。此等骨骼缺損包括但不局限於骨空腔、骨骼移植、脊椎缺損、整形缺損或顎面缺損。在一具體實施例中，該骨骼缺損係骨空腔》在另一具體實施例中，本發明包括用於治療骨骼缺損的方法’其另外包括使用具有該可撓性複合材料的固定裝置。固定裝置的非限制性實例包括板、螺絲、大頭針、栓 φ 、桿、支撐器或其任何組合。在另一具體實施例中，本發明包括用於吸取有需求之病患的骨髓的方法’其包括將治療量之可撓性骨複合材料植入該骨髓附近區域。例如，在—具體實施例中，可如上述將該可撓性骨複合材料浸於吸取骨髓並植入之。實施例兹參考下列實施例說明本發明較佳具體實施例與對照貫例’其僅用於範例說明，不限制本發明範圍。 -48- ⑧ 1374036 β 臂 * (45) 實施例1

使用 Carver Compression Press 型號 3895 號（印第安那州Wabash之Carver，Inc.)將約2·94 g之特性黏度約 1.5 dl/g的70: 30聚（L 一乳交酯一共聚—ε —己內酯 )(PURASORB ®，Purac，Lincolnshire, IL 所製）成形成膜，其中係將該聚合物置於噴有Price-Dricscoll抗膠黏脫模劑（康乃狄克州 Waterford 之 Price - Driscoll Corp.) 的不鏽鋼塡隙片（約0.12 mm )間，並使用約0.1 1 mm的黃銅塡隙片控制該聚合物厚度，並使用下列壓製條件：壓板預設點溫度約150 °C ;載重約10,000 kg;抽吸約80% ;閉模時間約5 0秒。壓製之後，使該膜在一冷卻板上冷卻，提供厚度約0.1 〇至約0.12 mm的聚合物層》實施例2 如實施例1所述，自約2.99 g之70: 30聚（L —乳交酯一共聚_ ε -己內酯）製備聚合物層，但其中將 Kapton ®聚醯亞胺脫模薄板（德拉瓦州Wilmington之 DuPont)(約1密耳厚）置於該聚合物與該不鏽鋼之間。以冷空氣冷卻之後，所形成聚合物層很容易地自該等薄板脫除，提供厚度約0.15至約0.18 mm且直徑爲130 mm的聚合物層。實施例3 ⑧ (46) 1374036 4

V 如實施例2所述，自約2 · 9 6 g之7 0 : 3 0聚（L 一乳父醋一共聚一 ε —己內酯）製備聚合物層，但其中該載重約15, 〇〇〇 kg’且閉模時間約60秒。所形成聚合物層厚度約〇·13至約015 mrn，且直徑約143 mm» 實施例4 如實施例3所述’自約2.9 5 g之7 0 : 3 0聚（L —乳 φ父酯-共聚一 £ 一己內酯）製備聚合物層’但其中該載重約20，〇〇〇 kg。所形成聚合物層顯示出具有氣泡，其係因固定期間聚合物的塗膠量過薄所致。該聚合物層的厚度約 0-13 至約〇.i4mm，直徑約 146 mm。實施例5 如實施例3所述’自約2 · 9 7 g之7 0 : 3 0聚（L 一乳交醋一共聚一 ε -己內酯）製備聚合物層，但其中該壓板 φ預設點約158 °C ’且載重約20,000 kg。所形成聚合物層的厚度約0.1〗至約0.14 mm，直徑約149 mm。實施例6 如實施例1所述，自約2.9 5 g之7 0 : 3 0聚（L —乳交酯一共聚- ε -己內酯）製備聚合物層，但其中該壓板預設點約1 6 0 °C，載重約2 4，〇〇〇 k g，且閉模時間約7 0秒。所形成聚合物層的厚度約〇. n至約〇 . 1 3 m m，直徑約 15 0mm。 -50- (47) 1374036 實施例7 如實施例6所述自約3.40 g之70 : 3 0聚（L—乳交酯-共聚一 £ -己內酯）製備聚合物層。所形成聚合物層的厚度約0.11至約直徑約160 mm。實施例8 φ 如實施例7所述自約3.43 g之70 : 3 0聚（L一乳交酯-共聚- ε -己內酯）製備聚合物層，但該閉模時間約 7 5秒。所形成聚合物層的厚度約〇 · 1 1至約〇 . 1 3 m m ’直徑約1 6 0 m m。實施例9 如實施例8所述自約3.40 g之70 : 3 0聚（L —乳交酯一共聚一 ε -己內酯）製備聚合物層，提供厚度約0.11 〇至約0.13 mm，直徑約160mm的聚合物層。實施例]〇如實施例7所述自約3 · 5 1 g之7 0 : 3 0聚（L —乳交酯一共聚一 ε —己內酯）製備聚合物層，提供厚度約〇.Π 至約0.1 3 m m，直徑約1 6 0 m m的聚合物層。實施例1 1 如實施例7所述自約3.49 g之70 : 3 0聚（L一乳交 -51 -

CD (48) (48)1374036 酯一共聚一 ε -己內酯）製備聚合物層，提供厚度約〇. 11 至約0.13 mm，直徑約160 mm的聚合物層。實施例]2 如實施例7所述，製備70: 30聚（L —乳交酯一共聚 _ ε _己內酯）共聚物的聚合條（厚度約0.1 m.m;寬度約10 mm)，並置於保持約37 °C之磷酸鹽緩衝溶液（約 pH値7.4 )中。自該緩衝液取出該等條狀物，並測量其抗張強度。詳見表1。表1、保存在磷酸鹽緩衝溶液（pH値〜7.4)中之70: 30聚 (L-乳交酯-共聚-ε-己內酯）共聚物的抗張強度變化週數抗張強度尖峰屈服強度模數 (MPa ) 0.2 %偏移（MPa) (MPa) 0 42.4 1 0.8 3 60.9 2 3 0.0 7.6 14 1.0 4 27.8 7.1 133.9 8 15.7 6.5 147.9 12 5.2 3.8 117.9 實施例1 3 如實施例2所述，製備6 0 : 1 4 : 26之聚（乙交酯— 共聚一二氧雜環己酮一共聚-碳酸丙二酯）的聚合物層，但其中該壓板預設點約160°C，載重約24,000 kg，且該 -52- (49) (49)1374036 閉模時間約70秒。實施例1 4 將實施例13之60: 14: 26之聚（乙交醋一共聚一二氧雜環己酮-共聚-碳酸丙二酯）共聚的聚合條（直徑約 0.1 mm，寬度約10 mm)置於保持約37 °C之磷酸鹽緩衝溶液（約pH値7.4)中。自該緩衝液取出該等條狀物，並測量其抗張強度。結果示於表2。表2、保存在磷酸鹽緩衝溶液（pH値〜7.4 )中之60 ·· 14 :26之聚（乙交酯-共聚-二氧雜環己酮-共聚-碳酸丙二酯 )共聚物的抗張強度變化週數抗張強度尖峰屈服強度模數 (MPa) 0.2% 偏移（MPa) (MPa) 0 62.1 16.4 3 5 5.7 1 49.5 16.9 3 52.6 2 23.9 15.1 4 12.0 實施例1 5 實施例Π之聚合物層衝孔作用係將其置於一軟基材上，使用1/16”之衝壓機與大錘，在該聚合物層中衝壓出距離約4—5 mm的約1/16" ( 1.5875 mm)的孔。所形成之經衝孔聚合物層置於/3 — Ca3 ( P04 ) 2層（購自賓州 Paoli之Synthes，商標爲chronOS™ )之間，且其直徑約 -53- (50) 1374036 1 · _4至約2.8 m m。將該層疊組成物置於不鏽鋼模中，以中間紙黏合劑將該模固定在一起。將該模置入約13〇t之對流爐中約1 5分鐘，提供具有經衝孔之可再吸收聚合物層的可撓性骨複合材料。實施例1 6 如實施例15所述製備可撓性骨複合材料，惟該聚合 φ 物層未經衝孔，且該模係於約]4(TC之對流爐中加熱。實施例1 7 如實施例]6所述製備可撓性骨複合材料，惟該聚合物層係以間距約4 - 5 mm的柳葉刀加以縱割（長度約2 至約3 mm )。實施例1 8 如實施例15所述製備可撓性骨複合材料，惟該 chronOS ™顆粒的直徑約〇_5至約0.7 mm，且該模係於約 1 45 °C之對流爐中加熱約20分鐘。貫施例19 — 22--表面處理對於複合材料攝入血液的影響以實施例18之大致相同方式製造四種本發明可撓性骨複合材料（但得自實施例II之聚合物層的直徑約25〇 mm，該聚合物層厚度自約〇.〇9至約〇·η mm，且該聚合物重量顯示出的改變與直徑增加相稱），並註爲實施例 -54 - (51) 1374036 19一 22。實施例19的複合材料含有原有或未經處理的表面，而實施例20 — 22之複合材料的表面係經處理，分別經由曝露於氧電漿、二氧化碳電發及HYDROLAST™處理 (其係一種電漿/接枝處理法，由麻州Billerica之AST Products，Ins.所售，其特別說明於美國專利5,700,559、 5，807,636與5,837，377號’該等專利案全文係以提及的方式併入本文中）’如此使其更具親水性。該氧與二氧化碳 Φ 電漿處理的條件與該hydrolast ™處理法的電漿部分中所使用條件相似，此等實例中包括壓力約30毫托耳且功率約250瓦之RF電漿。就實施例19 一 22各者而言，某些可撓性骨複合材料係以剛製造完的狀態使用，而其他可撓性骨複合材料係在約45 °C熟成約2 1天後使用》在環境條件下，將實施例]9 一 22可撓性骨複合材料（剛製造以及經熟成均有）浸於牛血中約3 0秒，以測量攝入血液水準。下表3顯示其結 (ϋ果。平均攝入値代表約15個獨立樣本的平均。 -55- (52) 1374036 表3、本發明可撓性骨複合材料的牛血攝入水準--經處 VS.未經處理，以及經熟成 vs.剛製造者實施例處理熟成平均攝入水準 1 9 Μ Y 54% N 51% 20 〇2電漿 Y 68% N 64% 2 1 C〇2電漿 Y 59% N 61 % 22 HYDROLAST ™ Y 64% N 69%

雖然參考特定較佳具體實施例說明本發明，但顯而易見的是在不違背本發明範圍，特別是附錄申請專利範圍所界定之範圍情況下’熟悉本技術之人士可進行修改與變化【圖式簡單說明】圖1描述具有一聚合物層與一含耗層之本發明可撓性骨複合材料具體實施例的斷面圖。圖2描述具有第一含耗層 '一聚合物層與第二含銘層之本發明可撓性骨複合材料具體實施例的斷面圖。圖3描述具有第一聚合物層、—含鈣層與第二聚合物層之本發明可撓性骨複合材料具體實施例的斷面圖。 rs) 、〜! -56- (53) 1374036 圖4a描述本發明聚合物層之具體實施例的透視圖’ 其中該層係經衝有許多孔。圖4b描述本發明聚合物層之具體實施例的透視圖，其中該層係經衝有許多隙縫。圖5描述具有第—可撓性骨複合材料與第二可燒性骨複合材料之本發明多層可撓性骨複合材料的斷面圖。圖6描述具有一聚合物層與—含銘層之本發明範例可 _携性骨複合材料的斷面圖，其中該複合材料係被捲起。【主要元件符號說明】 10:可撓性骨複合材料 15 :第二複合材料 2〇 :含鈣層 22 :顆粒 25 :第二含鈣層 ^ 3 〇 :聚合物層 32 :第一面 34 :第二面 35 :第二聚合物層衝孔 4 2 :衝孔 50:多層可撓性骨複合材料 -57-

Claims

IW4036 1年ク月ί石日修正本附件3Α :第094 1 1 9 1 1 3號申請專利範圍修正本民國101年7月 16 日修正十、申請專利範圍 1.—種可撓性骨複合材料，其包括： (a) 第一聚合物層’其包括合成可再吸收聚合物，且具有第一面與第二面；以及 (b) 第一含鈣層，其包括以化學性、物理性或以此 φ 二種方式貼附於該聚合物層的第一面的召―Ca3(P04)2顆粒’其中該第一聚合物層中具有衝孔，其中該第一含鈣層實質上沒有聚合物’及其中該顆粒之外表面之大部分沒有被聚合物覆蓋。 2· —種可撓性骨複合材料，其包括： (a)第一聚合物層，其包括合成可再吸收聚合物，且具有第一面與第二面；以及 (b )第一含鈣層，其包括以物理性、化學性或以此 Φ 二種方式貼附於該聚合物層的第一面的鈣化合物顆粒，其中該第一聚合物層中具有衝孔，及其中該鈣化合物之外表面之大部分沒有被聚合物覆蓋。 • 3.如申請專利範圍第2項之可撓性骨複合材料，其中該第一含鈣層包括實質上沒有羥磷灰石的鈣化合物。 4.如申請專利範圍第3項之可撓性骨複合材料，其中該含耗化合物包括憐酸耗、硫酸釣、碳酸釣或其任何，組合。 5-如申請專利範圍第4項之可撓性骨複合材料，其 1374036 中該磷酸鈣係非晶相磷酸鈣、結晶磷酸鈣或其組合。 6. 如申請專利範圍第4項之可撓性骨複合材料，其中該磷酸鈣係包括：CaHP04· πΗ2〇、a - Ca3(P〇4)2' α —bar — Ca3(P〇4)2 ' 沒一 C a3 (P 〇4) 2、C a，（P O 4) 3 〇 pj、 Cal0(PO4)6(〇H)2、Ca4〇(P〇4)2 ' CaP4〇n ' Ca2P2〇7 , Ca(H2P〇4)2 · nH20、Ca8H2(P〇4)6 · nH20 或其任何組合，其中n係自0至5之數。 7. 如申請專利範圍第6項之可撓性骨複合材料，其另外包括化學治療物質、生物治療物質或其組合。 8. 如申請專利範圍第2項之可撓性骨複合材料，其中該衝孔包括具有約0.4 mm至約6.5 mm直徑之孔。 9. 如申請專利範圍第8項之可撓性骨複合材料，_ 中該孔具有約0.8 mm至約3.5 mm之直徑。 10. 如申請專利範圍第8項之可撓性骨複合材料，其中該孔具有約1.0 mm至約2 mm之直徑。 V 1 I ·如申請專利範圍第1 〇項之可撓性骨複合材料，其中該孔具有約1.5 mm之直徑。 1 2 _如申請專利範圍第2項之可撓性骨複合材料，中該衝孔包括具有約0.5 mm至約1〇 mm長度之切q。 I3·如申請專利範圍第12項之可撓性骨複合材半斗其中該切口具有約1 mm至約5 mm之長度。 I4·如申請專利範圍第13項之可撓性骨複合材米斗其中該切口具有約2mm至約3 mm之長度。 15.如申請專利範圍第2項之可撓性骨複合材料， -2- B74036 Φ該聚合物層實質上沒有鈣化合物。 16·如申請專利範圍第2項之可撓性骨複合树料，中該第~含鈣層實質上沒有聚合物。 17.如申請專利範圍第2項之可撓性骨複合材料，中該顆粒具有約0.05 mm至約10 mm之平均直徑。 1 8 .如申請專利範圍第2項之可撓性骨複合材料，中該顆粒具有約1_4 mm至約2.8 mm之平均直徑。 1 9.如申請專利範圍第2項之可撓性骨複合材料，中該顆粒具有約2.8 mm至約5.6 mm之平均直徑。 2〇·如申請專利範圍第2項之可撓性骨複合材料，中該耗化合物具有約〇. ；! m2/g至約1〇〇 m2/g之表面積。 2 1 ·如申請專利範圍第2項之可撓性骨複合材料，中該第一聚合物層具有約11(rc至約165γ之融熔溫度 22，一種具有外部及內部之多層可撓性骨複合材料其包括： (a)第一複合材料，其包括：弟聚合物層，其包括合成聚合物，且具有第—面第二面；以及弟曰耗層，其係物理性、化學性或以此二種方式貼附於該聚合物層的第〜面； (”第二複合材料，其包括：第—水口物層’其包括合成聚合物，且具有第-面與弟一面，以及第a鈣®其係物理性、化學性或以此二種方式貼其其其其其其與 -3- 1374036 附於該第二聚合物層的第一面，其中，該第一複合材料係物理性、化學性或以此二種方式貼附於該第二複合材料，形成具有聚合物層與含鈣層交錯的多層可撓性骨複合材料，其中該第一聚合物層及該第二聚合物層中之至少一者具有衝孔，其中該第一含鈣層及該第二含鈣層中之至少一者實質上沒有聚合物，其中該第一含鈣層及該第二含鈣層中之至少一者包含鈣化合物顆粒，及其中該鈣化合物之外表面的大部分沒有被聚合物覆蓋。 23.如申請專利範圍第22項之可撓性骨複合材料，其中該第一聚合物層係位於該可撓性骨複合材料的外部，且主要包括非可再吸收之合成聚合物，及其中該第二聚合物層係位於該可撓性骨複合材料內部，且主要包括可再吸收之合成聚合物。 -4-