JP5914932B2 - メラニン生成抑制剤及びその用途 - Google Patents

Description

本発明は、紫外線等による皮膚の黒化を抑制するメラニン産生抑制剤、及び美白効果に優れかつ安全性の高い美白化粧料に関し、有効成分としてポゴストン誘導体のメラニン産生抑制剤としての使用に関する。

日光や紫外線灯等に含まれる紫外線に皮膚が曝露されると、つや、きめ、潤い等を失う。特に真皮が紫外線により損傷されるとシワやタルミを生じ、光加齢と呼ばれる原因となる。
紫外線暴露により発生する活性酸素や、その影響により皮膚の細胞から放出される種々の因子は、メラノサイトにおけるチロシナーゼ活性を亢進させる。皮膚の色調に関与するメラニンは、メラノサイトでチロシンがチロシナーゼによって酸化されることにより産生される。紫外線によりチロシナーゼが活性化されると、メラニンが過剰に産生され、これが表皮細胞に受け渡されることにより皮膚の色調が変化して黒化すると考えられている。 よって、美白効果を得るためにはメラニンの産生を抑制することが有効である。
従来から知られている有効成分としては、アスコルビン酸、コウジ酸、アルブチン、エラグ酸、４−アルキルレゾルシノール、又はその誘導体、或いは種々の植物エキスが挙げられる。
また、ポゴストン誘導体は、抗菌剤（特許文献１）、消臭組成物（特許文献２）などへの応用が知られており、さらに美白剤への応用も提案されている（特許文献３）。しかし、特許文献３に記載の化合物を用いても十分な効果は得られていない。

特開２００４−２９２４４０号公報 特開２００５−１０３２３９号公報 ＷＯ２００４／０７３６７５

本発明は有用なメラニン産生抑制剤及び美白剤の提供を課題とする。

本発明者等は、このような状況に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、式（１）で表されるポゴストン誘導体が優れたメラニン産生抑制効果を有することを見いだした。
即ち本発明は、以下の［１］〜［８］の内容を含むものである。
［１］式（１）

（式中、Ｒ１は置換されていてもよい炭素数５〜２４の直鎖または分岐鎖アルキル基、置換されていてもよい炭素数５〜２４の直鎖または分岐鎖アルケニル基、または置換されていてもよい炭素数５〜２４の直鎖または分岐鎖アルキニル基を表し、Ｒ２は水素原子又は置換されていてもよい炭素数１〜２５の直鎖または分岐鎖アルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜２５の直鎖または分岐鎖アルケニル基、または置換されていてもよい炭素数２〜２５の直鎖または分岐鎖アルキニル基を表すか、またはＲ１とＲ２は一緒になって直鎖または分岐鎖アルキレン基を形成しても良く、Ｒ３は置換されていてもよい炭素数１〜２５の直鎖または分岐鎖アルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜２５の直鎖または分岐鎖アルケニル基、または置換されていてもよい炭素数２〜２５の直鎖または分岐鎖アルキニル基を表す。）
で表される化合物を１種又は２種以上含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
［２］式（１）の化合物におけるＲ１が置換されていてもよい炭素数５〜１０の直鎖または分岐鎖アルキル基、または置換されていてもよい炭素数５〜１０の直鎖または分岐鎖アルケニル基であり、Ｒ２が水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基であるか、またはＲ１とＲ２は一緒になって直鎖または分岐鎖アルキレン基を形成しても良く、Ｒ３が炭素数１〜４のアルキル基である、前記［１］に記載のメラニン生成抑制剤。
［３］Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が炭素数１〜４のアルキル基である前記［２］に記載のメラニン生成抑制剤。
［４］Ｒ１が炭素数５〜９の直鎖または分岐鎖アルキル基、または炭素数５〜９の直鎖または分岐鎖アルケニル基であり、Ｒ３がメチル基である前記［３］に記載のメラニン生成抑制剤。
［５］Ｒ１とＲ２は一緒になって直鎖または分岐鎖エチレン基を形成し、Ｒ３がメチル基である前記［２］に記載のメラニン生成抑制剤。
［６］前記［１］〜［５］に記載のメラニン生成抑制剤を含有することを特徴とする美白剤。
［７］前記［１］〜［５］に記載のメラニン生成抑制剤を含有することを特徴とする香粧品。
［８］前記［１］〜［５］に記載のメラニン生成抑制剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤。

本発明により、メラニン産生抑制効果が高く、紫外線等による皮膚の色変化を抑制する美白化粧料が提供される。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明のメラニン産生抑制剤は、下記式（１）で表される化合物を有効成分として含有する。

前記式（１）で表される化合物は、一般的にポゴストン類と呼ばれる。
式（１）で表される化合物におけるＲ１は、置換されていてもよい炭素数５〜２４の直鎖または分岐鎖アルキル基、置換されていてもよい炭素数５〜２４の直鎖または分岐鎖アルケニル基、及び置換されていてもよい炭素数５〜２４の直鎖または分岐鎖アルキニル基である。
Ｒ１における炭素数５〜２４のアルキル基としては、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基が挙げられるが、炭素数５〜１０のアルキル基が好ましく、炭素数５〜９のアルキル基がより好ましい。これらの基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。分岐鎖の部分は炭素数１〜４の炭化水素基であってもよい。分岐鎖の部分を独立した基としてみた場合、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。
これらのアルキル基は置換されていてもよく、置換基としてはヒドロキシル基、低級アルコキシ基等が挙げられる。ここで、低級アルコキシ基としては、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４のものであり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。

Ｒ１における炭素数５〜２４のアルケニル基としては、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、ヘンイコセニル基、ドコセニル基、トリコセニル基、テトラコセニル基が挙げられるが、炭素数５〜１０のアルケニル基が好ましく、炭素数５〜９のアルケニル基がより好ましい。これらの基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。分岐鎖の部分は炭素数１〜４の炭化水素基であってもよい。分岐鎖の部分を独立した基としてみた場合、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。
これらのアルケニル基は置換されていてもよく、置換基としてはヒドロキシル基、低級アルコキシ基等が挙げられ、具体的なものとしては前記したようなものが挙げられる。

Ｒ１における炭素数５〜２４のアルキニル基としては、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基、トリデシニル基、テトラデシニル基、ペンタデシニル基、ヘキサデシニル基、ヘプタデシニル基、オクタデシニル基、ノナデシニル基、イコシニル基、ヘンイコシニル基、ドコシニル基、トリコシニル基、テトラコシニル基が挙げられるが、炭素数５〜１０のアルキニル基が好ましく、炭素数５〜９のアルキニル基がより好ましい。これらの基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。分岐鎖の部分は炭素数１〜４の炭化水素基であってもよい。分岐鎖の部分を独立した基としてみた場合、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。
これらのアルキニル基は置換されていてもよく、置換基としてはヒドロキシル基、低級アルコキシ基等が挙げられ、具体的なものとしては前記したようなものが挙げられる。

好ましいＲ１としては、１−ペンチル基、２−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−ヘキシル基、３−メチルヘキシル基、１−ヘプチル基、３−ヘプチル基、２，６−ジメチルヘプチル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘプテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基等が挙げられる。

式（１）で表される化合物におけるＲ２は、水素原子又は置換されていてもよい炭素数１〜２５の直鎖または分岐鎖アルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜２５の直鎖または分岐鎖アルケニル基、または置換されていてもよい炭素数２〜２５の直鎖または分岐鎖アルキニル基を表す。Ｒ２は好ましくは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
また、式（１）で表される化合物におけるＲ３は、置換されていてもよい炭素数１〜２５の直鎖または分岐鎖アルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜２５の直鎖または分岐鎖アルケニル基、または置換されていてもよい炭素数２〜２５の直鎖または分岐鎖アルキニル基を表す。Ｒ３は好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、より好ましくはメチル基である。

Ｒ２及びＲ３における炭素数１〜２５のアルキル基としては、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ペンタコシルが挙げられるが、炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。これらの基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。分岐鎖の部分は炭素数１〜４の炭化水素基であってもよい。分岐鎖の部分を独立した基としてみた場合、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。
これらのアルキル基は置換されていてもよく、置換基としてはヒドロキシル基、低級アルコキシ基等が挙げられ、具体的なものとしては前記したようなものが挙げられる。

Ｒ２及びＲ３における炭素数２〜２５のアルケニル基としては、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、ヘンイコセニル基、ドコセニル基、トリコセニル基、テトラコセニル基が挙げられるが、炭素数３〜１０のアルケニル基が好ましい。これらの基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。分岐鎖の部分は炭素数１〜４の炭化水素基であってもよい。分岐鎖の部分を独立した基としてみた場合、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。
これらのアルケニル基は置換されていてもよく、置換基としてはヒドロキシル基、低級アルコキシ基等が挙げられ、具体的なものとしては前記したようなものが挙げられる。

Ｒ２及びＲ３における炭素数２〜２５のアルキニル基としては、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基、トリデシニル基、テトラデシニル基、ペンタデシニル基、ヘキサデシニル基、ヘプタデシニル基、オクタデシニル基、ノナデシニル基、イコシニル基、ヘンイコシニル基、ドコシニル基、トリコシニル基、テトラコシニル基、ペンタコシニル基が挙げられるが、炭素数３〜１０のアルキニル基が好ましい。これらの基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。分岐鎖の部分は炭素数１〜４の炭化水素基であってもよい。分岐鎖の部分を独立した基としてみた場合、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。
これらのアルキニル基は置換されていてもよく、置換基としてはヒドロキシル基、低級アルコキシ基等が挙げられ、具体的なものとしては前記したようなものが挙げられる。

好ましいＲ２及びＲ３としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−ヘキシル基、３−メチルヘキシル基、１−ヘプチル基、３−ヘプチル基、２，６−ジメチルヘプチル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘプテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基等が挙げられる。

またＲ１とＲ２が一緒になって形成される直鎖または分岐鎖アルキレン基の主鎖部分（式（１）においてＲ１が結合するＣ＝Ｏ基の炭素とＲ２が結合する酸素とをつなぐ炭化水素部分）としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が挙げられる。また、分岐鎖の場合、分岐部分は炭素数１〜４のアルキル基であってもよく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。
Ｒ１とＲ２が一緒になって形成される直鎖または分岐鎖アルキレン基の炭素数は好ましくは１〜１０、より好ましくは２〜６であり、好ましい例としては、メチレン基、エチレン基、１，２−プロピレン基、３−メチル−１，２−ブタンジイル基、２，３−ブタンジイル基、２−メチル−１，２−エタンジイル基、２−イソプロピル−１，２−エタンジイル基等が挙げられる。
なお、ポゴストン骨格において、Ｒ２が水素の場合は、式（１）極限構造式としては複数の互変異性体として記載可能であるが、実際には電子が非局在化しているため、実際の適用にあたっては、すべての極限構造式を同等の化合物と見なすことが出来る。

本発明のポゴストン類は、既知の方法で製造したもの又は市販されているものを用いることができる。既知の製造法としては例えば特開２００２−１１４７７２号公報または特開２００３−２７７３８２号公報に記載の方法等を用いることができる。
本発明のメラニン産生抑制剤は、美白作用を発現させるための使用にあたって、各種美白剤用の基剤や添加剤等と混合して、美白剤又はそれを含有する美白化粧料などとすることができる。また、他の美白剤と混合して、相乗効果を持たせることもできる。
本発明における式（１）で表されるポゴストン類の配合量は、メラニン産生抑制剤又は美白化粧料の総量を基準としてそれぞれ0.00001〜1質量％が好ましい。
本発明のメラニン生成抑制剤及び美白剤は、種々の公知の形態及び用途、例えば美白用乳化化粧料、美白用クリーム、美白用化粧水、美白用油性化粧料、美白用パック剤、美白用ファンデーション等として用いることができる。
本発明の式（１）の化合物を含有するメラニン産生抑制剤及び美白剤は通常使用される製剤化方法にしたがって、製造することができる。

本発明のメラニン産生抑制剤及び美白剤には、植物油のような油脂類、高級脂肪酸、高級アルコール、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、防腐剤、糖類、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子のような高分子、増粘剤、粉体成分、紫外線吸収剤、紫外線遮断剤、ヒアルロン酸のような保湿剤、香料、pH調整剤等を含有させることができる。ビタミン類、皮膚賦活剤、血行促進剤、常在菌コントロール剤、活性酸素消去剤、抗炎症剤、他の美白剤、殺菌剤等の他の薬効成分、生理活性成分を含有させることもできる。
油脂類としては、例えば、ツバキ油、月見草油、マカデミアナッツ油、オリーブ油、ナタネ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ホホバ油、胚芽油、小麦胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン等の液体油脂、カカオ脂、ヤシ油、硬化ヤシ油、パーム油、パーム核油、モクロウ、モクロウ核油、硬化油、硬化ヒマシ油等の固体油脂、ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、ヌカロウ、ラノリン、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ等のロウ類、流動パラフィン、スクワレン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。
高級脂肪酸として、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）等が挙げられる。
高級アルコールとして、例えば、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、オクチルドデカノール等の分枝鎖アルコール等が挙げられる。
シリコーンとして、例えば、鎖状ポリシロキサンのジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン等、環状ポリシロキサンのデカメチルポリシロキサン等が挙げられる。アニオン界面活性剤として、例えば、ラウリン酸ナトリウム等の脂肪酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、Ｎ−アシルサルコシン酸、スルホコハク酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩等が挙げられる。カチオン界面活性剤として、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。両性界面活性剤として、例えば、アルキルベタイン、アミドベタイン等のベタイン系界面活性剤等が挙げられる。非イオン界面活性剤として、例えば、ソルビタンモノオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体が挙げられる。

防腐剤として、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン等を挙げることができる。
金属イオン封鎖剤として、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エデト酸、エデト酸ナトリウム塩等のエデト酸塩を挙げることができる。
高分子として、例えば、アラビアゴム、トラガカントガム、ガラクタン、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、クインスシード、デキストラン、プルラン、カルボキシメチルデンプン、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン、メチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ等）等のビニル系高分子、ベントナイト等を挙げることができる。
増粘剤として、例えば、カラギーナン、トラガカントガム、クインスシード、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ＣＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、グアーガム、キサンタンガム等を挙げることができる。
粉末成分としては、例えば、タルク、カオリン、雲母、シリカ、ゼオライト、ポリエチレン粉末、ポリスチレン粉末、セルロース粉末、無機白色顔料、無機赤色系顔料、酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ等のパール顔料、赤色２０１号、赤色２０２号等の有機顔料を挙げることができる。
紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸、サリチル酸フェニル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン等を挙げることができる。
紫外線遮断剤として、例えば、酸化チタン、タルク、カルミン、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛等を挙げることができる。
保湿剤として、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、ソルビトール、ブドウ糖、果糖、ショ糖、乳糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸、シクロデキストリン、セラミド及びその誘導体等が挙げられる。
薬効成分としては、例えば、ビタミンＡ油、レチノール等のビタミンＡ類、リボフラビン等のビタミンＢ２類、ピリドキシン塩酸塩等のＢ６類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム等のパントテン酸類、ビタミンＤ２、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ＤＬ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類等のビタミン類を挙げることができる。

本発明の化合物は、通常使用されている香料成分の１種又は２種以上を混合して、香料組成物とすることができる。
ここで言う「通常使用されている香料成分」としては、各種の合成香料、天然精油、合成精油、柑橘油、動物性香料などを挙げることができる。例えば、「Ｐｅｒｆｕｍｅ ａｎｄ Ｆｌａｖｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ａｒｏｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）１，２」（Ｓｔｅｆｆｅｎ Ａｒｃｔｅｎｄｅｒ（１９６９））、「合成香料 化学と商品知識」（１９９６年３月６日発行、印藤元一著、化学工業日報社）、「周知・慣用技術集（香料）第Ｉ部」（平成１１年１月２９日、特許庁発行）に記載されているような広範な種類の香料成分を使用することができる。そのうちでも代表的なものとしては、例えば、α−ピネン、リモネン、ｃｉｓ−３−ヘキセノール、フェニルエチルアルコール、スチラリルアセテート、オイゲノール、ローズオキサイド、リナロール、ベンズアルデヒド、ムスコン、ムスクＴ（高砂香料工業株式会社登録商標）、テサロン（高砂香料工業株式会社登録商標）やメントールやメンタン骨格を有する誘導体などの冷感効果を有する香料などを挙げることができ、本発明化合物と併用することにより調合香料の香質や香調を改善したり、冷感効果を付与することが可能となる。
また、美白効果には、チロシナーゼ関連、表皮への輸送など、複数のステップが関与しており、背景技術に記載した代表的な美白活性を持つ化合物を初め、種々の美白剤を複数混合して使用することで、美白活性を強固にすることもできる。

以下、実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。なお、以下物性値などの測定においては、次の機器を用いた。
ＮＭＲ測定装置：ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ ５００型（５００ＭＨｚ；ブルカーバイオスピン社製）
ガスクロマトグラフ質量分析計：ＧＣＭＳ−ＱＰ２０１０（島津製作所社製）
使用カラム：ＢＣ−ＷＡＸ（５０ｍｘ０．２５ｍｍＩＤ；ジーエルサイエンス社製）
オーブン条件：７０℃−２１７℃，４℃／ｍｉｎ

（実施例１）（３−（４−メチルペンタノイル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン（１Ａ））の合成

４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン ６．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）を室温にてトルエン１００ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン １．２２ｇ（０．０１ｍｏｌ）、イソカプロン酸 １１．６ｇ（０．１ｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド１２．４ｇ（０．０６ｍｏｌ）を順次加えた。この混合液を室温にて１時間攪拌した後、７０℃に昇温し２０時間加熱攪拌した。２５℃に戻した後、生じた不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液を１Ｎ塩酸で１回、１０％食塩水で２回洗浄した。得られた有機層から減圧下に溶媒を留去することにより粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）を用いて精製し、３−（４−メチルペンタノイル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン ４．３ｇ（収率３８％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：δ0.94(d, 6H, J=6.6), 1.55(m, 2H), 1.65(tq, 1H, J=6.7, 6.7), 2.27(d, 3H, J=0.8), 3.08(dd, 2H, J=7.7, 7.7), 5.93(d, 1H, J=0.8)
GC/MS (m/e)；224(M+), 209, 181, 168, 153, 125, 98, 85, 69, 55, 43

（実施例２）３−（２−エチルヘキサノイル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン（１Ｂ）の合成

４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン ６．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）を室温にてトルエン１００ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン １．２２ｇ（０．０１ｍｏｌ）、２−エチルヘキサン酸 １４．４ｇ（０．１ｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド １２．４ｇ（０．０６ｍｏｌ）を順次加えた。この混合液を室温にて１時間攪拌した後、７０℃に昇温し２０時間加熱攪拌した。２５℃に戻した後、生じた不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液を１Ｎ塩酸水で１回、１０％食塩水で２回洗浄した。得られた有機層から減圧下に溶媒を留去することにより粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）を用いて精製し、３−（２−エチルヘキサノイル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン ３．３ｇ（収率２６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：δ0.87(t, 3H, J=7.0), 0.90(t, 3H, J=7.4), 1.28(m, 4H), 1.47(m, 1H), 1.52(m, 1H), 1.72(m, 2H), 2.26(d, 3H, J=0.7), 3.92(m, 1H), 5.93(d, 1H, J=0.7)¹³C-NMR (CDCl₃)：δ11.6, 13.9, 20.6, 22.9, 24.8, 29.5, 31.0, 48.6, 99.8, 101.8, 160.8, 168.7, 181.9, 211.9
GC/MS (m/e)；252(M+), 223, 209, 196, 181, 168, 153, 126, 85, 57, 43

（実施例３）３−（３，７−ジメチル−６−オクテノイル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン（１Ｃ）の合成

４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン ６．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）を室温にてトルエン１００ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン １．２２ｇ（０．０１ｍｏｌ）、シトロネリル酸 １１．９ｇ（０．０７ｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド １２．４ｇ（０．０６ｍｏｌ）を順次加えた。この混合液を室温にて１時間攪拌した後、７０℃に昇温し２０時間加熱攪拌した。２５℃に戻した後、生じた不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液を１Ｎ塩酸水で１回、１０％食塩水で２回洗浄した。得られた有機層から減圧下に溶媒を留去することにより粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）を用いて精製し、３−（３，７−ジメチル６−オクテノイル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン；３．０ｇ（収率２２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：δ0.96(d, 3H, J=6.7), 1.27(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.67(s, 3H) , 2.01(m, 2H), 2.11(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.90(dd, 1H, J=7.9, 15.9), 3.09(dd, 1H, J=5.7, 15.9), 5.10(tt, 1H, J=1.3, 7.1), 5.93(s, 1H)
¹³C-NMR (CDCl₃)：δ17.7, 19.7, 20.7, 25.5, 25.7, 29.2, 37.0, 48.5, 99.9, 101.6, 124.5, 131.4, 161.0, 168.8, 181.5, 207.8
GC/MS (m/e)；278(M+), 260, 245, 235, 217, 204, 195, 168, 153, 127, 95, 85, 69, 55, 41

（実施例４）２−イソプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピラン−４，５−ジオン（１Ｄ）の合成

デヒドロ酢酸 ８．４ｇ（０．０５ｍｏｌ）とイソブチルアルデヒド １８．０ｇ（０．２５ｍｏｌ）とを混合し、ピペリジン ０．２１ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、４０℃で３時間攪拌した。その後、反応混合物を室温まで放冷した。反応混合物にトルエン２１ｍｌを加えた後、３６％塩酸 １．５ｇ（０．０１５ｍｏｌ）を５分間かけて徐々に滴下した。滴下終了後、約１０℃で１時間攪拌した。その後反応混合物を濾過し、結晶を得た。この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）を用いて精製し、２−イソプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピラン−４，５−ジオン； ４．０ｇ（収率３６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：δ1.00(d, 3H, J=6.8), 1.03(d, 3H, J=6.8), 2.05(q, 1H, J=6.8), 2.25(d, 3H, J=0.7), 2.61(m, 2H), 4.33(m, 1H), 5.91(d, 1H, J=0.7)
¹³C-NMR (CDCl₃)：δ17.5, 17.6, 20.7, 31.7, 39.3, 84.7, 99.7, 157.8, 168.5, 176.1, 186.9
GC/MS (m/e)；222(M+), 207, 179, 153, 125, 96, 85, 69, 55, 43

（実施例５）色素細胞に対するメラニン生成抑制作用
プラスティック培養フラスコ（25cm²）に5×10⁴個のB-16メラノーマ細胞を播種し、10%血清を含むDMEM培地〔日本水産（株）商品名〕で5%二酸化炭素の存在下、37℃の温度で培養した。翌日、エタノールで希釈したテスト試料を培地中濃度が、0.78, 1.56, 3.13, 6.25, 12.5, 25, 50ppmになるように添加し、さらに4日間培養した。培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝溶液（以下、PBSという。）で洗浄後、トリプシン及びEDTA（エチレンジアミンテトラ酢酸）含有培地を使用して細胞をフラスコから剥離させ、細胞懸濁液から遠心分離により細胞を回収した。得られた細胞をPBSで１回洗浄した後、沈渣の白色を目視観察した。比較対象としてWO2004/073675 A1に記載の化合物を用いた。その結果を表1に示す。

（表1）メラニン生成抑制活性試験

活性：下記4段階にて活性を評価。
− ：溶媒対照と同等（黒色）
＋ ：溶媒対照とわずかに差がある（黒灰色）
＋＋ ：溶媒対照と明らかに差がある（白灰色）
＋＋＋：細胞の着色が認められない（白色）

比較化合物：
２Ｅ：３−ブチリル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン
２Ｆ：３−イソブチリル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン
２Ｇ：３−（２−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン
２Ｈ：３−（３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン
２Ｉ：３−ペンタノイル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン

表１の結果より、本発明化合物（1A, 1B, 1C, 1D）は、WO2004/073675 A1記載の化合物（2E, 2F, 2G, 2H, 2I）より明らかにメラニン生成抑制活性が優れていた。
また化合物(1B)及び化合物(1C)は、メラニン抑制活性を有する物質として汎用されているアルブチンとほぼ同等、さらに化合物(1D)にいたっては濃度比較にてアルブチンより2-4倍活性が高いうえ、広い濃度範囲が見られた。

（実施例６）美白用ローション
下記表中の成分を室温で攪拌しながら溶解して、美白用ローションを調整した。

得られた美白用ローションは、本発明の化合物が配合されていない処方のものと比べて美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。

（実施例７）美白用クリーム
下記表中の成分を室温で攪拌しながら溶解して、美白用クリームを調整した。

得られた美白用クリームは、本発明の化合物が配合されていない処方のものと比べて美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。

（実施例８）美白用パック
下記表中の成分を室温で攪拌しながら溶解して、美白用パックを調整した。

得られた美白用パックは、本発明の化合物が配合されていない処方のものと比べて美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。

Claims (4)

1. 下記式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）及び（１Ｄ）の中から選ばれる化合物を１種又は２種以上含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   
2. 請求項１に記載のメラニン生成抑制剤を含有することを特徴とする美白剤。
3. 請求項１に記載のメラニン生成抑制剤を含有することを特徴とする香粧品。
4. 請求項１に記載のメラニン生成抑制剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤。