JP5913574B2 - Prdx2及び/又はprdx6の活性酸素種の増加による損傷、老衰または疾患を治療・予防する医薬品組成物の製造のため応用 - Google Patents
Prdx2及び/又はprdx6の活性酸素種の増加による損傷、老衰または疾患を治療・予防する医薬品組成物の製造のため応用 Download PDFInfo
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Description
現在、「抗酸化」の薬物が多いが、本当に有効的に抗酸化および酸化・抗酸化の平衡の調整をする薬物が少ない。
本発明の目的の一つは、活性酸素種(ROS)の増加による損傷、老衰または疾患の治療・予防におけるPRDX2蛋白及び/又はPRDX6蛋白の新規用途を提供することである。
また、本発明の目的は、PRDX2蛋白及び/又はPRDX6蛋白を活性成分とする組成物を提供することで、前記組成物は、医薬品組成物や化粧品組成物などを含む。
さらに、本発明の目的は、精子の質を改善する、または精子無力症による男性不妊を治療する方法を提供することである。
(1)放射線または輻射によって生じるROSの増加による損傷、老衰または疾患と、
(2)高血糖(例えば糖尿病)によって生じるROSの増加による損傷、老衰または疾患と、
(3)喫煙による各種の組織損傷と、
(4)飲酒による各種の組織損傷と、
(5)アテローム性動脈硬化、高血圧、癌症、骨関節炎、関節リチウム、肺線維化、癲癇や神経変性疾患(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病)からなる群から選ばれる、ROSの増加による他の疾患と、
(6)細胞の冷凍蘇生による損傷と、
(7)虚血再灌流障害と、
(8)大腿骨頭無菌性壊死、または褥瘡と、
(9)医薬品(例えば化学治療薬または有機リン系農薬等)によって生じるROSの増加による損傷または疾患と、
(10)皮膚関連問題(例えばシワ、シミおよび火傷等)と、
(11)糖尿病の合併症(例えば足疾患(壊疽)、眼疾患、腎臓疾患、脳疾患等)と、
からなる群から選ばれる1種または複数種である。
(1)細胞保護剤、器官保護剤、または組織保護剤、
(2)精子無力症の患者の精子の質を改善する、または男性不妊を治療する医薬品、
(3)アンチエイジング、瘢痕修復、抗シワ、シワ除去、シミ除去、美白、日焼け止め、皮膚がん予防の医薬品または化粧品、
(4)火傷および角膜損傷を治療する医薬品、
(5)傷(例えば刀傷、創傷等)の癒合を促進する医薬品、または
(6)組織細胞の酸化損傷の保護(または抗酸化)のための医薬品または健康食品
として用いられる。
もう一つの好適な例において、前記保護剤は、冷凍保護剤である。
もう一つの好適な例において、前記保護剤は、細胞保存液、器官保存液または組織保存液の調製に有用で、好ましくは臓器移植の保存液に適用される。
もう一つの好適な例において、前記組織は、動物(好ましくは哺乳動物、例えばヒト)の各器官または組織である。
もう一つの好適な例において、前記のPRDX2蛋白は、ヒトPRDX2蛋白またはその活性断片またはその誘導体で、前記のPRDX6蛋白は、ヒトPRDX6蛋白またはその活性断片またはその誘導体である。
もう一つの好適な例において、前記のPRDX2蛋白は、アミノ酸配列が配列番号4に示されるような蛋白質または配列番号4における6〜164個目に示されるような活性断片、またはその発現タグと形成した融合蛋白質で、
前記のPRDX6蛋白は、アミノ酸配列が配列番号2に示されるような蛋白質または配列番号2における5〜169個目に示されるような活性断片、またはその発現タグと形成した融合蛋白質である。
もう一つの好適な例において、前記のPRDX2蛋白は、哺乳動物のPRDX2蛋白またはその活性断片またはその誘導体で、前記のPRDX6蛋白は、哺乳動物のPRDX6蛋白またはその活性断片またはその誘導体である。
もう一つの好適な例において、前記のPRDX2蛋白またはPRDX6蛋白は、組み換え蛋白質である。
もう一つの好適な例において、前記組成物の剤型は、注射剤、塗布剤、噴霧剤、乳剤、クリーム剤、膏剤(軟膏剤を含む)、ゲル剤、滴剤、湿布剤またはパック剤を含む。
もう一つの好適な例において、前記の化粧品の様態は、口腔用化粧品(例えば口腔の消炎に用いられる)、噴霧剤、乳液、リップクリーム、日焼け止め、デイクリーム、ナイトクリーム、またはパックである。
(i)精子無力症の患者の精子の質を改善する作用と、
(ii)アンチエイジング、瘢痕修復、抗シワ、シワ除去、シミ除去、美白、日焼け止め、または皮膚がんを予防する作用と、
(iii)火傷および角膜損傷を治療する作用と、
(iv)傷(例えば刀傷または創傷等)の癒合を促進する作用と、
(v)組織細胞の酸化損傷を保護する作用と、
(vi)例えば足疾患(壊疽)、眼疾患、腎臓疾患、脳疾患などの糖尿病の合併症を治療・予防する作用とのうち、
1種または複数種を有する。
(1)精子無力症の患者の受妊率を向上させる作用、または
(2)成熟段階の精子細胞を保護する作用、
を有する。
(1)眼精疲労を緩和し、視力を向上・改善し、または進行性視力衰退を予防・治療する作用と、
(2)光障害に対抗し、脂質過酸化性損傷に対抗し、細胞の酸素ラジカルに対する除去能力を向上させ、色収差を低減し、近視、弱視、老眼、緑内障、飛蚊症などを治療する作用と、
(3)硝子体におけるラジカルの生成を抑制し、ラジカルの除去と排泄を加速し、硝子体における蛋白質の糖化と酸化を避け、損傷から可溶性蛋白質のSH基を守り、不溶性蛋白質を可溶性蛋白質に還元し、水晶体の混濁化を阻止し、または進行性白内障の形成と進行を治療・予防する作用と、
(4)加齢性白内障、糖尿病性白内障、外傷性白内障、輻射性白内障、後天性白内障、または未熟期、膨張期、成熟期の水晶体の混濁を治療する作用とのうち、
1種または複数種を有する。
(1)放射線治療または化学治療による損傷と、
(2)喫煙または飲酒による損傷と、
(3)虚血再灌流障害と、
(4)糖尿病の高血糖による損傷とのうち、
1種または複数種の損傷を含む。
もう一つの好ましい例において、前記のPrx−6蛋白は、ヒトPrx−6蛋白である。
もう一つの好ましい例において、前記のPrx−6蛋白は、組み換え蛋白質である。
本発明の第七は、Prx−6蛋白と薬学的に許容される担体とを含む、眼用製剤である、角膜損傷を治療するために用いられる医薬品組成物を提供する。
もう一つの好ましい例において、前記のPrx−6蛋白は、ヒトPrx−6蛋白である。
もう一つの好ましい例において、前記の眼用製剤は、点眼液、眼用ゲルまたはアイクリームである。
もう一つの好ましい例において、前記の治療は、角膜の新生血管の形成を抑制すること、角膜の水腫を軽減し、角膜の透明度と視力を回復させること、ラジカルを除去して酸化に対抗し、炎症病変組織の回復を促進することを含む。
本発明者は、長期にわたって深く研究したところ、PRDX6蛋白とPRDX2蛋白がROSの増加による関連疾患を治療・予防する医薬品組成物の製造に有用であることを意外に見出した。前記PRDX6蛋白及び/又はPRDX2蛋白を活性成分とする医薬品は、HEFなどの細胞を保護するだけでなく、ROSの増加による多くの疾患を治療・予防し、またはROSの増加による症状を緩和することができる。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
ここで用いられるように、用語の「PRDX6蛋白」、「Prx−6蛋白」、「HEL−S−128m」などは、いずれもヒトPRDX6のアミノ酸配列を有する蛋白質またはポリペプチドを指し、入れ替えて使用することができる。これらは、開始のメチオニンを含有してもよく、含有しなくてもよい。これらの用語は、ヒト(源)の蛋白質のほかに、他の哺乳動物(例えばイヌ、ウシ、ヒツジ、サル、齧歯動物(例えばマウス))における同じ機能を有する類縁物または相同性蛋白質も含むことが理解されるべきである。また、この用語は、野生型と突然変異型のPRDX6蛋白を含む。
ヒトなどの哺乳動物のPRDX6蛋白の核酸配列とアミノ酸配列はいずれも知られており、本分野で通常のDNA組み換え技術によってその蛋白質を得ることができることが理解されるべきである。
ここで用いられるように、用語の「PRDX2蛋白」、「Prx−2蛋白」、「HEL−S−2a」などは、いずれもヒトPRDX2のアミノ酸配列を有する蛋白質またはポリペプチドを指し、入れ替えて使用することができる。これらは、開始のメチオニンを含有してもよく、含有しなくてもよい。これらの用語は、ヒト(源)の蛋白質のほかに、他の哺乳動物(例えばイヌ、ウシ、ヒツジ、サル、齧歯動物(例えばマウス))における同じ機能を有する類縁物または相同性蛋白質も含むことが理解されるべきである。また、この用語は、野生型と突然変異型のPRDX2蛋白を含む。
ヒトなどの哺乳動物のPRDX2蛋白の核酸配列とアミノ酸配列はいずれも知られており、本分野で通常のDNA組み換え技術によってその蛋白質を得ることができることが理解されるべきである。
本発明の蛋白質は、組み換えポリペプチド、天然ポリペプチド、合成ポリペプチドでもよいが、組み換えポリペプチドが好ましい。組み換え生産プロセスで用いられる宿主によって、本発明のポリペプチドは、グリコシル化されたものでもよく、又はグリコシル化されていないものでもよい。また、本発明のポリペプチドは、開始のメチオニン残基を含有してもよく、含有しなくてもよい。
本発明に係るPRDX6蛋白及び/又はPRDX2蛋白は、ROSの増加による損傷、老衰または疾患を治療・予防することができ、本発明に記載のROSの増加による損傷、老衰または疾患は、既知の各種の活性酸素種の増加による損傷、老衰または疾患でもよく、以下のものを含むが、これらに限定されない。
2.高血糖(例えば糖尿病)によって生じるROSの増加による損傷、老衰または疾患、例えばインスリン耐性、膵臓β細胞損傷、腎臓損傷など。
3.喫煙による各種の組織損傷、例えば肺臓損傷(例えば気管支炎、膵腺損傷、肝臓損傷)。
4.飲酒による各種の組織損傷、例えばアルコール性肝疾患、膵腺損傷。
6.細胞(ヒトまたは動物の精子、卵細胞、任意の組織の細胞)の冷凍蘇生による損傷。
7.虚血再灌流障害、例えば臓器移植時の虚血再灌流障害、ショーク時の微循環の疎通、冠状動脈の痙攣の緩和、突然心停止後の心肺蘇生、動脈バイパス手術、PTCA、血栓溶解療法などの血管再開通術後、心臓外科の体外循環術、臓器移植や断肢再植があるが、これらに限定されない。
9.長期臥床による褥瘡。
10.医薬品によって生じるROSの増加による疾患、例えば化学治療、有機リン系農薬の中毒、自殺時の有毒薬物の服用による酸化損傷など。
11.皮膚関連問題、例えばシワ、瘢痕や火傷等があるが、これらに限定されない。
12.糖尿病の合併症、例えば足疾患(壊疽)、眼疾患、腎臓疾患、脳疾患など。
本発明の医薬品組成物は、安全有効量の範囲内のPRDX6蛋白及び/又はPRDX2蛋白と薬理的に許容される賦形剤または担体とを含む。ここで、「安全有効量」とは、蛋白質の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、医薬品組成物は、一製剤あたりに0.1ng〜2000mgのPRDX6蛋白及び/又はPRDX2蛋白を、好ましくは1〜200mgのPRDX6蛋白及び/又はPRDX2蛋白を含有する。好ましくは、前記の「一製剤」は、一個のカプセル、錠または一本の点眼液である。
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
本発明の蛋白質は、単独で投与してもよいし、或いは他の薬学的に許容される化合物または蛋白質と併用して投与してもよい。
一つの好適な例において、本発明は、0.1mg/ml〜100mg/mlのPRDX2組み換え蛋白とPRDX6組み換え蛋白と、塩化カリウム、塩化ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、グルコース、卵黄、アルブミン、グリシン、ショ糖、グリセリンのような通常の精子冷凍保護剤の成分とを含む精子冷凍保護剤の処方を提供する。
また、PRDX2、PRDX6蛋白は、単独に使用してもよく、併用しても良い。さらに、本発明の蛋白質は、他の精子冷凍保護剤と一緒に使用することができる。
一つの好適な例において、本発明は、活性成分として1〜100mgのPRDX2組み換え蛋白とPRDX6組み換え蛋白と、薬学的に、許容される担体または賦形剤とを含む精子無力症を治療する医薬品組成物を提供する。このような担体は、食塩水、緩衝液、ブドウ糖、水、グリセリン、ツイーン80、β−CD及びその組合せを含むが、これらに限定されない。
例えば、本発明の医薬品組成物が有する作用は、(1)精子無力症の患者の受妊率を向上させる作用、(2)各成熟段階の精子細胞を保護する作用を含むが、これらに限定されない。
一つの好適な例において、本発明は、本発明の蛋白質を0.05〜0.2mg/回の使用量で直接結膜嚢内に滴下または塗布することができる、角膜損傷を治療する医薬品組成物を提供する。また、PRDX2蛋白とPRDX6蛋白は、単独に使用してもよく、併用しても良い。さらに、本発明の蛋白質は、角膜損傷を治療する他の治療剤と一緒に使用することができる。
一つの好適な例において、本発明は、本発明の蛋白質を0.1〜0.5mg/cm2創傷面の使用量で火傷の創傷面に直接塗布または噴霧塗布することができる、火傷を治療する処方を提供する。また、PRDX2蛋白とPRDX6蛋白は、単独に使用してもよく、併用しても良い。さらに、本発明の蛋白質は、火傷を治療する他の治療剤と一緒に使用することができる。
本発明は、有効量のPRDX2蛋白及び/又はPRDX6蛋白と、化粧品的に、許容される担体または賦形剤とを含む、PRDX2蛋白及び/又はPRDX6蛋白を活性成分とする化粧品組成物を提供する。
1.1 pET32b(+)/PRDX6発現ベクターの構築
PRDX6の成熟蛋白をコードする遺伝子配列に基づいて一組の特異的プライマーを設計して合成した。
上流プライマー:5’-tatccatatgcccggaggtctgcttc-3’(配列番号5に示す)、
下流プライマー:5’-ttactcgagaggctggggtgtgtagcg-3’(配列番号6に示す)、
制限酵素切断部位は、それぞれ、NdeI及びXhoIであった。
通常の方法で抽出したヒト副睾丸mRNA(又は実験室で調製されるヒト副睾丸cDNAライブラリー)を鋳型とし、RT−PCR増幅を行った。結果は、図1のように、理論値と一致した688bpの増幅断片を検出した。
この発現ベクターで発現されたPRDX6蛋白がPRDX6−His融合蛋白質で、分離精製しやすいように、C末端に8個のアミノ酸のLEHHHHHHを付加した。
構築方法は、1.1と同じで、相違点は、以下の一組のプライマーを使用したことである。
上流プライマー:5’-TATCCATATGGCCTCCGGTAACGCGC-3’(配列番号7に示す)、
下流プライマー:5’-TTACTCGAGATTGTGTTTGGAGAAATATTC-3’(配列番号8に示す)、
制限酵素切断部位は、それぞれ、NdeI及びXhoIであった。組み換え発現プラスミドpET32b(+)/PRDX2を得た。
2.1 PRDX6蛋白の発現
プラスミドpET32b(+)/PRDX6を大腸菌Origami B(DE3)(Novagenから購入)に形質転換し、陽性クローンを100ug/mlアンピシリン含有LB培地に接種し、37度のシェーカーで一晩培養した。
次の日に1:100で100ug/mlアンピシリン含有LB培地に移し、37度のシェーカーで菌密度OD600=0.6〜0.8になるまで培養した後、目的蛋白質PRDXの発現を誘導するように、最終濃度が0.4mMになるまでIPTGを入れ、3〜4h後遠心で菌体を収集した。
PRDX2蛋白の発現を完成し、発現方法が2.1と同じで、相違点は、PRDX6蛋白の代りにPRDX2蛋白を使用したことである。
3.1 PRDX6蛋白の精製
遠心で収集した菌体を緩衝液A(20mMリン酸塩緩衝液、150mM塩化ナトリウム、pH7.2)に再懸濁させ、氷浴で超音波粉砕し、20000gの低温(4度)遠心15minで上清を取って精製用サンプルとした。
緩衝液Aでニッケルアフィニティークロマトグラフィーカラムを平衡した後、サンプルをカラムにかけ、さらに50mMイミダゾール含有緩衝液Aでカラムを洗って不純蛋白質(ピーク1)(図2に示す)を除去し、300mMイミダゾール含有緩衝液Aで目的蛋白質(ピーク2)(図2に示す)を溶離させた。
最後に、G−25脱塩カラムで溶離した蛋白質を緩衝液Aに換えてイミダゾールを除去し、SDS−PAGE電気泳動測定を行った。
分析したところ、純度が95%以上のPRDX6蛋白を獲得し、分子量が約26.1kDであった。(図3に示す)。
PRDX2蛋白の精製を完成し、精製方法が3.1と同じで、相違点は、PRDX6蛋白の代りにPRDX2蛋白を使用したことである。
HEF細胞は、通常のヒト胚胎繊維芽細胞(Zavada ら., Nature New Biology, 240:124-125(1972);またはUS 7,811,817)であった。
培地(高糖DMEM+5%FBS、Invitrogenから購入)で細胞を蘇生し、48h培養した。
細胞が90%コンフルエンスになった後、以下の実験方法に従って実施例3で得られたPRDX6蛋白(PRDX6−His融合蛋白)を培養系に入れ、さらにH2O2を入れ、30min作用した後、MTT方法で細胞生存率を検出した。
ファクター1:H2O2レベル(1mM、0.5mM、0.25mM、0.125mM、0mM)
ファクター2:PRDX6−Hisレベル(0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml、0mg/ml)
各実験群のH2O2およびPRDX6−His濃度を表1に示す。
緩衝液(20mMリン酸塩緩衝液、150mM塩化ナトリウム、pH7.2、0.5mg/mlの発現タグ6×Hisを含有する)群:前記緩衝液だけが存在する場合、細胞生存率がPRDX6−His蛋白群(0.5mg/ml)よりも顕著に低下した。
H2O2+緩衝液(緩衝液が上述と同様)群:発現タグ6×Hisを含有する緩衝液を使用しても保護作用が生じなかった。
上述結果から、システムにPRDX6−His蛋白が共存した場合、細胞生存率が顕著に増加したことが示された。PRDX6−His蛋白は、H2O2の過酸化損傷に抵抗作用がある。
手順:
1.精子のサンプルを取り、液とした後、前進運動精子(PR)%を測定し、(PR)%<32%の精子サンプル(即ち無力精子)を選択した。
2.BWW培養液で1h懸濁した。
3.BWW培養液で精子を3回洗浄した。
4.上述精子を3組に分けた。
空白対照群(精子がBWW+緩衝液(20mMリン酸塩緩衝液、150mM塩化ナトリウム、pH7.2)に希釈)、
BSA(精子がBWW+300ug/mlウシ血清蛋白(BSA、Amrescoから購入)に希釈)、
蛋白質組(精子がBWW+300ug/ml蛋白質に希釈)。
5.2hと4hインキュベートした後それぞれ精子の各運動パラメーターを測定した。
(1)前進運動精子(PR)%<32%の精子サンプルに対し、2hインキュベートした後、HEL−S−2a蛋白(即ちPRDX2蛋白)群は、精子の活動率、前進運動精子百分率、平均軌道速度、直線速度および曲線速度が空白対照群よりも顕著に高かった。HEL−S−2a蛋白群は、精子の活動率、前進運動精子百分率および直線速度がBSA群よりも顕著に高かった。結果の統計分析を図5に示す。
(2)前進運動精子(PR)%<32%の精子サンプルに対し、2hインキュベートした後、HEL−S−128m蛋白(即ちPRDX6蛋白)群は、精子の活動率、前進運動精子百分率、平均軌道速度、直線速度および曲線速度が空白対照群よりも顕著に高かった。HEL−S−128m蛋白群は、精子の活動率、前進運動精子百分率、平均軌道速度および直線速度がBSA群よりも顕著に高かった。結果の統計分析を図6に示す。
2.36型半合成リポラーゼを加熱溶解した後、38℃に維持し、主剤の包接物を入れ、均一に混合して保温した。
3.均一に混合した保温物を膜に充填し、冷却して成形した。
7.1 精子冷凍保護剤の処方
精子冷凍保護剤100mlあたりに、
PRDX6蛋白500mg、PRDX2蛋白500mg、KCl 0.54mmol/L、
NaCl 10.0mmol/L、MgSO4 0.05mmol/L、NaH2PO4 0.03mmol/L、
NaHCO3 10mmol/L、グルコース205.4mmol/L、グリシン13.0mmol/L、
ショ糖5.0mmol/L、HEPES 2.5mmol/L、グリセリン14%(v/v)を含有する。
基本の配合に再蒸留水を使用した。
pHを7.4に調整し、0.22um無菌フィルターでろ過除菌した。
7.2.1 材料
精液サンプルは、健康で、既婚で子持ちの30〜35歳の精子提供ボランティア20名から、泌尿外科および精液のルーチン検査で正常とされた後本研究に使用した。
7.2.2 方法
各精子提供ボランティアから精液2ml以上を取り、3つに分けた。
その1つは、冷凍前の精液のルーチン検査およびSPA測定を行った。
残りの2つは、それぞれ本発明の実施例7に係る冷凍保護剤および市販品を使用して冷凍し、6ヵ月後温度を戻し、それぞれ精液のルーチン検査およびSPA測定を行った。
7.2.3 結果は図3に示す。
実施例5と7を繰り返したが、相違点は、配列番号2に示される全長Prx−6蛋白の代りに配列番号2における5〜169個目に示されるPrx−6活性断片を、配列番号4に示される全長Prx−2蛋白の代りに配列番号4における6〜164個目に示されるPrx−2活性断片を使用したことである。
9.1 動物来源:6週齡のSDラット、烟台毓?頂病院実験動物センター。
9.2 薬物:実験群:実施例3で調製されたPrx−6蛋白、対照群:生理食塩水。
9.3 角膜損傷モデルの調製
5%抱水クロラール(7ml/kg体重)を腹腔内に注射し、麻酔後散瞳薬としてトロピカミドとフェニレフリン点眼液を選び、2min毎に1回、1滴/回で20min後、散瞳後綿棒で角膜・結膜の散瞳薬を吸い取り、300nmの紫外線ランプ下に置き、ラットと紫外線ランプの相対位置の高さを固定し、且つ紫外線照射計で輻射照度を測定し、1×103Uw/cm2に維持し、毎日累計輻射量が9KJ/m2で、3日続け、ラットの角膜損傷モデルとし、スリットランプで顕微鏡観察をした。
実験は、対照群(生理食塩水を点眼)、Prx−6蛋白治療群(2mg/mlのPrx−6蛋白を点眼)を含んだ。角膜損傷2日後に投与を始め、毎日4回、毎回2滴(約30μl)で薬品をラットの眼内に点眼した。
9.5 実験結果
紫外線照射2日後、ラットの角膜が水腫し、透明度が顕著に低下した。治療の4日目に、対照群の角膜に新生血管が多く形成し、炎症反応が厳重であったが、Prx−6蛋白治療群では、新生血管がすこしだけ形成し、且つ水腫が顕著に軽減した。治療の8日目に、対照群の角膜の水腫がやや軽減し、透明度がある程度回復し、Prx−6蛋白治療群では、角膜の透明度がだいぶ回復した。治療の12日目に、対照群の角膜の透明度がまだ完全に回復せず、Prx−6蛋白治療群では、ラットの角膜がほとんど回復し、水腫がなくなった(図7)。(注:図において、左から右へ、順に対照群(2匹)、Prx−6治療群(2匹)である)。
過酸化水素は、240nmの波長で強い吸収があり、且つ濃度に比例し(A240nm×22.94=水酸化水素濃度mM)、PRDX6、PRDX2はいずれも水酸化水素を分解し、反応溶液の吸光度(A240nm)を経時的に低下させることができる。
PRDX6の実験結果は、表4に示されるように、本発明に係るPRDX6の活性が1nmol/min/ug以上に達することができることが示された。
Claims (13)
- 精子の質を改善する、または男性不妊を治療するための医薬品組成物の製造のために用いられる、PRDX2蛋白である過酸化物酸化還元酵素の使用。
- 前記医薬品組成物は、精子冷凍保護剤として用いられる、請求項1に記載の使用。
- 前記のPRDX2蛋白は、哺乳動物のPRDX2蛋白またはその活性断片またはその誘導体である、請求項1に記載の使用。
- 前記のPRDX2蛋白は、アミノ酸配列が配列番号4に示されるようなタンパク質または配列番号4における6〜164個目に示されるような活性断片、またはその発現タグと形成した融合蛋白質である、請求項1に記載の使用。
- (a)PRDX2蛋白と、
(b)薬学的に許容される担体と、
を含む、精子の質を改善する、または男性不妊を治療するための医薬品組成物。 - 前記のPRDX2蛋白は、哺乳動物のPRDX2蛋白またはその活性断片またはその誘導体である、請求項5に記載の医薬品組成物。
- 前記のPRDX2蛋白は、アミノ酸配列が配列番号4に示されるようなタンパク質または配列番号4における6〜164個目に示されるような活性断片、またはその発現タグと形成した融合蛋白質である、請求項6に記載の医薬品組成物。
- さらにPRDX6蛋白を含む、請求項5に記載の医薬品組成物。
- 前記のPRDX6蛋白は、哺乳動物のPRDX6蛋白またはその活性断片またはその誘導体である、請求項8に記載の医薬品組成物。
- 前記のPRDX6蛋白は、アミノ酸配列が配列番号2に示されるようなタンパク質または配列番号2における5〜169個目に示されるような活性断片、またはその発現タグと形成した融合蛋白質である、請求項9に記載の医薬品組成物。
- 医薬品組成物である、請求項5〜10のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
- 前記医薬品組成物は、精子冷凍保護剤である、請求項5〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記精子冷凍保護剤は、100mlあたりに、
PRDX6蛋白500mg、PRDX2蛋白500mg、KCl 0.54mmol/L、NaCl 10.0mmol/L、MgSO4 0.05mmol/L、NaH2PO4 0.03mmol/L、NaHCO3 10mmol/L、グルコース205.4mmol/L、グリシン13.0mmol/L、ショ糖5.0mmol/L、HEPES 2.5mmol/L、グリセリン14%(v/v)を含有し、再蒸留水を用いて配合され、pHが7.4に調整され、0.22um無菌フィルターでろ過除菌された、請求項12に記載の組成物。
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