JP5881042B2

JP5881042B2 - 乳化物製造用親水性ナノ粒子の製造方法

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Publication number: JP5881042B2
Application number: JP2011527914A
Authority: JP
Inventors: 田嶋　和夫; 和夫田嶋; 今井　洋子; 洋子今井
Original assignee: Kanagawa University
Current assignee: Kanagawa University
Priority date: 2010-06-23
Filing date: 2011-06-07
Publication date: 2016-03-09
Anticipated expiration: 2031-06-07
Also published as: WO2011162093A1; JPWO2011162093A1

Description

本発明は、乳化物製造用として用いる親水性ナノ粒子の製造方法、該親水性ナノ粒子を用いた乳化物の製造方法、該親水性ナノ粒子を使用する方法、乳化剤の製造方法、乳化剤調製液に関する。

従来、機能性油性基剤または機能性顆粒を水に乳化分散させる場合には、機能性油性基剤の所要ＨＬＢや顆粒表面の性質に応じて界面活性剤を選択し、乳化分散を行っていた。また、乳化剤として用いられる界面活性剤の所要ＨＬＢ値は、Ｏ／Ｗ型エマルションを作る場合とＷ／Ｏ型エマルションを作る場合とのそれぞれに応じて使い分ける必要があり、しかも、熱安定性や経時安定性が十分でないため、多種多様な界面活性剤を混合して用いていた（非特許文献１〜４等参照）。

しかしながら、界面活性剤は、生分解性が低く、泡立ちの原因となるので、環境汚染などの深刻な問題となっている。また、機能性油性基剤の乳化製剤の調製法として、ＨＬＢ法、転相乳化法、転相温度乳化法、ゲル乳化法等の物理化学的な乳化方法が一般に行われているが、いずれも油／水界面の界面エネルギーを低下させ、熱力学的に系を安定化させる作用をエマルション調製の基本としているので、最適な乳化剤を選択するために非常に煩雑かつ多大な労力を有しており、まして、多種類の油が混在していると、安定に乳化させることは殆ど不可能であった。

そこで、特許文献１には、自発的に閉鎖小胞を形成する両親媒性物質により形成され、２００ｎｍ〜８００ｎｍの粒度分布を有する親水性ナノ粒子を含有する乳化剤が開示されている。

特許第３８５５２０３号公報

"ＥｍｕｌｓｉｏｎＳｃｉｅｎｃｅ" ＥｄｉｔｅｄｂｙＰ．Ｓｈｅｒｍａｎ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓＩｎｃ．（１９６９） "Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ−ＴｈｅｏｒｙａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ" ＥｄｉｔｅｄｂｙＬｅｏｎＭ．ｐｒｉｃｅ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓＩｎｃ．（１９７７）「乳化・可溶化の技術」辻薦，工学図書出版（１９７６）「機能性界面活性剤の開発技術」シー・エム・シー出版（１９９８）

しかし、特許文献１に示される乳化剤は、両親媒性物質の粘性等が高く水への分散性が悪いため、親水性ナノ粒子を効率的に生成することが困難である。ここで、多量の両親媒性物質を水に添加すると、ゲル化や固化等するため、調製された親水性ナノ粒子分散液が期待する乳化能を得ることは難しくなる。

本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、幅広い範囲の量の親水性ナノ粒子を製造できる親水性ナノ粒子の製造方法、乳化剤の製造方法、及び乳化剤調製液を提供することを目的とする。また、本発明は、親水性ナノ粒子の新規用途を提供することを別の目的とする。

本発明者らは、両親媒性物質を良溶媒中に溶解させ、溶液を水と混合することで、乳化作用を有する親水性ナノ粒子が析出することを見出し、本発明を完成するに至った。具体的に、本発明は以下のようなものを提供する。

（１）乳化物の製造に用いられる親水性ナノ粒子の製造方法であって、
両親媒性物質を、前記両親媒性物質に対する良溶媒に溶解させる調液工程と、
前記調液工程において得られた溶液を水と混合することで、乳化作用を有する親水性ナノ粒子として前記両親媒性物質を析出させる析出工程と、を有する親水性ナノ粒子の製造方法。

（２）前記両親媒性物質が、下記の一般式で表されるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の誘導体であって、前記誘導体のエチレンオキシドの平均付加モル数（Ｅ）が３〜１００である（１）に記載の親水性ナノ粒子の製造方法。

（３）前記調液工程では、前記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の誘導体に対して０．１〜０．３３モル分率の界面活性剤を更に溶解させる（２）に記載の親水性ナノ粒子の製造方法。

（４）前記良溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ｔｅｒ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、メチルエチルケトン、１，３−プロパンジオール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、１，４−ジオキサン、ジエチレンオキシド、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、アセトン、及びテトラヒドロフランからなる群から選ばれる１種若しくは２種以上である溶媒、又は該溶媒と水との混合溶媒である（１）から（３）いずれかに記載の親水性ナノ粒子の製造方法。

（５）乳化作用を有する親水性ナノ粒子を含有する乳化剤の製造方法であって、
両親媒性物質を、前記両親媒性物質に対する良溶媒に溶解させる調液工程と、
前記調液工程において得られた溶液を水と混合することで、乳化作用を有する親水性ナノ粒子として前記両親媒性物質を析出させる析出工程と、を有する乳化剤の製造方法。

（６）両親媒性物質を、前記両親媒性物質に対する良溶媒中に溶解状態で含有し、
水と混合することで、前記両親媒性物質が乳化作用を有する親水性ナノ粒子として析出する乳化剤調製液。

（７）界面活性剤では乳化させることが困難な条件下で乳化物を製造するために、両親媒性物質により形成された親水性ナノ粒子を使用する方法。

本発明によれば、両親媒性物質が良溶媒中に溶解された溶液を水と混合することで、乳化作用を有する親水性ナノ粒子が析出する。このため、良溶媒への両親媒性物質の溶解量を適宜調節することで、幅広い範囲から所望の量の親水性ナノ粒子を製造でき、親水性ナノ粒子を製造できる。

以下、本発明の実施形態を説明するが、これが本発明を限定するものではない。

［親水性ナノ粒子の製造方法］
本発明の親水性ナノ粒子は、乳化物の製造に用いるものであり、その製造方法は調液工程と析出工程とを有する。以下、各構成を詳細に説明する。

＜調液工程＞
調液工程では、両親媒性物質を、この両親媒性物質に対する良溶媒に溶解させる。本発明で用いる両親媒性物質としては、特に限定されないが、下記の一般式１で表されるポリオキシエチレン硬化ひまし油の誘導体、もしくは一般式２で表されるジアルキルアンモニウム誘導体、トリアルキルアンモニウム誘導体、テトラアルキルアンモニウム誘導体、ジアルケニルアンモニウム誘導体、トリアルケニルアンモニウム誘導体、又はテトラアルケニルアンモニウム誘導体のハロゲン塩の誘導体が挙げられる。

一般式１

式中、エチレンオキシドの平均付加モル数であるＥは、３〜１００である。Ｅが過大になると、両親媒性物質を溶解する良溶媒の種類が制限されるため、親水性ナノ粒子の製造の自由度が狭まる。Ｅの上限は好ましくは５０であり、より好ましくは４０であり、Ｅの下限は好ましくは５である。

一般式２

式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して炭素数８〜２２のアルキル基又はアルケニル基であり、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して水素又は炭素数１〜４のアルキル基であり、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。

調液工程では、親水性ナノ粒子の乳化対象への付着力を高めるために、親水性ナノ粒子をイオン化してもよい。カチオン化のためには、イオン性界面活性剤として、アルキルまたはアルケニルトリメチルアンモニウム塩（炭素鎖長１２〜２２）、好ましくは、炭素鎖長１６のヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨｅｘａｄｅｃｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍＢｒｏｍｉｄｅ：以下、ＣＴＡＢという）、アニオン化のためには、アルキル硫酸エステル塩（ＣｎＳＯ_４ ⁻Ｍ^＋炭素鎖長ｎ＝８〜２２、Ｍ：アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム塩など）、アルキルスルホン酸塩（ＣｎＳＯ_３ ⁻Ｍ^＋炭素鎖長８〜２２、Ｍ：アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム塩など）などを用いることができる。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の誘導体、例えばＨＣＯ−１０（一般式１においてＥが１０である場合）と、ＣＴＡＢとの混合ベシクルにおいて、ＣＴＡＢのモル分率（Ｘｓ）は、０．１未満であると、混合ベシクルのカチオン性が一定に保ちにくく、０．３３超であると、安定した混合ベシクルを得られにくくなる。そこで、Ｘｓは０．１以上０．３３以下であることが好ましい。

また、親水性ナノ粒子を形成する両親媒性物質としては、リン脂質やリン脂質誘導体等を採用してもよい。リン脂質としては、下記の一般式３で示される構成のうち、炭素鎖長１２のＤＬＰＣ（１，２−Ｄｉｌａｕｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｃｈｏｌｉｎｅ）、炭素鎖長１４のＤＭＰＣ（１，２−Ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｃｈｏｌｉｎｅ）、炭素鎖長１６のＤＰＰＣ（１，２−Ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｃｈｏｌｉｎｅ）が採用可能である。

一般式３

また、下記の一般式４で示される構成のうち、炭素鎖長１２のＤＬＰＧ（１，２−Ｄｉｌａｕｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）のＮａ塩又はＮＨ４塩、炭素鎖長１４のＤＭＰＧ（１，２−Ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）のＮａ塩又はＮＨ４塩、炭素鎖長１６のＤＰＰＧ（１，２−Ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）のＮａ塩又はＮＨ４塩を採用してもよい。

一般式４

さらに、リン脂質としては、他のグリセロリン脂質（レシチン、エタノールアミン，セリン，イノシトールなど）、スフィンゴリン脂質が挙げられる。卵黄レシチンまたは大豆レシチンなどの天然物質を採用してもよい。なお、被乳化油性成分を上記親水性ナノ粒子により形成される乳化剤を用いて乳化分散する場合には、被乳化油性成分と前記乳化剤との質量比を４〜２００として接触、混和させるとよい。

＜良溶媒＞
本発明で用いる良溶媒は、用いる両親媒性物質を溶解する能力を有し、かつ水への混合性を有するものである。良溶媒には多量の両親媒性物質を溶解でき、その溶液を良溶媒の水混合性に応じた量で混合できるので、所望量の親水性ナノ粒子の製造が可能である。

良溶媒は、前述のとおり、用いる両親媒性物質に応じて適宜選択されてよいが、例えば、水への混合性に優れる点で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ｔｅｒ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、メチルエチルケトン、１，３−プロパンジオール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、１，４−ジオキサン、ジエチレンオキシド、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、アセトン、及びテトラヒドロフランからなる群から選ばれる１種若しくは２種以上である溶媒、又は該溶媒と水との混合溶媒であることが好ましい。水を含む混合溶媒の場合、水の含有率は、両親媒性物質の溶解度を所望の程度を下回らない範囲で、適宜設定されてよい。

なお、良溶媒は、上記のものに限られず、ベンジルアルコール、ｎ−ブタノール等であってもよい。これらの溶媒は、水への混合性が優れてはいないが、両親媒性物質の溶解能に優れるため、多くの両親媒性物質を高濃度で溶解する溶液を形成できる。これにより、水と混合する溶液の量が少量に抑えられるため、水への混合性に低さが問題となりにくい。このように、本発明における良溶媒は、両親媒性物質の溶解度と水への混合性とのバランスを考慮して、適宜選択されてよい。

＜析出工程＞
析出工程では、調液工程において得られた溶液を水と混合することで、乳化作用を有する親水性ナノ粒子として両親媒性物質を析出させる。

溶液と水との混合は、撹拌等の外的作用を介して行ってもよく、良溶媒の水混合性に依存した拡散による自発的なものであってもよい。ただし、効率の観点からは前者が好ましい。なお、撹拌は、溶液の水への添加もしくは水の溶液への添加と同時に行ってもよく、添加後に行ってもよい。なお、水は、イオン交換水、純水、超純水、水道水のいずれでもよく、求められる純度に応じて適宜選択されてよい。

このようにして析出する親水性ナノ粒子は、分散液中０．１〜２０質量％で存在する場合に、平均粒子径２０ｎｍ〜８００ｎｍ程度である。かかる粒度分布を有する親水性ナノ粒子は、使用時にエマルション形成の工程で親水性ナノ粒子が細粒化されることで、平均粒子径８〜５００ｎｍ程度の優れた安定したエマルション形成作用を呈することになる。なお、本明細書における平均粒子径は個数頻度に基づく平均値を指し、測定装置は「ＦＰＡＲ（大塚電子（株）社製）」である。

［乳化剤の製造方法］
本発明は、親水性ナノ粒子を含有する乳化剤の製造方法も提供する。この方法は、前述した親水性ナノ粒子を製造する方法と同様の工程を有する。

析出した親水性ナノ粒子は、水及び良溶媒の混合溶媒中に分散している。かかる分散液は、親水性ナノ粒子による乳化の対象に応じて適宜処理してもよく、無処理のまま乳化剤としてもよい。

乳化物が、例えば生体に使用される物、具体的には被摂取物（例えば飲食品、経口投与製剤）、外用剤、化粧品、農薬等、あるいは良溶媒に侵される物（例えば、タンパク質）として使用される場合には、安全性の向上や刺激性の低下等の観点から、良溶媒の含有量が低いことが好ましい。そこで、良溶媒の含有量を低減させる処理（例えば分留、水希釈）を行ってもよい。分散液における水含有率が過大であると、親水性ナノ粒子の保存性が低下するため、良溶媒の含有量を低減させる処理（例えば分留、水希釈）は、乳化の長時間前に行わないことが望ましい。なお、乳化物が、生体に使用されない物、例えば燃料、塗料等に使用される場合には、上記処理を行わなくてもよい。

［使用］
前述した方法で製造される親水性ナノ粒子及び乳化剤は、種々の油性物質の乳化に使用できる。具体的には、乳化剤に、水相に分配される物質を適宜添加し又は添加せずに、油性物質と混合することで、油性物質を含む油相と、水相とが分散したエマルションを製造できる。なお、油性物質とは、油のみ又は油を主成分として含む物質をいう。詳細な使用手順は、特許第３８５５２０３号公報に記載されている。

親水性ナノ粒子及び乳化剤は、機能性油性基剤と水、または機能性顆粒と水などの界面に対して、熱安定性や経時安定性に優れた乳化分散系を形成できる。このため、本発明の乳化分散剤は、長期間に亘る幅広い温度領域での安定な乳化に使用できる。また、一種類の乳化分散剤を用いて、被乳化油剤の所要ＨＬＢ値又は機能性顆粒の表面状態に関係なく、油性物質を乳化分散できるので、炭化水素系油剤やシリコン系油剤の乳化にも使用できる。このため、多種類の混在している油を併せて乳化するためにも使用できる。従って、本発明の親水性ナノ粒子及び乳化剤は、軽油、Ａ重油、Ｃ重油、タール、バイオディーゼル燃料、再生重油、廃食油、化粧油、食用油、工業用油剤（例えばシリコン油、灯油）等の種々の油への水の乳化に使用し得る。

その他、本発明の親水性ナノ粒子及び乳化剤は、界面活性剤では乳化させることが困難な条件下で乳化物を製造するために使用し得る。かかる条件としては、強酸性（例えばｐＨ４以下）及び強塩基性（例えばｐＨ１２以上）の条件、高塩濃度（例えば０．１モル／Ｌ以上）の条件、天然物油剤（植物油、鉱物油）の乳化、高融点（例えば５０℃以上）の油剤（乳化時は高温で液状、乳化後に固化してしまう油剤）の乳化が挙げられる。

（参考例）
前述した一般式１におけるエチレンオキシドの平均付加モル数（Ｅ）が１００であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の誘導体（ＨＣＯ−１００）を、種々の割合で６０℃の水に滴下して撹拌した。その混合物の状態を表１に示す。

次に、ＨＣＯ−１００、水及びエタノール又はイソプロピルアルコールを７：１．５：１．５（質量比）の比率で混合した。すると、エタノール及びイソプロピルアルコールのいずれを用いた場合も、混合物は均一な液体であった。従って、水のみの溶媒を用いた場合にはゲル化するような多量の両親媒性物質も、良溶媒を用いることで溶解できることが確認された。

本発明者らが、各々の両親媒性物質に関し、溶解性に優れる良溶媒を調査した結果を次に示す。なお、表２において、○は溶液を形成したこと、×は溶液を形成できない又は沈殿を生じたことを示す。

＜実施例１＞ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の誘導体
ＨＣＯ−１０、水及びエタノールを７：１．５：１．５（質量比）の比率で混合して得られる溶液１０ｍＬを、２５℃の水１Ｌに添加し、５００ｒｐｍで５分間に亘って撹拌することによって混合した。得られた混合物について、粒度分布測定装置ＦＰＡＲ（大塚電子（株）社製）で粒度分布を測定したところ、親水性ナノ粒子の存在を示すピークが４００ｎｍ付近の他、数μｍの所にもピークが確認された。

（比較例）
前述した一般式１におけるエチレンオキシドの平均付加モル数（Ｅ）が１０であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の誘導体（ＨＣＯ−１０）を、６０℃の水に滴下した。ＨＣＯ−１０の滴下量は、質量比１：９（ＨＣＯ−１０：水）とした。得られた混合物について、粒度分布測定装置ＦＰＡＲ（大塚電子（株）社製）で粒度分布を測定したところ、親水性ナノ粒子の存在を示すピークが４００ｎｍ付近の他、数μｍの所にもピークが確認された。

（評価）
実施例１及び比較例の分散液を、表３及び４に示す各質量比でＡ−重油と、室温でホモミキサーを用いて、８０００ｒｐｍで約５分間撹拌して乳化し、その乳化状態を評価した。なお、評価基準は、次の通りである。
○：相分離なし、△：比重差による分離（コアセルベーション）、×：分離
１：Ｏ／Ｗ型エマルション、２：Ｗ／Ｏ型エマルション、３：Ｗ／Ｏエマルションと分離水相

表３及び４に示されるように、比較例の分散液では、８０質量％以上のＡ重油を乳化できず、また６０〜７０質量％のＡ重油の乳化安定性が不充分であった。これに対し、実施例１の分散液では、あらゆる量、少なくとも９５質量％以下の量のＡ重油が、安定的にかつ良好に乳化された。

＜実施例２＞リン脂質
表２に示す、水素化レシチンのクロロホルム溶液を、実施例１と同様の手順で、水と混合した。得られた混合物について、実施例１と同様に粒度分布を測定したところ、親水性ナノ粒子の存在を示すピークが１００ｎｍ付近に確認された。

得られた分散液を、表５に示す条件の範囲で各油と実施例１と同様に撹拌して乳化し、その乳化状態を評価した。評価基準は前述のとおりである。

表５に示されるように、実施例２の分散液は、種々の油を幅広い範囲の混合量比に亘って安定に乳化した。

Claims

乳化作用を有する親水性ナノ粒子を含有する乳化剤の製造方法であって、
両親媒性物質を、前記両親媒性物質に対する良溶媒に溶解させる調液工程と、
前記調液工程において得られた溶液を水と別途混合することで、乳化作用を有する親水性ナノ粒子として前記両親媒性物質を析出させる析出工程と、を有し、
前記良溶媒が水を含む混合溶媒である場合、該良溶媒中の水の含有率は、５０質量％以下であり、該混合溶媒に含まれる水は、前記析出工程において別途混合される水でない、乳化剤の製造方法（ただし、リン脂質である両親媒性物質を除く）。
両親媒性物質を、前記両親媒性物質に対する良溶媒中に溶解状態で含有する乳化剤調製液であって、
該乳化剤調製液は、水と別途混合することで、前記両親媒性物質が乳化作用を有する親水性ナノ粒子として析出するものであり、
前記良溶媒が水を含む混合溶媒である場合、該良溶媒中の水の含有率は、５０質量％以下であり、該混合溶媒に含まれる水は、前記乳化剤調製液において親水性ナノ粒子が析出する際に該乳化剤調製液と混合される水でない、乳化剤調製液（ただし、リン脂質である両親媒性物質を除く）。
乳化作用を有する親水性ナノ粒子を含有する乳化剤の製造方法であって、
両親媒性物質を、前記両親媒性物質に対する良溶媒に溶解させる調液工程と、
前記調液工程において得られた溶液を水と別途混合することで、乳化作用を有する親水性ナノ粒子として前記両親媒性物質を析出させる析出工程と、を有し、
前記両親媒性物質が、水素化レシチン又はレシチンであり、
前記両親媒性物質が水素化レシチンである場合、前記良溶媒は、クロロホルムからなる溶媒、又は該溶媒と水との混合溶媒であり、
前記両親媒性物質がレシチンである場合、前記良溶媒は、テトラヒドロフランもしくはクロロホルムからなる溶媒、又は該溶媒と水との混合溶媒であり、
前記良溶媒が水を含む混合溶媒である場合、該良溶媒中の水の含有率は、５０質量％以下であり、該混合溶媒に含まれる水は、前記析出工程において別途混合される水でない、乳化剤の製造方法。
両親媒性物質を、前記両親媒性物質に対する良溶媒中に溶解状態で含有する乳化剤調製液であって、
該乳化剤調製液は、水と別途混合することで、前記両親媒性物質が乳化作用を有する親水性ナノ粒子として析出するものであり、
前記両親媒性物質が、水素化レシチン又はレシチンであり、
前記両親媒性物質が水素化レシチンである場合、前記良溶媒は、クロロホルムからなる溶媒、又は該溶媒と水との混合溶媒であり、
前記両親媒性物質がレシチンである場合、前記良溶媒は、テトラヒドロフランもしくはクロロホルムからなる溶媒、又は該溶媒と水との混合溶媒であり、
前記良溶媒が水を含む混合溶媒である場合、該良溶媒中の水の含有率は、５０質量％以下であり、該混合溶媒に含まれる水は、前記乳化剤調製液において親水性ナノ粒子が析出する際に該乳化剤調製液と混合される水でない、乳化剤調製液。