KR20010101837A - 리포좀 크기 조절 방법 - Google Patents
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Abstract
선택된 입자 크기로 리포좀을 제조하는 방법이 개시된다. 이 방법에서, 지질 용매에 용해된 소포체-형성 지질을 제 2 용매로 수화하여, 지질 용매 10 중량% 초과 및 50 중량% 미만의 수화 혼합물을 형성한다. 지질 용매 중 지질 용매의 표적량은, 원하는 입자 크기를 수득하도록 선택된다.
Description
리포좀은 하나 이상의 완전히 밀폐된 지질 이중층으로 둘러싸인 구형의 수성 입자이고, 전형적으로 약 70 nm 내지 수천 nm 의 직경을 갖는다. 지난 10 년에 걸쳐, 리포좀은 제약학적 및 화장적 제제를 수송하는 부형제로서 중요했다. 이 제제는 제제의 친수성에 따라, 수성 구획 내에 담겨 있거나 리포좀 지질 이중층 내에 통합되어 있다.
리포좀을 제조하는 방법은 이미 당업계에 공지되어 있다. 하나 초과의 지질 이중층을 갖는 리포좀인 다중라멜라 소포체는 유기 용매로부터 소포체-형성 지질(들)을 플라스크의 벽 상의 박막 내에 감압 하에 회전 증발에 의해 침적시킴으로써 가장 간단히 제조된다. 수성 완충액을 첨가하고, 지질 혼합물 내에서 지질의 결정질 용융 온도 이상의 온도 또는 가장 높은 용융 성분의 더 높은 결정질 용융 온도 이상의 온도에서 지질을 수화한다. 수성 완충액을, 흔들면서, 예를 들어 교반, 초음파처리, 와류하면서 첨가하여, 리포좀의 현탁액을 수득한다.
리포좀 형성 후, 리포좀을 사이징(sizing)하여, 더 작고/작거나 더 균일한 분포의 입자 크기를 수득한다. 일반적인 사이징 방법은 일련의 사이징된 필터를 통해 리포좀 현탁액을 압출하는 것이다. 이와 다르게는, 현탁액을 초음파처리하여 리포좀을 더 작은 입자로 파쇄함으로써, 리포좀을 사이징한다.
작은 단일라멜라 소포체 및 큰 단일라멜라 소포체(SUV 및 LUV)는 하나의 지질 이중층이 있는 리포좀이고, 다수의 기술에 의해 제조될 수 있다. SUV 는 전형적으로 직경이 20 내지 50 nm 의 범위이고, 에탄올 중 지질의 희석액을 수상으로 빠르게 주입하여 형성될 수 있다(소위 에탄올 주입 방법). SUV 를 형성하는 다른 기술은 다중라멜라 소포체를 강하게 초음파처리하는 것이다. 큰 단일라멜라 소포체는 크기가 수백 나노미터 내지 수 마이크론일 수 있고, 전형적으로 지질, 완충액 및 유기 용매의 유중수 에멀젼으로부터 유기 용매를 감압하에 제거하는 역상 증발 방법으로 제조된다.
본 발명의 개요
따라서, 본 발명의 목적은 원하는 직경을 갖는 리포좀을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선택된 크기를 갖는 리포좀을 수득하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 수화 조성물의 조성을 선택하여 리포좀의 크기를 조절하는 방법을 제공하는 것이다.
한편으로, 본 발명은 원하는 리포좀 입자 크기를 수득하는 방법을 포함한다.이 방법은 지질 용매에 용해된 소포체-형성 지질을 제 2 용매로 수화하여 10 내지 50 중량% 의 지질 용매의 양을 함유하는 수화 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 원하는 입자 크기를 수득하기 위해 지질 용매의 양을 선택하고 지질 용매의 양은 수화 혼합물 중 제 2 용매와 혼합될 수 있다.
하나의 구현예에서, 지질 용매는 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 부탄올이다.
하나의 구현예에서, 소포체-형성 지질은 하전된 소포체-형성 지질, 예를 들어 양이온성 지질 DODAC 또는 음이온성 지질 DSPE 이다. 또다른 구현예에서, 소포체-형성 지질은 중성 소포체-형성 지질이다.
그 외의 다른 구현예에서, 수화는 또한 폴리에틸렌글리콜과 같은 친수성 중합체 사슬로 유도체화된 소포체-형성 지질을 수화하는 것을 포함한다.
하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법의 제 2 용매는 물이다.
또다른 구현예에서, 수화는 제 2 용매로 치료제를 수화하는 것을 포함한다. 그와 다르게는, 수화는 지질 용매로 치료제를 수화하는 것을 더 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 치료제는 하나 이상의 아실 사슬로 유도체화된 방사선민감제(radiosensitizer)이다. 바람직한 유도체화 방사선민감제는 디팔미토일 5-요오도-2-데옥시우리딘이다.
다른 구현예에서, 치료제는 핵산이다.
다른 한편으로, 본 발명은 상기에 기재된 방법에 따라 제조되고 추가로 치료제를 포함하는 리포좀 조성물을 포함한다.
다른 한편으로, 본 발명은 지질 용매에 소포체-형성 지질을 혼합하고; 제 2 용매를 첨가하여 지질 용매량을 10 중량% 초과 및 약 50 중량% 미만으로 달성함으로써 최소 입자 크기를 갖는 리포좀을 수득하는 방법을 포함하는데, 여기서 지질 용매량이 10 중량% 미만 또는 50 중량% 초과인 것을 제외하고 유사한 배합으로 제조된 리포좀보다 크기가 더 작은 리포좀을 수득하도록 지질 용매의 양을 선택한다.
본 발명의 또 다른 면에서, 선택된 크기를 갖는 리포좀을 형성하기 위해 리포좀 조성을 결정하는 방법을 설명하고 청구한다. 이 방법은 지질 용매에 소포체-형성 지질을 혼합하고; 일정량의 제 2 용매로 지질을 수화하여 리포좀의 현탁액을 수득하는 것을 포함한다. 현탁액의 리포좀 입자 직경을 측정하고 수화 및 측정 단계를 반복하여, 지질 용매의 양의 함수로 리포좀 입자 직경의 프로파일을 얻는다. 프로파일을 토대로, 선택된 리포좀 입자 직경을 달성하는데 필요한 지질 용매의 양을 선택한다.
본 발명의 상기 및 다른 목적 및 특징은, 하기 본 발명의 자세한 기술을 첨부된 도면과 연결시켜 읽었을 때 더 완전히 이해될 것이다.
본 발명은 생성되는 리포좀 크기에 대한 조절을 제공하는 리포좀 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에 따라 제조된 조성물에 관한 것이다.
도 1A 내지 1B 는 난(卵) 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, N,N-디올레오일-N,N-디메틸암모늄 클로라이드(DODAC) 및 분자량 2000 달톤의 폴리에틸렌글리콜로 유도체화된 세라미드(C20PEG-세라미드)로 포획된 올리고뉴클레오티드와 함께 제조되는 리포좀 현탁액에 해당하고, 여기서 각각의 현탁액의 조성은 도 1A 의 상 도표에 나타내고 각각의 현탁액 중 리포좀의 평균 입자 직경(nm)은 지질 중량% 및 에탄올 중량% 모두의 함수로서 도 1B 에 좌표로 나타내며;
도 2A 내지 2B 는 부분적으로 수소화된 콩 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, DODAC 및 mPEG 로 유도체화된 중성 지질(mPEG-DS) 로 제조되고 포획된 올리고뉴클레오티드를 함유하는 리포좀 현탁액에 해당하고, 여기서 각각의 현탁액의 조성은 도 2A 의 상 도표에 나타내고 각각의 현탁액 중 리포좀의 평균 입자 직경(nm)은 지질 중량% 및 에탄올 중량% 모두의 함수로서 도 2B 에 좌표로 나타내며;
도 3A 내지 3B 는 부분적으로 수소화된 콩 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, DODAC 및 메톡시-폴리에틸렌 글리콜로 유도체화된 음이온성 지질(디스테아로일 포스파티딜-에탄올아민, DPSE)(mPEG-DSPE)로 제조되고 포획된 올리고뉴클레오티드를 갖는 리포좀 현탁액에 해당하고, 여기서 각각의 현탁액의 조성은 도 3A 의 상 도표에 나타내고 각각의 현탁액 중 리포좀의 평균 입자 직경(nm)은 지질 중량% 및 에탄올 중량% 모두의 함수로서 도 3B 에 좌표로 나타내며;
도 4A 내지 4B 는 부분적으로 수소화된 콩 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 mPEG-DSPE 로 제조된 리포좀 현탁액에 해당하고, 여기서 각각의 현탁액의 조성은 도 4A 의 상 도표에 나타내고 각각의 현탁액 중 리포좀의 평균 입자 직경(nm)은 지질 중량% 및 에탄올 중량% 모두의 함수로서 도 4B 에 좌표로 나타내며;
도 5A 내지 5B 는 부분적으로 수소화된 콩 포스파티딜콜린 및 콜레스테롤로 제조된 리포좀 현탁액에 해당하고, 여기서 각각의 현탁액의 조성은 도 5A 의 상 도표에 나타내고 각각의 현탁액 중 리포좀의 평균 입자 직경(nm)은 지질 중량% 및 에탄올 중량% 모두의 함수로서 도 5B 에 좌표로 나타내며;
도 6A 내지 6B 는 부분적으로 수소화된 콩 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 mPEG-DSPE 로 제조된 리포좀 현탁액에 해당하고, 여기서 각각의 현탁액의 조성은 도 6A 의 상 도표에 나타내고 각각의 현탁액 중 리포좀의 평균 입자 직경(nm)은 지질 중량% 및 에탄올 중량% 모두의 함수로서 도 6B 에 좌표로 나타내며;
도 7A 내지 7B 는 부분적으로 수소화된 콩 포스파티딜콜린 및 콜레스테롤로 제조된 리포좀 현탁액에 해당하고, 여기서 각각의 현탁액의 조성은 도 7A 의 상 도표에 나타내고 각각의 현탁액 중 리포좀의 평균 입자 직경(nm)은 지질 중량% 및 에탄올 중량% 모두의 함수로서 도 7B 에 좌표로 나타내며;
도 8 은 3',5'-디팔미토일-5-요오도-2'-데옥시우리딘의 합성에 대한 합성 반응식이고;
도 9 는 HSPC, mPEG-DSPE 및 dpIUdR 로 구성된 리포좀 지질의 수화 동안의 에탄올 중량% 의 함수로서의 리포좀 크기(nm)의 좌표이며;
도 10 은 에탄올 및 물에 dpIUdR 을 포함하는 리포좀의 형성에 관한 상 도표이고, 바람직한 작용 영역을 보여준다.
I.정의 및 약어
"소포체-형성 지질"은 안정한 미셀 또는 리포좀 조성물의 일부를 형성할 수 있는 임의의 지질을 가리키고, 전형적으로 1 또는 2 개의 소수성 아실 탄화수소 사슬 또는 스테로이드기를 포함하고, 그의 극성 헤드(head) 기에서 화학적으로 반응성인 기, 예를 들어 아민, 산, 에스테르, 알데히드 또는 알콜을 함유할 수 있다.
"지질 용매"는 임의의 온도에서 소포체-형성 지질을 용해시킬 수 있는 임의의 용매이다.
"제 2 용매"는 적어도 일부의 비율로 완전히 또는 부분적으로 지질 용매와 혼합될 수 있는 용매를 가리킨다.
"dpIUdR"은 3',5'-디팔미토일-5-요오도-2'-데옥시우리딘을 가리킨다.
"DODAC"는 양이온성 지질 N,N-디올레오일-N,N-디메틸암모늄 클로라이드를 가리킨다.
"mPEG-DSPE"는 메톡시-폴리에틸렌 글리콜(mPEG)로 유도체화된 디스테아로일 포스파티딜-에탄올아민(DPSE)를 가리킨다. mPEG 는 500 내지 20,000 달톤, 바람직하게는 1,000 내지 5,000 달톤의 분자량을 가질 수 있다.
"mPEG-DS"는 mPEG 로 유도체화된 지질을 형성하는 중성 소포체를 가리킨다.
II.본 발명의 방법
한편으로, 본 발명은 리포좀의 입자 크기가 조절되는 리포좀의 제조 방법을 포함한다. 다른 한편으로, 이 방법은 원하는 입자 크기를 갖는 리포좀을 수득하기 위한 수단 및 최소 입자 크기를 갖는 리포좀 현탁액을 수득하기 위한 수단을 제공한다. 상기 측면들을 이제 실시예 1 내지 8 을 통해 설명할 것이다.
실시예 1 은 리포좀의 현탁액의 제조를 설명하는데, 여기서 리포좀을 형성하는 지질은 난 포스파티딜콜린(EPC), 콜레스테롤, DODAC 및 C20PEG-세라미드가50:25:15:10 의 몰 비로 구성되었다. 지질을 에탄올에 용해시켰다. 지질의 혼합물로부터의 분취량을 염기 34 개의 길이의 올리고뉴클레오티드 20 mg/mL 를 함유하는 수용액으로 수화시켜 에탄올 농도가 다양한 6 개의 리포좀 현탁액을 형성했다. 현탁액의 조성이 도 1A 의 상 도표 상에 나타나 있고, 나와 있는 바와 같이 조성은 대략 지질 0.6 중량% 또는 대략 지질 6 중량% 중 하나이다. 지질 0.6 % 에서의 에탄올은 9.5, 19.3 및 39 중량% 였다. 지질 6 % 에서의 에탄올은 5.9, 15.8 및 35.5 중량% 였다. 실시예 1 의 표 1 은 각각의 리포좀 현탁액의 조성을 요약한다.
각각의 현탁액의 평균 입자 직경을 수화 직후 준-탄성 광 산란으로 측정했다. 결과를 표 1 에 나타내고(하기 실시예 1 참조) 지질 중량% 및 에탄올 중량% 에 대해 도 1B 에 좌표로 나타낸다. 그 도면에서 알 수 있듯이, 2 개의 지질 수준(0.6 중량% 및 6 중량%)에서의 각각의 조성에 대해, 리포좀 직경이 최소화되는 지질 용매의 범위가 있다. 대략 지질 0.6 중량% , 에탄올 약 12 내지 35 중량% 를 갖는 리포좀에 대해서 리포좀 입자 크기는 100 nm 미만이다. 대략 지질 6 중량% 를 갖는 리포좀의 경우, 리포좀 크기가 에탄올 6 내지 35 중량% 에서 최소화될 때 선택된 에탄올 범위에서의 최소 입자 크기 효과는 더 명확하다.
실시예 2 는 본 발명의 방법의 다른 실시예를 제공하고, 여기서 리포좀의 입자 크기는 수화 혼합물의 조성, 예를 들어 지질 용매 및 제 2 용매의 양에 의해 조절된다. 상기 실시예에서 부분적으로 수소화된 콩 포스파티딜콜린(PHSPC), 콜레스테롤, DODAC 및 mPEG-DS 가 50:25:15:10 의 몰 비로 구성되는 리포좀을 제조했다. 지질을 에탄올에 용해시키고, 34 개의 염기의 길이를 갖는 올리고뉴클레오티드를함유하는 수용액으로 수화시켰다. 수화 혼합물의 조성이 다른 리포좀 현탁액 9 개를 제조하고, 각각의 조성을 도 2A 의 상 도표 상에 나타낸다.
각각의 현탁액 중 리포좀의 평균 입자 직경을 수화 직후에 측정하고, 5 ℃ 에서 하룻밤 저장한 후에 다시 측정했다. 그 결과를 하기 표 2 에 나타내고, 수화 직후 측정한 직경을 에탄올 중량% 및 지질 중량% 의 함수로 도 2B 에 좌표로 나타낸다. 그 도면에서 알 수 있듯이, 지질 용매의 양과 리포좀 크기 사이에는 뚜렷한 관계가 있다. 더 구체적으로, 리포좀 직경이 최소화되는 간격이 있다. 이 간격은 상기 특정 지질 혼합물에 대해서 에탄올 5 내지 30 중량% 사이에 있다. 가장 작은 리포좀 크기는 에탄올 12.9 중량% 에서 존재했고, 에탄올의 양이 12.9 중량% 를 기준으로 증가하거나 감소함에 따라 리포좀 크기가 증가했다.
따라서, 한편으로, 본 발명은 실시예 2 에서 설명된 것처럼 연구를 수행함으로써 최소 직경을 갖는 리포좀을 수득하는 방법을 포함한다. 즉, 소포체-형성 지질 또는 지질의 혼합물을 지질 용매로 용매화하고 제 2 용매로 수화하여 리포좀을 형성한다. 생성된 수화 혼합물 중 지질 용매의 백분율을 다양화하고, 리포좀 크기를 측정한다. 지질 용매 함량의 함수로서의 리포좀 크기의 프로파일을 구축하여, 수화 혼합물의 조성을 결정하고 이로써 최소 리포좀 직경을 구한다. 프로파일을 사용하여 특정 지질 용매 농도에서 최소 리포좀 직경을 결정할 수 있고, 또한 임의의 원하는 리포좀 크기를 달성하기 위해 수화 조성에서 지질 용매 함량을 결정할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명을 지지하기 위해 본 방법에 대한 지질 조성의 영향을 시험하는 추가의 연구를 수행했다. 실시예 3 에서, 하전된 모노-음이온성 PEG 지질 접합체, mPEG-DSPE 를 사용하여 리포좀을 형성했다. 9 개의 리포좀 현탁액을 제조하고, 각각의 조성을 도 3A 의 상 도표에 나타낸다. 각각의 현탁액에서의 입자 크기를 광 산란으로 측정했고, 그 값을 하기 표 3 에 기재하고, 도 3B 에 좌표로 나타냈다. 리포좀 크기와 지질 용매 함량 사이의 상호관계는 도 3B 에서 보여지는 것처럼 쉽게 식별되고, 여기서 리포좀 직경은 에탄올 약 15 내지 35 % 에서 최소화된다.
실시예 1 내지 3 에서, 리포좀 조성물은 중성 소포체-형성 지질 또는 음이온성 소포체-형성 지질 및 양이온성 소포체-형성 지질을 포함했다. 본 발명의 사용에 있어서, 당업자에게 공지된 임의의 소포체-형성 지질이 적절하고, 이는 물에서 자발적으로 이중층 소포체로 형성될 수 있는 지질, 예를 들어 소수성 부분이 이중층 막의 내부 소수성 영역과 접촉하고 헤드 기 부분이 막의 외부 극성 표면으로 향하는 인지질을 포함한다.
상기 유형의 소포체-형성 지질은 바람직하게는 2 개의 탄화수소 사슬, 전형적으로 아실 사슬, 및 헤드 기 (극성이거나 무극성임)를 갖는 것이다. 다양한 합성 소포체-형성 지질 및 천연-발생 소포체-형성 지질이 있고, 그 예로 인지질, 예를 들어 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티드산, 포스파티딜이노시톨 및 스핑고미엘린이 있고, 이들의 경우, 2 개의 탄화수소 사슬은 그 길이가 전형적으로 탄소수 약 14 내지 22 이고, 불포화 정도가 다양하다. 상기에 기재된, 아실 사슬이 다양한 포화 정도를 갖는 지질 및 인지질은 시판되거나, 공개된 방법에 따라 제조될 수 있다. 다른 적절한 지질은 당지질, 세레브로시드 및 스테롤, 예를들어 콜레스테롤을 포함한다.
양이온성 지질은 또한 본 발명의 리포좀에서 사용하기에 적절하고, 여기서 양이온성 지질은 지질 조성물의 소수 성분 또는 주요 또는 단독 성분으로서 포함될 수 있다. 상기 양이온성 지질은 전형적으로 친유성 부분, 예를 들어 스테롤, 아실 또는 디아실 사슬을 갖고, 여기서 지질은 전체 순 양전하를 갖는다. 바람직하게는, 지질 담체의 헤드 기는 양전하를 보유한다. 양이온성 지질의 예는 N,N-디올레오일-N,N-디메틸암모늄 클로라이드(DODAC); 1,2-디올레일록시-3-(트리메틸아미노) 프로판(DOTAP); N-[1-(2,3,-디테트라데실록시)프로필]-N,N-디메틸-N-히드록시에틸암모늄 브로마이드(DMRIE); N-[1-(2,3,-디올레일록시)프로필]-N,N-디메틸-N-히드록시 에틸암모늄 브로마이드(DORIE); N-[1-(2,3-디올레일록시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA); 3 [N-(N',N'-디메틸아미노에탄) 카르바모일] 콜레스테롤(DC-Chol); 및 디메틸디옥타데실암모늄(DDAB)를 포함한다.
양이온성 소포체-형성 지질은 또한 중성 지질, 예를 들어 디올레오일포스파티딜 에탄올아민(DOPE) 또는 양쪽성 지질, 예를 들어 폴리리신 또는 다른 폴리아민 지질과 같은 양이온성 지질로 유도체화된 인지질일 수 있다. 예를 들어, 중성 지질(DOPE)은 폴리리신으로 유도체화되어 양이온성 지질을 형성할 수 있다.
또한 지질 이중층에 안정적으로 삽입된 다른 지질이 고려되고, 스테로이드, 예를 들어 콜레스테롤이 포함된다.
또한 실시예 1 내지 3 에서, 친수성 중합체로 유도체화된 소포체-형성 지질이 지질 혼합물에 포함되었다. 예를 들어 U.S. 특허 제 5,013,556 호에 기재된 것처럼, 리포좀 조성물에 상기 유도체화 지질을 포함하면서 리포좀 주변의 친수성 중합체 사슬의 표면 코팅이 형성된다. 친수성 중합체 사슬의 표면 코팅은 상기 코팅이 결여된 리포좀과 비교시 리포좀의 생체내 혈액 순환 수명을 증가시키는데 효과적이다. 상기에 재인용된 지질 중 임의의 것에 접합된 다른 친수성 중합체가 적절하고, 이는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐메틸에테르, 폴리메틸옥사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리히드록시프로필옥사졸린, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리디메틸아크릴아미드, 폴리히드록시프로필메타크릴레이트, 폴리히드록시에틸아크릴레이트, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아스파르트아미드 및 친수성 펩티트 서열을 포함한다. 이 중합체는 U.S. 특허 제 5,395,619 호 및 제 5,631,018 호에 기재된 것처럼 동종중합체 또는 블록 또는 랜덤 공중합체로서 사용될 수 있다. 바람직한 친수성 중합체 사슬은 폴리에틸렌글리콜(PEG)이고, 바람직하게는 PEG 사슬이 500 내지 10,000 달톤의 몰 중량을 갖고, 더 바람직하게는 1,000 내지 5,000 달톤을 갖는다. PEG 의 메톡시 또는 에톡시-캡핑된 유사체는 또한 바람직한 친수성 중합체이고 다양한 중합체 크기, 예를 들어 120 내지 20,000 달톤으로 시판된다.
친수성 중합체로 유도체화된 소포체-형성 지질의 제조가 예를 들어 U.S. 특허 제 5,395,619 호에 기재되어 있다. 상기 유도체화 지질을 포함하는 리포좀의 제조도 또한 기재되어 있고, 여기서 전형적으로, 상기 유도체화 지질 1 내지 20 몰% 가 리포좀 제형물에 포함된다.
선택된 소포체-형성 지질 또는 지질의 혼합물을 "지질 용매"로 용매화한다.여기에서 사용된 "지질 용매"는 임의의 온도에서 리포좀의 지질 성분이 가용성인 유기 용매를 가리킨다. 지질 용매의 예는 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 부탄올 등, 및 저분자량 폴리올, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 에틸렌글리콜을 포함한다. 지질을 원하는 몰 비로 용매에 첨가하고 용해될 때까지 혼합하며, 필요하면 가열한다. 이어서 제 2 용매의 양을 지질 용매 혼합물에 첨가하여 수화 혼합물을 형성한다. 여기에 사용된 제 2 용매는 일부의 비율로 지질 용매와 혼합될 수 있고, 바람직하게는 생성된 수화 혼합물에서 지질 용매와 혼합될 수 있는 용매를 가리킨다. 지질 용매의 중량% 를 약 10 내지 50 중량% 사이의 선택된 지점에 이르기에 충분한 양, 더 바람직하게는 지질 용매 15 내지 45 중량% 의 범위, 가장 바람직하게는 지질 용매 20 내지 40 중량% 의 범위로 지질 용매 혼합물에 제 2 용매를 첨가하여 상기에 기재된 것처럼 원하는 크기를 갖는 리포좀을 수득한다.
실시예 4 내지 8 은 양이온성 지질(DODAC)이 없고 폴리뉴클레오티드가 없는 리포좀 지질 혼합물을 사용한 연구 내용을 더 설명한다. 실시예 4 에서, 50.6:44.3:5.1 의 몰 비의 HSPC, 콜레스테롤 및 mPEG-DSPE 의 지질 혼합물을 제조했다. 혼합물을 수성 용매로 수화하여, 3 개의 지질 농도(0.9, 3.1 및 4.7 중량%)에서 에탄올 함량이 다양한 9 개의 리포좀 현탁액을 형성했다. 조성을 도 4A 의 상 도표에 나타내고 하기 표 4 에 나타낸다. 리포좀 크기를 측정했고 지질 및 에탄올 함량의 함수로 도 4B 에 좌표로 나타냈다. 3 개의 지질 수준에 있어서, 에탄올 약 5 내지 35 중량% 의 에탄올 농도에서 리포좀 크기가 최소화된다.
실시예 5 는 친수성 중합체로 유도체화된 지질을 포함하지 않는 지질 혼합물을 제공한다. 실시예 5 에서, mPEG-DSPE(HSPC:콜레스테롤의 몰 비 53.1:46.9)를 제외한 실시예 4 의 지질 혼합물을 사용하여 지질 0.9, 2.9 및 4.3 중량% 로 9 개의 리포좀 현탁액을 제조했다. 에탄올 함량은 4 내지 39 중량% 로 다양하고, 제조된 각각의 현탁액의 조성을 도 5A 의 상 도표 상에 나타낸다. 지질 및 에탄올 함량의 함수로서의 입자 크기는 도 5B 에 나타나 있고, 나와 있듯이 수화 혼합물의 조성을 통해서, 구체적으로는 지질 용매의 함량에 의해 리포좀 크기를 조절하는 본 발명의 방법은 심지어 유도체화 지질의 부재 하에서도 명백하다. 이전처럼 지질 용매 5 내지 35 중량% 사이에서 리포좀 크기가 지질 용매 함량과 상호관계가 있다.
실시예 6 은 몰 비 65.4:38.3:5.3 의 HSPC, 콜레스테롤 및 mPEG-DSPE 의 지질 혼합물을 사용하는 리포좀 현탁액의 제조를 설명한다. 각각의 현탁액의 조성을 도 6A 의 상 도표에 나타내고 리포좀 직경을 지질 및 에탄올 함량의 함수로서 도 6B 에 좌표로 나타낸다. 리포좀 크기는 수화 혼합물 중 에탄올 함량이 약 5 내지 35 중량% 일때 최소화된다. 각각의 지질 농도에서의 최소 리포좀 크기는 에탄올 약 15 내지 20 중량% 에 존재하고, 이 영역을 기준으로 에탄올 함량이 증가하거나 감소함에 따라 리포좀의 크기가 증가한다.
실시예 7 은 mPEG-DSPE 를 제외하는 것을 제외하고 실시예 6 처럼 리포좀 현탁액을 제조하는 것을 설명한다(HSPC;Chol 의 몰 비 59:41). 도 7A 의 상 도표는 각각의 현탁액의 조성을 나타내고, 도 7B 에 리포좀 크기를 좌표로 나타내고, 결과는 지질 혼합물에 mPEG-DSPE 가 존재하는 것으로 수득된 것과 유사한 결과가 나타난다. 상기 결과 및 실시예 5 의 결과는, 리포좀 크기에 대한 조절이 존재하는 지질 유형에 관계없이 제공된다는 것을 보여준다.
본 발명의 방법은 다양한 치료제를 포획하는 리포좀을 제조하는데 사용될 수 있다. 치료제는 제제의 성질에 따라 지질 및 지질 용매, 또는 제 2 용매와 혼합될 수 있고, 사용된 용매에서 가용성이다. 고려되는 제제는 매우 다양하고 치료용 적용 및 진단용 적용의 용도 모두에서 사용된다. 치료제는 하기 치료적 활성을 갖는 천연 및 합성 화합물을 포함한다: 항맥관형성, 항노화, 항관절염성, 항부정맥성, 항세균성, 항콜린작용성, 항응고성, 항이뇨성, 해독성, 항간질성, 항진균성, 항염증성, 항대사성, 항편두통성, 항신생물성, 구충성, 해열성, 항발작성, 항혈청성, 항경련성, 진통성, 마취성, 베타-블로킹, 생물학적 반응 변형, 뼈 대사 조절성, 심혈관성, 이뇨성, 효소성, 임신 증강, 성장-촉진성, 지혈성, 호르몬성, 호르몬적 억제성, 칼슘과잉혈성 경감성, 저칼슘혈성 경감성, 저혈당성 경감성, 과혈당성 경감성, 면역억제성, 면역증강성, 근육 이완성, 신경전달성, 부교감신경흥분성, 교감신경흥분성 혈장 전개성(extending), 혈장 확장성(expanding), 향정신성, 혈정융해성 및 혈관확장성.
바람직한 구현예에서, 포획된 제제는 세포독성 약물, 즉 세포에 해롭거나 독성 효과가 있는 약물이다. 세포독성 제제의 예는 안트라사이클린 항생제, 예를 들어 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신 및 이들의 유사체, 예를 들어 에피루비딘 및 미톡산트론; 백금 화합물, 예를 들어 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포한한다.
포획된 제제는 또한 리보핵산 또는 합성 유사체, 펩티드에 유도체화되거나합성적으로 변형된 하나 이상의 염기 또는 염기 유사체를 포함하거나, 플라스미드 DNA 를 포함하는 서열의 일부로서 삽입된 리간드를 포함하는 유사체, 합성 올리고뉴클레오티드 또는 다른 올리고 유사체를 포함하는 핵산일 수 있다.
또한 리포좀이 기부에서 소포체-형성 지질에 부착되는, 친수성 중합체 사슬의 자유 말단부에 공유결합으로 결착된 표적 리간드를 포함할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 또한, 친수성 중합체로 유도체화된 지질이 결핍된 조성물에 대해, 표적 리간드가 표면 지질 성분에 부착함으로써 직접 리포좀 외부 표면에 부착될 수 있다. 선택된 친수성 중합체를 선택된 지질에 부착시키고 선택된 리간드와 반응시키기 위해 중합체의 부착되지 않은 자유 말단을 활성화시키는 기술은 매우 다양하고, 특히 친수성 중합체 폴리에틸렌글리콜(PEG)이 폭넓게 연구되어 왔다(Allen, T.M., 등, Biochemicia et Biophysica Acta1237:99-108 (1995); Zalipsky, S., Bioconjugate Chem.,4(4):296-299 (1993); Zalipsky, S., 등, FEBS Lett.353:71-74 (1994); Zalipsky, S., 등, Bioconjugate Chemistry, 705-708 (1995); Zalipsky, S.,STEALTH LIPOSOMES(D. Lasic 및 F. Martin, Eds.) Chapter 9, CRC Press, Boca Raton, FL (1995)).
통상, PEG 사슬은 (예를 들어 여기에 참고로 포함된 PCT 출원 제 98/16202 호에 설명된 것과 같이) 예를 들어 매우 다양한 리간드에 존재하는 설프히드릴, 아미노기, 및 알데히드 또는 케톤 (전형적으로 항체의 탄수화물 부분의 온화한 산화로부터 유도됨)과 커플링되기에 적절한 반응성 기를 포함하도록 관능화된다. 상기 PEG-말단 반응성 기의 예는 말레이미드(설프히드릴기와 반응), N-히드록시숙신이미드(NHS) 또는 NHS-카르보네이트 에스테르(1 차 아민과 반응), 히드라지드 또는 히드라진(알데히드 또는 케톤과 반응), 요오도아세틸(설프히드릴기와 우선적으로 반응성임) 및 디티오피리딘(티올-반응성)을 포함한다. 상기 기로 PEG 를 활성화시키는 합성 반응식이 U.S. 특허 제 5,631,018 호, 제 5,527,528 호, 제 5,395,619 호에 설명되어 있고, 합성 반응 과정을 설명하는 관련 부분이 참고로 여기에 명백히 포함된다.
실시예 8 은 방사선민감제 dpIUdR 을 함유하는 리포좀 조성물의 제조를 설명한다. 여기에서 IUdR 로 지칭된 5-요오도-2'데옥시우리딘을 도 8 에 나타낸 것처럼 IUdR 의 리보스 당 상의 2 개의 위치에서 16-탄소 지방산, 팔미트산으로 유도체화했다. 도면에 나타내고 실시예 8A 에서 상세화한 반응식에서, IUdR 을 용매로서 피리딘 또는 피리딘/클로로포름에서 약간의 초과량의 팔미토일 클로라이드 및 4-디메틸피리딘 촉매와 반응시켜, 여기에서 dpIUdR 로 지칭된 3',5'-디팔미토일-5-요오도-2'-데옥시우리딘을 수득했다.
실시예 8B 에 기재된 것처럼, 지질 HSPC, mPEG-DSPE 및 dpIUdR 을 에탄올에 89:5:6 의 몰 비로 용해시켰다. 이 지질 모액을 사용하여 일정량의 지질 용액을 제 2 용매, 수성 완충액으로 수화함으로써 리포좀 현탁액을 제조했다. 리포좀 현탁액을 에탄올의 최종 중량% 가 8.1, 10.1, 12.2, 14.3, 16.5, 20.8, 25.3, 및 44.1 이 되는 것으로 3 개씩 제조했다. 각각의 시료 중 리포좀의 평균 크기를 준-탄성 광 산란으로 측정하고, 그 결과를 표 8 에 나타낸다.
표 8 의 마지막 열에서 볼 수 있듯이, 에탄올 16.5 중량% 에서 리포좀 입자 크기가 최소라는 것이 명백하다. 상기 데이터를 도 9 에 그래프로 나타내고, 약 10 중량% 에서 시작하고 약 25 중량% 에서 끝나는 리포좀 크기 중 골(trough)이 명백히 나타난다. 도 9 에 있는 것과 같은 에탄올 함량의 함수로서의 지질 크기의 프로파일을 사용하여 특정 리포좀 크기를 수득하는데 필요한 에탄올 양을 결정할 수 있다. 예를 들어, 106 nm 의 최소 입자 크기는 지질-에탄올 혼합물을 에탄올 16.5 중량% 로 수화함으로써 수득된다. 더 큰 입자 크기는 프로파일에 따라 다소간의 에탄올을 취하여 수화함으로써 수득된다. 상기 프로파일을 구축하여, 최소 입자 크기 또는 선택된 입자 크기를 달성하는 지질 용매의 표적량은, 하기에 더 설명되는 바와 같이, 지질 및 용매의 임의의 혼합물에 대해 결정된다.
도 10 은 본 발명에 따른 리포좀의 형성에 대한 작용 영역을 나타내는 상 도표이다. 도면에서, 빗금친 영역은 지질 용매량이 약 10 내지 50 중량% 이고, 지질이 0.1 내지 15 중량% 인 리포좀의 형성에 해당한다. 지질 혼합물 및 지질 용매에 따라, 작용 영역 내에서 리포좀 입자 크기가 최소화되는 지점이 결정될 수 있다. 작용 영역 중 리포좀 현탁액은 가시적으로 분명하고, 서브마이크론 크기의 리포좀을 포함한다. 작용 영역은 지질, 용매 및 약물 성분에 따라 약간 다양할 것이라는 것이 이해될 것이다. 당업계의 기술 중 하나로 실시예 8B 및 표 8 에서 설명된 것과 같은 연구를 용이하게 수행하여 리포좀 크기가 최소가 되는 지질 용매의 양을 결정할 수 있다.
상기에 기재된 방법에 의해 형성된 리포좀은 수화 혼합물 중 지질 용매량에 따라 최소 입자 크기에 있을 수 있다. 따라서, 일부 경우에 압출 또는 다른 기술을 통해 리포좀을 추가로 사이징하는 것이 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에는, 예를 들어 압출에 의해 리포좀을 추가로 가공하는 것이 바람직할 수 있다. 이 제조 방법은 지질-유도체화 약물을 리포좀에 높은 약물-대-지질 비로 삽입하는데 특히 유용하고, 여기서 90 내지 150 nm 의 제약학적으로 유용한 입자 크기를 수득하는 것은 상기에 논의된 것처럼 혼합물을 압출하는 능력이 없기 때문에 어렵다. 본 발명에 따른 리포좀의 형성은 상기 한계를 극복하며, 이는 리포좀이 제 2 용매로 수화되었을 때 원하는 입자 크기에 있거나 그 부근이고, 임의의 추가 사이징 가공을 최소화하기 때문이다. 따라서 더 높은 지질-유도체화 약물 로드(load)를 사용하여도 여전히 원하는 리포좀 크기를 달성할 수 있다.
본 발명의 상기 특징은 실시예 8C 에 기재된 연구에 의해 설명된다. 지질 HSPC, mPEG-DSPE 및 dpIUdR 을 사용하여 리포좀을 제조했고, 여기서 배합의 몰 양은 89/5/6, 85/5/10, 80/5/15, 70/5/25 및 55/5/40 였다. dpIUdR 을 포함하는 지질을 에탄올에 용해시키고 이어서 충분한 물로 수화하여 각각의 혼합물 중 에탄올 농도를 16.5 중량% (20 부피%)로 했다. 이어서 각각의 리포좀 현탁액을 실시예에서 설명된 것처럼 압출하고, 압출 후 각각의 현탁액 중 리포좀의 평균 입자 크기를 측정했다. 그 결과를 표 9 에 나타낸다.
* 조성물이 압출되지 않음
본 발명의 방법에 따라 최소 입자 크기를 부여하는 지질 용매의 양으로 지질 혼합물을 수화함으로써 제조할 경우 dpIUdR 6, 10 및 15 몰% 를 함유하는 리포좀을 약 100 nm 로 쉽게 사이징했다. 중요하게는, 약 1.5 내지 5, 더 바람직하게는 2 내지 4 의 약물-대-지질 비로 리포좀의 최소 입자 크기가 형성된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, dpIUdR 15 몰% 를 갖는 리포좀 조성물로 달성되는 것처럼 상기 방법을 사용하여 원하는 입자 크기를 갖는 리포좀을 약 4 초과의 약물-대-지질 비로 제조한다.
상기로부터 본 발명의 다양한 목적 및 특징이 어떻게 충족되는지를 이해할 수 있을 것이다. 상기 방법에 따른 리포좀의 제조는 현탁액 중 입자의 크기를 조절하는 수단을 제공한다. 더 구체적으로, 리포좀 크기와 수화 혼합물의 조성, 즉 수화 혼합물 중 지질 용매의 양(지질 용매 약 10 중량% 초과 및 50 중량% 미만에서) 사이에는 관련이 있다. 이 영역에서, 리포좀 입자 크기가 최소이다.
III.실시예
하기 실시예는 수화 혼합물의 조성을 통해 리포좀 입자 크기를 조절하는 방법을 설명한다. 실시예는 본 발명의 범주 및 취지를 제한하는 것으로 의도되어서는 않된다.
재료: 하기 재료를 표시된 공급원으로부터 얻었다: 난 포스파티딜콜린 (Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL); 부분적으로 수소화된 콩 포스파티딜콜린(Vernon Walden Inc., Green Village, NJ); 콜레스테롤(Solvay Pharmaceuticals, The Netherlands); N,N-디올레오일-N,N-디메틸암모늄 클로라이드 (DODAC)(Northern Lipids, Canada); PEG (MW 2000)-세라미드 접합체(C20PEG 세라미드)(Northern Lipids, Canada); 히스티딘(Seltzer Chemicals, Carlsbad, CA); 에탄올(Quantum Chemical Co. Tuscola, IL). mPEG-DSPE 를 문헌(예를 들어, Zalipsky, S., 등, Bioconjugate Chem., 4:296-299 (1993))에 기재된 대로 제조했다.
방법
QUELS: 실시예 1 에 대해서는 Coulter 모델 N4MD (Coulter Corporation, Miami, FL)을 사용하고; 실시예 2 내지 7 에 대해서는 Brookhaven Instruments Model B1-200SM (Brookhaven Instruments Corporation, Holtsville, NY)를 사용하여 준-탄성 광 산란을 수행했다.
실시예 1
난 포스파티딜콜린 1975 mg, 콜레스테롤 483.8 mg, DODAC 436.9 mg 및C20PEG 세라미드 1337.5 mg 을 에탄올 5 ml 과 혼합하고, 용해될 때까지 약 65 내지 70 ℃ 로 가열했다. 이 지질 모액의 조성은 지질 51.7 중량% 및 에탄올 48.3 중량% 였다. 총 지질 농도는 496 mmoles/mL 였다.
대략 34 개의 염기를 갖는 올리고뉴클레오티드를 10 mmole 히스티딘, 0.9 % NaCl (pH 6.5) 에 농도 20 mg/mL 로 용해시켰다.
지질 용액의 분취량을 올리고뉴클레오티드 모액의 분취량과 혼합함으로써 리포좀 현탁액을 형성했다. 두 모액 모두를 혼합하기 직전에 그의 각각의 용매로 필요한 만큼 희석하여 혼합물의 에탄올 농도를 다양하게 하면서 고정된 올리고뉴클레오티드 및 지질 농도를 유지했다. 6 개의 리포좀 현탁액을 모액으로부터 형성하고, 각각의 혼합물의 조성을 도 1A 의 상 도표에 나타낸다.
혼합 후 현탁액 중 리포좀의 평균 입자 직경을 준-탄성 광 산란으로 측정했다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.
도 1B 는 지질 중량% 및 에탄올 중량% 모두의 함수로서의 평균 입자 직경을nm 로 나타낸 좌표이다.
실시예 2
부분적으로 수소화된 콩 포스파티딜콜린 1183 mg, 콜레스테롤 290 mg, DODAC 262 mg 및 mPEG-DS 795 mg 을 에탄올 0.47 mL 와 혼합하고 용해될 때까지 가열했다. 이 지질 모액의 조성은 지질 87.2 중량% 및 에탄올 12.8 중량% 였다.
염기 34 개의 올리고뉴클레오티드 20 mg/mL 를 함유하는 모액을 10 mmole 히스티딘, 0.9 % NaCl, pH 6.5 의 수용액으로 제조했다.
에탄올로 필요한 만큼 희석된 지질 모액의 분취량을, 수성 상으로 필요한 만큼 희석된 수성 올리고뉴클레오티드 용액의 분취량으로 수화하여 도 2A 에 나타낸조성으로 리포좀의 현탁액을 제조했다.
수화 직후 및 5 ℃ 에서 하룻밤 인큐베이션한 후에 QELS 를 사용하여 평균 입자 직경을 측정함으로써 각각의 리포좀 현탁액이 특징화되었다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다.
도 2B 는 지질 중량% 및 에탄올 중량% 모두의 함수로서 평균 입자 직경을 nm 로 나타낸 좌표이다.
실시예 3
부분적으로 수소화된 콩 포스파티딜콜린 394 mg, 콜레스테롤 96.6 mg, DODAC 87.4 mg 및 mPEG-DSPE 275 mg 을 에탄올 2.147 mL 와 혼합하고 용해될 때까지 가열했다. 이 지질 모액의 조성은 지질 33.5 중량% 및 에탄올 66.5 중량% 였다.
염기 34 개의 올리고뉴클레오티드 6.7 mg/mL 를 함유하는 모액을 10 mmole 히스티딘, 0.9 % NaCl, pH 6.5 의 수용액으로 제조했다.
에탄올로 필요한 만큼 희석된 지질 모액의 분취량을, 수성 상으로 필요한 만큼 희석된 수성 올리고뉴클레오티드 용액의 분취량으로 수화하여 도 3A 에 나타낸조성으로 리포좀의 현탁액을 제조했다.
수화 직후 QELS 를 사용하여 평균 입자 직경을 측정함으로써 각각의 리포좀 현탁액이 특징화되었다. 그 결과를 표 3 에 나타낸다.
도 3B 는 지질 중량% 및 에탄올 중량% 모두의 함수로서 평균 입자 직경을 nm 로 나타낸 좌표이다.
실시예 4
부분적으로 수소화된 콩 포스파티딜콜린 599.6 mg, 콜레스테롤 257.2 mg, 및 mPEG-DSPE 214.2 mg 을 에탄올 1 mL 와 혼합하고 용해될 때까지 가열했다. 이 지질 모액의 조성은 에탄올 중 총 지질 57.6 중량% 였다.
10 mmole 히스티딘, 0.9 % NaCl, pH 6.5 의 수용액이 포함된 수화용 수성 상을 제조했다.
에탄올로 필요한 만큼 희석된 지질 모액의 분취량을 수용액의 분취량으로 수화하여 도 4A 에 나타낸 조성으로 리포좀의 현탁액을 제조했다. 조성물 각각을 3개씩 제조했다.
수화 직후 QELS 를 사용하여 평균 입자 직경을 측정함으로써 각각의 리포좀 현탁액이 특징화되었다. 그 결과를 표 4 에 나타낸다.
도 4B 는 지질 중량% 및 에탄올 중량% 모두의 함수로서 평균 입자 직경을 nm 로 나타낸 좌표이다.
실시예 5
실시예 5 에 기재된 것처럼 리포좀을 제조하되, 단 리포좀 지질 혼합물에 대해 mPEG-DSPE 를 제외시킨다. 따라서, 부분적으로 수소화된 콩 포스파티딜콜린 629.8 mg 및 콜레스테롤 272 mg 을 에탄올 1 mL 와 혼합하고 용해될 때까지 가열했다. 이 지질 모액의 조성은 에탄올 중 총 지질 53.3 중량% 였다.
에탄올로 필요한 만큼 희석된 지질 모액의 분취량을 수용액(10 mmole 히스티딘, 0.9 % NaCl, pH 6.5)의 분취량으로 수화하여 도 5A 에 나타낸 조성으로 리포좀 현탁액을 제조했다. 조성물 각각을 3 개씩 제조했다.
수화 직후 QELS 를 사용하여 평균 입자 직경을 측정함으로써 각각의 리포좀현탁액이 특징화되었다. 그 결과를 표 5 에 나타낸다.
도 5B 는 지질 중량% 및 에탄올 중량% 모두의 함수로서 평균 입자 직경을 nm 로 나타낸 좌표이다.
실시예 6
부분적으로 수소화된 콩 포스파티딜콜린 668.3 mg, 콜레스테롤 222.3 mg, 및 mPEG-DSPE 222.6 mg 을 에탄올 1 mL 와 혼합하고, 용해될 때까지 가열했다. 이 지질 모액의 조성은 에탄올 중 총 지질 55.5 중량% 였다.
10 mmole 히스티딘, 0.9 % NaCl, pH 6.5 의 수용액이 포함된 수화용 수성 상을 제조했다.
에탄올로 필요한 만큼 희석된 지질 모액의 분취량을 수용액의 분취량으로 수화하여 도 6A 에 나타낸 조성으로 리포좀의 현탁액을 제조했다. 조성물 각각을 3 개씩 제조했다.
수화 직후 QELS 를 사용하여 평균 입자 직경을 측정함으로써 각각의 리포좀 현탁액이 특징화되었다. 그 결과를 표 6 에 나타낸다.
도 6B 는 지질 중량% 및 에탄올 중량% 모두의 함수로서 평균 입자 직경을 nm 로 나타낸 좌표이다.
실시예 7
실시예 6 에 기재된 것처럼 리포좀을 제조하되, 단 리포좀 지질 혼합물에 대해 mPEG-DSPE 를 제외시킨다. 따라서, 부분적으로 수소화된 콩 포스파티딜콜린 629.8 mg 및 콜레스테롤 272 mg 을 에탄올 1 mL 와 혼합하고 용해될 때까지 가열한다. 이 지질 모액의 조성은 에탄올 중 총 지질 54.3 중량% 였다.
에탄올로 필요한 만큼 희석된 지질 모액의 분취량을 수용액(10 mmole 히스티딘, 0.9 % NaCl, pH 6.5)의 분취량으로 수화하여 도 7A 에 나타낸 조성으로 리포좀 현탁액을 제조했다. 조성물 각각을 3 개씩 제조했다.
수화 직후 QELS 를 사용하여 평균 입자 직경을 측정함으로써 각각의 리포좀 현탁액이 특징화되었다. 그 결과를 표 7 에 나타낸다.
도 7B 는 지질 중량% 및 에탄올 중량% 모두의 함수로서 평균 입자 직경을 nm 로 나타낸 좌표이다.
실시예 8
dpIUdR 을 함유하는 리포좀
A.3',5'-디팔미토일-5-요오도-2'-데옥시우리딘(dpIUdR)의 합성
팔미토일 클로라이드를 피리딘 또는 피리딘/클로로포름 중 데옥시우리딘 및 4-디메틸피리딘(촉매)의 용액에 천천히 첨가했다. 이 용액을 색상이 황색이 될 때까지 혼합하고 이어서 침전이 되도록 하룻밤 동안 방치한다. 이 혼합물을 클로로포름에 용해시키고, 10 % 시트르산 수용액 및 중탄산나트륨 포화액으로 세척했다. 클로로포름을 제거하고, 메탄올을 첨가하여 3',5'-디팔미토일-5-요오도-2'-데옥시우리딘(수율 66 %)으로 확인된 백색 침전물을 수득했다. 합성 반응식을 도 8 에 나타낸다.
B.에탄올 함량을 다양하게 한 리포좀 제조
지질 수소화 콩 포스파티딜콜린(HSPC) 및, 메톡시-폴리에틸렌글리콜로 유도체화된 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPE-mPEG) 및 dpIUdR 을 89/5/6 의 몰 비로 약 70 ℃ 에서 에탄올에 완전히 용해할 때까지(약 1 시간) 용해시켰다. 이 지질 모액을, 고정된 지질 농도를 유지하는데 필요한 만큼 희석한 후, 70 ℃ 에서 10 % 수크로스 용액으로 수화하여 에탄올 농도를 8 내지 44 중량% 로 다양하게 했다. 리포좀 혼합물 각각을 1 시간 동안 교반하여 리포좀 현탁액을 형성했다. 각각의 혼합물의 리포좀 입자 크기를 준-탄성 광 산란을 사용하여 측정하고 그 결과를 표 8 에 나타낸다.
C.에탄올 16.5 중량% 의 리포좀 제조
지질 수소화 콩 포스파티딜콜린(HSPC) 및, 메톡시-폴리에틸렌글리콜로 유도체화된 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPE-mPEG) 및 dpIUdR 을 89/5/6, 85/5/10, 80/5/15, 70/5/25 및 55/5/40 의 몰 비로 약 70 ℃ 에서 에탄올에 완전히 용해할 때까지(약 1 시간) 용해시켰다. 지질 혼합물을 70 ℃ 에서 충분한 10 % 수크로스 용액으로 수화하여 수화 혼합물 중 에탄올 함량 16.5 중량% (20 % (v/v) 에탄올)를 이루었다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이 혼합물을 압출했다.
리포좀 현탁액을 폴리카르보네이트 막을 통해 압출시켜서, 100 nm 의 균일한 크기로 만들었다. 이어서 현탁액을 10 % 수크로스 용액으로 투석여과(diafilter)하여, 에탄올 농도를 400 ppm 미만으로 낮추었다. 이어서 현탁액을 상기 표적 약물 농도로 초여과(ultrafilter)하고, 약물 농도를 분석하고, 10 mM 히스티딘 완충액을 첨가하고 pH 를 6.5 로 조정함으로써 표적으로 희석했다.
리포좀 입자 크기를 준-탄성 광 산란으로 측정하고 그 결과를 표 9 에 나타낸다.
본 발명이 특정 구현예에 관해서 설명되었지만, 다양한 변화 및 변형이 본 발명을 벗어나지 않을 수 있다는 것은 당업자에게는 명백할 것이다.
Claims (17)
- 원하는 리포좀 입자 크기를 수득하는 방법으로서, 지질 용매에 용해된 소포체-형성 지질을 제 2 용매로 수화하여, 10 내지 50 중량% 의 지질 용매의 양을 함유하는 수화 혼합물을 형성하고, 지질 용매의 상기량은 원하는 입자 크기를 수득하기 위해 선택되며, 지질 용매의 상기량은 수화 혼합물 중 제 2 용매와 혼화될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 지질 용매가 알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 지질 용매가 메탄올, 에탄올 또는 부탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 소포체-형성 지질이 하전된 소포체-형성 지질인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 소포체-형성 지질이 중성 소포체-형성 지질인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 혼합이 친수성 중합체 사슬로 유도체화된 소포체-형성 지질을 혼합하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 친수성 중합체 사슬이 폴리에틸렌글리콜인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 제 2 용매가 물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 수화가 치료제를 제 2 용매로 수화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항에 있어서, 치료제가 핵산인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 수화가 치료제를 지질 용매로 수화하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 치료제가 하나 이상의 아실 사슬로 유도체화된 방사선민감제인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 방사선민감제가 디팔미토일 5-요오도-2-데옥시우리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
- 치료제를 추가로 포함하는, 제 1 항에 따라 제조된 리포좀 조성물.
- 지질 용매에 첨가된 치료제를 추가로 포함하는, 제 1 항에 따라 제조된 리포좀 조성물.
- 최소 입자 크기를 갖는 리포좀을 수득하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:지질 용매에 소포체-형성 지질을 혼합하는 단계; 및제 2 용매를 첨가하여, 10 중량% 초과 및 약 50 중량% 미만의 지질 용매량을 달성하고, 다른 지질 용매량으로 수득되는 것보다 더 작은 리포좀 크기를 수득하도록 지질 용매의 상기량을 선택하는 단계.
- 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 선택된 크기를 갖는 리포좀을 형성하기 위한 리포좀 조성의 결정 방법:지질 용매에 소포체-형성 지질을 혼합하는 단계;제 2 용매의 양으로 상기 지질을 수화하여, 리포좀의 현탁액을 수득하는 단계;현탁액의 리포좀 입자 직경을 측정하는 단계;수화 및 측정 단계를 반복하여, 제 2 용매의 양의 함수로서의 리포좀 입자직경의 프로파일을 수득하는 단계; 및프로파일을 토대로 선택된 리포좀 입자 직경을 달성하는데 필요한 제 2 용매의 양을 선택하는 단계.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100684380B1 (ko) * | 2005-05-24 | 2007-02-20 | 한국화학연구원 | 빗살형 폴리에틸렌글리콜을 결합한 리포솜 및 이의 제조방법 |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
EP1585504A4 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-15 | Azaya Therapeutics Inc | LIPOSOMAL PREPARATIONS OF PHARMACEUTICAL AGENTS STABILIZED BY PROTEINS |
CN1812766A (zh) * | 2003-04-25 | 2006-08-02 | 宾州研究基金会 | 用于全身传递使生长停滞的、衍生于脂质的生物活性化合物的方法和系统 |
JP2006193461A (ja) * | 2005-01-13 | 2006-07-27 | Pola Chem Ind Inc | 毛髪用の洗浄料 |
US8226975B2 (en) | 2005-12-08 | 2012-07-24 | Insmed Incorporated | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof |
WO2007117550A2 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Transave, Inc. | Methods for coacervation induced liposomal encapsulation and formulations thereof |
WO2008137717A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Transave, Inc. | Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof |
US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
EP2317981B1 (en) | 2008-07-24 | 2013-11-13 | Amorepacific Corporation | Multi-layered lamellar granule and skin external application composition containing same |
EP2368627A4 (en) * | 2008-12-24 | 2015-01-14 | Biomedcore Inc | METHOD FOR MANUFACTURING LIPOSOME AND METHOD FOR DISSOLVING CHOLESTEROL |
JP5771366B2 (ja) * | 2009-09-02 | 2015-08-26 | 株式会社バイオメッドコア | リポソーム製造装置及び方法 |
JP5881042B2 (ja) * | 2010-06-23 | 2016-03-09 | 学校法人神奈川大学 | 乳化物製造用親水性ナノ粒子の製造方法 |
KR101130754B1 (ko) * | 2010-06-25 | 2012-03-28 | 제일약품주식회사 | 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도가 향상된 약학적 조성물 |
JP6402097B2 (ja) | 2012-05-21 | 2018-10-10 | インスメッド インコーポレイテッド | 肺感染症を処置するためのシステム |
WO2014028087A1 (en) * | 2012-08-17 | 2014-02-20 | University Of Houston | Liposomal formulations of polymyxin and uses thereof |
JP6332902B2 (ja) * | 2012-10-29 | 2018-05-30 | 株式会社ピカソ美化学研究所 | 美容用組成物 |
ES2743039T3 (es) | 2012-11-29 | 2020-02-18 | Insmed Inc | Formulaciones de vancomicina estabilizada |
AU2014318471B2 (en) * | 2013-09-13 | 2019-12-19 | Veiled Therapeutics, Llc | Nanoparticulate compositions for targeted delivery of lipophilic drugs and acid labile, lipophilic prodrugs of cancer chemotherapeutics and their preparation |
SI3142643T1 (sl) | 2014-05-15 | 2019-11-29 | Insmed Inc | Postopki za zdravljenje pljučnih netuberkuloznih mikobakterijskih infekcij |
EP3705179B1 (en) * | 2017-11-01 | 2024-05-22 | Osaka University | Method and system for producing lipid particles having desired particle diameter |
US11571386B2 (en) | 2018-03-30 | 2023-02-07 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
CN114588125B (zh) * | 2022-02-25 | 2023-02-28 | 北京科技大学 | 靶向载药溶栓微泡及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61189215A (ja) * | 1985-02-18 | 1986-08-22 | Teijin Ltd | 5−フルオロ−2′−デオキシウリジンエステル類の油状医薬組成物 |
DE4013580A1 (de) * | 1990-04-24 | 1991-10-31 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von wirkstoffhaltigen waessrigen liposomensuspensionen |
RU2085192C1 (ru) * | 1993-02-03 | 1997-07-27 | Экспериментальное предприятие медико-биологических препаратов Кардиологического научного центра РАМН | Способ получения липосомальной формы альфа-токоферола и гомогенизирующий клапан для его осуществления |
JP3479535B2 (ja) * | 1993-07-08 | 2003-12-15 | ザ リポソーム カンパニー、インコーポレーテッド | リポソームの粒径を制御する方法 |
US5902604A (en) * | 1995-06-06 | 1999-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates |
TWI225412B (en) * | 1997-06-23 | 2004-12-21 | Sequus Pharm Inc | Liposome-entrapped polynucleotide composition and method |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100684380B1 (ko) * | 2005-05-24 | 2007-02-20 | 한국화학연구원 | 빗살형 폴리에틸렌글리콜을 결합한 리포솜 및 이의 제조방법 |
Also Published As
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