JP5876411B2 - ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonasgingivalis)ポリペプチド - Google Patents
ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonasgingivalis)ポリペプチド Download PDFInfo
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Description
ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W83株およびATCC33277株のゲノムはそれぞれ配列決定されている(非特許文献12、13)が、ここから、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)抗原が免疫原性で他にも有益であるかどうかについての情報を何ら得ることはできない。
定義
用語「抗原」は、本明細書で使用される場合、免疫応答を刺激できる物質を指す。抗原により刺激される免疫応答は、液性免疫および細胞性免疫のいずれかまたは両方でもよく、一般に抗原に特異的である。抗原は、対象へ導入されると、対応する免疫体(抗体)の形成を開始し媒介できる。抗原は複数の抗原決定基を有してもよく、この場合、対象が抗原に接触すると、異なる特異性を有する対応抗体が複数産生され得る。抗原にはタンパク質、ペプチド、ポリペプチド、核酸およびフラグメント、その変異体およびそれらの組み合わせがあり得るが、これに限定しない。
用語、「抗体」はモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を指し、未精製の、もしくは部分的に精製された形態(すなわちハイブリドーマ上澄部、腹水、ポリクローナル抗血清)、または精製された形態の完全抗体またはフラグメント化抗体を含む。実施形態のいくつかにおいて、抗体の抗原結合部分はFab、Fab’、F(ab’)2、Fd、Fv、dAbおよび相補性決定領域(CDR)の変異体、単鎖の抗体(scFv)、キメラ抗体(ヒト化の抗体等)、二特異性抗体、ならびにポリペプチドへの特異的抗原結合にとって十分な抗体の少なくとも一部分を含むポリペプチドを含んでいる。
ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)ポリペプチドおよび核酸
本発明は、免疫原性の組成物の構成成分、および/またはポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症を診断するための試薬(例えばプローブ)としてとりわけ有益な、単離されたポリペプチド、およびポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)に由来する核酸を提供する。本発明の好ましい実施形態は、PG0495、PG0654、PG1374、PG1795、PG2172、PG0613、PG1326、PG1798、PG0186およびPG0616の1つまたは複数のポリペプチド、およびこれらのポリペプチドをコードする単離された核酸を含む。PG0495、PG0654、PG1374、PG1795、PG2172、PG0613、PG1326、PG1798、PG0186およびPG0616のそれぞれは、実施例1で詳述したパラメータおよび方法を使用して、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W83株のゲノムを、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W50株(ATCC53978)からその後単離された候補に対してマイニングすることにより同定した。
本明細書に記述された組成物への使用に適切なPG0495ポリペプチドは、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)株W83、W50およびATCC33277、ならびにPG0495を発現する任意の他の株から単離されても、誘導されてもよい。PG0495はPGN_1476としても知られている。ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W83ゲノムの完全長P0495のアミノ酸配列は、ジェンバンク受入番号AAQ65689.1により入手可能で、配列番号1として本明細書の配列リストに示される。本発明での使用に好ましいP0495ポリペプチドは、配列番号1に対して50%以上の同一性(例えば60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5%以上)を有するアミノ酸配列を含む。本発明での使用に好ましいポリペプチドは、配列番号1の少なくとも8、9、10、12、13、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250以上の連続したアミノ酸のフラグメントを含む。好ましいフラグメントは、配列番号1の抗原決定基を含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号1の少なくとも1つの抗原決定基を保有するが、配列番号1のN末端から1つまたは複数の酸(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20または25以上)および/または配列番号1のC末端から1つまたは複数のアミノ酸を欠く。さらに好ましいポリペプチドは、配列番号1のN末端からシグナル配列を欠く。
本明細書に記述された組成物への使用に適切なPG1374ポリペプチドは、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)株W83、W50およびATCC33277、ならびにPG1374を発現する他の株から単離されても、誘導されてもよい。PG1374はPGN_0852としても知られている。ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W83ゲノムの完全長P1374のアミノ酸配列は、ジェンバンク受入番号AAQ66438.1によって入手可能で、本明細書の配列リストに配列番号7として記載する。本発明での使用に好ましいP1374ポリペプチドは、配列番号7に対して50%以上の同一性(例えば60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5%以上)を有するアミノ酸配列を含む。本発明での使用に好ましいポリペプチドは、配列番号7の少なくとも8、9、10、12、13、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250以上の連続したアミノ酸のフラグメントを含む。好ましいフラグメントは、配列番号7の1つの抗原決定基を保有する。他の好ましいフラグメントは、配列番号7の抗原決定基を少なくとも1つ保有するが、配列番号7のN末端から1つまたは複数の酸(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20または25以上)および/または配列番号7のC末端から1つまたは複数のアミノ酸を欠く。さらに好ましいポリペプチドは、配列番号7のN末端からシグナル配列を欠く。
本明細書に記述された組成物への使用に適切なPG2172ポリペプチドは、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)株W83、W50およびATCC33277、ならびにPG2172を発現する他の株から単離されても、誘導されてもよい。PG2172はPGN_0123としても知られている。ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W83ゲノムの完全長P2172のアミノ酸配列は、ジェンバンク受入番号AAQ67121.1によって入手可能で、本明細書の配列リストに配列番号3として記載する。本発明で使用するのに好ましいP2172ポリペプチドは、配列番号3に対して50%以上の同一性(例えば60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5%以上)を有するアミノ酸配列を含む。本発明での使用に好ましいポリペプチドは、配列番号3の少なくとも8、9、10、12、13、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250以上の連続したアミノ酸のフラグメントを含む。好ましいフラグメントは、配列番号3の1つの抗原決定基を保有する。他の好ましいフラグメントは、配列番号3の抗原決定基を少なくとも1つ保有するが、配列番号3のN末端から1つまたは複数の酸(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20または25以上)および/または配列番号3のC末端から1つまたは複数のアミノ酸を欠く。さらに好ましいポリペプチドは、配列番号3のN末端からシグナル配列を欠く。
本明細書に記述された組成物への使用に適切なPG1326ポリペプチドは、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)株W83、W50およびATCC33277、ならびにPG1326を発現する他の株から単離されても、誘導されてもよい。PG1326はPGN_1115としても知られている。ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W83ゲノムの完全長P1326のアミノ酸配列は、ジェンバンク受入番号AAQ66396.1によって入手可能で、本明細書の配列リストに配列番号5として記載する。本発明で使用するのに好ましいP1326ポリペプチドは、配列番号5に対して50%以上の同一性(例えば60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5%以上)を有するアミノ酸配列を含む。本発明で使用するのに好ましいポリペプチドは、配列番号5の少なくとも8、9、10、12、13、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250以上の連続したアミノ酸のフラグメントを含む。好ましいフラグメントは、配列番号5の1つの抗原決定基を保有する。他の好ましいフラグメントは、配列番号5の抗原決定基を少なくとも1つ保有するが、配列番号5のN末端からの1つまたは複数の酸(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20または25以上)および/または配列番号5のC末端から1つまたは複数のアミノ酸を欠く。さらに好ましいポリペプチドは、配列番号5のN末端からシグナル配列を欠く。
本明細書に記述された組成物への使用に適切なPG1798ポリペプチドは、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)株W83、W50およびATCC33277、ならびにPG1798を発現する他の株から単離されても、誘導されてもよい。PG1798はPGN_1767としても知られている。ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W83ゲノムのP1798の完全長のアミノ酸配列はジェンバンク受入番号AAQ66797.1により入手可能であり、配列番号13として本明細書の配列リストに記載される。本発明での使用に好ましいP1798ポリペプチドは、配列番号13と50%以上の同一性(例えば60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5%以上)を有するアミノ酸配列を含む。本発明での使用に好ましいポリペプチドは、配列番号13の少なくとも8、9、10、12、13、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250以上の連続したアミノ酸のフラグメントを含む。好ましいフラグメントは、配列番号13の1つの抗原決定基を含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号13の少なくとも1つの抗原決定基を保有するが、配列番号13のN末端からの1つまたは複数の酸(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20または25以上)および/または配列番号13のC末端から1つまたは複数のアミノ酸を欠く。さらに好ましいポリペプチドは、配列番号13のN末端からシグナル配列を欠く。
本明細書に記述された組成物への使用に適切なPG0186ポリペプチドは、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)株W83、W50およびATCC33277、ならびにPG0186を発現する他の株から単離されても、誘導されてもよい。PG0186はPGN_0294としても知られている。ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W83ゲノムの完全長P0186のアミノ酸配列は、ジェンバンク受入番号AAQ65421.1により入手可能で、本明細書の配列リストに配列番号15として記載する。本発明で使用するのに好ましいP0186ポリペプチドは、配列番号15に対して50%以上の同一性(例えば60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5%以上)を有するアミノ酸配列を含む。本発明で使用するのに好ましいポリペプチドは、配列番号?の少なくとも8、9、10、12、13、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250以上の連続したアミノ酸のフラグメントを含む。好ましいフラグメントは、配列番号15の1つの抗原決定基を含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号15の抗原決定基を少なくとも1つ保有するが、配列番号15のN末端から1つまたは複数の酸(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20または25以上)および/または配列番号15のC末端から1つまたは複数のアミノ酸を欠く。さらに好ましいポリペプチドは、配列番号15のN末端からシグナル配列を欠く。
本明細書に記述された組成物への使用に適切なPG0616ポリペプチドは、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)株W83、W50およびATCC33277、ならびにPG0616を発現する他の株から単離されても誘導されてもよい。PG0616はPGN_0659としても知られている。ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W83ゲノムの完全長P0616のアミノ酸配列は、ジェンバンク受入番号AAQ65800.1によって入手可能で、本明細書の配列リストに配列番号19として記載する。本発明での使用に好ましいP0616ポリペプチドは、配列番号19に対して50%以上の同一性(例えば60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5%以上)を有するアミノ酸配列を含む。本発明での使用に好ましいポリペプチドは、配列番号19の少なくとも8、9、10、12、13、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250以上の連続したアミノ酸のフラグメントを含む。好ましいフラグメントは、配列番号19の1つの抗原決定基を保有する。他の好ましいフラグメントは、配列番号19の抗原決定基を少なくとも1つ保有するが、配列番号19のN末端から1つまたは複数の酸(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20または25以上)および/または配列番号19のC末端から1つまたは複数のアミノ酸を欠く。さらに好ましいポリペプチドは、配列番号19のN末端からシグナル配列を欠く。
本発明は、本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、および本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに、標準的なハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド、およびそのようなポリヌクレオチド配列の相補体を含む。さらに本発明には、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38および40のいずれかのような同定された参照核酸配列に対して、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%の配列同一性を有するポリヌクレオチドも含まれる。単離された、または本明細書に開示された配列に従って合成された本発明の核酸はポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)ペプチドまたはポリペプチドの組換え体の産生に有益である。
本発明のポリペプチドは、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、35、37および39、およびそれらの変異体のポリペプチドを含む、開示され単離された核酸によりコードされたポリペプチドを包含する。機能保守的変異体を含む本発明のポリペプチドは、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)の表面に接近可能なタンパク質に対応することが好ましい。
あるいは、変異体を含む本発明のポリペプチドは、これに限定しないが、例えばポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)の野生型または突然変異体の細胞から単離されてもよく、または、排他的固相合成、部分的固相方法、フラグメント縮合または液相合成等の市販の自動化手順を使用する化学的な合成により単離されてもよい。
本発明のポリペプチドには免疫原活性があることが好ましい。「免疫原活性」は、ポリペプチドが対象において免疫応答を誘発する能力を指す。ポリペプチドに対する免疫応答は、対象におけるポリペプチドに対する細胞性および/または抗体を介した免疫応答である。通常、免疫応答には、抗体の産生、ポリペプチドの1つまたは複数の抗原決定基への、B細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細胞および/または細胞毒性T細胞の遊走というような作用が1つまたは複数含まれる、これに限定されない。用語「抗原決定基」は、抗原上の部位を指し、これに対して特定のB細胞および/またはT細胞が応答して抗体が産生される。免疫原活性は予防的であってもよい。用語「予防的免疫原活性」は、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)による感染症を予防、または阻止する対象の免疫応答を誘発するポリペプチドの能力を指す。
当業者は、よく知られている技術を使用して、本明細書で提供されたポリペプチドおよび/またはフラグメントの適切な変異体を特定することができるだろう。生物活性(例えば免疫原性、MHC結合、赤血球(RBC)凝集、RBC溶血)を破壊せずに変化可能な分子の適切な領域の同定に際して、当業者は、その活性にとって重要だとは思われない領域を標的としてもよい。例えば、同一の種、または他の種から同様の活性を有する誘導体が知られている場合、当業者はポリペプチドのアミノ酸配列をこのような類似のポリペプチドと比較してもよい。このような分析を実施すれば、保存される分子の残基および部分を同定できる。このような類似の誘導体に関連して保存されない分子の領域での変化は、ポリペプチドの生物活性および/または構造にはほとんど悪影響を及ぼさないことが認識されるだろう。しかしながら、MHCへの結合の減少を招く修飾は、多くの場合適切ではないであろう。当業者は、比較的保存された領域においても、ポリペプチドおよび/またはフラグメントの望ましい特性を保有したまま、天然の残基を化学的に類似のアミノ酸と置換し得ることも認識しているだろう。したがって、生物活性、または構造にとって重要と思われる領域においても、生物活性を破壊せずに、または誘導体の構造に悪影響を与えずに、保存的なアミノ酸置換を行える。
2つのポリペプチドの構造的類似性は2つのポリペプチド残基(例えば候補ポリペプチドと、例えば配列番号1のポリペプチド)をアラインさせて、これらの配列の長さに沿って同一のアミノ酸の数を最適化することにより測定できる。各配列のアミノ酸はそれらの本来の順のままであるが、片方の、または両配列内のギャップは、同一のアミノ酸の数を最適化するためにアラインメントする際には容認される。候補となるポリペプチドは参照ポリペプチドと比較されるポリペプチドである。候補ポリペプチドは、例えば微生物(例えばポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis))から単離でき、または、組み換え技術を用いて産生しても、または化学的もしくは酵素学的に合成してもよい。
他の実施形態において、本明細書に記述されたポリペプチドおよび/またはフラグメントは、ポリペプチドの精製または検出を支援する融合ポリペプチドセグメントを含んでいてもよい。融合は、対象ポリペプチド変異体のアミノ末端、またはカルボキシ末端で生成できる。融合はリンカーまたはアダプター分子なしで直接的に、またはリンカーまたはアダプター分子によってなされてもよい。リンカーまたはアダプター分子は、1つまたは複数のアミノ酸残基であってもよく、典型的には約20〜約50のアミノ酸残基である。リンカーまたはアダプター分子も、DNA制限エンドヌクレアーゼ、または融合成分の分離を可能とするタンパク分解酵素の切断部位とともに設計されてもよい。融合ポリペプチドが一度構築されれば、本明細書に記述された方法に従って誘導可能であることが理解されるであろう。適切な融合セグメントには、特に、金属結合ドメイン(例えばポリヒスチジンセグメント)、免疫グロブリン結合ドメイン(すなわちプロテインA、プロテインG、T細胞、B細胞、Fc受容体または補体タンパク質抗体結合ドメイン)、糖結合ドメイン(例えばマルトース結合ドメイン)、および/または「タグ」ドメイン(すなわち、ガラクトシダーゼの少なくとも一部分、連鎖球菌タグペプチド、T7タグペプチド、FLAGペプチド、またはモノクローナル抗体等のドメインに結合する化合物を使用して精製できる他のドメイン)が含まれる。このタグは、典型的には、ポリペプチドの発現においてポリペプチドに融合され、宿主細胞から目的のポリペプチド配列をアフィニティー精製するための手段として機能する。アフィニティー精製は、例えばカラムクロマトグラフィーで、アフィニティマトリクスとしてタグに対する抗体を使用して行うことができる。その後場合により、タグを、切断にある種のペプチダーゼを使用する様々な方法によって、目的のポリペプチドの精製した配列から除去できる。精製を支援するためにN末端に付加されたセグメント/ドメインを有する融合タンパク質の例を本明細書に提供する(例えば配列番号21、23、25、27、29、31、35、37および39を参照)。
発現ベクター
さらに本発明は、発現ベクターの使用法を提供する。発現ベクターは一般的に、ポリペプチドをコードする異種性の核酸配列(「コード配列」)に操作可能に連結されたフランキング配列で構成される。他の実施形態において、またはこのような実施形態との組み合わせにおいて、フランキング配列には、コード配列の複製、転写および/または翻訳に影響を与えられることが好ましく、コード配列に操作可能に連結される。「操作可能に連結された」とは、核酸配列がそれらの通常の機能を実施するように構成されることを示す。例えば、プロモーターがそのコード配列の転写を指示できる場合、プロモーターは、コード配列に操作可能に連結されている。存在可能なプロモーターエレメントは、ポリペプチドをコードする核酸配列に本来関連したもの、および核酸配列に関連しない外来性のエレメントも含む。
ある実施形態において、フランキング配列は標的細胞内で高レベルの遺伝子発現をもたらす転写制御領域であることが好ましい。転写制御領域は例えば、プロモーター、エンハンサー、サイレンサー、抑制エレメントまたはその組み合わせを含んでもよい。転写制御領域は構成的、または組織もしくは細胞型に特異的であってもよい(すなわち、この領域により、組織または細胞のある型において、別の型と比較してより高レベルの転写がもたらされる)。そのため、フランキング配列が、宿主細胞の機構において機能する、および機構によって活性化され得るならば、転写制御領域のソースは、任意の原核生物もしくは真核生物、任意の脊椎動物もしくは無脊椎動物、または任意の植物であってもよい。種々様々の転写制御領域を利用してもよい。
本開示はさらに、抗体に関し、抗体は防衛および/または中和抗体であることが好ましく、PG0495、PG0654、PG1795、PG2172、PG0613、PG1326、PG1798、PG0186、またはPG0616もしくはそのフラグメントまたは変異体の1つを使用して産生され、結果として生ずる抗体は、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)ポリペプチドおよび/またはそのフラグメントもしくは変異体と反応、または特異的に結合する。さらに、抗体の産生を誘発する方法が提供されるが、この抗体は防御抗体および/または中和抗体であり、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)ポリペプチドおよび/またはそのフラグメントと反応する。抗体は能動免疫および受動免疫の両方を誘発してもよい。ポリペプチドおよび/またはそのフラグメントも抗体を同定し単離するために使用されてもよく、この抗体は防御抗体および/または中和抗体であり、それは、天然のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質により誘発されたものと交差反応する。
開示されたポリペプチドおよびこれらのポリペプチドをコードする核酸は、例えばワクチン組成物等の免疫原性の組成物(免疫学的な組成物とも呼ばれる)の構成成分としてとりわけ有益である。免疫原性の組成物は、対象(例えば哺乳動物)対して投与されると、組成物内に含まれる抗原(または免疫原)に対する免疫応答を誘発、または増強する。この応答には、(例えばB細胞の刺激作用による)抗体の産生、またはT細胞ベースの応答(例えば細胞溶解応答)が含まれてもよい。これらの応答は防御作用、または中和作用であってもなくてもよい。防御的または中和的な免疫応答は、抗原に対応する感染性の生物体(つまり、抗原が由来する)に有害であり、宿主に有益である(例えば感染症の減少または予防によって)。本明細書で使用される場合、防御抗体または中和抗体は、対応する野生型ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)抗原またはそのフラグメントに対して反応してもよく、動物でテストされた場合、ポリペプチドまたはそのフラグメントがそこから由来し、対応するポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)抗原による致死性を減少または阻害された。対象に投与されると、防御的な、または中和的な免疫応答を引き起こす免疫原性の組成物はワクチンとみなしてもよい。ワクチン組成物は予防および/または治療を目的として機能してもよい。本発明のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)ポリペプチド(抗原)を1つまたは複数を含む免疫原性の組成物(例えばワクチン)は、歯周炎および歯肉炎等の歯周疾患を治療かつ/または予防するために使用されてもよい。免疫応答はその病気に対する完全な防御および/または治療を提供する必要はない。
本発明の組成物は好ましくは液体の形態であるが、凍結乾燥されてもよく(標準的な方法で)、または、乾燥発泡体(国際公開第2009012601号パンフレット、Antigen−Adjuvant Compositions and Methodsにおいて記述)であってもよい。本発明の一実施形態による組成物は液体形態である。免疫化用量は0.5〜1.0ml(0.5〜1.0cm3)の容積で調剤されてもよい。液剤は、投与に適切な任意の形態、例えば水溶液または懸濁剤であってもよい。
本発明の予防および治療方法は、例えば治療それ自体行う際に、後の感染症を予防する際に、または後の受動免疫で使用される抗体の産生の際に、開示された免疫原性のポリペプチドの1つまたは複数を有するワクチンを投与することを含む。
さらに、対象の生物学的試料中の抗体または核酸の検出により、対象におけるポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症の存在を検出するためのキットが本明細書で提供される。一実施形態において、1つまたは複数の抗原(例えばポリペプチドおよび/またはそのフラグメント)は、生物学的試料中の抗ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)抗体の検出または診断のためのキットの一部分を形成してもよい。抗原は、中身が外部環境から保護される小ビン等の適切な容器で提供されてもよい。したがって、試料中の抗ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)抗体を検出するためのキットは、1つまたは複数のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)ポリペプチドおよび/またはそのフラグメント、および試料中の1つまたは複数の抗体の抗原への結合を特定するための1つまたは複数の検出試薬を含んでもよい。キットは、(i)1つまたは複数の単離し精製したポリペプチドおよび/またはそのフラグメント;および(ii)抗原抗体複合体の形成を検出するためのシステムを含むのが好ましく、任意選択的に使用説明書をつける。抗原は溶液内で遊離していてもよく、または磁気ビーズ、チューブ、マイクロプレートウェルまたはチップ等の固体担体上に固定してもよい。ある実施形態において、単離され精製されたポリペプチド、および/もしくはそのフラグメント、またはそこに吸着された融合タンパク質もしくはタンパク質集合体を含む固体マトリクスが提供される。実施形態のいくつかにおいては、キットは、検出試薬として抗体結合分子をさらに含んでもよい。抗体結合分子は捕獲または検出試薬であってもよく、溶液中で遊離していても、磁気ビーズ、チューブ、マイクロプレートウェル、またはチップ等の固体担体上で固定されていてもよい。抗体結合分子またはポリペプチドは、検出可能な標識、例えば蛍光性か発色性の標識、ビオチン等の結合成分で標識されてもよい。適切な標識は上記でより詳細に記述されている。キットはさらに検出試薬および/または免疫沈殿法用試薬を含んでも良く、検出試薬は例えば、発色性、蛍光性または化学発光性の基質などの基質等であり、これは標識、または標識に結合する酵素複合体等の分子と反応し、信号を発生する。検出試薬にはさらに緩衝液、洗浄溶液および他の有益な試薬を含んでもよい。キットは、さらに対象から得られた試料の処理および/または貯蔵するための装置、および対象から試料を得るための器具(例えば針葉、ランセット、および捕集チューブまたは容器)の1つまたは両方を含んでもよい。キットは、さらに、本明細書で記述するように、抗原の使用説明書(例えば試験試料の抗ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)抗体を検出するための方法における)を含んでいてもよい。分析を別のタイプの分析(例えばPCR)と組み合わせる場合、このような分析に必要とされる試薬(すなわちプライマー、緩衝液など)と共に、任意選択的にそれを使用するための説明書も含めてよい。
この実施例は、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)の免疫原性のポリペプチドを同定するために実施したゲノムマイニングについて記述する。ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)株W83のゲノムにはおよそ2200のオープンリーディングフレームがある。コンピューターの支援を利用して、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W83ゲノム(http://cmr.jcvi.org/cgi−bin/CMR/GenomePage.cgi?org=gpg)を含むタンパク質を、下記のパラメータを使用して評価し、さらなる評価のため(クローニング、発現および精製による)、これらのタンパク質に優先順位をつけた:
1.C末端領域(CTD)を有する候補についてさらに評価するため優先順位をつけた。CTDは、その本来の成熟化、正しい分泌および細胞表面に対する付着に必要とされることが、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質分解酵素、RgpBにおいて示された(Nguyenら、J.of Bacteriology,2007、189,833−843)。
2.PSORTbによる局在、優先度が高い順に:(外膜または細胞外)>(未知)>((周辺質かまたは細胞質)。Psortb(バージョン2.0)はウェブベースの細菌タンパク質細胞内局在予測ツールである[www.psort.orgで利用可能;J.L.Gardy,M.R.Laird,F.Chen,S.Rey,C.J.Walsh,M.Ester,およびF.S.L.Brinkman(2005)PSORTb v.2.0:expanded prediction of bacterial protein subcellular localization and insights gained from comparative proteome analysis、Bioinformatics 21(5):617−623]
3.タンパク質の優先度をさらに上げる、他のパラメータ:
i. シグナル配列の存在;
ii.優勢株(すなわちポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W50株、W83株およびATCC33277株に存在);
iii.公表されている配列決定されたゲノムを有する株(例えばW83、ATCC33277)間での高度な(75%)配列保存;
iv.タンパク質が外膜に局在し、および/または潜在的な病原因子であることを示すデータを開示する公表されている記事;
4.タンパク質の優先度をさらに下げる、他のパラメータ:
i.ヒト配列との検出可能な類似性;
ii.予測される膜貫通ヘリックス;
iii.分子量が>100kDaまたは<20kDa
iv.予測される細胞内局在
これらの優先パラメータを使用して、およそ131のタンパク質候補を評価対象として同定した。その後、実施例2に詳細に説明したように、各候補をポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W50株(ATCC53978として委託)からクローニングし、大腸菌(Escherichia coli)内で組換えで発現した。溶解性として発現されたもの(すなわち約40のタンパク質)はさらなる評価のために選抜された。
ポルフィロモナス・ジンジバリスW50株(例えばPG 0495、 PG 2172、 PG 1326、 PG 1374、 PG 0654、 PG 0613、 PG 1798、 PG 0186、 PG 1795、 PG 0616)から選抜された遺伝子を、組換えでクローニングし、発現させて精製した。
下記表4に記載のプライマーはポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W50株の適切な遺伝子(全長だがシグナル配列を欠く)を増幅するために設計した。増幅遺伝子産物を、pET−30 Ek/LICベクターキットでpET−30 Ek/LIC(Novagen(登録商標)、Merck、Germany)にクローニングした。このベクターを使用して発現された産物は、発現分析を促進するベクターにコードされるSタグ、およびベクターにコードされるN末端タグ(mhhhhhhssglvprgsgmketaaakferqhmdspdlgtddddk配列番号51)を有する。ベクターのクローニング要件に基づくと、次のアミノ酸はMet(m)またはIle(i)のいずれかでなくてはならない。したがって、それらの残基のいずれかを、それがクローニングされる所望のフラグメントの第1のネイティブアミノ酸でない場合に付加した。エンテロキナーゼでの消化により、標的タンパク質のベクターにコードされた全配列が除去できるが、初期のスクリーニングのために、タグは除去しなかった。
遺伝子は、W50株から上述のようにクローニングされた。プラスミドDNAを単離し、配列決定した(配列番号41として記載した配列)。発現されたタンパク質の配列は、配列番号21として記載した。クローン化した遺伝子の核酸配列(配列番号22として記載)は、以下の変化以外はW83の配列と同一である:
i)塩基対130はクローン化した遺伝子で「T」であるが、これは公表されたW83配列の「A」である。これによりこのコドンにおいてMETがLEUに置換される。
rPG2172
遺伝子は、W50株から上述のようにクローニングされた。プラスミドDNAを単離し、配列決定した(配列番号47として記載した配列)。発現されたタンパク質の配列は、配列番号29として記載した。W50クローン化遺伝子の核酸配列(配列番号30に記載)は、公表されたゲノムの対応するW83の配列と同一である:下記は、クローニングされ発現されたrPG2172タンパク質のアミノ酸配列である(ベクター由来の配列に下線を引く)。
rPG1326
遺伝子は、W50株から上述のようにクローニングされた。発現されたタンパク質の配列は、配列番号39として記載した。W50クローン化遺伝子の配列(配列番号40として記載)は、公表されたゲノムの対応するW83の配列と同一である:下記は、クローニングされ発現されたrPG1326タンパク質のアミノ酸配列である(ベクター由来の配列に下線を引く)。
rPG0654
遺伝子は、W50株からクローニングされた。プラスミドDNAを単離し、配列決定した(配列番号43として記載した配列)。発現したタンパク質の配列を配列番号25として記載した。W50クローン化遺伝子の配列(配列番号26として記載)は、公表されたゲノムの対応するW83の配列と同一である:下記は、クローニングされ発現されたrPG0654タンパク質のアミノ酸配列である(ベクター由来の配列に下線を引く)。
rPG1374
遺伝子は、W50株からクローニングされた。プラスミドDNAを単離し、配列決定した(配列番号44として記載した配列)。発現したタンパク質の配列を配列番号27として記載した。クローン化した遺伝子の配列(配列番号28として記載)は、以下の点以外はW83の対応する配列と同一である:
i)塩基対481はクローン化した遺伝子の「T」であるが、これは公表されたW83配列の「C」である。CTGおよびTTGの両方がロイシンをコードするためこれはサイレント変異となる。(すなわち、タンパク質は100%同一である)。下記は、クローニングされ発現されたrPG1374タンパク質のアミノ酸配列である(ベクター由来の配列に下線を引く)。
rPG1795
遺伝子は、W50株からクローニングされた。プラスミドDNAを単離し、配列決定した(配列番号48として記載した配列)。発現したタンパク質の配列を配列番号31として記載した。W50クローン化遺伝子の配列(配列番号32として記載)は、公表されたゲノムの対応するW83の配列と同一である:下記は、クローニングされ発現されたrPG1795タンパク質のアミノ酸配列である(ベクター由来の配列に下線を引く)。
rPG0613
遺伝子は、W50株から上述のようにクローニングされた。プラスミドDNAを単離し、配列決定した(配列番号49として記載した配列)。発現したタンパク質の配列を配列番号33として記載した。W50クローン化遺伝子の配列(配列番号34として記載)は、公表されたゲノムの対応するW83の配列と同一である:下記は、クローニングされ発現されたrPG0613タンパク質のアミノ酸配列である(ベクター由来の配列に下線を引く)。
rPG1798
遺伝子は、W50株から上述のようにクローニングされた。プラスミドDNAを単離し、配列決定した(配列番号46として記載した配列)。発現したタンパク質の配列を配列番号35として記載した。クローン化した遺伝子の配列(配列番号36として記載)は、以下の変化を除きW83の配列と同一である:
i)エラーをPCR増幅の間に遺伝子の3’末端に導入した(プライマー内)。最終結果は、発現されたタンパク質が欠損しているということである、その最後の2つの天然のアミノ酸および追加の約56のアミノ酸が付加された(ベクターからコードされた)。プラスミドの予測された正しい配列は、配列番号45として記載する。下記は、クローニングされ発現されたrPG1798タンパク質のアミノ酸配列である(ベクター由来の配列に下線を引く)。
rPG0186
遺伝子は、W50株から上述のようにクローニングされた。プラスミドDNAを単離し、配列決定した(配列番号50として記載した配列)。発現したタンパク質の配列を配列番号37として記載した。W83配列から予測されるように、プラスミドpEAG037(クローニングされた遺伝子;配列番号38として記載)の挿入配列は100%正確であった。下記は、クローニングされ発現されたrPG0186タンパク質のアミノ酸配列である(ベクター由来の配列に下線を引く)。
遺伝子は、W50株から上述のようにクローニングされた。プラスミドDNAを単離し、配列決定した(配列番号42として記載した配列)。発現したタンパク質の配列を配列番号23として記載した。W50クローン化遺伝子の配列(配列番号24に記載)は、公表されたゲノムの対応するW83の配列と同一である:下記は、クローニングされ発現されたrPG0616タンパク質のアミノ酸配列である(ベクター由来の配列に下線を引く)。
実施例3:タンパク質特異的な抗血清の調製
実施例2で記載した方法にしたがって調製した、ある組換えタンパク質(例えばrPG0495、rPG2172、rPG1326、rPG1374、rPG0654、rPG0613、rPG1798、rPG0186、rPG1795、rPG0616)に対する抗体を、マウスで産生した。マウス(Balb/c)は、精製した組換えタンパク質50μgの50μl(50mm3)容積とTiterMax(登録商標)Gold adjuvant(CytRx Corporation, California,U.S.)を1/1(容積/容積)で混合した総注入容積100μl(100mm3)を筋肉内投与して免疫化し、抗組み換えポリクローナル血清を得た。TiterMax(登録商標)Gold adjuvantは、ブロック共重合体CRL−8300を含む油中水乳剤である。使用される免疫化プロトコルは以下の通りであった:
(i)精製した各組換えタンパク質について、3匹のマウスの1群を使用した;
(ii)3日目に、採血前試料を各ネズミから得た。
選択されたタンパク質がポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)の外膜に存在するかどうか(つまり抗体が入手可能かどうか)を評価するために、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)(W50)外膜分画のウエスタンブロットを、組換えタンパク質に対して生じた抗血清(実施例3において概説した調査の1つから得た)をプローブにして実施した。
各PG0495、PG0654、PG1374、PG1795、PG2172、PG0613、PG1326、PG1798、PG0186およびPG0616が、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W50の外膜分画内で検出された。結果を図2に要約する。
フローサイトメトリーに基づいた表面接近性分析(SASSY)を使用して、無傷のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)細胞上の各タンパク質の抗体結合への接近性を計測した。実施例3に記述したように、この分析で使用したタンパク質に特異的な抗血清を得た。SASSY実験をいくつか実施したが、各実験は下記のプロトコルに従って実施された:
ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)株(W50、W83、332277)は実質的に実施例4の記述のように培養した;つまり、菌株を、BHI培地(システインおよびヘミンを添加)で、嫌気性容器内で37℃で増殖させた。ある実験において、初期対数増殖期、対数増殖期、または定常期の様々な増殖工程で細胞を回収し、分光測定でOD600で計測した。
Th2−抗体偏向反応は歯槽骨退縮予防モデルでの疾病予防に関連している(J Immunol.2008 Sep 15;181(6):4150−8)。歯周炎感染モデルマウスにおいて、Th1応答に偏向した免疫化マウスは、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)に感染後、歯周組織炎症および歯槽骨退縮を高レベルで発症したが、Th2応答に偏向したマウスは歯槽骨退縮を発症しなかった。(Am.J.Pathol。2007;170:203−213)。マウスのIgG1はFcに関連したエフェクター機能を制限した。FcγRIIIのみに結合し、古典経路により補体を活性化しなかった(Klaus、1979)。
使用される免疫化プロトコルは以下の通りである:
(i)採血前試料をプロトコルの開始に先立って採取した(0日目)。7日目に最初の免疫化を行った。
(iii)対照として、ホルマリンで死滅させたポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)W50全細胞(FKWC)でマウスを免疫化し、実質的にRajapakseら、2002に記述されたように調製した。第1群の8匹のマウスを1010cfuのFKWC単独で(総容積50μl(50mm3))で免疫化し、第2群の8匹のマウスを、総容積50μl(50mm3)中1010cfuのFKWCと0.56mg/ml(cm3)のアジュバント(すなわちAlhydrogel‘85’2%)で免疫化した。
貯蔵しなかった。
各タンパク質により誘発された免疫応答を、第二調査で評価した。この第二調査において、ELISAを個々の特異的抗原でコートしたマイクロタイタープレートを使用して実施した。これにより、個々のタンパク質の抗原特異的免疫原性を評価できた。
実質的に実施例6での記述のように生成された抗血清について、2つの別々の調査で血清殺菌力(SBA)評価した。そのような分析は当業者には有名である。抗原特異的血清の正のSBA活性は、特定の抗原が、対応する細菌による感染症に対する防御的免疫応答を引き起こすであろうことを示す。
各試験サンプルおよび対照に対して、10倍希釈の3系列を以下のように調製した:180μL(180mm3)のBHI+ブロス中20μL(20mm3)SBA反応、1系列6.25倍希釈168μL(168mm3)のBHI+ブロス中32μL(32mm3)SBA反応および3系列2.5倍希釈120μL(120mm3)のBHI+ブロス中80μL(80mm3)SBA反応。累積的に、結果として生ずる希釈係数は、10、100、1000、6250、15625、3.90625E4および9.765625E4である。
各試料および対照の平板培養に関しては、3つの最高希釈の各々3×10μL(3×10mm3)を、BHI+血液寒天培地上に播種した。これは100の平板培養因数を生じる。一度、播種したプレートを乾燥させた後、裏返して、4−7日間嫌気性の容器内で室温でインキュベートした。
あるポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質(すなわちrPG0495、rPG2172、rPG1326、rPG654、rPG1374、rPG1795、rPG0613およびrPG0616)のポリクローナル血清のオプソニン活性を評価するために分析を実施した。実施例6において記述するように実質的に生成された抗血清を評価した。採血前血清、および希釈剤(血清なし)の試料は実験上の対照として使用された。
異なる免疫メカニズムを利用して、感染症に対する防御免疫応答を引き起こり得る。
実施例9:血球凝集活性
細菌(または細菌上清液)により引き起こされた血球凝集活性(HAI)を抑制するある種のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質に対して生じた抗血清の能力が評価された。抗血球凝集活性は、いくつかの病原体に対して誘発された防御免疫血清に関連する特性である。ある場合には、HAIは疾病(例えばインフルエンザ)の防御に対する関する既知の相関分析である。実質的に、実施例6の記載のように生成した抗血清をHAIに対してテストした。血球凝集活性の評価に対して使用された方法を下に記述する。
各精製されたタンパク質単独での、または併用での予防効果を、十分に確立されたマウス歯槽骨退縮予防モデルで、(5)の記述のように評価した。そのようなモデルを使用する調査で、Th2−偏向応答(IgGサブクラスの分布変化に関連)はポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)が引き起こす骨減少症に対する防御と関連することが証明された。マウス(BALB/c(6〜8週齡))を、適切なTh2−偏向応答(例えば、水酸化アルミニウムまたはアルハイドロゲル等)をもたらす様々なアジュバントの存在および非存在下、各組換えタンパク質(10〜50μg/用量)、またはPG0186、PG0495、PG0613、PG0616、PG0654、PG1326、PG1374、PG1795、PG1798およびPG2172からなる群から選択された精製組換えタンパク質(10〜50μg/用量/タンパク質)の組み合わせを皮下投与して免疫化し、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)による感染に対する防御を評価した。組換えタンパク質またはタンパク質は既知の方法により、例えば実施例2に記載のように、ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)株W50(またはW83)から、誘導される。1〜3の追加免疫を1〜2週の間隔(またはより長い間隔で)で投与できる。また、約12日後にマウスの延髄後の神経叢から採血した。採血後、マウスに脱イオン水中1mg/ml(cm3)のカナマイシンを任意で7日間投与する。抗菌処理の3日後に、マウスを、2日違いで、1x1010ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)株W50生存細胞で経口で感染させ、対照群は、2g/100ml(100cm3)のカルボキシメチルセルロース単独を含むPG緩衝液で偽感染させる((5)に記述したように)。感染の28日後にマウスを屠殺し上顎骨を除去し調製する。(5)で記述したように水平方向の骨減少症を評価する。血清を収集し、ELISAで抗体価を測定する。
他の実施態様
1.少なくとも1つの単離ポリペプチドおよび薬剤的に許容される担体を含む免疫原性組成物であって、前記少なくとも1つのポリペプチドは、
a.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0495、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体;
b.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0654、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
c.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1374、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
d.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1795、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
e.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0613、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
f.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG2172、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
g.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1326、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
h.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1798、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
i.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0186、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体;および
j.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0616、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体、
よりなる群から選択されることを特徴とする、組成物。
2.少なくとも1つの単離ポリペプチドおよび薬剤的に許容される担体を含む免疫原性組成物であって、前記少なくとも1つのポリペプチドは、
a.配列番号1に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
b.配列番号3に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
c.配列番号5に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
d.配列番号7に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
e.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
f.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
g.配列番号13に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
h.配列番号15に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
i.配列番号17に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;および
j.配列番号19に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
よりなる群から選択されることを特徴とする、組成物。
3.前記組成物がさらにアジュバントを含むことを特徴とする実施態様1または2記載の組成物。
4.対象に実施態様1または2記載の組成物の治療上有効量を投与することを含むことを特徴とする、前記対象のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症を治療するまたは予防する方法。
5.対象に実施態様3記載の組成物の治療上有効量を投与することを含むことを特徴とする、前記対象のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症を治療するまたは予防する方法。
6.実施態様1または2記載の組成物を対象に投与するステップを含むことを特徴とする、前記対象において免疫応答を誘導する方法。
7.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症の予防または治療のための免疫原性組成物における単離ポリペプチドの使用であって、前記単離ポリペプチドは、
a.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0495、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体;
b.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0654、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
c.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1374、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
d.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1795、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
e.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0613、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
f.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG2172、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
g.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1326、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
h.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1798、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
i.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0186、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体;および
j.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0616、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体、
よりなる群から選択されることを特徴とする、使用。
8.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症の予防または治療のための免疫原性組成物における単離ポリペプチドの使用であって、前記単離ポリペプチドは、
a.配列番号1に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
b.配列番号3に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
c.配列番号5に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
d.配列番号7に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
e.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
f.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
g.配列番号13に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
h.配列番号15に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
i.配列番号17に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;および
j.配列番号19に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド。
よりなる群から選択されることを特徴とする、使用。
9.対象に少なくとも1つの単離核酸を含む組成物の治療上有効量を投与することを含む、前記対象のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症を治療、または予防する方法であって、前記単離核酸は、
a.配列番号1に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチドをコードする核酸;
b.配列番号3に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチドをコードする核酸;
c.配列番号5に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチドをコードする核酸;
d.配列番号7に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチドをコードする核酸;
e.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチドをコードする核酸;
f.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチドをコードする核酸;
g.配列番号13に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチドをコードする核酸;
h.配列番号15に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチドをコードする核酸;
i.配列番号17に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチドをコードする核酸;および
j.配列番号19に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチドをコードする核酸、
よりなる群から選択されることを特徴とする、方法。
10.前記組成物がさらにアジュバントを含むことを特徴とする実施態様9記載の方法。
11.ポリペプチドに特異的に結合する抗体であって、前記ポリペプチドが、
a.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0495、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体;
b.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0654、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
c.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1374、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
d.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1795、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
e.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0613、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
f.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG2172、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
g.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1326、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
h.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1798、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
i.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0186、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体;および
j.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0616、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体、
よりなる群から選択されることを特徴とする、抗体。
12.ポリペプチドに特異的に結合する抗体であって、前記ポリペプチドが、
a.配列番号1に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
b.配列番号3に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
c.配列番号5に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
d.配列番号7に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
e.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
f.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
g.配列番号13に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
h.配列番号15に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
i.配列番号17に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;および
j.配列番号19に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
よりなる群から選択されることを特徴とする、抗体。
13.対象に実施態様11の抗体を投与することにより、前記対象を治療することを特徴とする方法。
14.対象に実施態様12の抗体を投与することにより、前記対象を治療することを特徴とする方法。
15.対象に実施態様11の抗体を投与することを含むことを特徴とする前記対象のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症を治療する方法。
16.対象に実施態様12の前記抗体を投与することを含むことを特徴とする対象のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症を治療する方法。
17.少なくとも1つの単離ポリペプチドを含む対象のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症の存在を検出するためのキットであって、前記ポリペプチドが、
a.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0495、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体;
b.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0654、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
c.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1374、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
d.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1795、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
e.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0613、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
f.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG2172、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
g.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1326、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
h.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG1798、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体
i.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0186、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体;および
j.ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0616、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体、
よりなる群から選択されることを特徴とする、キット。
18.少なくとも1つの単離ポリペプチドを含む対象のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症の存在を検出するためのキットであって、前記ポリペプチドが、
a.配列番号1に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
b.配列番号3に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
c.配列番号5に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
d.配列番号7に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
e.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
f.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
g.配列番号13に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
h.配列番号15に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
i.配列番号17に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;および
j.配列番号19に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド;
よりなる群から選択されることを特徴とする、キット。
19.対象のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染のリスクを減少させる方法であって、前記対象に実施態様1または2記載の組成物の治療上有効量を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
20.前記対象が、症候性のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症を発症する危険性がある、または症候性のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症を有することを特徴とする、実施態様4または5記載の方法。
21.前記対象が、症候性のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症を有することを特徴とする、実施態様20記載の方法。
以下の文献の内容は、参照によりその全体が組み込まれる。
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Claims (12)
- 少なくとも1つの単離ポリペプチドおよび薬剤的に許容される担体を含む、筋肉内、静脈内、腹腔内または皮下投与用の免疫原性組成物であって、前記少なくとも1つのポリペプチドは、配列番号19に示されるアミノ酸配列を有するポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0616、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体であり、該組成物が、Th2−抗体偏向反応を誘起するアジュバントをさらに含むことを特徴とする組成物。
- 少なくとも1つの単離ポリペプチドおよび薬剤的に許容される担体を含む、筋肉内、静脈内、腹腔内または皮下投与用の免疫原性組成物であって、前記少なくとも1つのポリペプチドは、配列番号19に対して少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドまたはその免疫原性フラグメントであり、該組成物が、Th2−抗体偏向反応を誘起するアジュバントをさらに含むことを特徴とする組成物。
- 対象のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症を治療または予防するために使用される請求項1または2記載の組成物。
- 対象において免疫応答を誘導するために使用される請求項1または2記載の組成物。
- ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症の予防または治療において筋肉内、静脈内、腹腔内または皮下投与により使用される免疫原性組成物の製造における単離ポリペプチドの使用であって、前記単離ポリペプチドは、配列番号19に示されるアミノ酸配列を有するポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0616、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体であり、前記組成物が、Th2−抗体偏向反応を誘起するアジュバントをさらに含むことを特徴とする、使用。
- ポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症の予防または治療において筋肉内、静脈内、腹腔内または皮下投与により使用される免疫原性組成物の製造における単離ポリペプチドの使用であって、前記単離ポリペプチドは、配列番号19に対して少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドまたはその免疫原性フラグメントであり、前記組成物が、Th2−抗体偏向反応を誘起するアジュバントをさらに含むことを特徴とする、使用。
- 前記アジュバントがアルミニウムアジュバントであることを特徴とする請求項1または2記載の組成物。
- 対象のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染のリスクを減少させるために使用される、請求項1または2記載の組成物。
- 前記対象が、症候性のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症を発症する危険性を有することを特徴とする、請求項3記載の組成物。
- 前記対象が、症候性のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症を有することを特徴とする、請求項3記載の組成物。
- (i)対象のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染症を治療または予防する、または(ii)対象において免疫応答を誘導する、または(iii)対象のポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)感染のリスクを減少させるために、筋肉内、静脈内、腹腔内または皮下投与により使用するための組成物であって、単離ペプチド、アルミニウムアジュバント、および薬剤的に許容される担体を含み、前記ポリペプチドは、配列番号19に示されるアミノ酸配列を有するポルフィロモナス・ジンジバリス(P.gingivalis)タンパク質PG0616、またはその免疫原性フラグメントもしくは変異体、あるいは配列番号19に対して少なくとも90%の同一性を有するポリペプチド、またはそれらの免疫原性フラグメントもしくは変異体であり、該組成物がTh2−抗体偏向反応を誘起することを特徴とする組成物。
- 該組成物ならびに該組成物の投与用デバイスを含むキットの形態である、請求項1、2または11記載の組成物。
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