JP5873511B2 - mRNA翻訳エンハンサーエレメントに関する組成物および方法 - Google Patents
mRNA翻訳エンハンサーエレメントに関する組成物および方法 Download PDFInfo
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Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2007年12月11日に出願された米国仮特許出願第61/007,440号の優先権利益を主張する。上記出願日の優先権が主張され、この米国仮特許出願の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
少なくとも1つのmRNA翻訳エンハンサーエレメント(TEE)を含む単離ポリヌクレオチド配列であって、前記TEEはR1N1S1GAGM1GR2M2R2R3R4(配列番号3)もしくはR5M3S2CS3GCN2GM4WR6(配列番号4)、またはそれと実質的に同一の配列からなり、ここで:
R1は無いか、有るときにはAまたはGであり;N1は無いか、有るときにはA、CまたはGであり、好ましくはA、CまたはGであり;S1は無いか、有るときにはCまたはGであり、好ましくはCまたはGであり;M1はAまたはCであり;R2は無いか、有るときにはAまたはGであり、好ましくはAまたはGであり、R1およびR2は同じでも異なっていてもよく;M2は無いか、有るときにはAまたはCであり、好ましくはAまたはCであり;R3は無いか、有るときにはAまたはGであり、好ましくは無く;R4は無いか、有るときにはCであり、好ましくは無く;さらに、
R5は無いか、有るときにはAであり、好ましくは無く;M3は無いか、有るときにはCまたはAであり、好ましくはCまたはAであり;S2は無いか、有るときにはCまたはGであり、好ましくはCまたはGであり;S3はGまたはCであり;N2はG、CまたはTであり;M4はAまたはCであり;Wは無いか、有るときにはAまたはTであり、R6は無いか、有るときにはAである、
単離ポリヌクレオチド配列。
(項目2)
前記TEEはR1N1S1GAGM1GR2M2R2R3R4からなり、ここでR1、R3およびR4は無く;N1はA、CまたはGであり;S1はCまたはGであり;M1はAまたはCであり;R2はAまたはGであり、M2はAまたはCである、項目1に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
(項目3)
前記TEEはR5M3S2CS3GCN2GM4WR6からなり、ここでR5およびR6は無く;M3は無いか、有るときにはAまたはCであり;S2はCまたはGであり;S3はCまたはGであり、S2およびS3は同じでも異なっていてもよく;N2はG、CまたはTであり;M2はAまたはCであり;Wは無いか、有るときにはAである、項目1に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
(項目4)
前記TEEは、配列番号5〜35からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一の配列からなる、項目1、2または3に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
(項目5)
前記TEEは、配列番号5〜35からなる群より選択される配列と同一の配列からなる、項目1、2または3に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
(項目6)
少なくとも2コピーの前記TEEを含む、項目1、2または3に記載のポリヌクレオチド配列。
(項目7)
少なくとも5コピーの前記TEEを含む、項目1、2または3に記載のポリヌクレオチド配列。
(項目8)
少なくとも10コピーの前記TEEを含む、項目1、2または3に記載のポリヌクレオチド配列。
(項目9)
真核生物細胞においてポリペプチドを組換えによって発現するためのベクターであって、少なくとも1つのmRNA翻訳エンハンサーエレメント(TEE)を含むポリヌクレオチド配列に動作可能に連結した真核生物プロモーターを含み、前記TEEは項目1、2または3に記載の前記TEEから選択される、ベクター。
(項目10)
前記mRNA翻訳エンハンサーエレメントは、配列番号5〜35からなる群より選択される配列と実質的に同一の配列からなる、項目9に記載のベクター。
(項目11)
前記mRNA翻訳エンハンサーエレメントは、配列番号5〜35からなる群より選択される配列と同一の配列からなる、項目9に記載のベクター。
(項目12)
前記mRNA翻訳エンハンサーエレメントは、前記プロモーターに対して3’に位置し、目的のポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチド配列の方向性ライゲーションに対して適合される、項目9に記載のベクター。
(項目13)
前記mRNA翻訳エンハンサーエレメントに動作可能に連結した目的のポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチド配列をさらに含む、項目9に記載のベクター。
(項目14)
前記mRNA翻訳エンハンサーエレメントは、前記第2のポリヌクレオチド配列の5’リーダー配列中に位置する、項目13に記載のベクター。
(項目15)
項目9に記載のベクターを含む、DNAワクチン。
(項目16)
項目9に記載のベクターによってトランスフェクトされる、真核生物宿主細胞。
(項目17)
前記宿主細胞はCHO細胞である、項目16に記載の宿主細胞。
(項目18)
ポリペプチドを組換えによって生成するための方法であって、前記方法が、
(i)前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに各々動作可能に連結した真核生物プロモーターとmRNA翻訳エンハンサーエレメントとを含む発現ベクターを構築する工程であって、前記TEEは項目1、2または3のいずれか1項に記載の前記TEEから選択される、構築する工程と
(ii)前記発現ベクターを真核生物宿主細胞にトランスフェクトする工程と;
(iii)前記発現ベクターによってトランスフェクトされた前記宿主細胞を培養する工程と
を含み、これにより前記ポリペプチドを生成する、方法。
(項目19)
前記mRNA翻訳エンハンサーエレメントは、配列番号5〜35からなる群より選択される配列と実質的に同一の配列からなる、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記mRNA翻訳エンハンサーエレメントは、配列番号5〜35からなる群より選択される配列と同一の配列からなる、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記組換えポリペプチドを精製する工程をさらに含む、項目18に記載の方法。
(項目22)
前記宿主細胞はCHO細胞である、項目18に記載の方法。
(項目23)
前記ポリペプチドは治療タンパク質である、項目18に記載の方法。
本明細書において開示されるのは、新規のmRNA翻訳エンハンサーエレメント(TEE)である。特に、以下の実施例に詳述されるとおり、哺乳動物宿主細胞(例えば、CHOおよびBHK細胞系)における翻訳を促進できるいくつかの短いヌクレオチド配列が同定される。これらの短いヌクレオチド配列からのコンセンサスモチーフまたはTEEが開示される。ある実施形態において、モチーフ1はRNSGAGMGRMR(配列番号1)であり、モチーフ2はMSCSGCNGMWA(配列番号2)である。なおこれらの配列において、RはAまたはGを示し、MはAまたはCを示し、SはGまたはCを示し、WはAまたはU(T)を示し、NはA、G、CまたはU(T)を示す。
この明細書は、記載される特定の方法論、プロトコルおよび試薬に限定されない。これらは変動し得るためである。さらに、本明細書において用いられる用語は特定の実施形態を説明する目的のみに対するものであって、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を制限することは意図されていないことが理解されるべきである。
Technology,Morris(編.),Academic Press(第1版,1992);Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology,Smith et al.(編),Oxford University Press(改訂版,2000);Encyclopaedic Dictionary of Chemistry,Kumar(編),Anmol Publications Pvt.Ltd.(2002);Dictionary of Microbiology and Molecular Biology,Singleton et al.(編),John Wiley & Sons(第3版,2002);Dictionary of Chemistry,Hunt(編),Routledge(第1版,1999);Dictionary of Pharmaceutical Medicine,Nahler(編),Springer−Verlag Telos(1994);Dictionary of Organic Chemistry,Kumar and Anandand(編),Anmol Publications Pvt.Ltd.(2002);およびA Dictionary of Biology(Oxford Paperback Reference),Martin and Hine(編),Oxford University Press(第4版,2000)。これらの用語のうち、この開示に対して具体的に適用されるいくつかの用語のさらなる説明を本明細書において提供する。
ovo)開始されるか、または発現の基底レベルもしくは恒常的レベルよりも増加する。
誘導剤は、たとえば細胞が露出されるストレス条件、たとえば熱ショックまたは寒冷ショック、重金属イオンなどの毒性薬剤、または栄養、ホルモン、成長因子の欠乏などであってもよく;または、細胞の生育状態もしくは分化状態に影響する化合物、たとえばホルモンもしくは成長因子などであってもよい。
本明細書において提供されるのは、翻訳エンハンサーとして機能する単離されたまたは実質的に精製されたポリヌクレオチドである。これらの翻訳エンハンサーポリヌクレオチドは、本明細書に開示される特定のmRNA翻訳エンハンサーエレメント(TEE)またはその変異体、相同体もしくは機能的誘導体を含む。翻訳エンハンサーポリヌクレオチドは、コンセンサスモチーフ1(配列番号1)、モチーフ2(配列番号2)、モチーフ1a(配列番号3)、またはモチーフ2a(配列番号4)を含む1つまたはそれを超える配列セグメントを含有し得る。翻訳エンハンサーポリヌクレオチドのいくつかは、配列番号5〜35に示される特定のmRNA TEEの1つを含む1つまたはそれを超える配列セグメントを含有し得る。以下の実施例に実証されるとおり、これらのmRNA TEEの1つを有するベクターにおいて目的のポリペプチドを発現することによって、タンパク質生成が顕著に増加する。配列番号1〜35に示されるmRNA TEEに加えて、mRNA
TEEは、これらの例示される配列の1つと実質的に同一であり、かつ宿主細胞において動作可能に連結した目的遺伝子の発現を促進するという基本的な機能的特徴を保持できるような配列も包含し得る。
al.,Nature 330:576,1987に記載される。
翻訳エンハンサーポリヌクレオチドおよび関連のベクターは、さまざまな産業的および治療的適用において有用である。いくつかの実施形態においては、増加したレベルの治療タンパク質または産業的有用性を有するタンパク質を発現するためにこうした発現ベクター/宿主細胞系を用いる方法が提供される。たとえば、ベクターによって発現され得る治療タンパク質は、Herceptin(登録商標)などの治療抗体、疾患をもたらすバクテリアまたはウイルス(例えば、E.coli、P.aeruginosa、S.aureus、マラリア、HIV、狂犬病ウイルス、HBV、およびサイトメガロウイルス)などのさまざまな病原体からのポリペプチド抗原、ならびにその他のタンパク質、たとえばラクトフェリン、チオレドキシンおよびベータカゼインワクチンを含み得る。その他の好適なタンパク質または好適なポリペプチドは、たとえば以下のものを含む:栄養的に重要なタンパク質;成長促進因子;植物における早期開花のためのタンパク質;特定の環境条件下で植物に保護を与えるタンパク質、たとえば、金属またはその他の有毒物質、たとえば除草剤もしくは農薬に対する耐性を与えるタンパク質;極端な温度に対する耐性を与えるストレス関連タンパク質;真菌、バクテリア、ウイルス、昆虫および線虫に対する耐性を与えるタンパク質;特定の商業的価値を有するタンパク質、たとえばEPSPシンターゼなどの代謝経路に関わる酵素。
in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.(ringbou編,2003);およびThe Molecular Biology of the Yeast Saccharomyces,Strathem
et al.(編),Cold Spring Harbor Press(1982)を参照されたい。ADHもしくはLEU2などの構成的酵母プロモーター、またはGALなどの誘導可能なプロモーターが用いられてもよい。代替的には、酵母染色体への外来DNA配列の組込みを促進するベクターが用いられてもよい。
さまざまな治療的適用に用いられ得るベクター系がさらに提供される。たとえば、上述のmRNA TEEまたは翻訳エンハンサーポリヌクレオチドと、治療タンパク質をコードするポリヌクレオチドとによって、タンパク質の治療的発現のためのベクターを構築できる。その他の例は、抗原生成の増加を達成できるような、ワクチンにおいて使用されるベクターを含む。
Animal Cells,A Manual of Basic Technique(第3版、1994))およびそこに引用される文献を参照されたい)。
翻訳エンハンサーを同定するためのポジティブフィードバックベクター系
TEEの同定は、二重モノシストロニックポジティブフィードバックベクターの使用を伴った:一方のシストロンはGal4VP16転写因子をコードし、他方はRenillaルシフェラーゼをコードする。どちらのシストロンも4コピーの上流活性化配列(Upstream Activating Sequence:UAS)を有するミニマルプロモーターを含有し、この配列はGal4VP16に結合されると転写を促進する。細胞に導入されるとき、ミニマルプロモーターは非常に低レベルのmRNAおよびコードされるタンパク質の両方を駆動する。Gal4VP16シストロンの5’リーダーへの翻訳を促進できる配列の導入によって、Gal4VP16 mRNAの翻訳が駆動される。次いでGal4VP16タンパク質が両方のプロモーターに結合でき、2つの遺伝子のプロモーター中の特定の結合部位を介して転写を増加し、自身の転写および他方のシストロンの転写を駆動することによって、ポジティブフィードバックループを開始する。TEEはランダムヌクレオチド配列のライブラリーから同定された。ある実施形態において、高感度GFP(enhanced GFP:EGFP)をコードするシストロンのみが用いられ、信号対ノイズ比を改善して、トランスフェクトされた細胞当りの単一ライブラリープラスミドの単離を可能にした。確認は、ポジティブフィードバック系と非増幅ベクター系との両方におけるテストを伴った。
コンセンサス翻訳エンハンサーモチーフの同定
上記のとおりの二重モノシストロニックポジティブフィードバックベクター系を用いて、チャイニーズハムスター卵巣(Chinese Hamster Ovary:CHO)、およびBHK(ベビーハムスター腎臓(Baby hamster Kidney))細胞を含むその他の細胞系において翻訳エンハンサーとして機能する多数の短いヌクレオチド配列を同定した。これらの翻訳エンハンサーエレメント(TEE)は7ヌクレオチドから12ヌクレオチド長の範囲である。図3に示されるとおり、これらのTEEの複数コピーがCHO細胞においてタンパク質生成を最高25倍増加した。各実施例において、ホタルルシフェラーゼシストロンの5’リーダー中には同じTEEが少なくとも5コピーつながれている。第1のコンストラクトは、TEEを含有しないサイズ適合した対照である。コンストラクトをCHO細胞に一過的にトランスフェクトして、2日後にアッセイした。翻訳効率はサイズ適合した対照コンストラクトの活性に対するものである。図3において、対照バーの下にある上から13本のバーは、それぞれ13個の異なるTEEの5コピーによって得られた結果に対応する。次の2本のバーは、別のTEEの5コピーまたは15コピーにおける翻訳促進活性を示す。下部のバーは、さらに別のTEE配列を5〜25コピー用いたときの翻訳促進活性を示す。
合成mRNA翻訳エンハンサーエレメントの活性
上記のコンセンサスモチーフに基づいて、全体的にモチーフ1およびモチーフ2に対応するさまざまな特定のTEE配列を合成して、翻訳促進活性をテストした(表1の配列番号5〜35を参照)。合成されて互いにアニーリングされた2本の重複する相補オリゴヌクレオチドから、テスト配列を含有するDNA断片を生成した。アニーリングされたオリゴヌクレオチドは各端部に塩基対非形成のヌクレオチドを有し、EcoR1およびBamH1を用いてベクターにクローニングするための粘着末端を与えた。この断片を、実施例1に記載されるとおりのポジティブフィードバック発現ベクター中のルシフェラーゼレポーターmRNAの5’リーダーにクローニングした。次いで、モチーフ配列を含有するRenillaルシフェラーゼコンストラクトをCHO細胞に一過的にトランスフェクトした。3日後に、テスト配列が翻訳を促進する能力について細胞をアッセイした。サイズ適合対照(参照)プラスミドは、クローニング領域にポリAを含有した。レポーターポリペプチドの翻訳効率に対するTEEの影響を図5に示す。
Claims (15)
- 以下のエレメント:
(1)転写プロモーター、
(2)真核生物翻訳開始コドンを有し、前記転写プロモーターに動作可能に連結したポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド配列、
(3)前記転写プロモーターと前記真核生物翻訳開始コドンとの間に位置する5’非翻訳配列、および
(4)前記5’非翻訳配列内に位置する翻訳エンハンサーポリヌクレオチド
を含むクローニングまたは発現ベクターであって、
前記翻訳エンハンサーポリヌクレオチドは、1〜100ヌクレオチド長の1または複数のスペーサー配列と、少なくとも2つの翻訳エンハンサーエレメント(TEE)とからなり、前記少なくとも2つのTEEは、配列R1N1S1GAGM1GR2M2R2R3R4(配列番号3)からなり、
ここで、R1は存在しないか、または、存在する場合にはAもしくはGであり;
N1は存在しないか、または、存在する場合にはA、CもしくはGであり;
S1は存在しないか、または、存在する場合にはCもしくはGであり;
M1はAもしくはCであり;
R2は存在しないか、または、存在する場合にはAもしくはGであり、かつ、R1とR2は同じであっても異なっていてもよく;
M2は存在しないか、または、存在する場合にはAもしくはCであり;
R3は存在しないか、または、存在する場合にはAもしくはGであり;そして
R4は存在しないか、または、存在する場合にはCであり;
前記少なくとも2つのTEEは、前記真核生物翻訳開始コドンの5’側1〜500ヌクレオチド以内に配置され、
前記クローニングまたは発現ベクターは、前記翻訳エンハンサーポリヌクレオチドを有さない同じベクターと比較して、増加したキャップ依存性翻訳を示し、
前記少なくとも2つのTEEは、以下の配列:
5’−AGCGAGCG−3’(配列番号15)および
5’−GCCGAGAGA−3’(配列番号17)
の1以上からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一な少なくとも2つの配列からなる、クローニングまたは発現ベクター。 - 前記少なくとも2つのTEEは、以下の配列:
5’−AGCGAGCG−3’(配列番号15)および
5’−GCCGAGAGA−3’(配列番号17)
の1以上からなる群より選択される配列と少なくとも95%同一な少なくとも2つの配列からなる、請求項1に記載のクローニングまたは発現ベクター。 - 前記少なくとも2つのTEEは、以下の配列:
5’−AGCGAGCG−3’(配列番号15)および5’−GCCGAGAGA−3’(配列番号17)
の1以上からなる群より選択される配列と同一な少なくとも2つのヌクレオチド配列からなる、請求項1に記載のクローニングまたは発現ベクター。 - 前記翻訳エンハンサーポリヌクレオチドは、同じ翻訳エンハンサーエレメント(TEE)の少なくとも5コピーと、1〜100ヌクレオチド長の1または複数のスペーサー配列とからなる、請求項1に記載のクローニングまたは発現ベクター。
- 前記翻訳エンハンサーポリヌクレオチドは、同じ翻訳エンハンサーエレメント(TEE)の少なくとも10コピーと、1〜100ヌクレオチド長の1または複数のスペーサー配列とからなる、請求項1に記載のクローニングまたは発現ベクター。
- 前記少なくとも2つのTEEは互いに同一のものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のクローニングまたは発現ベクター。
- 前記TEEは、5’−AGCGAGCG−3’(配列番号15)および5’−GCCGAGAGA−3’(配列番号17)からなる群より選択される配列と少なくとも95%同一な配列からなる、請求項4に記載のクローニングまたは発現ベクター。
- 前記TEEは、5’−AGCGAGCG−3’(配列番号15)および5’−GCCGAGAGA−3’(配列番号17)からなる群より選択される配列と同一な配列からなる、請求項4に記載のクローニングまたは発現ベクター。
- 前記TEEは、5’−AGCGAGCG−3’(配列番号15)と同一な配列からなる、請求項4に記載のクローニングまたは発現ベクター。
- 前記TEEは、5’−GCCGAGAGA−3’(配列番号17)と同一な配列からなる、請求項4に記載のクローニングまたは発現ベクター。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載のクローニングまたは発現ベクターを含む、DNAワクチンであって、前記クローニングまたは発現ベクター内の前記ポリヌクレオチド配列がワクチン標的抗原をコードする、ワクチン。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載のクローニングまたは発現ベクターによってトランスフェクトされた、真核生物宿主細胞。
- 前記宿主細胞はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項12に記載の宿主細胞。
- ポリペプチドを組換えによって生成するための方法であって、前記方法が、
(i)請求項1〜10のいずれか1項に記載のクローニングまたは発現ベクターを構築する工程と
(ii)前記ベクターを真核生物宿主細胞にトランスフェクトする工程と;
(iii)前記ベクターによってトランスフェクトされた前記宿主細胞を培養する工程と
を含み、これにより前記ポリペプチドを生成する、方法。 - (i)前記組換えポリペプチドを精製する工程をさらに含むか、または
(ii) 前記宿主細胞はCHO細胞であるか、または
(iii)前記ポリペプチドは治療タンパク質である、
請求項14に記載の方法。
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