JP5785326B2 - インプラントに適した耐久性のある高強度多層ポリマー複合体と、そのポリマー複合体から製造される製品 - Google Patents

Description

（関連する出願の相互参照）
本出願は、2011年4月1日に出願された同時係属中のアメリカ合衆国特許出願第13/078,774号の部分継続出願であり、2011年6月1日に出願された仮出願番号第61/492,324号の優先権も主張する。

本発明は、医用インプラントで使用される材料に関する。より具体的には、本発明は、人工心臓弁など多数回反復して屈曲させる用途での使用に適した生体適合性材料に関する。

人工心臓弁は、生体内で少なくとも10年使用できることが好ましい。人工心臓弁は、そのように長期にわたって使用するには、少なくとも4億回以上の反復動作という十分な耐久性を示さねばならない。弁、より具体的には心臓弁膜は、穴や破れの形成といった構造上の劣化に加え、石灰化や血栓形成といった不利な生物学的帰結に抵抗せねばならない。

フルオロポリマー、例えば延伸及び非延伸のポリテトラフルオロエチレン（PTFE）、修飾されたPTFE、PTFEのコポリマーは、極めて不活性であるとか生体適合性に優れるといった望ましい多くの特性を提供するため、理想的な材料候補である。これまでPTFEと延伸PTFE（ePTFE）が、心臓弁膜を作るのに使用されてきた。しかしPTFEは、繰り返して屈曲させると硬直することがわかったため、流れ性能が受容できないものになる可能性がある。材料に穴や破れが形成されることが原因の故障も観察されている。これまで、さまざまなポリマー材料が人工心臓弁膜として使用されてきた。硬直化と穴の形成が原因となるその弁膜の故障は、埋め込んでから2年以内に起こった。弁膜を厚くして耐久性を改善する努力の結果、弁の血行力学的性能が受容できないものになった、すなわち開いた弁を横断するときの圧力低下が大きすぎるようになった。

そのため、少なくとも約4億回以上繰り返して屈曲させるのに十分な耐久性を示すことで、生体内において少なくとも10年間使用できる生体適合性のある人工心臓弁を設計することが相変わらず望まれている。

いくつかの実施態様によれば、ヒト患者の血流の方向を調節するための埋め込み可能な製品が提供される。このような製品として、心臓弁や静脈弁が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施態様では、埋め込み可能な製品は、複数の空孔を有する少なくとも1つのフルオロポリマー層と、その少なくとも1つのフルオロポリマー層の実質的にすべての空孔に存在するエラストマーとを有する複合材料を含む弁膜を備えていて、複合材料は、約80重量％未満のフルオロポリマーを含んでいる。

別の例示的な実施態様では、埋め込み可能な製品は、複数の空孔を有する2つ以上のフルオロポリマー層と、その2つ以上のフルオロポリマー層の実質的にすべての空孔に存在するエラストマーとを有する複合材料から形成されたある厚さの弁膜を備えていて、この弁膜は、フルオロポリマーの層の数に対する弁膜の厚さ（μm）の比が約5未満である。

別の例示的な実施態様では、埋め込み可能な製品は、支持構造と；その支持構造に支持された弁膜を備えており、この弁膜は、複数の空孔を有する2つ以上のフルオロポリマー層と、その2つ以上のフルオロポリマー層の実質的にすべての空孔に存在するエラストマーとを有する複合材料から形成されていて、ある厚さを持ち、フルオロポリマーの層の数に対する弁膜の厚さ（μm）の比が約5未満である。

別の例示的な実施態様では、埋め込み可能な製品は、血流がこの埋め込み可能な製品を通過することを実質的に阻止する閉鎖構成と、血流がこの埋め込み可能な製品を通過することが可能な開放構成の間で反復動作する弁膜を備えている。この弁膜は、複数のフルオロポリマー層で形成されていて、フルオロポリマーの層の数に対する弁膜の厚さ（μm）の比は約5未満である。この弁膜は、少なくとも0.4億回作動させた後に、実質的に変化しない性能を維持する。

別の例示的な実施態様では、埋め込み可能な製品は、血流がこの埋め込み可能な製品を通過することを実質的に阻止する閉鎖構成と、血流がこの埋め込み可能な製品を通過することが可能な開放構成の間で反復動作する弁膜を備えている。埋め込み可能な製品は、支持構造の少なくとも一部と弁膜の少なくとも一部の間に位置するクッション部材も備えていて、このクッション部材は、複数のフルオロポリマー層で形成され、フルオロポリマーの層の数に対する弁膜の厚さ（μm）の比は約5未満である。弁膜は、少なくとも0.4億回作動させた後に、実質的に変化しない性能を維持する。

例示的な実施態様では、ヒト患者において血流の方向を調節するため、埋め込み可能な製品の弁膜を形成する方法が提供される。この方法は、複数の空孔を有する2つ以上のフルオロポリマー層と、その2つ以上のフルオロポリマー層の実質的にすべての空孔に存在するエラストマーとを有する複合材料を用意するステップと；その複合材料からなるシートを自らに接着して始点と終点が軸方向の継ぎ目を形成するように包むことにより、その複合材料からなる2つ以上の層をその複合材料からなる別の層と接触させるステップを含んでいる。

例示的な実施態様では、ヒト患者において血流の方向を調節するため、厚さが約100μm未満のポリマー製弁膜を備える埋め込み可能な製品が提供される。

別の一実施態様では、埋め込み可能な製品は、第1の端部と、その反対側の第2の端部を有する一般に環状の支持構造を備えている。支持構造の第1の端部は、長手方向に延びる柱を有する。弁膜材料からなるシートが支持構造の外周に沿って延びて、柱の互いに反対側に沿って延びる第1と第2の弁膜を形成する。クッション部材が柱に接続されて、柱と弁膜の間のクッションを提供することで、弁膜が開放位置と閉鎖位置の間を反復動作するときの弁膜の応力と摩耗を最小にする。

添付の図面は、本発明のよりよい理解のために含まれている。図面はこの明細書の一部として組み込まれていてこの明細書の一部を構成するものであり、本発明の例示的な実施態様を示している。そして図面は、明細書の記述と合わさって本発明の原理を説明するのに役立つ。

心臓弁膜を形成するためのツールの一実施態様の正面図である。 心臓弁膜を形成するためのツールの一実施態様の側面図である。 心臓弁膜を形成するためのツールの一実施態様の上面図である。 心臓弁膜を形成するためのツールの一実施態様の斜視図である。 弁膜ツールの上に引き伸ばしたクッション・パッドの一実施態様の斜視図である。 クッション・パッドで覆った図2Aの弁膜ツールの上に引き伸ばした剥離層の一実施態様の斜視図である。 一実施態様に従って弁膜を形成中の1つのステップを示す上面図であり、この図では、（それぞれ図2Aと図2Bに示した）クッション・パッドと剥離層で覆った弁膜ツールが、切断して組み立てるため複合材料の上に配置されている。 一実施態様に従って弁膜を形成中の1つのステップを示す側面図であり、この図では、（それぞれ図2Aと図2Bに示した）クッション・パッドと剥離層で覆った弁膜ツールが、切断して組み立てるため複合材料の上に配置されている。 一実施態様に従って弁膜を形成中の1つのステップを示す正面図であり、この図では、（それぞれ図2Aと図2Bに示した）クッション・パッドと剥離層で覆った弁膜ツールが、切断して組み立てるため複合材料の上に配置されている。 余分な弁膜材料を切断する前の三弁膜組立体の一実施態様の上面図である。 三弁膜組立体と基部ツールの一実施態様の斜視図である。 三弁膜組立体と基部ツールを揃えて組み立てて基部ツール組立体を形成した状態の一実施態様の斜視図である ステント・フレームまたは支持構造の一実施態様を平坦にした状態の平面図である。 ポリマー被覆で覆った支持構造の一実施態様を平坦にした状態の平面図である。 弁膜の形成に使用する延伸フルオロポリマー膜の一実施態様の走査電子顕微鏡写真である。 弁膜の形成に使用する延伸フルオロポリマー膜の一実施態様の走査電子顕微鏡写真である。 弁膜の形成に使用する延伸フルオロポリマー膜の一実施態様の走査電子顕微鏡写真である。 弁組立体の一実施態様の斜視図である。 図8の一実施態様による心臓弁組立体の上面図であり、閉鎖位置を示している。 図8の一実施態様による心臓弁組立体の上面図であり、開放位置を示している。 弁組立体の性能測定に用いる心臓流れ脈拍再現システムからの出力測定値のグラフである。 弁組立体の性能測定に用いる高速疲労試験機からの出力測定値のグラフである。 弁組立体の性能測定に用いる高速疲労試験機からの出力測定値のデータ・チャートである。 本発明による弁組立体の試験中、心臓流れ脈拍再現システムの一実施態様からの出力を、反復動作がゼロ回のときに測定した値のグラフである。 本発明による弁組立体の試験中、心臓流れ脈拍再現システムの一実施態様からの出力を、反復動作が約2.07億回の後に測定した値のグラフである。 弁組立体の試験中、心臓流れ脈拍再現システムの実施態様からの出力を、反復動作が約7900万回のときに測定した値のグラフである。 弁組立体の試験中、心臓流れ脈拍再現システムの実施態様からの出力を、反復動作が約1.98億回の後に測定した値のグラフである。 心臓弁組立体を製造するためのマンドレルの一実施態様の斜視図である。 心臓弁のための弁フレームの一実施態様の斜視図である。 図14のマンドレルを収容した図15の弁フレームの一実施態様の斜視図である。 成形された弁の一実施態様の斜視図である。 成形された弁の一実施態様の斜視図であり、隣り合った弁膜と弁フレームの柱の間の接合を強化するための取り付け部材を示している。 弁フレームの一実施態様の斜視図である。 図19の弁フレームで柱にクッションを巻いた状態の一実施態様の斜視図である。 ステレオリソグラフィ法によって形成したマンドレルの一実施態様の斜視図である。 クッションを巻いた図20の弁フレームを図21のマンドレルに取り付けた状態の一実施態様の斜視図である。 クッションを巻いた図20の弁フレームに接続されて支持された弁膜を有する弁の一実施態様の斜視図である。 折り畳めないステント・フレームまたは支持構造の一実施態様の斜視図である。 積層化されたステント・フレームの一実施態様の斜視図である。 三弁膜組立体と、基部ツールと、応力緩和部と縫合リングの複合体の中に封止されたステント・フレームの一実施態様の斜視図である。 三弁膜組立体の一実施態様の斜視図である。 弁の一実施態様の斜視図である。 弁と固定具の一実施態様の斜視図である。 弁と固定具とプレスの一実施態様の斜視図である。 完成した弁の一実施態様の斜視図である。 図24の折り畳めないステント用フレームまたは支持構造が、その構造の周囲を覆うクッション部材を備えている一実施態様の斜視図である。 フレームに接続されて支持された弁膜を備えるとともに、その構造の周囲を覆うクッション部材と、応力緩和部と、縫合リングを有する完成した弁の一実施態様の斜視図である。 図6Aの折り畳めるステント・フレームまたは支持構造で弁膜を取り付けることになる領域をクッション部材が覆っている状態の一実施態様の斜視図である。 図6Aの折り畳めるステント・フレームまたは支持構造で弁膜を取り付けることになる領域をクッション部材が覆っている状態の一実施態様を平坦にした平面図である。 図33Aと図33Bの折り畳めるステント・フレームとクッション部材が、軸方向の3つのスリットを有する弁膜材料を、フレームの外側全体にわたって円筒状に包んでいる状態の一実施態様の斜視図である。 弁膜材料の3つのタブが個々の開口部を通じてステント・フレームに内部化された状態の一実施態様の図34の斜視図である。 折り畳めるフレームに接続されて支持された弁膜を備えるとともに、その構造の弁膜取り付け部位に位置するクッション部材と、応力緩和部を有する完成した弁の一実施態様の斜視図である。 いくつかの実施態様による単一の複合材料について弁膜の厚さと層の数の関係を示すグラフである。 いくつかの実施態様による2つの異なる複合材料について弁膜の厚さと層の数の関係を示すグラフである。 いくつかの実施態様による弁膜の厚さと層の数の関係を示すグラフのサンプルであり、流体力学的性能、層の最小数、最小強度、複合体の厚さの最大値、フルオロポリマーの割合の最大値に関する境界線が規定されている。 いくつかの実施態様による弁膜の厚さと層の数の関係を示すグラフであり、実施例1、2、3、A、B、4A、4B、4C、5、6、7、8の構成の弁膜について、流体力学的性能、層の最小数、最小強度、複合体の厚さの最大値、フルオロポリマーの割合の最大値に関する境界線が規定されている。 弁膜の厚さと層の数の関係を示すグラフであり、加速摩耗試験中に耐久性の改善が観察されるという一般的な傾向を示している。 弁膜の厚さと層の数の関係を示すグラフであり、加速摩耗試験中に耐久性の低下が観察されるという一般的な傾向を示している。 いくつかの実施態様による2つの弁を比較した流体力学的性能のデータ（EOAと逆流率）のグラフである。 いくつかの実施態様による弁の性能を示す表4である。 いくつかの実施態様による弁の性能を示す表6である。

この明細書で用いるいくつかの用語の定義を末尾の「付録」に記載してある。

この明細書で提示する実施態様では、多数回繰り返して屈曲させるインプラント、例えば心臓弁膜の用途での耐久性と生体適合性の条件に合致する材料という長く必要とされていたものを取り扱う。多孔性フルオロポリマー材料、より具体的にはエラストマーを含まないePTFEで形成された心臓弁膜は、多数回繰り返して屈曲させる試験を行なったり、動物に埋め込んだりすると、硬直することが観察されている。

一実施態様では、以下により詳しく説明するように、多孔性フルオロポリマー製心臓弁膜の屈曲耐久性は、比較的低強度のエラストマーを空孔に比較的大きな割合で添加することによって有意に増大した。場合によっては、追加のエラストマー層を複合層の間に追加することができる。驚くべきことに、多孔性フルオロポリマー膜にエラストマーを吸収させた実施態様では、エラストマーの存在によって弁膜の全体的な厚さが増大し、エラストマーが付加されたことが原因で厚さが増大したフルオロポリマー部材は、屈曲耐久性を邪魔したり低下させたりすることがなかった。さらに、フルオロポリマー部材は、エラストマーの重量％が最小値に到達した後は、エラストマーの重量％が増大するにつれて一般によりよい性能を示し、その結果としてインビトロで4000万回超になっても反復動作の寿命が有意に延長し、所定の制御された実験室条件では石灰化の兆候を示さなかった。

一実施態様による材料として、延伸フルオロポリマー膜と弾性材料を含む複合材料がある。本発明の精神の範囲でさまざまなタイプのフルオロポリマー膜とさまざまなタイプの弾性材料の組み合わせが可能であることを容易に理解できるはずである。また、本発明の精神の範囲で、弾性材料には多数のエラストマーやさまざまなタイプの非弾性成分（例えば無機充填剤、治療薬、放射線不透過性マーカーなど）を含めることが可能であることも容易に理解できるはずである。

一実施態様では、複合材料は、例えばアメリカ合衆国特許第7,306,729号に一般的に記載されているように、多孔性ePTFE膜でできた延伸フルオロポリマー材料を含んでいる。

ここで説明する延伸フルオロポリマー材料の形成に用いられる延伸可能なフルオロポリマーは、PTFEホモポリマーを含むことができる。別の実施態様では、PTFEの混合物、延伸可能な修飾されたPTFE、および／またはPTFEの延伸コポリマーを使用できる。適切なフルオロポリマー材料の例は、例えばBrancaに付与されたアメリカ合衆国特許第5,708,044号、Baillieに付与されたアメリカ合衆国特許第6,541,589号、Sabolらに付与されたアメリカ合衆国特許第7,531,611号、Fordのアメリカ合衆国特許出願第11/906,877号、Xuらのアメリカ合衆国特許出願第12/410,050号に記載されているが、例がこれらに限定されることはない。

本発明の延伸フルオロポリマーは、弁膜を望む性能にするため、適切な任意の微細構造を含むことができる。一実施態様では、延伸フルオロポリマーは、例えばGoreに付与されたアメリカ合衆国特許第3,953,566号に記載されているように、微小繊維によって相互に接続されたノードからなる微細構造を含むことができる。一実施態様では、延伸フルオロポリマー膜の微細構造は、図7Aの電子顕微鏡写真に示してあるように、微小繊維によって相互に接続されたノードからなる微細構造を含んでいる。微小繊維はノードから複数の方向へと延びているため、膜は一般に均一な構造を有する。この微細構造を持つ膜は、直交した2つの方向でのマトリックス引張強度の比が、典型的には2未満、おそらくは1.5未満である。

別の一実施態様では、延伸フルオロポリマーは、例えば図7Bと図7Cに示してあるように、そしてBacinoに付与されたアメリカ合衆国特許第7,306,729号に一般に教示されているように、実質的に微小繊維だけからなる微細構造を持つことができる。図7Cは、図7Bに示した延伸フルオロポリマー膜をより大きな倍率で示しており、実質的に微小繊維だけからなる均一な微細構造をよりはっきりと示している。図7Bと図7Cに示した実質的に微小繊維だけからなる延伸フルオロポリマー膜は、例えば20 m²/g超、または25 m²/g超という大きな表面積を持つことができ、いくつかの実施態様では、強度のバランスが非常によく、直交した2つの方向でのマトリックス引張強度の積が少なくとも1.5×10⁵ MPa²、および／または直交した2つの方向でのマトリックス引張強度の比が2未満、おそらくは1.5未満という材料を提供することができる。

弁膜を望む性能にするため、本発明の延伸フルオロポリマーは適切な任意の厚さと質量にすることができる。非常に薄くて厚さが1.0μm未満の延伸フルオロポリマー膜を用いることが望ましい場合がある。別の実施態様では、厚さが0.1μm超かつ20μm未満の延伸フルオロポリマー膜を使用することが望ましい可能性がある。延伸フルオロポリマー膜は、約1 g/m²未満〜約50 g/m²超の比質量を持つことができる。

いくつかの実施態様による膜は、密度が約2.2 g/cm³のPTFEで約50 MPa〜約400 MPa以上の範囲のマトリックス引張強度を持つことができる。

追加の材料を空孔の中、または膜の材料の中、または膜の層の間に組み込んで弁膜の望ましい特性を増大させることができる。一実施態様による複合体は、厚さが約500μm〜0.3μm未満のフルオロポリマー膜を含むことができる。

少なくともいくつかの重要なやり方では、延伸フルオロポリマー膜をエラストマーと組み合わせると、多数回繰り返して屈曲させるインプラントの用途、例えば心臓弁膜で用いるのに必要な性能属性を持つ本発明の要素が得られる。エラストマーを添加すると、例えばePTFEだけの材料で観察される硬直がなくなるか減少することにより、弁膜の疲労特性が改善される。それに加え、材料の永続的な変形、例えばしわや折れ目が生じる結果として性能が低下する可能性が小さくなる。一実施態様では、エラストマーは、延伸フルオロポリマー膜の多孔性構造内の空孔の体積または空間の実質的にすべてを占める。別の一実施態様では、エラストマーは、少なくとも1つのフルオロポリマー層の実質的にすべての空孔の中に存在する。エラストマーが空孔の体積を満たしている、すなわちエラストマーが実質的にすべての空孔の中に存在していることで、望みに反して複合体に組み込まれる可能性のある外来材料（異物）のための空間が小さくなる。そのような外来材料の一例は、カルシウムである。カルシウムが例えば心臓弁膜で使用する複合材料に組み込まれると、繰り返して動作させている間に物理的損傷が発生し、弁膜に穴が形成されて血行力学が悪化する可能性がある。

一実施態様では、ePTFEと組み合わせたエラストマーは、例えばアメリカ合衆国特許第7,462,675号に記載されているように、テトラフルオロエチレン（TFE）とペルフルオロメチルビニルエーテル（PMVE）の熱可塑性コポリマーである。上述のように、エラストマーを延伸フルオロポリマー膜と組み合わせ、エラストマーが、延伸フルオロポリマー膜の中の実質的にすべての空隙または空孔を占めるようにする。延伸フルオロポリマー膜の空孔へのエラストマーのこのような充填は、さまざまな方法で実行できる。一実施態様では、延伸フルオロポリマー膜の空孔を満たす方法は、延伸フルオロポリマー膜の空孔の一部または全体にうまく流入するような粘度と表面張力を持つ溶液を作るのに適した溶媒にエラストマーを溶かすステップと、その溶媒を蒸発させて充填剤を残すステップを含んでいる。

別の一実施態様では、延伸フルオロポリマー膜の空孔を満たす方法は、分散液を介して充填剤を延伸フルオロポリマー膜の空孔の一部または全体に満たすステップを含んでいる。

別の一実施態様では、延伸フルオロポリマー膜の空孔を満たす方法は、熱および／または圧力の条件下で多孔性延伸フルオロポリマー膜をエラストマーのシートと接触させ、エラストマーを延伸フルオロポリマー膜の空孔に流入させるステップを含んでいる。

別の一実施態様では、延伸フルオロポリマー膜の空孔を満たす方法は、最初にエラストマーのプレポリマーを空孔に満たし、次いでそのエラストマーを少なくとも部分的に硬化させることにより、延伸フルオロポリマー膜の空孔の中でエラストマーを重合させるステップを含んでいる。

フルオロポリマー材料またはePTFEから構成された弁膜は、エラストマーの重量％が最小値に到達した後、一般にエラストマーの割合が増加するにつれて性能が向上し、その結果として反復動作の寿命が有意に延長した。一実施態様では、ePTFEと組み合わせたエラストマーは、アメリカ合衆国特許第7,462,675号や、当業者に知られていると考えられる他の文献に記載されているように、テトラフルオロエチレン（TFE）とペルフルオロメチルビニルエーテル（PMVE）の熱可塑性コポリマーである。例えば実施例1に示した別の一実施態様では、ePTFEに対して53重量％のエラストマーを含む複合体から弁膜を形成して反復動作試験を実施した。反復動作が約2億回でいくらかの硬直化が観察されたが、流体力学への影響はほんのわずかであった。実施例2のようにエラストマーの重量％を約83重量％まで増やすと、約2億回の反復動作では、硬直化、または流体力学のマイナスの変化は観察されなかった。逆に、比較例Bのような非複合体製弁膜では、すなわちすべてがePTFEであってエラストマーを含まない弁膜では、反復動作が約0.4億回になるまでに深刻な硬直化が明らかになった。これらの実施例から証明されるように、多孔性フルオロポリマー膜の耐久性は、比較的低強度のエラストマーをフルオロポリマー部材の空孔にかなり大きな割合で添加することによって有意に増大させることができる。フルオロポリマー膜の材料強度が大きいことによっても具体的な構造を非常に薄くすることができる。

本発明で用いるのに適した別の生体適合性ポリマーとして、ウレタン、シリコーン(有機ポリシロキサン)、ケイ素-ウレタンのコポリマー、スチレン／イソブチレン・コポリマー、ポリイソブチレン、ポリエチレン-コ-ポリ(酢酸ビニル)、ポリエステル・コポリマー、ナイロン・コポリマー、フッ化炭化水素ポリマーと、これらそれぞれのコポリマーまたは混合物のグループが挙げられるが、これらに限定されることはない。

約55重量％未満のフルオロポリマーを含む複合材料から構成した弁膜は、ラミネートまたは弁膜の望ましい厚さと、複合体の層の望ましい数とに基づき、さまざまな構成に組み立てることができる。複合体の厚さは、フルオロポリマーの重量％と膜厚に直接関係している。例えば約300nm〜3,556nm超の範囲の膜厚と、10〜55重量％の範囲のフルオロポリマーにより、厚さが0.32μm〜13μm超の複合体を形成することができた。

弁膜の厚さと複合層の数の関係を図37のグラフに示す。このグラフでは、2つの構成の弁膜をAとBで示してある。一実施態様では、これらの構成AとBは、単一の複合体から構成することができる。別の一実施態様では、弁膜の厚さと複合層の数の間に一般に線形な関係Y＝mXが存在することになろう。ここに、Y＝弁膜の厚さであり、m＝勾配であり、X＝層の数である。複合層の数に対する弁膜の厚さの勾配（m）または比は、複合体の厚さに等しい。したがって例えば構成AとBで層の数を20から40へと2倍にすると、厚さが40μmから80μmへと2倍になる。弁膜の厚さと複合層の数のグラフの直線の勾配は、それどころか形さえ、層間のエラストマーの量と、層の一様性とに依存して変化する可能性があることに注意されたい。

同じ膜でフルオロポリマーの重量％を小さくすると、複合体の厚さが増加する。図38に示してあるように、複合体の厚さのこの増加は、前の実施態様からの実線と比べて点線の勾配が大きくなっていることに示されている。点線で示した実施態様では、同じ膜でフルオロポリマーの重量％がほぼ半分に低下する結果として、複合体の厚さが約2倍に増加する。そのことは、点線の勾配の増大に反映されている。したがって図38の構成Cで示した弁膜は、フルオロポリマーの重量％を変えることにより、構成Aと同数の層を持つようにすること、または構成Bと弁膜の厚さを同じにすることができる。

フルオロポリマーの重量％、複合体の厚さ、層の数をどのようにすると流体力学的性能と耐久性の両方に影響するかを明らかにするため、境界を観察した。それが、図39に最もよく示されている。弁膜に関してこれまでに観察された適切な構成を一般に規定する5つの境界が存在している。第1の境界は、心臓血管用インプラントのためのISOガイド文書（5840：2005）に記載されている許容可能な流体力学的性能によって規定されて、所定のサイズの弁に関するEOAと逆流率の限界を規定する。一般に、これら複合体から形成された厚さが100μm超の弁膜は、許容限度に近い性能である。第2の境界は、耐久性低下によって観察された層の最小数（10）である。耐久性低下については実施例でさらに説明する。同様に、第3の境界は、層の数または厚さ5μmの複合体に対する弁膜の厚さの比の最大値である。一般に、厚い複合体から構成されていて層の数が少ないと、フルオロポリマーの重量％または弁膜の厚さが同じで層の数が多い場合と比べて性能が低かった。第4の境界は、与えられた複合体の層の数の最小値によって規定される。この最小値は、心臓周期において弁が閉じられているとき、弁膜に流体力学的負荷がかかっている間を通じてフルオロポリマーがクリープに耐えるのに必要な強度によって決まる。ラミネートの強度は、ドーム破裂試験によって測定される。弁膜がその形と機能を確実に維持するには、典型的には少なくとも207kPaという破裂圧力が必要とされる。第5の境界は、反復耐久性を顕著に増大させるのに必要なフルオロポリマーの重量％の最大値（55％）によって規定される。図40にはこれらの境界を示すグラフが、この明細書に提示したすべての実施例の弁膜の構成とともに示されていて、これらの発見をより詳しく説明している。

与えられた複合体の層の最大数は、弁膜の望ましい厚さによって決定することができる。幾何学的形状が決められている弁では、弁膜が厚くなるほど流体力学的性能が低下する一方で、曲げ特性は改善されることが観察されている。“流体力学的性能”は、図42に示してあるように、一般に、所定のサイズの弁について二次元のデカルト座標にプロットしたEOAと逆流率の組み合わせを意味する。“曲げ特性”は、一般に、開閉の繰り返しによって誘導される変形の間に弁膜構造に発達するしわおよび／または折り目の定性的な量を意味する。逆に、弁膜の厚さが薄くなると、所定の形状の流体力学的性能が向上する一方で、曲げ特性は低下する。曲げ特性が弁膜の厚さの関数として変化するというこの観察結果を、弁膜の厚さが13μmと130μmである2つの弁の実施例（それぞれ弁42A、弁42Bと呼ぶ）についてさらに説明する。これら2つの弁を比較した流体力学的性能（EOAと逆流率）のデータのグラフを図42に示す。ここでは、逆流率を最小にし、EOAを最大にすることが望ましい。

長期間に多数回の変形を受ける薄膜材料は、一般にしわと折り目ができやすいことが観察されている。また、当業者には、デューティ・サイクルの間に形成される可能性のあるそのようなしわと折り目の結果として、薄い材料の耐久性が低下することも一般に知られている。

したがって、極薄（0.32μm）の複合体から構成されていて、従来の弁膜と比べて5倍の数（約50）の層を有する似た厚さ（約16μm）の弁膜が、75μm以上の厚さを持つ弁膜によってだけ以前に実現されている望ましい曲げ特性を持っていたのは驚くべきことであった。それに加え、複合体の層の数が少ない場合の耐久性を層の数が多い場合と比べると、層の数が多い場合には、比較としてデューティ・サイクルの数を利用すると、一般に、層の数が少ない構造体よりも数桁優れた性能を示す。50層で厚さが16μmの弁膜を有する弁は、ほぼ同じ厚さで6層の構造体よりもしわと折り目の数が有意に少ないことがわかった。

断面がほぼ同じ厚さで、それぞれ4層、9層、26層、50層、21層の弁膜を比較することにより、層の数を増やすと、ラミネートがより小さな曲げ半径を取りやすくなることと、個々の層の長さを局所的な曲がりとして確保することによりきつい曲率に適応させやすくなることがわかった。

層の厚さと数を変えることによって観察された全体的な傾向を図41Aと図41Bに示す。こうした傾向は、以下の実施例によってさらに裏付けられる。

本発明の実施態様をさらに説明するため実施例を提示するが、実施例がこれらに限定されることはない。以下の実施例と添付の図面に示したのとは異なる別の設計の弁フレームを使用できることも容易にわかるであろう。

実施例１
一実施態様による心臓弁膜を、延伸フルオロポリマー膜とエラストマー材料を含む複合材料から形成し、バルーンを延伸させることのできる金属製ステントに接合した。その方法を以下に記載する。

1）1つのePTFE層を折り曲げて合計で4つの層にすることにより、ツール用の厚い犠牲クッション・パッドまたは層を形成した。ePTFE層は、幅が約5cm（2インチ）、厚さが約0.5mm（0.02インチ）であり、圧縮性が大きいため、クッション・パッドを形成する。図1と図2からわかるように、次にこのクッション・パッド200を、全体を100で示した弁膜ツールの上で引き伸ばした（図2）。弁膜ツール100は、弁膜部102と、本体部104と、底端部106を備えている。弁膜ツール100の弁膜部102は、一般に、アーチ形凸状端部面103である。弁膜ツール100を矢印（図2A）で示した方向に押し付けることにより、クッション・パッド200を弁膜ツール100の弁膜部102の端部面103の上で引き伸ばして滑らかにした。クッション・パッド200の周縁部202を弁膜ツール100の底端部106の上まで引き伸ばし、捩ってクッション・パッド200を所定の位置に保持した（図2B）。

2）図2Bを参照すると、次に、前のステップにおいてクッション・パッド200で覆った弁膜ツール100の弁膜部102の上に剥離層204を引き伸ばした。一実施態様では、剥離層204は、フッ化エチレンプロピレン（FEP）の層を外面または外側に沿って配置した実質的に非多孔性のePTFEから作った。FEP層がクッション・パッド200の方を向くとともに、実質的に非多孔性のePTFEがクッション・パッド200の外側を向くようにして、すなわちクッション・パッド200から離れるようにして、弁膜ツール100の上で剥離層204を引き伸ばした。剥離層204は、厚さが約25μmであり、十分な長さと幅があるため、弁膜ツール100の底端部106の上まで引っ張ることができた。前のステップにおけるクッション・パッド200と同様、剥離層204の周縁部206を弁膜ツール100の底端部106に向かって引っ張った後、捩って弁膜ツール100の底端部106に取り付け、剥離層204を所定の位置に保持した。次に、必要に応じ、剥離層204のFEP層を点状に溶融させ、ハンダごてを用いてクッション・パッド200に固定した。

3）ステップ1）とステップ2）の操作を繰り返し、3つの独立した弁膜ツールを用意した。それぞれの弁膜ツールが、剥離層で覆ったクッション・パッドを有した。

4）フルオロエラストマーを吸収させたePTFE膜を含む複合材料から、一実施態様による弁膜材料を形成した。円形マンドレルを幅が約10cmの複合材料のシートで包み、チューブを形成した。複合材料は、3つの層で構成されていた。すなわち、2つのePTFE製外側層と、その間に挟まれたフルオロエラストマー製内側層である。ePTFE膜は、アメリカ合衆国特許第7,306,729号に記載されている一般的な教示内容に従って製造した。フルオロエラストマーは、アメリカ合衆国特許第7,462,675号に記載されている一般的な教示内容に従って製造した。別のフルオロエラストマーも適切である可能性があり、それらはアメリカ合衆国特許出願公開第2004/0024448号に記載されている。

ePTFE膜は以下の特性を持っていた：厚さ＝約15μm；最大強度の方向のMTS＝約400 MPa；直交する方向のMTS強度＝約250 MPa；密度＝約0.34 g/cm³；IBP＝約660 kPa。

コポリマーは、実質的に、約65〜70重量％のペルフルオロメチルビニルエーテルと、それと相補的な約35〜30重量％のテトラフルオロエチレンからなる。

ePTFEに対するフルオロエラストマーの重量％は約53％であった。

多層複合体は以下の特性を持っていた：厚さ約40μm；密度約1.2 g/cm³；破断させるための力／最大強度の方向の幅＝約0.953 kg/cm；最大強度の方向の引張強度＝約23.5 MPa（3,400 psi）；破断させるための力／直交する方向の幅＝約0.87 kg/cm；直交する方向の引張強度＝約21.4 MPa（3,100 psi）；IPA泡立ち点（バブルポイント）＝約12.3 MPa超；ガーレー数＝約1,800秒超；質量/面積＝約14 g/m²。

以下の試験法を利用してePTFE層と多層複合体の特徴を調べた。

厚さは、日本で製造されたミツトヨ社の挟みゲージAbsolute、直径12.7mm（0.50インチ）、モデルID-C112E、シリアル番号10299を用いて測定した。密度は、化学天秤Mettler PM400（ニュージャージー州、アメリカ合衆国）を用いて重量／体積を計算することによって求めた。破断させる力と引張強度は、平坦な向かい合った顎部を有するInstron社のモデル5500R（ノーウッド、マサチューセッツ州）を用い、負荷セル50kg、ゲージ長＝25.4cm、クロスヘッドの速度＝25mm/分（歪み速度＝100％/分）で測定した。IPA泡立ち点は、圧力勾配の速度を1.38 kPa/秒（0.2 psi/秒）、試験面積を3.14cm²にして、IPA泡立ち点試験機であるPressure Regulator Industrial Data Systems社のモデルLG-APOK（ソールト・レイク・シティ、ユタ州、アメリカ合衆国）によって測定した。ガーレー数は、ガーレー試験機（モデル4110（トロイ、ニューヨーク州、アメリカ合衆国））を用い、124mmの水圧下で100cm³の空気が6.45cm²のサンプルを通過する時間（単位は秒）として求めた。

特に断わらない限り、これらの試験法を利用して以下の実施例のデータを得た。

膜の強度が大きい方向がマンドレルの軸方向を向くようにして、直径約28mm（1.1インチ）のマンドレルを複合材料層で包んだ。それぞれの複合材料層は、2つのePTFE製外側層と、その間に配置されたフルオロエラストマー製内側層を備えている。一実施態様では、一般にマンドレルの外周を、螺旋状にせずに、4つの複合材料層で包んだ。複合材料はわずかに粘着性を持っていたため、自己接着が可能であった。やはりマンドレルの表面で、一般にマンドレルの長軸に沿って複合材料に長手方向に切り込みを入れ、約10cm（4インチ）×約90mm（3.5インチ）のシートを形成した。

5）得られた弁膜材料（すなわちステップ4からの複合材料）のシートを切断し、剥離層204で覆ったクッション・パッド200を有する弁膜ツール100を包んだ。より具体的には、図3A〜図3Cに示してあるように、弁膜材料300を平坦な切断面の上に置いた。次に、クッション・パッド200と剥離層204を有する弁膜ツール100を弁膜材料300の上にほぼ図示してあるように揃えた。次に、カミソリの刃を用いて弁膜材料300に4つのスリット302、304、306、308を形成した。一対のスリット302、304は、弁膜ツール100の一方の側から延びて、弁膜材料300の一端300aで終わっている。他方の一対のスリット306、308は、弁膜ツール100の反対側から延びて、弁膜材料300の反対側の端300bで終わっている。スリット302、304、306、308は、弁膜ツール100の弁膜部102から離れていた。スリット302、304、306、308は、弁膜ツール100の下方で突起していなかった。個々のスリットの幅は実際の縮尺では示していないことに注意されたい。弁膜材料300のスリット302、304、306、308により、折り曲げ部310と、一対の帯状部312、314と、弁膜材料315の過剰材料部が形成された。次に、折り曲げ部310を全体として図3の矢印316で示した方向に折り曲げ、これまでのステップでクッション・パッド200と剥離層204によって覆ってあった弁膜ツール100の上で滑らかにした。

6）次に、弁膜材料315を弁膜部102の上、特に弁膜ツール100の端部面103の上に引き伸ばし、滑らかにした。ステップ4）と5）を繰り返し、3つの独立な弁膜組立体を形成した。次に、これら3つの弁膜組立体402、404、406をまとめて固定し、図4に示す三弁膜組立体400を形成した。図には3つの独立な弁膜組立体402、404、406が示されていて、それぞれが、一般に三弁膜組立体400の周辺部を超えて径方向に延びる弁膜材料315の過剰材料部を有する。

7）次に、三弁膜組立体の弁膜ツールの端部面と係合するキャビティを持っていて、過剰な弁膜領域を切除して3つの弁膜を形成する基部ツールを用意した。図5Aを参照すると、基部ツールは全体を500で示してあり、端部501と反対側の底端部503の間を長手方向に延びている。3つの凹状キャビティ502、504、506が基部ツール500の端部501に形成されている。それぞれの凹状キャビティ502、504、506は、3つの弁膜組立体402、404、406のうちの1つの端部面103をフィットさせるように、または収容するように形成される。径方向に延びる3つの要素508、510、512が、基部ツール500のその端部から外側に延びている。それぞれの要素508、510、512は、隣り合ったペアの凹状キャビティ502、504、506の間に配置されている。

次に、ステップ1と2で弁膜ツールを用意したのと同様のやり方で、圧縮パッドと剥離層（図示せず）を有する基部ツール500を用意した。それぞれの弁膜ツールに関してステップ1と2で説明したように、圧縮パッドと剥離層を同様にして引き伸ばして基部ツール500に固定し、基部ツール組立体を形成した。

8）図5Bを参照して示すように、次に、基部ツール組立体（便宜上、基部ツール500として示し、クッション・パッドと剥離層は示さない）と三弁膜組立体（全体を400で示す）を一般に軸方向で揃えて各弁膜ツール100の端部面（図示せず）を基部ツール（全体を500で示す）の端部501の凹状キャビティ（図示せず）のうちの1つの中に収容し、組み合わされたツール組立体を形成した。

9）次に、バルーンを延伸させることのできる金属製ステントを製造した。壁の厚さが約0.5mm（0.020インチ）で直径が約2.5cm（1.0インチ）のステンレス鋼製チューブ316をレーザーで切断した。このチューブにパターンを刻み、環状に切断したステント・フレームまたは支持構造を形成した。図6Aではそれを、全体を600で、平坦にした状態の平面図として示してある。支持構造600は、複数の小さな閉鎖セル602と、複数の大きな閉鎖セル604と、複数の弁膜閉鎖セル606を備えている。図6Aでは、平坦にした状態の平面図であるという理由で、複数の弁膜閉鎖セル606のうちの1つが開放セルのように見えることに注意されたい。セル602、604、606は一般に列に沿って配置され、支持構造600の環状形を形成する。

10）次に、レーザーで切断したステント・フレームにポリマー材料を付着させた。最初に、直径が約2.5cm（1.0インチ）のマンドレル（図示せず）をePTFE膜の犠牲用圧縮層で重複がないようにして包んだ。ePTFE膜の犠牲用圧縮層は、厚さが約0.5mm（0.02インチ）、幅が約10cm（4インチ）であり、柔軟な犠牲用圧縮層を提供する柔軟性と圧縮性を持っていた。

11）次に、実質的に非多孔性のePTFEフィルムからなる4つの層で、圧縮層膜の上からマンドレルを包んだ。実質的に非多孔性のePTFEフィルムは、厚さが約25μm（0.001インチ）、幅が約10cm（4インチ）であり、一方の側にFEP層を備えていた。実質的に非多孔性のePTFEフィルムを、FEPがマンドレルとは逆の方向を向くようにして包んだ。実質的に非多孔性のePTFEフィルムは、ステップ2）ですでに説明した剥離層の特性を持っていた。

12）溶融押し出しと引き伸ばしを利用してタイプ1（ASTM D3368）FEPからなる薄いフィルムを構成した。ステップ10では圧縮層膜で包み、ステップ11では実質的に非多孔性のePTFEフィルムからなる4つの層で包んだマンドレルに、このタイプ1（ASTM D3368）FEPからなる薄いフィルムをさらに10層追加した。タイプ1（ASTM D3368）FEPフィルムは、厚さが約40μm（0.0016インチ）、幅が約7.7cm（3インチ）であった。

13）次に、この包まれた状態のマンドレルを空気対流炉の中で約320℃にて約5分間にわたって熱処理した後、冷却した。

14）次に、支持構造（図6Aでは600で示す）を、包まれた状態で熱処理したマンドレルの上に配置した。次に、包まれた状態のマンドレルの上に配置した支持構造を、（ステップ12で用意した）タイプ1（ASTM D3368）FEPフィルムからなる2つの追加層で包んだ。

15）次に、包まれた状態のマンドレルとその上に支持されている支持構造を空気対流炉の中で約320℃にて約10分間にわたって熱処理した後、冷却することにより、ポリマーで被覆した支持構造を形成した。

16）次に、ポリマーで被覆した支持構造を外科用メスで切り出し、切り出されたステント・フレームを形成した。このステント・フレームは、図6Bでは全体を700で、平坦にした状態の平面図として示してある。より具体的には、1つのやり方では、支持構造（図6A、600）の縁部から約2mm（0.08インチ）はみ出した状態でポリマー被覆を切り出し、縁部の輪郭708をさまざまな形態にした。別のやり方では、ポリマー被覆をすべてのセルに広げ、各セルの中にウェブを形成した。どちらの場合にも、支持構造600がポリマー被覆702の中に完全に封止された状態で、切り出したステント・フレーム700が形成された。切り出したステント・フレーム700は、数と一般に形状が複数の弁膜閉鎖セル606（図6A）に対応する複数の弁膜開口部704を備えている。さらに、図6Bに示してあるように、小さな閉鎖セルのポリマー被覆702のそれぞれにスリット706が形成されている。具体的には、各スリット706は直線状であり、環状支持構造600の長手方向の中心軸（図示せず）に一般に平行である。

17）次に、切り出したステント・フレームを、ステップ8からの組み合わされたツール組立体の上に配置した。弁膜ツールの弁膜部（102）を、切り出したステント・フレームの弁膜開口部（図6Bでは704）に揃えた。3つの過剰な弁膜材料領域（図4では315）をステント・フレームの弁膜開口部を通じて引き出した。3対の帯状部（図3Aでは312、314）のそれぞれをスリット（図6Bでは706）の1つを通じて引き出し、切り出したステント・フレームの周囲に巻いた。帯状部の各ペアは、互いに反対側の向きに巻いた。次に、ハンダごてを用い、6つの帯状部を、切り出したステント・フレームに熱融着させた。

18）次に、組み合わされたツール組立体（ステップ8）と、巻いて熱融着させた帯状部を有する切り出したステント・フレームを、回転チャック機構に取り付けた。次に、この回転チャック機構を調節して長手方向の圧縮負荷を軽くかけた。次に、ハンダごてを用い、過剰な弁膜材料領域（図4では315）を基部ツール（図5では500）に付着させた。

19）次に、ステップ18の組み合わされたツールを、（ステップ12からの）タイプ1（ASTM D3368）FEPフィルムからなる2つの追加層で包んだ。次に、複合体（ステップ4）からなる3つの追加層で上から包み、切り出したステント・フレームに付着させた。

20）最終熱処理の準備として、圧縮テープと圧縮繊維からなる剥離層と犠牲層を、ステップ19からの組立体の周辺部と長手方向の両方に付着させた。その後の熱処理の間、圧縮テープ／繊維が周辺部と長手方向の両方から組立体と接触してその組立体を圧縮する。圧縮テープからなる犠牲層をステップ19からの組立体の周囲に螺旋状に巻いた。この圧縮テープは、前にステップ10で記載したePTFEからなる犠牲圧縮層の特性を持っていた。次に、ePTFE圧縮繊維を圧縮テープの上からきつく巻いた。外周に圧縮繊維を密な間隔で螺旋状に約100回巻いた。ePTFE圧縮繊維は直径が約1mm（0.04インチ）であり、十分に加熱すると長手方向に収縮する構造であった。次に、固定された組立体を回転チャック機構から外した。次に、犠牲圧縮テープからなる3つの層を組立体のまわりに長手方向に巻いた。次に、長手方向の圧縮テープの上から圧縮繊維を約20回長手方向に巻いた。

21）次に、ステップ20からの組立体を空気対流炉の中で約280℃にて約90分間にわたって熱処理した後、室温の水で急冷した。この熱処理ステップにより、ステップ4に記載した弁膜材料の製造に用いるePTFE膜の空孔の中に熱可塑性フルオロエラストマーが流入しやすくなる。

22）次に、犠牲用圧縮テープ／繊維を除去した。ポリマー材料を切除して弁膜と基部ツールを分離した。次に、ステントのポリマー層を切除し、弁膜が付着したステント・フレームを取り出した。次に弁膜を切除すると、図8に全体を800で示してある弁組立体が得られた。

得られた弁組立体800は、一実施態様によれば、複数の空孔を有する少なくとも1つのフルオロポリマー層と、その少なくとも1つのフルオロポリマー層の実質的にすべての空孔の中に存在するエラストマーとを含む複合材料から形成された弁膜802を備えている。それぞれの弁膜802は、血液が弁組立体を通って流れることを阻止する図9Aに示した閉鎖位置と、血液が弁組立体を通って流れることが可能な図9Bに示した開放位置の間を移動することができる。したがって弁組立体800の弁膜802は、閉鎖位置と開放位置の間を繰り返して移動して、一般にヒト患者の血流の方向を調節する。

弁を横断する典型的な解剖学的圧力と流れをリアル-タイム脈拍再現装置で測定して特定の弁組立体に関する初期データ・セット、すなわち“ゼロ疲労”データ・セットを生成させることにより、それぞれの弁組立体の弁膜の性能を特徴づけた。次に弁組立体を高速疲労試験機に移し、約2.07億回にわたって反復動作させた。約1億回からなる各ブロックが終了した後、弁をリアル-タイム脈拍再現装置に戻し、性能パラメータを再度測定した。

流れ性能は以下の方法で特徴づけた。

1）弁組立体をシリコーン製環状リング（支持構造）に嵌め込み、リアル-タイム脈拍再現装置で弁組立体を評価した。嵌め込みは、脈拍再現装置の製造者（ViVitro Laboratories社、ヴィクトリアBC、カナダ国）の指示に従って実施した。

2）次に、嵌め込んだ弁組立体をリアル-タイム左心臓流れ脈拍再現システムの中に配置した。この流れ脈拍再現システムは、VSI ViVitro Systems社（ヴィクトリアBC、カナダ国）から供給された以下の部品を備えていた：スーパー・ポンプ、サーボ・パワー増幅器、部品番号SPA3891；スーパー・ポンプ・ヘッド、部品番号SPH 5891B、シリンダの面積38.320 cm²；弁ステーション／固定部；波形発生装置、TriPack、部品番号TP 2001；センサー・インターフェイス、部品番号VB 2004；センサー増幅部品、部品番号AM 9991；矩形波電磁流量計（Carolina Medical Electronics社、イースト・ベンド、ノースカロライナ州、アメリカ合衆国）。

一般に、流れ脈拍再現装置では固定変位ピストン・ポンプを利用して試験中の弁を通過する所望の流体流を発生させる。

3）心臓流れ脈拍再現装置を調節し、所望の流れ、平均圧力、シミュレーションした脈拍数を生成させた。次に、試験中の弁を約5〜20分間にわたって繰り返して動作させた。

4）試験期間中に圧力と流れのデータを測定して回収した。データには、心室圧、大動脈圧、流速、ポンプのピストン位置が含まれている。図10は、心臓流れ脈拍再現システムからの典型的なデータ出力のグラフである。

5）弁を特徴づけるためと、疲労試験後の弁と比較するために用いたパラメータは、前進流の圧力がプラスである間に開放状態の弁を横断する圧力低下と、オリフィスの有効面積と、逆流率である。

特徴づけの後、弁組立体を流れ脈拍再現システムから外し、高速疲労試験機の中に配置した。Dynatek（ガレーナ、ミズーリ州、アメリカ合衆国）から供給された6位置心臓弁耐久性試験機、部品番号M6を、Dynatek Dalta DC 7000制御装置で駆動した。この高速疲労試験機は、約780回/分という典型的な反復速度で流体に弁組立体を通過させる。試験中、チューニングしたストロボ光を用いて弁組立体を目視で調べることができる。図11Aと図11Bに示してあるように、閉鎖状態の弁を横断する圧力低下もモニタすることができる。図11Aと図11Bには、高速疲労試験機が一定の圧力波形を生成し続けていたことを確認できる典型的なデータ・セットが示されている。

弁組立体を連続的に反復動作させ、目視での変化と圧力低下の変化を定期的にモニタした。約2億回の反復動作の後、弁組立体を高速疲労試験機から外し、リアル-タイム脈拍再現装置に戻した。圧力と流れのデータを回収し、回収してある元のデータと比較した。

図12Aに、リアル-タイム心臓流れ脈拍再現システムからの典型的な測定データ出力を示すスクリーン・ショットを示してある。ここには、心室圧、大動脈圧、流速が示されている。特定の弁の初期データ、すなわち“ゼロ疲労”データを図12Aに示してある。特定の同じ弁で同じ測定を実施し、2.07億回の反復動作の後にデータを回収した。その特定の弁での2.07億回の反復動作後のデータを図12Bに示す。両方の測定値のセットは、5リットル/分の流速と、反復動作70回/分の速度で採取した。図12Aと12Bを比較することで、波形が実質的に同じであることが容易にわかる。これは、約2.07億回の反復動作の後に弁膜の性能が実質的に変化しなかったことを示している。反復動作が0回と2.07億回の時点で測定した圧力低下、オリフィス有効面積（EOA）、逆流率を以下の表1にまとめてある。

一般に、この明細書に記載した実施態様に従って構成した弁膜は、2.07億回の反復動作の後に、破れ、穴、永続的な歪みなどの物理的または機械的な劣化を示さなかった。その結果として、2.07億回の反復動作の後でさえ、弁膜の閉鎖状態と開放状態において観察できる変化または劣化もなかった。

実施例２
堅固な金属製フレームに接合したポリマー製弁膜を備える心臓弁を以下のようにして構成した。

図14に示した形状のPTFEからマンドレル900を加工した。マンドレル900は、第1の端部902と、その反対側の第2の端部904を持ち、その両端部の間を長手方向に延びている。マンドレル900は、一般に3つのアーチ形凸状葉部912（図示してあるのは2つ）を有する外面910を持つ。それぞれの葉部は、一般に、完成した弁組立体（図示せず）の弁膜（図示せず）を形成する。外面910には、弁フレーム（図15では930）の表面に弁膜を形成する前に弁フレームを凸状葉部912に対して位置決めするためのフレーム着座領域920も含まれている。

外径が約25.4mmで壁の厚さが約0.5mmのある長さの316ステンレス鋼製チューブから、図15に示した形状の弁フレーム930をレーザーで切断した。図示した実施態様では、弁フレーム930は、底端部932と、反対側の上端の間を軸方向に延びている。反対側の上端は、想定する完成した弁組立体（図示せず）の弁膜の数に対応する、軸方向に延びる一般に尖塔形の複数の柱934によって規定される。図示した具体的な実施態様では、弁フレーム930に3つの柱934が形成されている。

厚さ約4μmのFEPフィルム（図示せず）からなる2つの層で弁フレーム930のまわりを包み、炉の中で約270℃にて約30分間にわたって焼成した後、冷却した。次に、得られた被覆された弁フレーム（見やすくするため、被覆されていない状態を930で示してある）を滑らせてマンドレル900の表面に取り付けた。そのとき、弁フレーム930とマンドレル900の間で相補的な凹凸が互いに嵌まるようにした。その状態を図16に示してある。

次に、フルオロエラストマーを吸収させたePTFEからなる膜層を有する弁膜材料を用意した。より具体的には、ePTFEからなる膜層は、アメリカ合衆国特許第7,306,729号に記載されている一般的な教示内容に従って製造した。ePTFE膜は、付録に記載した方法に従って試験した。ePTFE膜は、単位面積あたりの質量が約0.57 g/m²、空孔率が約90.4％、厚さが約2.5μm、泡立ち点が約458 kPa、マトリックス引張強度が長手方向で約339 MPa、横断方向で約257 MPaであった。この膜には、実施例1に記載したのと同じフルオロエラストマーを吸収させた。フルオロエラストマーは、Novec HFE7500（3M社、セント・ポール、ミネソタ州、アメリカ合衆国）に約2.5％の濃度で溶かした。（ポリプロピレン製離型フィルムで支持しながら）メイヤー棒を用いてこの溶液でePTFE膜を被覆し、約145℃に設定した対流炉の中で約30秒間乾燥させた。2つの被覆ステップの後、得られたePTFE／フルオロエラストマー複合材料は、単位面積あたりの質量が約3.6 g/m²であった。

次に、この複合材料（図示せず）を、組み立てたマンドレル900と弁フレーム930のまわりに巻いた。一実施態様では、合計で20層のePTFE／フルオロエラストマー複合体を使用した。マンドレル900を超えて延びた過剰な複合材料があれば、捩ってマンドレル900の端部902、904に軽く押し付けた。

次に、複合材料を巻いたマンドレルを圧力容器の中に入れ、マンドレル900の基部または第2の端部904にある通気ポート906（図14）が鉛直に大気に通じる状態にした。通気ポート906は、第2の端部904からマンドレル900を通って軸方向に延び、一般に直交して延びる通気ポート908に通じている。通気ポート908は、マンドレル900の外面910を貫通して延びている。通気ポート906、908は、必要に応じてマンドレルに設けられた他の通気ポート（図示せず）とともに、成形プロセスの間に複合材料とマンドレルの間に捕えられた空気を逃がすことができる。

約690 kPa（100 psi）の窒素圧を圧力容器に印加し、ePTFE／フルオロエラストマー複合体をマンドレル900と弁フレーム930に押し付けた。約3時間後に圧力容器内の温度が約300℃に達するまで、熱を加えた。加熱装置をオフにし、一晩かけて圧力容器を室温まで冷却した。このプロセスによってePTFE／フルオロエラストマー複合体の層が互いに接合されるとともに、弁フレーム930にFEP被覆が接合された。圧力を解放し、マンドレルを圧力容器から取り出した。

ePTFE／フルオロエラストマー複合体を外周に沿って2箇所で切除した。第1の箇所は、弁フレーム930の底端部932の位置であり、第2の箇所は、弁フレーム930の上端に近く、それぞれの柱934の中点付近で一般に交差する円に沿った位置である。弁フレーム930と切除された複合材料からなる得られた弁組立体940をマンドレルから分離し、マンドレルから滑らせて離した。図17に示した成形された弁組立体940は、弁フレーム930と、切除された複合材料から形成された複数の弁膜950を備えている。一実施態様では、弁組立体940は、3つの弁膜を備えていた。別の一実施態様では、弁組立体940のそれぞれの弁膜950は、厚さがほぼ40μmであった。

弁の開き具合を制御しやすくするため、それぞれの柱の近くにある隣り合った弁膜を互いに接合した。図18に示してあるように、隣り合った弁膜950a、950bで柱934の周囲を包み、互いに接合して継ぎ目954を形成した。継ぎ目954は、柱934から少なくとも約2mmまでの深さ956で延びていた。隣り合った弁膜950a、950bの間の接合をサポートするため、付着部材952を隣り合った弁膜950a、950bの内面に固定し、継ぎ目954が隣り合った弁膜950aと950bにまたがるようにした。図18に示してあるように、付着部材952は一般に長方形であった。しかし付着部材を別の形にしてもよいことに注意されたい。付着部材952は、弁膜950の形成に用いたのと同じタイプの複合材料から形成した。付着部材952は、すでに説明したフルオロエラストマー溶液を用いて隣り合った弁膜950a、950bの内面に固定した。これらのステップを弁組立体の隣り合った弁膜の別のペアで繰り返した。

この実施例の弁膜の性能と耐久性は、実施例1に記載したのと同じ方法で分析した。最初に、実施例1に記載したのと同じリアル-タイム脈拍再現装置で弁を横断する典型的な解剖学的圧力と流れを測定して特定の弁組立体に関する初期データ・セット、すなわち“ゼロ疲労”データ・セットを生成させることにより、弁組立体を特徴づけた。次に、弁に対して実施例1のような加速試験を実施した。約0.79億回の反復動作の後、弁を高速疲労試験機から外し、流体力学的性能を実施例1のようにして再び特徴づけた。弁は、最終的に約1.98億回の反復動作の後に外した。約0.79億回と約1.98億回の時点で測定した圧力低下、EOA、逆流率を以下の表2にまとめてある。

図13Aと図13Bは、同様の弁に関する同様の結果を示している。図13Aは、約0.79億回の反復動作の後に心臓流脈拍再現システムで測定した出力データのグラフである。その同様の弁で約1.98億回の反復動作の後に同じ測定を実施し、得られたデータのグラフを図13Bに示してある。どちらの測定値のセットも、約4リットル/分の流速と、反復動作約70回/分の速度で取得した。図13Aと図13Bを比較することにより、波形が有意に似ていることに再度気づくはずである。これは、約1.98億回の反復動作の後に弁膜の性能が実質的に変化していないことを示している。反復動作が0回、約0.79億回、約1.98億回の時点で測定した圧力低下、オリフィス有効面積（EOA）、逆流率を以下の表2にまとめてある。これらのデータは、約1.98億回の反復動作の後に弁膜の性能が実質的に変化していないことを示している。

実施例３
堅固な金属製フレームに接合したポリマー製弁膜を有する心臓弁を以下の方法に従って構成した。

外径が約25.4mmで壁の厚さが約0.5mmのある長さの316ステンレス鋼製チューブから、図19に示した形状の弁支持構造またはフレーム960をレーザーで切断した。図示した実施態様では、フレーム960は、底端部962と、反対側の上端の間を軸方向に延びている。反対側の上端は、想定する完成した弁組立体（図示せず）の弁膜の数に対応する、軸方向に延びる一般に尖塔形の複数の柱964によって規定される。放物線形の上縁968が、隣り合った柱964の間を延びている。図示した具体的な実施態様では、3つの柱964と3つの上縁968が、フレーム960の上端を形成している。弁膜材料と接触する可能性のあるフレームのコーナーは、回転式紙ヤスリ機と手作業での研磨によって丸くした。フレームを水で洗浄した後、PT2000Pプラズマ処理システム（Tri-Star Technologies社、エル・セグンド、カリフォルニア州、アメリカ合衆国）を用いてプラズマでクリーンにした。

一実施態様では、クッション部材をフレームの少なくとも一部と弁膜の少なくとも一部の間に設置し、フレームと弁膜が直接接触することに付随する応力を最小にする。最初にePTFE膜にシリコーンMED-6215（NuSil社、カーピンテリア、カリフォルニア州、アメリカ合衆国）を吸収させ、それを幅約25mmに切断し、巻いて実質的に丸い繊維にすることにより、ePTFEとシリコーンの複合繊維を作った。この繊維で使用するePTFEは、付録に記載した方法に従って試験した。ePTFE膜は、泡立ち点が約217 kPa、厚さが約10μm、単位面積あたりの質量が約5.2 g/m²、空孔率が約78％、一方向のマトリックス引張強度が約96 MPa、直交方向のマトリックス引張強度が約55 MPaであった。この複合繊維966を、図20に示してあるようにフレーム960のそれぞれの柱964に巻いた。

次に、ステレオリソグラフィ法を利用して図21に示した形状のマンドレル970を形成した。マンドレル970は、第1の端部972と、その反対側の第2の端部974を持ち、その両端部の間を長手方向に延びている。マンドレル970は、3つ（図示してあるのは2つ）の一般にアーチ形凸状葉部982を有する外面980を持つ。それぞれの葉部は、一般に、完成した弁組立体（図示せず）の弁膜（図示せず）を形成する。外面980には、弁フレーム（図19では960）の表面に弁膜を形成する前に弁フレームを凸状葉部982に対して位置決めするためのフレーム着座領域984も含まれている。

次に、マンドレル970にePTFE型剥離剤をスプレーで被覆した。この実施例では、前に記載したePTFE膜の4つの層でマンドレルを包んだ。MED-6215をePTFEの表面に塗布してePTFEの空孔の中を湿らせることにより、空孔を実質的に満たした。過剰なMED-6215を除去し、複合繊維966を巻いた柱964を備えるフレーム960を、図22に示してあるように、フレーム着座領域984に沿ってマンドレル970の上に配置した。シリコーンMED-4720（NuSil社、カーピンテリア、カリフォルニア州、アメリカ合衆国）をフレーム960の上縁968とフレーム960の柱964に沿って配置し、弁膜の中に応力緩和部（図示せず）を作った。ePTFEからなる8つの追加層でフレーム960とマンドレル970を包んだ。追加のMED-6215をePTFEに塗布してePTFEの空孔の中を湿らせることにより、空孔を実質的に満たした。ePTFEからなる別の8つの層でフレーム960とマンドレル970を包んだ。これらの層が、成形中に過剰なすべてのシリコーンを吸収する吸収部を形成する。これらの層は、シリコーンが硬化した後に除去した。

1つの面がマンドレルの表面を反転させた形状と正確に一致するように成形したシリコーン・ゴム成形体（図示せず）を、三弁膜を形成する突起部のそれぞれのためにあらかじめ製造した。これらの成形体を離型用PTFEとともにスプレーして被覆した後、マンドレルの合致する突起部に一致させた。ePTFE繊維（図示せず）をシリコーン成形体のまわりに約50回巻くことによって一般に径方向の圧力を弁に加え、マンドレルに押し付けた。

次に、この組立体を約100℃の炉の中に約1時間入れてシリコーンを硬化させた。冷却後、繊維とシリコーンの成形体を取り出し、吸収部であるePTFEの8つの層を剥がして廃棄した。得られた弁（図示せず）をマンドレルから滑らせて外した。ワイヤ・カッターを用いて柱を切除し、弁膜材料の過剰な長さとフレームの基部位置の材料の過剰な長さをハサミで注意深く切除し、完成した弁組立体を形成した。その全体を990で図23に示してある。したがって一実施態様では、弁組立体990として、フレームまたは支持構造960と；支持構造960に支持されていて、開放位置と閉鎖位置の間を移動して弁組立体990を通過する血流を調節する複数の弁膜992と；支持構造960の少なくとも一部と各弁膜992の少なくとも一部の間に位置していて、支持構造に弁膜が接続されていること、および／または弁膜が支持構造の近くにあることに起因する弁膜での応力を最小にするために複合繊維966を巻いた柱964とを備える弁組立体が形成された。別の一実施態様では、上記のように、複数の空孔を有する少なくとも1つのフルオロポリマー層と、実質的にすべての空孔に存在するエラストマーとを備える複合材料からクッション部材を形成する。

図面に具体的に示したのとは異なる支持構造を使用してもよいことに注意されたい。さらに、クッション部材は、支持構造に弁膜が接続されていること、および／または弁膜が支持構造の近くにあることに起因する弁膜での応力を最小にするため、必要に応じて支持構造に沿ったどの位置で使用してもよい。例えばクッション部材は、放物線形の上縁に沿って支持構造に接続することができる。

クッション部材は、シートとして形成して支持構造に沿った望む位置に巻いてもよいし、さまざまな断面形状とサイズの繊維から形成してもよいことにも注意されたい。

クッション部材は、チューブとして形成して支持構造の端部の上を滑らせてもよいし、長手方向に切り込みを入れ、支持構造に沿った望む位置のまわりに位置させてもよいことにも注意されたい。

完成した弁組立体の弁膜を測定し、各弁膜の中心における平均の厚さが約120μmであることを確認した。

次に、実施例1のようにして弁組立体の流れ特性を特徴づけ、加速試験を実施した。約0.5億回の反復動作からなる各ブロックが終了した後、弁組立体を高速疲労試験機から外し、実施例1のようにして流体力学的性能を再び特徴づけた。弁組立体は、最終的に約1.5億回の時点で外したが、許容可能な性能を示し、穴の形成はなかった。

比較例Ａ
実施例1のようにして6つの弁を構成したが、エラストマーを組み込まなかった点が異なっていた。ePTFE材料は、実施例1に記載したものと同じだったが、フルオロエラストマー・コポリマーを吸収させず、その代わりに熱可塑性接着剤として機能するFEPコポリマーの不連続な層で被覆した。弁は実施例1のようにして構成した。それぞれの弁膜は膜からなる3つの層を備えていて、弁膜の最終的な厚さの平均は約20μmになった。流体力学的特徴づけの後、弁を実施例1で説明したDynatek加速試験機に取り付けた。反復動作が約0.4億回になるまでに弁膜で縁部の剥離と穴の形成が観察されたため、試験を停止した。

比較例Ｂ
実施例1のようにして2つの弁を構成したが、本発明のエラストマー部は組み込まなかった。使用した材料は、以下のような特性を持つ薄いePTFE膜であった：単位面積あたりの質量が約2.43 g/m²、空孔率が約88％、IBPが約4.8 kPa、厚さが約13.8μm、一方向のマトリックス引張強度が約662 MPa、直交方向のマトリックス引張強度が約1.2 MPa。このePTFE膜を付録に記載した方法に従って試験した。この膜を10層、向きを交互に変えて重ねて配置した後、実施例1に記載したツールの上に配置した。次に、そのツールを対流空気炉の中で約25分間にわたって約350℃にした後、取り出し、水浴の中で急冷した。次に、ツールの3つの部品をステント・フレームに挿入し、実施例1のようにFEPで弁膜を弁組立体に接合した。

上記のようにして、リアル-タイム心臓流れ脈拍再現システムを用いてそれぞれの弁で高速疲労試験を実施した。1つの弁では約0.3億回の反復動作の後、別の弁では約0.4億回の反復動作の後、目視での劣化が観察され、測定可能な性能の低下が認められた。目視での劣化と測定可能な性能の低下に加え、表3に、約0.4億回の反復動作の後に測定した圧力低下、オリフィス有効面積（EOA）、逆流率をまとめてある。

個々の説明で参照するため、以下の非限定的な実施例の材料の特性を図43の表4に示す。前の実施態様と同様の部品には同じ参照番号を与えてある。

実施例４ａ
例示的な実施態様として、ポリマー製弁膜を備える心臓弁を以下の手続きに従って構成した。この弁膜は、延伸フルオロポリマー膜と弾性材料を有する複合材料から形成されていて、半堅固で折り畳めない金属製フレームに接合されており、さらに応力緩和部と縫合リングを有する。

直径が26.0mmで壁の厚さが0.6mmのある長さの硬質MP35Nコバルトクロム製チューブをレーザー加工し、図24に示した形を持つ弁フレーム（全体を参照番号1000で示す）を作った。フレーム1000を電気研磨すると、それぞれの表面から0.0127mmの材料が除去され、丸くなった縁部が残った。フレーム1000に対して粗面化作業を実施することにより、疲労耐久性能を低下させることなく、フレーム1000に対する弁膜の接着を改善した。アセトン超音波浴の中に約5分間入れることによってフレーム1000をクリーンにした。次に、当業者に一般に知られている方法を利用して金属フレームの表面全体をプラズマ処理した。この処理は、フッ化エチレンプロピレン（FEP）接着剤で湿らせるのにも役立つ。

次に、FEP粉末（Daikin America社、オレンジバーグ、ニューヨーク州）をフレームに付着させた。より具体的には、閉じた混合装置（例えば標準的な台所型混合装置）の中でFEP粉末を撹拌して空気で運ばれる“雲”を形成した。そのときフレームは、雲の中に浮かんだ状態にした。フレームを、そのフレームの表面全体に粉末の一様な層が付着するまでFEP粉末の雲に曝露した。次に、フレームを320℃に設定した強制空気炉の中に約3分間入れることによって熱処理した。こうすることで粉末が融解し、フレーム全体に薄い被覆として付着した。フレームを炉から取り出して放置し、室温になるまで冷却した。

応力緩和部と縫合リングを以下のようにしてフレームに取り付けた。直径23mmの円筒形マンドレルにKapton（登録商標）（EI DuPont de Nemours社、ウィルミントン、デラウェア州）ポリイミド・フィルムを1層だけ巻き、重複する継ぎ目の全長にわたるKapton（登録商標）テープからなる接着ストリップによって所定の位置に保持した。実施例1に記載したようにePTFE膜を厚さ25.4μmのフルオロエラストマー層に貼り合わせた2層ラミネートを、高強度の膜がKapton（登録商標）で覆ったマンドレルの軸と一般に平行な方向に沿って揃った状態で、継ぎ目の位置で実質的に重複しないように1回巻いた。包まれたマンドレルの上でフレームを同軸に揃えた。別の2層ラミネートを、継ぎ目が、内側に1回巻かれている2層ラミネートの継ぎ目から180°の方向を向いた状態でマンドレルにもう1回巻き、フレーム全体を封止した。得られた4層ラミネートの端部を、中に封止されたフレームの基部から約135mmの位置で切断した。その長さ135mmの4層ラミネートをフレームの基部に向かって手作業で軸方向に巻き、フレームの基部の隣に外径約3mmのリングを形成した。4層ラミネートの端部をフレームの頂部から約20mmの位置で切断した後、組立体を圧縮し、ポリイミドを吸収させたePTFE膜からなる2つの犠牲層と、焼結していないePTFE膜からなる4つの層と、約100巻きのePTFE繊維を螺旋状に巻いた。この組立体全体を280℃に設定した強制空気炉の中に5分間入れて熱処理した後、炉から取り出してすぐに水で急冷することによって室温に戻した。犠牲層を除去し、フレームの上端に位置する4層ラミネートを、フレームの頂部の周囲を超えて約2mmの長さが延びた状態となうように切除した。次に、マンドレルとKaptonをフレームの内部から取り除くと、図25に全体を参照番号1010で示したフレーム組立体が得られた。このフレーム組立体は、フレーム1000が内部にラミネート化されている応力緩和部1012と縫合リング1014を有する。

図5Aに参照番号500で示した単一のメス鋳型または基部ツールに、三弁膜の形を一般に規定する凹形キャビティ（502、504、506）を設けた。3つのオス鋳型または弁膜ツール（100）に、基部ツールの凹形キャビティと形および輪郭が対応する底面（103）を設けた。弁膜ツールは、互いに軸回転するように接続した。そうすることで、図5Aの三弁膜組立体（400）に示してあるように、軸方向と回転方向の相対的な間隔を維持しやすくなる。基部ツールと弁膜ツールを焼結していないePTFE膜からなる1つの層で包んでクッション層を形成した後、実質的に非多孔性で一方の側にFEPを有するePTFE膜からなる1つの層を用いて膜同士を互いに接着するとともに、ハンダごてを用いてマンドレルに接着する。犠牲層は、基部ツールと弁膜ツールが互いに圧縮されたとき、両者間で接触するすべての面がクッション層を持つことを保証する。犠牲層の別の1つの機能は剥離層としての機能であり、弁膜材料がツールに接着するのを阻止する。基部ツールと弁膜ツールは、最初は、図5Bに示してあるように、合わさって単一の円筒形構造、または組み合されたツール組立体を構成していて、弁膜を構成することと、テープを巻くプロセスを通じて応力緩和部と縫合リングを有するフレームに取り付けることが容易になるようにする。これについては以下に詳しく説明する。

次に、弁膜材料を調製した。ePTFE膜を、アメリカ合衆国特許第7,306,729号に記載されている一般的な教示内容に従って製造した。ePTFE膜は、単位面積あたりの質量が1.15g/m²、泡立ち点が79.7MPa、厚さが約1016nm、マトリックス引張強度が長手方向で410.9MPa、横断方向で315.4MPaである。この膜に、上の実施例1に記載したようにしてフルオロエラストマーを吸収させた。フルオロエラストマーは、Novec HFE7500（3M社、セントポール、ミネソタ州）に2.5％の濃度で溶かした。メイヤー棒を用いてこの溶液で（ポリプロピレン剥離フィルムに支持された状態の）ePTFE膜を被覆した後、145℃に設定した対流炉の中で30秒間乾燥させた。2つの被覆ステップの後、最終的なePTFE／フルオロエラストマーすなわち複合体は、単位面積あたりの質量が4.08g/m²、フルオロポリマーが28.22重量％、ドーム破裂強度が15.9kPa、厚さが1.93μmであった。

弁膜または複合材料の3つの層を、組み合わされたツール組立体に巻いた。そのとき、複合体でエラストマーが豊富な側がツールとは反対側を向くようにした。例示的な実施態様では、複合材料は、組み合わされたツール組立体の長軸と一般に平行な方向に沿って所定のマトリックス引張強度を持つような方向に向ける。より具体的には、所定のマトリックス引張強度は約410MPaである。

図26Aと図26Bを参照するとわかるように、フレーム組立体1010は、複合材料を3回巻いた組み合わされたツール組立体（全体を参照番号1020で示す）の上に同軸に配置した。図26Aに示してあるように、フレーム組立体1010も回転方向を揃え、基部ツール500’の凹凸に合わせた。追加の23層の複合材料を、各層のエラストマーが豊富な側が、以前に上記の3つの複合材料層を巻いたツールの方を向くようにして、組み合わされたツール組立体1020に巻いた。例示的な実施態様では、追加の複合材料層は、それぞれ、組み合わされたツール組立体の長軸と一般に平行な方向に沿って所定のマトリックス引張強度を持つ方向に向けた。一実施態様では、所定のマトリックス引張強度は約410MPaであった。次に、弁膜ツール100’を26層の複合ラミネート・チューブの下から除去した。

次に、図26Bに示したようにしてそれぞれの弁膜ツール100’をそれぞれの端部ピボットのまわりに回転させ、前のステップからの複合ラミネート・チューブ1015を弁膜ツール100’の間に配置した。弁膜ツール組立体を基部ツール500’と同軸に揃え、弁膜ツール100’を互いに内側に向けて回転させて26層の複合ラミネート・チューブを基部ツール500’のメス三弁膜鋳型の表面形状に押し付けた。次に、弁膜ツールと、基部ツールと、複合ラミネートと、応力緩和部と、フレームと、縫合リングを備える組み合わされたツール組立体を、固定具の固定部と並進部の間に取り付けた。弁膜ツール100’を径方向に締め付けることによって径方向と軸方向の両方に圧縮力を加えると同時に、固定具の並進端を利用して軸方向の負荷をかけた。

次に、組み合わされたツール組立体に、圧縮力を加えながら、ポリイミドを吸収させたしなやかなePTFE膜からなる2つの犠牲層と、4層の焼結していないePTFE膜と、約100巻きのePTFE繊維を螺旋状に巻いた。この組立体の全体を旋盤から外し、締め付け固定具に取り付けて軸方向の圧縮を維持しつつ、約280℃に設定した強制空気炉の中に約30分間入れることによって熱処理を実施した。この組立体を炉から取り出し、ただちに水で急冷することによって室温に戻した。犠牲層、弁膜、基部ツールを取り除くと、十分に接着した弁が閉じた三次元の形態で残った。

図27に示してあるように、過剰な弁膜材料をフレームの柱の頂部から各弁膜に共通する三重点に向かってハサミで切除し、3つの継ぎ目または接合面領域を作り出した。10mmから25mmへと徐々に太くなるePTFEマンドレルを用いて弁膜を開いた。図28と図29に示してあるように、フレーム組立体1010を固定具の対応する半部材1030aと1030bの間に配置し、この組立体を超音波圧縮溶接装置（図示せず：例えばBranson ultrasonics社（ダンベリー、コネティカット州）のモデル#8400超音波圧縮溶接装置）に取り付けることにより、フレーム1000の基部の位置にある環状の縫合リング1014を成形してフランジにした。組立体には、溶接時間を約0.8秒、保持時間を約3.0秒にして約0.35MPaの空気圧を与えた。超音波溶接を2回実施し、厚さが約2mmで外径が33mmのフランジを縫合リングに作り出した。最終的な弁組立体の全体を図30に参照番号1100で示してある。

最終的な弁膜はフルオロポリマーを28.22重量％含んでいて、厚さは50.3μmであった。それぞれの弁膜は26層の複合体を備えていて、厚さ／層の数の比は1.93μmであった。

得られた弁組立体1100は、複数の空孔を有する2つ以上のフルオロポリマー層と、その2つ以上のフルオロポリマー層の実質的にすべての空孔に存在するエラストマーを有する複合材料で形成された弁膜1102を備えている。各弁膜1102は、血液が弁組立体を通って流れることを実質的に阻止する図30Aに示した閉鎖位置と、血液が弁組立体を通って流れることができる図30Bに示した開放位置の間を移動することができる。したがって弁組立体1100の弁膜1102は、閉鎖位置と開放位置の間を一般に反復動作し、ヒト患者で血流の方向を調節する。

加速摩耗試験の前に流体力学的性能を測定した。性能の値は、EOA＝1.88cm²、逆流率＝10.86％であった。反復動作の数が約1億回の耐久性試験の間に観察可能なダメージは記録されなかった。

実施例４ｂ
例示的な実施態様として、弁フレームと、応力緩和部と、第1の3つの複合材料層とを上の実施例4aに記載したように備えていて、被覆ステップの後に単位面積あたりの質量が11.80g/m²、フルオロポリマーが9.74重量％、ドーム破裂強度が17.3kPa、厚さが5.78μmの最終的な複合体を含む弁膜材料を使用した心臓弁を構成した。

追加の6つの複合材料層を、膜の方向が実施例4aに記載した状態になるようにして、図26Aの組み合わされた鋳型のまわりに巻いた。

実施例4aに記載したようにして組立体を成形し、熱処理し、切除した。

最終的な弁膜はフルオロポリマーを9.74重量％含んでいて、厚さは52.0μmであった。それぞれの弁膜は9つの複合材料層を備えていて、厚さ／層の数の比は5.78μmであった。

加速摩耗試験の前に流体力学的性能を測定した。性能の値は、EOA＝2.05cm²、逆流率＝11.71％であった。耐久性試験の間に反復動作の数が約600万回で観察可能なダメージがフレームの離脱として記録された。

実施例４ｃ
例示的な実施態様として、上の実施例4aに記載したように、レーザー加工してFEPで被覆した弁フレームを用いて心臓弁を構成し、さらに、弁膜領域の近くでフレームの周囲にクッション部材を取り付けることで、フレームと弁膜が直接接触することに付随する応力を最小にした。

1.143mmのマンドレルに、厚さ0.5mmのePTFE繊維を、巻き線間に隙間ができないようなピッチで螺旋状に巻いた。2.54μmのFEPフィルムからなる2つの層をePTFE繊維からなるコイルの上に巻いた後、320℃に設定した強制空気炉の中に約3分間入れて熱処理した。室温で空冷することによって材料を室温に戻した。ePTFE繊維は、マンドレルから外したとき、連続したコイル状チューブを形成していた。そのコイル状チューブを長さ125mmの3つの部分に切断した後、軸方向に切り込みを入れ、5mmだけ完全なコイル状チューブを残した。図31に示してあるように、3つの部分のそれぞれをFEPで被覆したフレームの上に滑らせて被せ、クッション部材1030が取り付けられたフレーム1000’を形成した。クッション部材1030は、フレーム1000’と弁膜（図示せず）の間の直接的な接触に付随する応力を最小にするためのものである。

実施例4aに記載したように、弁フレームと、応力緩和部と、縫合リングと、弁膜材料と、第1の複合材料層を用意し、クッション部材とフレームを封止した。弁膜材料は、被覆ステップの後の最終的な複合体で、単位面積あたりの質量が25.48g/m²、フルオロポリマーが8.91重量％、ドーム破裂強度が31.7kPa、厚さが13.08μmとなるものを用意した。

追加の3つの複合材料層を、膜の方向が実施例4aに記載した状態になるようにして、組み合わされた鋳型に巻いた。

実施例4aに記載したようにして、クッション部材を有する組立体を成形し、熱処理し、切除して、図32に示す最終的な弁組立体1100’を形成した。この弁組立体1100’は、フレーム1000’と、そのフレームに取り付けられていてフレーム1000’と弁膜1102’の間の直接的な接触に付随する応力を最小にするクッション部材1030とを有する。

最終的な弁膜は、フルオロポリマーを8.91重量％含んでいて、厚さは52.3μmであった。それぞれの弁膜は複合体を4層備えていて、厚さ／層の数の比は13.08μmであった。

加速摩耗試験の前に流体力学的性能を測定した。耐久性試験の間に反復動作の数が約1240万回で観察可能なダメージが穴の形成として記録された。

実施例５
例示的な実施態様として、実施例4aに記載したようにして用意した弁フレームと、応力緩和部と、縫合リングと、弁膜材料と、第1の3つの複合材料層を有するとともに、すぐ下に記載する最終的な弁膜をさらに有する心臓弁を構成した。

追加の15の複合材料層を、膜の方向が実施例4aに記載した状態になるようにして、組み合わされた鋳型のまわりに巻いた。

実施例4aに記載したようにして組立体を成形し、熱処理し、切除した。

最終的な弁膜は、フルオロポリマーを9.74重量％含んでいて、厚さは98.3μmであった。それぞれの弁膜は複合体を18層備えていて、厚さ／層の数の比は5.46μmであった。

加速摩耗試験の前に流体力学的性能を測定した。性能の値は、EOA＝1.73cm²、逆流率＝11.71％であった。耐久性試験の間に反復動作の数が約1億回で観察可能なダメージがフレームの離脱として記録された。

実施例６
例示的な実施態様として、実施例4cに記載したようにして用意した弁フレームと、クッション層と、応力緩和部と、縫合リングを有するとともに、すぐ下に記載する最終的な弁膜をさらに有する心臓弁を構成した。

次に、弁膜材料を用意した。ePTFE膜は、単位面積当たりの質量が0.31g/m²、泡立ち点が0.11MPa、厚さが約127nm、最大引張強度が長手方向で442.0MPa、横断方向で560.0MPaである。実施例4aに記載したようにしてこの膜にフルオロエラストマーを吸収させた。被覆ステップの後、最終的なePTFE／フルオロエラストマーすなわち複合体は、単位面積あたりの質量が1.04g/m²、フルオロポリマーが29.9重量％、ドーム破裂強度が9.9kPa、厚さが0.52μmであった。

95層の複合層を、実施例4aに記載したように、膜でマトリックス引張強度が442MPaである方向が軸方向を向くとともに、膜のエラストマーが豊富な側が鋳型の方を向くようにして、組み合わされた鋳型のまわりに巻いた。

実施例4aに記載したようにして組立体を成形し、熱処理し、切除した。

最終的な弁膜はフルオロポリマーを29.00重量％含んでいて、厚さは49.7μmであった。それぞれの弁膜は複合体を95層備えていて、厚さ／層の数の比は0.52μmであった。

加速摩耗試験の前に流体力学的性能を測定した。性能の値は、EOA＝2.19cm²、逆流率＝9.7％であった。耐久性試験の間に観察可能なダメージは記録されなかった。

実施例７
別の例示的な実施態様として、延伸フルオロポリマー膜とエラストマー材料を有する複合材料から形成されたポリマー製弁膜を備えていて、バルーンを延伸させることのできる金属製ステント・フレームに接合された心臓弁を、以下の方法に従って構成した。

外径が26.00mmで壁の厚さが0.60mmのある長さの焼鈍MP35N合金製チューブから、バルーンを延伸させることのできる金属製ステント・フレームをレーザー加工した。このチューブにパターンを刻み、円筒形に切断されたステント・フレーム（この明細書では支持構造とも呼ぶ）を形成した。図6Aではそれを、全体を600で、平坦にした状態の平面図として示してある。支持構造600は、複数の小さな閉鎖セル602と、複数の大きな閉鎖セル604と、複数の弁膜閉鎖セル606を備えている。図6Aでは、平坦にした状態の平面図であるという理由で、複数の弁膜閉鎖セル606のうちの1つが開放セルのように見えることに注意されたい。セル602、604、606は一般に列に沿って配置され、支持構造600の環状形を形成する。

金属製フレームの表面を実施例4aに記載したようにして調製した。

実施例4cと同様にして、応力緩和部を有するフレームにePTFEラミネートを取り付けた。直径24mmの円筒形マンドレルにKapton（登録商標）（DuPont社）ポリイミド・フィルムを1層だけ巻き、重複する継ぎ目の全長にわたるKapton（登録商標）テープからなる接着ストリップによって所定の位置に保持した。実質的に非多孔性でFEP層が外面または外側に沿って配置されたePTFE膜からなる2つの層を、FEPがマンドレルの表面から離れる方向を向くようにして巻いた。次に、厚さ3.6μmの2つのFEP層をその上に巻いた。包まれたマンドレルの上で、バルーンを延伸させることのできる金属製ステント・フレームを同軸に揃えた。追加の2つのFEP層をマンドレル上のステントの上に巻き、ステントと応力緩和部を封止した。実質的に多孔性のePTFEからなる2つの層をFEPの上に巻いた後、追加の3つのFEP層をePTFEの上に巻いた。組立体全体を375℃に設定した強制空気炉の中に20分間入れて熱処理した後、炉から取り出してすぐに水で急冷することによって室温に戻した。図33Bに示してあるように、ラミネートをフレームの領域から切除し、弁膜を取り付けるための3つのウインドウを露出させた。

次に、弁膜材料を実施例6に記載したようにして調製した。ePTFE膜は、単位面積当たりの質量が0.29g/m²、泡立ち点が0.11MPa、厚さが約158nm、マトリックス引張強度が長手方向で434.0MPa、横断方向で646.0MPaであった。実施例4aに記載されているようにしてこの膜にフルオロエラストマーを吸収させた。被覆ステップの後、最終的なePTFE／フルオロエラストマー複合体は、単位面積あたりの質量が0.94g/m²、フルオロポリマーが30.3重量％、ドーム破裂強度が4.14kPa、厚さが0.44μmであった。

17層の複合層を26mmのマンドレルのまわりに巻いた。複合体は、実施例4aに記載したように、マトリックス引張強度が434MPaである方向が軸方向を向き、膜でエラストマーが豊富な側がマンドレルの方を向くようにした。

フレームと応力緩和部を有する下部組立体をマンドレルの17層の上に配置した。追加の40層の複合層を巻き、フレームが両方の複合層の間に挟まれるようにすることで、合計で57層の複合層にした。マンドレル、弁膜層、フレームを不透過性の層で覆って両端を封止した。圧力容器を使用して組立体を75psiにて約23分間かけて約285℃まで加熱した後、圧力下で室温まで冷却した。弁組立体をマンドレルから外した。フレーム上の3つの弁膜閉鎖セル606それぞれの位置でラミネートをアーチ状にスライスすることによって弁膜の自由縁部を作り出し、流体の圧力下で弁膜が自由に開閉するようにした。図5Aと図5Bに示した弁膜成形ツールを使用して弁膜を成形して最終的な形にした。それぞれの弁膜成形ツールを基部ツールと同軸に揃え、カバーをフレームの外側に取り付けられるようにした。

次に、フレーム・カバー材料を実施例6に記載したようにして調製した。ePTFE膜は、単位面積当たりの質量が0.86g/m²、泡立ち点が0.11MPa、厚さが約900nm、マトリックス引張強度が長手方向で376.0MPa、横断方向で501.0MPaである。実施例4aに記載したようにしてこの膜にフルオロエラストマーを吸収させた。被覆ステップの後、最終的なePTFE／フルオロエラストマー複合体は、単位面積あたりの質量が7.05g/m²、フルオロポリマーが14.1重量％、ドーム破裂強度が13.1kPa、厚さが3.28μmであった。

形状設定ツールの中に保持した弁フレームのまわりに15層の複合層を巻いた。複合体は、実施例4aに記載したように、マトリックス引張強度が501MPaの方向が軸方向を向き、膜でエラストマーが豊富な側がマンドレルの方を向くようにした。最終的なカバーは14.1重量％のフルオロポリマーで構成されていて、厚さは49.2μmであった。

組立体を成形し、開放大気圧対流炉の中で250℃にて1時間にわたって熱処理した。その後、弁を成形ツールから外した。

最終的な弁膜は、フルオロポリマーを30.3重量％含んでいて、厚さは25.0μmであった。それぞれの弁膜は複合体を57層備えていて、厚さ／層の数の比は0.44μmであった。

長手方向に延びる複数のスリット1302をチューブ1300に形成することで、複数のタブ1304を形成した。スリットは、当業者に知られている適切な任意の方法（例えば刃物を用いた切断によって）で形成することができる。

次に、弁膜ツール（図示せず）をチューブ1300の下から滑らせて外した。

次に、図35に示してあるように、チューブ1300にスリット1302を形成することによって作り出した3つのタブ1304を、フレームに形成されたそれぞれのウインドウまたはセルを通じて内側に供給した。それぞれの弁膜ツールを基部ツールと同軸に揃え、チューブ1300の内側に供給された前のステップからのタブ1304が弁膜ツールと基部ツールのメス三弁膜鋳型の表面形状の間に位置して圧縮されるようにした。次に、弁膜ツールおよび基部ツールと、複合体または弁膜材料と、フレームを備える組み合わされたツール組立体を、固定具の固定部と並進部の間に取り付けた。弁膜ツールを径方向に締め付けることによって径方向と軸方向の両方に圧縮力を加えると同時に、固定具の並進端を利用して軸方向の負荷をかけた。

実施例4aに記載したようにして組立体を成形し、熱処理し、切除した。バルーンを延伸させることのできる金属製ステント・フレーム600”と、クッション部材1030”と、弁膜704”を有する最終的な弁組立体を図36に示す。

最終的な弁膜はフルオロポリマーを33.70重量％含んでいて、厚さは16.0μmであった。それぞれの弁膜は複合体を50層備えていて、厚さ／層の数の比は0.32μmであった。

加速摩耗試験の前に流体力学的性能を測定した。性能の値は、EOA＝2.0cm²、逆流率＝15.7％であった。耐久性試験の間に観察可能なダメージは記録されなかった。

構成及び試験した後、ヘパリン被覆のために弁をCarmeda Corporation社（Carmeda AB、ストックホルム、スウェーデン国）に送った。被覆後、完成した弁をバルーン・カテーテルに取り付け、機械式絞り押しつぶし装置を用いてつぶして直径を20フレンチまで小さくした。カテーテルに取り付けた弁を酸化エチレン殺菌のためにSterigenics社（ソールト・レイク・シティ、ユタ州）に送った。殺菌技術を利用し、20フレンチの鞘を通過させた弁を、月齢4ヶ月で体重25kgの麻酔したランブイエ（Ramboulet）ヒツジの外科的に露出した腸骨動脈の中に挿入した。下大静脈を通ってカテーテルを前進させ、右心房を通過させ、肺動脈幹の中に入れた。カテーテルを本来の肺動脈弁全体に広げ、バルーン・カテーテルを4気圧に加圧することによって作動させた。血管造影と圧力測定の後、カテーテルを引き抜き、ヒツジを回復させた。弁（以下では外植弁と呼ぶ）は1ヶ月の間その場所に留まっていて、本来の肺動脈弁の機能を代替した。

外植後にその外植弁の流体力学的性能を測定し、対照の弁と比較した。外植弁を外植し、ホルマリン溶液の中で固定し、水酸化ナトリウムの中で消化させ、エタノールとアセトンと蒸留水の中で洗浄した後、試験した。対照の弁は、送達用の直径に圧縮してバルーン・カテーテル上で再び広げて試験した外植弁と同じものであった。それぞれの弁を、ViVitroリアル・タイム試験装置の中で、大動脈の流れ条件と肺の流れ条件の両方について試験した。血行力学の性能低下は観察されなかった。

外植弁と対照の弁の性能の値を表5に示す。

実施例８
例示的な実施態様として、堅固な金属製フレームに接合されたポリマー製弁膜を有する心臓弁を以下の方法に従って構成した。

外径が25.4mmで壁の厚さが0.5mmのある長さの316ステンレス鋼製チューブから、図19に示した形を持つ弁支持構造またはフレーム960をレーザーで切断した。図示した実施態様では、フレーム960は、底部端962と、反対側の上端の間を軸方向に延びている。反対側の上端は、想定する完成した弁組立体（図示せず）の弁膜の数に対応する、軸方向に延びる一般に尖塔形の複数の柱964によって規定される。放物線形の上縁968が、隣り合った柱964の間を延びている。図示した具体的な実施態様では、3つの柱964と3つの上縁968が、フレーム960の上端を形成している。弁膜材料と接触する可能性のあるフレームのコーナーは、回転式紙ヤスリ機と手作業での研磨によって丸くした。フレームを水で洗浄した後、PT2000Pプラズマ処理システム（Tri-Star Technologies社、エル・セグンド、カリフォルニア州、アメリカ合衆国）を用いてプラズマでクリーンにした。

クッション部材をフレームの少なくとも一部と弁膜の少なくとも一部の間に設置し、フレームと弁膜の間の直接的な接触に付随する応力を最小にする。最初にePTFE膜にシリコーンMED-6215（NuSil社、カルピンテリア、カリフォルニア州、アメリカ合衆国）を吸収させ、それを幅25mmに切断し、巻いて実質的に丸い繊維にすることにより、ePTFEとシリコーンからなる複合繊維を作った。この繊維で使用するePTFEは、付録に記載した方法に従って試験した。ePTFE膜は、泡立ち点が217kPa、厚さが10μm、単位面積あたりの質量が5.2g/m²、空孔度が78％、一方向のマトリックス引張強度が96MPa、直交方向のマトリックス引張強度が55MPaであった。この複合繊維966を、図20に示してあるように弁フレーム960のそれぞれの柱964に巻いた。

ステレオリソグラフィ法を利用して図21に示した形状のマンドレル970を形成した。マンドレル970は、第1の端部972と、その反対側の第2の端部974を持ち、その両端部の間を長手方向に延びている。マンドレル970は、3つ（図示してあるのは2つ）の一般にアーチ形凸状葉部982を有する外面980を持つ。それぞれの葉部は、一般に、完成した弁組立体（図示せず）の弁膜を形成する。外面980には、弁フレーム（図19では960）の表面に弁膜を形成する前に弁フレームを葉部982に対して位置決めするためのフレーム着座領域984も含まれている。

次に、マンドレル970にePTFE型剥離剤をスプレーで被覆した。マンドレルのまわりにePTFE膜を4層巻いた。ePTFE膜を付録に記載した方法に従って試験した。ePTFE膜は、単位面積あたりの質量が0.57g/m²、空孔度が90.4％、厚さが約2.5μm、泡立ち点が458kPa、マトリックス引張強度が長手方向で339MPa、横断方向で257MPaであった。MED-6215をePTFEの表面に塗布してePTFEの空孔の中を湿らせることにより、空孔を実質的に満たした。過剰なMED-6215を拭き取り、複合繊維966を巻いた柱964を備える弁フレーム960を、図22に示してあるように、フレーム着座領域984に沿ってマンドレル970の上に配置した。シリコーンMED-4720（NuSil社、カルピンテリア、カリフォルニア州、アメリカ合衆国）をフレーム960の上縁968とフレーム960の柱964に沿って配置し、弁膜（図示せず）の中に応力緩和部を作った。同じePTFEからなる追加の30層をフレーム960とマンドレル970のまわりに巻いた。追加のMED-6215をePTFEの表面に塗布してePTFEの空孔の中を湿らせることにより、空孔を実質的に満たした。8層のePTFE膜をフレーム960とマンドレル970のまわりに巻いた。使用したePTFEを付録に記載した方法に従って試験した。ePTFE膜は、泡立ち点が217kPa、厚さが10μm、単位面積あたりの質量が5.2g/m²、空孔度が78％、一方向のマトリックス引張強度が96MPa、直交方向のマトリックス引張強度が55MPaであった。これらの層が成形中に過剰なすべてのシリコーンを吸収したため、シリコーンが硬化した後に除去した。

1つの面がマンドレルの表面を反転させた形状と正確に一致するように成形したシリコーン・ゴム成形体（図示せず）を、三弁膜を形成する突起部のそれぞれのためにあらかじめ製造した。これらの成形体を離型用PTFEとともにスプレーして被覆した後、マンドレルの合致する突起部に一致させた。ePTFE繊維（図示せず）をシリコーン成形体のまわりに約50回巻くことによって一般に径方向の圧力を弁に加え、マンドレルに押し付けた。

次に、この組立体を100℃の炉の中に1時間入れてシリコーンを硬化させた。冷却後、繊維とシリコーン成形体を取り出し、吸収部であるePTFEの8つの層を剥がして廃棄し、得られた弁（図示せず）をマンドレルから滑らせて外した。ワイヤ・カッターを用いて柱を切除し、弁膜材料の過剰な長さとフレームの基部位置の材料の過剰な長さをハサミで注意深く切除し、完成した弁組立体を形成した。その全体を図23に参照番号990で示してある。したがって一実施態様では、弁組立体990として、フレームまたは支持構造960と；その支持構造960に支持されていて、開放位置と閉鎖位置の間を移動して弁組立体990を通過する血流を調節する複数の弁膜992と；支持構造960の少なくとも一部と各弁膜992の少なくとも一部の間に位置していて、支持構造に弁膜が接続されていること、および／または弁膜が支持構造の近くにあることに起因する弁膜での応力を最小にするクッション部材1030を備える弁組立体990が形成された。別の一実施態様では、上述のように、複数の空孔を有する少なくとも1つのフルオロポリマー層と、実質的にすべての空孔に存在するエラストマーとを備える複合材料からクッション部材を形成する。

図面に具体的に示したのとは異なる支持構造を使用してもよいことに注意されたい。さらに、クッション部材は、支持構造に弁膜が接続されていること、および／または弁膜が支持構造の近くにあることに起因する弁膜での応力を最小にするため、必要に応じて支持構造に沿ったどの位置で使用してもよい。例えばクッション部材は、放物線形の上縁に沿って支持構造に接続することができる。

クッション部材は、シートとして形成して支持構造に沿った望む位置に巻いてもよいし、さまざまな断面形状とサイズの繊維から形成してもよいことにも注意されたい。

クッション部材は、チューブとして形成して支持構造の端部の上を滑らせてもよいし、長手方向に切り込みを入れ、支持構造に沿った望む位置のまわりに位置させてもよいことにも注意されたい。

完成した弁組立体の弁膜を測定し、各弁膜の中心における平均の厚さが約48μmであることを確認した。

最終的な弁膜はフルオロポリマーを24.00重量％含んでいて、厚さは48.0μmであった。それぞれの弁膜は48層の複合体を備えていて、厚さ／層の数の比は1.07μmであった。

加速摩耗試験の前に流体力学的性能を測定した。性能の値は、EOA＝2.4cm²、逆流率＝12.5％であった。反復動作の数が約1.5億回の耐久性試験の間に観察可能なダメージは記録されなかった。

実施例4a、4b、5、6、7、8に記載した弁の流体力学的性能は、リアル-タイムの脈拍再現装置で典型的な解剖学的圧力と弁を通過する流れを測定して特定の弁組立体に関する初期データ・セット、すなわち“ゼロ疲労” データ・セットを生成させることによって特徴づけた。

流れ性能を特徴づけた後、弁組立体を流れ脈拍再現システムから外し、高速疲労試験機または耐久性試験機に取り付けた。弁を連続的に監視し、閉じられているときに弁が圧力を維持していることを確認するとともに、フレームの離脱、破損、穴、剥離という形態のダメージがいつ起こるかを評価した。適切な場合には、約1億回の反復動作での耐久性試験の後に弁の流体力学的性能を再び測定して記録した。

性能の特徴づけの結果を図44の表6に示す。

実施例4a、4b、4c、5、6、7、8に提示されていて表4、5、6にまとめてあるデータは、厚さ、フルオロポリマーの重量％、層の数が変化したときにさまざまな構成の弁膜に付随する一般的な耐久性と流体力学的性能の傾向に関する観察結果を支持している。提示した実施例から、個々の構成の弁でフレームのタイプとクッション部材に起因する違いがあるときの比較が可能であるため、これらの実施例が観察結果を支持していることがわかる。

実施例4bと4cは、弁膜の厚さとフルオロポリマーの重量％が等しい構成であり、層の数が少ないと耐久性が低下することを示している。フレームが離脱するという実施例4bの故障様式は、クッション部材を用いることによって軽減され、故障までの時間が2倍になったが、故障様式がフレームの離脱から弁膜への穴の形成へと変化した。実施例4aと4bの両方とも、許容可能な耐久性をはるかに下回っていた。

実施例4bと5は、フルオロポリマーの重量％を一定に維持して層の数を変えたときの比較であるため、弁膜の厚さを測定する。どちらの実施例も弁の構成が同じであり、フレームの離脱を軽減することを上に示したクッション部材がない。層の数を9から18へと2倍にする効果、したがって弁膜の厚さを約52μmから約98μmへと大きくする効果により、フレームが離脱するまでの反復動作の数が1200万回から1億回へと1桁近く改善された。

実施例4aも実施例4bと同様の構成であり、約50μmという弁膜の厚さが一定に維持されていて、フルオロポリマーの重量％が実施例4bの約10重量％から実施例4aの約30重量％へと変化しているため、より薄い複合体にすることが可能になり、したがって弁膜の厚さが同じで層をより多く（26）することができた。実施例4aでは三重点の高応力領域の近くで自由縁部の剥離がいくらか観察されたが、弁は相変わらず使用可能である。そのことは、表5に示したように1億回の反復動作での流体力学的特性からわかる。

実施例6と7では、図41Aと図41Bに示してあるように、薄くて層の数が多いこれらの構成における曲げ挙動の改善は、層の数がより少ない構成と比べたとき、デューティ・サイクル中の折り目としわの減少が原因で耐久性の改善につながることを一般に示している。

それに加え、実施例8は、実施例6と7に示した多数の層からなる構成とは異なるエラストマーを用いて同様の耐久性を実現できることを示している。

当業者には、本発明の精神または範囲を逸脱することなく、さまざまな改変やバリエーションが可能であることが明らかであろう。したがって本発明は、添付の請求項とその等価物の範囲に入るのであれば、そのような改変やバリエーションを含むことが想定されている。

〔付録〕
この明細書では、マトリックス引張強度は、特定の条件下における多孔性フルオロポリマーのサンプルの引張強度を意味する。サンプルの空孔率は、引張強度に、サンプルの密度に対するポリマーの密度の比を掛けることによって求まる。

この明細書では、“膜（membrane）”という用語は、多孔性フルオロポリマー製品を意味し、“複合体（composite）”は、ある材料を吸収した多孔性フルオロポリマーを意味し、“弁膜（leaflet）”は、血流の方向を調節するための埋め込み可能な製品の1つの部品を意味する。本発明の弁膜は、複合体からなる1つ以上の層である。

この明細書では、“吸収する（imbible）”という用語は、空孔の少なくとも一部に第2の材料を満たすのに用いる任意の方法を意味する。

空孔が実質的にエラストマーで満たされた多孔性フルオロポリマー製弁膜では、所望の特性を測定するため、適切な溶媒を用いてエラストマーを溶かすか分解した後、洗浄して除去する。

この明細書では、“エラストマー”という用語は、ポリマー、複数のポリマーの混合物、1種類以上のポリマーと非ポリマー成分の混合物のうちで、元の長さの少なくとも1.3倍まで伸ばすことができ、解放時には迅速にほぼ元の長さに戻る能力を有するものと定義される。“弾性的”という用語は、ポリマーがエラストマーと同様の引張特性と復元特性を示すが、必ずしも引張および／または復元が同程度である必要はない特性を記述するのに用いる。

この明細書では、“熱可塑性”という用語は、熱を加えたときに軟化し、室温まで冷却したときに元の状態に戻るポリマーと定義される。そのようなポリマーは、熱を加えること、または熱と圧力を加えることにより、ポリマーの元の状態を有意に劣化または変化させることなく、軟化させたり、流動させたり、新しい形を取らせたりすることができる。熱可塑性ポリマーとは異なり、“熱硬化性”ポリマーは、ここでは、硬化させたときに不可逆的に固化する、または“固まる”ポリマーと定義される。あるポリマーが本発明の意味で“熱可塑性”ポリマーであるかどうかの判断は、応力下のサンプルの温度をゆっくりと上昇させて変形を観察することによって可能である。そのポリマーの元の化学的状態を有意に劣化または変化させることなく、そのポリマーを軟化させたり、流動させたり、新しい形を取らせたりすることができるのであれば、そのポリマーは熱可塑性であると見なされる。材料をわずかしか入手できない場合には、判断するのに高温顕微鏡を使用する必要があろう。

弁の品質の1つの指標は、オリフィスの有効面積（EOA）であり、それは、EOA（cm²）＝Q_rms／（51.6×(ΔP)^1/2）から計算することができる。ただし、Q_rmsは、収縮期／拡張期の流速の二乗平均であり、ΔPは、収縮期／拡張期の圧力低下（mmHg）である。

弁の流体力学的性能の別の指標は、逆流率である。逆流率は、弁を逆流して通過する流体または血液の量を一回拍出量で割った値である。

この明細書では、単位質量あたりの表面積（単位はm²/g）は、ブルナウアー-エメット-テラー（BET）法を利用してCoulter SA3100気体吸着分析器（Beckman Coulter社、フラートン、カリフォルニア州、アメリカ合衆国）で測定した。測定を実施するため、延伸フルオロポリマー膜の中心部からサンプルを切り出し、小さなサンプル・チューブの中に配置した。サンプルの質量は約0.1〜0.2gであった。チューブをBeckman Coulter社（フラートン、カリフォルニア州、アメリカ合衆国）のCoulter SA-Prep表面領域脱ガス装置（モデルSA-Prep、P/n 5102014）の中に配置し、約110℃にて約2時間にわたってヘリウムでパージした。次にサンプル・チューブをSA-Prep脱ガス装置から取り出し、計量した。次に、サンプル・チューブをSA3100気体吸着分析器の中に配置し、装置の使用説明書に従ってBET表面積分析を実施した。そのとき、自由空間を計算するためのヘリウムと、吸着可能なガスとしての窒素を用いた。

泡立ち点（バブルポイント）と平均流空孔サイズは、Porous Materials社（イサカ、ニューヨーク州、アメリカ合衆国）の毛細流ポロメータ（モデルCFP 1500AEXL）を使用し、ASTM F31 6-03の一般的な教示内容に従って測定した。膜のサンプルをサンプル室の中に配置し、表面張力が約20.1ダイン/cmのSilWickシリコーン流体（Porous Materials社から入手できる）で湿らせた。サンプル室の底部クランプは、穴の直径が約2.54cmであった。Capwinソフトウエアのバージョン7.73.012を使用し、以下のパラメータを以下の表に記載したように設定した。

膜厚は、Kaefer FZ1000/30厚さ挟みゲージ（Kaefer Messuhrenfabrik GmbH社、ヴィリンゲン-シュヴェンニンゲン、ドイツ国）の2枚のプレートの間に膜を挟んで測定した。3回の測定の平均値を記録した。

空孔の中にエラストマーが存在していることは、当業者に公知のいくつかの方法（例えば表面および／または断面の視覚的分析や、他の分析法）で明らかにすることができる。これらの分析は、弁膜からエラストマーを除去する前と後に実施できる。

膜のサンプルをダイスで切断して約2.54cm×約15.24cmの長方形の切片を形成し、重量（Mettler-Toledo社の化学天秤のモデルAG204を使用）と厚さ（Kaefer FZ1000/30挟みゲージを使用）を測定した。これらのデータを用いて密度を以下の式：ρ＝m/w×l×tによって計算した（ただしρ＝密度（g/cm³）：m＝質量（g）、w＝幅（cm）、l＝長さ（cm）、t＝厚さ（cm））。3回の測定の平均値を記録した。

引っ張り破断負荷は、面が平坦な握りと0.445 kNの負荷セルを備えるINSTRON 122引っ張り試験機を用いて測定した。ゲージの長さは約5.08cm、クロス-ヘッドの速度は約50.8 cm/分であった。サンプルのサイズは約2.54cm×約15.24cmであった。長手方向の測定では、サンプルの長いほうのサイズを最大強度の方向に向けた。直交MTS測定では、サンプルの長いほうのサイズを最大強度に垂直な方向に向けた。Mettler-Toledo社の化学天秤のモデルAG204を使用して各サンプルを計量した後、Kaefer FZ1000/30挟みゲージを使用して厚さを測定した。次にサンプルを引っ張り試験機で個別に試験した。各サンプルの3つの異なる区画を測定した。3回の最大負荷（すなわちピークの力）測定の平均値を記録した。長手方向と横断方向の最大引張強度（MTS）を、以下の式：MTS＝（最大負荷／断面の面積）×（PTFEのバルク密度）／（多孔性膜の密度）を用いて計算した（ただし、PTFEのバルク密度は約2.2g/cm³とした）。曲げ剛性は、ASTM D790に記載されている一般的な手続きに従って測定した。大きな試験サンプルが入手できるのでなければ、試験サンプルは小さなものを使用せねばならなかった。試験条件は以下の通りであった。互いに約5.08mm離して水平に配置した尖った柱を使用し、弁膜サンプルを三点屈曲試験装置で測定した。直径が約1.34mmで重さが約80mgの鋼鉄製の棒を使用してy（下）方向に反らせた。そのときサンプルをx方向に拘束しなかった。この鋼鉄製の棒をゆっくりと膜サンプルの中心点に載せた。約5分間待った後、y方向の反り具合を測定した。上記のように支持した弾性梁の反り具合は、d＝F×L³/48×EIで表わすことができる。ただし、F（単位はニュートン）は、梁の長さL（単位はm）の中心に加える負荷であり、したがってLは懸隔用柱の間の距離の半分であり、EIは曲げ剛性（単位はNm）である。この関係式からEIの値を計算することができる。長方形の断面に関しては、I＝t³×w/12である。ただし、I＝断面二次モーメント、t＝サンプルの厚さ（単位はメートル）、w＝サンプルの幅（単位はメートル）である。この関係式を用い、曲げ変形の測定範囲全体での平均弾性率を計算することができる。

Claims (10)

1. ヒト患者の血流の方向を調節するための埋め込み可能な製品であって、
   厚さがあって、複数の空孔を有する10以上のフルオロポリマー層と、その10以上のフルオロポリマー層の実質的にすべての空孔に存在するエラストマーとを有し、50重量％未満のフルオロポリマーを含む複合材料から形成されている弁膜を備えていて、この弁膜が、フルオロポリマーの層の数に対する弁膜の厚さ（μm）の比として5未満の値を持つ、埋め込み可能な製品。
2. フルオロポリマーの層の数に対する弁膜の厚さ（μm）の前記比が、3未満である、請求項1に記載の埋め込み可能な製品。
3. フルオロポリマーの層の数に対する弁膜の厚さ（μm）の前記比が、1未満である、請求項1に記載の埋め込み可能な製品。
4. フルオロポリマーの層の数に対する弁膜の厚さ（μm）の前記比が、0.5未満である、請求項1に記載の埋め込み可能な製品。
5. 前記弁膜の厚さが100μm未満である、請求項1に記載の埋め込み可能な製品。
6. 前記弁膜が、100MPa未満の曲げ弾性率を持つ、請求項5に記載の埋め込み可能な製品。
7. ヒト患者の血流の方向を調節するための埋め込み可能な製品であって、
   この埋め込み可能な製品を通って血液が流れることを実質的に阻止する閉鎖構成と、この埋め込み可能な製品を通って血液が流れることが可能な開放構成の間で反復動作することのできる弁膜を備えていて、この弁膜が、１０以上のフルオロポリマー層を有し、50重量％未満のフルオロポリマーを含む複合材料から形成されていて、フルオロポリマーの層の数に対する弁膜の厚さ（μm）の比として5未満の値を持つ、埋め込み可能な製品。
8. 前記弁膜が支持フレームと動作可能に接続されていて、その支持フレームに対して閉鎖構成と開放構成の間で移動できる、請求項7に記載の埋め込み可能な製品。
9. 前記支持フレームが、血管内を送達して治療部位において広げるために直径方向に選択的に調節可能である、請求項8に記載の埋め込み可能な製品。
10. 前記弁膜が、放射線不透過性要素を包含している、請求項7に記載の埋め込み可能な製品。

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