JP5745731B2 - サルモネラワクチン - Google Patents
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Description
・それは、該細菌の生存能を著しく損なうことなく欠失されうる。
・それは、存在する場合、抗体を誘導する。
・それは、存在する場合、該細菌の免疫原性に寄与しない。
・その不存在は、好ましくは、弱毒化に寄与する。
・それらは、宿主外での生存に必須ではないものの、免疫の誘導に関与する宿主マクロファージ内での細菌の生存および維持において重要な役割を果たしている(Methner, U.およびBarrow, P.A., Berl. Munch. Tierartzl. Wschr. 110:391-396 (1997), Weinsteinら, Infect. Immun. 46:819-825 (1984))。
・それらは該細菌の免疫原性に大いに寄与する(このため、それらは、短い異種アミノ酸配列の担体タンパク質として使用されさえする)(Joys, T.M., SAAS Bulletin: Biochem. & Biotech. 4:56-59 (1991), Newton, S.M.C.ら, Science 244:70-72 (1989))。
・それらの不存在は弱毒化に寄与しない(Lockman, H.A.およびCurtiss, R, Infect & Immun. 58:137-143 (1990), Methner, U.およびBarrow, P.A., Berl. Munch. Tierartzl. Wschr. 110:391-396 (1997))。
・有鞭毛サルモネラ細菌は他の有鞭毛サルモネラの結合を抑制する。しかしながら、無鞭毛サルモネラ細菌は、他の有鞭毛サルモネラに対する抑制能の低下を示し、したがって、サルモネラ感染の全体的レベルを増加しさえする(Methner, U.およびBarrow, P.A., Berl. Munch. Tierartzl. Wschr. 110:391-396 (1997), Weinsteinら, Infect. Immun. 46:819-825 (1984))。
家禽およびブタにおいて生ワクチンとして試験されており良好な防御レベルをもたらす弱毒化株であるネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)株STMPを、化学的突然変異誘発の出発材料として使用した。
ネズミチフス菌(S. typhimurium)STMPを血液寒天培地上で増殖させ、陽性O抗原B群凝集反応およびH抗原2型凝集反応に関して検査する。1つのコロニーをLB培地内に接種し、通気しながら37℃で20時間インキュベートした。10μlの一晩培養物を10mlのLB(3培養物)中で希釈し、該培養が600nmで0.5のO.D.に達するまで、通気しながら37℃で6時間インキュベートした。サンプルを採取して、生存可能な細菌の数を測定した。それらの3個の10ml培養のそれぞれに、100μlのトリオキサレン(Sigmaからの化学的突然変異誘発物質; DMSO中3mg/ml)を加え、該懸濁液を10cm径のペトリ皿に注いだ。該懸濁液に、20cmの距離から紫外線(Transilluminator; 波長365nm)を5、10または15分間照射した。10μlを10mlの0.9%NaClに移し、1/10希釈物を調製し、突然変異誘発培養内の細菌の生存率の測定のために100μlを血液寒天プレート上にプレーティングした。約3%および20%の生存率を有する培養を、600nmで0.5のODに達するまで、100mlのLB内で増殖させた。細菌を遠心分離により集め、5mlのLBに再懸濁し、30%グリセロール中で-70℃で保存した。
該突然変異細菌(3%の生存率; 5,000〜10,000個の突然変異体)を該グリセロールストックから3個の血液寒天プレートのそれぞれに接種した。細菌をLB中に集め、600nmのODを2.17に調節した。6個の10倍希釈物をLB中で調製し、ついで50μlのH2抗血清(Difco)を450μlの細菌懸濁液に加えた。突然変異体の懸濁液を無鞭毛細菌に関して富化させるために、H抗血清でのこの選択工程を含めた。この懸濁液を、振とう(250rpm)しながら37℃で6時間インキュベートし、ついで凝集反応複合体を除去するためにEppendorfmini遠心管中、1000rpmで1分間遠心分離した。該上清から、1、10および100μlを血液寒天プレート上に配置し、37℃で20時間インキュベートした。
ネズミチフス菌(S. typhimurium)STMPの非運動性突然変異体の同定
H2抗血清と共にインキュベートすることによる無鞭毛細菌に関する選択は、該血清処理突然変異体懸濁液(3%の生存率)が播かれたプレート(106倍希釈)上では約40コロニーの増殖をもたらしたが、該血清処理STMP懸濁液が播かれたプレート(106倍希釈)上ではコロニーは全く増殖しなかった。この結果は、H2抗血清で凝集しない突然変異体(おそらく無鞭毛化している)が存在することを示した。それらの40個のコロニーをH2凝集反応に関して及び運動性に関して光学顕微鏡を用いて試験した。すべての突然変異体はH2凝集反応に関して陰性であったが、光学顕微鏡による観察では1個の突然変異体だけが非運動性であるらしかった。この非運動性突然変異体はB群O抗原凝集反応に関して陽性であった。この突然変異体をSTM2000と命名した。
血液寒天プレート上での12回のインビトロ継代により、STM2000の表現型安定性を試験した。同じ実験において、該親株STMPもまた、12回継代した。これらの培養を光学顕微鏡により観察したところ、該突然変異体培養内のすべての細菌は依然として非運動性であった。STMP細菌のすべての細胞が同レベルの運動性を示したわけではなかったが、STMP細菌は運動性であった。STMPとSTM2000との電子顕微鏡による比較により、突然変異細菌上に鞭毛が存在しないことが確認された。
異なる実験において、ネズミチフス菌(S. typhimurium)SL3261(寄託番号SGSC439, Salmonella Genetic Stock Centre, University of Calgary, Alberta, Canada)をNTGで化学的に突然変異誘発させ、前記のとおりに非運動性突然変異体を選択した。1個の突然変異体STM2001は、フラジェリン特異的モノクローナル抗体との反応を示さなかった。2Dタンパク質ゲル電気泳動後、STM2001は、その親株と比較して、51kDaおよびpI 4.7のフラジェリンのスポットを欠くことが示された。この株の遺伝的安定性を、少なくとも50世代にわたり増殖させることにより試験した。この期間の後においても依然として、復帰突然変異体は見出されなかった。すべての細菌は尚も非運動性であった。株STM2001は、Centraalbureau voor Schimmelcultures(CBS)、Oosterstraat 1、PO. box 273,3740 AG Baam、The Netherlandsに受託番号CBS 108955として寄託されている。
実験計画
腸炎菌(S. enteritidis)(S.e.)ファージ4型株から有鞭毛および無鞭毛ワクチンを製造した。該細菌をリン酸トリプトースブロス(Tryptose Phosphate Broth)内で培養し、ホルマリンを最終濃度0.5%まで加えることにより不活化し、ついで該細菌細胞を遠心分離により収穫した。該細胞をリン酸バッファー塩液に再懸濁し、5 x 109細菌/mlで油中水型エマルションワクチンに製剤化した。5匹のニワトリに該S.e. fla+ワクチンを筋肉内注射し、5匹のニワトリに該S.e. fla-ワクチンを投与した。該動物を、14および18週齢の時点で0.5mlのワクチンでワクチン接種した。22週齢の時点で、該ニワトリから採血し、S.e.のg,mフラジェリンに対する抗体に特異的な二重抗体サンドウィッチ遮断ELISA系(Zijderveld, F.G vanら, (1993) Vet. Quart. 15, 135-137)において血清を試験した。
約14週齢の市販の産卵型ニワトリを、サルモネラを保持しない集団から入手した。
該S.e. fla+ワクチンを投与した5匹すべてのニワトリは、g,m特異的ELISA(遮断率>60%)において血清変換し、一方、該fla-ワクチンでワクチン接種した5匹のニワトリは血清陰性のままであった。
実験1
実験計画
安全性を評価するために、鞭毛陽性ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)株STMP、鞭毛陰性ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)株STM2000または野生型ネズミチフス菌(S. typhimurium)(Salmonella typhimurium)をブロイラーに経口的(1ml)、皮下(0.5ml)および筋肉内(0.5ml)に接種した。接種後1週間にわたり該動物を観察し、ついで該生存ニワトリの死後検査を行った。
3週齢の市販のブロイラーを、サルモネラを保持しない集団から得た。
接種後、野生型ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)を投与した10匹中8匹の動物が死亡した(表1)。剖検の際に、該野生型株を接種した2匹の生存ニワトリは、壊死病巣を有する腫張した肝臓、腫張した脾臓および心膜水腫を有していた。該STMPを接種したニワトリのうちの1匹は、若干腫張した肝臓を有し、STM2000を接種した1匹のニワトリは、若干腫張した脾臓を有していた。それらの2群においては、さらなる異常は認められなかった。
実験計画
安全性および効力の両方を試験するために、STMPまたはSTMP2000のいずれかを3日齢および15日齢のブロイラーに経口的に接種し、ついで22日齢の時点でテトラサイクリン耐性野生型ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)株で攻撃感染を行った。安全性は、ワクチン接種後の臨床的観察および体重増加の測定により評価した。また、腸管内の該ワクチン株の存在を判定するために、第10日および第22日に総排出腔スワブを採取した。スワブを使用して、ブリリアントグリーン寒天培地(BGA)に直接的に、およびラパポート・バシリエイド・ブロス(Rappaport Vassiliades Broth(RVB))内での富化後に接種した。攻撃感染後1週間にわたり該動物を観察し、ついで該生存ニワトリの死後検査を行った。生存しているワクチン接種ニワトリの肝臓、脾臓、総排出腔スワブおよび盲腸内容物のスワブを、テトラサイクリン含有BGA(BGAtet)上への直接接種により該攻撃株に関して培養した。また、該スワブを強化培地(テトラサイクリンを含有する緩衝化ペプトン水)内でインキュベートし、ついでBGAtet上にプレーティングした。
3日齢の市販のブロイラーを、サルモネラを保持しない集団から入手した。
3日齢および15日齢における経口ワクチン接種の後、臨床的異常は何ら観察されなかった。また、ワクチン接種群における平均体重増加は、対照群と異ならなかった(表3)。どちらの株も、ワクチン接種の7日後に採取した該ワクチン接種動物の総排出腔スワブ内に存在した(表2)。該STMP接種群のニワトリが、より高い比率で、直接プレーティング後に培養陽性であったことは、この株が、STM2000株より多くの数で腸管にコロニー形成することを示している。
実験計画
効力を試験するために、STMP(109.0 CFU)またはSTM2000(109.3 CFU)をブタに経口的に接種し、ついで2週間後にストレプトマイシン耐性野生型ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)株(1011.0 CFU)で経口攻撃感染を行った。攻撃の5日後および8日後の糞便サンプルを培養することにより、該攻撃株の放出を測定した。約5gの糞便をペプトン水中に配置し、2時間インキュベートした。ついで10倍系列希釈をストレプトマイシン含有RVB培地内で作製し、一晩培養し、ストレプトマイシンを含有するリン酸トリプトースブロス(Tryptose Phosphate Broth)上にプレーティングした。該攻撃株を含有する最大希釈物を使用して、再分離得点(陽性の最大希釈率の逆数)を計算した。STMPでワクチン接種した8匹のブタおよびワクチン接種されていない8匹の対照を、第1実験において使用した。第2実験では、9匹のブタをSTM2000でワクチン接種し、ワクチン接種されていない9匹の対照を使用した。
6週齢のSPFブタを両方の実験において使用した。
表5に示すとおり、両方のワクチン株は、該攻撃株の糞便放出を有意に減少させる能力を有していた。
Claims (20)
- サルモネラ症に対するヒトまたは動物の防御のためのワクチンであって、野生型形態においては鞭毛を保持するサルモネラ(Salmonella)属の細菌であり、且つ、フラジェリンまたは鞭毛の抗原決定基の少なくとも1つに対する抗体を誘導する能力を有さない非運動性無鞭毛突然変異体である生弱毒化形態の細菌と、医薬上許容される担体とを含むことを特徴とするワクチン。
- 細菌が、鞭毛発生経路の遺伝子内の突然変異のため、フラジェリンまたは鞭毛の抗原決定基の少なくとも1つに対する抗体を誘導する能力を有さない、請求項1に記載のワクチン。
- 突然変異が、フラジェリン遺伝子内に位置する、請求項2に記載のワクチン。
- 細菌が、ネズミチフス菌(S. typhimurium)、腸炎菌(S. enteritidis)、ブタコレラ菌(S. choleraesuis)、エス・ダブリン(S. dublin)、腸チフス菌(S. typhi)、ヒツジ流産菌(S. abortus−ovi)、ウマ流産菌(S. abortus−equi)、パラチフスA菌およびB菌(S. paratyphi AおよびB)、エス・デルビィ(S. derby)、エス・ハダー(S. hadar)、ハイデルベルク菌(S. heidelberg)、アゴナ菌(S. agona)およびアリゾナ・サルモネラ(S. arizonae)よりなる群から選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載のワクチン。
- 細菌が、異種遺伝子を更に保持し、該異種遺伝子がフラジェリン遺伝子内に挿入されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載のワクチン。
- 細菌が、セントラルビューロー・フォア・シメカルチャーズ(Centraalbureau voor Schimmelcultures)に受託番号CBS 108955として寄託されている株により代表される株に属する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のワクチン。
- アジュバントを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のワクチン。
- 凍結乾燥または噴霧乾燥形態である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のワクチン。
- サルモネラ(Salmonella)細菌による感染または感染の病原性効果に対してヒトまたは動物を防御するワクチンの製造のための、野生型形態においては鞭毛を保持するサルモネラ(Salmonella)属の細菌であり、且つ、フラジェリンまたは鞭毛の抗原決定基の少なくとも1つに対する抗体を誘導する能力を有さない非運動性無鞭毛突然変異体である生弱毒化形態の細菌の使用。
- 細菌が、鞭毛発生経路の遺伝子内の突然変異のため、フラジェリンまたは鞭毛の抗原決定基の少なくとも1つに対する抗体を誘導する能力を有さない、請求項9に記載の細菌の使用。
- 突然変異が、フラジェリン遺伝子内に位置する、請求項10に記載の細菌の使用。
- 細菌が、ネズミチフス菌(S. typhimurium)、腸炎菌(S. enteritidis)、ブタコレラ菌(S. choleraesuis)、エス・ダブリン(S. dublin)、腸チフス菌(S. typhi)、ヒツジ流産菌(S. abortus−ovi)、ウマ流産菌(S. abortus−equi)、パラチフスA菌およびB菌(S. paratyphi AおよびB)、エス・デルビィ(S. derby)、エス・ハダー(S. hadar)、ハイデルベルク菌(S. heidelberg)、アゴナ菌(S. agona)およびアリゾナ・サルモネラ(S. arizonae)よりなる群から選ばれる、請求項9〜11のいずれか1項に記載の細菌の使用。
- 細菌が、異種遺伝子を更に保持し、該異種遺伝子がフラジェリン遺伝子内に挿入されている、請求項9〜12のいずれか1項に記載の細菌の使用。
- 細菌が、セントラルビューロー・フォア・シメカルチャーズ(Centraalbureau voor Schimmelcultures)に受託番号CBS 108955として寄託されている株により代表される株に属する、請求項9〜13のいずれか1項に記載の細菌の使用。
- 野生型形態においては鞭毛を保持するサルモネラ(Salmonella)属の細菌であり、且つ、フラジェリンまたは鞭毛の抗原決定基の少なくとも1つに対する抗体を誘導する能力を有さない非運動性無鞭毛突然変異体である生弱毒化形態の細菌と、医薬上許容される担体とを混合することを含んでなる、サルモネラ症に対してヒトまたは動物を防御するためのワクチンの製造方法。
- 細菌が、鞭毛発生経路の遺伝子内の突然変異のため、フラジェリンまたは鞭毛の抗原決定基の少なくとも1つに対する抗体を誘導する能力を有さない、請求項15に記載のワクチンの製造方法。
- 突然変異が、フラジェリン遺伝子内に位置する、請求項16に記載のワクチンの製造方法。
- 細菌が、ネズミチフス菌(S. typhimurium)、腸炎菌(S. enteritidis)、ブタコレラ菌(S. choleraesuis)、エス・ダブリン(S. dublin)、腸チフス菌(S. typhi)、ヒツジ流産菌(S. abortus−ovi)、ウマ流産菌(S. abortus−equi)、パラチフスA菌およびB菌(S. paratyphi AおよびB)、エス・デルビィ(S. derby)、エス・ハダー(S. hadar)、ハイデルベルク菌(S. heidelberg)、アゴナ菌(S. agona)およびアリゾナ・サルモネラ(S. arizonae)よりなる群から選ばれる、請求項15〜17のいずれか1項に記載のワクチンの製造方法。
- 細菌が、異種遺伝子を更に保持し、該異種遺伝子がフラジェリン遺伝子内に挿入されている、請求項15〜18のいずれか1項に記載のワクチンの製造方法。
- 細菌が、セントラルビューロー・フォア・シメカルチャーズ(Centraalbureau voor Schimmelcultures)に受託番号CBS 108955として寄託されている株により代表される株に属する、請求項15〜19のいずれか1項に記載のワクチンの製造方法。
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