JP5734656B2 - ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤結晶及びアミノ酸ケトエポキシドの調製 - Google Patents
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Description
本出願は、2007年10月4日に出願された米国仮出願第60/997,613号及び2007年12月20日に出願された米国仮出願第61/008,987号の優先権を主張する。これらの出願の開示内容はすべて引用により、本出願に援用されている。
真核生物において、タンパク質の分解は、分解対象のタンパク質が76アミノ酸ポリペプチドユビキチンに連結される、ユビキチン経路を通して優先的に媒介される。ついで、一旦標的とされると、ユビキチン化されたタンパク質は、その三つのタンパク分解活性の作用を通して短いペプチドにタンパク質にする、多触媒性プロテアーゼである26Sプロテアソームの基質として役立つ。細胞内タンパク質ターンオーバーにおける一般的な機能を有すると同時に、プロテアソームにより媒介される分解は、例えば主要組織適合複合体(MHC)クラスI抗原提示、アポトーシス、細胞成長調節、NF-κB活性化、抗原プロセシング及び炎症促進性シグナルの伝達のような多くのプロセスにおいて重要な役割も果たしている。
式I:
N-アルキルであり、好ましくはOであり、
YがNH、N-アルキル、O又はC(R9)2であり、好ましくは N-アルキル、O又はC(R9)2であり、
ZがO又はC(R9)2であり、好ましくはC(R9)2であり
R1、R2、R3及びR4が水素であり、
R5、R6、R7、R8及びR9の各々が、アルキル、アミド、アミン、カルボン酸若しくは薬学的に受容される塩、カルボキシルエステル、チオール及びチオエーテルから選ばれる基により任意に置換される、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルから選ばれ、
好ましくは、R5、R6、R7及びR8が、独立してC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル及びC1-6アラルキルから選ばれ、かつ各R9が水素であり、より好ましくは、R6及びR8が独立してC1-6アルキルであり、R5及びR7が独立してC1-6アラルキルであり、かつR9が水素であり、
mが0から2の整数であり、並びに
nが0から2の整数であり、好ましくは0又は1である。〕の構造を有する化合物の結晶又はその薬学的に受容される塩に関するものである。
R2が、水素及びC1-6アルキルから選ばれ、
R3が、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル及びC1-6アラルキルであり、並びに
前記の方法が、エポキシ化条件下、好ましくは、ピリジン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチルピロリジン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMA)、テトラヒドロフラン(THF)及びニトロメタンから選ばれる共溶媒の存在下における次亜塩素酸ナトリウム水溶液(漂白剤)又は次亜塩素酸カルシウム水溶液における、立体選択的エポキシ化を含む。〕で示されるアミノ酸ケト−エポキシドの調製のための方法に関する。
いくらかの態様では、本発明は、式(I)
N-アルキルであり、好ましくはOであり、
YがNH、N-アルキル、O又はC(R9)2であり、好ましくは N-アルキル、O又はC(R9)2であり、
ZがO又はC(R9)2であり、好ましくはC(R9)2であり
R1、R2、R3及びR4が水素であり、
R5、R6、R7、R8及びR9の各々が、アルキル、アミド、アミン、カルボン酸若しくは薬学的に受容される塩、カルボキシルエステル、チオール及びチオエーテルから選ばれる基により任意に置換される、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルから選ばれ、
好ましくは、R5、R6、R7及びR8が、独立してC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル及びC1-6アラルキルから選ばれ、かつ各R9が水素であり、より好ましくは、R6及びR8が独立してC1-6アルキルであり、R5及びR7が独立してC1-6アラルキルであり、かつR9が水素であり、
mが0から2の整数であり、並びに
nが0から2の整数であり、好ましくは0又は1である。〕の構造を有する化合物又はその薬学的に受容される塩の結晶に関するものである。
が、独立してC1-6アルキルであり、かつR5及びR7が、独立してC1-6アラルキルである。
(i)例えば米国特許第7,232,818号に従い、前記の化合物の無晶質を調製するステップ、
(ii)前記の化合物の無晶質を有機溶媒に溶解するステップ、
(iii)前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、及び
(iv)例えば、前記の結晶を濾過することによる、前記の結晶から液体をデカントすることによるか又はあらゆる適切な分離法による、前記の結晶を単離するステップの一つ以上を含む、
式(I)又は(II)の化合物の結晶を調製する方法に関するものである。いくらかの態様では、調製法は、結晶化を誘起するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製法は、例えば溶媒又は非溶媒性の液体により濾取された結晶を洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製法は、好ましくは例えば真空のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。
(i)例えば米国特許第7,232,818号に従い、有機溶媒中で調製されてもよい、前記の化合物の無晶質の溶液を調製するステップ、
(ii)前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、及び
(iii)例えば、前記の結晶を濾過することによる、前記の結晶から液体をデカントすることによるか又はあらゆる他の適切な分離法による、前記の結晶を単離するステップの一つ以上を含む、
式(I)又は(II)の化合物の結晶を調製する方法に関するものである。いくらかの態様では、調製法は、結晶化を誘発するステップをさらに含んでもよい。
°Cであるか、約211から約213°Cであるか、又はちょうど約212°Cである。
(i)式(II)の化合物の無晶質を有機溶媒に溶解するステップ、
(ii)前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、及び
(iii)例えば、前記の結晶を濾過することによるか、前記の結晶から液体をデカントすることによるか又はあらゆる適切な分離法による、前記の結晶を単離するステップの一つ以上を含む、
式(II)の化合物の結晶を調製する方法に関するものである。
いくらかの態様では、調製法が、沈殿を誘発するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製法が、前記の無晶質を洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製法は、好ましくは例えば真空のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。
(i)例えば米国特許第7,232,818号に従い、式(II)の化合物の無晶質を調製するステップ、
(ii)前記の化合物を有機溶媒に溶解するステップ、
(iii)前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、及び
(iv)例えば、前記の結晶を濾過することによる、前記の結晶から液体をデカントすることによるか又はあらゆる他の適切な分離法による、前記の結晶を単離するステップの一つ以上を含む、
式(II)の化合物の塩の結晶を調製する方法に関するものである。
いくらかの態様では、調製が、結晶化を誘発するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、例えば溶媒又は非溶媒液体により洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、好ましくは例えば真空下のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。
(i)式(II)の化合物を有機溶媒に溶解するステップ、
(ii)適切な酸を加えるステップ
(iii)前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、及び
(iv)例えば、前記の結晶を濾過することによる、前記の結晶から液体をデカントすることによるか又はあらゆる他の適切な分離法による、前記の結晶を単離するステップの一つ以上を含む、
式(II)の化合物の塩の結晶を調製する方法に関するものである。
いくらかの態様では、調製が、結晶化を誘発するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、例えば溶媒又は非溶媒液体により洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、好ましくは例えば真空下のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。いくらかの態様では、前記の塩が、前記の遊離塩基よりも溶媒に溶けない場合、前記の酸を溶液に加えるステップは、それ自体前記の溶液を過飽和にするのに十分であってもよい。
66: 1-19を参照されたい。)。いくらかの態様では、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、クロリド及びブロミドから選ばれ、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
(i)例えばBioorg.
Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88又は米国特許出願第2005-0256324に従い、式(IV)の化合物(式中、PGは、適切な保護基(例えば、Boc 又はCbz)である)を調製するステップ、
式(III)の化合物の塩の結晶を調製する方法に関するものである。
いくらかの態様では、調製が、結晶化を誘発するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、例えば溶媒又は非溶媒液体により洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、好ましくは例えば真空下のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。
(i)例えばBioorg.
Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88又は米国特許出願第2005-0256324に従い、式(IV)の化合物(式中、PGは、適切な保護基(例えば、Boc 又はCbz)である)を調製するステップ、
式(III)の化合物の塩の結晶を調製する方法に関するものである。
いくらかの態様では、調製が、結晶化を誘発するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、例えば溶媒又は非溶媒液体により洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、好ましくは例えば真空下のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。
66: 1-19を参照されたい。)。いくらかの態様では、Xは、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、クロリド及びブロミドから選ばれ、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
(i)式(IV)の化合物(PGは適切な保護基(例えばBoc又はCbzである。)を第一の有機溶媒に溶解するステップ、
(iii)前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、
(iv)前記の結晶を単離して、式(III)の化合物の結晶を提供するステップ、
(v)式(III)の化合物の結晶(Xはあらゆる適切なカウンターイオンである。)を式(V)の化合物と反応させて、式(II)の化合物を提供するステップ
(vii)前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、及び
(viii)例えば、前記の結晶を濾過することによる、前記の結晶から液体をデカントすることによるか又はあらゆる他の適切な分離法により単離して、式(II)の化合物結晶を提供するステップの一つ以上を含む、
式(II)の化合物の塩の結晶を調製する方法に関するものである。
いくらかの態様では、調製が、結晶化を誘発するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、例えば溶媒又は非溶媒液体により洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、好ましくは例えば真空下のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。
1-19を参照されたい。)。
R2が、水素及びC1-6アルキルから選ばれ、及び
R3が、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル及びC1-6アラルキルから選ばれ、及び
前記の方法が、エポキシ化条件、
好ましくは、ピリジン、アセトニトリル、DMF、DMSO、NMP、DMA、THF及びニトロメタンから選ばれる共溶媒の存在下における次亜塩素酸ナトリウム水溶液(漂白剤)又は次亜塩素酸カルシウム水溶液における、立体選択的エポキシ化ステップを含む。〕に従いアミノ酸ケトエポキシドを調製する方法を提供する。
New York,
1999)。
Biology, 6:811-822; Elofsson, M., et al (1999) Chemistry &
Biology, 6:811-822)。好ましい態様では、前記のアミノ酸鎖は、1個乃至3個のアミノ酸を含む。
Aが、任意にZの存在に隣接する場合には共有結合であり、
Lが存在しないか、又はC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはLが存在しないか又はC=Oであり、
Mが存在しないか又はC1-12アルキルであり、好ましくはC1-8アルキルであり、
Qが存在しないか、又はO、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはQが存在しないか、O又はNHであり、最も好ましくはQが存在しないか、又はOであり、
XがCOOH又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又はCON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはXがCOOH又はCOClであり、
Yが存在しないか、又はO、NH、N-C1-6アルキル、S、SO、SO2、CHOR17及びCHCO2R17から選ばれ、
各Zが、独立してO、S、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはOであるか、又は
Zが、任意にAの存在に隣接する場合には共有結合であり、
R5、R6及びR7の各々が、任意にアミド、アミン、カルボン酸(又はその塩)、エステル(C1-6アルキルエステル及びC1-5アルキルエステル及びアリールエステルを含む)、チオール又はチオエーテル置換基により置換された、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルから独立して選択され、
R9がN(R10)LQR11であり、
R10、R12及びR13が、独立して水素、OH及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはR10が、水素、OH及びC1-6アルキルから選ばれ、R12及びR13が、独立して水素及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくは水素であり、
R11が、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R15ZAZ-C1-8アルキル-、R18Z-C1-8アルキル-、(R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R15ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-、 (R17)2N-C1-12アルキル-、(R17)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R18SO2C1-8アルキル-、及びR18SO2NHから選ばれ、好ましくは、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R15ZA-C1-8アルキル-、R18Z-C1-8アルキル-、(R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、 (R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-、R15ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-、 (R17)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、R18SO2C1-8アルキル-、及びR18SO2NHから選ばれ、ここにおいて、Z及びAの各存在が独立して共有結合以外であり、又は
R10及びR11が一緒になって、C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又はC1-6アルキル-Aを表し、それでもって環を形成し、好ましくは、C1-2アルキル-Y-C1-2アルキル、C1-2アルキル-ZA-C1-2アルキル、A-C1-2アルキル-ZA-C1-2アルキル、A-C1-3アルキル-A、又はC1-4アルキル-Aを表し、ここにおいて、Z及びAの各存在が独立して共有結合以外であり、
R15及びR16が、独立して水素、金属カチオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、好ましくは水素、金属カチオン及びC1-6アルキルから選ばれ、又はR15及びR16が、一緒になってC1-6アルキルであり、それでもって環を形成し、
各R17が、独立して水素及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはC1-6アルキルであり、
R18が、独立して水素、OH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、
但し、配列ZAZが存在する場合には、前記の配列の少なとも一つのメンバーが共有結合以外でなければならない。〕の構造又はその薬学的に受容可能な塩を有する。
R18Z-C1-8アルキル-、 (R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、 (R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-、R15ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R17)2N-C1-8アルキル-、(R17)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R18SO2C1-8アルキル-及びR18SO2NH-から選ばれ、
ここにおいて、Z及びAの各々が存在する場合には、独立して共有結合以外である。いくらかの態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR11がHである。
が存在しないであり、かつR10及びR11が、一緒になってC1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、L及びAがC=Oであり、かつR10及びR11が、一緒になってC1-2アルキル-ZA-C1-2アルキルである。もう一つの好ましい態様では、L及びAがC=Oであり、かつR10及びR11が、一緒になってC2-3アルキル-Aである。
Aが、任意にZの存在に隣接する場合共有結合であり、
各Bが、独立してC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはC=Oであり、
Dが存在しないか、又はC1-8アルキルであり、
Gが、O、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、
Kが存在しないか、又はC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはKが存在しないか、又はC=Oであり、
Lが存在しないか、又はC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはLが存在しないか、又はC=Oであり、
Mが存在しないか、又はC1-8アルキルであり、
Qが存在しないか、又はO、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはQが存在しないか、又はO、NHであり、最も好ましくはQが存在しないであり、
XがCOOHか又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又はCON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはXがCOOH又はCOClであり、
各Vが、独立して存在しないか又はO、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはVが存在しないであり、
Wが存在しないか又は独立してO、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはOであり、
Yが存在しないか又はO、NH、N-C1-6アルキル、S、SO、SO2、CHOR17及びCHCO2R17から選ばれ、
各Zが、独立してO、S、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはOであるか、又は
Zが、Aの存在に隣接する場合任意に共有結合であり、
R5、R6及びR7の各々が、独立してC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、C1-6アラルキル及びR16DVKOC1-3アルキル-から選ばれ、ここにおいてR5及びR7の少なくとも一つがR16DVKOC1-3アルキル-であり、
R9がN(R10)LQR11であり、
R10が、水素、OH及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくは水素及びC1-6アルキルであり、
R11が、任意にハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、C1-5アルキルにより置換された、更なるアミノ酸鎖、水素、保護基、アリール又はヘテロアリールであるか、又は
R11が、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6アラルキル、C1-6ヘテロアラルキル、R12ZAZ-C1-8アルキル-、R15ZAZ-C1-8アルキル-、(R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R12ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R14)2N-C1-8アルキル-、(R14)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R15SO2C1-8アルキル-及びR15SO2NHであるか、又は
R10及びR11が、一緒になってC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又はC1-6アルキル-ZAZであり、
R12 及びR13が、独立して、水素、金属カチオン、C1-6アルキル、 C1-6アルケニル、
C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、好ましくは水素、金属カチオン、及びC1-6アルキルから選ばれるか、又はR12及びR13が、一緒になってC1-6アルキルであり、それでもって環を形成し、
各R14が、独立して、水素及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはC1-6アルキルであり、
各R15が、独立して、水素、OR14、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、
R16が、水素、(R17O)(R18O)P(=O)W-、R17GB-、ヘテロシクリル-、(R19)2N-、(R19)3N+-、R19SO2GBG-及びR17GBC1-8アルキル-から選ばれ、前記のC1-8アルキル部分が、任意にOH、 C1-8アルキルW(任意にハロゲン、好ましくはフッ素で置換される)、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びC1-6アラルキルで置換され、好ましくは少なくとも一つのR16の存在が水素以外であり、
R17及びR18が、独立して、水素、金属カチオン、C1-6アルキル、 C1-6アルケニル、
C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、好ましくは水素、金属カチオン及びC1-6アルキルから選ばれるか、又はR17
及びR18が、一緒になってC1-6アルキルであり、それでもって環を形成し、及び
各R19が、独立して、水素、OR14、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、及び
D、G、V、K及びWが、O-O結合、
N-O結合、S-N結合又はS-O結合を除くようにして選ばれる。〕の構造を有する。
C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。
C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。
C1-6アルキニル、アリール、 C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、 R12ZA-C1-8アルキル-、R15Z-C1-8アルキル-、(R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8アルキル-、 (R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-、R12ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R14)2N-C1-8アルキル-、(R14)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R15SO2C1-8アルキル-及びR15SO2NH-から選ばれる。いくらかの態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR11がHである。
又は-C1-8アルキルN+(R14)3である。ここにおいて、R14がC1-6アルキルである。いくらかの前記の態様では、R11がヘテロシクリルM-である。ここにおいて、ヘテロシクリルがモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ及びピロリジノから選ばれる。
Lが存在しないか、又はC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはSO2又はC=Oであり、
XがCOOH又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又はCON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはXがCOOH又はCOClである。
Yが存在しないか、又はC=O及びSO2から選ばれる。
Zが存在しないか、又はC1-6アルキルであり、
R5 及びR6の各々が独立してC1-6アルキル、 C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルであり、ここにおいて、各基が、一つ以上のアミド、アミン、カルボン酸(又はその塩)、エステル
(C1-6アルキルエステル、C1-5アルキルエステル及びアリールエステルを含む。)、チオール又はチオールエーテル置換基により任意に置換され、
R9がN(R10)L-Z-R11であり、
R10が水素、OH、C1-6アラルキル-Y-及びC1-6アルキル-Y-から選ばれ、好ましくは水素であり、
R11が水素、OR12、C1-6アルケニル、Ar-Y-、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選ばれ、及び
R12が水素、C1-6アルキル及び
C1-6アラルキルから選ばれる。〕の構造又はその薬学的に受容される塩を有する。
及びヘテロシクリルから選ばれる。いくらかの好ましい前記の態様では、ヘテロシクリルがクロモニル、クロマニル、モルホニル及びピペリジニルから選ばれる。いくらかの好ましい前記の態様では、Arが、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル及びピラジル等から選ばれる。
R5、R6及びR7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルであり、ここにおいて、各基が、アミド、アミン、カルボン酸又はその薬学的に受容される塩、、カルボン酸エステル、チオール及びチオエーテルから選ばれる基により任意に置換され、好ましくは、R6がC1-6アルキルであり、かつR5及びR7がC1-6アラルキルであり、最も好ましくは、R6がイソブチルであり、R5が2-フェニルエチルであり、かつR7がフェニルメチルであり、
R9が、さらにアミノ酸鎖、水素、C1-6アシル、保護基、アリール又はヘテロアリールであり、ここにおいて置換基がハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール及びC1-5アルキル含み、好ましくはR9がC1-6アシルであり、最も好ましくはR9がアセチルである。〕の構造を有する。
XがCOOH又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又はCON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはXがCOOH又はCOClであり、
YがNH、N-アルキル、O又はC(R9)2であり、好ましくはN-アルキル、O又はC(R9)2であり、
ZがO又はC(R9)2であり、好ましくはC(R9)2であり、
R1、R2及びR3が独立して、水素及び式(XII)の基から選ばれ、好ましくはR1、R2及びR3のすべてが同一であり、より好ましくはR1、R2及びR3のすべてが水素であり、
好ましくはR5、R6、R7及びR9が独立して、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル及びC1-6アラルキルであり、かつ各R9が水素であり、
より好ましくはR5がC1-6アルキルであり、R6及びR7が独立してC1-6アラルキルであり、かつR9が水素であり、
R10及びR11が独立して、水素及びC1-6アルキルから選ばれるか、又はR10及びR11が一緒になって3員乃至6員の炭素環又は複素環を形成し、
R12及びR13が独立して水素、金属カチオン、C1-6アルキル及びC1-6アラルキルから選ばれるか、又はR12及びR13が一緒になってC1-6アルキルを表し、それでもって環を形成し、
mが0乃至2の整数であり、及び
nが0乃至2の整数であり、好ましくは0又は1である。〕
各Aが独立してC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはC=Oであり、又は
AがZの存在に隣接する場合には、任意に共有結合であり、
Bが存在しないであるか又はN(R9)R10であり、好ましくは存在しないであり、
Lが存在しないであるか又はC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはSO2及びC=Oであり、
Mが存在しないであるか又はC1-12アルキルであり、好ましくはC1-8アルキルであり、
Qが存在しないであるか又はO、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、
XがCOOHであるか又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又は
CON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはCOOH又はCOClであり、
Yが存在しないであるか又はC=O及びSO2から選ばれ、
各Zが独立して、O、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはOであるか、又は
Zが Aの存在に隣接する場合には、任意に共有結合であり、
R1がH、-C1-6アルキル-B、 C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルから選ばれ、
R2がC1-6アラルキル、ヘテロアリール及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、
R4がN(R5)L-Q-R6であり、
R5が水素、OH、C1-6アラルキル及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくは 水素であり、
R6が水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、
C1-6アルキニル、アリール-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、 (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、 (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、 (R13)2N-C1-12アルキル-、 (R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-及びR14SO2NHであり、好ましくはN-キャッピング基であり、より好ましくはt-ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであるか、又は
R5及びR6が一緒になって、C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ又は C1-6アルキル-Aであり、それでもって環を形成し、
R7が水素、C1-6アルキル及びC1-6アラルキルから選ばれ、好ましくは水素であり、
R9が水素、OH及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはC1-6アルキルであり、及び
R10がN-末端保護基であり、
R11及びR12が独立して水素、金属カチオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、好ましくは水素、金属カチオン及びC1-6アルキルから選ばれるか、又はR11及びR12が一緒になって、C1-6アルキルであり、それでもって環を形成し、
各R13が独立して、水素及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはC1-6アルキルであり、及び
各R13が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、
但し、配列ZAZのあらゆる存在に関して、前記の配列が共有結合以外でなければならない。〕の構造を有する。
いくらかの好ましい前記の態様では、R2が、
又は SO2であり、R6がAr-Y-であり、かつ各Arが独立して、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル及びピラジル等から選ばれる。いくらかの前記の態様では、Arが、Ar-E-で置換されていてもよい。ここにおいて、Eが、直接結合、-O-及びC1-6アルキルから選ばれる。いくらかの他の前記の態様では、QがC1-6アルキルである場合、Qが、好ましくはAr、例えばフェニルにより置換されていてもよい。
Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-、R11ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-8アルキル-、(R13)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、 R14SO2C1-8アルキル-及びR14SO2NH-から選ばれる。ここにおいて、Z及びAの各存在が独立して共有結合以外である。いくらかの態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR6がHである。
各Aが独立して、C=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはC=Oであるか、又は
Aが、Zの存在に隣接する場合任意に共有結合であり、
Lが存在しないか、又はC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはSO2又はC=Oであり、
Mが存在しないか、又はC1-12アルキルであり、好ましくはC1-8アルキルであり、
Qが存在しないか、又はO、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、
XがCOOH又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又はCON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはXがCOOH又はCOClであり、
Yが存在しないか、又はC=O及びSO2から選ばれ、
各Zが独立して、O、S、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはOであるか、又は
Zが、Aの存在に隣接する場合任意に共有結合であり、
R2が、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、
R4がN(R5)L-Q-R6であり、
R5が、水素、OH、C1-6アラルキル及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくは水素であり、
R6が水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、
C1-6アルキニル、アリール-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-及びR14SO2NHから選ばれ、好ましくはN-キャッピング基であり、より好ましくはt-ブトキシカルボニル又はバンジルオキシカルボニルであるか、又は
R5及びR6が一緒になって、C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ又はC1-6アルキル-Aであって、それでもって環を形成し、
R9が、水素、OH及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくC1-6アルキルであり、及び
R10がN-末端保護基であり、
R15及びR16が独立して、水素、金属カチオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、好ましくは水素、金属カチオン及びC1-6アルキルから選ばれ、又はR15及びR16が、一緒になってC1-6アルキルであり、それでもって環を形成し、
各R13が独立して、水素及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはC1-6アルキルであり、及び
R14が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、
R15が、水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、 C1-6アルコキシ、 -C(O)OC1-6アルキル、
-C(O)NHC1-6アルキル及びC1-6アラルキルから選ばれ、好ましくはC1-6アルキル及びC1-6ヒドロキシアルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、ヒドロキシメチル及び2-ヒドロキシエチルである。
ただし、配列ZAZのあらゆる存在において、前記の配列の少なくとも一つのメンバーが共有結合以外でなければならない。〕の構造を有する。
C1-6アルキル-チエニル、C1-6アルキル-チアゾリル及びC1-6アルキル-イソチアゾリルから選ばれる。ここにおいて、前記のアルキル部分が6個、5個、4個、3個、2個又は1個の炭素原子を含んでいてもよく、好ましくは1個又は2個である。いくらかの前記の態様では、R2が、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸(又はその塩)、エステル(C1-6アルキル及びC1-5アルキルエステル及びアリールエステルを含む)、チオール又はチオエーテルから選ばれる一つ以上の置換基により置換される。いくらかの前記の態様では、R2が、アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノから選ばれる置換基により置換されている。いくらかの前記の態様では、R2が、C1-6アルキル-フェニル及びC1-6アルキル-インドリルから選ばれる。
いくらかの好ましい前記の態様では、R2が、
XがCOOH又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又はCON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはXがCOOH又はCOClであり、
各Zが存在しないであるか又は、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシ又はNRであり、例えば、存在しないであるか又は、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシであり、好ましくは存在しないであり、
Rが、H及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはH又はCH3であり、
R1及びR2の各々が独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6ヘテロシクロアルキルl、 C1-6ヘテロアラルキル、カルボシクリル及びC1-6カルボシクロアルキルから選ばれる。
R4が、水素、C1-6アラルキル及びC1-6アルキルから選ばれ、
R5がヘテロアリールであり、及び
R6が水素、C1-6アルキル及びC1-6アラルキルから選ばれる〕の構造を有する。
いくらかの態様では、R1及びR2が独立して、C1-6アルコキシアルキルである。いくらかの前記の態様では、R1及びR2が独立して、メトキシメチル及びメトキシエチルから選ばれ、好ましくはメトキシメチルである。いくらかの態様では、R1及びR2が独立して、C1-6ヘテロアラルキルである。いくらかの前記の態様では、R1及びR2が独立して、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル及びチアゾリルメチル及びピリジルメチルから選ばれ、好ましくはイミダゾール-4-イルメチル、チアゾール-4-イルメチル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル又は4-ピリジルメチルである。いくらかの態様では、R1及びR2が独立して、C1-6アラルキルである。いくらかの前記の態様では、R1及びR2が独立して、フェニルメチル(ベンジル)及びフェニルエチルから選ばれ、好ましくはフェニルメチルである。いくらかの態様では、R1及びR2が独立して、C1-6カルボシクロアルキルである。いくらかの前記の態様では、R1がシクロヘキシルメチルである。いくらかの態様では、R1及びR2が異なっている。いくらかの態様では、R1及びR2が同一である。
整然としたタンパク質の分解が、正常な細胞機能の維持に極めて重大であり、そしてプロテアソームが前記のタンパク質の分解プロセスに不可欠である。前記のプロテアソームが、例えばサイクリン、カスパーゼ、BCL2及びnF-kBのような正常な細胞及び悪性細胞における細胞サイクルの進行及びアポトーシスに重要であるタンパク質レベルを調節する(Kumatori et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
(1990) 87:7071-7075; Almond et al., Leukemia (2002) 16: 433-443)。それゆえ、プロテアソームを阻害することが、関与する細胞に依存する、例えば悪性細胞疾患、非悪性細胞疾患及び自己免疫疾患のような様々な疾患状態を治療することにつながる。
349-360)。それゆえ、本発明のいくらかの態様は、本明細書で開示されたプロテアソームを阻害する化合物の有効量を、治療が必要である被験体に投与するステップを含む、癌を治療するための方法に関するものである。本明細書で使用されているように、「癌」という用語は、血液由来の癌及び固形癌を包含するが、これらに限定されるものではない。癌は、膀胱、血液、骨、脳、乳房、子宮頚部、胸部、大腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、皮膚、胃、精巣、咽頭及び子宮の癌、及びこれらに限定されるものではない、を含む、血液、骨、器官、皮膚組織及び血管システムの疾患を意味する。具体的な癌としては、白血病(急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CML)、ヘアリーセル白血病)、B細胞性腫瘍(小リンパ球性リンパ腫、B細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫(例えば、ワルデンシュトレーム(型)マクログロブリン血症(Waldenstrom’smacroglobulinemia))、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着症、重鎖病、節外性濾胞辺縁帯B細胞リンパ腫(MALTリンパ腫)、節性辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL)、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)B細胞性大細胞型リンパ腫(mediastinal (thymic)
large B cell lymohoma)、血管内B細胞性大細胞型リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫(バーキット白血病))、成熟T細胞腫瘍及びナチュラル・キラー細胞腫瘍(T細胞性前リンパ球性白血病、大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブNK細胞白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾T細胞性リンパ腫、芽球型NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫(セザリー症候群)、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫、不特定の末梢T細胞リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫)ホジキンリンパ腫(結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型、リンパ球減少型又はリンパ球減少しない型、結節性リンパ球優位型(nodular lymphocyte-predominant))、骨髄腫(多発性骨髄腫、緩慢性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫)慢性骨髄増殖性疾患、骨髄異形成疾患、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、免疫不全随伴骨髄増殖性疾患(immunodeficiency-associated lymphoproliferative
disorders)、組織球性細胞腫瘍(histiocytic cell neoplasms)、(樹状細胞腫瘍(dendritic cell neoplasms))、肥満細胞症、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、妊娠性絨毛疾患悪性巨細胞腫瘍、骨髄腫骨疾患、骨肉腫、乳癌(ホルモン依存性、ホルモン非依存性)、婦人科の癌(子宮頸部、子宮内膜、卵管、妊娠性絨毛疾患、卵巣、腹膜、子宮、腟及び外陰部)、基底細胞癌(BCC)、扁平上皮癌(SCC)、悪性黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、稀突起神経膠腫、脳室上衣腫、多形神経膠芽腫、混合膠腫、乏突起星細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、奇形腫、悪性中皮腫(腹膜中皮腫、心膜中皮腫、胸膜中皮腫)、胃−腸−膵臓神経内分泌腫瘍又は胃腸膵管系神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド、膵内分泌腫瘍(PET)、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌、侵襲性神経内分泌腫瘍、平滑筋肉腫粘液性腺癌(leiomyosarcoma mucinous adenocarcinoma)、印環細胞腺癌、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管腫、肝腺腫、限局性結節性過形成(結節性再生性過形成、過誤腫)、非小細胞肺癌(NSCLC)(肺扁平上皮癌、腺癌、肺大細胞癌)、小細胞肺癌、甲状腺癌、前立腺癌(ホルモン不応性、アンドロゲン非依存性、アンドロゲン依存性、ホルモン非感受性)、及び軟部組織肉腫(線維肉腫、悪性線維性組織球腫、皮膚線維肉腫、脂肪肉腫)横紋筋肉腫(rhabdomyosarcoma)、平滑筋肉腫(leiomyosarcoma)、血管肉腫、滑膜肉腫、悪性末梢神経鞘腫/神経線維肉腫、骨外性骨肉腫)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
1124-1229)。CMPDには、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、真性多血症、慢性特発性骨髄線維症、本態性血小板血症及び分類されない慢性骨髄増殖性疾患を含まれ得る。本発明の一つの態様は、本明細書に開示されたプロテアソームを阻害する化合物の有効量を、前記の治療が必要な被験体に投与するステップを含む、CMPDを治療する方法である。
13:748-758)。更なる本発明の態様は、前記の治療が必要な被験体に、本明細書に開示された前記の化合物の有効量を投与するステップを含むMDSを治療する方法である。MDSには、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、複数系統の異形成を伴う不応性血球減少症、芽球増加を伴う不応性貧血、染色体異常del(5q)を伴う分類不能型髄異形成症候群及び分類不能型骨髄増殖性症候群が含まれる。肥満細胞腫症は、肥満細胞の増殖、そしてそれに続く一つ以上の器官システムにおける、前記の肥満細胞の蓄積である。肥満細胞腫症には、皮膚肥満細胞症、無痛性全身性肥満細胞症(ISM)、造血系非肥満細胞疾患関連全身性肥満細胞症(SM-AHNMD(systemic mastocytosis with associated clonal
haematological non-mast-cell-lineage disease))、侵襲性全身性肥満細胞症(ASM)、肥満細胞白血病(MCL)、肥満細胞肉腫(MCS)及び皮膚以外の肥満細胞腫が含まれるがこれらに限定されるものではない。もう一つの本発明の態様は、前記の治療が必要な被験体に、本明細書に開示された化合物の有効量を投与するステップを含む肥満細胞腫症を治療する方法である。
al., Fed. Eur. Biochem. Soc., (1992) 304:57-60)。前記のAPP-プロセッシング酵素は、前記のGln15--Lys16の間の結合を切断し、前記の酵素はカルシウムイオンの存在下で前記のMet-1--Asp1の結合及び前記のAsp1--Ala2の結合も切断し、b-APの細胞外ドメインを放出する。
fibrosis)、心内膜心筋線維症、特発性肺線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症が挙げられる。しばしば線維症と関連する他の状態としては、肝硬変、びまん性の実質の肺疾患(diffuse parenchymal lung disease)、精管切除術後の疼痛症候群、結核(tuberculsis)、鎌状赤血球貧血及び関節リウマチが挙げられる。本発明の態様は、線維症又は線維症と関連する状態を治療する方法に関するものであって、本明細書に開示された組成物の有効量を、前記の治療が必要である被験体に投与するステップを含む。
2003)。それゆえ、本発明のいくらかの態様は、虚血状態又は再灌流傷害を治療する方法に関するものであって、本明細書に開示されたプロテアソーム阻害化合物の有効量を、前記の治療が必要である被験体に投与するステップを含む。前記の状態及び創傷の例としては、急性冠動脈症候群(脆弱性プラーク)、動脈閉塞症(心臓、脳、末梢動脈及び血管の閉塞症)、アテローム性動脈硬化症(冠動脈硬化症、冠動脈疾患)、梗塞、心不全、膵炎、心筋肥大、狭窄症及び再狭窄が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
2005)は、MHVにより感染された細胞の、プロテアソーム阻害剤による治療では、ウイルスの複製が減少し、治療されていない細胞のウイルスタイターに比較して減少したウイルスタイターと相関することを示した。ヘパドナウイルス科ファミリーに属す前記のヒトB型肝炎ウイルス(HBV)も同様に増殖するためにはウイルスにコードされた表皮蛋白質を必要とする。前記のプロテオソーム分解経路を阻害すると、分泌された表皮蛋白質の量が著しく減少する(Simsek et al, J Virol 79:12914-12920, 2005)。HBVだけでなく、他の肝炎ウイルス(A、C、D及びE)も、分泌、形態形成及び病変形成のために前記のユビキチン−プロテオソーム分解経路を利用する。したがって、いくらかの態様では、本発明は、例えば肝炎ウイルスA、B、C、D及びEのようなウイルス感染症を治療する方法に関するものであって、本明細書に開示された前記の化合物の有効量を、細胞に接触させるステップを含む。
55-59)。さらに、エントアメーバ属は、プロテアソーム阻害剤に曝されると被嚢を形成する能力を喪失することが示された(Gonzales, et al., Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec
No: 139-140)。いくらかの前記の態様では、前記のプロテアソーム阻害剤組成物のための投与プロトコールは、寄生原虫により引き起こされるヒトの原虫感染症の治療に有効である。前記の寄生原虫は、プラスモジウム属原虫(マラリアを引き起こす、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫を含む。)、トリパノソーマ属原虫(シャーガス病を引き起こすクルーズトリパノソーマ、及びアフリカ睡眠病を引き起こすブルセイトリパノソーマを含む。)、リーシュマニア属原虫(アマゾンリーシュマニア、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニアインファンタム、メキシコリーシュマニア等を含む。)、ニューモシスチス−カリニ(エイズ患者及びその他の免疫が抑制された患者で肺炎を引き起こす原虫)、トキソプラズマ・ゴンディ、赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、赤痢アメーバ(Entamoeba invadens)及びランブル鞭毛虫から選ばれる。いくらかの態様では、前記の開示されたプロテアソーム阻害剤組成物は、プラスモディウムヘルマニ、クリプトスポリジウム族原虫、単包条虫、ニワトリ盲腸コクシジウム、肉胞子虫(Sarcocystis neurona)及びアカパンカビ(Neurospora
crassa)から選ばれる原虫寄生生物に起因する、動物及び家畜における寄生虫感染の処置に対して有用である。寄生虫疾患の処置におけるプロテアソームインヒビターとして有用な他の化合物は、国際公開第98/10779号パンフレットにおいて記載されており、この特許文献のすべての内容は、本明細書において援用される。
(5)麦芽; (6)ゼラチン; (7)滑石; (8)賦形剤(例えば、カカオ脂及び坐剤ロウ);(9)油(例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油);(10)グリコール(例えば、プロピレングリコール);(11)ポリオール(例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール);(12)エステル(例えば、オレイン酸エチル及びラウリル酸エチル);(13)寒天;(14)緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム);(15)アルギン酸;(16)発熱物質非含有水;(17)等張性生理食塩水;(18)リンゲル溶液; (19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝溶液;及び(21)薬学的製剤に用いられる他の無毒性の適合性物質が挙げられる。いくらかの態様では、本発明の薬学的組成物は、非発熱性である、すなわち、患者に投与した場合に有意な温度上昇を誘導しない。
Pharm. Sci. 66: 1-19.を参照のこと)。
一般式:
一般式:
一般式:
化合物1の合成
ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(10.81 g, 80.0
mmol)及びDIEA(200.0 mmol, 25.85 g,
35 mL)を、NBocロイシン(50.0 mmol, 11.56
g)及びフェニルアラニンメチルエステル(50.0 mmol, 10.78 g)のDMF 500 mL溶液に添加した。得られた混合物を氷−水バス中で0
°Cに冷却後、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス (ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(80.0 mmol, 35.38 g)を5分間に亘りいくつかの部分に分けて添加した。得られた反応液をアルゴン雰囲気下に置き、一夜攪拌した。得られた反応液をブライン(1000 mL)で希釈後、EtOAc(200
mL×5回)で抽出した。得られた有機層を合わせた後、水(100 mL×10回)及びブライン(150 mL×2回)で洗浄し、ついでMgSO4上で乾燥した。前記のMgSO4を濾去後、前記の揮発成分を減圧下で除去すると、(A)(18.17 g)が得られた。0℃に冷却した80%
TFA/DCM溶液50 mLに、BocNHLeuPheOMe(45.86 mmol, 18.0 g)を添加した。得られた溶液を攪拌下室温にまで2時間に亘り温めた。得られた揮発成分を減圧下で除去すると、オイルが得られた。ついで、BocNHhPhe(45.86
mmol, 12.81 g)、DMF(500 mL)、HOBT(73.37
mmol, 9.91 g)及びDIEA(183.44 mmol, 23.70 g,
32.0 mL)を前記のオイルに添加した。得られた混合物を氷−水バス中で0 °Cに冷却後、BOP(73.37
mmol, 32.45 g)を5分間に亘りいくつかの部分に分けて添加した。得られた反応液をアルゴン雰囲気下に置き、一夜攪拌した。得られた反応液をH2O(1500 mL)で希釈後、DCM(300
mL×5回)で抽出した。得られた有機層を合わせた後、水(300 mL×6回)及びブライン(300 mL×2回)で洗浄し、ついでMgSO4上で乾燥した。前記のMgSO4を濾去後、前記の揮発成分を減圧下で除去すると、黄色固体が得られた。ついで、EtOH(200 mL, 95%)を前記の黄色固体に加え、得られた混合物を65 °Cに加熱し、前記の固体をすべて溶かした。得られた溶液に冷却した水1000 mLを添加し、生じた沈殿を集めると、(B)(21.59
g)が得られた。
(B)(1.80 mmol,
1.0 g)をTFA/DCM(80%)に混合し、そして室温で1時間攪拌した。この時、前記の混合物が濃縮され、そして2時間高真空下に置くと、前記のトリペプチドアミンのTFA塩が得られた。0℃に冷却した前記のTFA塩(1.80 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、DIEA(3.6
mmol, 0.7 mL)を加え、ついで塩化クロロアセチル(2.7 mmol, 0.215 mL)を添加した。得られた反応液をRTにまで温め、窒素雰囲気下一夜攪拌した。ついで、得られた混合物をブライン(15
mL)で希釈し、そしてEtOAc(15mL×3回)で抽出した。得られた有機層を合わせた後、水(15
mL×2回)及びブライン(15mL×2回)で洗浄し、ついでNa2SO4上で乾燥した。前記のNa2SO4を濾去後、前記の揮発成分を減圧下で除去すした。得られた粗生成物をEtOAcに懸濁後、濾取すると(C)(0.640 g)が得られた。
KI(0.019 mmol, 0.0032 g)及びモルホリン(0.110 mmol, 0.0096 g)を、(C)(0.094
mmol, 0.050 g)のTHF(10 mL)溶液に添加し、ついで得られた混合物を窒素雰囲気下で一夜攪拌した。前記の揮発成分を減圧下で除去し、そして得られた前記の粗生成物をEtOAc(15 mL)に溶解し、ついでH2O(10 mL×2回)及びブライン(10 mL×2回)で洗浄後、MgSO4上で乾燥した。前記のMgSO4を濾去し、そして前記の揮発成分を減圧下で除去すると、(D)が得られた。
LiOH(0.94 mmol, 0.023 g)を、0℃に冷却した(D)(0.094 mmol)の3:1 MeOH/H2O
4 mLのスラリーに添加した。5℃で12時間保持した後、得られた反応溶液を、飽和NH4Cl 20 mLでクエンチし、ついでさらにH2O
10 mLで希釈した。得られた反応混合物のpHを1 N HClでpH
3に調整し、DCM(15mL×3回)で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させた。前記のMgSO4を濾去し、そして前記の揮発成分を減圧下で除去すると、(E)が得られた。
(E)(0.082 mmol, 0.046 g)、DIEA(0.328 mmol, 0.057 mL)及びHOBT(0.133
mmol, 0.018 g)を、(F)(0.082 mmol)のDMF(2
mL)溶液に攪拌下で添加した。得られた混合物を0℃にアイスバスで冷却し、ついでBOP(0.131 mmol, 0.058 g)を幾つかの部分に分けて添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下5℃で一夜攪拌した。ついで、得られた反応液をH2O(15
mL)で希釈後、EtOAcで抽出した。得られた有機層が、水、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄後、無水MgSO4上で乾燥した。前記のMgSO4を濾去し、そして前記の揮発成分を減圧下で除去すると、化合物1(0.034 g)(IC50
20S CT-L<100nM; IC50 Cell-Based CT-L<100nM)が得られた。
化合物1を(1.0 g)を、80℃に加熱したメタノール(16 mL)に溶解した。ついで、水(4 mL)を徐々に加え、得られた澄明な溶液を周囲の温度にまで冷却し、そして、得られた溶液を、加圧空気により溶媒10 mLを蒸発させて、過飽和状態とした。得られた結晶を濾取し、脱イオン水−メタノール(1:1)8 mLで洗浄し、ついで真空下で12時間乾燥すると化合物1(0.9g;融点212℃)が得られた。TA Instruments Differential Scanning Calorimeter 2920により加熱速度10℃/分で測定された、前記の試料の特徴的なDSCカーブを図1に示す。
化合物1を(1.0 g)を、80℃に加熱したアセトニトリル(17 mL)に溶解した。ついで、水(8 mL)を徐々に加え、得られた澄明な溶液を周囲の温度にまで冷却し、そして、得られた溶液を、加圧空気により溶媒10 mLを蒸発させて、過飽和状態とした。得られた結晶を濾取し、脱イオン水−アセトニトリル(1:1)8 mLで洗浄し、ついで真空下で12時間乾燥すると化合物1(0.85g;融点212℃)が得られた。
化合物1を(1.0 g)を、80℃に加熱したエタノール(17 mL)に溶解した。ついで、水(5 mL)を徐々に加え、得られた澄明な溶液を周囲の温度にまで冷却し、そして、得られた溶液を、加圧空気により溶媒15 mLを蒸発させて、過飽和状態とした。得られた結晶を濾取し、脱イオン水−エタノール(1:1)8 mLで洗浄し、ついで真空下で12時間乾燥すると化合物1(0.82g;融点212℃)が得られた。
化合物1を(1.0 g)を、80℃に加熱した酢酸エチル(30 mL)に溶解した。ついで、水(5 mL)を徐々に加え、得られた澄明な溶液を周囲の温度にまで冷却し、そして、得られた溶液を、加圧空気により溶媒20 mLを蒸発させて、過飽和状態とした。得られた結晶を濾取し、酢酸エチル5 mLで洗浄し、ついで真空下で12時間乾燥すると化合物1(0.60g;融点212℃)が得られた。
化合物1を(1.0 g)を、80℃に加熱したエタノール(15 mL)に溶解した。ついで、水(5 mL)を徐々に加え、得られた澄明な溶液を周囲の温度にまで冷却し、そして、得られた溶液を、加圧空気により溶媒10 mLを蒸発させて、過飽和状態とした。得られた結晶を濾取し、脱イオン水−エタノール(1:1)10 mLで洗浄し、ついで真空下で12時間乾燥すると化合物1(0.54g;融点212℃)が得られた。
米国特許出願第2005-0256324号に従い調製した化合物(G)(0.43 g)を、Pd/C(10% wt, 0.10 g)を入れたフラスコに加え、ついでTFA(35
mL)を徐々に加えた。前記のフラスコから排気し、水素ガスを注入する操作を3回繰り返し、ついで得られた反応混合物を、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。ついで、得られた反応混合物を、Celiteを通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(25 mL)を加え、そして前記の揮発成分を減圧下で除去した。得られた濃い黄色のシロップを、重量が変化しなくなるまで高真空下で乾燥した。ついで、前記のシロップを50 mL容フラスコに移し、そしてジエチルエーテル8.5
mLで洗浄すると、化合物(F)の結晶(0.33g)が得られた。
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT, 0.54 g)及びN,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU,
1.54 g)を10 mL容フラスコに入れ、ついでDMFにより50 mLまで希釈した。この縮合試薬の貯蔵溶液は、HOBT及びHBTUの両者について0.40 Mである。(E)(0.61
g)、(F)(0.33g)及び前記の縮合試薬の貯蔵溶液(2.7 mL)を10 mL容フラスコに加え、得られた混合物を0℃に冷却した。ついで、DIEA(0.56 mL)を前記の冷却した溶液に滴下した。得られた混合物を0℃で60分間撹拌し、ついで飽和重炭酸ナトリウム(15 mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(35
mL)で希釈し、ついで分液した。得られた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム(15 mL×3回)、ブライン(15 mL×2回)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。前記の硫酸ナトリウムを濾去し、ついで前記の揮発成分を減圧下で除去し、さらに濃いシロップを高真空下で乾燥すると、粗化合物1(0.59 g)が泡状物として得られた。
粗化合物1(0.590
g)を撹拌下メタノール(11 mL)に完全に溶かし、ついでオイルバス(80℃)中で加熱し、そして脱イオン水(17 mL)を滴下した。得られた混合物に化合物1の結晶を種晶として添加し、ついで撹拌し、そして12時間に亘り徐々におよそ20 mLまで濃縮すると、化合物1の沈殿が析出した。得られた懸濁液を濾過し、脱イオン水−メタノール(1:1)(4
mL)で洗浄し、ついで室温で12時間乾燥すると、化合物1(0.25
g)が白色の固体として得られた。前記の結晶化操作をさらに2回繰り返すと化合物1の結晶(0.13
g)が得られた。化合物1の結晶(0.3 g)を撹拌下イソプロパノール(15 mL)に溶解し、ついでオイルバス(80℃)で加熱した。得られた溶液を減圧下で5 mLまで濃縮した。脱イオン水(20 mL)を速やかに加え、ついで得られた懸濁液を激しく1時間に亘り撹拌した。得られたガラス状の沈殿を濾取し、ついで脱イオン水(25 mL)で洗浄し、ついで乾燥すると、無晶質の化合物1(0.3
g)が得られた。
無晶質の化合物1についてTA
Instruments Differential Scanning Calorimeter 2920により加熱速度10℃/分で測定された、前記の無晶質の試料の特徴的なDSCカーブを図7に示す。前記の無晶質の試料の特徴的なX線回折パターンを図8に示す。前記のX線回折パターンは、Cu Kα照射によるShimadzu XRD-6000〔電圧は40
kVであり、電流は40 mAであり、発散及び散乱スリットは1°であり、受光スリットは0.15 mmであり、回折された放射線検出にはNaIシンチレーション検出器が使用され、2.5から40°までは3°/min(0.4
sec/0.02°)でのθ-2θ連続スキャンであり、2θが使用され、試料はシリコンインサートを使用したアルミニウムホルダーに入れ、データを測定し、XRD-6100/7000 v.5.0により解析した。〕により測定された。
(F)の合成
(G)及び酢酸エチル(400 mL)をフラスコに入れ、得られた溶液をアイスバスにて撹拌下15分間撹拌した。トリフルオロ酢酸(200 mL)を滴下し、内温を10℃よりも低く保持した。Pd/C(3.6 g)を一度に加え、ついで前記のフラスコを高真空にし、ついで水素を満たす操作を3回繰り返した。2時間後、得られた反応液を、Celiteを通して濾過し、得られらた濾液を減圧下で濃縮すると濃いオレンジ色のオイルが得られ、そのオイルをジエチルエーテル170 mL中でゆっくりと撹拌した。前記のフラスコを撹拌するにつれて、細かい結晶が析出した。前記のフラスコを室温に放置すると、急速に結晶が析出した。周囲の温度で1時間放置後、前記のフラスコを密閉し、冷蔵庫(< -5℃)に入れた。得られた結晶を濾取し、氷冷したエチルエーテル(50 mL)で洗浄後、高真空下で乾燥した。細かい結晶の(F)(14.1 g;融点137℃)が得られた。
フラスコに(F)(10 g)、(E)(15.3 g)、HBTU(15.3 g)、HOBt(5.5
g)及びDMF(300mL)を入れた。得られた混合物を激しく撹拌して溶解し、NaCl/アイスバスにて冷却した(-5℃)。15分後、DIEA(7.1 mL)を10分間未満で滴下し、内温を-3℃よりも低く保った。前記の滴下が完了後、得られた反応混合物を前記のバス中で1時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(200 mL)を加えてクエンチした。得られたスラリーを酢酸エチル(1.5
L)で抽出後、得られた有機層を飽和NaHCO3水溶液(300 mL×2回)、ついで飽和食塩水(200 mL)で洗浄し、ついでMgSO4上で洗浄した。
得られた有機層を減圧下で約50 mLまで濃縮し、ついでメチルエチルケトン(200
mL)を加え、得られた溶液を再び50 mLまで濃縮した。メチルエチルケトン(125
mL)を再び加え、ついで得られた溶液を澄明になるまでオイルバス(80℃)中で撹拌した。ついで、得られた溶液を冷却し、そして化合物1の純粋な結晶を種晶として添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、ついで一夜0℃で撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾取し、氷冷したメチルエチルケトン(300 mL)で洗浄すると、白色の固体が得られた。前記の固体を重量が変化しなくなるまで、高真空下周囲の温度で乾燥すると、純粋な化合物1(13.5 g)が得られた。
窒素雰囲気下(H)[Bioorg. Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88を参照。]及びジクロロメタン(300mL)をフラスコに入れ、そして得られた溶液をアイスバス中で0-5℃まで冷却した。0-10℃で攪拌下トリフルオロ酢酸(136.9 mL)を滴下し、得られた反応混合物を前記のアイスバスから取り出し、そして2時間室温で攪拌した。ついでメチルtert-ブチルエーテル(300 mL)を添加し、そして減圧下で溶媒(400 mL)を溜去した。ついでMTBE(200 mL)を漏斗により添加し、ついで得られた溶液を20分間20℃で攪拌し、ついでヘプタン(1000 mL)を10分間に亘り加え、ついで得られた反応混合物を0-5℃に冷却した。得られた反応混合物を30分間攪拌し、ついで析出した固形物を濾取し、0-5℃に冷却したヘプタン(100 mL×3回)で洗浄し、ついで重量が変化しなくなるまで高真空下で乾燥すると白色の固体の(F)(90.69 g)が得られた。
(F)(137.53
g)のDMF(900 mL)溶液をNaCl/アイスバスにより-2℃まで冷却した。ついでHBTU(138.06 g)、HOBT(55.90
g)、(F)(90.00 g)及び氷冷したDMF(180 mL)を前記の溶液に添加し、ついで純粋なDIEA(67.19 g, 509.66 mmol)を滴下漏斗にて内温を〜0℃に維持できる速度で添加した。2時間後、純粋なイソプロピルエチルアミン(24.0 g)を滴下漏斗にて添加した。得られた混合物を変換率>99%が達するまで0℃で攪拌した。ついで、得られた反応混合物を分割して滴下漏斗に移し、そして氷冷した50%飽和NaHCO3水溶液(3.6
L)を徐々に添加した(20℃に内温を維持した。)。得られたスラリーを攪拌機で30分間攪拌し、ついで析出した固体を濾取し、ついで濾取したケーキを氷冷した水(1350 mL×2回)で洗浄した。ついで、得られた固体をジクロロメタン(2.7 L)に溶解し、そして得られた有機層を水(2700 mLの一部)で、HOBt/HBTUの相対含量%が<15%(HPLCによる分析(HPLC分析用試料:200
μL溶液))になるまで抽出した。得られた有機層を、硫酸ナトリウムの敷き詰めた層を通して濾過し、ついで活性炭の敷き詰めた層を通してインラインで濾過した。
得られた有機層を減圧下で濃縮し、ついでメチルエチルケトン(1350 mL)を加え、ついで得られた溶液を再び減圧下で濃縮した。ついで、得られた溶液にメチルエチルケトン(1350 mL)を添加し、ついで得られた溶液を再び減圧下で濃縮した。得られた濃縮溶液を、固形物が析出するまで0℃に冷却し、ついでより多いメチルエチルケトン(約750 mL)を加え、完全に溶解するまで、得られた混合物を75℃までに加熱した。得られた溶液を65℃にまで冷却し、ついで得られた溶液を0.5℃/分(攪拌速度:60-70 rpm)で20℃まで冷却した。得られたスラリーを20℃で最短5時間攪拌し、結晶化を完了させた。析出した固形物を濾取し、ついで冷メチルエチルケトン(720 mL)で洗浄し、ついで前記の濾取されたケーキを窒素気流下で1時間乾燥した。得られた固形物を丸底フラスコに移し、ついで減圧下で重量が一定になるまで乾燥すると、化合物1の結晶が116g得られた。
メタノール(200 mL)を粗化合物1に加え、ついで得られた混合物を100 mLまで濃縮した。さらにメタノール(275 mL)を加え、ついで脱イオン水(75 mL)を加え、ついで得られた混合物を400
mLまで濃縮した。ついで得られた澄明な溶液に化合物1の純品結晶を種晶として播種し、ついで加圧空気流雰囲気下で200 mLまで徐々に蒸発させた。得られた黄色の固形物を、脱イオン水(400 mL)及び脱イオン水−メタノール(1:1)(300 mL)により、その固形物が白色になり、かつ濾液が澄明になるまで洗浄した。ついで化合物1を真空下で12時間乾燥させた。得られた化合物1(17.3
g)をオイルバス(オイルバス温度:85℃、混合物温度:65℃未満)で加熱しながら攪拌下メタノール(275 mL)に完全に溶解した。脱イオン水(75 mL)を15分間に亘り滴下し、そして得られた澄明な混合物を室温まで冷却した。化合物1の種晶を、得られた溶液に攪拌下で播種し、ついで得られた混合物を加圧空気流雰囲気下徐々に9時間に亘り250 mLまで濃縮した。ついで、析出した結晶を濾取し、ついで脱イオン水−メタノール(1:1)(300 mL)で洗浄した。得られた固形物を22℃で12時間に亘り真空下で乾燥すると、化合物1の結晶(14.0
g)が得られた。
粗化合物1(12.1 g)を攪拌下オイルバス(オイルバス温度:85℃、混合物温度:65℃未満)で加熱しながらメタノール(50 mL)に完全に溶解した。得られた澄明な溶液を室温に冷却し、そして化合物1の種晶を得られた溶液に播種した。得られた混合物を3時間に亘り室温で結晶化させた。得られた固形物を脱イオン水−メタノール(1:1)(500 mL)で洗浄し、濾過し、ついで12時間に亘り真空下で乾燥すると化合物1の結晶(9.4 g)が得られた。
(F)の合成
(H)(1
g)及び酢酸エチル(20 mL)をフラスコに入れ、ついで得られた溶液をアイスバス中で攪拌下15分間に亘り冷却した。ついで、内温を3℃未満に保ちながらトリフルオロ酢酸(10
mL)を滴下した。0℃で2時間攪拌後、得られた反応液を周囲温度まで温め、そしてさらに2時間攪拌した。ついで得られた溶液を減圧下で濃縮すると、濃厚な無色のオイルが得られた。得られた粗混合物をジエチルエーテル(10 mL)とともに穏やかに攪拌すると、得られた溶液が渦を巻くにつれて細かい結晶が析出する。周囲温度で30分間後、前記のフラスコを密栓して一夜冷蔵庫に入れた。得られた結晶固体を濾取し、ついで氷冷したジエチルエーテルで洗浄し、ついで高真空下で重量が変化しなくなるまで乾燥すると、(F)の細かい結晶(670 mg)が得られた。
化合物(E)(14.2 g)、HBTU(14.3
g)、HOBT(5.1 g)及びDMF(300
mL)を(F)に加え、ついで得られた混合物を室温で完全に溶解するまで攪拌した。得られた反応液を15分間に亘りアイスバス中で冷却し、ついでDIEA(32 mL)を、内部温度を10℃未満に維持しながら15分間に亘り添加した。ついで得られた反応混合物を0℃で1時間攪拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム(200 mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(1.5 L)で抽出し、ついで得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(300 mL×2回)及び脱イオン水(200 mL×1回)で洗浄した。得られた水層を合わせ、酢酸エチル(200mL)で抽出し、得られた有機層を合わせた(1.7 L)。前記の合わせた有機層を減圧下で100mLまで濃縮し、ついでメタノール(200 mL)を加え、ついで得られた混合物を100mLまで再び濃縮した。さらにメタノール(200 mL)を加え、ついで脱イオン水(75 mL)を徐々に攪拌下で添加し、ついで得られた混合物を300 mLまで濃縮した。得られた澄明な溶液に化合物1の結晶を播種し、攪拌し、ついで加圧空気流雰囲気下徐々に約200
mLまで濃縮した。少し灰色がかった固形物を固形物の色が白色に変わり、そして濾液が澄明になるまで脱イオン水−メタノール(4:1)(2 L)及び脱イオン水−メタノール(1:1)(500 mL)により洗浄した。得られた固形物を真空下22℃で乾燥すると化合物1(16.8 g)が得られた。化合物1を攪拌下オイルバス(オイルバス温度:85℃、混合物温度:65℃未満)で加熱しながらメタノール(200mL)に完全に溶解した。得られた澄明な溶液を室温にまで冷却し、ついで化合物1の種晶を、前記の溶液に攪拌下で播種し、ついで得られた混合物を空気に除去し、ついで結晶させる。ついで、得られた混合物を濾取し、脱イオン水−メタノール(1:1)(200mL)により洗浄し、ついで室温で12時間真空下乾燥すると、化合物1の結晶(10.2)が得られた。
(F)の合成
500
mLフラスコに攪拌機、熱電対、冷却用バスをセットした。(G)(12.5 g)を酢酸エチル(125 mL)に溶解し、ついで得られた澄明な溶液を0-5℃に冷却し、ついで前記の内温を10℃以下に維持しながら、トリフルオロ酢酸(375 mL)を徐々に加えた。室温に温めた後、5% Pd/C(1.25 g)を加え、ついで得られた反応混合物を水素雰囲気下に2時間置いた。得られた反応混合物をグラスファイバーを通して濾過し、ついで酢酸エチル(50 mL)により洗浄した。ついで、得られた濾液を減圧下で濃縮すると、黄色のオイルが得られた。MTBE(50 mL)を得られたオイルに加え、そして25℃で共蒸発すると黄色のオイルが得られる。MTBE(60 mL)を再度加え、ついで得られた混合物を-10℃に冷却し、ついで60分間攪拌した。ついで前記の混合物にヘプタン(120 mL)を徐々に攪拌下で添加し、さらに-10℃で15分間攪拌した。得られた固形物を濾取し、ついで得られた結晶をヘプタン(40 mL×2回)で洗浄し、重量が変化しなくなる(10.1
g)まで室温で高真空下乾燥した。
攪拌機、熱電対、冷却バス、窒素吸入口及び乾燥チューブをセットしたフラスコにDMF、(F)(133.9
g)、(E)(241.8 g)、HBTU(242.8
g)及びHOBT(86.5 g)を投入し、ついで得られた混合物を攪拌し、そして0-5℃に冷却した。ついで温度を0-5℃に維持しながら、DIEA(156
mL)を、少なくとも30分間に亘り徐々に添加した。得られた反応混合物を0-5℃で1時間攪拌し、ついで激しく攪拌された飽和炭酸水素ナトリウム(3630 mL)溶液及び酢酸エチル(900 mL)に注入した。生成物を抽出するために、さらに酢酸エチル(2000 mL)を加え、ついで有機層を分取した。ついで水層を酢酸エチル(1930
mL)により抽出した。得られた有機層を合わせ、ついで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2420 mL)及びブライン(2420 mL)により洗浄し、ついで硫酸マグネシウム(360 g)により乾燥し、ついでグラスファイバーを通して濾過し、ついで酢酸エチル(360 mL×2回)で洗浄した。
得られた溶液を半固体になるまで減圧下で共蒸発させると半固体の化合物1が得られた。得られた粗生成物をメタノール(5320 mL)に溶解し、ついで得られた溶液を攪拌し、水(2130 mL)を20分間に亘り添加した。水の添加が完了したときに、およそ0.3 gの純品結晶を種晶として播種し、ついで得られた水/メタノール溶液を3時間攪拌した。得られた白色の結晶を濾取し、ついで得られた細かい白色結晶生成物を水/メタノール溶液(1:1)(1200 mL)により洗浄した。得られた固形物を水/メタノール溶液(1:1)(1200 mL)により洗浄し、ついで得られた結晶生成物を乾燥トレーに入れ、ついで窒素気流下重量が一定になるまで高真空下27℃で乾燥すると、化合物1の結晶(230
g)が得られた。
(F)の合成
100
mL容の三径型丸底フラスコに(G)(5 g)及びジクロロメタン(15 mL)を入れた。得られた混合物を前記の固形物が溶けるまで攪拌し、ついでアイスバスに入れた。20分間後、その内温が0.6℃に達し、ついでトリフルオロ酢酸を5分間に亘り滴下した。トリフルオロ酢酸の添加の完了後、前記のフラスコを室温まで温めた。2時間後、MTBEを前記のフラスコ(35 mL)に加え、ついで得られた混合物をアイスバスで冷却すると(F)が冷却中に析出し始めた。ついで、ヘプタン(65 mL)を前記のフラスコに15分間に亘り滴下し、ついで前記のフラスコを冷蔵庫((-5℃)に入れた。1時間後、前記の固形の白色生成物を濾取し、ヘプタン(10 mL)で洗浄すると(F)(4.57 g)が得られた。
化合物1クエン酸塩の合成
化合物1(10 g)及びクエン酸(2.7 g)をTHF(75
mL)及びアセトニトリル(50 mL)に溶解した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。攪拌している間に白色沈殿が析出した。前記のフラスコを-10℃に冷却し、ついで一夜攪拌した。得られた固形物を濾取し、アセトニトリル(100 mL)で洗浄すると化合物1クエン酸塩(11.52 g)が得られた。
(H)及び(Q)の合成
ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩(10.53 g、108
mmol)のDCM(270 mL)懸濁液をアルゴン雰囲気下激しく0.5時間攪拌し、ついで、TEA(10.92 g、14.75
mL、108 mmol)を添加漏斗により添加した。Boc-ロイシン-OH(25.0
g、108 mmol)のDCM(270 mL)溶液を0℃に冷却し、クロロぎ酸イソブチル(14.73 g、13.98 mL、108 mmol)を添加漏斗により滴下した。得られた混合物を-20℃に冷却し、ついで内温を-10℃に保つことができる速度でNMM(10.92 g、11.87
mL、108 mmol)を添加漏斗により添加した。-20℃で5分間攪拌後、予め調製したジメチルヒドロキシルアミン溶液を太いテフロン(登録商標)製カニューレにより添加した。得られた反応混合物を冷却バスから取り出し、ついで室温で一夜温めた。ついで、得られた混合物を水(100 mL)で希釈し、ついで15分間攪拌した。各相に分離し、ついで水層をDCM(50
mL×2回)により抽出した。得られた有機層を合わせ、ついで1 N HCl(150 mL×4回)、水(150
mL×1回)、飽和NaHCO3(100 mL×2回)、ブライン(250 mL×1回)で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥した。前記のNa2SO4を濾去し、ついで減圧下で前記の揮発成分を除去すると(I)(28.05 g、102
mmol)が得られた。
アルゴン雰囲気下(I)(10.0 g、36.4
mmol)を含む乾燥THF(100 mL)に、イソプロペニルマグネシウムブロミド(364 mL、182 mmol、5.0 eq、0.5
M THF溶液)を添加漏斗により滴下した。添加速度は、内部の反応温度が5℃以下に維持されるように調整された。6時間後、得られた反応混合物を飽和NH4Cl(250 mL)及び湿氷(500
mL)に注入した。30分間攪拌すると、得られた混合物は澄明になり、ついで前記の揮発成分を除去し、ついで得られた粗生成物をEtOAc(200 mL)により希釈した。有機層及び水層を分離し、その水層をEtOAc(150 mL×2回)で抽出し、ついで得られた有機層を合わせ、ついで水(150 mL×2回)、ブライン(150 mL×2回)で洗浄し、ついでMgSO4で乾燥した。前記のMgSO4を濾去し、ついでその揮発成分を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(15:1))により精製すると、(J)が固体(7.5 g、29.37 mmol)として得られた。
0℃に冷却した(J)(5.0 g、19.58
mmol)を含むMeOH(200 mL)溶液にCeCl3-7H2O(8.75
g、23.50 mmol)を添加した。得られた溶液をアルゴン雰囲気下前記のCeCl3-7H2Oが完全に溶解するまで攪拌した。得られた溶液にNaBH4(0.88
g、23.50 mmol)を10回に分けて2分間に亘り添加した。ついで、得られた反応液をアルゴン雰囲気下0℃で6時間攪拌した。得られた反応液を、0℃で氷酢酸約2.5 mLでクエンチし、ついで0℃でさらに30分間攪拌すると、前記の混合物は澄明になった。前記の揮発成分を減圧下で除去し、ついで残存したオイルをEtOAc(200 mL)に入れた。ついで、得られた有機層を水(100
mL×2回)、ブライン(100 mL×2回)で洗浄し、ついでMgSO4で乾燥した。前記のMgSO4を濾去し、ついでその揮発成分を減圧下で除去すると、(K)及び(L)(4.75
g、18.5 mmol)が、ロウ状の白色固体として得られた。HPLCで測定されたジアステレオマーの比は、4.5:1である。
(K)及び(L)(0.025 g、0.097 mmol)のDCM(1 mL)の溶液にmCPBA(0.018 g、0.107 mmol)を添加した。得られた混合物を飽和NaHCO3(5 mL)で希釈し、室温で1時間攪拌した。ついで、有機層及び水層に分離し、ついで得られた水層をDCM(2 mL×2回)で抽出した。得られた有機層を合わせ、ついで水(5 mL×2回)、ブライン(5 mL×2回)で洗浄し、ついでMgSO4で乾燥した。前記のMgSO4を濾去し、ついでその揮発成分を減圧下で除去すると、オイルが得られた。
デス-マーチンペルヨージナン(Dess-Martin Periodinane)(0.023 g、0.055
mmol)のMeCN(1 mL)溶液に、(M)、(N)、(O)及び(P)の混合物(0.010 g、0.037 mmol)のMeCN(1
mL)溶液を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下に置き、ついで室温に温め、一夜攪拌した。攪拌が完了すると、白色沈殿が析出し、ついで得られた反応液をアイスバスで冷却し、ついで飽和NaHCO3(2 mL)で希釈した。得られた混合物をEtOAc(10
mL)で希釈し、ついで前記の固体を、敷き詰めたCelite層を通して濾去した。得られた混合物を分液漏斗に移し、ついで有機層と水層を分離した。得られた水層をEtOAc(5 mL×2回)で抽出し、ついで得られた有機層を合わせ、水(5 mL×3回)及びブライン(10 mL×1回)で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥した。前記のNa2SO4を濾去し、ついでその揮発成分を減圧下で除去すると、(H)及び(Q)が明るい黄色のオイルとして得られた。
(H)及び(Q)の合成の別法
-5℃に冷却した(R)(0.200 g、0.78 mmol)のピリジン(3 mL)溶液に、10% NaOCl(1.5 mL)を、前記の反応液の内温を-4℃以下に維持できるような速度で滴下した。NaOClの添加の完了後、前記の反応フラスコを0℃バスに入れ、2時間攪拌した。ついで、得られた混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、水(10 mL×2回)、ブライン(10 mL×2回)で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥した。前記のMgSO4を濾去し、ついでその揮発成分を減圧下で除去すると、粗(H)及び(Q)の混合物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/ EtOAc(20:1))で精製すると、(H)(0.059 g、0.216
mmol)がオイルとして、(Q)(0.023 g、0.085
mmol)が固体としてそれぞれ得られた。
化合物1の合成
10
mL容丸底フラスコに、(H)(0.050 g、0.18
mmol)及びDCM(0.80 mL)を投入した。得られた混合物を0℃に冷却し、ついで純粋のTFA(0.20 mL)を滴下した。TFAの添加の完了後、前記のフラスコを室温にまで加温し、1時間攪拌した。ついで、その揮発成分を減圧下で除去し、ついで得られたオイルをDCM(2 mL×2回)により追跡し(chase)、ついでその揮発成分を減圧下で除去した。
(F)を入れた10 mL容丸底フラスコに、(E)(0.085
g、0.15 mmol)、MeCN(2.0
mL)、HOBT(0.031 g、0.23 mmol)及びHBTU(0.087
g、0.23 mmol)を加え、ついで得られた混合物を0℃に冷却した。得られた混合物に、DIEA(0.077
g、0.104 mL、0.6 mmol)を徐々に添加し、ついで得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、ついで飽和NaHCO3(5 mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(15 mL)で希釈し、ついで有機層と水層を分離した。得られた有機層を飽和NaHCO3(5 mL×3回)、ブライン(5 mL×2回)で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥した。前記のNa2SO4を濾去し、ついでその揮発成分を減圧下で除去すると濃いオイルが得られた。得られたオイルを投入したフラスコに、DCM(1 mL)を添加し、ついで高真空下に置き、回転させると化合物1(0.100 g、0.14 mmol)が泡状物として得られた。
10
mL容丸底フラスコに、(G)(0.055g、0.18
mmol)、ギ酸(2 mL)及びPd/C(5%
wt、0.05 g)を投入した。前記の脱保護反応が完了したことをTLC及びLCMSで確認し、ついでその揮発成分を減圧下で除去した。得られたオイルをDCM(2 mL×2回)で追跡し(chase)、ついでその揮発成分を減圧下で除去した。
化合物1の合成
(S)を入れた10 mL容丸底フラスコに、(E)(0.085
g、0.15 mmol)、MeCN(2.0
mL)、HOBT(0.031 g、0.23 mmol)及びHBTU(0.087
g、0.23 mmol)を加え、ついで得られた混合物を0℃に冷却した。得られた混合物に、DIEA(0.077
g、0.104 mL、0.6 mmol)を徐々に添加した。ついで得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、ついで飽和NaHCO3(5 mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(15 mL)で希釈し、ついで有機層と水層を分離した。得られた有機層を飽和NaHCO3(5 mL×3回)、ブライン(5 mL×2回)で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥した。前記のNa2SO4を濾去し、ついでその揮発成分を減圧下で除去すると濃いオイルが得られた。得られたオイルを投入したフラスコに、DCM(1 mL)を添加し、ついで得られた混合物を高真空下に置き、回転させると化合物1が泡状物として得られた。
(H)の合成
当業者ならば、本明細書に開示された前記の化合物及びその使用法に関する数多くの均等物を、決まりきった実験にすぎない実験を使用して確認することを認識し又は確認することができるであろう。前記の均等物は、この発明の範囲内に含まれ、かつ次の特許請求の範囲によりカバーされている。
Claims (36)
- 式(II):
(II)
の化合物の結晶を調製する方法であって、
(i)有機溶媒で式(II)の化合物の溶液を調製するステップであって、前記有機溶媒がアセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、及びメチルエチルケトンから選択される、ステップ;
(ii)前記溶液を過飽和にし、結晶を析出させるステップ;及び
(iii)前記結晶を単離するステップ
を含む、方法。 - 前記溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を添加するステップ、前記溶液を冷却するステップ、前記溶液の体積を減少させるステップ又はあらゆるそれらの組み合わせを含む、請求項1のいずれか一つに記載の方法。
- 前記溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を添加するステップ、前記溶液を周囲の温度に冷却するステップ、及び前記溶液の体積を減少させるステップを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記非溶媒が水である、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記結晶を洗浄するステップをさらに含む、請求項1及び2乃至4のいずれか一つに記載の方法。
- 前記洗浄ステップが、非溶媒、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、又はそれらの組み合わせから選ばれる液体で洗浄するステップを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記洗浄ステップが、非溶媒及び前記有機溶媒の組み合わせで洗浄するステップを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記非溶媒が水である、請求項7に記載の方法。
- 前記結晶を単離するステップが、前記結晶を濾過するステップを含む、請求項1及び2乃至8のいずれか一つに記載の方法。
- 前記結晶を減圧下で乾燥するステップを更に含む、請求項1及び2乃至9のいずれか一つに記載の方法。
- 式(II):
(II)
の構造を有する化合物の結晶。 - 図1によるDSCサーモグラムを有する、請求項11に記載の化合物の結晶。
- 205℃から215℃の融点を有する、請求項11に記載の化合物の結晶。
- 211℃から213℃の融点を有する、請求項13に記載の化合物の結晶。
- 図2のXRPDパターンを有する、請求項11乃至14に記載の化合物の結晶。
- X線粉末回折における2θ値6.10;8.10;9.32;10.10;11.00;12.14;122.50;13.64;13.94;17.14;17.52;18.44;20.38;21.00;22.26;23.30;24.66;25.98;26.02;27.84;28.00;28.16;29.98;30.46;32.98;33.22;34.52;及び39.46を有する、請求項11乃至14のいずれか一つに記載の化合物の結晶。
- 式(II):
(II)
〔式中、前記塩が、クエン酸塩である。〕の化合物の塩の結晶を調製する方法であって、
(i)有機溶媒で式(II)の化合物の溶液を調製するステップであって、前記有機溶媒がTHF及びアセトニトリルの混合溶媒である、ステップ;
(ii)クエン酸を添加するステップ;
(iii)前記溶液を過飽和にし、結晶を析出させるステップ;及び
(iv)前記結晶を単離するステップ
を含む、方法。 - 前記溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を徐々に添加するステップ、前記溶液を冷却するステップ、及び前記溶液の体積を減少させるステップ、又はあらゆるそれらの組み合わせを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記溶液を過飽和にするステップが、前記溶液を周囲の温度以下に冷却するステップを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記結晶を洗浄するステップをさらに含む、請求項17乃至19のいずれか一つに記載の方法。
- 前記洗浄ステップが、ジエチルエーテル、THF、アセトニトリル、MTBE、又はそれらのあらゆる組み合わせから選ばれる液体で洗浄するステップを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記洗浄ステップが、アセトニトリルで洗浄するステップを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記結晶を単離するステップが、前記結晶を濾過するステップを含む、請求項17乃至22のいずれか一つに記載の方法。
- 前記結晶を減圧下で乾燥するステップをさらに含む、請求項17乃至23のいずれか一つに記載の方法。
- 式(II):
(II)
の構造を有する化合物の塩の結晶〔ここにおいて、前記塩がクエン酸塩である〕。 - 図11のDSCサーモグラムを有する、請求項25に記載の化合物の塩の結晶。
- 180℃から190℃の融点を有する、請求項25に記載の化合物の塩の結晶。
- 184℃から188℃の融点を有する、請求項27に記載の化合物の塩の結晶。
- 図12のXRPDパターンを有する、請求項25乃至28に記載の化合物の塩の結晶。
- X線粉末回折における2θ値4.40;7.22;9.12;12.36;13.35;14.34;15.54;16.14;16.54;17.00;18.24;18.58;19.70;19.90;20.30;20.42;21.84;22.02;23.34;23.84;24.04;24.08;24.48;24.76;25.48;26.18;28.14;28.20;28.64;29.64;31.04;31.84;33.00;33.20;34.06;34.30;34.50;35.18;37.48;37.90;及び39.48を有する、請求項25乃至28のいずれか一つに記載の化合物の塩の結晶。
- 癌を治療するための医薬を製造するための請求項11乃至16のいずれか一つに記載の化合物の結晶、又は請求項25乃至30に記載のいずれか一つに記載の化合物の塩の結晶の使用。
- 前記癌が、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム(型)マクログロブリン血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、マントル細胞リンパ腫、びまん性B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)B細胞性大細胞型リンパ腫(mediastinal(thymic)large B cell lymohoma)、血管内B細胞性大細胞型リンパ腫、肺の癌、及び膵臓の癌から選ばれる、請求項31に記載の使用。
- 請求項11乃至16のいずれか一つに記載の化合物の結晶、又は請求項25乃至30に記載のいずれか一つに記載の化合物の塩の結晶、及び薬学的に受容可能なキャリヤーを含む薬学的組成物。
- 作用薬又は医薬品として使用するための、請求項11乃至16のいずれか一つに記載の化合物の結晶、又は請求項25乃至30に記載のいずれか一つに記載の化合物の塩の結晶。
- 薬剤又は製剤として使用するための、請求項11乃至16のいずれか一つに記載の化合物の結晶又は請求項25乃至30のいずれか一つに記載の塩の結晶。
- 前記癌が多発性骨髄腫である、請求項31に記載の使用。
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