JP5730577B2 - 樹状細胞の作製方法 - Google Patents
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Description
非特許文献1は、CD40Lをコードするウイルスによる未成熟樹状細胞のトランスフェクションについて記載している。CD40Lはこれらの樹状細胞を成熟させるために必要である。
a) 未成熟樹状細胞を少なくとも1種の樹状細胞成熟因子と接触させて、それらのIL−12分泌能によって規定されるような部分的に成熟した樹状細胞(半成熟DC、smDC)を作製することによって得ることが可能な未成熟樹状細胞若しくはその前駆細胞又は部分的に成熟した樹状細胞を準備すること;
b) 工程a)の細胞、特に工程a)のIL−12を放出する部分的に成熟した樹状細胞(半成熟DC、smDC)を、
(i) 少なくとも24時間、好ましくは少なくとも48時間の継続IL−12分泌を特徴とする樹状細胞のTリンパ球刺激能を維持可能な、CD40Lから成る群より選択される少なくとも1つの免疫分子を、該少なくとも1つの分子をコードする核酸分子を導入することにより過剰発現させるために;及び/又は
(ii) 樹状細胞内で活性であるか又は樹状細胞からT細胞へ送達される、少なくとも1つのTリンパ球抑制分子の発現を阻害又は阻止するために、該少なくとも1つのTリンパ球抑制分子をコードする遺伝子又はその断片をノックアウトすることにより、又は核酸分子、好ましくはリボ核酸分子を導入することにより、LPS/IFN−γのような第1の成熟因子に曝露した樹状細胞内で作用するか又はLPS/IFN−γのような第1の成熟因子に曝露した樹状細胞から放出され、そしてインターロイキン10(IL−10)及びインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)から成る群より選択される、表3、表4及び/又は表5に提示される遺伝子のうち少なくとも1つのような該少なくとも1つのTリンパ球抑制性分子の発現を阻害又は阻止するために、
操作すること;及び
c) 場合により、物質を加えて樹状細胞の前駆細胞を樹状細胞へ形質転換させること、
を含む方法によって得ることが可能な、部分的に成熟した樹状細胞を含む医薬品に関するものである。
本発明の他の側面は、以下の工程を含む、樹状細胞作製方法に関するものである:
a) 未成熟樹状細胞を準備すること:
b) 未成熟樹状細胞を少なくとも1つの樹状細胞成熟因子と接触させて、それらのIL−12分泌能によって規定されるような部分的に成熟した樹状細胞(半成熟DC、smDC)を作製すること:及び
c) 工程b)のIL−12を放出する部分的に成熟した樹状細胞(半成熟DC、smDC)を、
(i) 少なくとも24時間、好ましくは少なくとも48時間、又はそれより長い継続IL−12分泌を特徴とする樹状細胞のTリンパ球刺激能を維持可能な、CD40Lから成る群より選択される少なくとも1つの免疫分子を、該少なくとも1つの分子をコードする核酸分子を導入することにより過剰発現させるために、;及び/又は
(ii) LPS/IFN−γのような第1の成熟因子に曝露した樹状細胞内で作用するか、又はLPS/IFN−γのような第1の成熟因子に曝露した樹状細胞から放出される、インターロイキン10(IL−10)及びインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)から成る群より選択される、表3及び表4に提示された遺伝子のうち少なくとも1つのような少なくとも1つのTリンパ球抑制分子の発現を阻害又は阻止するため、該少なくとも1つのTリンパ球抑制分子をコードする遺伝子又はその断片をノックアウトすることにより、又は核酸分子、好ましくはリボ核酸分子を導入することにより、樹状細胞内で活性であるか又は樹状細胞からT細胞へ送達される、少なくとも1つのTリンパ球抑制分子の発現を阻害又は阻止するために、
操作すること。
a) 腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、又は他のヒト微生物若しくは寄生性病原体から成る群;あるいは
b) アレルギーを引き起こす環境抗原、疾患を引き起こす免疫応答を開始させる自己抗原、移植抗原から成る群。
本発明の更なる側面は、好ましくは悪性血液疾患の治療に用いられる同種異系幹細胞移植の免疫学的拒絶を治療及び/又は予防するため、あるいは同種異系臓器移植拒絶を治療及び/又は予防するための医薬の製造のための、本発明の樹状細胞の使用に関するものである。
本発明を、以下の図面及び実施例によって更に説明するが、それらに限定されるものではない。
白血球アフェレーシス
Amicus白血球アフェレーシス装置(Baxter、イリノイ州ディアフィールド)を用いて、健常ボランティア及び責任ある施設内倫理委員会によって承認された臨床試験を背景に治療された各種新生物を患う患者から白血球を採取した。全ての個人は、これらの研究に対し世界医師会ヘルシンキ宣言に従ったインフォームドコンセントを与えた。Sysmex細胞カウンター(Sysmex、Bornbarch、ドイツ)で及び/又はフローサイトメトリーによって細胞数及びサブセットを測定した。
1%ヒトプールAB血漿(Octaplas、Octapharma、ウィーン、オーストリア)を添加したAIM−V(インビトロジェン、カリフォルニア州カールズバッド)又はCellGro培地(CellGenix、Freiburg、ドイツ)を用いて、先に記載されたようなプラスチック接着により単球を濃縮した。インライン手順に関して、製造者の指示に従った。Elutra細胞分離器(Gambro BCT、コロラド州レイクウッド)を用いて、遠心分離速度を2400rpmに維持しながらエルトリエーションチャンバーへ取り込むことによって、白血球アフェレーシス産物から単球を濃縮した。その後、細胞分画のために遠心分離速度及びエリトリエーション培地(PBS/HSA Baxter、ニュージャージー州ニュージャージー)の流れを一定に保った。あるいは、CD14コーティング磁気ビーズを用いて単球を磁気カラムに保持するCliniMACS細胞選択システム(Miltenyi、Bergisch Gladbach、ドイツ)で単球の選択を行った。単球を濃縮するための他の選択肢は、T及びBリンパ球の枯渇であり、Isolex300i磁気細胞選択器(Nexell、カリフォルニア州アーバイン)を用いて行った。リンパ球は、それらをCD2及びCD19コーティング磁気ビーズに接続し、流入を採取することによって磁気カラムに保持された。全ての濃縮手順の最終産物はフローサイトメトリーで特徴付けた。
白血球アフェレーシス産物及び単球濃縮産物を、全白血球、Tリンパ球、Bリンパ球、単球、及び顆粒球について、それぞれ抗CD45−FITC、抗CD3−PerCP、抗CD19−APC、抗CD14−APC、及び抗CD15−FITC(BDファーミンジェン、カリフォルニア州サンディエゴ)で標識した抗体によってTrucountシステム(ベクトン・ディッキンソン、ニュージャージー州ニュージャージー)を用いて分析した。標識細胞をFACSキャリバーフローサイトメーター(ベクトン・ディッキンソン、カリフォルニア州マウンテンビュー)で分析した。分析には好適なアイソタイプ対照抗体が含まれた。
上記それそれの濃縮手順によって単離した単球を、1×106単球/cm2の濃度で、2%プールヒトAB血漿を添加したAIM−V培地又はCellGro培地中で37℃にて、加湿インキュベーター内で6日間培養した。培地に1000U/mlヒトGM−CSF及び300U/mlヒトIL−4(CellGenix、フライブルグ、ドイツ)を添加し、第3日目に同一容量のAIM−V/2%OP又はCellGro+GM−CSF及びIL−4に交換した。第6日目に50ng/ml IFN−γ(ベーリンガー・インゲルハイム、ウィーン、オーストリア)及び1〜1000ng/mlの範囲のリポ多糖(LPS、大腸菌株O111:B4、Calbiochem、カリフォルニア州サンディエゴ、米国)を培養物へ6時間加えることによって成熟させ、半成熟(sm)DCを作製し、その後凍結した;臨床品質のLPS(US Pharmacopeia、メリーランド州ベセスダ)を用いて患者のDCワクチンを製造した。
以下の抗体:抗CD86−APC(BDファーミンジェン、カリフォルニア州サンディエゴ)、抗CD80−PE(Immunotech、ベックマン・コールター、カリフォルニア州フラートン)、抗CD83−APC(3種全てBDファーミンジェン、カリフォルニア州サンディエゴ)、抗MHC I−PE、抗MHC II−FITC(共にダコ・サイトメーション、カリフォルニア州カーピンテリア)、及び抗CD45−PerCP(BDファーミンジェン、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてDCの成熟状態を決定した。ヨウ化プロピジウム染色(シグマ、ミズーリ州セントルイス)によってDCの生存率を測定した。FACSキャリバーフローサイトメーターで細胞を分析した。分析には好適なアイソタイプ対照抗体が含まれた。
DC培養物上清中のIL−12濃度を先に記載されたようにして測定した。
同種異系混合白血球反応
同種異系応答PBMCを勾配遠心分離によって末梢血から単離した。刺激DC(10000、2000、又は400)を、2%プールヒト血漿を添加した200μl AIM−V培地中の105応答細胞と共に96穴丸底プレートに3重にして入れた。陽性基準として、105応答細胞を100ng/mlブドウ球菌エンテロトキシンA/B(SEA/SEB、トキシンテクノロジー社、フロリダ州サラソータ)で刺激した。第4日目に、共培養物を1μCi 3H−チミジン溶液(NENライフサイエンスプロダクツ、メリーランド州ボストン)と共に更に18時間インキュベートした。最後に、Skatron(Lier、ノルウェイ)ハーベスターで細胞を回収した。Triluxプレートリーダー(Wallac Oy、トゥルク、フィンランド)で取り込まれた3H−チミジンを計測した。あるいは、同種異系PBMCをCFSE(モレキュラープローブス、オレゴン州ユージーン)で標識し、1/5、1/10、1/20、1/40、及び1/80の比でDCと混合した。対照として、DCなし又はSEA/SEBを加えた。最後に、PBMCを抗CD3−PerCPで標識し、FACSキャリバーフローサイトメーターを用いて分析した。CD3陽性CFSE陰性Tリンパ球の割合を決定した。
ViraPowerTMレンチウイルス発現系(インビトロジェン製)を用いて、293FT生産用細胞株に、ウイルス構造タンパク質、ポリメラーゼ、及び逆転写酵素をコードするpLP−プラスミド(pLP/VSVG、pLP−1、pLP−2)と、GFP又はCD40Lを含有するプラスミドとを共トランスフェクションすることによってレンチウイルス粒子を作製した。共トランスフェクション後72時間に、全上清を回収し、超遠心分離で100倍に濃縮した。DCを上で概説したような条件下で培養し、成熟させた。DCはそれぞれ成熟開始後48時間又は6時間に回収した。次に未成熟smDCに、レンチウイルス粒子(250μlの100倍濃縮レンチウイルス上清/1×106DC)を6μg/mlポリブレン(シグマ−アルドリッチ製)+標準濃度のIL−4、GM−CSF、及びIFN−γと組み合わせて形質導入した。IL−12品質管理のため、24時間後に上清を採取し、48時間後に標準の手順に従ってGFP/CD40Lの発現を測定した。
DCを上で概説した標準の手順に従って製造した。第6日目に、トランスフェクション試薬(Dharmacon)を用いて製造者の指示に従い、106のDCに100pmolの遺伝子特異的siRNAをトランスフェクトした。トランスフェクション後12時間に、DCをLPS/IFN−γで6時間刺激する。使用する全てのものは先に概説した方法と同様である。
現在使用されているDC免疫医薬は、序論で概説したような、いずれかの性質の抗原を負荷している単球由来DCを使用し、DCからのIL−12放出誘発能を有する成熟刺激へ曝露する。IL−12分泌を特徴とするDC表現型は、細胞溶解性免疫を支持する1型免疫系への分極誘導能を有する。これは、刺激性DC免疫医薬は、IL−12分泌の時間ウィンドウのあいだに患者へ適用し、IL−12存在下でDCからTリンパ球への抗原提示を可能にする必要があることを暗示している(図1)。Tリンパ球刺激能又は抑制能が改善された新規の遺伝子操作されたDC免疫医薬は、DCの遺伝子操作は免疫刺激性ウィンドウをより長期間開いたままにするため、この制約を克服するものである。
IL−12分泌を特徴とするDCの免疫刺激性ウィンドウ(図1)を広げるために、DCを遺伝子操作してCD40Lを過剰発現させた。この分子は正常には活性化Tリンパ球から発現され、DC上のCD40と相互作用し、重要な活性化シグナルをDCへ伝達する。この実験は、DC免疫医薬への活性化分子導入例として設計した。しかしながら、原則として、他の刺激性分子に対して同一手順を用いることができ、又は、抑制性DC免疫医薬を設計するために、免疫抑制性分子をDCから過剰発現させることができる。具体的には、DCへのCD40L遺伝子導入の論拠は:
(i) DCを活性化Tリンパ球に対して非依存性にして、CD40LシグナルをDCへ送達する;
(ii) 構成的に活性なプロモーターからの発現によりDC自体にCD40Lが継続的に存在するために、DCをLPS/IFN−γのような慣用の成熟刺激に付した場合よりも非常に長い期間、DCがIL−12を分泌することを可能にすることを本実験において仮定し、発見した;
(iii) DCから分泌されるIL−12の全量は、LPS/IFN−γ又はCD40L/IFN−γ刺激単独と比較して非常に高く、IL−12分泌動態は刺激適用後より早く開始し質的に異なっており、したがってDC分化の免疫刺激性ウィンドウを広げた;
(iv) LPS/IFN−γへの曝露後48時間でさえ、DCがIL−12分泌能を使い果たしていた場合、CD40L遺伝子導入は、DCにIL−12分泌の第2期を開始させた(図3)。
DC免疫医薬は、免疫抑制を介在する分子の発現がノックダウンされているという仮定に基づいて、4つの標的特異的siRNAのプールを用いるRNA干渉によってDCにおけるIL−10遺伝子発現をブロックするように実験を考案した(図6)。これは、LPS/IFN−γ活性化DCにおけるIL−10発現の非常に一貫性及び再現性のあるノックダウンをもたらし、対照沈黙mDCと比較してIL−12分泌が高かった。この観察は、DCから分泌された、同一DC上のIL−10受容体へ結合するIL−10に基づいた自己分泌経路を示唆しており、下方調節されたIL−12産生をもたらす。それ以外は、CD80、CD86、MHCクラスI、及びクラスIIの発現によって評価されるように、遺伝子操作されたDCと正常DCとのあいだで免疫表現型の相違はなかった。最も重要なことは、アロMLRでは、IL−10分泌を抑制してTリンパ球を活性化するために操作されたDC免疫医薬の、対照実験と比較して非常に大きな効力が観察された。
siRNAを用いて公知免疫抑制性エフェクター分子IDOの発現をノックダウンさせた(図7)。siRNAのトランスフェクション及びIDOノックダウンの効率を最適化するために、最初にIFN−γで活性化したHeLa細胞を用いた。その後、DCを最適条件下でトランスフェクトした。HeLa細胞及びDCの両者において、ウエスタンブロット実験で立証されるようなIDOの発現を沈黙させることができた。IDO沈黙DC、寄せ集めた対照siRNAでトランスフェクトされたDC、及びiDCをアロMLR効力アッセイにて刺激因子として用いた。IDO沈黙DCの刺激性効力は、寄せ集めのsiRNAでトランスフェクトされたDC又はiDCと比較して非常に高いことが観察された。これは、CD8+CTL及びCD4+Th細胞に対しても当てはまった。
全ゲノムDNAマイクロアレイを用いて、成熟刺激LPS/IFN−γ、CD40L/IFN−γシグナル伝達、又はLPS/IFN−γ/CD40Lシグナル伝達の組み合わせ、及び適切な対照に曝露させたDCの発現プロファイルを作製した(図8)。
DC免疫医薬の特徴は遺伝子操作によって調節できる証拠が本発明によって提供される。DCにおける免疫刺激性分子の過剰発現及び免疫抑制性分子のノックダウンは、免疫刺激能を高めることを立証した。これは、DCがんワクチン又は抗感染DC免疫医薬としての適用を見い出すことができる。ここで、DCは、腫瘍由来抗原又は微生物由来抗原を負荷しており、成熟刺激へ曝露され、記載のように操作されている。更に、本明細書において提示したデータは、免疫刺激性分子をノックダウンさせることによって、及び免疫抑制性分子を過剰発現させることによって、免疫抑制性DC医薬を設計することができることを暗示する。そのような抑制性DC免疫医薬は、アレルギー又は自己免疫だけでなく、移植レシピエントの免疫系を移植組織に対して寛容化するめの移植医薬にも適用し得る。
Claims (22)
- 以下の工程:
a) 未成熟樹状細胞若しくはその前駆細胞、又は未成熟樹状細胞を少なくとも1種の樹状細胞成熟因子と2〜24時間接触させて得られる、それらのIL−12分泌能によって規定されるような部分的に成熟した樹状細胞(半成熟DC、smDC)を準備すること;
b) 工程a)の細胞を、成熟因子に曝露した樹状細胞内で作用するか又は該樹状細胞から放出され、そしてインターロイキン10(IL−10)、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)、MAPKAPK2、IRF2、PHF11、IRF4、JAK1、CEBPB、ETV6、RGS16、KIAA1659、RELA、及びJUNBから成る群より選択される少なくとも1つのTリンパ球抑制分子の発現を阻害又は阻止するために、該少なくとも1つのTリンパ球抑制分子に特異的な阻害性のリボ核酸分子を導入することにより操作すること;及び
c) 工程b)で前駆細胞を操作する場合は、前駆細胞を樹状細胞へ形質転換させる物質を加えること、
を含む方法によって得ることが可能な、部分的に成熟した樹状細胞を含む医薬品。 - 未成熟樹状細胞の前駆体、又は未成熟樹状細胞を、皮膚、脾臓、骨髄、胸腺、リンパ節、臍帯血、又は末梢血から得ることを特徴とする、請求項1に記載の医薬品。
- 少なくとも1つの樹状細胞成熟因子が、加熱不活性化若しくはホルマリン処理したカルメット・ゲラン桿菌(BCG)、大腸菌由来リポ多糖(LPS)、又は不活性化グラム陽性菌若しくはグラム陰性菌などのTLRのアゴニスト;イミダゾキノリン化合物又はそれらの誘導体;合成2本鎖ポリリボヌクレオチド;天然2本鎖RNA若しくはRNAウイルス若しくはRNAの断片、又は合成類似体;又は非メチル化CpGモチーフを含む合成若しくは天然の核酸分子;サイトカインの組み合わせ;CD40L、又はCD40Lを発現するように遺伝子操作された初代細胞若しくは細胞株、又はCD40Lの発現を生理的に上方制御する活性化Tリンパ球から成る群より選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の医薬品。
- 操作工程b)の前に、未成熟樹状細胞を少なくとも1つの樹状細胞成熟因子と少なくとも4時間接触させ、部分的に成熟した樹状細胞を生じさせることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬品。
- 未成熟又は部分的に成熟した樹状細胞に少なくとも1つの抗原を負荷することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬品。
- 少なくとも1つの抗原が、以下の群:
a) 腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、又は他のヒト微生物病原体若しくは寄生性病原体から成る群;あるいは
b) アレルギーを引き起こす環境抗原、疾患を引き起こす免疫応答を開始させる自己抗原、又は移植抗原から成る群、
から選択されることを特徴とする、請求項5に記載の医薬品。 - 成熟因子が、LPS及び/又はIFN−γである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬品。
- 以下の工程:
a) 未成熟樹状細胞を少なくとも1つの樹状細胞成熟因子と2〜24時間接触させて、それらのIL−12分泌能によって規定されるような部分的に成熟した樹状細胞(半成熟DC、smDC)を作製すること;及び
b) 工程a)のIL−12を放出する部分的に成熟した樹状細胞(半成熟DC、smDC)を、成熟因子に曝露した樹状細胞内で作用するか又は該樹状細胞から放出され、そしてインターロイキン10(IL−10)、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)、MAPKAPK2、IRF2、PHF11、IRF4、JAK1、CEBPB、ETV6、RGS16、KIAA1659、RELA、及びJUNBから成る群より選択される少なくとも1つのTリンパ球抑制性分子の発現を阻害又は阻止するために、該少なくとも1つのTリンパ球抑制分子に特異的な阻害性のリボ核酸分子を導入することにより操作すること、
を含む樹状細胞作製方法。 - 未成熟樹状細胞の前駆体又は未成熟樹状細胞又は部分的に成熟した樹状細胞を、皮膚、脾臓、骨髄、胸腺、リンパ節、臍帯血、又は末梢血から得ることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 少なくとも1つの樹状細胞成熟因子が、加熱不活性化若しくはホルマリン処理されたカルメット・ゲラン桿菌(BCG)、大腸菌由来リポ多糖(LPS)、又は不活性化グラム陽性菌若しくはグラム陰性菌のようなTLRのアゴニスト;イミダゾキノリン化合物又はそれらの誘導体;合成2本鎖ポリリボヌクレオチド;天然2本鎖RNA若しくはRNAウイルス若しくはRNA断片、又は合成類似体;又は非メチル化CpGモチーフを含む合成若しくは天然核酸分子;サイトカインの組み合わせ;CD40L、又はCD40Lを発現するように遺伝子操作された初代細胞若しくは細胞株、又はCD40Lの発現を生理的に上方制御する活性化Tリンパ球から成る群より選択されることを特徴とする、請求項8又は9に記載の方法。
- 操作工程b)の前に、未成熟樹状細胞を少なくとも1つの樹状細胞成熟因子と少なくとも4時間接触させることを特徴とする、請求項8〜10のいずれか1項記載の方法。
- 未成熟又は部分的に成熟した樹状細胞に少なくとも1種の抗原を負荷することを特徴とする、請求項8〜11のいずれか1項記載の方法。
- 少なくとも1つの抗原が以下の群:
a) 腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、又は他のヒト微生物病原体若しくは寄生性病原体から成る群;あるいは
b) アレルギーを引き起こす環境抗原、疾患を引き起こす免疫応答を開始させる自己抗原、又は移植抗原から成る群、
から選択されることを特徴とする、請求項12記載の方法。 - 成熟因子が、LPS及び/又はIFN−γである、請求項8〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項8〜14のいずれか1項記載の方法によって得ることが可能な樹状細胞。
- 請求項15記載の樹状細胞を含む、医薬組成物。
- 請求項15記載の樹状細胞又は請求項1〜7のいずれか1項記載の医薬品の、がん及び/又は微生物若しくは寄生虫感染を治療及び/又は予防するため;あるいはアレルギー、自己免疫疾患、又は幹細胞若しくは臓器移植拒絶を治療及び/又は予防するための医薬を製造するための使用。
- 医薬が、放射線療法及び/又は抗腫瘍若しくは抗微生物化学療法、あるいはアレルギー、自己免疫疾患、又は幹細胞若しくは臓器移植拒絶の治療を目的とした療法の前に、同時に、又は後に個体へ投与されることを特徴とする、請求項17に記載の使用。
- 請求項15記載の樹状細胞又は請求項1〜7のいずれか1項記載の医薬品の、アレルゲンのような環境抗原に対する免疫系、又は自己免疫疾患における自己抗原に対する免疫系の病的過剰反応によって引き起こされる免疫疾患を治療及び/又は予防するための医薬を製造するための使用。
- 医薬が、アレルギー又は自己免疫疾患の治療又は予防を目的とした他のモダリティの前に、同時に、又は後に個体へ投与されることを特徴とする、請求項19に記載の使用。
- 請求項15記載の樹状細胞又は請求項1〜7のいずれか1項記載の医薬品の、同種異系幹細胞移植の免疫学的拒絶を治療及び/又は予防するため、又は同種異系臓器移植の拒絶を治療及び/又は予防するための医薬を製造するための使用。
- 医薬が、同種異系幹細胞移植又は臓器移植の拒絶の治療又は予防を目的とした他のモダリティの前に、同時に、又は後に個体へ投与されることを特徴とする、請求項21に記載の使用。
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