JP5709755B2 - 液体鎮痛薬投与用デバイス - Google Patents

Description

本発明は、痛みを軽減する治療を行うための、特にオピオイド鎮痛薬（これに限られるものではないが）を投与するためのデバイスに関するものである。

特に本発明は、鼻腔内、口腔内、舌下などへ薬剤をスプレーする形態での投与、ないしは、とりわけオピオイド鎮痛薬の鼻腔内への投与に関連する。

現在、オピオイド鎮痛薬は激しい痛みを緩和するのに薬理学的に最も有効な手段である。その例としては、モルヒネ、ジアセチルモルヒネ（diamorphine）、コデイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、オキシコドン、メペリジン、フェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル（remifentanil）およびアルフェンタニル（alfentanil）などが含まれる。

オピオイド鎮痛薬の鼻腔内投与は、薬物分子が鼻道を速やかに通過して体循環に入ることで急性（acute）の痛みを迅速に治療する可能性を提供することから、特に有利である。

かかる迅速な治療は、鎮痛薬が適正に用いられる場合には有利なものではあるが、鎮痛薬が無意識または意図的に誤用された場合には患者の健康にとって極度に有害なものとなり得る。誤用は、例えば生命に危険を及ぼすような副作用、特に呼吸障害をもたらし得る。

結果として、オピオイド鎮痛薬の販売、処方および使用には多くの法的および調節管理（regulatory control）がある。

多くの治療への応用に対しては、１日間に数回オピオイド鎮痛薬を投与する必要がある。

オピオイド鎮痛薬が不正確に投与された結果を踏まえれば、数回の所定用量のオピオイド鎮痛薬の投与は、患者または介護人によって簡単かつ安全に行われるようにする、特に、いずれの１回においても過剰な用量の投与が行われる危険性を最小限にする要望が高いことが理解されよう。

米国特許第４，５６５，３０２明細書 米国特許第７，３４７，２００明細書 米国特許第７，１９５，１３４明細書 米国特許第６，７６９，６０１明細書 米国特許第６，６５９，３０７明細書 米国特許第６，６５１，８４４明細書 米国特許第６，４４６，６２７明細書 国際公開第２００４／０６２５６１号公報 国際公開第２００２／０９７０７号公報

本発明の全体的な目的は、上記したような意図に合致するオピオイド鎮痛薬の投与を行うためのデバイスを提供することにある。

本発明の一形態では、予め定められた容積単位用量（volume unit dose）（Ｖｕ）のオピオイド鎮痛薬を、予め定められた回数（Ｎ）だけ投与するデバイスが提供される。このデバイスは、所定充填量（Ｖｆ）のオピオイド鎮痛薬溶液を収納する密閉されたコンテナと、該収納容器に接続されたディスペンサと、を含み、該ディスペンサは、１回分の容積単位用量（Ｖｕ）を個別に、前記予め定めた回数（Ｎ）だけ繰り返し投与するべく操作可能であり、前記容積単位用量が０．０５ないし０．１５ｍｌの範囲となるように、前記ディスペンサが適応され、かつ前記溶液内の前記オピオイド鎮痛薬の濃度が選択されている。

好ましくは、前記容積単位用量は０．１ｍｌである。

概して、液体形態の前記オピオイド鎮痛薬の濃度は、０．００５ないし１０００ｍｇ／ｍｌの範囲である。

前記オピオイド鎮痛薬をフェンタニルの溶液とすることができ、前記溶液中の前記フェンタニルの濃度は、０．１ないし２０ｍｇ／ｍｌの範囲である。

好ましくは、前記オピオイド薬剤の溶液はクエン酸フェンタニルであり、該溶液中のクエン酸フェンタニルの濃度は、約０．１６ないし３１．４ｍｇ／ｍｌの範囲である。

１回あたりの容積単位用量が０．０５から０．１５ｍｌの範囲で投与されるように上記の如く定めた前記オピオイド溶液の選択によって、効果的な治療を行うべく、デバイスが１度に１回分（あるいは２回分であることもある）の容積単位用量の投与を行うことが可能となる。これは、１度の治療において、患者に対し、一方の鼻孔に１回分の容積単位用量を投与すること、あるいは双方の鼻孔に１回分の容積単位用量を投与することを意味する。これにより、１度の治療時に何回分の容積単位用量が投与されたかを理解および記憶することが、薬剤をデバイスから投与している介護者あるいは患者にとって容易となる。これはさらに、上述した回数分を超える用量が投与される可能性を低くし、従ってさらに、１度の治療時に薬剤が安全に投与される可能性を高めるものとなる。

鼻用のポンプ式供給デバイスからの溶液の投与に関連した「漸減（tailing-off）」問題があることが認識されている。すなわち、コンテナが空になって行くにつれ、ポンプを十分にプライミングすること（full priming of the pump）が当てにできなくなって行くからである。これは、ひいては、ポンプの作動時において供給される薬剤溶液の量が容積単位用量よりも少なくなり得ることを意味する。概してこれは、十分な用量が初めに投与されなかったことに気付いて患者あるいは介護者が追加の用量を投与しようとする傾向をもたらすことを意味する。

これはオピオイドの鎮痛薬の効能に関連して危険な行為である。

好ましくは、前記ディスペンサは、１回分の容積単位用量が何回投与されたかをカウントするべく作動可能なカウント手段を含み、さらに、前記カウント手段によって作動するディスペンサ停止手段（deactivating means）を含むことで、前記カウント手段が前記予め定めた回数（Ｎ）をカウントしたときに前記ディスペンサから薬剤がさらに投与されることが防止されるようにする。この回数（Ｎ）は、（いかなる用量も投与される前にコンテナに収納されている溶液の充填量（Ｖｆ）を踏まえて）選択される。十分な用量が（Ｎ）回確実に投与されるようにする、すなわち、漸減現象に至る前にデバイスからのさらなる排出を防止するべく停止手段が作動するようにするためである。

これはデバイスの安全な使用に貢献する。既に投与が行われた回数に関して患者あるいは介護者に指標（indication）を与え、さらには、予め定めた回数の容積単位用量がすべて供給された後には、コンテナ内に残っている溶液の投与が防止されるからである。

容積単位用量の予め定めた投与回数（Ｎ）は、好ましくは２ないし３０の範囲、より好ましくは３〜２０の範囲、最も好ましくは４〜８の範囲となるように選択される。

本発明の第１の実施形態に係るデバイスの模式的側面図である。 第１の実施形態に係るデバイスを傾けた状態で示す模式的側面図である。 第２の実施形態に係るデバイスを傾けた状態で示す模式的側面図である。 本発明の第２の実施形態に係るデバイスの模式的側面図である。 本発明の第３の実施形態に係るデバイスの模式的側面図である。 本発明の第４の実施形態に係るデバイスの模式的側面図である。 本発明の第５の実施形態に係るデバイスの模式的側面図である。

以下、添付の図面を参照して本発明の種々の形態を説明する。

まず図１を参照するに、密閉されたコンテナ１２およびディスペンサ１４を含む経鼻供給デバイス１０が示されている。鎮痛薬溶液１５はコンテナ１２内に収納されている。

ディスペンサ１４は、好ましくは特許文献１に開示された形式のディスペンサである（当該文献の参照によってその内容をここに含むものとする）。

従って、ディスペンサ１４は取付具本体（mounting body）１８に往復動可能に取り付けられたスプレーヘッド１６を含んでいる。本体１８はコンテナ１２に対し取り外しが防止されるようしっかりと固定されており、従ってディスペンサ１４を介して供給されるものでない限り、溶液１５に対するアクセスは許容されない。本体１８は、クリンプおよびスナップ嵌合、あるいは、本体１８上のラチェットがコンテナ上の突起に係合して本体１８が一方向にのみねじ込まれることができるようにした一方向ねじ嵌合によってコンテナに取り付けることができる。かかるコンテナの一例は仏国のSaint Gobain Desjonqueresから入手可能である。

ディスペンサ１４はさらに、取付具本体１８に取り付けられたポンプ２０を含んでいる。ポンプ２０は浸漬チューブ２２と連通する入口（不図示）を有する。浸漬チューブ２２はポンプ２０に従属してコンテナ１２の底面に向い、その終端２３が溶液１５の表面の直下に位置するようになっている。従って、ポンプ２０の作動に応じ、溶液はチューブ２２に沿ってポンプ２０の入口に引かれる。

ポンプ２０はさらに、スプレーヘッド１６に形成されたスプレーノズル２６と連通する出口（不図示）を有する。従って、ポンプ２０の作動に応じ、溶液はスプレーノズル２６から排出され、噴霧３０が形成される。

ポンプ２０は、ポンプピストンが往復運動するプライミングチャンバ（priming chamber）を有する２ストロークの往復動型のものとすることが好ましい。ピストンの一方向への運動すなわちピストンの第１ストロークによって、プライミングチャンバ内に収容された液体がスプレーノズル２６から排出され、ピストンの反対方向への運動すなわちピストンの第２ストロークによって、コンテナ１２からプライミングチャンバ内に溶液が引かれ、次の排出用第１ストロークの準備が整う。

かかるポンプでは、ノズル２６から排出される溶液の量はプライミングチャンバの容量によって定まる。この量は、前述した理由により０．０５ｍｌ〜０．１５ｍｌの範囲で選択されていることが好ましく、デバイス１０によって供給されるべき１回分の容積単位容量（Ｖｕ）を規定する。図１に示す実施形態においては、１回分の容積単位用量（Ｖｕ）は０．１ｍｌである。

ポンプ２０はスプレーヘッド１６に作動的に接続され、図１における矢印「Ｏ」の方向にヘッド１６を押下することによって、ポンプ２０が容積単位用量（Ｖｕ）の溶液を噴霧の形態で排出させる。

特許文献１に開示されたディスペンサと同様、ディスペンサ１４は、ポンプ２０が１回分の容積単位用量の溶液を供給するべく作動する度に作動するカウント手段を含んでいることが好ましい。好ましくは、図４の第５実施形態において示すように、カウント手段は、操作者（すなわち患者または介護者）に対しデバイス１０から投与された容積単位用量の投与回数を示す可視表示器３４を作動させる。

他の例として、本発明のデバイスとともに用いることができる薬剤供給デバイス用の電子式用量カウンタが特許文献２〜特許文献７に記載されている（これらの文献の参照によってそれらの内容をここに含むものとする）。

特許文献１のディスペンサによって提供されたもののように、デバイス１０は、予め定めた回数の容積単位用量の供給が行われた後にはそれ以上の溶液の排出を防止するべく作動するディスペンサ不活化手段を含んでいることが好ましい。先に示したように、回数（Ｎ）は、漸減現象を排除する目的で、十分な容積単位用量だけの溶液が排出されることを確実にするよう選択されることが好ましい。この回数（Ｎ）は、溶液の充填量（Ｖｆ）および残量（Ｖｒ）を踏まえて選択されるべきである。

この点において、コンテナ１２に収容される溶液の最少充填量（Ｖｆ）は次式
Ｖｆ＝（Ｖｕ×Ｎ）＋Ｐ＋Ｖｒ
で与えられる。ここで、Ｖｕは容積単位用量、Ｎはデバイスによる容積単位用量の投与について予め定めた回数、Ｐは初めにポンプにプライミングを行い、浸漬チューブを満たすのに必要な溶液の量、Ｖｒはコンテナ１２から全Ｎ回の容積単位用量の供給が行われた後にコンテナ１２内に残っている溶液の残量である。

漸減現象は、コンテナ１２が空に近くなったときに浸漬チューブの終端２３に空気が進入することによって引き起こされると認められる。そこで本発明では、容積単位用量のＮ回目の供給が行われた後に、浸漬チューブの終端２３が溶液１５の表面直下に浸っている状態を維持するに十分な大きさにＶｒを選択する。

浪費を避ける目的で、Ｖｒは最小限に維持されるべきであり、量（Ｖｒ）は好ましくは１ｍｌ未満、より好ましくは０．８ｍｌ未満、最も好ましくは０．６ｍｌ未満である。

この規則に従った量（Ｖｒ）を実現する目的で、コンテナ１２は、特に、使用時にコンテナ１２が一般的には鉛直から約３０度傾けられることを踏まえて、最後のＮ回目の容積単位用量の溶液が完全に供給されることを確実にするのに必要な量（Ｖｒ）を低減するのに適合した形状とされる。

これは比較目的で図２に示されている。図２Ａのコンテナは、図２Ｂのコンテナに比べてかなり広い内寸を有している。図２Ａおよび図２Ｂのコンテナを比較すると、図２Ａのコンテナでは、溶液１５の表面直下に浸漬チューブ２２の先端２３が浸っている状態（特に３０度傾けられたとき）を維持するのに、図２Ｂのコンテナよりもかなり多量の量Ｖｒを必要とすることが分かるであろう。

本発明に係るコンテナ１２の種々の設計例が図３Ａ、図３Ｂおよび図３Ｃに示されている。これらのコンテナには、コンテナが比較的大きな外容積を有することで、コンテナ１２が面（例えばテーブル面）に置かれたときの安定性をコンテナに提供する一方、溶液１５を保持するための内容積を低減することで量Ｖｒを低減する、という共通する目的を有する。

図３Ａにおいては、コンテナ１２の側壁１２ａの厚みを大とすることで内容積の低減を実現している。

図３Ｂにおいても側壁１２ａが厚くされているが、円錐を逆にした形状の内部空間が画成されている。これは、浸漬チューブ２２の幅よりも若干広い内底面をコンテナ１２に提供し、従ってチューブ２２の終端２３を浸すために少量の溶液を要するものとなる。

図３Ｃにおいては、コンテナ１２の内部空間は幅の狭い閉塞チューブ状挿入体１２ｂによって画成されている。チューブ状挿入体１２ｂの内径は浸漬チューブ２２の外径よりも若干大であり、従ってチューブ２２の先端２３を浸すために少ない量Ｖｒを要するのみである。

これらの好適なコンテナ１２の形状は外容積に対する内容積の「容積比」として表現することができる。すなわち、コンテナの内容積が６ｍｌ、外容積が１０ｍｌであれば、コンテナは容積比０．６を有するものとなる。

コンテナの内容積を測定するには、コンテナの縁まで充填するに必要な水の重量を判定してから、水の既知の密度を用い、容積を計算するのが最も簡便である。

コンテナの外容積は、コンテナの外寸を測定し、当該測定された寸法から容積を計算することができる。あるいは、コンテナを水中に沈めたときの水の重量を測定してから、水の既知の密度を用いて容積を計算することもできる。

容積比の範囲は、好ましくは０．１５ないし０．９、より好ましくは０．２ないし０．９、もっとも好ましくは０．２５ないし０．７である。

コンテナ１２はガラス、プラスチックあるいはそれらの組み合わせ、例えばプラスチック挿入体を有するガラス壜によって作製することができる。好ましいプラスチックは環状オレフィン共重合体である。

コンテナ１２内に収納される溶液１５は、好ましくはオピオイド溶液であり、これは、所要の緩和治療を提供するために１容積単位用量あたり十分な濃度のオピオイド鎮痛薬を有効成分として含んでいる。

概して、モルヒネのような作用の弱いオピオイド鎮痛薬に対しては、容積単位用量（Ｖｕ）に存在する量は、重量で言えば約１ないし５０ｍｇの範囲であり、スフェンタニルのようなより作用の強い鎮痛薬に対しては、容積単位用量（Ｖｕ）に存在する量は、重量で言えば約１ないし２００μｇの範囲である。

本発明の構成において特に使用に好適なオピオイド鎮痛薬はフェンタニルである。フェンタニル（N-(1-phenethyl-4-piperidyl)propionanilide）は、急性（acute）および慢性（chronic）の激痛を治療するのに用いられる有効なオピオイド鎮痛薬である。フェンタニルという用語にはその塩類を含むものとする。一般に、フェンタニルはクエン酸塩（citrate salt）の形態で使用される。

１回（single episode）の急性の痛みを治療するためのフェンタニルの好ましい経鼻投与用量は、溶剤として表せば、１０ないし２０００μｇの範囲であり、より好ましくは１５ないし１５００μｇの範囲、最も好ましくは２０ないし１０００μｇの範囲である。単位用量（Ｖｕ）内に存在するフェンタニルの好ましい量の重量は、溶剤として表せば、５ないし２０００μｇの範囲である。

実施例
フェンタニルを利用する経鼻投与デバイスの好適実施例を以下に詳述する。

（ｉ）薬液：溶液の大部分は好ましくは水であり、０．１ないし２０ｍｇ／ｍｌのフェンタニルを含んでおり、好ましくはクエン酸塩の形態である。ここで、０．１ｍｇ／ｍｌおよび２０ｍｇ／ｍｌのフェンタニルは、それぞれ、０．１６ｍｇ／ｍｌおよび３１．４ｍｇ／ｍｌのクエン酸フェンタニル（fentanyl citrate）にほぼ等しい。薬液は付加的に、防腐剤、強壮性（tonicity）および酸や塩基を調整してｐＨ調節する物質など、当業者によく知られた添加物を含んでいてもよい。粘度調整（viscosity-modifying）あるいはゲル形成ポリマー（ペクチン、キトサン、セルロースあるいはポロキサマー（poloxamer）など）を含んだものとすることもできる。本発明において使用に適したフェンタニルの経鼻投与用成分は、特許文献８および特許文献９に見出すことができる。

（ｉｉ）容積単位用量：スプレーポンプの作動によってスプレー供給される各用量の容積は、好ましくは０．０５ｍｌあるいは０．１ｍｌである。

（ｉｉｉ）「容積比」：先に述べたように、コンテナは好ましくは０．３〜０．７の範囲の容積比を有する。

（ｉｖ）充填量（Ｖｆ）：壜の充填量は、好ましくは０．７ないし３．５ｍｌの範囲であり、より好ましくは０．８ないし３．０ｍｌの範囲、最も好ましくは０．９ないし２．５ｍｌ、例えば１．０ないし１．８ｍｌの範囲である。

（ｖ）容積単位用量の投与回数：用量スプレーの回数は、好ましくは２ないし３０回の範囲であり、より好ましくは３ないし２０回の範囲、最も好ましくは３ないし１６回、例えば４ないし８回の範囲である。

上述し、かつ添付の図面に示された供給デバイス１２は、特に溶液１５の経鼻投与に適したものである。しかしながら、スプレーノズル２６に代え、適切な形状のノズルを選択することで、オピオイド鎮痛薬を他の経路、例えば口腔吸収あるいは舌下吸収のために口腔を介して投与するよう、デバイスを適合させることもできることがわかる。

Claims (13)

1. 容積単位用量の複数回分の液体状のオピオイド鎮痛薬を収納するコンテナから引き抜かれた予め定められた容積単位用量（Ｖｕ）のオピオイド鎮痛薬を、予め定められた回数（Ｎ）だけ、ポンプの作動に応じ浸漬チューブを介して投与するデバイスであって、所定充填量（Ｖｆ）の前記オピオイド鎮痛薬を収納する密閉されたコンテナと、該コンテナに接続されたディスペンサと、を含むデバイスにおいて、
   該ディスペンサは、１回分の容積単位用量（Ｖｕ）を個別に、前記予め定められた回数（Ｎ）だけ繰り返し投与するべく操作可能であり、前記容積単位用量が０．０５ないし０．１５ｍｌの範囲となるように、前記ディスペンサが適合し、かつ前記オピオイド鎮痛薬の濃度が選択されており、前記ディスペンサは、１回分の容積単位用量が何回投与されたかをカウントするべく作動可能なカウント手段と、該カウント手段によって作動するディスペンサ停止手段とを含み、
   前記予め定められた回数（Ｎ）と前記所定充填量（Ｖｆ）と前記１回分の容積単位用量（Ｖｕ）との関係は式
   Ｖｆ＝（Ｖｕ×Ｎ）＋Ｐ＋Ｖｒ
   に基づいて定められ、該式において、Ｐは、前記ポンプに初期プライミングを行うとともに前記浸漬チューブに充填を行うのに要する容積であり、Ｖｒは、前記容器からＮ回の容積単位用量の供給が行われた後に前記コンテナに残っている液体状のオピオイド鎮痛薬の残量であって、かつ前記予め定めた回数（Ｎ）の最後であるＮ回目の容積単位用量の供給後における前記液体の表面下に、前記浸漬チューブの終端が浸っている状態を維持するのに必要十分な量であり、
   前記カウント手段が前記予め定められた回数（Ｎ）をカウントしたときに前記ディスペンサ停止手段によって前記ディスペンサからの薬剤のさらなる投与が防止されることで、前記ディスペンサの作動時において前記オピオイド鎮痛薬の量が前記１回分の容積単位用量よりも少なくなる漸減現象に至ることが防止されるようにしたことを特徴とするデバイス。
2. 前記容積単位用量は０．１ｍｌであることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
3. 前記オピオイド鎮痛薬の濃度は、０．００５ｍｇ／ｍｌないし１０００ｍｇ／ｍｌの範囲であることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
4. 前記オピオイド鎮痛薬はフェンタニルの溶液であり、前記溶液中のフェンタニルの濃度は０．１ないし２０ｍｇ／ｍｌの範囲であることを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
5. 前記フェンタニルの溶液はクエン酸フェンタニルの溶液であり、該溶液中のクエン酸フェンタニルの濃度は、約０．１６ないし３１．４ｍｇ／ｍｌの範囲であることを特徴とする請求項４に記載のデバイス。
6. 前記予め定められた回数（Ｎ）は２ないし３０回の範囲であることを特徴とする請求項１ないし請求項５のいずれかに記載のデバイス。
7. 前記予め定められた回数（Ｎ）は４ないし８回の範囲であることを特徴とする請求項６に記載のデバイス。
8. 前記ディスペンサは前記ポンプとして２ストローク型のポンプを含む鼻スプレーディスペンサであり、前記ポンプは、一方向への第１ストロークの完了によって前記容積単位用量の排出を行うよう作動可能であるとともに、反対方向への第２ストロークの完了によって前記ポンプへの再充填が行われるべく作動可能であり、前記ポンプはさらに、前記コンテナ内の前記液体状の鎮痛薬を前記ポンプに供給するために、前記コンテナ内に延在する浸漬チューブを含んでいることを特徴とする請求項６または請求項７に記載のデバイス。
9. 前記コンテナは、外容積に対する内容積の割合である内／外容積比が０．１５ないし０．９の範囲であることを特徴とする請求項１ないし請求項８のいずれかに記載のデバイス。
10. 前記内／外容積比が０．２５ないし０．７の範囲であることを特徴とする請求項９に記載のデバイス。
11. 前記予め定められた回数（Ｎ）は、全Ｎ回分の用量の完全な投与が確実に行われるように選択されていることを特徴とする請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載のデバイス。
12. 前記コンテナは、最後のＮ回目の容積単位用量が完全に供給されることを確実にするのに必要な量（Ｖｒ）を低減するのに適合していることを特徴とする請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載のデバイス。
13. 前記コンテナは、円錐を逆にした形状の内部空間を有することを特徴とする請求項１２に記載のデバイス。

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