MXPA06010062A - Sistema para suministrar opioides. - Google Patents

Abstract

Una formulacion opioide para administracion pulmonar en el tratamiento o control del dolor, un dispositivo de suministro de un farmaco pulmonar que la contiene, un metodo de administracion, un estuche que la contiene y usos de la misma. La formulacion contiene por lo menos un opioide de accion rapida y preferiblemente tambien contiene un opioide de efecto sostenido para reducir la frecuencia de administracion. La invencion emplea los efectos secundarios de la formulacion opioide permitiendo que los pacientes auto-limiten el consumo del farmaco, evitando asi toxicidad mientras se logra la analgesia. Se emplea un modelo farmacodinamico y farmacocineico para determinar las formulaciones optimas del farmaco y los parametros optimos para su administracion.

Description

la sedación y la disminución de la motilidad intestinal, efectos colaterales tales como nausea, vomito, retención urinaria, prurito, depresión ventilatoria, adicción y toxicidad tal como depresión ventilatoria severa, pérdida de la conciencia y muerte. Los opioides difieren unos de otros en muchas formas, incluyendo sus vías de administración, su composición fisicoquímica, su velocidad de absorción del fármaco, su farmacocinética, y su farmacodinámica . Las vías no invasivas de la administración del opioide incluyen la oral, rectal, transdérmica, transmucosa, y vía inhalación. Las vías invasivas de la administración de opioides incluyen intravenosa, intramuscular, epidural, espinal, y mediante inyección en las articulaciones. Cuando se inyectan de forma intravenosa, algunos opioides entran rápidamente al cerebro y a la medula espinal y así tienen una iniciación muy rápida del efecto farmacológico (e.g. , alfentanilo y remifentanilo) , mientras que otros se absorben lentamente en el sitio de acción y tienen una iniciación muy lenta del efecto farmacológico (e.g., morfina) . De manera similar, para algunos opioides el efecto farmacológico es de muy corta duración, debido al metabolismo muy rápido (e.g., remifentanilo) , mientras que otros opioides pueden tener un metabolismo muy lento y un efecto prolongado (e.g., metadona) . En términos de la farmacodinámica, la potencia de los opioides cubre cerca de 5 ordenes de magnitud, desde opioides extraordinariamente potentes tales como carfentanilo y etorfina (ambos se usan aturdir a elefantes) hasta fármacos relativamente menos potentes tales como metadona y morfina. Las potencias equivalentes de los opioides (medidas como una relación de equivalencia terapéutica") están bien establecidas en la literatura y son frecuentemente usados cuando se cambia el régimen de tratamiento de un paciente de un opioide a otro. A pesar de estas diferencias, todos los opioides tienen el mismo potencial para producir tanto niveles profundos de analgesia como una toxicidad de hipoxia, que puede ser fatal. Debido al riesgo de hipoxia, los médicos están renuentes a usar dosis apropiadas de opioides para tratar dolor agudo y crónico. Como resultado, cientos de miles de pacientes que podrían recibir un mejor control del dolor reciben dosis inadecuadas de opioides. A la inversa, aún con un enfoque comprensiblemente cauteloso por parte de la comunidad al cuidado de la salud en el tratamiento del dolor, cada año, muchos pacientes mueren debido a la depresión ventilatoria inducida por opioides. El dolor es elevadamente variable y elevadamente subjetivo. Diferentes pacientes responden de manera diferente a los opioides. Como resultado, diferentes pacientes necesitan diferentes cantidades de analgesia para tratar su dolor. Como tal, se ha hecho deseable permitir que los pacientes varíen la cantidad de analgésicos que ellos reciben. Un intento para ajustar mejor la dosis de opioides en pacientes ha sido la introducción de la "analgesia controlada para el paciente" ("PCA" por sus siglas en ingles ("patient controlled analgesia")) (Ballantyne JC, et al. Postoperative patient-controlled analgesia: eta-analyses of initial randomized control triáis. J. Clin. Anesth. 1993: 5: 182-193.) Con el sistema PCA, el paciente debe estar despierto, y debe activar un mecanismo de suministro para recibir más opioides antes de que el fármaco sea proporcionado. Si el paciente llega a tener una sobredosis del opioide, entonces el paciente estará inconsciente y no pedirá más fármaco. De esta manera, el sistema PCA usa un efecto colateral del opioide, sedación, para limitar la cantidad del opioide proporcionada. Un problema con el sistema PCA es que el fármaco es inyectado rápidamente después de que el paciente lo pide (generalmente, el marco de tiempo de la administración del fármaco es menor de 1 minuto) y debido a que el fármaco que más frecuentemente se usa en el PCA es la morfina, un fármaco que es lentamente transferido desde el plasma al sitio de acción, esto resulta en un retraso entre la petición del paciente del fármaco y el efecto analgésico del fármaco. Como resultado de este retraso, los pacientes a menudo piden una segunda (o tercera) dosis del fármaco mientras que el nivel de efecto del opioide de la primera inyección aún está en aumento. Los sistemas PCA incluyen un periodo de "bloqueo" (comúnmente 5 minutos) , que ayuda a evitar que los pacientes sean administrados con más opioide mientras que el efecto f rmacológico del opioide continua aumentando. Los periodos de boqueo generalmente son controlados, definidos o programados por el proveedor al cuidado de la salud, y han existido muchos casos en los cuales el error del usuario o la inadvertencia en la programación del periodo de bloqueo ha resultado en la muerte del paciente. El paciente también se siente con frecuencia frustrado por bloqueo, ya que diminuye el control de la dosificación del paciente. Otras desventajas del PCA incluyen la administración invasiva parenteral (intravenosa) asi como las costosas bombas de infusión que restringen asi el uso del PCA a pacientes institucionalizados . Un segundo intento para el mejor ajuste de la dosificación de opioides en pacientes está en la autoadministración de óxido nitroso durante el trabajo de parto asociado con el nacimiento de un bebé. Una mascara de óxido nitroso es mantenida a la cara de la paciente durante las contracciones, y se libera de la cara cuando se alcanza una analgesia adecuada. Sin embargo, este mecanismo es una valoración del efecto analgésico y no se usa como un mecanismo de seguridad, ya que la sobredosis de óxido nitroso usando este sistema de administración no es de un interés significativo. Además, el óxido nitroso es un gas que requiere un tanque de acero pesado para almacenar y un sistema de suministro complejo para su administración. Por tanto, el uso de óxido nitroso primeramente está restringido para un ambiente hospitalario y no para pacientes ambulatorios. Un problema potencial adicional con el óxido nitroso se relaciona con su baja potencia y con ello a la necesidad de administrar una alta concentración (más del 50%) de óxido nitroso en oxigeno con un potencial de una mezcla hipóxica. La presente invención investiga el uso de las dos respuestas fisiológicas de los opioides: la sedación y la depresión ventilatoria, para limitar la dosis total de opioides que los pacientes reciben. De esta manera, la invención busca incrementar la seguridad de la administración farmacológica del opioide más allá de lo que actualmente se logra con el PCA o con otros métodos existentes de administración de opioides con los cuales se usa solamente un efecto colateral para limitar la exposición de los pacientes a niveles peligrosamente altos de los efectos farmacológicos del opioide. La invención también mejora el uso de la sedación eliminando la necesidad de un periodo de "bloqueo", actualmente necesario en los sistemas PCA, y eliminando la frustración y el posible error del usuario. SUMARIO DE LA INVENCION Por lo tanto, la presente invención proporciona de conformidad con un primer aspecto, una formulación opioide para usarse en un método que proporciona analgesia a un paciente mientras que evita la toxicidad; el método comprende inhalar continuamente la formulación usando un dispositivo de entrega de fármaco pulmonar para producir analgesia, y detener la inhalación cuando se logra una analgesia satisfactoria o al inicio de un efecto colateral; el dispositivo de entrega del fármaco pulmonar está adaptado para depositar partículas de la formulación en los pulmones en una velocidad efectiva; la formulación comprende una cantidad efectiva de por lo menos un opioide de inicio rápido y por lo menos un opioide de efecto sostenido, y un portador farmacéuticamente aceptable, la concentración y el tipo de cada opioide se seleccionan de tal forma que, durante la inhalación, sea lograda la analgesia antes del inicio de dicho efecto colateral, y el inicio del efecto colateral ocurra antes del inicio de la toxicidad, y de tal forma que la concentración plasmática total máxima del opioide no alcance niveles tóxicos, con lo cual el inicio de dicho efecto colateral puede ser usado por el paciente para suspender la inhalación evitando la toxicidad. En una modalidad, la formulación es tal que la concentración y el tipo de cada opioide se seleccionan tal que la concentración plasmática del opioide máxima total en la iniciación del efecto colateral es no menor del 66%, o es no menor del 80% de la concentración plasmática opioide máxima total. En otra modalidad, la formulación es tal que por lo menos un opioide de inicio rápido es fentanilo, alfentanilo, sufentanilo o remifentanilo . En otra modalidad, el por lo menos un opioide de efecto sostenido es morfina, morfina-6-glucuronida, metadona, hidromorfona, meperidina, un opioide encapsulado en un portador biocompatible que retrasa la liberación del fármaco en la superficie del pulmón, o un opioide encapsulado liposomalmente . El opioide encapsulado liposomalmente puede ser fentanilo encapsulado liposomalmente. En una modalidad, la formulación del opioide tiene una concentración del opioide total de desde 250 a 1500 mcg/min . En una modalidad, los opioides en la formulación consisten de fentanilo libre y fentanilo encapsulado liposomalmente . En una modalidad, la relación de la concentración de fentanilo libre con respecto al fentanilo encapsulado liposomalmente es de 1:5 a 2:1. En otra modalidad, la relación de la concentración de fentanilo libre con respecto al fentanilo encapsulado liposomalmente es de aproximadamente 2:3. En otra modalidad, la formulación opioide contiene fentanilo libre en una concentración de desde 100 a 750 mcg/ml. En otra modalidad, la formulación opioide contiene fentanilo liposomalmente encapsulado en una concentración de desde 250 a 1500 mcg/ml. En otra modalidad, la formulación opioide tiene una concentración de opioide total de aproximadamente 500 mcg/ml, una concentración de fentanilo libre de aproximadamente 200 mcg/ml y una concentración de fentanilo liposomalmente encapsulado de aproximadamente 300 mcg/ml. En otra modalidad, la formulación contiene dos o más opioides diferentes, excluyendo una formulación en donde los únicos dos opioides son fentanilo libre y fentanilo encapsulado liposomalmente. En otra modalidad, los opioides en la formulación consisten de alfentanilo y morfina. En otra modalidad, la formulación contiene alfentanilo en una concentración de desde 300 a 6700 mcg/ml. En otra modalidad, la formulación contiene morfina en una concentración de desde 650 a 13350 mcg/ml. Otro aspecto de la invención es un método para administrar una formulación opioide para proporcionar analgesia a un paciente evitando al mismo tiempo la toxicidad, que comprende las etapas de: inhalar continuamente la formulación usando un dispositivo de suministro de fármaco pulmonar adaptado para suministrar partículas en aerosol de la formulación hacia los pulmones a una velocidad efectiva para producir analgesia; y detener la inhalación cuando se logra una analgesia satisfactoria o al inicio de un efecto colateral; en donde la formulación comprende una cantidad efectiva de por lo menos un opioide de inicio rápido y un portador farmacéuticamente aceptable; la concentración y tipo de cada opioide, y la velocidad efectiva de entrega de las partículas son seleccionadas de tal forma que, durante la inhalación, se logra la analgesia antes del inicio del efecto colateral, y el inicio de dicho efecto colateral ocurre antes del inicio de la toxicidad, y tal forma que la concentración plasmática del opioide total máxima no alcanza niveles tóxicos, con lo cual, el inicio de dicho efecto colateral puede ser usado por el paciente para detener la inhalación para evitar la toxicidad. En una modalidad, la formulación es dispensada mediante el dispositivo de entrega de fármaco pulmonar en un diámetro aerodinámico promedio de masa de desde 1 a 5 mieras. En otra modalidad, la formulación es dispensada mediante el dispositivo de entrega de fármaco pulmonar en un diámetro aerodinámico promedio de masa de desde 1 a 3 mieras . En otra modalidad, la formulación es dispensada mediante el dispositivo de entrega de fármaco pulmonar en un diámetro aerodinámico promedio de masa de desde 1.5 a 2 mieras . Otra modalidad de la invención es el método en donde la concentración y tipo de cada opioide se selecciona de forma tal que la concentración plasmática del opioide máxima total al inicio del efecto colateral es no menor de 66%, u 80% de la concentración plasmática del opioide total máxima . Otra modalidad de la invención es el método en donde el por lo menos un opioide de inicio rápido se selecciona a partir de fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo . Otra modalidad de la invención es el método que comprende además una cantidad efectiva de por lo menos un opioide de efecto sostenido para proporcionar alivio sostenido, en donde la concentración y tipo de cada opioide en la formulación se selecciona de forma tal que, durante la inhalación, se logra la analgesia antes del inicio del efecto colateral, y el inicio del efecto colateral ocurre antes del inicio de la toxicidad, y tal que la concentración plasmática del opioide total máxima no alcanza niveles tóxicos, con lo cual, el inicio del efecto colateral puede ser usado por el paciente para detener la inhalación para evitar la toxicidad. Otra modalidad es el método en donde el por lo menos un opioide de efecto sostenido se selecciona a partir de morfina, morfina-6-glucuronida, metadona, hidromorfona, meperidina, un opioide encapsulado en un portador biocompatible que retrasa la liberación del fármaco en la superficie del pulmón y un opioide liposomalmente encapsulado . Otra modalidad es el método en donde el opioide encapsulado liposomalmente es fentanilo encapsulado liposomalmente. Otra modalidad es el método en donde el por lo menos un opioide de efecto sostenido se selecciona a partir de morfina y fentanilo encapsulado liposomalmente. Otra modalidad es el método en donde los opioides en la formulación consisten de fentanilo libre y fentanilo encapsulado liposomalmente. Otra modalidad es el método en donde la relación de la concentración de fentanilo libre con respecto a fentanilo encapsulado liposomalmente es de 1:5 a 2:1. Otra modalidad es el método en donde la relación de la concentración de fentanilo libre con respecto al fentanilo encapsulado liposomalmente es de aproximadamente 2:3. Otra modalidad es el método en donde la concentración de opioide total es desde 250 a 1500 mcg/ml. Otra modalidad es el método en donde la formulación comprende fentanilo libre en una concentración de desde 100 a 750 mcg/ml. Otra modalidad es el método en donde la formulación comprende fentanilo encapsulado liposomalmente en una concentración de desde 250 a 1500 mcg/ml. Otra modalidad es el método en donde la concentración de opioide total es de aproximadamente 500 mcg/ml, la concentración de fentanilo libre es de aproximadamente 200 mcg/ml y la concentración de fentanilo encapsulado liposomalmente es de aproximadamente 300 mcg/ml. Otra modalidad es el método en donde desde 4 a 50 mcg/min de fentanilo libre es depositado en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el método en donde se deposita en los pulmones de 10 a 20 mcg/min de fentanilo libre durante la inhalación. Otra modalidad es el método en donde se deposita en los pulmones aproximadamente 15 mcg/min de fentanilo libre durante la inhalación. Otra modalidad es el método en donde se deposita en los pulmones de 5 a 150 mcg/min de fentanilo encapsulado liposomalmente durante la inhalación. Otra modalidad es el método en donde se deposita en los pulmones de 10 a 90 mcg/min de fentanilo encapsulado liposomalmente durante la inhalación. Otra modalidad es el método en donde se deposita en los pulmones de 15 a 60 mcg/min de fentanilo encapsulado liposomalmente durante la inhalación. Otra modalidad es el método en donde se deposita en los pulmones de 20 a 45 mcg/min de fentanilo encapsulado liposomalmente durante la inhalación. Otra modalidad es el método en donde se deposita en los pulmones de 5 a 200 mcg/min de opioide total durante la inhalación . Otra modalidad es el método en donde se deposita en los pulmones de 10 a 40 mcg/min del opioide total durante la inhalación. Otra modalidad es el método en donde se deposita en los pulmones de 30 a 35 mcg/min del opioide total durante la inhalación.

Otra modalidad es el método en donde la formulación comprende dos o más opioides diferentes, excluyendo una formulación en donde los únicos dos opioides son fentanilo libre y fentanilo encapsulado liposomalmente. Otra modalidad es el método en donde la administración tiene lugar entre 50 y 500 inhalaciones. Otra modalidad es el método en donde los opioides en la formulación consisten de alfentanilo y morfina. Otra modalidad es el método en donde la formulación contiene alfentanilo en una concentración de desde 300 a 6700 mcg/ml. Otra modalidad es el método en donde se deposita en los pulmones de 100 a 500 mcg/min de alfentanilo durante la inhalación. Otra modalidad es el método en donde se deposita en los pulmones aproximadamente 250 mcg/min de alfentanilo durante la inhalación. Otra modalidad es el método en donde la formulación contiene morfina en una concentración de desde 650 a 13350 mcg/ml . Otra modalidad es el método en donde se deposita en los pulmones de 100 a 2000 mcg/min de morfina durante la inhalación . Otra modalidad es el método en donde se deposita en los pulmones de 200 a 1000 mcg/min de morfina durante la inhalación . Otra modalidad es el método en donde se deposita en los pulmones aproximadamente 500 mcg/min de morfina durante la inhalación. Otro aspecto de la invención es el uso de un efecto colateral de un opioide para prevenir la toxicidad por opioides . Otro aspecto de la invención es un dispositivo pulmonar para suministrar un fármaco que contiene una formulación opioide para producir analgesia en un paciente, que comprende : un recipiente que contiene una formulación como se describió anteriormente; una salida acoplada al recipiente; medios acoplados al recipiente para dispensar partículas de la formulación a través de dicha salida y hacia los pulmones mediante la acción de un esfuerzo consciente del paciente y a una velocidad efectiva con lo cual, durante la inhalación, se logra la analgesia antes del inicio de un efecto colateral del opioide, y el inicio de dicho efecto colateral ocurre antes del inicio de la toxicidad, y tal que la concentración plasmática máxima del opioide total no alcanza niveles tóxicos, y con lo cual el inicio de los efectos colaterales puede ser usados por el paciente para terminar la inhalación evitando la toxicidad.

Otro aspecto de la invención es un dispositivo de entrega de fármaco pulmonar que contiene una formulación opioide para producir analgesia en un paciente, el dispositivo comprende: un recipiente que contiene una formulación que comprende una cantidad efectiva de al menos un opioide de inicio rápido y un portador farmacéuticamente aceptable ; una salida acoplada al recipiente; medios acoplados al recipiente para dispensar las partículas de dicha formulación a través de la salida y hacia los pulmones, y medios que requieren el esfuerzo conciente del paciente para accionarse; en donde la concentración y tipo de cada opioide y la velocidad efectiva de entrega o suministro de las partículas son seleccionados tal que, durante la inhalación, se logra la analgesia antes del inicio de dicho efecto colateral, y el inicio de dicho efecto colateral ocurre antes del inicio de la toxicidad, y tal que la concentración plasmática del opioide total máxima no alcanza los niveles tóxicos, con lo cual el inicio de dicho efecto colateral puede ser usado por el paciente para detener la inhalación evitando la toxicidad. Otra modalidad es que el dispositivo que además comprende medios para controlar la velocidad de suministro para limitar la velocidad a la cual es dispensada la formulación por debajo de un umbral seleccionado. Otra modalidad es el dispositivo en donde la salida comprende un ventanaje el cual debe ser sellado por los labios del paciente a fin de que la formulación sea dispensada. Otra modalidad es el dispositivo en donde el medio dispensador es accionado por la respiración. Otra modalidad, es el dispositivo en donde las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de desde 1 a 5 mieras. Otra modalidad es el dispositivo en donde las partículas tienen un diámetro medio de masa de desde 1 a 3 mieras . Otra modalidad es el dispositivo en donde las partículas tienen un diámetro medio de masa de desde 1.5 a 2 mieras. Otra modalidad es el dispositivo en donde la concentración y tipo de cada opioide se selecciona de modo tal que la concentración total máxima en plasma del opioide al inicio del efecto colateral es no menor del 66% de la concentración total máxima en plasma del opioide. Otra modalidad es el dispositivo en donde la concentración y tipo de cada opioide se selecciona de modo tal que la concentración total máxima en plasma del opioide al inicio del efecto colateral es no menor del 80% de la concentración total máxima en plasma del opioide. Otra modalidad es el dispositivo en donde el por lo menos un opioide de rápido inicio se selecciona a partir de fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo . Otra modalidad es el dispositivo que además comprende una cantidad efectiva de por lo menos un opioide de efecto sostenido para proporcionar un alivio sostenido, en donde la concentración y tipo de cada opioide en la formulación se selecciona tal que, durante la inhalación, se logra la analgesia antes del inicio de dicho efecto colateral, y el inicio de dicho efecto colateral ocurre antes del inicio de la toxicidad, y tal que la concentración máxima total en plasma del opioide no alcanza niveles tóxicos, con lo cual el inicio del efecto colateral puede ser usado por el paciente para terminar la inhalación para evitar la toxicidad . Otra modalidad es el dispositivo en donde el por menos un opioide de efecto sostenido está seleccionado a partir de morfina, morfina-6-glucuronida, metadona, hidromorfona, meperidina, un opioide encapsulado en un portador biocompatible que retrasa la liberación del fármaco en la superficie del pulmón y un opioide encapsulado liposomalmente . Otra modalidad es el dispositivo en donde el opioide liposomalmente encapsulado es fentanilo liposomalmente encapsulado . Otra modalidad es el dispositivo en donde el por lo menos un opioide de efecto sostenido está seleccionado a partir de morfina y fentanilo liposomalmente encapsulado. Otra modalidad es el dispositivo en donde los opioides en la formulación consisten de fentanilo libre y fentanilo liposomalmente encapsulado. Otra modalidad es el dispositivo en donde la relación de la concentración de fentanilo libre con respecto al fentanilo liposomalmente encapsulado es desde 1:5 a 2:1. Otra modalidad es el dispositivo en donde la relación de la concentración de fentanilo libre con respecto a fentanilo liposomalmente encapsulado es de aproximadamente 2:3. Otra modalidad es el dispositivo en donde la concentración total de opioide es desde 250 a 1500 mcg/ml.

Otra modalidad es el dispositivo en donde la formulación comprende fentanilo libre en una concentración de desde 100 a 750 mcg/ml. Otra modalidad es el dispositivo en donde la formulación comprende fentanilo liposomalmente encapsulado en una concentración de desde 250 a 1500mcg/ml Otra modalidad es el dispositivo en donde la concentración total de opioide es aproximadamente 500 mcg/ml, la concentración de fentanilo libre es de aproximadamente 200 mcg/ml y la concentración de fentanilo liposomalmente encapsulado es de aproximadamente 300 mcg/ml . Otra modalidad es el dispositivo en donde de 4 a 50 mcg/min de fentanilo libre se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde de 10 a 20 mcg/min de fentanilo libre se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde aproximadamente 15 mcg/min de fentanilo libre se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde de 5 a 150 mcg/min de fentanilo liposomalmente encapsulado se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde de 10 a 90 mcg/min de fentanilo liposomalmente encapsulado se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde de 15 a 60 mcg/min de fentanilo liposomalmente encapsulado se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde de 20 a 45 mcg/min de fentanilo liposomalmente encapsulado se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde de 5 a 200 mcg/min del opioide total se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde de 10 a 40 mcg/min del opioide total se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde de 30 a 35 mcg/min del opioide total se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde la formulación comprende dos o más opioides diferentes, excluyendo una formulación en la cual los únicos dos opioides son fentanilo libre y fentanilo liposomalmente encapsulado . Otra modalidad es el dispositivo en donde los opioides en la formulación consiste de alfentanilo y morfina. Otra modalidad es el dispositivo en donde la formulación contiene alfentanilo en una concentración de desde 300 a 6700 mcg/ml. Otra modalidad es el dispositivo en donde desde 100 a 500 mcg/ml de alfentanilo se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde aproximadamente 250 mcg/ml de alfentanilo se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde la formulación contiene morfina en una concentración de desde 650 a 13350 mcg/ml . Otra modalidad es el dispositivo en donde desde 100 a 2000 mcg/min de morfina se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde desde 200 a 1000 mcg/min de morfina se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde aproximadamente 500 mcg/min de morfina se deposita en los pulmones durante la inhalación. Otra modalidad es el dispositivo en donde los medios dispensan entre 0.2% a 1% de la formulación por inhalación.

Otro aspecto de la invención es un estuche de administración de opioides que comprende: un dispositivo de suministro de fármaco pulmonar como se describió anteriormente; e instrucciones para usar el dispositivo que comprende las etapas de inhalar continuamente la formulación usando el dispositivo y deteniendo la inhalación cuando se alcanza la analgesia satisfactoria o al inicio de un efecto colateral . Otro aspecto de la invención es un estuche de administración de opioides que comprende: una formulación que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un opioide de inicio rápido y un portador farmacéuticamente aceptable; un dispositivo de suministro de fármaco pulmonar que comprende un recipiente, una salida acoplada al recipiente, medios acoplados al recipiente para dispensar partículas de la formulación contenidas en el mismo a través de dicha salida y hacia los pulmones a través del accionamiento mediante el esfuerzo conciente del paciente y a una velocidad efectiva con lo cual, durante la inhalación, se logra la analgesia antes del inicio de un efecto colateral del opioide, y el inicio de dicho efecto colateral ocurre antes del inicio de la toxicidad, y tal que la concentración total máxima en plasma del opioide no alcanza niveles tóxicos, y con lo cual el inicio de dicho efecto colateral puede ser usado por el paciente para terminar la inhalación evitando la toxicidad; e instrucciones para usar el dispositivo que comprenden las etapas de rellenar el recipiente con la formulación, inhalando continuamente la formulación usando el dispositivo, y deteniendo la inhalación cuando se logra una analgesia satisfactoria o al inicio de un efecto colateral . Otra modalidad es el estuche de administración del opioide en el cual la formulación comprende una cantidad efectiva de al menos un opioide de efecto sostenido.

Otro aspecto de la invención es una formulación opioide para usarse en un método para proporcionar analgesia a un paciente, que comprende: 150 a 250 mcg/ml de fentanilo libre; 200 a 400 mcg/ml de fentanilo liposomalmente encapsulado; y un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es una formulación opioide para usarse en un método para proporcionar analgesia a un paciente a través de una vía de administración pulmonar, que comprende: dos o más opioides diferente, excluyendo una formulación en la cual los únicos dos opioides son fentanilo y fentanilo liposomalmente encapsulado; un portador farmacéuticamente aceptable. De conformidad con otros aspectos de la invención, se proporciona un uso de la presente formulación para proporcionar analgesia a un paciente y en la preparación de un medicamento pata hacer lo mismo. Las formulaciones del fármaco útiles y los parámetros para administración de conformidad con la presente invención pueden ser determinados por una persona experta en el arte basada en datos farmacológicos conocidos asi como a través de modelación farmacocinética y farmacodinámica como aquí se describe. Tal modelación tiene el propósito de asegurar que el efecto analgésico es logrado antes del inicio de un efecto colateral y tal que el inicio del efecto colateral ocurre antes que la toxicidad, y para asegurar que una vez que el paciente detiene la inhalación de la formulación, no continuará aumentando la concentración del opioide total en el plasma hasta niveles tóxicos. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un diagrama de flujo que representa un modelo de simulación por computadora para sedación. La Figura 2 es un diagrama de flujo que representa un modelo de simulación por computadora para depresión ventilatoria . La Figura 3 es un diagrama de flujo que representa un modelo de simulación por computadora para un dispositivo de inhalació . La Figura 4 es un diagrama de flujo que representa un modelo de simulación por computadora para el perfilado farmacocinético del opioide según se administra a un paciente a través de la via pulmonar. Las Figuras 5A y 5B, juntas, son un diagrama de flujo que representa la simulación por computadora Stella™ de la farmacocinética de la administración de un solo opioide. La Figura 5A muestra los aspectos del Modelo Farmacocinético y el Modelo de Dispositivo de la simulación, la Figura 5B muestra los aspectos del Modelo de Depresión Ventilatoria y los aspectos del Modelo de Sedación de la simulación. La Figura 6 es una gráfica que muestra el resultado de salida de la simulación por computadora Stella® de la Figuras 5A y 5B (modelos de depresión ventilatoria y de sedación inhabilitados) expresada como una función del tiempo de la cantidad de opioide en el dispositivo de inhalación y en los pulmones del paciente. La Figura 7 es una gráfica que muestra el curso del tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por computadora Stella® de la Figuras 5A y 5B (modelos de sedación y depresión ventilatoria inhabilitados) . La Figura 8 es una gráfica que muestra el curso del tiempo de la cantidad de opioide en el dispositivo de inhalación y en los pulmones del paciente, en la simulación de computadora de las Figuras 5A y 5B (modelo de depresión ventilatoria habilitado, modelo de sedación inhabilitado) .

La Figura 9 es una gráfica que muestra el curso del tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por computadora Stella® de las Figuras 5A y 5B (modelo de depresión ventilatoria habilitado, modelo de sedación inhabilitado) . La Figura 10 es una gráfica que muestra el curso del tiempo de la cantidad de opioide en el dispositivo de inhalación y en el pulmón del paciente, en la simulación por computadora Stella® de las Figuras 5A y 5B (Modelos de depresión ventilatoria y de sedación habilitados) . La figura 11 es una gráfica que muestra el curso del tiempo con respecto a la depresión ventilatoria en la simulación por computadora Stella® de las Figuras 5A y 5B (modelos de depresión ventilatoria y sedación habilitados) .

La Figura 12 es un diagrama de flujo que representa un modelo de simulación por computadora para la administración de dos opioides. Las Figuras 13A, 13B y 13C, juntas, son un diagrama de flujo que representa la simulación por computadora Stella® de la farmacocinética de la administración de dos opioides.

La Figura 14 es una gráfica que muestra el resultado de la simulación por computadora Stella® de las Figuras 13A, 13B y 13C expresado en función del tiempo de la cantidad total de opioide en el dispositivo de inhalación y en el pulmón del paciente (modelos de depresión ventilatoria y sedación habilitados) . La Figura 15 es una gráfica que muestra el curso del tiempo de la concentración de cada opioide y del opioide total en el sitio de efecto en la simulación por computadora Stella® de las Figuras 13A, 13B y 13C (modelos de depresión ventilatoria y sedación habilitados) . La Figura 16 es una gráfica que muestra el curso del tiempo de la depresión ventilatoria durante y después del suministro de opioides en la simulación por computadora Stella® de las Figuras 13A, 13B y 13C (modelos de depresión ventilatoria y de sedación habilitados) . Las Figuras 17A, 17B y 17C, juntas, son un diagrama de flujo que representa la simulación por computadora Stella® de la farmacocinética de la administración de dos opioides, en donde los dos opioides administrados son alfentanilo y morfina. Las Figuras 17A y 17B muestran el Modelo del Dispositivo y los aspectos del modelo Farmacocinético de la simulación, mientras que la Figura 17C muestra los aspectos del Modelo de Depresión Ventilatoria, Modelo de Sedación y del Modelo de Dos Fármacos de la simulación. La Figura 18 es una gráfica que muestra el curso del tiempo de concentración de alfentanilo, morfina y opioide combinado en el sitio de efecto en la simulación por computadora Stella® de las Figuras 17A, 17B y 17C (modelos de depresión ventilatoria y sedación habilitados) . La Figura 19 es una gráfica que muestra el curso del tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por computadora Stella® de las Figuras 17A, 17B y 17C (modelos de depresión ventilatoria y sedación habilitados) . Las Figuras 20A y 20 B son gráficas que muestran la concentración máxima del opioide en el plasma contra la concentración al final de la dosis del opioide en el plasma de pacientes a quienes se administró el opioide. La Figura 20A muestra pacientes a quienes se administró una combinación de fentanilo y fentanilo liposomalmente encapsulado a través de la via pulmonar. La Figura 20B muestra pacientes a quienes se administró fentanilo de forma intravenosa. La Figura 21 es una gráfica que muestra el tiempo con respecto a efectos colaterales / tóxicos versus tiempo hasta finalizar la dosis para los efectos colaterales y efectos tóxicos de pacientes a quienes se administró una combinación de fentanilo y fentanilo encapsulado liposomalmente a través de una via pulmonar. La Figura 22 es una tabla que muestra la correlación estadística del efecto colateral con respecto al efecto tóxico . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En esta solicitud, los siguientes términos tienen los siguientes significados: "Efecto Analgésico" o "analgesia" significa el alivio del dolor resultante de la acción de un fármaco. "Perfil de entrega de un fármaco" significa la concentración del fármaco, con respecto a tiempo, en el sitio del efecto del fármaco, como se determinó por la cantidad y velocidad del fármaco administrado al paciente y la farmacocinética que relaciona la dosis inhalada a la concentración en los pulmones, plasma y en el sitio del efecto del fármaco. "Hipoxia" es un efecto tóxico de la administración de opioides, y se define en esta solicitud como una disminución en la concentración de 0% sanguínea a menos del 90% de saturación. "Depresión ventilatoria" significa una disminución en la velocidad, volumen total de respiración, y/o velocidad de flujo de aire hacia los pulmones. La depresión ventilatoria puede manifestarse como un desvanecimiento, dificultad al respirar o una disminución en la velocidad de respiración. "Depresión ventilatoria inducida por opioides" se refiere a la depresión ventilatoria causada por la acción de un opioide en el sitio de efecto del fármaco. "Sedación" significa una disminución en la atención, en la conciencia mental, en el enfoque y en el estado de conciencia causado por opioides, y se manifiesta por una falta de resistencia física (fatiga muscular) , falta de actividad voluntaria, letargo, somnolencia y sueño. La "sedación inducida por opioides" se refiere a la sedación causada por la acción de un opioide en el sitio de efecto del fármaco. "Inicio rápido", cuando se usa para describir una formulación de fármaco, significa una formulación que tiene un efecto analgésico que sigue rápidamente la elevación en la concentración del opioide en plasma. Un "opioide de inicio rápido" es un opioide que tiene un efecto analgésico en 5 minutos de la administración. "Efecto sostenido" significa una formulación que tiene un efecto analgésico que se sostiene durante varias horas, ün "opioide de efecto sostenido" significa un opioide que tiene un efecto analgésico que permanece durante 2 horas. "Efecto colateral" significa un efecto de un opioide que no es analgésico o tóxico. Por ejemplo, la depresión ventilatoria severa es un ejemplo de la toxicidad de un opioide, mientras que la depresión ventilatoria suave y la sedación no se consideran signos de toxicidad por opioides, sino efectos colaterales del opioide. "Sitio de efecto" se refiere un sitio físico o hipotético de la acción de un fármaco dentro del paciente. "Sitio de efecto" puede ser un compartimiento del cuerpo, tal como el cerebro, el hígado o el bazo, o puede ser un lugar teórico y desconocido basado en la correlación y modelación farmacocinética . Por ejemplo, se sabe que los opioides ejercen sus acciones analgésicas, en parte, en la sustancia gelatinosa de la médula espinal, tal que este es un sitio de efecto analgésico del opioide. La concentración del opioide en el sitio de efecto puede determinarse por medición directa o a través del uso de modelación farmacocinética o farmacodinámica . "Cantidad efectiva" significa la cantidad de fármaco necesaria para alcanzar un efecto analgésico. "Diámetro aerodinámico medio de masa" significa el diámetro aerodinámico de un aerosol tal que la mitad de la masa acumulada de todos las partículas está contenida en partículas con diámetros menores (o mayores) y en donde el diámetro aerodinámico está definido como el diámetro de una esfera con densidad unitaria que tiene el mismo arreglo de velocidad de respuesta gravitacional que la partícula que está siendo medida. "Velocidad de respiración" significa el número de respiraciones tomadas por unidad de tiempo. "Valoración del efecto" significa administrar un opioide hasta que el paciente sienta un efecto analgésico satisfactorio, cesando entonces la administración del opioide . "Valoración de efecto colateral" significa administrar un opioide hasta sentir un efecto colateral, cesando entonces la administración. El cesamiento de la administración puede ser voluntario (por ejemplo, dando instrucciones al paciente de finalizar la administración del opioide cuando empiecen a sentir somnolencia, desvanecimiento o dificultad de respiración) o involuntario (por ejemplo, cuando los pacientes ya no sean capaces de respirar dosis efectivas de opioide debido a la depresión ventilatoria o sedación) .

Los términos "tóxico", "toxicidad", "efecto tóxico" y "toxicidad por opioide" se refieren a los efectos de los opioides que ponen al paciente en riego de muerte. Por ejemplo, los opioides comúnmente producen cantidades modestas de depresión ventilatoria que ponen en riesgo bajo al paciente. Esto no se considera un ejemplo de toxicidad por opioide. Sin embargo, la depresión ventilatoria severa coloca al paciente en riesgo de hipoxia, pérdida de la conciencia y muerte. Por lo tanto, la depresión ventilatoria severa es un ejemplo de toxicidad por opioide, mientras que la depresión ventilatoria suave no se considera un signo de toxicidad por opioide. La presente invención es para usarse en pacientes que se auto-administran opioides. La invención utiliza los efectos colaterales del opioide para autorregular la cantidad de opioide proporcionada a un paciente, con lo cual se ajusta la dosis para obtener los requerimientos analgésicos del paciente mientras que se evita la toxicidad y la muerte. El uso de la invención empieza con la percepción de dolor del paciente. Existen muchas modalidades para tratar dolor suave a moderado, pero los opioides son el apoyo principal del tratamiento de dolor moderado a severo. En respuesta a dolor moderado a severo, ya sea el paciente o quien atiende el cuidado del paciente abre un frasco vial pre-rellenado de opioide en solución liquida o alternativamente en una emulsión. El liquido se agrega a un nebulizador. El nebulizador es entonces llevado a la boca, y se mantiene ahi con la mano. El nebulizador no se fija a la cara con correas, ya que esto evita que el mecanismo auto-limitante funcione. Con cada respiración, el nebulizador libera una pequeña cantidad del opioide liquido como un aerosol. El aerosol pasa a través de la boca del paciente y hacia el interior de la traquea y pulmones, en donde se deposita el opioide aerosolizado . A través de esta solicitud el nebulizador es también llamado inhalador o dispositivo de entrega de fármaco pulmonar en aerosol, ün inhalador puede referirse ya sea a un nebulizador o a un nebulizador combinado con una fuente de aire u oxigeno comprimido, o cualquier otro dispositivo generador de aerosol para la administración del fármaco por la via de los pulmones, ün dispositivo de entrega de fármaco pulmonar en aerosol se refiere a cualquier dispositivo que permite la aerosolización de una sustancia para suministrarla a los pulmones. Varias tecnologías de nebulizador son conocidas y están disponibles en el arte. La velocidad del inicio del efecto del fármaco de opioide se considera que es dictada por la velocidad a la cual el opioide entra en los pulmones, la velocidad de absorción en la circulación sistémica y la velocidad a la cual el opioide cruza la barrera sanguínea del cerebro. Algunos opioides, tales como alfentanilo y remifentanilo, cruzan la barrera sanguínea del cerebro muy rápidamente, y así producen un inicio muy rápido del efecto farmacológico. Otros opioides, tales como morfina y morfina-6-glucuronida, cruzan la barrera sanguínea del cerebro muy lentamente y producen así un inicio lento pero efecto sostenido. ? medida que el opioide cruza la barrera sanguínea del cerebro, comienza a ejercer efectos en el sitio de acción del fármaco. Aunque en algunos casos, los pacientes pueden sentir efectos contrastantes, generalmente, a medida que la concentración del opioide aumenta, los efectos percibidos son efectos analgésicos, efectos colaterales y efectos tóxicos, en ese orden. La depresión ventilatoria es sobre y sub-regulada por acciones opuestas de los opioides (que disminuyen la ventilación) y dióxido de carbono (que aumenta la ventilación) . Esto sucede en un circuito de retroalimentación como sigue: inicialmente los opioides deprimirán la ventilación. Debido a que el paciente no está exhalando tanto dióxido de carbono, el nivel de dióxido de carbono en la sangre del paciente aumentará. A medida que aumenta el nivel del dióxido de carbono, se estimula la ventilación, contrarrestando en parte la depresión ventilatoria inducida por el ovoide. La depresión ventilatoria inducida por el opioide debe avanzar lo suficientemente rápido tal que ocurra a medida que el paciente inhala el opioide, sirviendo asi para limitar la cantidad de opioide inhalado. Sin embargo, no debe avanzar tan rápidamente como para poner al paciente en riesgo de efectos tóxicos antes de que el dióxido de carbono haya tenido la oportunidad de elevar y contrarrestar la depresión ventilatoria inducida por el opioide. La cantidad de opioide inhalado por el paciente en cada minuto es proporcional a la ventilación durante ese minuto. ? medida que se deprime la ventilación, la velocidad de entrega del opioide a los pulmones se deprime proporcionalmente . En ésta forma, la velocidad de entrega es disminuida por la depresión ventilatoria, disminuyendo la capacidad del paciente para auto-administrarse una dosis tóxica del opioide. La captación disminuida del opioide de la depresión ventilatoria crea la oportunidad de detener completamente la entrega de fármaco a través del inicio de la sedación. A medida que los opioides ejercen sus efectos analgésicos, los pacientes quedarán sedados, en parte de la mitigación de su dolor, en parte debido a los efectos colaterales de los opioides. ? medida que se desarrolla la sedación en los pacientes, se hace más difícil mantener el dispositivo en la boca, mantener un sello con los labios y respirar a través del dispositivo para administrar opioide adicional. En lugar de esto, los pacientes empiezan a respirar a través de la nariz o a través de la boca pero alrededor de la boquilla del nebulizador. Con el aumento de la sedación, el brazos cae lejos de la vía respiratoria, retirando el dispositivo de la boca. Esta caída del brazo puede ser fomentada para que tenga lugar a un nivel bajo de sedación haciendo al dispositivo deliberadamente pesado, o agregando peso al dispositivo. El peso del dispositivo puede ser ajustado de paciente a paciente, dependiendo de la resistencia individual del paciente a la pre-sedación. Dado que los efectos colaterales de los opioides generalmente ocurren a concentraciones de opioide más bajas (en comparación con los efectos tóxicos del opioide) , una administración opioide auto-limitada por el paciente, más segura ha sido creada a través de la administración pulmonar de un opioide (o una combinación de opioides) a una velocidad suficientemente baja para permitir un espacio de tiempo entre el inicio de los efectos colaterales y el inicio de los efectos tóxicos . La velocidad también debe ser lo suficientemente lenta (en comparación con la velocidad de inicio del opioide) para permitir el inicio de los efectos colaterales mientras está siendo administrada la dosis .

En un estudio clinico relacionado con esta invención, los sujetos saludables se programaron para inhalar una dosis fija de una formulación de fentanilo que consiste de fentanilo libre de acción rápida y fentanilo liposomalmente encapsulado de acción sostenida durante 10-25 minutos. En este estudio, varios sujetos trataron de auto-imitar la dosis y requirieron de ayuda externa para recibir la dosis completa. Algunos sujetos auto-limitaron la dosis debido a la depresión ventilatoria inducida por opioides, con una disminución en la velocidad de ventilación reduciendo la cantidad de fármaco inhalado. Otros sujetos auto-limitaron la dosis debido a la sedación y a su incapacidad para sostener el dispositivo a la boca para continuar inhalando fentanilo. Algunos sujetos mostraron ambos efectos colaterales. El estudio demostró que el paciente, de hecho, auto-limitará la administración de fentanilo via la ruta pulmonar antes de que se administre un nivel tóxico de fentanilo, cuando 1) el fármaco esté destinado a ser inhalado durante un periodo de tiempo deliberadamente extendido (e.g. hasta 25 minutos), 2) la depresión ventilatoria inducida por opioide ocurre mientras el fármaco está siendo proporcionado (y antes de administrar una dosis tóxica) , y/o 3) la sedación ocurre mientras el fármaco está siendo proporcionado (y antes de que se administre una dosis tóxica) . Se ha encontrado que estos factores pueden ser controlados designando la velocidad a la cual se administra un opioide a un paciente. De preferencia, la formulación opioide se administra durante 4-25 minutos. La cantidad total del opioide administrado durante los 4-25 minutos dependerá de varios factores, incluyendo el tipo de opioide o combinación de opioides suministrados, y el diámetro aerodinámico promedio de masa ( MAD) .de las partículas que son inhaladas. Este periodo de administración resulta en una velocidad de inicio para el efecto que es influenciada por la velocidad de administración y proporciona al paciente la capacidad de auto limitar involuntariamente la dosis un través del inicio de depresión ventilatoria y sedación. Se ha encontrado que, para un fármaco de combinación de alfentanilo/ morfina en combinación, un intervalo de 100-500 mcg/min de alfentanilo y 200-1000 mcg/min de morfina es óptimo (medido con fármaco suministrado al pulmón del paciente ("fármaco disponible sistémicamente" ) . Para una formulación de fentanilo libre y liposomalmente encapsulado, se ha encontrado que los niveles para un fármaco disponible sistémicamente deben ser óptimos en 10-25 mcg/min de fentanilo libre y 10-50 mcg/min de fentanilo encapsulado liposomalmente. Para las otras formulaciones de opioide, se espera que una velocidad terapéuticamente equivalente del fármaco disponible sistemicamente tenga ventajas similares. Con el fin de evitar picos del efecto opioide que son más potentes que la concentración a la cual los pacientes dejan de tomar el fármaco en una formulación opioide múltiple con por lo menos un opioide de inicio rápido y por lo menos un opioide de efecto sostenido, se espera que la relación del opiode de efecto sostenido con respecto al opioide de inicio rápido administrada debe ser menor de 1:1 en término de potencia equivalente terapéutica. Otro factor que afecta la velocidad de administración del opioide es la velocidad de respiración de los pacientes. Se ha encontrado que se prefiere una velocidad de respiración de 10-15 respiraciones por minuto (i.e. una velocidad de respiración "normal") . La respuesta al opioide es altamente individualizada.

Esto refleja, en parte, niveles variados de la estimulación del dolor. En presencia de un dolor muy severo, se pueden administrar dosis muy altas de opioides sin una toxicidad indebida. Los pacientes con administración crónica de opioides requieren de mayores dosis para producir tanto los efectos terapéuticos deseados como la toxicidad por opioide. Esto también refleja el desarrollo de la tolerancia a los opioides. Los médicos han buscado medios mejorados de administración de opioides en parte debido al amplio intervalo de dosis requeridas para ajustar adecuadamente el opioide a las necesidades de los pacientes de manera individualizada. Con la invención descrita, los pacientes que necesitan grandes cantidades de opioides para proporcionar analgesia pueden elegir administrarse ya sea un gran volumen del fármaco (inhalado por un periodo prolongado de tiempo) o pueden ser sometidos a una solución más concentrada del fármaco a ser inhalada por los esperados 4-25 minutos. De cualquier manera, la depresión ventilatoria inducida por opioides y la sedación atenuarán, y eventualmente finalizarán la administración del fármaco antes de que sean inhaladas dosis tóxicas. Preferiblemente, el paciente inhalará el fármaco por un periodo más largo de tiempo. A la inversa, un paciente que requiere solo una pequeña dosis experimentará el alivio de dolor deseado después de un periodo de inhalación más corto. El paciente puede elegir no inhalar fármaco adicional. El paciente que imprudentemente continua auto-administrándose el opioide a pesar de obtener el alivio de dolor deseado experimentará una depresión ventilatoria y sedación, lo cual entonces ya sea voluntariamente (conforme a las instrucciones dadas al paciente) o involuntariamente (debido a los efectos colaterales por si mismos) atenuarán y subsecuentemente finalizarán la administración del fármaco antes de la inhalación de una dosis tóxica del opioide. El paciente por lo tanto tiene la facultad de auto-valorar al efecto analgésico, sin un periodo de bloqueo y con un riesgo menor de toxicidad. La selección del opioide y la concentración del opioide (como se describió anteriormente, o de otra manera) para el dispositivo requiere de considerar el curso del tiempo de la absorción del opioide desde el pulmón hacia el plasma, y el curso del tiempo de la transferencia del opioide desde el plasma hacia el sitio del efecto del fármaco (e.g, el cerebro o medula espinal) Algunos opioides están asociados con una absorción muy rápida desde el pulmón hacia la circulación sistémica. Por ejemplo la absorción de fentanilo libre desde el pulmón hacia el plasma es casi instantánea. Esto seria probablemente real para el remifentanilo, alfentanilo, y sufentanilo también. La absorción del fentanilo libre liberado del fentanilo liposomalmente encapsulado desde el pulmón hasta el plasma es muy lenta. Algunos opioides están asociados con una transferencia muy rápida desde el plasma hasta el sitio del efecto del fármaco. Por ejemplo, las concentraciones pico del alfentanilo y remifentanilo en el sitio del efecto del fármaco ocurre dentro de los dos minutos de la inyección intravenosa. Otros opioides están asociados con una transferencia muy lenta desde el plasma hasta el sitio del efecto del fármaco. Por ejemplo el efecto de fármaco pico de una dosis intravenosa de morfina puede ser retrasado por 10 a 15 minutos a partir del momento de la inyección. Para que el sistema de suministro de opioides auto-limitante funcione, uno de los opioides debe de tener tanto transferencia rápida de los pulmones al plasma como transferencia rápida desde el plasma al sitio del efecto del fármaco opioide. El fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, y remifentanilo tienen todos esta característica (inicio rápido) . Puede ser que la meperidina y la metadona tengan también este efecto, pero eso no es conocido actualmente. Aunque es posible obtener los parámetros requeridos de la invención con un solo opioide, se encontró que al combinar el opioide de inicio rápido con un opioide de acción lenta, pero de efecto sostenido da un resultado preferido, ya que el paciente siente típicamente el efecto de analgesia durante periodos de tiempos más largos con tal combinación. Si de desea mantener el efecto analgésico del opioide, entonces puede ser necesario combinar el opioide de inicio rápido con un opioide que tiene un inicio más lento, pero efecto sostenido. Ejemplos de tales formulaciones incluyen (1) una formulación de fentanilo y fentanilo liposomalmente encapsulado fentanilo, (2) una formulación de remifentanilo, alfentanilo, sufentanilo, o fentanilo en combinación con morfina, y (3) una formulación de remifentanilo, alfentanilo, sufentanilo, o fentanilo en combinación con metadona. Se debe tener cuidado para evitar un segundo "pico" de acción, al momento del máximo efecto del opioide de efecto sostenido, que es superior al pico causado por el opioide de inicio rápido, lo cual permite que el paciente sienta efectos colaterales mientras el o ella se administra el fármaco. Cuando un opioide de inicio rápida se combina con un opioide con inicio lento y efecto sostenido, la concentración de ambos opioides se ajusta de tal manera que los efectos auto-limitantes del opioide de inicio rápido sirven para limitar la exposición del paciente al opioide de inicio lento. El opioide de inicio rápido actúa como un sistema de advertencia temprana de una especie de efectos colaterales activadores en un marco de tiempo adecuado. Hemos encontrado que los efectos colaterales se experimentaron antes de alcanzar la toxicidad. Más específicamente, los sujetos que experimentaron efectos colaterales al final de la dosificación o poco después de completar la dosificación no desarrollaron efectos colaterales tóxicos, mientras que los sujetos que experimentaron efectos colaterales durante la dosificación y continuaron o estaban entrenados para continuar inhalando el fármaco, desarrollaron toxicidad, específicamente hipoxia . Como puede apreciarse mediante la descripción anterior, la creación de la invención requiere (1) el entendimiento completo de la farmacocinética y farmacodinámica de uno o más opioides, y (2) la comprensión total de la relación entre los opioides, la producción de dióxido de carbono y la eliminación y la ventilación, (3) la selección cuidadosa de uno o más opioides, y (4) la determinación precisa de la concentración óptima de cada opioide en la formulación final a fin de alcanzar el perfil clínico deseado del fármaco. La formulación final es determinada mediante modelación farmacocinética y farmacodinámica de los parámetros del sistema, con la optimización de dosis desarrollada para encontrar la dosis que exhibe el mejor perfil de seguridad del paciente al mismo tiempo que proporciona todavía una respuesta analgésica adecuada. La figura 1 es un diagrama de flujo que representa un modelo de simulación por computadora para la sedación. En todos los diagramas de flujo, los cuadrados representan las cantidades, las flechas representan las velocidades (cantidades por unidad de tiempo) y los círculos representan ya sea un cálculo, proporción o constante. La Figura 2 es un diagrama de flujo que representa un modelo de simulación por computadora para la depresión ventilatoria .

La Figura 3 es un diagrama de flujo que representa un modelo de estimulación por computadora para un dispositivo de inhalación La Figura 4 es un diagrama de flujo que representa un modelo de simulación por computadora para el perfil farmacocinético del opioide administrado a un paciente a través de la ruta pulmonar. Las Figuras 5? y 5B, tomadas juntas, son un diagrama de flujo que representa la simulación por computadora StellaMR de la farmacocinética de la administración de un solo opioide. La Figura 5A muestra el Modelo del Dispositivo y los aspectos del Modelo Farmacocinético de la simulación, la Figura 5B muestra los aspectos del Modelo de Depresión Ventilatoria y del Modelo de Sedación de la simulación. La Figura 6 es una gráfica que muestra el resultado de la simulación de la computadora StellaMR de las Figuras 5A y 5B (modelos de depresión ventilatoria y sedación inhabilitados) expresado como un tiempo de la cantidad del opioide en el dispositivo de inhalación, y la cantidad del opioide en los pulmones del paciente. Los ejes X muestran el tempo en minutos. Los ejes Y muestran las unidades de dosis de la formulación, en mg. La cantidad del fármaco en el inhalador cayó estacionariamente durante los primeros 10 minutos de la estimulación. La cantidad del fármaco en los pulmones refleja los procesos netos de la inhalación del fármaco hacia los pulmones y la absorción del fármaco desde los pulmones a la circulación sistémica. La Figura 7 es una gráfica que muestra el tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por computadora StellaMR de las Figuras 5A y 5B (modelos de sedación y depresión ventilatoria inhabilitados) . La depresión ventilatoria (expresada como una fracción de ventilación de la linea de base) se expresó con respecto al tiempo de simulación (en minutos) . La Figura 8 es una gráfica que muestra el tiempo de la cantidad del opioide en el dispositivo de inhalación y en el pulmón del paciente, en la simulación por computadora StellaMR de las Figuras 5A y 5B (modelo de depresión ventilatoria habilitado, modelo de sedación inhabilitado) . Los ejes X muestran el tiempo en minutos. Los ejes Y muestran unidades de dosis de la formulación, en mg. La ventilación del paciente cayó a aproximadamente el 25% de la ventilación de la linea base, tal depresión persiste durante aproximadamente 5-10 minutos. La Figura 9 es una gráfica que muestra el curso del tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por computadora StellaMR de las Figuras 5A y 5B (modelo de depresión ventilatoria habilitado, modelo de sedación inhabilitado) . La depresión ventilatoria (expresada como una fracción de la ventilación de linea base) se expresó con respecto al tiempo de simulación (en minutos) . El cambio en la ventilación causado por la auto-limitación de la captación del opioide ofrece una seguridad considerable al paciente (comparado con la Figura 7) . La Figura 10 es una gráfica que muestra el curso del tiempo de la cantidad de opioide en el dispositivo de inhalación y en el pulmón del paciente, en la simulación por computadora StellaMR de las Figuras 5A y 5B (modelos de depresión ventilatoria y sedación habilitados) . El eje X muestra el tiempo en minutos. El eje Y muestra las unidades de dosis de la formulación, en mg. La inhalación del fármaco se detuvo completamente en aproximadamente 8 minutos, debido al estado de sedación que es alcanzado y a la auto-limitación de la admisión del fármaco. La Figura 11 es una gráfica que muestra el curso del tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por computadora StellaMR de las Figuras 5A y 5B (modelos de depresión ventilatoria y sedación habilitados) . La depresión ventilatoria (expresada como una fracción de la ventilación de la linea base) se expresó con respecto al tiempo de simulación (en minutos) . El cambio en la ventilación causado por la auto-limitación de la captación del opioide a partir de la sedación ofrece una seguridad considerable al paciente (comparado con la Figura 7 ó 9) .

La Figura 12 es un diagrama de flujo que representa un modelo de simulación por computadora para la administración de dos opioides. Las Figuras 13?, 13B y 13C, tomadas juntas, son un diagrama de flujo que representa la simulación por computadora StellaMR de la farmacocinética de la administración de los dos opioides. La Figura 14 es una gráfica que muestra el resultado o salida de la simulación por computadora StellaMR de las Figuras 13A, 13B y 13C expresada como el curso del tiempo de la cantidad total de opioide en el dispositivo de inhalación y en los pulmones del paciente (modelos de depresión ventilatoria y sedación habilitados) . El eje Y muestra equivalentes de fentanilo de la formulación en el inhalador (1) , del opioide de inicio rápido en el pulmón (2), y el opioide de efecto sostenido en el pulmón (3), expresado en ng/ml (equivalentes de fentanilo) del fármaco con respecto al tiempo (en minutos) . Después de aproximadamente 12 minutos, el paciente detuvo la inhalación de más opioide, reflejando la sedación inducida con el opioide. La Figura 15 es una gráfica que muestra el curso del tiempo de la concentración de cada opioide y del opioide total en el sitio del efecto en la simulación por computadora StellaMR de las Figuras 13A, 13B y 13C (modelos de depresión ventilatoria y de sedación habilitados) . La cantidad de opioide de inicio rápido (1) , opioide de efecto sostenido (2) y el efecto de la combinación de ambos el opioide de inicio rápido y el opioide de efecto sostenido (3) en el sitio del efecto fueron mostrados, en ng/ml de equivalentes de fentanilo, con respecto al tiempo (en minutos) . La Figura 16 es un gráfico que muestra el curso del tiempo de la depresión ventilatoria durante y después del suministro de los opioides en la simulación por computadora StellaMR de las Figuras 13A, 13B y 13C (modelos de depresión ventilatoria y de sedación habilitados) . La depresión ventilatoria (expresada como una fracción de la ventilación de la linea base) se expresó con respecto al tiempo de simulación (en minutos) . La combinación de los dos opioides alcanzó un pico durante la administración del primer opioide. Las Figuras 1??, 17B y 17C, tomadas juntas, son un diagrama de flujo que representa la simulación por computadora StellaMR de la farmacocinética de la administración de los dos opioides, en donde los dos opioides que son administrados son alfentanilo y morfina. Las Figuras 17A y 17B muestran el Modelo del Dispositivo y los aspectos del Modelo Farmacocinético de la simulación, mientras que la Figura 17C muestra los aspectos de la simulación del Modelo de Depresión Ventilatoria, el Modelo de Sedación y el Modelo de Dos Fármacos. La Figura 18 es una gráfica que muestra el curso del tiempo de la concentración de alfentanilo, morfina, y opioide combinado en el sitio del efecto en la simulación por computadora StellaMR de las Figuras 17?, 17B y 17C (modelos de depresión ventilatoria y sedación habilitados) . La linea 1 muestra la concentración de alfentanilo; la linea 2 muestra la concentración de morfina, y la linea 3 muestra la concentración combinada. Todos los niveles del fármaco están mostrados en el sitio del efecto, y expresados en ng/ml de equivalentes de fentanilo con respecto al tiempo (en minutos) . La administración del fármaco fue terminada después de suministrar el 90% del fármaco debido a la sedación del paciente. Como puede verse en la linea 3, la exposición del opioide más alta ocurre durante la inhalación. La Figura 19 es una gráfica que muestra el curso del tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por computadora StellaMR de las Figuras 17A, 17B y 17C (modelos de depresión ventilatoria y sedación habilitados) . La depresión ventilatoria (expresada como una fracción de la ventilación de la linea base) se expresó con respecto al tiempo de simulación (en minutos) . La ventilación disminuyó a aproximadamente 65% de la linea base durante la administración del fármaco. La Figura 20 es una gráfica que muestra la concentración máxima de opioide en el plasma en contra de la concentración al final de la dosificación del opioide en el plasma de los pacientes administrados con opioides . La Figura 20A muestra pacientes administrados con una combinación de fentanilo y fentanilo liposomalmente encapsulado a través de una via pulmonar. La Figura 20B muestra pacientes administrados con fentanilo de manera intravenosa. La concentración máxima de opioide no fue significativamente mayor que la concentración al final de la dosificación, indicando que si el cantidad "final de la dosis" no es tóxica, la concentración máxima de opioide tomada por el sujeto es probablemente también no tóxica. La Figura 21 es una gráfica que muestra el tiempo para el efecto colateral/ tóxico versus el tiempo para finalizar la dosis para los para los efectos colaterales y tóxicos de pacientes administrados con una combinación de fentanilo y fentanilo liposomalmente encapsulado a través de una via pulmonar. En todos los casos, el tiempo para la toxicidad fue igual o mayor que el tiempo para el efecto colateral. La Figura 22 es una tabla que muestra la correlación estadística del efecto colateral con respecto al efecto tóxico. El efecto colateral esta correlacionado con el efecto tóxico a una p < .04 EJEMPLOS Los siguientes ejemplos están diseñados para demostrar pero no para limitar las modalidades de la presente invenció . Ejemplo 1: Modelo Teórico para el Suministro de Opioides Los ejemplos 2 a 4 están basados en un modelo teórico para el suministro de opioides; este modelo teórico está descrito con mayor certeza aqui en el Ejemplo 1. El modelo teórico para el suministro del opioide fue programado en el programa de simulación en computadora "Stella" (Sistemas de Alta Eficiencia, Lebanon, NH) . Los elementos mostrados en este ejemplo, ambos en figuras y en texto, están adaptados a partir de la representación del modelo y explican el programa de la simulación y como funciona la simulación. En las figuras, los rectángulos representan las variables que indican la acumulación de una sustancia (con las excepciones notadas posteriormente) . Las flechas abiertas representan el flujo hacia o fuera de los acumuladores, y las flechas cerradas representan los elementos que controlan el flujo. Algunas flechas cerradas están omitidas para simplificar la representación. Los óvalos representan los parámetros del modelo (entradas) y los cálculos independientes del tiempo. Muchos parámetros del modelo y constantes se obtuvieron a partir del arte previo (ver Scott JC, Stanski DR Decreased fentanyl and alfentanil dose requirements with age. A simultaneólas pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation. J Pharmacol Exp Ther. 1987 Jan; 240(1) : 159-66). a) Modelo de Sedación Se diseñó un modelo de sedación inducida por opioide (Fig. 1 - Modelo de Sedación) . El opioide en el sitio del efecto 1010 fue usado como una variable que denota la concentración del opioide en el sitio del efecto del fármaco. Si más de 1 opioide estaba presente en el sitio del efecto del fármaco, el Opioide en el Sitio del Efecto 1010 fue formado para representar la suma de los opioides presentes, cada uno normalizado con respecto a su potencia relativa (por ejemplo, en los siguientes Ejemplos 3 y 4). El umbral de sedación 1020 fue definido como la Concentración del Opioide 1010 que haría al paciente incapaz de usar el inhalador. El umbral de sedación 1020 fue determinado ya sea a través de experimentación o a través de la farmacocinética del opioide. El evaluador de sedación 1030 fue una prueba para determinar si la concentración de opioide 1010 excedía el umbral de sedación 1020.· Si la Concentración de Opioide 1010 excedía el Umbral de Sedación 1020, el Evaluador de Sedación convertía el valor del Estado de Sedación 1040 de 0 a 1. El Estado de Sedación fue una excepción a la regla de que los rectángulos representan la acumulación de una sustancia: En su lugar, el papel del Estado de Sedación 1040 dentro del modelo el de un componente de memoria, el cual recordaría que el opioide había excedido el umbral de sedación. En los modelos subsecuentes, los datos del Estado de Sedación 1040 funcionaron para cerrar la administración adicional de opioides, simulando la sedación del paciente y la eliminación resultante del inhalador de la boca. (b) Modelo de Depresión Ventilatoria Se programó una simulación de depresión ventilatoria (Fig. 2) . En este modelo, el C02 fue producido por la actividad metabólica del cuerpo a una tasa de Producción de C02 2010, fluyó hacia el plasma (C02 en Plasma 2020) . La producción de C02 fue ya sea determinada experimentalmente, o conocida del arte previo (ver, por ejemplo, Bouillon T, Schmidt C, Garstka G, Heimbach D, Stafforst D, Schwilden H, Hoeft A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the respiratory depressant effect of alfentanil. Anesthesiology. Julio de 1999; 91 (1) : 144-55 y Bouillon T, Bruhn J, Radu-Radulescu L, Andresen C, Cohane C, Shafer SL. A model of the ventilatory depressant potency of remifentanil in the non-steady state . Anesthesiology. Octubre de 2003; 99 (4) : 779-87.) . El C02 en plasma 2020 equilibrado con el C02 en el cerebro (C02 en cerebro 2040) en una proporción (Equilibrio del C02 en cerebro-plasma 2030) . El C02 fue eliminado del plasma en una manera que simula la exhalación del aire de. los pulmones, a una velocidad de eliminación de C02 que fue mediada por el parámetro de Depresión Ventilatoria 2060. La Depresión Ventilatoria 2060 aumentó al aumentar la concentración del opioide en el sitio del efecto del fármaco (Opioide en el Sitio del Efecto 1010) . La Depresión Ventilatoria disminuyó la eliminación de C02 de los pulmones (Eliminación de C02 2050), causando que el C02 se eleve en el cerebro, (C02 en cerebro 2040) . Al aumentar el C02 en el cerebro 2040, se estimulaba la ventilación a través de un efecto negativo de Depresión ventilatoria 2060, compensando en parte los efectos depresivos del opioide en el Sitio del Efecto 1010, el cual tiene un efecto positivo en la Depresión Ventilatoria 2060. Se diseñaron otros parámetros para efectuar la Depresión ventilatoria 2060; la suma de estos parámetros se ilustraron en este modelo como los Parámetros del Modelo 2070; los parámetros que comprenden los Parámetros del Modelo 2070 están descritos con mayor detalle en las Figuras 5A y 5B. Estos Parámetros del Modelo 2070 efectúan la Depresión Ventilatoria 2060, los cuales a su vez efectúan la eliminación de C02 2050 y C02 en el cerebro 2040.

Aunque el programa de esta simulación en el Stella es novedoso, el Modelo de Depresión Ventilatoria es conocido en el arte, y es referido como un "Modelo de Respuesta Indirecta . " (c) Modelo de Dispositivo Un modelo para el dispositivo de inhalación está mostrado en la Figura 3. La Dosis 3050 representa la cantidad total del opioxde agregado al inhalador. La Dosis del Opioide 3050 es agregada al inhalador a una velocidad para Llenar el inhalador 3010. Esta velocidad es requerida para el funcionamiento de la simulación, pero es calculada a una velocidad instantánea. La formulación en el inhalador 3020 representa el opioide contenido dentro del inhalador. El paciente inhala la formulación a una velocidad de inhalación (Inhalación 3030) hacia los pulmones, (Formulación en Pulmones 3040) . La Inhalación 3030 se efectúa mediante Depresión Ventilatoria 2060 y Estado de Sedación 1040. Específicamente, la inhalación 3030 se retrasa por el incremento de la Depresión Ventilatoria 2060. Por ejemplo, si la Depresión Ventilatoria 2060 era 50% de la línea base, entonces el fármaco era inhalado a la mitad de la velocidad de la línea base (La Inhalación 3030 era la mitad de la línea base) . Sin embargo, si el Estado de Sedación 1040 = 1, entonces la inhalación del fármaco hacia los pulmones termina, y no se inhala más fármaco. (d) Modelo Farmacocinético Se programó un modelo farmacocinético para el opioide sistémico. La formulación en los pulmones 3040 se absorbió sistémicamente a una velocidad de Absorción Sistémica 4010 en el plasma sanguíneo (Opioide en Plasma 4020) . El Opioide en Plasma 4020 se equilibró a una velocidad de Equilibrio de Fármaco en el Sitio del Efecto - Plasma 4030 con el opioide en el sitio de efecto del fármaco (Opioide en el Sitio de Efecto 1010) . El Opioide también se redistribuyó hacia el tejido Opioide en Tejido 4060 a una velocidad de Redistribución del Opioide 4050 o se eliminó del plasma a una velocidad de Eliminación del Opioide 4070. El Opioide en tejido 4060 y la Redistribución del Opioide 4050 se programaron como los parámetros opcionales que podrían ser usados o no usados dependiendo del modelo farmacocinético del opioide particular usado. Las velocidades de Absorción sistémica 4010, el Equilibrio de Fármaco en el Sitio de Efecto-Plasma 4030, la Eliminación Opioide 4070, y la Redistribución del Opioide 4050 fueron todos determinados por un vector de los parámetros farmacocinéticos del opioide particular a ser administrado, representado en el modelo como Parámetros Farmacocinéticos del Opioide 4080, y se calcularon por modelación farmacocinética . Aunque la programación de esta simulación en Stella era novedosa, el Modelo Farmacocinético es conocido en el arte, y se refiere como un "Modelo Farmacocinética Mamilar con un Sitio del Efecto". Los modelos mamilares como se representaron anteriormente tienen típicamente 0, 1 ó 2 compartimentos de tejido, modelos de rendimiento referidos como Modelos del Compartimiento 1, 2 ó 3 con un sitio de efecto, respectivamente. Ejemplo 2: Administración de un Sólo Opioide Este ejemplo es una aplicación del Ejemplo 1: Modelo Teórico para el Suministro del opioide. Este ejemplo tiene el propósito de ilustrar el Modelo Teórico para el Suministro del Opioide en uso; los parámetros del modelo no reflejan ningún opioide específico. En su lugar, los parámetros del modelo en este ejemplo se han diseñado para demostrar claramente el aspecto auto-limitante del sistema propuesto del suministro del opioide. Este ejemplo muestra la integración de las cuatro simulaciones como se describen en el Ejemplo 1 y el resultado del modelo cuando se corre la simulación, (a) Integración del Modelo Las Figuras 5A y 5B muestran los elementos del modelo como se describió en el en el Ejemplo 1, en donde un solo opioide se administra a través de la inhalación. La Figura 5 está dividida en dos partes: La Figura 5A y la Figura 5B. La Figura 5A incluye: Un modelo de Dispositivo 5010 que es equivalente al Modelo de Dispositivo mostrado y explicado en el Ejemplo 1 como el total de la Figura 3; Un Modelo Farmacocinético 5020 que es equivalente al Modelo Farmacocinético mostrado y explicado en el Ejemplo 1 como el total de la Figura 4 (a excepción de la exclusión de los parámetros opcionales del Opioide en Tejido 4060 y Redistribución del Opioide 4050, y con la excepción adicional de que los Parámetros Farmacocinéticas del Opioide 4080 estaban basados en la Absorción sistémica 4010, Eliminación del Opioide 4070 y Equilibrio del Plasma en el Sitio del Efecto 4030 y no mostrados como un parámetro separado - ver código de fuente para más información) : La Figura 5B incluye: un modelo de Depresión Ventilatoria 5030, que fue equivalente al Modelo de Depresión Ventilatoria mostrado y explicado en el Ejemplo 1 como el total de la Figura 2 (con la excepción de que los Parámetros del Modelo 2070 se muestran en forma Expandida' con diversos elementos que comprenden Parámetros del Modelo 2070, específicamente PACO2@02071, KelC02 2072, ke0CO2 2073, C50 2074, Gamma 2075, y F 2076, mostrados; y un Modelo de Sedación 5040, que es equivalente al Modelo de Sedación mostrado en la Figura 1. Los Modelos mostrados en las Figuras 5A y 5B son parte de la misma simulación, pero se muestran en dos figuras para facilidad de referencia. La mecánica de los cuatro modelos, mostrados en las Figuras 5A y 5B, fue descrita en detalle en el Ejemplo 1, con la excepción de la expansión de los Parámetros del Modelo 2070, las mecánicas de los cuales se explican como sigue: El C02 de la línea base 2071 es el CO2 en la línea de base, antes de la administración del opioide. KelC02 2070 es la velocidad de eliminación de C02 que relaciona el C02 en Plasma 2020 con la eliminación del CO2 2050, tal que en la línea base (i.e., en ausencia de depresión ventilatoria): Eliminación de C02 2050 = kel C022072 x C02 en Plasma 2020 Después de en la línea base, el dióxido de carbono en el cuerpo está en un estado estacionario, y por lo tanto la eliminación del C02 2050 = Producción de C02 2010. Esto permite calcular la velocidad de producción de C02 (que es constante) en términos del C02 en la línea base 2071 y kelC02 2072 como: Producción de C022010 = kel C022072 x C02 de línea base en Plasma 2071 La velocidad del Equilibrio Plasma Cerebro 2020 se determinó mediante el parámetro keO C02 2073, tal que: Equilibrio Plasma Cerebro 2020 = keO C022073 x(CO2 en Plasma 2020 - C(¾ enl cerbero 2040) Los opioides deprimen la ventilación como una función sigmoidal del Opioide en el Sitio de Efecto, 1030, y los parámetros C50 2074, la concentración opioide asociada con el 50% del efecto máximo, y gamma 2075, la pendiente de la relación concentración vs . respuesta, con la contribución del opioide a la depresión ventilatoria expresada como: 1 - Opioide en el sitio de efecto 10309^ 2075 C50 20749amma 2075 + Opioide en el sitio de efecto 030 gamma 2075 A la inversa, el dióxido de carbono estimula la ventilación. El incremento en la ventilación puede ser modelado como una función del C02 de la linea base 2071, el C02 en el Cerebro 2040, y F 2076, un parámetro que describe la pendiente de la relación: / C02 en el Cerebro 2040) \ F 2076 ^ C02 de la línea de Base 2071 ' Poniendo estos juntos, la Depresión Ventilatoria 2060 puede ser descrita como: Depresión ventilatoria 2060 = 1 - Opioide en el sitio de efecto ¦\Q20^maZ515 x . CQ2 en el Cerebro 2040) \ F2076 C502074 s*1™32075 + Opioide en el sitio de efecto ??ß?93™132075 \ C02 de la línea de Base 2071 / Con la depresión ventilatoria 2060 ahora definida, podemos definir completamente la eliminación de C02 2050 en presencia de la depresión ventilatoria inducida por opioides como: Eliminación de C022050 = Kel C02 2072 x C02 en Plasma 2020 x Depresión ventilatoria 2060 completando la descripción del modelo. De esta manera, los modelos del Ejemplo 1 se combinaron en un solo modelo del efecto opioide. Este modelo, mostrado en las Figures 5A y 5B, también puede describirse por el siguiente modelo matemático, como se representa en lenguaje de programación Stella (código fuente) : Cerebro C02 2040 (t) = Cerebro C02 2040 (t - dt) + (Cerebro_Plasma_CO2_Equilibrio_2020) * dt I INICIO Cerebro_CO2_2040 = Lineabase_CO2_2071 ENTRADAS : Cerebro_Plasma_CO2_Equilibrio_2020 = ke0_CO2_2073* (Plasma_CO2_2020-Cerebro_CO2_2040) Formulación_en_Inhalador_3020 (t) = Formulación_en_Inhalador_3020 (t-dt) + (Llenar_Inhalador_3010- Inhalación_3030) * dt INICIO Formulación_en_Inhalador_3020 = 0 ENTRADAS : Llenar_Inhalador_3010 = si time = 0 entonces Dosis_3050/DT otro 0 SALIDAS : Inhalación_3030 = si Sedación_Estado_1040 = 0 entonces .5* (Ventilatoria_Depresión_2060) otro 0 Formulación_en_Pulmón_3040 (t) = Formulación_en_Pulmón_3040 (t-dt) + (Inhalación_3030-Sistémica_Absorción_4010) * dt INICIO Formulación_en_Pulmón__3040 = 0 ENTRADAS : Inhalación_3030 = si Sedación_Estado_10 0 = 0 entonces .5* (Ventilatoria_Depresión_2060) otro 0 SALIDAS: Sistémica_Absorción_4010 = Formulación_en_Pulmón_30 0* .693/1 Opioide_en__Efecto_Sitio_1010 (t) Opioide_en_Efecto Sitio 1010 (t - dt) + (PlasmaJ3fecto_Sitio_Equilibrio_4030) * dt INICIO Opioide_en_Efecto_Sitio_1010 = 0 ENTRADAS : Plasma_Efecto_Sitio_Equilibrio_ 030 = (Opioide_en_Plasma_4020-Opioide_en_Efecto_Sitio_1010) *.693/1 Opioide_en_Plasma_4020 (t) = Opioide_en_Plasma4020 (t-dt) + (Sistémica_Absorción_4010-Opioide_Eliminación_4070-Plasma_Efecto_Sitio_Equilibrio_4030) * dt INICIO Opioide_en_Plasma_4020 = 0 ENTRADAS: Sistémica_Absorción_4010 = Formulación_en_Pulmón_3040* .693/1 SALIDAS : Opioide_Eliminación_4070 = Opioide_en_Plasma_4020* .693/10 Plasma_Efecto_Sitio_Equilibrio_4030 = (Opioide_en_Plasma_4020-Opioide_en_Efecto_Sitio_1010) *.693/1 Plasma_CO2_2020 (t) = Plasma_CO2_2020 (t-dt) + (C02_Producción_2010-Cerebro_Plasma_C02_Equilibrio_2020 - CO2_Eliminación_2050) * dt INICIO Plasma_CO2_2020 = Lineabase_CO2_2071 ENTRADAS : CO2_Producción_2010 = Lineabase_CO2_2071*kelCO2_2072 SALIDAS : Cerebro_Plasma_C02_Equilibrio_2020 = ke0_CO2_2073* (Plasma_C02_2020-Cerebro_C02_2040) C02 Eliminación 2050 = Plasma_C02_2020*kelCO2_2072*Ventilatoria_Depresión_2060 Sedación_Estado_1040 (t) = SedaciónJ3stadq_1040 (t-dt) + (Sedación_Evaluador_1030) * dt INICIO Sedación_Estado_1040 = 0 ENTRADAS : Sedación_Evaluador_l030 si (Opioide_in-Efecto_Sitio_1010>Sedación__ümbral_1020) entonces 1 otro 0 Lineábase C02 2071 = 40 C502074 = .3 Dosis_3050 = 5 F2076 = 4 Ganima_2075 = 1.2 keOCO2_2073 = 0.92 kelCO2_2072 = 0. 082 Sedación_ümbral_1020 = 1.5 Ventilatoria_Depresión-2060 = (1- Opioide_en_Efecto_Sitio_l010AGamma_2075/ (C50_2074AGamma_2075+ Opioide_en_Efecto_Sitio_1010AGamma_2075) ) * (Cerebro_CO2_2040/ Lineabase_CO2_2071) AF_2076 (b) Resultado del modelo corrido con el Modelo de Depresión Ventilatoria y el Modelo de Sedación Inhabilitados El modelo diseñado y descrito en (a) se corrió como una simulación del efecto opioide, utilizando los siguientes parámetros iniciales: Formulación en el Inhalador 3020 = 5 milímetros en tiempo = 0. El modelo se dejó correr durante un tiempo de dos horas. Para esta simulación, el circuito de realimentación en aspectos de captación del fármaco del Modelo de Depresión Ventilatoria (es decir, la realimentación del efecto de Depresión Ventilatoria 2060 en el Dispositivo Modelo 5010) , y el Modelo de Sedación fueron inhabilitados. El resultado o información de salida del modelo, cuando se corrió, se gráfico para diversos parámetros en las Figuras 6 y 7. La Figura 6 muestra el resultado del modelo corrido en ausencia de la inhalación auto-limitante de opioide de un paciente (es decir con el Modelo de Depresión Ventilatoria y el Modelo de Sedación Inhabilitados) . La Figura 6 muestra el tiempo del fármaco en el inhalador (Formulación en el Inhalador 3020 - linea 1) , y en los pulmones (Formulación en Pulmones 3040 - línea 2) en ausencia de los aspectos auto-limitantes de la invención. La cantidad de fármaco en el inhalador cayó continuamente durante los primeros 10 minutos de simulación, a una velocidad de Inhalación 3030. La cantidad de fármaco en los pulmones refleja los procesos netos de inhalación de fármaco hacia los pulmones, y la absorción del fármaco de los pulmones hacia la circulación sistémica . La Figura 7 muestra la Depresión Ventilatoria 2060 con respecto al tiempo, para la misma simulación (Modelo de Depresión Ventilatoria y Modelo de Sedación Inhabilitados) . El resultado en la gráfica indicó que la ventilación del paciente cayó a aproximadamente 25% de la ventilación de linea base en esta simulación. La depresión ventilatoria persistió por aproximadamente 5-10 minutos. La caída en la ventilación fue inversa cuando el bióxido de carbono se acumuló en el plasma del paciente, y, a la misma velocidad, los pulmones del paciente (no simulado) , contrarrestó el efecto depresivo del opioide en la ventilación. Este descenso en la ventilación expuso al paciente al riesgo de una lesión de hipoxia. (c) Resultado del Modelo corrido con el Modelo de Depresión Ventilatoria habilitado La simulación utilizada en (b) fue modificada al habilitar el Modelo de Depresión Ventilatoria, y se dejó correr nuevamente con los mismos parámetros iniciales de la Formulación en el Inhalador 3020 = 5 milímetros en tiempo 0. Los resultado de los diferentes parámetros fueron graficados con respecto al tiempo. La Figura 8 muestra la Formulación en el Inhalador 3020 (línea 1) , que representa la cantidad de fármaco que se deja en el inhalador, y la Formulación en los Pulmones 3040 (línea 2), que representa la cantidad de fármaco en los pulmones, en presencia de depresión ventilatoria, uno de los dos aspectos auto-limitantes de la invención (siendo la otra sedación) . Al comparar con el Ejemplo 2(b), como es esperado, se toma más tiempo en inhalar el fármaco cuando la simulación se corre con el Modelo de Depresión Ventilatoria habilitado - la inhalación del fármaco en la Figura 8 toma lugar durante aproximadamente 17 minutos opuesto a los 10 minutos en la Figura 6. Esto es debido a una reducción en la ventilación causada por la depresión ventilatoria, la cual limitó la exposición del paciente al opioide. Esta reducción en la ventilación está ilustrada mejor en la Figura 9, la cual gráfica la Depresión Ventilatoria 2060 en función del tiempo para la misma simulación. La Depresión Ventilatoria 2060 fue disminuida por el 50% en la Figura 9. Cuando se comparó con la simulación mostrada en la Figura 7, el paciente fue de respiración media tanto como (en la Figura 9) cuando la simulación fue corrida con el Modelo de Depresión Ventilatoria desactivado (en la Figura 7). Esta simulación muestra que el cambio en la ventilación provocada por la auto-limitación de captación de opioide ofrece una seguridad considerable al paciente. (d) Resultado del modelo corrido con el Modelo de Depresión Ventilatoria y con el Modelo de Sedación habilitados Se hizo correr la misma simulación (Formulación en el Inhalador 3020 = 5 milímetros en tiempo = 0) , esta vez tanto con el Modelo de Depresión Ventilatoria 5030 como con el Modelo de Sedación 5040 habilitados. El resultado de los varios parámetros se trazó, con respecto al tiempo. La Figura 10 muestra el tiempo de la Formulación en el Inhalador 3020 (Linea 1) y la Formulación en los Pulmones 3040 (Linea 2) en presencia de depresión ventilatoria y sedación. Como se observa en la figura, después de 8 minutos se interrumpió completamente la inhalación del fármaco. La razón fue que el paciente había sido sedado, y no podía mantenerse más tiempo el inhalador en la boca (simulado aquí como Estado de Sedación 1040 cambiando de 0 a 1) . En este tiempo, aproximadamente 2 milímetros permanecieron en la Formulación en el Inhalador 3020, y por lo tanto, aproximadamente 40% de la dosis del opioide permaneció en el inhalador y no fue inhalada. La Figura 11 representa la Depresión Ventilatoria 2060 durante el tiempo de esta simulación. La depresión máxima de ventilación en la Figura 11 fue de aproximadamente el 60%. Al comparar con la Figura 9, se hace evidente una seguridad mejorada a partir de la sedación inducida por opioides. De esta forma, el Ejemplo 2, como se ilustra en las Figuras 5 a 11, demuestra a través de la sedación los efectos y ventajas del sistema auto-limitante del suministro de opioides, como se describe en la presente.

Ejemplo 3: Administración de dos opioides En esta simulación, los parámetros del modelo no reflejan ninguno de los opioides específicos, pero han sido ajustados para demostrar claramente el aspecto auto-limitante del sistema propuesto de suministro de opioides. La simulación modela y mide las mismas variables, esta vez para una composición opioide que comprende de dos opioides diferentes con farmacocinéticas diferentes, (a) Formación de un modelo de dos opioides La Figura 12 está dirigida a cómo dos opioides son combinados en una concentración de un solo opioide para el modelo. En la simulación de dos opioides, el opioide Rápido en el Sitio de Efecto 12010 representa la concentración del opioide de inicio rápido; el Opioide Lento en el Sitio de Efecto 12020 representa el opioide de inicio lento. Cada uno de estos se determinó en paralelo y en la misma forma como en el modelo de un opioide (Ejemplo 2) . Sin embargo, cada uno se determinó por separado, después se combinó para determinar la Concentración en el Sitio del Efecto del Opioide Combinado 12030. La Concentración en el Sitio del Efecto del opioide Combinado 12030 se calculó utilizando la potencia relativa conocida de cada opioide, Potencia Relativa 12040. La Concentración en el Sitio del Efecto del Opioide Combinado 12030 es igual a, y está representado como, Opioide en el Sitio de efecto 1010 en los modelos de dos opioides ilustrados en las Figuras 13A, 13B, 13C y las Figuras 17A, 17B y 17C. Las Figuras 13A, 13B y 13C, tomadas juntas, ilustran el algoritmo para las simulación del modelo de dos opioides. Éste abarca: un Dispositivo Modelo 13010, equivalente a e ilustrado como Dispositivo Modelo 5010 y como se describe en los Ejemplos 1 y 2; un* Modelo Farmacocinético 13020 que comprende una combinación de dos ejemplos del Modelo Farmacocinético 5020 (uno para el opioide rápido, y uno para el opioide lento) , cada uno como se ilustra en las Figuras 4, 5A y 5B, y como se describe en los Ejemplos 1 y 2, y cada uno corrido en paralelo, después combinado utilizando el Modelo de Dos Fármacos 13050, como se describe en la Figura 12; un Modelo de Depresión Ventilatoria 5030, como se ilustra en la Figura 2 y en las Figuras 5? y 5B, y como se describe en los Ejemplos 1 y 2; y un Modelo de Sedación, 5040, como se ilustra en la Figura 2, Figuras 5A y 5B, y como se describe en los Ejemplos 1 y 2. El modelo mostrado en las Figuras 13A, 13B y 13C puede también ser descrito por el siguiente modelo matemático, como se representa en el lenguaje de programación Stella (código de fuente) . Cerebro_C02_2040 (t) Cerebro_CO2_2040 (t - dt) + (Cerebro_Plasma_CO2_Equilibrio__2020) * dt INICIO Cerebro_CO2_2040 = Lineabase_CO2_2071 ENTRADAS : Cerebro_Plasma_C02_Equilibrio_2020 = Ke0_CO2_2073* ( lasma_C02_2020-Cerebro_C02_2040) Formulación_en_Inhalador_3020 (t) = Formulación_en_Inhalador_3020 (t-dt) + (Llenar_Inhalador_3010-Inhalación_l_3031-Inhalación_2_3032) * dt INICIO Formulación_en_Inhalador 3020 = 0 ENTRADAS : Llenar_Inhalador_3010 = si time = 0 entonces Dosis_3050/DT otro 0 SALIDAS : Inhalación_l_3031 si Sedación-Estado-1040 = 0 entonces 0.25*Ventilatoria_Depresión otro 0 Inhalación_2_3032 = si Sedación Estado_1040-0 entonces 0.25*Ventilatoria_Depresión_2060 otro 0 Opioide_in Efecto Sitio_1010 (t) = Opioide_en_Efecto_Sitio-1010 (t-dt) INICIO Opioide_en_Efecto_Sitio_1010 = 0 Plasma_CO2_2020 (t) = Plasma__CO2_2020 (t-dt) + (C02_Producción_2010-Cerebro_Plasma_C02_Equilibrio_2020 - CO2_Eliminación_2050) * dt INICIO Plasma_CO2_2020 = Lineabase_C02_2071 ENTRADAS : CO2_Producción_2010 = {Colocar la ecuación del lado derecho aquí ... } SALIDAS : Cerebro_Plasma_CO2_Equilibrio2020 = KeO_CO2_2073* (Plasma__CO2_2020-Cerebro_CO2_2040) CO2_Eliminación_2050 = Plasma_CO2_2020*kelCO2_2072*Ventilatoria_Depresión_2060 Rápido_Fármaco_Efecto__Sitio (t) = Rápido_Fármaco_Efecto__Sitio (t-dt) + (Rápido_Fármaco_Plasma_Efecto_Siti _Equilibrio) * dt INICIO Rápido_Fármaco__Efecto_Sitio = 0 ENTRADAS: Rápido_Fármaco_Plasma__Efecto_Sitio_Equilibrío = (Rápido_Fámaco_en_Plasrna-Rápido_Fármaco_Efecto__Sitio) * .693/1 Rápido_Fármaco_en_Plasma (t) = Rápido__Fármaco_en_Plasma (t-dt) + (Rápido_Fármaco_Absorción-Rápido_Fármaco_Aclaramiento-Rápido_Fármaco_Plasma__Efecto_Sitio_Equilibrio) * dt INICIO Rápido_Fármaco_en_Plasma = 0 ENTRADAS : Rápido_Fármaco_Absorción = Rápido_Formulación_en__Pulmón* .693/l*Rápido_Fármaco_Concentración SALIDAS: Rápido Fármaco_Aclaramiento= Rápido~Fármaco_en_Plasma* . 693/10 Rápido_Fármaco_Plasma__Efecto_Sitio_Equilibrio = (Rápido__Fármaco_en_Plasma-Rápido_Fármaco_Efecto__Sitio) * - 693/1 Rápido_Formulación_en_Pulmón (t) = Rápido_Formulación_en_Pulmón (t -dt) + (Inhalación_l_3031-Rápido_Fárrnaco__Absorción) * dt INICIO Rápido_Formulación_en_Pulmón = 0 ENTRADAS : Inhalación_l_3031 = si Sedación_Estado_1040 = 0 entonces 0.25*Ventilatoria_Depresión otro 0 SALIDAS : Rápido_Fármaco_Absorción = Rápido_Formulación_en_Pulmón* .693/l*Rápido_Fármaco_Concentración Sedación_Estado_10 0 (t) = Sedación_Estado_1040 (t-dt) + (Sedación_Evaluador_1030) * dt INICIO Sedación_Estado_1040 = 0 ENTRADAS: Sedación_Evaluador_l030 si (Opioide_en_Efecto_Sitio_1010>Sedación_Umbral_1020) entonces 1 otro 0 Lento_Fármaco_Efecto_Sitio (t) = Lento_Fármaco_Efecto_Sitio (t-dt) + (Lento_Fármaco_Efecto_Sitio_Equilibrio) * dt INICIO Lento_Fármaco_Efecto_Sitio = 0 ENTRADAS : Lento_Fármaco_Plasma__Efecto_Sitio_Eqxiilibrio = (Lento_Fármaco_en_Plasma-Lento_Fármaco_Efecto_Sitio) *.693/10 Lento_Fármaco_en_Plasma (t) = Lento_Fármaco_en_Plasma (t-dt) + (Lento_Fármaco_Absorción - Lento_Fármaco_Aclaramiento-(Lento_Fármaco_Plasma_Efecto_Sitio_Equilibrio) * dt INICIO Lento Fármaco en Plasma = 0 ENTRADAS : Lentc_Fármaco_Absorción = Lento_Formulación_en_Pulmón* .693/12*Lento_Fármaco_Concentración SALIDAS : Lento_Fármaco_Aclaramiento= Lento_Fármaco_en_Plasma*.693/300 Lento_Fármaco_Plasma_Efecto_Sitio_Equilibrio = (Lento_Fármaco_en_Plasma-Lento_Fármaco_Efecto_Sitio) * .693/10 Lento_Fontiulación_en_Pulmón (t) = Lento_Formulación_en_Pulmón (t-dt) + (Inhalación_2_3032-Lento_Fármaco_Absorción) * dt INICIO Lento_Formulación_en_Pulmón = 0 ENTRADAS : Inhalación_2_3032 = si Sedación_Estado_10 0 = 0 entonces 0.25*Ventilatoria_Depresión_2060 otro 0 SALIDAS : Lento_Fármaco-Absorción = Lento_Formulación_en_Pulmón* .693/12*Lento_Fármaco_Concentración Lineabase_CO2_2071 = 40 C50_2074 = .3 Dosis_3050 = 5 F2076 = 4 Gamma_2075 = 1.2 keO_CO2_2073 = 0.92 kelCO2_2072 = 0.082 Opioide_en_Efecto_Sitio_1010 = Rápido_Fármaco_Efecto_Sitio+Lento_Fármaco_Efecto_Sitio Rápido_Fármaco_Concentración = 1 Sedacíón_ümbral_1020 = 1.5 Lento_Fármaco_Concentración = 1 Ventilatoria_Depresión_2060 = (1-Opioide_en_Efecto_Sitio_1010AGarnma_2075/ (C50_2074AGamma_2075+ Opioide_en_Efecto_Sitio_1010AGaitima_2075) ) * (Cerebro_CO2_2040/ Lineabase_CO2_2071) AF_2076 (b) Resultado del modelo corrido con el Modelo de Depresión Ventilatoria y el Modelo de Sedación habilitados La misma simulación (Formulación en el Inhalador 3020 = 5 milímetros en tiempo = 0) se corrió en el modelo de dos opioides como se ilustra en el Ejemplo 3(a) y en las Figuras 13A, 13B y 13C. La Figura 14 muestra el tiempo de la Formulación en el Inhalador 3020 (Línea 1) , la Formulación en el Pulmón (Opioide Rápido) 3040 (Línea 2) , y la Formulación en el Pulmón (Opioide Lento) 3040 (Línea 3) , en presencia de depresión ventilatoria y sedación. La simulación mostró que, durante 12 minutos de corrida, el fármaco fue inhalado por el paciente. La velocidad de caída en la cantidad del fármaco en el inhalador no fue perfectamente lineal, reflejando la respiración lenta con depresión ventilatoria inducida con opioide. Después de aproximadamente 12 minutos, el paciente dejó de inhalar más opioide, reflejando sedación inducida por opioide. El opioide que actúa rápidamente fue absorbido rápidamente en la circulación sistémica, lo cual limitó la cantidad acumulada en el pulmón, y produjo una caída rápida en la concentración en el pulmón cuando el paciente dejó de inhalar más opioide. El opioide que actúa lentamente fue absorbido lentamente por el pulmón, lo cual permitió que más fármaco se acumulara en el pulmón durante la inhalación, y la administración del opioide en la circulación sistémica durante dos horas después del término de suministro de opioide al paciente. La Figura 15 muestra diferentes variables para la misma simulación. En la Figura 15, la línea 1 indica la concentración del opioide que actúa rápidamente en el sitio de efecto (Sitio de Efecto del Fármaco Rápido) , en función del tiempo, y demuestra el aumento rápido que es debido a la absorción rápida y al equilibrio rápido del sitio de efecto - plasma, y una caída rápida debida al metabolismo rápido. La línea 2 es la concentración del opioide que actúa lentamente en el sitio de efecto (Sitio de Efecto del Fármaco Lento) , con respecto al tiempo, y mostró un aumento lento en la concentración debido a la absorción lenta y al equilibrio lento del sitio de efecto-plasma, y una disminución lenta con respecto al tiempo debida al metabolismo lento. La línea 3 muestra la concentración combinada de fármaco de inicio lento y rápido (Concentración en el Sitio de Efecto del Opioide Combinnado) . Como puede observarse, la combinación alcanza un pico durante la administración del primer opioide. La Figura 15 y la Figura 14 muestran diferentes variables para la misma corrida de simulación, en el mismo eje X (tiempo) . Por lo tanto uno puede referir nuevamente a la Figura 14 para ver que el paciente detuvo la autoadministración del fármaco en aproximadamente 12 minutos. Cuando la Figura 14 se interpuso con la Figura 15, se puede observar que esta reflejó la respuesta de los pacientes al opioide que actúa rápidamente, mientras que la concentración del opioide que actúa lentamente fue insignificante en 12 minutos. Sin embargo, la concentración de opioide total permaneció bastante estable con respecto al tiempo. Esto reflejó que el opioide que actúa lentamente reemplaza gradualmente al opioide que actúa rápido en el opioide en el Sitio de Efecto mientras el opioide que actúa rápidamente era eliminado del sistema a través de la Evacuación del Fármaco Rápido. La Figura 16 muestra el tiempo de la Depresión Ventilatoria 2060 durante y después del suministro de opioides con el sistema de suministro de dos opioides, en la misma corrida de simulación. La Figura 16 ilustra una disminución inicial en ventilación a aproximadamente 60% de la linea base. Como se mencionó previamente (en la descripción para la Figura 11) , esta es bien tolerada por los pacientes. A medida que el C02 se acumula, la ventilación es estimulada. Se Observó que había muy poca disminución en la ventilación después de esta caída inicial. La razón es que ahora existe una acumulación de C02 adecuada en el paciente para continuar impulsando la ventilación . Como se demuestra en las Figuras 13A, 13B, 13C, 14 y 15, en la modalidad de dos fármacos del dispositivo, el primer fármaco actúa como una "sonda" de la sensibilidad del paciente a opioides, y limita la dosis de tanto el primero como el segundo opioides. De esta forma, el paciente puede recibir un opioide que actúa lentamente sin recibir una dosis excesiva. Una combinación de dos opioides, uno de ellos que actúa rápido, puede por lo tanto utilizarse para aumentar el perfil de seguridad de ya sea opioide solo, o, más particularmente, del opioide que actúa lento . Ejemplo 4: Alfentanilo y Morfina como ejemplos de opioides en el modelo de dos fármacos Este ejemplo muestra una aplicación del Ejemplo 3 de dos fármacos específicos, es decir, alfentanilo y morfina, en donde el alfentanilo es el opioide que actúa rápidamente y la morfina es el opioide que actúa lentamente. Las Figuras 17A, 17B y 17C, juntas, engloban: Un Modelo de Dispositivo 17010, que comprende 2 Modelos de Dispositivo 5010, como se describe en las Figuras 5A y 5B y se explica en el Ejemplo 1, y cada corrida en paralelo, pero cada una modificada y re-marcada por los parámetros conocidos específicos de los opioides alfentanilo y morfina (mostrados en las Figuras 17A y 17B) ; un Modelo de Depresión Ventilatoria 5030, como se describe en la Figura 2, un Modelo de Sedación 5040, como se describe en la Figura 1, y un Modelo de Dos Fármacos, 17050, como se describe en la Figura 12 pero re-marcada para reflejar los fármacos específicos alfentanilo y morfina (mostrado en la Figura 17C) . Las Figuras 17A, 17B y 17C exponen todos los parámetros 2070 del modelo de depresión ventilatoria, 17030. Los parámetros 4080 de los modelos farmacocinéticos para la morfina y alfentanilo, 17020, son ahora expuestos completamente. El alfentanilo y la morfina están cada uno representados por un modelo mamilar de 3 compartimientos con un sitio de efecto. El modelo mostrado en las Figuras 17A, 17B y 17C puede también ser descrito por el siguiente modelo matemático, como se representa en el lenguaje de programación Stella. Las constantes para alfentanilo y morfina se basan en la literatura existente para estos fármacos. Alfentanilo_en_Inhalador (t) = Alfentanilo_en_Inhalador (t-dt) + (-Inhalar_Alfentanilo) * dt INICIO Alfentanilo_en_Inhalador - Alfentanilo_Dosis_ug SALIDAS: Inhalar_Alfentañilo = si Sedación_Estado = 0 entonces Alfentanilo_Dosis_ug/Dosis_Duración *Ventilatoria_Depresión otro 0 Alfentanilo_en_Pulmón (t) Alfentanilo_en_Pulinón (t-dt) + (Inhalar_Alfentanilo - Alfentanilo_Captación) * dt INICIO Alfentanilo_en_Pulmón = 0 ENTRADAS : Inhalar_Alfentanilo = si Sedación Estado-0 entonces Alfentanilo_Dosis_ug/Dosis_Duración *Ventilatoria_Depresión otro 0 SALIDAS : Alfentanilo_Captación = Alfentanilo__en_Pulmón * .693/Alfentanilo_Absorción_Media_Vida Alfentanilo_Xl (t) = Alfentanilo_Xl (t-dt) + (Alfentanilo_Cl2 + Alfentanilo_C13 + Alfentanilo_CLe + Alfentanilo_Captación -Alfentanilo_Cll) * dt INICIO Alfentanilo_Xl = 0 ENTRADAS : Alfentanilo_C12 = Alfentanilo_X2*Alfentanilo_K21-Alfentanilo_Xl*Alfentanilo_K12 Alfentanilo_C13 Alfentanilo_X3*Alfentanilo_K31-Alfentanilo_Xl*Alfentanilo_K13 Alfentanilo_CLe = Alfentanilo_Xefecto*Alfentanilo_KeO-Alfentanilo Xl*Alfentanilo KeO* .001/Alfentanilo VI Alfentanilo_Captación = Alfentanilo_en_Pulmón* .693/Alfentanilo_Absorción_Media_Vida SALIDAS : Alfentanilo_Cll = Alfentanilo_Xl*Alfentanilo_K10 Alfentanilo_X2 (t) = Alfentanilo_X2 (t-dt) + (-Alfentanilo_C12) * dt INICIO Alfentanilo_X2 = 0 SALIDAS: Alfentanilo_C12 = Alfentanilo_X2*Alfentanilo_K21-Alfentanilo_Xl*Alfentanilo_K12 Alfentanilo_X3 (t) = Alfentanilo_X3 (t-dt) + (-Alfentanilo_C13) * dt INICIO Alfentanilo_X3 = 0 SALIDAS : Alfentanilo_C13 = Alfentanilo_X3*Alfentanilo_K31-Alfentanilo_Xl*Alfentanilo_K13 Alfentanilo_Xefecto (t) = Alfentanilo_Xefecto (t-dt) + (-Alfentanilo_CLe) * dt INICIO Alfentanilo-Xefecto 0 SALIDAS: Alfentanílo_CLe = Alfentanilo_Xefecto*Alfentanilo_KeO-Alfentanilo_Xl*Alfentanilo_KeO* .001/Alfentanilo_Vl Morfina_en_Inhalador (t) = Morfina_en_Inhalador (t-dt) + (-InhalarJ orfina) * dt INICIO Morfina_en_Inhalador = Morfina Dosis_mg*1000 SALIDAS : Inhalar_Morfina = si Sedación_Estado = O entonces Morfina_Dosis_mg*1000/Dosis_Duración *Ventilatoria_Depresión otro 0 Morfina_en_Pulmón (t) = Morfina_en_Pulmón (t-dt) + (Inhalar_Morfina-Morfina_Captación) * dt INICIO Morfina_en_Pulmón = 0 ENTRADAS : InhalarJ orfina = si Sedación_Estado = 0 entonces Morfina_Dosis_mg*1000/Dosis_Duración *Ventilatoria_Depresión otro 0 SALIDAS : Morfina_Captación = Morfina_en_Pulmón *.693/Morfina_Absorción_Media_Vida Morfina_Xl (t) = Morfina_Xl (t-dt) + (Morfina_Cl2 + Morfina_C13 + Morfina_CLe + Morfina_Captación -Morfina_Cll) * dt INICIO Morfina_Xl = 0 ENTRADAS : Morfina_C12 = Morfina_X2*Morfina_K21-Morfina_Xl*Morfina_K12 Morfina_C13 = Morfina_X3*Morfina_K31-Morfina_Xl*Morfina_Kl3 Morfina_CLe = Morfina_Xefecto*Morfina_KeO-Morfina Xl*Morfina KeO* .001/Morfina VI Morfina_Captación = Morfina_en_Pulmón* .693/Morfina_Absorción_Media_Vida SALIDAS : Morfina_Cll = Morfina_Xl*Morfina_K10 Morfina_X2 (t) = Morfina_X2 (t-dt) + (-Morfina_C12) * dt INICIO Morfina_X2 = 0 SALIDAS : Morfina_C12 = Morfina_X2*Morfina_K21-Morfina_Xl*Morfina_K12 Morfina_X3 (t) = Morfina_X3 (t-dt) + (-Morfina C13) * dt INICIO Morfina_X3 = 0 SALIDAS : Morfina_CI3 = Morfina_X3*Morfina_K31-Morfina_Xi*Morfina_Kl3 Morfina_Xefecto (t) = Morfina_Xefecto (t-dt) + (- Morfina_CLe) * dt INICIO Morfina_Xefecto = 0 SALIDAS : Morfina_CLe = Morfina_Xefecto*Morfina_KeO-Morfina_Xl* orfina_KeO* .001/Morfina__Vl PaC02 (t) = PaC02 (t-dt) + (C02_Accumulation-C02Equilb) * dt · ' INICIO PaC02 ·= PaCO2@0 ENTRADAS : C02 Accumulation = KelCO2*PaCO2@0-KelC02*Ventilatoria_Depresión*PaC02 SALIDAS : C02Equilb = keOC02* (PaC02-PeC02) PeC02 (t) = PeC02 (t-dt) + (C02Equilb) * dt INICIO PeC02 = ParCO2@0 ENTRADAS : C02Equilb = keOC02* (PaC02-PeC02) Sedación_Estado (t) = Sedación-Estado (t-dt) + (Sedación_Evaluador) * dt INICIO Sedación-Estado = 0 ENTRADAS : Sedación_Evaluador = si Cornbined_opioide_Efecto_Sitio_Concentración<Sedación_Umbral entonces 0 otro 1 Alfentanilo_Absorción_Media__Vida = 1 Alfentanilo-Ce = Alfentanilo_Xefecto/ .001 Alfentanilo_Cp = Alfentanilo_Xl/Alfentanilo_Vl Alfentanilo_Dosis_ug = 1500 Alfentanilo_K10 = 0.090957 Alfentanilo_K12 = 0.655935 Alfentanilo_K13 = 0.112828 Alfentanilo_K21 = 0.214 Alfentanilo_K31 = 0.017 Alfentanilo_KeO = 0.77 Alfentanilo_Vl = 2.18 C50 = 1.1 Combined_Opioide_Efecto_Sitio_Concentración = Alfentanilo_Ce/60+Morfina_Ce/7O Dosis_Duración = 12 F = 4 Gamma = 1.2 keOC02 = 0.92 KelC02 = 0.082 orfina_Absorción_Media_Vida = 2 Morfina_Ce = Morfina_Xefecto/ .001 Morfina_Cp = Morfina_Xl/Morfina_Vl Morfina_Dosis_mg = 20 orfinaJCLO = 0.070505618 Morfina_K12 = 0.127340824 Morfina_Kl3 = 0.018258427 Morfina_K21 = 0.025964108 Morfina_K31 = 0.001633166 Morfina_KeO = 0.005 Morfina_Vl = 17.8 PaCO2@0 = 40 Sedación_Umbral = 1.5 Ventilatoria_Depresión- (1- Cornbined_0pioide_Effeci_Sitio_Concentración Gamma/ (C50 Gamma+ Corribined_Opioide_Effeci_Sitio_ConcentraciónAGarnma) ) * (PeC02/Pa CO2@0)AF La simulación se corrió con un parámetro inicial de 700 mcg de alfentanilo biodisponible y 67 mcg de morfina biodisponible en el inhalador en tiempo 0 (Alfentanilo en el Inhalador = 700 mcg en tiempo = 0; Morfina en el Inhalador = 67 mcg en tiempo 0) . Las Figuras 18 y 19 muestran las concentraciones de varios parámetros cuando se corrió la simulación. La Figura 18 muestra la concentración de alfentanilo (en ng/ml, linea 1) , morfina (en ng/ml, linea 2) y opioide combinado (en ng/ml de equivalentes de fentanilo, linea 3) en función del tiempo (en minutos) en el sitio del efecto después de la inhalación del producto combinado. En este ejemplo, la administración del fármaco ha terminado después que se suministro el 90% del fármaco inhalado debido a la sedación del paciente. Como puede observarse, la concentración de alfentanilo aumenta rápidamente en el sitio del efecto (linea 1) produciendo un efecto del fármaco rápido. El efecto del fármaco morfina aumenta muy lentamente en el sitio del efecto (linea 2), produciendo un efecto del fármaco que aumenta lentamente. En la linea 3 se muestra las concentraciones en el sitio del efecto del opioide combinado, donde cada fármaco ha sido ajustado para su potencia relativa al fentanilo. Las tres lineas tienen diferentes escalas de Y, como puede observarse en el eje Y, para normalizar las concentraciones en el sitio del efecto para la potencia relativa. Como puede observarse en la linea 3, la exposición de opioide más alta ocurre en el tiempo de inhalación, y es casi completamente debida al alfentanilo. Sin embargo, al eliminar el alfentanilo del sitio de efecto, este se reemplaza casi exactamente por el influjo de morfina en el sitio del efecto. Una concentración en el sitio del efecto de menos de 25 ng/ml en la escala del alfentanilo (equivalente a 37.5 ng/ml en la escala de morfina y 0.5 ng/ml en la escala de fentanilo debido a su potencia relativa) se considera sub-terapéutica; un paciente normalmente sentirá efectos analgésicos entre 50 ng/ml y 100 ng/ml (en la escala de alfentanilo) , efectos colaterales entre 75 y 125 ng/ml (en la escala de alfentanilo) y efectos tóxicos por encima de 125 ng/ml (en la escala de alfentanilo) . La Figura 19 muestra la depresión ventilatoria a partir de la inhalación de una combinación de alfentanilo morfina del sistema de suministro de opioides. Como se muestra en la Figura 19, la ventilación disminuye a aproximadamente 65% de la linea base durante la administración del fármaco, y posteriormente se recupera a aproximadamente 80% de la linea base cuando acumula el C02. La ventilación se mantiene en 80% la de linea base durante las siguientes 4 horas, a medida que se mantiene el efecto de morfina. Como se demuestra en las Figuras 17A, 17B, 17C, 18 y 19, en el sistema de suministro de opioide de combinación alfentanilo morfina, en base a las simulaciones utilizando valores del parámetro tomados de la literatura, el sistema de suministro de opioide auto-limitante del paciente evita la administración de una dosis tóxica del opioide, y proporciona el suministro seguro de un opioide que actúa lentamente combinando el opioide que actúa lentamente con un opioide que actúa rápidamente, y utilizando los efectos del opioide que actúa rápidamente para limitar la exposición total de opioide. Ejemplo 5: Evaluación clínica de las preparaciones de Fentanilo en sujetos humanos (a) Método de Preparación de Preparaciones de Fentanilo libre y liposomalmente Encapsulado . Las preparaciones que contienen una mezcla de fentanilo libre y fentanilo liposomalmente encapsulado fueron preparadas al mezclar una fase etanólica con una fase acuosa. La fase etanólica incluía etanol, citrato de fentanilo, fosfatidilcolina y colesterol. La fase acuosa incluía agua para inyección. Antes del mezclado, ambas fases se calentaron a una temperatura de aproximadamente 56 a 60 grados centígrados. Las dos fases se mezclaron y la mezcla se agitó durante 10 minutos más a 56-60 grados centígrados. La mezcla se dejó enfriar después a temperatura ambiente durante aproximadamente dos horas.

Normalmente, cada mi de la formulación acuosa final contenia 500 mcg de fentanilo (como 800 mcg de citrato de fentanilo) , 40 mg de fosfatidilcolina, 4 mg de colesterol, y 100 mg de etanol, en una solución de agua para inyección. Después del llenado, las preparaciones se colocaron en autoclave para la esterilización final. Las preparaciones finales contenían entre 35 a 45% del fentanilo como fármaco puro con el resto en la fracción encapsulada. (b) Protocolo de tratamiento El procedimiento del siguiente ejemplo muestra cómo la administración de una mezcla de fentanilo libre y liposomalmente encapsulado a través de los pulmones de un paciente suministra concentraciones terapéuticamente efectivas en la corriente sanguínea y que los efectos colaterales de hipoxia son en general (pero no siempre) precedidos por somnolencia, desvanecimiento o sedación durante el período de administración. Sujetos voluntarios saludables se trataron con dosis simples o múltiples de una mezcla de fentanilo libre y liposomalmente encapsulado utilizando el Nebulizador AeroEclipseMR unidad accionada por respiración con aire comprimido ajustado en 8 litros/minuto. Durante cada período de dosificación el nebulizador se cargó con unos 3 mi de la mezcla de fentanilo libre (40%) y liposomalmente encapsulado (60%) y los sujetos fueron instruidos para inhalar el fármaco nebulizado hasta que el dispositivo no generara más tiempo aerosol para inhalación. Los sujetos que llegan a sentirse adormecidos, soñolientos o mareados durante el periodo de inhalación fueron estimulados para continuar auto-administrando el fármaco hasta que el nebulizador no generara más tiempo aerosol. Las muestras de plasma fueron colectadas a través del periodo de administración y durante las 12 horas después de la iniciación de la administración para monitorear las concentraciones de fentanilo en plasma. Los sujetos fueron revisados para cualquier evento adverso, incluyendo cambios en la velocidad respiratoria e hipoxia. Los sujetos de control fueron administrados con fentanilo intravenoso. (c) Medición de la concentración plasmática máxima y de la concentración plasmática al final de la dosificación Para determinar si los sujetos podrían prevenir los niveles tóxicos del fármaco al auto-limitar el fármaco antes de que se presente un efecto tóxico, la concentración plasmática máxima (Cmax) fue representada en gráfica contra la concentración al final de la dosificación (Ceod) figura 20A) . Se encontró que la Ceod en la mayoría de los casos está dentro del 80% de Cmax, indicando que la concentración máxima del opioide no fue significativamente superior que la concentración en el momento en que el sujeto dejó de tomar el opioide. Esto está en contraste total con los sujetos control (Figura 20B) donde los sujetos administrados con fentanilo intravenoso mostratron concentraciones Cmax significativamente superiores a la Ceod. Esto indica una seguridad aumentada en la valoración del fármaco por los sujetos, ya que la concentración (y efectos tóxicos resultantes) del opioide no aumentará significativamente después de que el sujeto deja de tomar el opioide. Esto indica que, en una formulación de opioide inhalado de la concentración descrita durante un periodo de tiempo relativamente largo (2-20 minutos) , si la cantidad al "final de la dosis" es no tóxica, la concentración máxima de opioide tomada por el sujeto es probablemente también no tóxica. (d) Determinación de los tiempos para efectos colaterales y efectos tóxicos Con el fin de que los sujetos se auto-valoren efectivamente, los efectos colaterales del fármaco tales como somnolencia, desvanecimiento o depresión ventilatoria deben ocurrir antes del inicio de los efectos tóxicos. Los efectos tóxicos se definieron en este experimento como hipoxia en la sangre que resulta de una saturación de oxigeno en la sangre inferior del 90% del normal para el sujeto. A fin de determinar si los efectos colaterales ocurren antes de los efectos tóxicos, el tiempo para un efecto colateral, y el tiempo para un efecto tóxico, fueron graficados contra el tiempo para finalizar la dosificación (Figura 21) . Para cualquier tiempo de final de dosificación, el tiempo para el efecto colateral fue igual o más corto que el tiempo para el efecto tóxico, indicando que la somnolencia, desvanecimiento o depresión ventilatoria siempre tiene lugar antes o en el momento del efecto tóxico. (e) Determinación de la correlación entre el efecto tóxico y el efecto colateral ? fin de que los sujetos sean efectivamente auto-valorados, un efecto tóxico debe estar casi siempre precedido por un efecto colateral que provoca (o señala) la suspensión o cese de la administración del fármaco. La Figura 22 muestra, para la población total del estudio, que el efecto colateral está correlacionado estrechamente al efecto tóxico, indicando que es extremadamente probable que un sujeto que presenta un efecto tóxico tendrá también que presentar un efecto colateral. Este ejemplo muestra, en una prueba controlada de sujetos humanos, que (1) un efecto tóxico es casi siempre precedido por un efecto colateral, y que (2) Cmax de opioide inhalado, en el perfil de dosis dado en este ejemplo, es aproximadamente Ceod. Por lo tanto, un sujeto quién interrumpe la administración de opioide cuando siente un efecto colateral probablemente no alcanzará los niveles de concentración de opioide requeridos para el efecto tóxico . Ejemplo 6: Evaluación de varias tecnologías de nebulizador para el suministro óptimo del fármaco Las Figuras 3, 5, 13 y 17 incluyen una descripción de modelos de dispositivos que son dependientes de la velocidad de inhalación y la cantidad de fármaco suministrado al pulmón durante un periodo de tiempo. Los modelos de depresión ventilatoria en las Figuras 5, 13 y 17 predicen cómo los efectos colaterales limitarán la velocidad de inhalación. Además , existe una necesidad para equilibrar la velocidad de deposición del opioide en el pulmón con la velocidad del inicio del efecto en el sitio de acción. La cantidad de fármaco dispensado con cada inhalación debe ser controlada por debajo de un umbral seleccionado tal que la formulación del fármaco sea administrada de una manera conveniente, segura y efectiva durante un periodo de 4-20 minutos. Para asistir con la optimización de la selección del dispositivo y formulación, la eficiencia de un dispositivo con una formulación particular puede ser caracterizada in vitro. El siguiente ejemplo ilustra la evaluación de las tecnologías del nebulizador para el suministro óptimo del fármaco en los pulmones .

Las preparaciones que contienen una mezcla de fentanilo libre y fentanilo liposomalmente encapsulado se prepararon utilizando el método descrito en el Ejemplo 5. Las preparaciones finales contenían entre 35 a 45% del fentanilo como fármaco puro con el resto en la fracción encapsulada . La técnica del Impactor en Cascada de Andersen (ACI) es un método bien establecido para la caracterización del aerosol emitido de un nebulizador. (ÜSP 26-NF21-2003 , Capitulo 601: Physical tests and determinations : aerosols. United States Pharmacopoeia, Rockville, MD, 2105-2123. United States Federal Drug Administration, 1998. Draft guidance: metered dose inhaler (MDI) and dry powder inhaler (DPI) drug products chemistry, manufacturing and controls documentation, Expediente 98D-0997. United States Federal Drug Administration, Rockville, MD, Mitchell, JP; PA Costa; S aters, 1987. An assessment of an Andersen Mark-Il Cascade Impactor. J. Aerosol Sci. 19:213-221). Una variedad de parámetros, incluyendo la velocidad de salida de opioide, el MMAD y la fracción de partículas finas, pueden determinarse con esta técnica. El ACI fue operado a 28.3 litros/min, en condiciones ambiente de laboratorio para probar nebulizadores comercialmente disponibles con la formación. El MMAD se calculó de conformidad con el protocolo de la Administración de Fármacos y Alimento de los Estados Unidos 601 (USP 26-NF21-2003, Capitulo 601: Physical Tests Determinations : Aerosols . United States Pharmacopoeia, Rockville, MD, 2105-2123, United States Federal Drug Administration (FDA).) y la dosis de partículas finas se determinó como la fracción de la salida de aerosol total que fue colectada en la ACI que se depositó en placas con parámetros finales menores de 4.7 mieras. La cantidad del fármaco de opioide total y el portador de lípido depositado en las etapas diferentes de la ACI se determinó por análisis de CLAP (HPLC) . Diversos nebulizadores de volumen pequeño disponibles comercialmente, el AeroEclipse accionado con respiración (Trudell Medical, London, Ontario) , el Pari-LC Plus mejorado con respiración (PARI GmbH, Stamberg, Alemania) , y dos nebulizadores de volumen pequeño convencionales, el MistyNeb (Allegiance Healthcare Corp., McGraw Park, IL) y el OptiMist (Maersk Medical Inc., McAllen, Texas) se probaron con la técnica de ACI. Para cada dispositivo, se calculó la velocidad teórica de deposición de fentanilo en el pulmón utilizando la velocidad de salida del opioide experimentalmente determinada (meg/seg), multiplicada por el tiempo promedio (20 segundos) de inhalación durante un minuto y se corrigió para la fracción de partícula fina determinada experimentalmente. Sujetos voluntarios saludables se trataron con dosis simples de una mezcla de fentanilo libre y liposomalmente encapsulado (como se describió en lo anterior) utilizando los diversos nebulizadores (como se describió antes) , para determinar si el fentanilo teórico depositado en el pulmón profundo podría correlacionarse con la velocidad promedio de suministro de fentanilo total in vivo. Un resumen de los resultados se muestran a continuación: Este experimento muestra que la velocidad de inhalación con una composición de fentanilo especifico (como se describió en el Ejemplo 5) produce un intervalo de velocidades de deposición de fentanilo al pulmón profundo. Se realizó una correlación muy buena entre las velocidades de deposición teórica y real con el nebulizador AeroEclipse accionado mediante respiración y el nebulizador Pari-LC Plus mejorado con respiración. Se observó una correlación pobre entre el teórico y el actual para los nebulizadores dedchorro de volumen pequeño convencionales, MistyNeb y OptiMist, con una deposición real in vivo inferior que la predicha por los estudios in vitro. El experimento también muestra que otras combinaciones de la 'composición (con concentración diferente de opioide o relación diferente de opioide) , combinada con un nebulizador diferente pueden ser efectuadas para producir una velocidad deseada de deposición del opioide, y describe un método para determinar las combinaciones óptimas utilizando la experimentación de rutina. Ejemplo 7 : Evaluación clínica de los efectos cualitativos de preparaciones de Fentanilo en sujetos humanos: El siguiente ejemplo muestra cómo los efectos analgésicos y efectos colaterales de una formulación de fármaco inhalada apropiada pueden ser usados en pacientes para suministrar una cantidad de analgésico efectiva terapéuticamente . Las preparaciones que contienen una mezcla de fentanilo libre y fentanilo liposomalmente encapsulado fueron preparadas utilizando el método descrito en el Ejemplo 5. Las preparaciones finales contenían entre 35 a 45% del fentanilo como un fármaco puro con el resto en la fracción encapsulada. Pacientes post-cirugía sometidos a reparación artroscópica del ligamento cruciforme anterior fueron estudiados. Se administró anestesia general estandarizada con fentanilo intravenoso como el analgésico de opioide intra-operativo . Después de la cirugía, con los pacientes de recuperación en la Unidad de Cuidado Post-Anestésico (PACU) , los pacientes se trataron con una mezcla de fentanilo libre y liposomalmente encapsulado utilizando el Nebulizador AeroEclipseMR unidad accionada con respiración con aire comprimido ajustado en 8 litros/minuto cuando ellos indicaron primeramente que experimentaron dolor moderado a severo. Los pacientes se auto-regularon su dosificación mediante inhalaciones voluntarias de la pieza bucal del nebulizador AeroEclipse cargado con 3 mi de la mezcla de fentanilo libre y liposomalmente encapsulado. Los pacientes fueron instruidos para reportar el tiempo de inicio de la primera analgesia perceptible y detuvieron la auto-administración al inicio del dolor efectivo o al inicio de los efectos colaterales. Los sujetos que no lograron analgesia efectiva en el punto en que nebulizador ya no estaba generando aerosol fueron provistos con un segundo nebulizador cargado con unos 3 mi adicionales de la mezcla de fentanilo libre y liposomalmente encapsulado. De esta manera, a los pacientes, en efecto, se les dio tratamiento "ad libitum". La auto-administración del paciente del fármaco nebulizado implicó que el paciente agarrara el nebulizador con su mano o manos, colocando la pieza bucal del nebulizador en su boca con un sello hermético, y que activa el nebulizador durante el periodo de inspiración de un ciclo respiratorio. Los pacientes fueron instruidos para "respirar normalmente" a través de todo el tratamiento hasta que lograban la analgesia. Los pacientes fueron revisados para cualquier evento adverso, incluyendo cambios en la velocidad respiratoria e hipoxia. También se pidió a los pacientes que describieran su nivel de dolor como "ninguno", "leve", "moderado", o "severo", antes y después de la auto-administración del fármaco nebulizado, así como en el momento de la primera experiencia de dolor irruptivo. Durante este estudio de "una sola dosis" o "período de tratamiento simple", una medicación analgésica convencional (morfina intravenosa) fue disponible para todos los pacientes en cualquier momento en que ellos experimentaran dolor irruptivo. La mayoría de los pacientes post-cirugía (80%) fueron elegibles para el tratamiento con el fármaco nebulizado y reportaron dolor post-operativo "moderado" (46%) a "severo" (34%) en la PACU. Los pacientes que reportaron únicamente dolor post-operativo "leve" no fueron tratados. El 95% de los pacientes elegibles para el tratamiento usaron exitosamente el fármaco de estudio para alcanzar rápidamente analgesia perceptible después de comenzar la nebulización, y fueron capaces de auto-valorar su dosificación hasta el punto de analgesia adecuada/ efectiva via la interrupción de la nebulización. El tiempo medio para el primer efecto analgésico perceptible fue de 5.2 minutos. El tiempo promedio para analgesia efectiva fue de 22.8 minutos de auto-administración del fármaco. En la analgesia adecuada/ efectiva, el 5% reportó ningún dolor, el 78% reportó dolor "leve",, y el 12% reportó que su dolor subsidió de "severo" a "moderado". Los pacientes que lograron una analgesia adecuada/ efectiva fueron revisados para dolor irruptivo. El 17% de los pacientes no requirieron un opioide adicional durante el periodo de estudio de 12 horas. El dolor "irruptivo fue experimentado en promedio más de 2 horas después de completar la inhalación por el 83% de los pacientes y requirieron administración de morfina intravenosa. De los pacientes tratados, el 95% reportó analgesia efectiva después de la auto-administración del fármaco nebulizado, y ninguno experimentó efectos tóxicos. El 84% de los pacientes detuvo la-- auto-administración del fármaco cuando alcanzaron un nivel de analgesia satisfactorio. El 11% de los pacientes detuvo la auto-administración del fármaco brevemente (3 minutos) después de sentir (y reportar) un efecto colateral (somnolencia o nausea). Estos resultados muestran que los efectos analgésicos y los efectos- colaterales ' de una formulación de fármaco inhalada apropiada puede ser usada por los pacientes para suministrar la cantidad terapéuticamente efectiva del analgésico, evitando al mismo tiempo efectos tóxicos. Ejemplo 8: Evaluación de diversas ormulaciones para el suministro óptimo del fármaco El siguiente ejemplo muestra varias formulaciones opioides apropiadas para usarse en la invención. Las formulaciones están basadas en perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos conocidos de los fármacos componentes, su potencia equivalente conocida comparada con fentanilo, y los resultados de los estudios clínicos descritos anteriormente . Preparaciones que contienen una mezcla de opioides son preparadas de conformidad con la carta de formulación mostrada a continuación: La descripción anterior es solo una manera de ejemplificar y no debe ser interpretada para limitar el alcance de la invención definido por las siguientes reivindicaciones .

Claims (106)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Una formulación opioide para usarse en un método para proporcionar analgesia a un paciente mientras evita toxicidad; el método comprende inhalar continuamente la formulación usando un dispositivo de suministro de fármaco pulmonar para producir analgesia, y detener la inhalación cuando se logra una analgesia satisfactoria o al inicio de un efecto colateral; el dispositivo de suministro de fármaco pulmonar está adaptado para depositar partículas de la formulación en los pulmones a una velocidad efectiva; la formulación comprende una cantidad efectiva de por lo menos un opioide de inicio rápido y por lo menos un opioide de efecto sostenido y un portador farmacéuticamente aceptable, la concentración y tipo de cada opioide se selecciona tal que, durante la inhalación, se logra la analgesia antes del inicio del efecto colateral, y el inicio del efecto colateral ocurre antes del inicio de la toxicidad, y tal que la concentración plasmática máxima del opioide no alcanza niveles tóxicos, con lo cual el inicio del efecto colateral puede ser usado por el paciente para terminar la inhalación evitando toxicidad.
2. 2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración y tipo de cada opioide se selecciona tal que la concentración plasmática máxima del opioide al inicio del efecto colateral no es menor del 66% de la concentración plasmática máxima del opioide.
3. 3. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración y tipo de cada opioide se selecciona tal que la concentración plasmática máxima total del opioide al inicio del efecto colateral no es menor del 80% de la concentración plasmática máxima total del opioide.
4. 4. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el por lo menos un opioide de inicio rápido se selecciona a partir de fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo .
5. 5. La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el por lo menos un opioide de inicio rápido se selecciona a partir de fentanilo y alfentanilo.
6. 6. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el por lo menos un opioide de efecto sostenido se selecciona a partir de morfina, morfina-6-glucuronida, metadona, hidromorfona, meperidina, un opioide encapsulado en un portador biocompatible que retrasa la liberación del fármaco en la superficie del pulmón, y un opioide liposomalmente encapsulado .
7. 7. La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el opioide liposomalmente encapsulado es fentanilo liposomalmente encapsulado .
8. 8. La formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el por lo menos un opioide de efecto sostenido se selecciona a partir de morfina y fentanilo liposomalmente encapsulado.
9. 9. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque los opioides en la formulación consisten de fentanilo libre y fentanilo liposomalmente encapsulado.
10. 10. La formulación opioide de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la concentración total del opioide es de 250 a 1500 mcg/ml .
11. 11. La formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la relación de la concentración de fentanilo libre con respecto al fentanilo liposomalmente encapsulado es de aproximadamente 2:3.
12. 12. La formulación opioide de conformidad con la reivindicación 10 u 11, caracterizada porque contiene fentanilo libre en una concentración de desde 100 a 400 mcg/ml .
13. 13. La formulación opioide de conformidad con la reivindicación 10, 11 o 12, caracterizada porque contiene fentanilo liposomalmente encapsulado en una concentración de desde 250 a 750 mcg/ml.
14. 14. La formulación opioide de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada porque la concentración total del opioide es de aproximadamente 500 mcg/ml, la concentración de fentanilo libre es de aproximadamente 200 mcg/ml y la concentración de fentanilo liposomalmente encapsulado es de aproximadamente 300 mcg/ml.
15. 15. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque contiene dos o más opioides diferentes, excluyendo una formulación en la cual los únicos dos opioides son fentanilo libre y fentanilo liposomalmente encapsulado.
16. 16. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque los opioides en la formulación consisten de alfentanilo y morfina.
17. 17. La formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque contiene alfentanilo en una concentración de desde 300 a 6700 mcg/ml .
18. 18. La formulación de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, caracterizada porque contiene morfina en una concentración de desde 650 a 13350 mcg/ml.
19. 19. ün método para administrar una formulación opioide para proporcionar analgesia a un paciente mientras se evita toxicidad, caracterizado porque comprende las etapas de: inhalar continuamente la formulación usando un dispositivo de suministro de fármaco pulmonar adaptado para suministrar partículas de la formulación en los pulmones a una velocidad efectiva para producir analgesia; y detener la inhalación cuando se logra una analgesia satisfactoria o al inicio de un efecto colateral; en donde la formulación comprende una cantidad efectiva de por lo menos un opioide de inicio rápido y un portador farmacéuticamente aceptable; la concentración y tipo de cada opioide y la velocidad efectiva de suministro de las partículas están seleccionados tal que, durante la inhalación, sé logra la analgesia antes del inicio del efecto colateral, y él inicio del efecto colateral ocurre antes del · inicio de la toxicidad, y tal que la concentración plasmática máxima del ' opioide no alcanza niveles tóxico?, con lo cual el inicio del efecto colateral puede ser us do por el paciente para terminar la inhalación evitando la -toxicidad.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la formulación es dispensada mediante el dispositivo de suministro de fármaco pulmonar en un diámetro aerodinámico medio de masa de desde 1 a 5 mieras.
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la formulación es dispensada mediante el dispositivo de suministro de fármaco pulmonar en un diámetro aerodinámico medio de masa de desde 1 a 3 mieras .
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la formulación es dispensada mediante el dispositivo de suministro de fármaco pulmonar en un diámetro aerodinámico medio de masa de desde 1.5 a 2 mieras .
23. 23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, caracterizado porque la concentración y tipo de cada opioide se selecciona de tal manera que la concentración plasmática máxima del opioide al inicio del efecto colateral no es menor del 66% de la concentración plasmática máxima del opioide.
24. 24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado porque la concentración y tipo de cada opioide se selecciona de tal manera que la concentración plasmática máxima del opioide al inicio del efecto colateral no es menor del 80% de la concentración plasmática máxima del opioide.
25. 25. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, caracterizado porque el por lo menos un opioide de inicio rápido se selecciona a partir de fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo .
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el por lo menos un opioide de inicio rápido se selecciona a partir de fentanilo y alfentanilo .
27. 27. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26, caracterizado porque comprende además una cantidad efectiva de por lo menos un opioide de efecto sostenido para proporcionar un alivio sostenido, en donde la concentración y tipo de cada opioide en la formulación se selecciona de tal manera que, durante la inhalación, se logra la analgesia antes del inicio del efecto colateral, y el inicio del efecto colateral ocurre antes del inicio de la toxicidad, y de tal manera que la concentración plasmática máxima del opioide no alcanza niveles tóxicos, con lo cual el inicio del efecto colateral puede ser usado por el paciente para finalizar la inhalación para evitar toxicidad.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el por lo menos un opioide de efecto sostenido se selecciona a partir de morfina, morfina- ß-glucuronida, metadona, hidromorfona, meperidina, un opioide encapsulado en un portador biocompatible que retrasa la liberación del fármaco en la superficie del pulmón, y un opioide liposomalmente encapsulado.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el opioide liposomalmente encapsulado es fentanilo liposomalmente encapsulado.
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 27, 28 ó 29, caracterizado porque el por lo menos un opioide de efecto sostenido se selecciona a partir de morfina y fentanilo liposomalmente encapsulado.
31. 31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, caracterizado porque los opioides en la formulación consisten de fentanilo libre y fentanilo liposomalmente encapsulado.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la relación de la concentración de fentanilo libre con respecto al fentanilo liposomalmente encapsulado es de 1:5 a 2:1.
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la relación de la concentración de fentanilo libre con respecto al fentanilo liposomalmente encapsulado es de aproximadamente 2:3.
34. 34. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 33, caracterizado porque la concentración total del opioide es de 250 a 1500 mcg/ml.
35. 35. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 33, caracterizado porque la formulación comprende fentanilo libre en una concentración de desde 100 a 400 mcg/ml.
36. 36. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 33, caracterizado porque la formulación comprende fentanilo liposomalmente encapsulado en una concentración de desde 250 a 750 mcg/ml.
37. 37. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 36, caracterizado porque la concentración total del opioide es de aproximadamente 500 mcg/ml, la concentración de fentanilo libre es de aproximadamente 200 mcg/ml y la concentración del fentanilo liposomalmente encapsulado es de aproximadamente 300 mcg/ml .
38. 38. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 37, caracterizado porque se deposita en los pulmones de 4 a 50 mcg/min de fentanilo libre durante la inhalación.
39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque se deposita en los pulmones de 10 a 20 mcg/min de fentanilo libre durante la inhalación.
40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque se deposita en los pulmones aproximadamente 15 mcg/min de fentanilo libre durante la inhalación .
41. 41. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 37, caracterizado porque se deposita en los pulmones de 5 a 150 mcg/min de fentanilo liposomalmente encapsulado durante la inhalación.
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque se deposita en los pulmones de 10 a 90 mcg/min de fentanilo liposomalmente encapsulado durante la inhalación.
43. 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque se deposita en los pulmones de 15 a 60 mcg/min de fentanilo liposomalmente encapsulado durante la inhalación.
44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque se deposita en los pulmones de 20 a 45 mcg/min de fentanilo liposomalmente encapsulado durante la inhalación.
45. 45. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 44, caracterizado porque se deposita en los pulmones de 5 a 100 mcg/min de opioide total durante la inhalación.
46. 46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque se deposita en los pulmones de 10 a 40 mcg/min de opioide total durante la inhalación.
47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque se deposita en los pulmones de 30 a 35 mcg/min de opioide total durante la inhalación.
48. 48. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 30, caracterizado porque la formulación comprende dos o más opioides diferentes, excluyendo una formulación, en la cual los únicos dos opioides son fentanilo libre y fentanilo liposomalmente encapsulado .
49. 49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque los opioides en la formulación consisten de alfentanilo y morfina.
50. 50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la formulación contiene alfentanilo en una concentración de desde 300 a 6700 mcg/ml .
51. 51. El método de conformidad con la reivindicación 49 ó 50, caracterizado porque se deposita en los pulmones de 100 a 500 mcg/min de alfentanilo durante la inhalación.
52. 52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque se deposita en los pulmones aproximadamente 250 mcg/min de alfentanilo durante la inhalación .
53. 53. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 52, caracterizado porque la formulación contiene morfina en una concentración de desde 650 a 13350 mcg/ml.
54. 54. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 53, caracterizado porque se deposita en los pulmones de 100 a 2000 mcg/min de morfina durante la inhalación.
55. 55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque se deposita en los pulmones de 200 a 1000 mcg/min de morfina durante la inhalación.
56. 56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque se deposita en los pulmones aproximadamente 500 mcg/min de morfina durante la inhalación .
57. 57. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 56, caracterizado porque la administración tiene lugar con entre 50 y 500 inhalaciones.
58. 58. El uso de un efecto colateral de un opioide para prevenir la toxicidad por opioides.
59. 59. Un dispositivo de suministro de fármaco pulmonar que contiene una formulación opioide para producir analgesia en un paciente, el dispositivo caracterizado porque comprende : un recipiente que contiene una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18; una salida acoplada al recipiente; medios acoplados al recipiente para dispensar las partículas de dicha formulación a través de la salida y hacia los pulmones a través del accionamiento mediante el esfuerzo conciente del paciente y a una velocidad efectiva con lo cual, durante la inhalación, se logra la analgesia antes del inicio de un efecto colateral del opioide, y el inicio del efecto colateral ocurre antes del inicio de la toxicidad, y tal que la concentración plasmática máxima del opioide no alcanza niveles tóxicos y con lo cual el inicio del efecto colateral puede ser usado por el paciente para terminar la inhalación para evitar toxicidad.
60. 60. Un dispositivo de suministro de fármaco pulmonar que contiene una formulación opioide para producir analgesia en ' un paciente, el dispositivo caracterizado porque comprende: un recipiente que contiene una formulación que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un opioide de inicio rápido y un portador farmacéuticamente aceptable; una salida acoplada al recipiente; medios acoplados al recipiente para dispensar las partículas de la formulación a través de la salida y hacia los pulmones, dichos medios que requieren el esfuerzo conciente del paciente para ser accionados; en donde la concentración y tipo de cada opioide y la velocidad efectiva de entrega o suministro de las partículas son seleccionados tal que, durante la inhalación, la analgesia se alcanza antes del inicio del efecto colateral, y el inicio del efecto colateral ocurre antes del inicio de la toxicidad, y tal que la concentración plasmática del opioide máxima no alcanza niveles tóxicos, con lo cual el inicio de dicho efecto colateral puede ser usado por el paciente para finalizar la inhalación para evitar toxicidad.
61. 61. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 59 ó 60, caracterizado porque además comprende medios para controlar la velocidad de suministro para limitar la velocidad a la cual es dispensada la formulación por debajo de un umbral seleccionado.
62. 62. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59 a 61, caracterizado porque la salida comprende un ventanaje que debe ser sellado por los labios del paciente a fin de que la formulación sea dispensada .
63. 63. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59 a 61, caracterizado porque el medio dispensador es accionado por la respiración.
64. 64. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59 a 63, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de desde 1 a 5 mieras.
65. 65. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de desde 1 a 3 mieras.
66. 66. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de desde 1.5 a 2 mieras.
67. 67. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 63, caracterizado porque el medio para dispensar las partículas dispensa entre 0.2% a 1% de la formulación por inhalación.
68. 68. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 a 67, caracterizado porque la concentración y tipo de cada opioide se selecciona tal que la concentración plasmática máxima del opioide al inicio del efecto colateral no es menor del 66% de la concentración plasmática máxima del opioide.
69. 69. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque la concentración y tipo de cada opioide se selecciona tal que la concentración plasmática máxima del opioide al inicio del efecto colateral no es menor del 80% de la concentración plasmática máxima del opioide.
70. 70. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 a 69, caracterizado porque el por lo menos un opioide de inicio rápido se selecciona a partir de fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo .
71. 71. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque el por lo menos opioide de inicio rápido se selecciona a partir de fentanilo y alfentanilo.
72. 72. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 a 71 caracterizado porque además comprende una cantidad efectiva de por lo menos un opioide de efecto sostenido para proporcionar un alivio sostenido, en donde la concentración y tipo de cada opioide en la formulación se selecciona tal que, durante la inhalación, se logra la analgesia antes del inicio del efecto colateral y el inicio del efecto colateral ocurre antes del inicio de la toxicidad, y tal que la concentración máxima del opioide en el plasma no alcanza niveles tóxicos, con lo cual el inicio del efecto colateral puede ser usado por el paciente para terminar la inhalación para evitar la toxicidad.
73. 73. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque el por lo menos un opioide de efecto sostenido se selecciona a partir de morfina, morfina-6-glucuronida, metadona, hidromorfona, meperidina, un opioide encapsulado en un portador biocompatible que retrasa la liberación del fármaco en la superficie del pulmón, y un opioide liposomalmente encapsulado .
74. 74. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el opioide liposomalmente encapsulado es fentanilo liposomalmente encapsulado .
75. 75. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 72, 73 ó 74, caracterizado porque el por lo menos un opioide de efecto sostenido se selecciona a partir de morfina y fentanilo liposomalmente encapsulado.
76. 76. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 72 a 75, caracterizado porque los opioides en la formulación consisten de fentanilo libre y fentanilo liposomalmente encapsulado.
77. 77. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la relación de la concentración de fentanilo libre a fentanilo liposomalmente encapsulado es de 1:5 a 2:1.
78. 78. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque la relación de la concentración de fentanilo libre a fentanilo liposomalmente encapsulado es de aproximadamente 2:3.
79. 79. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59 a 78, caracterizado porque la concentración total del opioide es de 250 a 1500 mcg/ml .
80. 80. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59 a 79, caracterizado porque la formulación comprende fentanilo libre en una concentración de desde 100 a 400 mcg/ml .
81. 81. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59 a 80, caracterizado porque la formulación comprende fentanilo liposomalmente encapsulado en una concentración de desde 250 a 1500 mcg/ml.
82. 82. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59 a 81, caracterizado porque la concentración total del opioide es de aproximadamente 500 mcg/ml, la concentración de fentanilo libre es de aproximadamente 200 mcg/ml y la concentración de fentanilo liposomalmente encapsulado es de aproximadamente 300 mcg/ml.
83. 83. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 76 a 82, caracterizado porque de 4 a 50 mcg/min de fentanilo libre es depositado en los pulmones durante la inhalación.
84. 84. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque de 10 a 20 mcg/min de fentanilo libre es depositado en los pulmones durante la inhalación .
85. 85. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque aproximadamente 15 mcg/min de fentanilo libre es depositado en los pulmones durante la inhalación.
86. 86. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 76 a 85, caracterizado porque de 5 a 150 mcg/min de fentanilo liposomalmente encapsulado es depositado en los pulmones durante la inhalación.
87. 87. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque de 10 a 90 mcg/min de fentanilo liposomalmente encapsulado es depositado en los pulmones durante la inhalación.
88. 88. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque de 15 a 60 mcg/min de fentanilo liposomalmente encapsulado es depositado en los pulmones durante la inhalación.
89. 89. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque de 20 a 45 mcg/min de fentanilo liposomalmente encapsulado es depositado en los pulmones durante la inhalación.
90. 90. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59 a 89, caracterizado porque de 5 a 100 mcg/min del opioide total es depositado en los pulmones durante la inhalación.
91. 91. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque de 10 a 40 mcg/min del opioide total es depositado en los pulmones durante la inhalación .
92. 92. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque de 30 a 35 mcg/min del opioide total es depositado en los pulmones durante la inhalación.
93. 93. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59 a 75, caracterizado porque la formulación comprende dos o más opioides diferentes, excluyendo una formulación en donde los únicos dos opioides son fentanilo libre y fentanilo liposomalmente encapsulado.
94. 94. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque los opioides en la formulación consisten de alfentanilo y morfina.
95. 95. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque la formulación contiene alfentanilo en una concentración de desde 300 a 6700 mcg/ml.
96. 96. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 94 ó 95, caracterizado porque de 100 a 500 mcg/min de alfentanilo es depositado en los pulmones durante la inhalación.
97. 97. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque aproximadamente 250 mcg/min de alfentanilo es depositado en los pulmones durante la inhalación.
98. 98. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 93 a 97, caracterizado porque la formulación contiene morfina en una concentración de desde 650 a 13350 mcg/ml.
99. 99. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 93 a 98, caracterizado porque de 100 a 2000 mcg/min de morfina es depositado en los pulmones durante la inhalación.
100. 100. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque de 200 a 1000 mcg/min de morfina es depositado en los pulmones durante la inhalación .
101. 101. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque aproximadamente 500 mcg/min de morfina es depositado en los pulmones durante la inhalación.
102. 102. Un estuche de administración de opioides caracterizado porque comprende: un dispositivo de suministro de fármaco pulmonar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59 a 101; e instrucciones para usar dicho dispositivo que comprende las etapas de inhalar continuamente la formulación usando dicho dispositivo y detener la inhalación cuando se alcanza la analgesia satisfactoria o al inicio de un efecto colateral.
103. 103. Un estuche de administración de opioides caracterizado porque comprende: una formulación que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un opioide de inicio rápido y un portador farmacéuticamente aceptable; un dispositivo de suministro de fármaco pulmonar que comprende un recipiente, una salida acoplada al recipiente, medios acoplados al recipiente para dispensar las partículas de la formulación ahí contenida a través de la salida y hacia los pulmones por medio del accionamiento con el esfuerzo conciente del paciente y en una velocidad efectiva con lo cual, durante la inhalación, la analgesia se logra antes del inicio del efecto colateral del opioide, y el inicio del efecto colateral ocurre antes del inicio de toxicidad y tal que la concentración plasmática máxima total de opioide no alcanza niveles tóxicos, y con lo cual el inicio del efecto colateral puede ser usado por el paciente para terminar la inhalación para evitar la toxicidad; e instrucciones para usar el dispositivo que comprende las etapas de rellenar el recipiente con la formulación, inhalar continuamente la formulación usando el dispositivo, y detener la inhalación cuando se logra la analgesia satisfactoria o al inicio de un efecto colateral.
104. 104. Un estuche de administración de opioides de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque la formulación comprende una cantidad efectiva de por lo menos un opioide de efecto sostenido.
105. 105. Una formulación opioide para usarse en un método para proporcionar analgesia a un paciente, caracterizada porque comprende: 150 a 250 mcg/ml de fentanilo libre; 200 a 400 mcg/ml de fentanilo liposomalmente encapsulado; y un portador farmacéuticamente aceptable.
106. 106. Una formulación opioide para usarse en un método para proporcionar analgesia a un paciente a través de una vía de administración pulmonar, caracterizada porque comprende: dos o más opioides diferentes, excluyendo una formulación en donde los únicos dos opioides son fentanilo libre y fentanilo liposomalmente encapsulado; un portador farmacéuticamente aceptable.