JP5701971B2 - 錠剤型の経口投与用組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
一方、クレメジンのカプセル剤の場合は、口腔内のジャリジャリ感は発生しない。しかしながら、カプセル剤中に球状活性炭以外のデッドボリュームができるため、細粒剤の体積と比較するとカプセル剤の体積は約1.5倍(約6cm3)に増加する。具体的には、約0.613cm3の体積のカプセル剤を、一回に10カプセルずつ服用しなければならず、服用量の多さを訴える患者も存在していた。
また、細粒剤のジャリジャリ感を解消するため、又はカプセル剤の服用量の多さのため、多量の水と一緒でないと細粒剤やカプセル剤を服用することができない患者も多数存在する。腎臓病患者、又は腎不全患者の中には、水分摂取量を制限されている患者が存在し、それらの患者が、細粒剤又はカプセル剤などを服用する際には、できる限り少量の水と一緒の服用が求められるので、多量の水の助けを本来的に必要としている患者には、大きな苦痛が伴うことになる。
なお、本明細書において、「粒子製剤用添加剤」とは、粒子製剤用添加剤の1重量%の水溶液又は水分散液をフッ素樹脂平面上に0.5mL滴下し加熱乾燥した場合、薄膜を形成することのできる添加剤を意味する。
一般的な錠剤においては、錠剤としての形状維持と、実用的な硬度及び摩損度を得るために、錠剤の有効成分以外に十分な量の添加剤、例えば賦形剤及び結合剤等の添加剤の添加が必要である。これらの賦形剤又は結合剤は、錠剤を成形するために必要な粉体としての性質を保有している。すなわち、賦形剤や結合剤に用いられる粉体は、ゴムのような弾性体の性質と、粘性流体のような性質を兼ね備えており、短時間に強く圧縮することによって成形できるようになる。また、通常、有効成分である化合物自体も、粉体、又は顆粒として提供され、圧縮成形に適した性質を有している。一般に固体の力学特性は、外部から力学刺激を与えた時の応答を調べる形で行われる。すなわち、力学刺激−応答関係である。この関係は、物質に刺激を加える時間に対する応答の速さを示す物質固有の特性時間との比(De)を見出すことによって明らかにされる。Deが1に比べて非常に大きい物質は粘弾性の小さいガラスや金属のような固体であり、Deが0に近いものは液体の性質を示す。一般的な粉体はその中間の性質を持つことから、錠剤の有効成分が一般的な粉体としての性質を備えていれば(すなわち、Deが極端に大きかったり、0に近くない限り)有効成分の粉体としての特性と添加剤の特性の組み合わせにより、適切な錠剤として圧縮成形法により打錠できる。
従って、前記特許文献2に記載のように、球状活性炭は、圧縮等による打錠成形が不可能である。
本発明者らは、薄膜形成能を有する粒子製剤用添加剤1つ以上を、錠剤型経口投与用組成物に対して合計1重量%以上含む錠剤型経口投与用組成物が、十分な量の粒子状物質を含むことができることに加えて、更に錠剤として優れた硬度、及び摩損度が得られることを見出した。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
[1]有効成分として65重量%以上の粒子状物質、及び1つ以上の添加剤からなる、錠剤型の経口投与用組成物であって、
(a)前記粒子状物質が、水への溶解性及び膨潤性を示さず、2MPaの圧力を受けた場合の歪率が2%以下であり、そして圧壊強度が5MPa以上であり、
(b)前記錠剤型経口投与用組成物が、1つ以上の粒子製剤用添加剤を錠剤型経口投与用組成物に対して合計1重量%以上(好ましくは、1.5重量%以上、より好ましくは2重量%以上、更に好ましくは3重量%以上、更に好ましくは4重量%以上、更に好ましくは5重量%以上)含み、前記粒子製剤用添加剤が、その1重量%の水溶液又は水分散液をフッ素樹脂平面上に0.5mL滴下し加熱乾燥した場合、薄膜を形成すること、
を特徴とする経口投与用組成物、
[2]式(1)
V1/V2≦1.53(1)
〔式中、V1は錠剤型経口投与用組成物の体積であり、V2は錠剤型経口投与用組成物中に含まれる粒子状物質を最密充填したときの嵩体積である〕(V1/V2は、好ましくは1.53以下、より好ましくは1.4以下、更に好ましくは1.3以下、更に好ましくは1.2以下、最も好ましくは1.1以下)
を満たす、[1]に記載の経口投与用組成物、
[3]前記粒子状物質が球状活性炭である、[1]又は[2]に記載の経口投与用組成物、
[4]球状活性炭の平均粒子径が0.02〜1mmであり、比表面積が500m2/g以上である、[3]に記載の経口投与用組成物、
[5]有効成分として1gの球状活性炭あたり、錠剤型経口投与用組成物の体積が3.06cm3以下である、[3]又は[4]に記載の経口投与用組成物、
[6]錠剤型経口投与用組成物に含まれる球状活性炭の80%以上において、球形が維持されている、[3]〜[5]のいずれかに記載の経口投与用組成物、
[7]錠剤型経口投与用組成物の硬度が20N以上(好ましくは、30N以上、更に好ましくは50N以上)である、[1]〜[6]のいずれかに記載の経口投与用組成物、
[8]錠剤型経口投与用組成物の摩損度が7%以内(好ましくは5%以内、より好ましくは3%以内、更に好ましくは2%以内、更に好ましくは1%以内)である、[1]〜[7]のいずれかに記載の経口投与用組成物、
[9]前記粒子製剤用添加剤の重量平均分子量が10,000以上である、[1]〜[8]のいずれかに記載の経口投与用組成物、
[10]前記粒子製剤用添加剤が、プルラン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ポピドン、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、寒梅粉、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、グルコマンナン、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タラガム、タマリンドガム、カラギーナン、メチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、部分アルファー化デンプン、トラガント、グァーガム、キサンタンガム、ペクチン、ヒアルロン酸、加工デンプン、アセチル化デンプン、酢酸デンプン、可溶性デンプン、アミロース、アミロペクチン、クインスシードガム、アマシードガム、カシヤガム、ローカストビーンガム、カゼインナトリウム、コラーゲン、及び大豆ペプチド、リン酸架橋デンプン、ガティガム、ジェランガム、からなる群から選択される、[1]〜[9]のいずれかに記載の経口投与用組成物、
[11](1)粒子状物質及び1つ以上の添加剤を合計100重量部、並びに溶媒10重量部以上を練合する工程であって、粒子状物質が65〜99重量部であり、添加剤が1〜35重量部であり、そして
(a)前記粒子状物質が、水への溶解性及び膨潤性を示さず、2MPaの圧力を受けた場合の歪率が2%以下であり、そして圧壊強度が5MPa以上であり、(b)前記添加剤として、1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計1重量部以上(好ましくは、1.5重量部以上、より好ましくは2重量部以上、更に好ましくは3重量部以上、更に好ましくは4重量部以上、更に好ましくは5重量部以上)含み、前記粒子製剤用添加剤が、粒子製剤用添加剤の1重量%の水溶液又は水分散液をフッ素樹脂平面上に0.5mL滴下し加熱乾燥した場合、薄膜を形成するものである、前記練合工程;(2)前記練合物を錠剤型に成形する工程;及び(3)前記成形物を乾燥する工程;を含む、錠剤型の経口投与用組成物の製造方法、
[12]前記粒子状物質が球状活性炭である、[11]に記載の錠剤型経口投与用組成物の製造方法、
[13]前記乾燥工程が、凍結乾燥、減圧乾燥、送風乾燥又は加熱乾燥によって行われる、[11]又は[12]に記載の錠剤型経口投与用組成物の製造方法、
に関する。
また、本発明の錠剤型の経口投与用組成物は、粒子状物質の含有量が多いにもかかわらず、錠剤としての硬度、摩損度、及び安定性において優れている。
特に、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物によれば、球状活性炭の機能を十分維持し、服用性の改善した経口投与用吸着剤組成物を提供することができる。すなわち、球状活性炭の球形が維持され、細孔構造が破壊されず、経口投与用吸着剤の機能を十分発揮することのできる経口投与用吸着剤組成物を提供することが可能である。
本発明の錠剤型の経口投与用組成物は、有効成分として65重量%以上の粒子状物質及び1つ以上の添加剤からなる組成物であり、前記粒子状物質は、水への溶解性及び膨潤性を示さず、2MPaの圧力を受けた場合、歪率が2%以下であり、圧壊強度が5MPa以上である。
前記粒子状物質は、水への溶解性を示さない。本明細書において、「水への溶解性を示さない」とは、1gの物質を溶解させるために必要な水が10000mL以上であることを意味する。より具体的には、試験物質を粉末にした後、水に入れ20±5℃の温度で5分ごとに強く30秒間攪拌し30分以内に溶けた量を確認する。1gの物質を溶解させるために必要な水が10000mL以上であれば、水への溶解性を示さないと判定する。
圧壊強度(MPa)=破断時の荷重(N)/荷重面の断面積(mm2)
しかしながら、本発明の錠剤型経口投与用組成物は、薄膜形成能を有する粒子製剤用添加剤を含むことによって、球状活性炭を含む錠剤型経口投与用組成物として成形することが可能であり、更に錠剤としての、実用的な硬度、及び摩損度を有することができる。
本発明の錠剤型経口投与用組成物は、粒子状物質及び1つ以上の添加剤からなる組成物である。
本明細書において「添加剤」とは、有効成分以外の、錠剤に含むことのできるすべての物質を意味する。
本発明の錠剤型経口投与用組成物は、添加剤として前記粒子製剤用添加剤を含むことを特徴とするものであるが、粒子製剤用添加剤以外の添加剤(以下、「その他の添加剤」と称することがある)を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤型経口投与用組成物は、添加剤として、前記粒子製剤用添加剤以外の添加剤(その他の添加剤)及び粒子製剤用添加剤を含んでもよく、また粒子製剤用添加剤のみを含むものでもよい。換言するならば、本発明に用いる添加剤は、粒子製剤用添加剤以外の添加剤(その他の添加剤)及び粒子製剤用添加剤からなるものでもよく、粒子製剤用添加剤からなるものでもよい。
本発明の錠剤型経口投与用組成物は、前記1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計1重量%以上含み、好ましくは1.5重量%以上含み、より好ましくは2重量%以上、更に好ましくは3重量%以上、更に好ましくは4重量%以上、更に好ましくは5重量%以上含む。粒子製剤用添加剤が1重量%未満の場合、錠剤として実用的な硬度及び/又は摩損度を得ることができないことがある。前記粒子製剤用添加剤の含有量は、錠剤型経口投与用組成物に対して合計1重量%以上である。すなわち、1つの粒子製剤用添加剤の含有量が錠剤型経口投与用組成物に対して1重量%以上でもよく、2つ以上の粒子製剤用添加剤の合計の含有量が錠剤型経口投与用組成物に対して1重量%以上でもよい。
[試験方法]
(1)ヒーターつきスターラーの熱板表面にフッソ樹脂粘着テープ(ニトフロンテープ;日東電工株式会社)を12cm×12cmの面積になるように貼り付ける。
(2)粒子製剤用添加剤の1重量%水溶液又は水分散液を作製する。溶解又は分散のために精製水を加熱してもよい。
(3)得られた水溶液又は水分散液を、フッソ樹脂粘着テープの上に0.5mL滴下する。滴下された水溶液及び水分散液は、直径1〜5cm程度の円を形成する。
(4)ヒーターの温度設定を約125℃とし、10分間加熱乾燥する。
なお、試験を行う場合の雰囲気条件は以下のとおりである。
雰囲気:空気存在下
湿度:20〜80%RH
気流:一般試験室環境下
気圧:大気圧下
[判定]
(5)フッソ樹脂粘着テープと薄膜との間にピンセットを入れて丁寧に剥離する。
(6)1枚の薄膜として剥離できたものを、薄膜が形成したものと判定する。薄膜が形成されない添加剤の多くは、薄膜に亀裂が入りフッソ樹脂粘着テープから剥離することができない。また「1枚の薄膜として剥離できる」とは、丁寧に剥離したとき薄膜が2つ以上に分離しないものを意味する。
10分で判定ができない場合、すなわち薄膜が形成されず、且つ薄膜が分離しない場合は、20分間加熱乾燥して判定を行う。また、30分加熱乾燥を行い薄膜の形成及び薄膜の分離が起こらない場合は、薄膜形成能がないと判定する。
なお、部分アルファー化デンプンは、通常のデンプンを加熱してアルファー化したもの、例えば、トウモロコシデンプンを熱水に溶解して部分的にアルファー化したものを使用することもできる。また、カルメロースナトリウムは、例えばカルメロースを0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液に溶解して調製されるカルメロースナトリウムを用いることも可能である。
錠剤型経口投与用吸着剤組成物に含まれる粒子製剤用添加剤の含有量の上限は、35重量%以下であれば、特に限定されるものではないが、好ましくは30重量%以下であり、より好ましくは25重量%以下であり、最も好ましくは20重量%以下である。
粒子製剤用添加剤10mgを蒸留水1mLに溶解し、以下の分析条件でサイズ排除高速液体クロマトグラフィーに供する。測定値を重量平均分子量既知のプルランから作成した検量線に当てはめて重量平均分子量を決定する。
本発明に用いる「添加剤」は、前記粒子製剤用添加剤と、粒子製剤用添加剤以外の添加剤(その他の添加剤)とに分類することができる。粒子製剤用添加剤以外の添加剤は、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、及び結合剤、並びにその他の錠剤の製造に用いることのできる物質を含むが、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、及び結合剤等には、前記粒子製剤用添加剤として用いることのできる化合物が含まれる。
但し、本発明の錠剤型経口投与用組成物に含まれる添加剤は、そのすべてが実質的に粒子製剤用添加剤であることが好ましい。従って、本発明の錠剤型経口投与用組成物は、粒子状物質及び粒子製剤用添加剤からなるものが、最も好ましい。すなわち、有効成分として65〜99重量%の粒子状物質、及び1〜35重量%の粒子製剤用添加剤からなるものが最も好ましい。
以下に粒子製剤用添加剤以外の添加剤(その他の添加剤)として用いることのできる添加剤について説明するが、これらの添加剤の中で、前記薄膜形成能を有する添加剤は、粒子製剤用添加剤として用いることが可能である。
一般に、医薬品に用いる添加剤は、前記「医薬品添加物規格2003」及び「医薬品添加物事典2007」に記載されており、例えば賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、及び結合剤などを挙げることができる。賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、及び結合剤の機能は、必ずしも単一ではなく、例えば賦形剤として分類される結晶セルロースは、多くの場合崩壊剤としての機能もあり、また直接打錠法においては成形性を向上させるための結合剤としての機能も有している。従って、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、及び結合剤のそれぞれの機能は重複している場合がある。
賦形剤は、主として、増量(増量剤)又は希釈(希釈剤)のために用いられる添加剤であり、具体的にはデンプン、リン酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、又は三ケイ酸マグネシウム等を挙げることができる。
また、結合剤は、主薬や増量剤に結合力を与え、成形するために用いられる添加剤であり、剤形を維持し、包装工程や輸送時の破損を防止し、そして機械的強度を高めるために用いられるものである。具体的には、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、粉末セルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、完全アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント、精製ゼラチン、ポリビニルアルコール、又はポビドン等を挙げることができる。
更に、崩壊剤は、錠剤を服用した場合、消化管内で湿潤して製剤を微粒子まで崩壊、及び分散させるために用いられる添加剤である。具体的には、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、粉末セルロース、デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、又はヒドロキシプロピルスターチ等を挙げることができる。
滑沢剤は、打錠において、粉体の流動性、充填性、付着性、及び成形性などの諸性質を改善する機能を有する添加剤であり、錠剤の品質と製造効率の向上のために用いられるものである。具体的には、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はステアリン酸等を挙げることができる。
本発明の錠剤型経口投与用組成物に含まれる粒子状物質の含量は、65重量%以上であり、好ましくは70重量%以上、より好ましくは75重量%以上、更に好ましくは80重量%以上、最も好ましくは85重量%以上である。例えば、球状活性炭が65重量%未満の場合、球状活性炭に対する添加剤の量が増加し、従って、1回に服用する錠剤の体積が多くなることにより、飲水量が増加するため好ましくない。また、粒子状物質の含量の上限は、特に限定されないが、99重量%以下であり、好ましくは98.5重量%以下であり、より好ましくは98重量%以下、更に好ましくは97重量%以下、更に好ましくは96重量%以下、更に好ましくは95重量%以下である。
本発明の錠剤型経口投与用組成物は、65重量%以上の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤からなり、添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計1重量%以上含む。そして、本発明の錠剤型経口投与用組成物は、(b)その他の添加剤を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物は、65〜99重量%の球状活性炭及び1つ以上の添加剤からなり、添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計1〜35重量%、及び(b)0〜34重量%のその他の添加剤を含む。
より好ましくは、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物は、65重量%以上の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤からなり、添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計1.5重量%以上含む。そして、本発明の錠剤型経口投与用組成物は、(b)その他の添加剤を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物は、65〜98.5重量%の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤からなり、添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計1.5〜35重量%、及び(b)0〜33.5重量%のその他の添加剤を含む。
更に好ましくは、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物は、65重量%以上の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤からなり、添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計2重量%以上含む。そして、本発明の錠剤型経口投与用組成物は、(b)その他の添加剤を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物は、65〜98重量%の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤からなり、添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計2〜35重量%、及び(b)0〜33重量%のその他の添加剤を含む。
更に好ましくは、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物は、65重量%以上の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤からなり、添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計3重量%以上含む。そして、本発明の錠剤型経口投与用組成物は、(b)その他の添加剤を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物は、65〜97重量%の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤からなり、添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計3〜35重量%、及び(b)0〜32重量%のその他の添加剤を含む。
更に好ましくは、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物は、65重量%以上の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤からなり、添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計4重量%以上含む。そして、本発明の錠剤型経口投与用組成物は、(b)その他の添加剤を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物は、65〜96重量%の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤からなり、添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計4〜35重量%、及び(b)0〜31重量%のその他の添加剤を含む。
更に好ましくは、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物は、65重量%以上の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤からなり、添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計5重量%以上含む。そして、本発明の錠剤型経口投与用組成物は、(b)その他の添加剤を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物は、65〜95重量%の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤からなり、添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計5〜35重量%、及び(b)0〜30重量%のその他の添加剤を含む。
球状活性炭、粒子製剤用添加剤、及びその他の添加剤は、前記の範囲であれば、特に制限されずに錠剤型経口投与用吸着剤組成物に含まれることができる。
粒子状物質に含まれる球状活性炭は、医療用に使用することが可能な球状活性炭である限り、特に限定されるものではないが、経口投与用球状活性炭、すなわち、医療用に内服使用することが可能な球状活性炭が好ましい。
本発明の経口投与用吸着剤組成物に含まれる球状活性炭の平均粒子径は、特に限定されるものではないが、0.02〜1mmが好ましく、0.03〜0.90mmがより好ましく、0.05〜0.80mmが更に好ましい。また、前記球状活性炭の粒径(直径)の範囲は、0.01〜2mmであることが好ましく、0.02〜1.5mmであることがより好ましく、0.03〜1mmであることが更に好ましい。
「球状活性炭」とは、比表面積が100m2/g以上であるものを意味するが、本発明に用いる球状活性炭の比表面積は500m2/g以上が好ましく、700m2/g以上がより好ましく、1300m2/g以上が更に好ましく、1650m2/g以上が特に好ましい。
V1/V2≦1.53(1)
の式を満たすものである。すなわち、V1/V2は、好ましくは1.53以下であり、より好ましくは1.4以下、更に好ましくは1.3以下、更に好ましくは1.2以下、最も好ましくは1.1以下である。V1/V2が、1.53以下であることにより、同じ量の粒子状物質(例えば、球状活性炭)を含むカプセル剤より、錠剤の体積は小さくなり、服用性が改善する。すなわち、経口投与用吸着剤を服用する場合の、飲水量を減らすことができる。
例えば、市販されているクレメジンカプセル200mgの1カプセルの体積は0.613cm3であり、従って、1回あたりに服用する10カプセルの体積は、6.13cm3である。この場合の球状活性炭の重量は2gである。本発明の錠剤型の経口投与用吸着剤組成物に嵩密度0.50g/cm3の球状活性炭2gを用いた場合、その最密充填した嵩体積は4cm3であり、V1/V2が1.53の場合のV1は、6.12cm3となり、10カプセルの体積よりも少なくなる。従って、本発明の錠剤型の経口投与用吸着剤組成物は、通常のカプセル剤の体積よりも少なく、服用性が改善し、服用時の飲水量を減少させることが可能である。
本発明に用いる粒子状物質は、水への溶解性及び膨潤性を示さず、硬く、そして圧縮性がない。従来、このような性質を有する粒子状物質の粒子形状を維持したままで、錠剤の体積を粒子状物質の嵩体積の1.53以下に抑えて錠剤化したものは、全く存在しなかった。更に、錠剤としての硬度、摩損度、崩壊分散性、及び安定性を維持しながら、V1/V2の値を1.4以下、1.3以下、1.2以下、又は1.1以下にできることは、驚くべきことである。
具体的には、「錠剤型組成物中に含まれる粒子状物質を最密充填したときの嵩体積(V2)」は、次のように求めることができる。
重量既知の粒子状物質をメスシリンダに充填し、50回タップした後で、体積を求め、重量を体積で除することにより、タップ密度を算出する。1錠あたりの粒子状物質の重量をタップ密度で除したものを「錠剤型組成物中に含まれる粒子状物質を最密充填したときの嵩体積(V2)」とする。例えば、50mLのメスシリンダに球状活性炭20gを充填し、50回タップした後で体積を求め、20gを体積で除することにより、タップ密度を算出する。1錠あたりの粒子状物質の重量をタップ密度で除算することによって、1錠あたりの「錠剤型組成物中に含まれる粒子状物質を最密充填したときの嵩体積(V2)」を求めることができる。
本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物の球状活性炭の割合は、元素分析法によって測定することができる。元素分析法とは、錠剤型組成物適量を乳鉢に取り、乳棒で細かく砕く。あるいは振動ボールミルのような適当な粉砕機を用いて細かく砕く。破砕物を均一に混合し、その一部をとって元素分析装置により、その炭素含量を定量する。その炭素含量値が概ね79パーセント以上の場合、球状活性炭を65重量%以上含むことになる。
従って、本発明の経口投与用吸着剤組成物に含まれる球状活性炭は、好ましくは80%以上が球形であり、より好ましくは85%以上が球形であり、最も好ましくは90%以上が球形である。80%以上の球状活性炭の球形が維持されていることにより、経口投与用吸着剤としての機能を発揮することができる。
錠剤型組成物中の球状活性炭の球形率は、粒度・形状分布測定器(PITA−2型 株式会社セイシン企業製)を用いて測定することができる。その場合の測定方法は以下のとおりである。
錠剤型組成物から球状活性炭(粉砕された粒子も含む)を分離する前処理として、この錠剤1.5g〜2.5gをとり、50mL容のプラスチック製遠心管に入れ、精製水50mLを加え、超音波処理を10分間行うことにより、錠剤を崩壊分散させる。その後、ろ紙でろ過することにより球状活性炭を回収する。回収した球状活性炭を105℃で4時間乾燥し、検体とする。凝集塊による装置の目詰まりを防止するため、必要に応じて適当なふるいを用いてこれを除去する。
粒度・形状分布測定器(PITA−2型、株式会社セイシン企業製)を用いた測定条件及び解析条件は以下のとおりである。
即ち、錠剤型組成物試料を1〜6.5gに相当する錠数用意し、試験前に錠剤型組成物に付着する粉末を取り除いた後、錠剤型組成物試料の質量を精密に量り、ドラムに入れ100回転させた後、錠剤型組成物を取り出す。試験前と同様に錠剤型組成物に付着した粉末を取り除いた後、錠剤型組成物試料の質量を精密に量る。
摩損度の計算式を下に示す。
(計算式)
摩損度(%)=(試験前錠剤型組成物試料質量(g)−試験後錠剤型組成物試料質量(g))/試験前錠剤型組成物試料質量(g)×100
A=Tb/Ua
(ここで、Aは選択吸着率であり、TbはDL−β−アミノイソ酪酸の吸着量であり、Uaはα−アミラーゼの吸着量である)
によって評価することができる。
特開2002−308785号公報に記載の球状活性炭は、BET法により求められる比表面積(以下「SSA」と省略することがある)が700m2/g以上である。SSAが700m2/gより小さい球状活性炭では、毒性物質の吸着性能が低くなるので好ましくない。SSAは、好ましくは800m2/g以上である。SSAの上限は特に限定されるものではないが、嵩密度及び強度の観点から、SSAは、2500m2/g以下であることが好ましい。
(1)平均粒子径
球状活性炭についてJIS K 1474に準じて粒度累積線図を作成する。平均粒子径は、粒度累積線図において、横軸の50%の点の垂直線と粒度累積線との交点から、横軸に水平線を引いて交点の示すふるいの目開き(mm)を求めて、平均粒子径とする。
連続流通式のガス吸着法による比表面積測定器(例えば、MICROMERITICS社製「Flow Sorb II 2300」)を用いて、球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、BETの式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である球状活性炭を試料管に充填し、その試料管に窒素30vol%を含有するヘリウムガスを流しながら以下の操作を行い、球状活性炭試料への窒素吸着量を求める。すなわち、試料管を−196℃に冷却し、球状活性炭試料に窒素を吸着させる。次に、試料管を室温に戻す。このとき球状活性炭試料から脱離してくる窒素量を熱伝導度型検出器で測定し、吸着ガス量(v)とする。
BETの式から誘導された近似式:
vm=1/(v・(1−x))
を用いて液体窒素温度における、窒素吸着による1点法(相対圧力x=0.3)によりvmを求め、次式:
比表面積=4.35×vm(m2/g)
により試料の比表面積を計算する。前記の各計算式で、vmは試料表面に単分子層を形成するのに必要な吸着量(cm3/g)であり、vは実測される吸着量(cm3/g)であり、xは相対圧力である。
水銀ポロシメータ(例えば、MICROMERITICS社製「AUTOPORE 9200」)を用いて細孔容積を測定することができる。試料である球状活性炭を試料容器に入れ、2.67Pa以下の圧力で30分間脱気する。次いで、水銀を試料容器内に導入し、徐々に加圧して水銀を球状活性炭試料の細孔へ圧入する(最高圧力=414MPa)。このときの圧力と水銀の圧入量との関係から以下の各計算式を用いて球状活性炭試料の細孔容積分布を測定する。
具体的には、細孔直径15μmに相当する圧力(0.07MPa)から最高圧力(414MPa:細孔直径3nm相当)までに球状活性炭試料に圧入された水銀の体積を測定する。細孔直径の算出は、直径(D)の円筒形の細孔に水銀を圧力(P)で圧入する場合、水銀の表面張力を「γ」とし、水銀と細孔壁との接触角を「θ」とすると、表面張力と細孔断面に働く圧力の釣り合いから、次式:
−πDγcosθ=π(D/2)2・P
が成り立つ。従って
D=(−4γcosθ)/P
となる。
本明細書においては、水銀の表面張力を484dyne/cmとし、水銀と炭素との接触角を130度とし、圧力PをMPaとし、そして細孔直径Dをμmで表示し、下記式:
D=1.27/P
により圧力Pと細孔直径Dの関係を求める。本発明における細孔直径20〜15000nmの範囲の細孔容積とは、水銀圧入圧0.07MPaから63.5MPaまでに圧入された水銀の体積に相当する。
0.05mol/LのNaOH溶液50mL中に、200号の篩を通過するように粉砕した球状活性炭試料1gを添加し、48時間振とうした後、球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるNaOHの消費量である。
0.05mol/LのHCl溶液50mL中に、200号の篩を通過するように粉砕した球状活性炭試料1gを添加し、24時間振とうした後、球状活性炭試料をろ別し、中和滴定により求められるHClの消費量である。
また、比表面積については、以下の方法によって測定する。
ガス吸着法による比表面積測定器(例えば、MICROMERITICS社製「ASAP2010」)を用いて、球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料のガス吸着量を測定し、ラングミュアの式により比表面積を計算することができる。具体的には、試料である球状活性炭又は表面改質球状活性炭を試料管に充填し、300℃で減圧乾燥した後、乾燥後の試料重量を測定する。次に、試料管を−196℃に冷却し、試料管に窒素を導入し球状活性炭試料又は表面改質球状活性炭試料に窒素を吸着させ、窒素分圧と吸着量の関係(吸着等温線)を測定する。
窒素の相対圧力をp、その時の吸着量をv(cm3/g STP)とし、ラングミュアプロットを行う。すなわち、縦軸にp/v、横軸にpを取り、pが0.05〜0.3の範囲でプロットし、そのときの傾きをb(g/cm3)とすると比表面積S(単位=m2/g)は下記の式により求められる。
R=(I15−I35)/(I24−I35) (1)
〔式中、I15は、X線回折法による回折角(2θ)が15°における回折強度であり、I35は、X線回折法による回折角(2θ)が35°における回折強度であり、I24は、X線回折法による回折角(2θ)が24°における回折強度である〕
で求められる回折強度比(R値)が1.4以上である球状活性炭あるいはその表面改質球状活性炭を用いることができる。
また、嵩密度については、後述の実施例に記載の方法によって測定する。更に、粒度分布については、以下の方法によって測定する。
レーザー回折式粒度分布測定装置〔(株)島津製作所:SALD−3000S〕を用い、個数基準の粒度分布を測定し、測定粒子径区分の代表粒子径D、及びその測定粒子径区分内の個数nの値を求め、以下の式により長さ平均粒子径D1、及び重量平均粒子径D4を計算する。
具体的には、特開2005−314416号公報に記載の表面改質球状活性炭は、酸性点が0.30meq/g以上の球状活性炭を意味する。これに対して、特開2005−314415号公報に記載の表面非改質球状活性炭とは、酸性点が0.30meq/g未満の球状活性炭を意味する。表面改質球状活性炭は、炭素前駆体を熱処理した後に、賦活処理を行い、更にその後で、酸化処理及び還元処理による表面改質処理を実施することによって得られる多孔質体であり、酸及び塩基に対して適度な相互作用を示すことができる。一方、表面非改質球状活性炭は、例えば、炭素前駆体を熱処理した後に、賦活処理を行うことによって得られる多孔質体であり、その後の酸化処理及び還元処理による表面改質処理を実施していない球状活性炭、あるいは、前記賦活処理の後に非酸化性雰囲気での熱処理を実施して得られる球状活性炭である。
球状活性炭を充填したカプセル剤及び本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物のインドール吸着試験は、日本薬局方の溶出試験器を用いて、以下のとおり行う。
インドール0.1gを溶出試験第2液1Lに溶解し、試験液とする。これを41℃に加温し、0.45μmメンブランフィルターを用いて吸引ろ過することにより脱気する。脱気済の試験液900mLを溶出試験器のベッセルに注ぎ、37℃になるまで放置する。球状活性炭200mg含有カプセル剤1個又は球状活性炭200mg相当を含有する錠剤型組成物1個を溶出試験器のベッセルに投入し、パドル法で回転数を毎分100回転とする吸着試験を開始する。1時間後に試験液10mLをサンプリングし、0.45μmメンブランフィルターでろ過する。最初の5mLは廃棄し、残りのろ液を回収し、試料溶液とする。試料溶液中のインドール濃度の定量は高速液体クロマトグラフィーを用い、以下の分析条件で測定する。
なお、本明細書においては、錠剤を成形した後に、表面にコーティングするコーティング剤も、添加剤に含まれる。なお、一般的にコーティング剤に分類される化合物であっても、前記の粒子製剤用添加剤の「薄膜形成能」を満たせば、本発明において錠剤の成形のために粒子製剤用添加剤として使用することができる。
本発明の錠剤型経口投与用組成物は、以下の本発明の錠剤型経口投与用組成物の製造方法により、製造することができる。しかしながら、本発明の錠剤型経口投与用組成物の製造方法は、以下の製造方法に限定されるものではない。
より具体的には、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物の製造方法においては、球状活性炭と1つ以上の添加剤との合計が100重量部であり、65〜99重量部の球状活性炭、及び1〜35重量部の添加剤を用い、前記添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計1重量部以上含む。そして、(b)その他の添加剤を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物の製造方法においては、65〜99重量部未満の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤を合計1〜35重量部含み、前記添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計1〜35重量部、及び(b)0〜34重量部のその他の添加剤を含む。
より好ましくは、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物の製造方法においては、球状活性炭と1つ以上の添加剤との合計が100重量部であり、65〜98重量部の球状活性炭、及び1.5〜35重量部の添加剤を用い、前記添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計1.5重量部以上含む。そして、(b)その他の添加剤を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物においては、65〜98.5重量部の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤を合計1.5〜35重量部含み、前記添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計1.5〜35重量部、及び(b)0〜33.5重量部のその他の添加剤を含む。
更に好ましくは、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物の製造方法においては、球状活性炭と1つ以上の添加剤との合計が100重量部であり、65〜98重量部の球状活性炭、及び2〜35重量部の添加剤を用い、前記添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計2重量部以上含む。そして、(b)その他の添加剤を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物においては、65〜98重量部の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤を合計2〜35重量部含み、前記添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計2〜35重量部、及び(b)0〜33重量部のその他の添加剤を含む。
更に好ましくは、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物の製造方法においては、球状活性炭と1つ以上の添加剤との合計が100重量部であり、65〜97重量部の球状活性炭、及び3〜35重量部の添加剤を用い、前記添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計3重量部以上含む。そして、(b)その他の添加剤を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物においては、65〜97重量部の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤を合計3〜35重量部含み、前記添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計3〜35重量部、及び(b)0〜32重量部のその他の添加剤を含む。
更に好ましくは、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物の製造方法においては、球状活性炭と1つ以上の添加剤との合計が100重量部であり、65〜96重量部の球状活性炭、及び4〜35重量部の添加剤を用い、前記添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計4重量部以上含む。そして、(b)その他の添加剤を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物においては、65〜96重量部の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤を合計4〜35重量部含み、前記添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計4〜35重量部、及び(b)0〜31重量部のその他の添加剤を含む。
更に好ましくは、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物の製造方法においては、球状活性炭と1つ以上の添加剤との合計が100重量部であり、65〜95重量部の球状活性炭、及び5〜35重量部の添加剤を用い、前記添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計5重量部以上含む。そして、(b)その他の添加剤を含んでもよい。すなわち、本発明の錠剤型経口投与用吸着剤組成物においては、65〜95重量部の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤を合計5〜35重量部含み、前記添加剤として(a)1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計5〜35重量部、及び(b)0〜30重量部のその他の添加剤を含む。
また、比較的大量の溶媒、例えば500重量部以上の溶媒を用いる場合は、大量の溶媒で均一に球状活性炭及び添加剤を分散又は溶解させた後に、溶媒をろ過によって除くこともできる。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる(「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、1990年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、1981年版参照)。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
50mLのメスシリンダに球状活性炭の試料20gを充填し、50回タップした後で、試料重量を体積で除算してタップ密度とした。なお、この方法によって得られた測定値は、JIS K 1474−5.7.2の充てん密度測定法によって得られた測定値と、製造例2に記載の有効数字範囲内で全く差異がなかった。
錠剤1錠に用いた球状活性炭の重量を前記の方法で得られたタップ密度で割ったものを、錠剤1錠当たりの「錠剤型組成物中に含まれる球状活性炭を最密充填したときの嵩体積(V2)」とした。
錠剤型組成物の硬度測定については、錠剤硬度計(TBH320、ERWEKA製)を用いて錠剤型組成物試料の厚さを計測し、測定値を硬度計に入力した後、測定を室温で行った。測定条件は下に示す。
摩損度の測定は、「第15改正日本薬局方」参考情報の摩損度試験法に準じて以下のように行った。
錠剤型組成物試料を1〜6.5gに相当する数を用意し、試験前に錠剤型組成物に付着する粉末を取り除いた後、錠剤型組成物試料の質量を精密に量り、摩損度試験機(TFT−120、富山産業製)ドラムに入れ100回転させた後、錠剤を取り出した。試験前と同様に錠剤型組成物に付着した粉末を取り除いた後、錠剤型組成物試料の質量を精密に量った。
摩損度の計算式を下に示す。
(計算式)
摩損度(%)=(試験前錠剤型組成物試料質量(g)−試験後錠剤型組成物試料質量(g))/試験前錠剤型組成物試料質量(g)×100
崩壊試験は、崩壊試験器(NT-20H、富山産業製)を用い、日本薬局方の崩壊試験法に準じて以下のとおり行った。
試験液に水を用い、錠剤型組成物を試験器のガラス管1〜6本にそれぞれ入れた後に補助盤を入れ、30分間上下運動を行った後、ガラス管内の錠剤型組成物について崩壊の適合を確認した。崩壊の定義は、ガラス管内から錠剤型組成物の形状が完全になくなる状態、もしくはガラス管内に残留物を認めるが明らかに原形を留めない軟質の物質である状態とした。
(粒度・形状分布測定器を用いた測定)
錠剤型組成物中の球状活性炭の球形率の測定は、粒度・形状分布測定器(PITA−2型、株式会社セイシン企業製)を用い、以下のとおり行った。
錠剤型組成物から球状活性炭(粉砕された粒子も含む)を分離する前処理として、この錠剤1.5g〜2.5gをとり、50mL容のプラスチック製遠心管に入れ、精製水50mLを加え、超音波処理を10分間行うことにより、錠剤を崩壊分散させた。その後、ろ紙でろ過することにより球状活性炭を回収した。回収した球状活性炭を105℃で4時間乾燥し、検体とした。凝集塊による装置の目詰まりを防止するため、必要に応じて目開き500μmのふるいを用いてこれを除去した。
粒度・形状分布測定器(PITA−2型、株式会社セイシン企業製)を用いた測定及び解析は以下のとおりとした。
比較例16においては、CCDカメラを用いた簡易的な方法により、錠剤型組成物中の球状活性炭の球形率を測定した。錠剤型組成物から球状活性炭(粉砕された粒子も含む)を分離する前処理として、この錠剤6錠をとり、50mL容のプラスチック製遠心管に入れ、精製水50mLを加え、超音波処理を10分間行うことにより、錠剤を崩壊分散させた。3500rpm×5分の条件で遠心分離を行い、上清を除去した。沈殿を水適量に再分散させ、ろ紙でろ過することにより球状活性炭を回収した。回収した球状活性炭を105℃で4時間乾燥し、検体とした。これを白紙の上に適当に広げ、その5箇所をCCDカメラで撮影し、一視野に写っている球状活性炭と破損した粒子をそれぞれ計数した。比較のために、打錠前の球状活性炭を同様の処理を行って、その中の破損した粒子も計数した。結果を表11及び表13に示す。
錠剤型組成物のインドール吸着速度試験を、日本薬局方の溶出試験器を用いて、以下の方法で実施した。
インドール0.1gを溶出試験第2液1Lに溶解し、試験液とした。これを41℃に加温し、0.45μmメンブランフィルターを用いて吸引ろ過することにより脱気した。脱気済の試験液900mLを溶出試験器のベッセルに注ぎ、37℃になるまで放置した。球状活性炭約200mg相当を含有する錠剤型組成物1個、又は対照として球状活性炭約200mg含有カプセル剤1個を溶出試験器のベッセルに投入し、パドル法で回転数を毎分100回転とする吸着試験を開始した。1時間後に試験液10mLをサンプリングし、0.45μmメンブランフィルターでろ過した。最初の5mLは廃棄し、残りのろ液を回収し、試料溶液とした。試料溶液中のインドール濃度の定量は高速液体クロマトグラフィーを用い、以下の分析条件で測定した。
粒子製剤用添加剤の重量平均分子量は、以下の方法で測定した。
粒子製剤用添加剤10mgを蒸留水1mLに溶解し、以下の分析条件でサイズ排除高速液体クロマトグラフィーに供した。測定値を重量平均分子量既知のプルランから作成した検量線に当てはめて重量平均分子量を決定した。
粒子製剤用添加剤の薄膜形成能は、一般試験室において、以下の方法で判定した。
(1)ヒーターつきスターラーの熱板表面にフッソ樹脂粘着テープ(ニトフロンテープ;日東電工株式会社)を12cm×12cmの面積になるように貼り付けた。
(2)粒子製剤用添加剤の1重量%水溶液又は水分散液を作製した。なお、溶解又は分散しにくい場合は、精製水を加熱した。
(3)得られた水溶液又は水分散液を、フッソ樹脂粘着テープの上に0.5mL滴下した。
(4)ヒーターの温度設定を約125℃とし、10分間加熱乾燥した。
[判定]
(5)フッソ樹脂粘着テープと薄膜との間にピンセットを入れて丁寧に剥離する。
(6)1枚の薄膜として剥離できたものを、薄膜が形成したものと判定した。なお、10分間の加熱乾燥で判定ができない場合、すなわち薄膜が形成されず、且つ薄膜が分離しない場合は、20分間加熱乾燥して判定を行った。また、30分加熱乾燥を行い薄膜の形成及び薄膜の分離が起こらない場合は、薄膜形成能がないと判定した。
特許第3522708号(特開2002−308785号公報)の実施例1に記載の方法と同様にして多孔性球状炭素質物質を得た。具体的な操作は、以下の通りである。
石油系ピッチ(軟化点=210℃;キノリン不溶分=1重量%以下;H/C原子比=0.63)68kgと、ナフタレン32kgとを、攪拌翼のついた内容積300Lの耐圧容器に仕込み、180℃で溶融混合を行った後、80〜90℃に冷却して押し出し、紐状成形体を得た。次いで、この紐状成形体を直径と長さの比が約1〜2になるように破砕した。
0.23重量%のポリビニルアルコール(ケン化度=88%)を溶解して93℃に加熱した水溶液中に、前記の破砕物を投入し、攪拌分散により球状化した後、前記のポリビニルアルコール水溶液を水で置換することにより冷却し、20℃で3時間冷却し、ピッチの固化及びナフタレン結晶の析出を行い、球状ピッチ成形体スラリーを得た。
大部分の水をろ過により除いた後、球状ピッチ成形体の約6倍重量のn−ヘキサンでピッチ成形体中のナフタレンを抽出除去した。このようにして得た多孔性球状ピッチを、流動床を用いて、加熱空気を通じながら、235℃まで昇温した後、235℃にて1時間保持して酸化し、熱に対して不融性の多孔性球状酸化ピッチを得た。
続いて、多孔性球状酸化ピッチを、流動床を用い、50vol%の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中で、900℃で170分間賦活処理して多孔性球状活性炭を得、更にこれを流動床にて、酸素濃度18.5vol%の窒素と酸素との混合ガス雰囲気下で470℃で3時間15分間、酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下で900℃で17分間還元処理を行い、多孔性球状炭素質物質を得た。こうして得られた多孔性球状炭素質物質を、以下の薬理試験例において、球状活性炭として使用した。
得られた炭素質材料の主な特性は以下の通りである。
比表面積=1300m2/g(BET法);
細孔容積=0.08mL/g
(水銀圧入法により求めた細孔直径20〜15000nmの範囲の細孔容積);
平均粒子径=350μm;
全酸性基=0.67meq/g;
全塩基性基=0.54meq/g;
圧壊強度=31.2MPa;及び
2MPaの圧力をかけたときの歪率=0.7%。
特開2005−314416号公報の実施例1に記載の方法と同様にして多孔性球状炭素質物質(表面改質球状活性炭)を得た。具体的な操作は、以下の通りである。
脱イオン交換水220g、及びメチルセルロース58gを1Lのセパラブルフラスコに入れ、これにスチレン105g、純度57%ジビニルベンゼン(57%のジビニルベンゼンと43%のエチルビニルベンゼン)184g、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)1.68g、及びポロゲンとして1−ブタノール63gを適宜加えたのち、窒素ガスで系内を置換し、この二相系を200rpmで攪拌し、55℃に加熱してからそのまま20時間保持した。得られた樹脂を濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させたのち、減圧乾燥機にて1−ブタノールを樹脂から蒸留により除去してから、90℃において12時間減圧乾燥させ、平均粒子径180μmの球状の多孔性合成樹脂を得た。多孔性合成樹脂の比表面積は約90m2/gであった。
得られた球状の多孔性合成樹脂100gを目皿付き反応管に仕込み、縦型管状炉にて不融化処理を行った。不融化条件は、3L/minで乾燥空気を反応管下部より上部に向かって流し、5℃/hで260℃まで昇温したのち、260℃で4時間保持することにより球状の多孔性酸化樹脂を得た。球状の多孔性酸化樹脂を窒素雰囲気中600℃で1時間熱処理したのち、流動床を用い、64.5vol%の水蒸気を含む窒素ガス雰囲気中、820℃で10時間賦活処理を行い、球状活性炭を得た。得られた球状活性炭を、更に流動床にて、酸素濃度18.5vol%の窒素と酸素の混合ガス雰囲気下470℃で3時間15分間酸化処理し、次に流動床にて窒素ガス雰囲気下900℃で17分間還元処理を行い、表面改質球状活性炭を得た。
得られた表面改質球状活性炭の主な特性は以下の通りである。
比表面積=1763m2/g(BET法);
細孔容積=0.05mL/g
(水銀圧入法により求めた細孔直径20〜15000nmの範囲の細孔容積);
平均粒子径=111μm(Dv50);
全酸性基=0.59meq/g;
全塩基性基=0.61meq/g;
嵩密度=0.50g/cm3;
圧壊強度=436.5MPa;及び
2MPaの圧力をかけたときの歪率=0.2%。
本実施例では、粒子製剤用添加剤として完全アルファー化デンプンを用いて、錠剤型の経口投与用吸着剤組成物を製造した。
前記製造例2で得られた球状活性炭10g(20cm3)、及び完全アルファー化デンプン0.3gを、ビーカー内で均一に分散させ、更に精製水12mLを加えた。得られた混合物を、添加剤の継粉ができないように、スパーテルを用いて練合した。調製した練合物(スラリー)を成形型(直径13mm、深さ8mm)に充填し、スパーテルで擦り切り、錠剤表面を整えた。成形型を凍結乾燥機にセットし、25℃〜40℃、気圧1.5×10−1Paで、5時間以上、減圧乾燥を行った。詳細な温度条件及び時間は以下のとおりである。
また、錠剤型の経口投与用吸着剤組成物の硬度、摩損度、及び粒度・形状分布測定器を用いた球状活性炭の球形率を測定した。結果を表13に示す。錠剤型の経口投与用吸着剤組成物の硬度は30.2N、及び摩損度は4.6%であり、優れたものであった。また、球形率は100%であり、球状活性炭の破壊は、全く見られなかった。なお、本実施例で得られた組成物の崩壊時間は30分以内であった。
実施例2〜34では、粒子製剤用添加剤の種類及び含有量を変更して、錠剤型の経口投与用吸着剤組成物を製造した。使用した粒子製剤用添加剤の種類及び含有量を表12に示す。
前記製造例2で得られた球状活性炭1g(2cm3)及び粒子製剤用添加剤を、ビーカー内で均一に分散させ、更に精製水(使用した量は表12に示す)を加えた。得られた混合物を、添加剤の継粉ができないように、スパーテルを用いて練合した。調製した練合物(スラリー)を成形型(直径13mm、深さ8mm)に充填し、スパーテルで擦り切り、錠剤表面を整えた。減圧乾燥は実施例1と同じ条件で行った。
得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物2〜34の質量、体積、V1/V2等を表12に、硬度、摩損度、及び粒度・形状分布測定器を用いた球形率等を表13に示す。V1/V2は、1.31以下であり、硬度、及び摩損度も、優れたものであった。
実施例35、36、38〜42では、粒子製剤用添加剤の種類及び含有量を変更し、また減圧乾燥を凍結乾燥に変更して、錠剤型の経口投与用吸着剤組成物を製造した。使用した粒子製剤用添加剤の種類及び含有量を表12に示す。
前記製造例2で得られた球状活性炭1g(2cm3)、及び添加剤を、ビーカー内で均一に分散させ、更に精製水(使用した量は表12に示す)を加えた。得られた混合物を、添加剤の継粉ができないように、スパーテルを用いて練合した。調製した練合物(スラリー)を成形型(直径13mm、深さ8mm)に充填し、スパーテルで擦り切り、錠剤表面を整えた。成形型を凍結乾燥機にセットし、−50℃〜40℃、気圧1.5×10−1Paで、8時間以上、凍結乾燥を行った。詳細な温度条件及び時間は以下のとおりである。
実施例37では、トウモロコシデンプンを加熱することでアルファー化したデンプンを用いて、錠剤型の経口投与用吸着剤組成物を製造した。
加熱した精製水1.2mLにトウモロコシデンプン0.1gを溶解させ、前記製造例2で得られた球状活性炭1g(2cm3)を加えた。得られた混合物を、スパーテルを用いて練合した。調製した練合物(スラリー)を成形型(直径13mm、深さ8mm)に充填し、スパーテルで擦り切り、錠剤表面を整えた。凍結乾燥を実施例35、36、38〜42と同じ条件で行い、経口投与用吸着剤組成物37を得た。
得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物37の質量、体積、及びV1/V2等を表12に、硬度、摩損度、及び粒度・形状分布測定器を用いた球形率等を表13に示す。
前記製造例2で得られた球状活性炭10g(20cm3)、及び完全アルファー化デンプン0.5gを、ビーカー内で均一に分散させ、更に精製水12mLを加えた。得られた混合物を、添加剤の継粉ができないように、スパーテルを用いて練合した。調製した練合物(スラリー)を成形型(直径10mm、高さ6mm、標準R加工14mm)に充填し、スパーテルで擦り切り、上部を撹拌機に取り付けた成形棒で軽く圧縮して、錠剤表面を整えた。減圧乾燥を実施例1と同じ条件で行い、経口投与用吸着剤組成物43を得た。
得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物のインドール吸着速度を測定した。1時間後のインドール相対吸着率を表14に示す。なお、インドール相対吸着率は、コントロールであるカプセル剤の吸着量を100とした場合の、経口投与用吸着剤組成物のインドール吸着量を百分率で表したものである。
前記製造例2で得られた球状活性炭1g(2cm3)、及び添加剤(使用した添加剤の種類と量は表14に示す)を、ビーカー内で均一に分散させ、更に精製水1.2mLを加えた。得られた混合物を、添加剤の継粉ができないように、スパーテルを用いて練合した。調製した練合物(スラリー)を、球状活性炭0.2g相当量になるように成形型(直径13mm、深さ8mm)に充填し、スパーテルで上部を軽く圧縮して、錠剤表面を整えた。減圧乾燥を実施例1と同じ条件で行い、経口投与用吸着剤組成物44〜48を得た。
得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物44〜48のインドール吸着速度を測定した。1時間後のインドール相対吸着率を表14に示す。
前記製造例2で得られた球状活性炭1g(2cm3)、及び添加剤(使用した添加剤の種類と量は表14に示す)を、ビーカー内で均一に分散させ、更に精製水(使用した量は表14に示す)を加えた。得られた混合物を、添加剤の継粉ができないように、スパーテルを用いて練合した。調製した練合物(スラリー)を、球状活性炭0.2g相当量になるように成形型(直径13mm、深さ8mm)に充填し、スパーテルで上部を軽く圧縮して、錠剤表面を整えた。凍結乾燥を実施例35〜42と同じ条件で行い、投与用吸着剤組成物49〜54を得た。得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物49〜54のインドール吸着速度を測定した。1時間後のインドール相対吸着率を表14に示す。
前記製造例2で得られた球状活性炭10g(20cm3)、プルラン0.3gを、ビーカー内で均一に分散させ、更に精製水12mLを加えた。得られた混合物を、添加剤の継粉ができないように、スパーテルを用いて練合した。調製した練合物(スラリー)を成形型(直径10mm、高さ6mm、標準R加工14mm)に充填し、スパーテルで擦り切り、上部を撹拌機に取り付けた成形棒で軽く圧縮して、錠剤表面を整えた。減圧乾燥を実施例1と同じ条件で行い、経口投与用吸着剤組成物55を得た。得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物の質量、体積、及びV1/V2等を表12に、硬度、摩損度、及び粒度・形状分布測定器を用いた球形率を表13に示す。また、インドール吸着速度を測定し、1時間後のインドール相対吸着率を表14に示す。
実施例43〜55で得られた経口投与用吸着剤組成物43〜55のインドール相対吸着率は、カプセル剤の81%〜106%であり、球状活性炭を錠剤とすることよるインドール吸着量の減少は見られず、有害物質の吸着能は維持されていた。
前記製造例1で得られた球状活性炭10g(20cm3)、及びプルラン0.75gを用いた以外は、実施例43の操作を繰り返して、経口投与用吸着剤組成物56を得た。
得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物の質量、体積、及びV1/V2等を表12に、硬度、摩損度、及び粒度・形状分布測定器を用いた球形率を表13に示す。
実施例57〜68では、複数種類の粒子製剤用添加剤を用いて、錠剤型の経口投与用吸着剤組成物を製造した。使用した粒子製剤用添加剤の種類及び含有量を表12に示す。
前記製造例2で得られた球状活性炭1g(2cm3)及び粒子製剤用添加剤を、ビーカー内で均一に分散させ、更に精製水(使用した量は表12に示す)を加えた。得られた混合物を、添加剤の継粉ができないように、スパーテルを用いて練合した。調製した練合物(スラリー)を成形型(直径13mm、深さ8mm)に充填し、スパーテルで擦り切り、錠剤表面を整えた。減圧乾燥は実施例1と同じ条件で行った。
得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物57〜68の質量、体積、V1/V2等を表12に、硬度、摩損度、及び粒度・形状分布測定器を用いた球形率等を表13に示す。
本実施例では、球状活性炭が68重量%の錠剤型経口投与用吸着剤組成物を製造した。前記製造例2で得られた球状活性炭1g(2cm3)及びプルラン及び結晶セルロース(使用した量は表12に示す)を、ビーカー内で均一に分散させ、更に精製水(使用した量は表12に示す)を加えた。得られた混合物を、添加剤の継粉ができないように、スパーテルを用いて練合した。調製した練合物(スラリー)を成形型(直径10mm、高さ6mm、標準R加工14mm)に充填し、スパーテルで擦り切り、上部を撹拌機に取り付けた成形棒で軽く圧縮して、錠剤表面を整えた。減圧乾燥を実施例1と同じ条件で行い、経口投与用吸着剤組成物を得た。得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物の質量、体積、及びV1/V2等を表12に、硬度、摩損度、及び粒度・形状分布測定器を用いた球形率を表13に示す。
本比較例では、特許文献3に記載の添加剤であるマルチトール(分子量:344.31)を用いて、球状活性炭を30重量%含む錠剤型経口投与用組成物を製造した。マルチトールとして、還元麦芽糖水飴(アマルティMR−50:東和化成工業(株)製)を用いた。なお、マルチトールは、「薄膜形成能」を持たず、分子量10,000以下の添加剤である。
精製水50mLに還元麦芽糖水飴50gを加温しながら溶解させた。溶解後の溶液量は80mLであり、溶液の還元麦芽糖水飴の濃度は0.625g/mLである。クレメジン細粒2.1gに、還元麦芽糖水飴溶液7.84mL(還元麦芽糖水飴4.9g)を加え、ビーカー内で十分に練合した。得られた練合物をテフロン(登録商標)製の成形型(直径10mm、高さ6mm、標準R加工14mm)に充填し、スパーテルで擦り切り、低圧圧縮成形し、錠剤表面を整えた。得られた成形型を、熱風循環式定温恒温器を用いて、60℃で一昼夜、加熱乾燥させ、乾燥終了後、デシケーター内で30分放冷した。
得られた錠剤の写真を図2(A)に示し、その物性等を表12及び表13に示す。得られた錠剤は、触れると崩れる脆いものであったため物性の評価ができなかった。また、練合物の水分が多いため、成形型への均一な充填が困難であり、乾燥後の錠剤の大きさが均一ではなかった。
本比較例では、比較例1における圧縮成形の圧力を上げて、錠剤型経口投与用組成物を製造した。
比較例1における低圧での圧縮成形を、強い力による1分間の圧縮成形に変更したことを除いては、比較例1の操作を繰り返し、錠剤を製造した。
得られた錠剤の写真を図2(B)に示し、その物性等を表12及び表13に示す。得られた錠剤は、十分な硬度が得られず、硬度の測定ができなかった。また、練合物の水分が多いため、成形型への均一な充填が困難であり、乾燥後の錠剤の大きさが均一ではなかった。
本比較例では、マルチトールを用いて、球状活性炭を50重量%含む錠剤型経口投与用組成物を製造した。
クレメジン細粒を2.0g、還元麦芽糖水飴溶液を3.2mL(還元麦芽糖水飴2g)を用いたことを除いては、比較例1の操作を繰り返し、錠剤を製造した。
得られた錠剤の写真を図2(C)に示し、その物性等を表12及び表13に示す。得られた錠剤は、上部のみが固形化していたが、下部は粉状で固形化しなかった。硬度等の測定はできなかった。
本比較例では、比較例3における圧縮成形の圧力を上げて、錠剤型経口投与用組成物を製造した。
比較例3における低圧での圧縮成形を、強い力による1分間の圧縮成形に変更したことを除いては、比較例3の操作を繰り返し、錠剤を製造した。
得られた錠剤の写真を図2(D)に示し、その物性等を表12及び表13に示す。比較例8の錠剤と同じように、得られた錠剤は、上部のみが固形化していたが、下部は粉状で固形化しなかった。
本比較例では、マルチトールを用いて、球状活性炭を70重量%含む錠剤型経口投与用組成物を製造した。
クレメジン細粒を2.1g、還元麦芽糖水飴溶液を1.44mL(還元麦芽糖水飴0.9g)を用いたことを除いては、比較例1の操作を繰り返し、錠剤を製造した。
得られた錠剤の写真を図2(E)に示し、その物性等を表12及び表13に示す。錠剤は固形化しなかった。
本比較例では、比較例5における圧縮成形の圧力を上げて、錠剤型経口投与用組成物を製造した。
比較例5における低圧での圧縮成形を、強い力による1分間の圧縮成形に変更したことを除いては、比較例5の操作を繰り返し、錠剤を製造した。
得られた錠剤の写真を図2(F)に示し、その物性等を表12及び表13に示す。錠剤は固形化しなかった。
本比較例では、1重量%未満の粒子製剤用添加剤を含む錠剤型経口投与用組成物を製造した。
前記製造例2で得られた球状活性炭10g(20cm3)、及びプルラン0.05gを用いた以外は、実施例43の操作を繰り返し、錠剤を製造した。
得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物の質量、体積、及びV1/V2等を表12に、硬度、摩損度、及び粒度・形状分布測定器を用いた球形率を表13に示す。
比較例8〜10では、薄膜形成能を持たない添加剤を用いて、錠剤型経口投与用組成物を製造した。
前記製造例2で得られた球状活性炭1g(2cm3)、及び重量平均分子量が10,000未満の添加剤であるマクロゴール6000、乳糖水和物、又はβ−シクロデキストリン(使用した添加剤の種類と量は表12に示す)を用いた以外は、実施例2の操作を繰り返し、錠剤を製造した。
得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物の質量、体積、及びV1/V2等を表12に、硬度、摩損度、及び粒度・形状分布測定器を用いた球形率を表13に示す。錠剤は固形化しなかった。
比較例11〜12では、薄膜形成能を持たない添加剤を用いて、錠剤型経口投与用組成物を製造した。
前記製造例2で得られた球状活性炭1g(2cm3)、及び薄膜を形成することができない添加剤であるカルメロース又はカルメロースカルシウム(使用した添加剤の種類と量は表12に示す)を用いた以外は、実施例2の操作を繰り返し、錠剤を製造した。
得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物の質量、体積、及びV1/V2等を表12に、硬度、摩損度、及び粒度・形状分布測定器を用いた球形率を表13に示す。錠剤は固形化しなかった。
比較例13〜15では、薄膜形成能を持たない添加剤を用いて、錠剤型経口投与用組成物を製造した。
前記製造例2で得られた球状活性炭1g(2cm3)、及び薄膜を形成することができない添加剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキサイド、又はコポリビドン(使用した添加剤の種類と量は表12に示す)を用いた以外は、実施例2の操作を繰り返し、錠剤を製造した。
得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物の質量、体積、及びV1/V2等を表12に、硬度、摩損度、及び粒度・形状分布測定器を用いた球形率を表13に示す。
本比較例では直接打錠法により、球状活性炭を含む錠剤を製造した。
前記製造例2で得られた球状活性炭10g、乳糖水和物(ダイラクトーズR、フロイント産業株式会社)37g、ポビドン(コリドン30、BASF製)2.5g、ステアリン酸マグネシウム(和光純薬工業製)0.5gをビニール袋の中で均一に混合し、単発式打錠機(ミニプレスMII、RIVA製)を用いて、直接打錠法により、直径12mm、平均重量375mgの錠剤を135錠製造した。得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物について、質量、体積、V1/V2、硬度、及び摩損度を測定した。結果を表12及び表13に示す。
本比較例では直接打錠法により、球状活性炭を含む錠剤を製造した。
前記製造例1で得られた球状活性炭7.5g、乳糖水和物39.5g、ポビドン2.5g、ステアリン酸マグネシウム0.5gをビニール袋の中で均一に混合し、単発式打錠機(ミニプレスMII、RIVA製)を用いて、直接打錠法により、直径10mm、平均重量404.5mgの錠剤を製造した。得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物について、質量、体積、V1/V2、硬度、摩損度、及び粒度・形状分布測定器で球形率を測定した。結果を表12及び表13に示す。
本比較例では湿式顆粒圧縮法により、球状活性炭を含む錠剤を製造した。
前記製造例1で得られた球状活性炭50g、乳糖水和物24g、ヒドロキシプロピルセルロース10g、ポビドン12g、プルラン3gを、転動流動層造粒乾燥コーティング装置を用いて混合し、湿式造粒した。造粒後乾燥して得られた顆粒を、単発式打錠機(ミニプレスMII、RIVA製)を用いて、直径10mm、平均重量250mgの錠剤を製造した。得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物について、質量、体積、V1/V2、硬度、摩損度、及び粒度・形状分布測定器による球形率を測定した。結果を表12及び表13に示す。
本比較例では、球状活性炭が65重量%未満の錠剤型経口投与用吸着剤組成物を製造した。前記製造例2で得られた球状活性炭1g(2cm3)及びプルラン及び結晶セルロース(使用した量は表12に示す)を、ビーカー内で均一に分散させ、更に精製水(使用した量は表12に示す)を加えた。得られた混合物を、添加剤の継粉ができないように、スパーテルを用いて練合した。調製した練合物(スラリー)を成形型(直径10mm、高さ6mm、標準R加工14mm)に充填し、スパーテルで擦り切り、上部を撹拌機に取り付けた成形棒で軽く圧縮して、錠剤表面を整えた。減圧乾燥を実施例1と同じ条件で行い、経口投与用吸着剤組成物を得た。得られた錠剤型の経口投与用吸着剤組成物の質量、体積、及びV1/V2等を表12に、硬度、摩損度、及び粒度・形状分布測定器を用いた球形率を表13に示す。
本発明の錠剤型経口投与組成物は、錠剤体積が小さいことにより、服用時の飲水量が従来のカプセル剤より少なくなることを確認するために、服用試験を行った。
V1/V2=1.02〜2.00を示す錠剤型経口投与組成物及びカプセル剤について、球状活性炭として2g相当量の製剤を服用するときに必要な水の量を測定した。服用する錠剤は、実施例55(V1/V2=1.02)の錠剤、実施例69(V1/V2=1.23)の錠剤、及びV1/V2=2.00に相当する錠剤の体積に合わせて、球状活性炭を含まないプラセボ錠剤(直径10mm、高さ6mm、標準R加工14mm、体積0.42cm3)を調製した。このときの球状活性炭2gに相当する錠数は、実施例55(V1/V2=1.02)については10錠、実施例69(V1/V2=1.23)については12錠であった。また、実施例55及び実施例69から計算したV1/V2=2.00に相当する錠数は19錠であった。
モニター男性4名に球状活性炭2gに相当する数量のプラセボ錠剤(V1/V2=1.02、1.23、2.00)(即ち、10錠、12錠、19錠)及びカプセル剤(カプセル剤はクレメジンカプセル200mgを使用した)を渡し、それぞれの全量を服用するために必要な水の量を測定した。結果を表16に示す。服用に必要な水の量は、モニターによってそれぞれ異なったが、全てのモニターでプラセボ錠(V1/V2=1.02)、プラセボ錠(V1/V2=1.23)、カプセル剤(V1/V2=1.533)、プラセボ錠(V1/V2=2.00)の順に服用に必要な水が少なかった。
実施例55及び比較例15において作製した錠剤型経口投与組成物について、走査型電子顕微鏡(JSM7401F型、日本電子株式会社製)を用いて、錠剤の表面及び内部を観察した結果を図4及び図5に示す。実施例55の錠剤型経口投与組成物では、球状活性炭の粒子の周りを粒子製剤用添加剤が覆い、粒子同士が添加剤の薄膜を介して広い面積で結合していた。一方、比較例15の錠剤型経口投与組成物では、球状活性炭の粒子の周りを粒子製剤用添加剤が覆っているものの、薄膜を形成できないために粒子間でひび割れており、十分に結合していなかった。
硬度測定器を用いて、球状活性炭の圧壊強度及び歪率を測定した。測定は粒子1個に対して行い、全自動型粒体硬度測定器(BHT−500、セイシン企業製)を用いて、常法に従って行った。製造例1において調製した13個の球状活性炭の測定結果(n=13)を表17及び図6Aに示す。また、製造例2において調製した14個の球状活性炭の測定結果(n=14)を表18及び図6Bに示す。また、2MPaの圧力をかけたときの歪率を、以下の計算式によって求めた。
2MPaの圧力をかけたときの歪率=破断時の歪率(%)÷圧壊強度(MPa)×2MPa
11.8(%)÷31.2×2=0.76%
49.2(%)÷436.5×2=0.23%
また、図6A及び図6Bから明らかなように、製造例1及び2の球状活性炭に荷重をかけた場合、一定の荷重で破断し、その後は荷重が0になることがわかる。従って、球状活性炭は、応力がかかってもほとんど変形せず、一定以上の力がかかると破壊される性質を有している。
腎疾患としては、例えば、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行型腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎硬化症、間質性腎炎、細尿管症、リポイドネフローゼ、糖尿病性腎症、腎血管性高血圧、若しくは高血圧症候群、あるいは前記の原疾患に伴う続発性腎疾患、更に、透析前の軽度腎不全を挙げることができ、透析前の軽度腎不全の病態改善や透析中の病態改善にも用いることができる(「臨床腎臓学」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、1990年版及び「腎臓病学」医学書院、尾前照雄、藤見惺編集、1981年版参照)。
また、肝疾患としては、例えば、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、自己免疫性肝炎、薬剤アレルギー性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、振せん、脳症、代謝異常、又は機能異常を挙げることができる。その他、体内に存在する有害物質による病気、すなわち、精神病等の治療にも用いることができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (10)
- 有効成分として65重量%以上の球状活性炭、及び1つ以上の添加剤からなる、錠剤型の経口投与用組成物であって、
前記錠剤型経口投与用組成物が、1つ以上の粒子製剤用添加剤を錠剤型経口投与用組成物に対して合計1重量%以上含み、前記粒子製剤用添加剤が、プルラン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ポピドン、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、寒梅粉、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、グルコマンナン、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タラガム、タマリンドガム、カラギーナン、メチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、部分アルファー化デンプン、トラガント、グァーガム、キサンタンガム、クインスシードガム、ローカストビーンガム、リン酸架橋デンプン、ガティガム、ジェランガム、トウモロコシデンプン、及び結晶セルロースカルメロースナトリウムからなる群から選択されるものであること、
を特徴とする経口投与用組成物。 - 式(1)
V1/V2≦1.53(1)
〔式中、V1は錠剤型経口投与用組成物の体積であり、V2は錠剤型経口投与用組成物中に含まれる球状活性炭を最密充填したときの嵩体積である〕
を満たす、請求項1に記載の経口投与用組成物。 - 球状活性炭の平均粒子径が0.02〜1mmであり、比表面積が500m2/g以上である、請求項1又は2に記載の経口投与用組成物。
- 有効成分として1gの球状活性炭あたり、錠剤型経口投与用組成物の体積が3.06cm3以下である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の経口投与用組成物。
- 錠剤型経口投与用組成物に含まれる球状活性炭の80%以上において、球形が維持されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の経口投与用組成物。
- 錠剤型経口投与用組成物の硬度が20N以上である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の経口投与用組成物。
- 錠剤型経口投与用組成物の摩損度が7%以内である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の経口投与用組成物。
- 前記粒子製剤用添加剤の重量平均分子量が10,000以上である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の経口投与用組成物。
- (1)球状活性炭及び1つ以上の添加剤を合計100重量部、並びに溶媒10重量部以上を練合する工程であって、球状活性炭が65〜99重量部であり、添加剤が1〜35重量部であり、そして
前記添加剤として、1つ以上の粒子製剤用添加剤を合計1重量部以上含み、前記粒子製剤用添加剤が、プルラン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ポピドン、完全アルファー化デンプン、酸化デンプン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、寒梅粉、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、グルコマンナン、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タラガム、タマリンドガム、カラギーナン、メチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、部分アルファー化デンプン、トラガント、グァーガム、キサンタンガム、クインスシードガム、ローカストビーンガム、リン酸架橋デンプン、ガティガム、ジェランガム、トウモロコシデンプン、及び結晶セルロースカルメロースナトリウムからなる群から選択されるものである、
前記練合工程;
(2)前記練合物を錠剤型に成形する工程;及び
(3)前記成形物を乾燥する工程;
を含む、錠剤型の経口投与用組成物の製造方法。 - 前記乾燥工程が、凍結乾燥、減圧乾燥、送風乾燥又は加熱乾燥によって行われる、請求項9に記載の錠剤型経口投与用組成物の製造方法。
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