JP5695913B2 - 眼科用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、官能特性が改善された眼科用組成物、および眼科用組成物の官能特性の改善方法に関する。

医薬品等にはいわゆる薬効面からのアプローチではなく、適用時に爽快感、清涼感を付与することで、製剤の官能性を向上させ、効き目をより実感できることを目的として、清涼化剤として、精油や精油成分が配合されることが多い。なかでもメントール、カンフル、ボルネオールなどの化合物は強い清涼化作用（冷感作用）を有することが知られており、点眼剤等の眼科用組成物をはじめ、各種製剤に配合されている。これら清涼化剤が有する清涼化作用は眼の疲れを解消する効果に加えて、眼の不快感を改善し、リラックス感、リフレッシュ感を付与する効果も期待されている。しかしながら、これらの清涼化作用は、蒸発や血管拡張によるものではなく、冷感神経が関わっているとの報告があるが、詳細は明らかではない。一方で、眼の疲れを解消する方法として目枕などで眼部を冷却する用品が販売されていたり、眼およびその周辺部位の温度を下げることで、眼の乾燥やほてり、眼の酷使によるストレス、不眠等を癒す技術（特許文献１）が開示されているが、用時手軽に利用できるものではないし、また、清涼感は得られないため眼の不快感の改善は十分ではない。

一方、清涼化剤として汎用されているメントール等は、清涼化作用が強い反面、高濃度で眼粘膜等に適用された場合には、刺激を感じることがある。点眼薬や洗眼薬等の眼科用組成物においても、清涼化剤を数種類配合して、適用時の清涼感や冷感をより求めたいわゆる「清涼系」の組成物があるが、最近では使用者は清涼系の眼科用組成物に対し、より強い清涼感やその持続性、または適用時に冷たさを実感できるようなより強い冷却作用を求める傾向にある。しかしながらその要求を満たすために、組成物中の清涼化剤の配合量を増やすと、眼に適用した場合に眼刺激が現われる場合がある。眼刺激の中でもとりわけ適用した直後に一時的に強く感じる灼熱感、痛み等のいわゆる初期刺激は使用者のコンプライアンスの低下に繋がることもあり、初期刺激性が抑制されているとともに、より優れた清涼感を有する製剤が求められている。

メントール類を清涼化剤として配合した眼科用組成物の適用時における刺激を低減するために、特定量のメントール類と、このメントール類に対して特定割合のカンフル類とボルネオール類を組み合わせて配合することにより、冷感が強く、清涼感の持続性を高め、かつ眼刺激を低減することができる技術（特許文献２）や、メントール類とシクロデキストリン類とを組み合わせて点眼剤に配合することにより、強い清涼感が得られ、眼刺激を低減できる技術（特許文献３）が知られている。

しかし、カンフル類やボルネオール類も清涼化作用を持つとともに刺激性もあり、各成分の量や配合比をコントロールしても、その刺激性の低減効果は十分とはいえない。一方でシクロデキストリンはメントール類を包接することにより、メントール類の刺激が低減されるが、有用な清涼化作用までマスクされてしまい、十分な清涼感は得られない。また冷たさを実感できるような冷却作用については触れられていない。

特開２００１−２４５９１５公報 特開平９−１３２５２６号公報 特開平１０−３０６０２２号公報

本発明の目的は、メントール、ボルネオール等のモノテルペン系アルコールを含有する眼科用組成物の冷却作用を強化し、適用時の初期刺激性を抑制することができる眼科用組成物を提供すること、さらにモノテルペン系アルコールを含有する眼科用組成物の冷却作用を強化し、初期刺激性を抑制する方法を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決するべく、鋭意研究を重ねた結果、 Ａ）単環性モノテルペン系炭化水素、単環性モノテルペン系ケトンおよび単環性モノテルペン系オキシドからなる群から選択される１種以上の単環性モノテルペノイドと、Ａ）少なくとも１種以上のモノテルペン系アルコールとを、重量比でＡ）が１重量部に対してＢ）が０．０１〜２０００重量部の範囲で配合する眼科用組成物とすることで、眼部に適用した際に眼球表面の温度が低下し、より冷たさが持続し、一方で初期刺激が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記（１）〜（５）に掲げる眼科用組成物である。
（１） Ａ）単環性モノテルペン系炭化水素、単環性モノテルペン系ケトンおよび単環性モノテルペン系オキシドからなる群から選択される１種以上の単環性モノテルペノイドと、Ｂ）少なくとも１種以上のモノテルペン系アルコールとを、重量比でＡ）が1重量部に対してＢ）が０．０１〜２０００重量部の範囲で含有することを特徴とする眼科用組成物。
（２） さらに、低級アルコール類および多価アルコール類からなる群から選択される１種以上のアルコールを含有することを特徴とする（１）に記載の眼科用組成物。
（３） 液状組成物であることを特徴とする（１）または（２）のいずれかに記載の眼科用組成物。
（４） 液状組成物が点眼薬、洗眼薬、コンタクトレンズ装着液又はコンタクトレンズ用剤である（３）に記載の眼科用組成物。
（５） さらに、粘稠化剤を含有し、２０℃における絶対粘度が２〜２００ｍＰａ・ｓである（１）〜（４）のいずれかに記載の眼科用組成物。
また、本発明は下記（６）、（７）に掲げる方法である。
（６） Ａ）単環性モノテルペン系炭化水素、単環性モノテルペン系ケトンおよび単環性モノテルペン系オキシドからなる群から選択される１種以上の単環性モノテルペノイドと、Ｂ）少なくとも１種以上のモノテルペン系アルコールを、重量比でＡ）が1重量部に対してＢ）が０．０１〜２０００重量部の範囲で含有させ、眼科用組成物の冷却作用を強化する方法。
（７） Ａ）単環性モノテルペン系炭化水素、単環性モノテルペン系ケトンおよび単環性モノテルペン系オキシドからなる群から選択される１種以上の単環性モノテルペノイドと、Ｂ）少なくとも１種以上のモノテルペン系アルコールを、重量比でＡ）が1重量部に対してＢ）が０．０１〜２０００重量部の範囲で含有させ、眼科用組成物の初期刺激性を抑制する方法。

本発明により、適用部位に対し、より強化された冷却作用を示し、また初期刺激を抑制することができ、使用感に優れた眼科用組成物の提供が可能になった。

本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ/ｖ％を意味するものとする。また、コンタクトレンズ（ＣＬ）という語句は、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味で用いる。また、本明細書において、眼科用組成物を単に「組成物」又は「製剤」という場合がある。

本発明において冷却作用の強化には、適用部位の冷却温度を低くすることや、冷却作用を持続させることを含む。またこれらの強化された作用を両方示す場合、あるいはいずれか一方の作用のみ示す場合、いずれの場合においても、本発明の範囲内である。

また本発明において初期刺激とは、眼科用組成物を適用した直後に眼部に対し一時的に強く感じる灼熱感、違和感、痛み等の刺激のことを意味するものとする。

本発明の単環性モノテルペン系炭化水素としては、リモネン、テルピネン、フェランドレン、ピネン等が例示でき、また、単環性モノテルペン系ケトンとしては、メントン、イソメントン、カルボン、ピペリトン、プレゴン等が例示でき、また、単環性モノテルペン系オキシドとしては、シネオール等が例示できる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて適宜添加することができ、α、β、γ、ｄ、ｌ、ｄｌ体等のいずれも使用することができる。好ましいのは、メントン、カルボン、リモネン、フェランドレン、ピネン、シネオール、ピペリトンであり、特に好ましいのはメントン、カルボン、ピネン、リモネン、シネオールである。またこれらの化合物は、眼刺激を生じることのない濃度で配合されることが好ましく、０．０００１〜０．１％の範囲で使用する。より好ましくは０．０００５〜０．０５％、特に好ましくは、０．０００５〜０．０１％である。なお、この濃度範囲から著しく低濃度に外れると、本発明における冷却作用の強化がはかりにくくなり、高濃度に外れると本発明における初期刺激性の抑制効果が得られにくい傾向にある。

また、本発明のモノテルペン系アルコールとしては、メントール、ゲラニオール、ボルネオール、ネロール、シトロネロール、リナロール、チモール、テルピネオール、イソプレゴール等が例示でき、これらは、１種又は２種以上を組み合わせて適宜添加することができ、α、β、γ、ｄ、ｌ、ｄｌ体等のいずれも使用することができる。好ましいのは、メントール、イソプレゴール、リナロール、ゲラニオール、ボルネオールであり、特に好ましいのはメントール、ボルネオールである。

モノテルペン系アルコールは、眼刺激を生じることのない濃度で配合されることが好ましく、０．０００１〜０．１％の範囲で使用する。より好ましくは０．００１〜０．０５％、特に好ましくは、０．００５〜０．０５％である。なお、この濃度範囲から著しく低濃度に外れると、本発明における冷却作用の強化がはかりにくくなり、高濃度に外れると本発明における初期刺激性の抑制効果が得られにくい傾向にある。

なお、前記単環性モノテルペノイド類は精油に含有した状態でも使用でき、精製あるいは合成した成分として使用することもできる。かかる精油としては、ハッカ油、ペパーミント油、ローズ油、ウイキョウ油、ユーカリ油、ベルガモット油、クールミント等が使用できる。

本発明の組成物において、Ａ）単環性モノテルペン系炭化水素、単環性モノテルペン系ケトンおよび単環性モノテルペン系オキシドの単環性モノテルペノイドと、Ｂ）モノテルペン系アルコールとの割合は、Ａ）が１重量部に対し、Ｂ）は０．０１〜２０００重量部、好ましくは、０．０５〜１０００重量部、さらに好ましくは０．０５〜５００重量部である。なお、この範囲を著しく外れると、本発明により得られる効果は低減する傾向にある。

さらに、本発明の眼科用組成物にアルコール類を配合することで、本組成物が発揮できる冷却作用をさらに強化させることができる。本発明におけるアルコール類とは、低級アルコール類および多価アルコール類からなる群から選択される少なくとも１種以上のアルコール類である。低級アルコール類としては、炭素数２〜５のアルコールがあげられ、例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールや種々の変性アルコール等があげられ、また多価アルコールとしては、プロピレングリコール、グリセリン等があげられ、なかでもプロピレングリコールが好ましい。アルコール類の眼科用組成物中の濃度としては、本発明の眼科用組成物が本発明の効果を有することを限度として特に制限されるものではないが、０．００１〜２％が好適であり、０．０１〜２％がより好適であり、特に０．０５〜１％が好適である。０．００１％未満では、本発明における冷却作用の増強効果が得られにくく、２％を超えると眼刺激が生じる傾向にある。

さらに、本発明の眼科用組成物に粘稠化剤として高分子化合物を配合することで、本発明によるところの冷却作用が持続し、冷却作用がさらに強化されることに加え、前記Ａ）およびＢ）のモノテルペノイド類を含有する眼科用組成物の経時的な安定性が確保できる。また眼に適用した際の製剤のねばつきが生じることなく、使用感を向上させることができる。

本発明における粘稠化剤とは、高分子化合物、好ましくはセルロース類又はその誘導体又はそれらの塩、高分子多糖類およびそれらの塩又はその誘導体又はそれらの塩等で、これを配合した製剤の２０℃における絶対粘度が２〜２００ｍＰａ・ｓであることを特徴とする。なお、高分子化合物としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩、ポリアクリル酸及びその塩、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸及びその塩、デキストラン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどが例示でき、少なくとも1種が含有されていればよい。

本発明において、粘稠化剤の配合量は、粘稠化剤の分子量や種類などによって異なるが、本発明の眼科用剤の絶対粘度が、温度２０℃において２〜２００ｍPa・ｓ、好ましくは２〜１５０ｍPa・ｓ、より好ましくは２〜１００ｍPa・ｓとなるように粘稠化剤の配合量を適宜選択することができる。

かかる絶対粘度は、円錐平板形回転粘度計を用いる方法で測定できる。詳細には、第１４改正日本薬局方に記載の一般試験法、４５．粘度測定法、第２法 回転粘度計法、（3）円錐平板形回転粘度計の項に記載された方法による。測定は、市販の円錐平板形回転粘度計と適宜選択されたローターとを用いて測定することができる。そのような粘度計の例としては、Ｅ型粘度計（トキメック（ＴＯＫＩＭＥＣ）社）、シンクローレトリックＰＣ型（ブルックフィールド社）、フェランティシャーリー（フェランティ社）、ロードビスコ（ハーケ社）、ＩＧＫハイシャーレレオメーター（石田技研株式会社）、島津レオメーター（島津製作所）、メカニカルスペクトロメーター（レオメトリックス）等がある。これらの市販の粘度計のローターを適宜選択し、被検試料測定毎にＪＩＳ Ｚ ８８０９により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として用いて適宜調整することにより、２０℃における絶対粘度を測定できる。

実施例で示す点眼剤、洗眼剤の粘度は、Ｅ型粘度計の一種であるＴＶ−２０型粘度計（トキメック社製、型名：ＴＶＥ−２０Ｌ）、ローターは、１°34‘×Ｒ２４を用いて測定した。測定条件として、粘度が６ｍＰａ・ｓ未満は回転数１００ｒｐｍ、粘度が６〜１２ｍＰａ・ｓ未満は回転数５０ｒｐｍ、粘度が１２〜３０ｍＰａ・ｓ未満は回転数２０ｒｐｍ、粘度が３０〜６０ｍＰａ・ｓ未満は回転数１０ｒｐｍ、 粘度が６０〜１２０ｍＰａ・ｓ未満は回転数５ｒｐｍ、粘度が１２０〜２４０ｍＰａ・ｓ未満は回転数２．５ｒｐｍで測定した。

さらに、本発明における眼科用組成物としては、液状組成物が好ましく、特に点眼薬（以下、点眼剤ともいう。また、ハードまたはソフトコンタクトレンズを装用中にも使用できる点眼薬を含む。）、洗眼薬（以下、洗眼剤ともいう。また、ハードまたはソフトコンタクトレンズを装用中にも使用できる洗眼薬を含む）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、洗浄保存液、消毒液、マルチパーパスソリューションなど）として有用である。

本発明の眼科用組成物は、本発明の効果を妨げない限り、さらに種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、α−アドレナリン作動薬成分、抗炎症薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、糖類、ステロイド成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、セルロースまたはその誘導体またはそれらの塩、多糖類またはその誘導体などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。

充血除去成分：エピネフリン、エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン及びそれらの塩など。
α−アドレナリン作動薬：例えば、イミダゾリン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリンなど）、β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリンなど）、及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリンなどの無機酸塩；酒石酸水素エピネフリンなどの有機酸塩など）など。
抗炎症薬成分：セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、プラノプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム（meloxicam）、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリンおよび薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン）、亜鉛塩（硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、グリコール酸亜鉛、ヒドロキシ酪酸亜鉛、グリセリン亜鉛、リンゴ酸亜鉛、酒石酸亜鉛、クエン酸亜鉛など）、リゾチーム、塩化リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、など）など。

抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、ケトチフェン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、メキタジン、ロラタジン（loratadine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、セチリジン（cetirizine）、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラストまたはその塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウムなど）など。
ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など］、ビタミンＢ類[塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硝酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ビオチンなど]、ビタミンＣ類［アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及びその誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類など）など］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など］、その他のビタミン類［例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン及びその薬理学的に許容される塩類（塩化カルニチンなど）など］。

アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）またはその塩（例えばアスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、塩酸システインなど）など。
糖類：単糖類（例えば、グルコースなど）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、フルクトースなど）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルランなど）、糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなど）など。
ステロイド成分：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、及びそれらの塩など。
多糖類又はその誘導体：アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸（アルギン酸）、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸またはその塩（アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど）など。

眼科用組成物中のこれらの成分の配合量は製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜選択され、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。より具体的には、眼科用組成物中の各成分の含有量は、例えば、以下の通りである。

充血除去成分（血管収縮薬又は交感神経興奮薬）：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは、０．０００５〜０．３％、さらに好ましくは０．００１〜０．１％。
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．０００１〜５％。
抗ヒスタミン薬成分または抗アレルギー薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％。
ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは、０．０００１〜０．５％。
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜３％。
糖類：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％。
局所麻酔薬成分：例えば、０．００１〜１％、好ましくは０．０１〜１％。
多糖類又はその誘導体：例えば、０．０００１〜２％、好ましくは０．０１〜２％、さらに好ましくは０．０１〜１％。
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜３％。

さらに、本発明の眼科用組成物には、所望により、抗菌薬成分や殺菌薬成分を含有させることができる。具体的には、抗菌薬又は殺菌薬成分としては、例えば、スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウムなど）、アクリノール、第４級アンモニウム化合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セチルピリジニウム）、及び薬理学的に許容される塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシンなど）、ビグアニド類（ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン又はその塩など）、ベルベリン又はその塩、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名、ローディア社製）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エトレンジクロリド]、パラベン類（安息香酸メチル、アミノ安息香酸エチルなど）などが使用できる。

本発明の眼科用組成物にこれらの抗菌薬または殺菌薬成分を、０．００１〜１０％、好ましくは、０．０１〜１０％の濃度で含有させても良い。

以下に本発明の眼科用組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。

糖類：例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトールなど、及びその薬理学的に許容される塩類など。

界面活性剤：例えば、エチレンジアミンのポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）、モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20) 、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン (ポリソルベート80) などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油などのＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(9) ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4) セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などの非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミダゾリン型などの両性界面活性剤；ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3) ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤；アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、アルキルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）などの陽イオン界面活性剤などが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。

防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、ソルビン酸またはその塩（ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸トリクロカルバンなど）、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、アクリノール、塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノール、リン酸ジルコニウムの銀などの担持体、チメロサール、デヒドロ酢酸、クロルキシレノール、クロロフェン、レゾルシン、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、プロピオン酸、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水素、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名例えばGlokill PQ、ローディア社製）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エトレンジクロリド、ポリエチレンポリアミン・ジメチルアミンエピクロルヒドリン重縮合物（商品名例えばBusan1157、バックマン社製）など。

ｐＨ調整剤：例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジンなど）、ホウ砂、及びその薬理学的に許容される塩類など。

等張化剤：例えば、糖類（ブトウ糖，マンニトール，ソルビトールなど）など。
無機塩類：例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど。

本発明の眼科用組成物のｐＨ及び浸透圧は、必要に応じて、生体に許容される範囲内に調節する。ｐＨは３.０〜１０．０、好ましくは４．０〜８．５ 、特に好ましくは４．０ 〜７．０ である。浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４５０ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、０．３〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。なお、ｐＨの調整には、緩衝剤、前記ｐＨ調整剤、浸透圧の調整には前記等張化剤、前記無機塩類などを用いる。

ここで、緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸塩などが挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸アルカリ金属塩などが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩 (ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど) 、リン酸又はその塩 (リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなど）が挙げられる。緩衝剤として、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場合、本発明の眼科用組成物中におけるこれらの緩衝剤の濃度は、例えば、０．０００１〜１０．０重量％程度である。

本発明の眼科用組成物は、公知の方法により製造できる。さらに必要により、ろ過滅菌処理工程や、容器への充填工程等を加えることができる。

また、本発明には、Ａ）単環性モノテルペン系炭化水素、単環性モノテルペン系ケトンおよび単環性モノテルペン系オキシドからなる群から選択される１種以上の単環性モノテルペノイド１重量部に対し、Ｂ）少なくとも１種以上のモノテルペン系アルコールを０．０１〜２０００重量部の範囲で配合することによって眼科用組成物が有する冷却作用を強化させる方法や、適用時の初期刺激性を抑制する方法も含まれる。

本発明の眼科用組成物の用法及び用量は、使用者の症状、組成物に含まれる有効性成分や製剤の形態に応じて適宜選択することができる。例えば点眼薬の場合、通常一日あたり１〜６回程度点眼し、１回に１〜３滴程度適用し、洗眼薬の場合、通常一日あたり１〜６回程度洗眼し、１回に５〜１０ｍＬ程度使用する。またコンタクトレンズ装着液の場合、通常コンタクトレンズの装着時にコンタクトレンズの両面を１〜２滴でぬらした後、そのまま、あるいは一度水洗いしてからレンズ内面に１滴つけて装着する。また、コンタクトレンズ用剤の場合、レンズの種類によって異なるが、例えば洗浄剤として使用する場合は、適量をレンズ両面に滴下しこすり洗いを行ったり、適量をレンズケースに移しそこにレンズを浸漬させて漬け置き洗いを行う。また保存・すすぎ液として使用する場合は、適量でレンズ両面をすすいだり、適量をレンズケース等に移しそこにレンズを浸漬保存したりして使用する。

以下に、実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

1. 点眼試験
試験方法
表１に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解し、浸透圧ならびにｐHを調整後、全量を１００ｍＬとし、ろ過滅菌して滅菌済みのプラスチック容器（材質／容器本体：ポリエチレンテレフタレート、ノズル：ポリエチレン、キャップ：ポリプロピレン）に充填し、各試験溶液（点眼薬）を調製した。
これを１５人のパネラーに点眼し、各試験溶液について点眼直後、５分後および２０分後における冷たさの程度、点眼直後に感じる痛み、灼熱感等の刺激（初期刺激）の有無、ねばつきの有無を評価した。評価は各表の欄外に記載の基準に従い、パネラーがそれぞれ行った。また各試験溶液の点眼直後における眼球表面温度については、サーモグラフィ（サーマルビジョンLAIRD-S270(株式会社ニコン製)）を用いて測定を行い、別途測定した生理食塩液を点眼した際の眼球表面温度の測定値を用いて、下記の式１に従って、眼球表面温度の低下の程度を算出した。

なお、冷たさの評価については、パネラーの評価で最も多かったものを、点眼直後の初期刺激の有無については、刺激が無いと評価したパネラーの割合（％）を、各表の欄外に記載の基準に従い表中に示した。

[結果]
単環性モノテルペン系ケトンであるメントンを含まない比較例1、２、４の点眼薬においては点眼直後に冷たさは感じるものの、点眼５分後には冷たさはほぼ消失していた。また初期刺激を感じるパネラーの割合も高かった。また、メントンのみを配合する比較例３の点眼薬においても、同様の傾向を示した。また、粘稠化剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む比較例４については、点眼後のねばつきも若干感じられた。
一方、メントンとモノテルペン系アルコールであるメントールを配合する実施例１〜３においては、点眼直後に感じる冷たさは強く、点眼２０分後においても持続した。また眼球表面温度の低下の程度も比較例１〜４と比較しても大きく、初期刺激もほとんど感じられなかった。
従って、メントールとメントンをともに製剤中に配合することで、点眼部位における冷却作用を強化できるとともに、点眼時の初期刺激が抑制できた。さらに製剤中にさらに粘稠化剤を配合しても、同様の効果を奏することができ、また粘稠化剤特有のねばつきも抑制され、官能特性が向上した。

表２〜５に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解し、浸透圧ならびにｐHを調整後、全量を１００ｍＬとし、ろ過滅菌して容器に充填し、点眼剤、洗眼剤を調製した。

Claims (7)

1. Ａ）メントンと、Ｂ）メントールとを、
   重量比で、Ａ）1重量部に対してＢ）を０．０１〜２０００重量部の範囲で含有し、かつ、
   Ｂ）を０．０１〜０．０５w/v％の範囲で含有し、さらに、
   エタノールを含有することを特徴とする点眼薬。
2. Ａ）を、０．０００１〜０．１w/v％の範囲で含有する請求項１に記載の点眼薬。
3. エタノールを、０．００１〜２w/v％の範囲で含有する請求項１又は２に記載の点眼薬。
4. さらに、粘稠化剤を含有し、２０℃における絶対粘度が２〜２００ｍＰａ・ｓである請求項１〜３のいずれかに記載の点眼薬。
5. ｐＨが、４．０〜７．０である請求項１〜４のいずれかに記載の点眼薬。
6. Ａ）メントンと、Ｂ）メントールとを、
   重量比で、Ａ）１重量部に対してＢ）を０．０１〜２０００重量部含有させ、かつ、
   Ｂ）を０．０１〜０．０５w/v％含有させ、さらに、
   エタノールを含有させることにより、点眼薬の冷却作用を強化する方法。
7. Ａ）メントンと、Ｂ）メントールとを、
   重量比で、Ａ）１重量部に対してＢ）を０．０１〜２０００重量部含有させ、かつ、
   Ｂ）を０．０１〜０．０５w/v％含有させ、さらに、
   エタノールを含有させることにより、点眼薬の初期刺激性を抑制する方法。