JP5684115B2 - 抗微生物ポリマーおよびその使用 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

［発明の分野］
本発明は、共有結合により分子構造中に組み込まれた抗微生物活性部分を有する新規ポリマーを提供するものである。本明細書においては、そのようなポリマーから作られる新規の有用な医療デバイスおよび被覆剤もまた開示される。

［発明の背景］
抗微生物剤は、微生物の増殖または発育を減少または抑制する化合物である。これは、作用様式、組成、活性度、および用途に応じて様々な機序により達成される。抗微生物性化合物の使用は、標的微生物の死または抑制された成長のいずれかに繋がる。１９００年代初頭に発見されて以来、抗微生物剤は、感染性疾患の予防および処置に変化をもたらしてきた。現在では、それらは非常に広い用途範囲にわたって使用されている。

抗微生物剤にはまた、人類の健康に有害である可能性もある。したがって、使用期間にわたって有効であり続け、かつ適応力のある耐性微生物を生み出す危険を縮小する、非浸出性の抗微生物材料があることが望まれる。理想的には、抗微生物剤は使用実績を有し、患者の健康に悪影響を及ぼすことなく種々の微生物に対して広範な活性を示すものである。抗微生物材料または抗微生物剤を含む他の材料は、商業的に実現可能な製造方法（例えば、成形、押出、および他の全ての熱可塑的な「加工」方法、または溶媒ベースのプロセス、水を担体とする系、および固形分１００％（架橋性）液）により、形成された医療製品または他の健康管理製品の表面に適用され得るものでなければならない。また、抗微生物添加剤は、処理された物質の生理化学的および機械的性質に干渉すべきではなく、既存の調合物および製造プロセスに適用され得るものでなければならない。さらに、そして重要なのは、製品への新たな抗微生物特性の組み込みが経済的であるべきだということである。

細菌感染は、医療デバイスの使用に関連する一般的な合併症の一つである。医療デバイス（例えば、カテーテル、血管アクセス器具、末梢ライン（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｌｉｎｅ）、静脈内部位（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ（ＩＶ）ｓｉｔｅ）、排液管、経胃栄養チューブ、気管チューブ、ステント、ガイドワイヤ、ペースメーカ、および他の埋込み可能なデバイス）の進歩は、医療における診断および処置行為に多大な利益を与えてきた。しかし残念ながら、細菌感染は、留置医療デバイスの使用に関連する最も深刻な合併症の一つになりつつある。例えば、フォーリーカテーテルを１０日間より長く所定位置に設置した患者のうちの約２０％の患者、そしてそれを２５日間より長く所定位置に設置した患者のうちの４０％を超える患者において、尿路感染が起こる。Ｐｌｏｔｔら、「Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ ｕｒｉｎａｒｙ−ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３０（１１）：６３７（１９８２）。また、現行の抗生物質処置に対する細菌の耐性は、世界中で重大な健康管理問題となっている。耐性菌株は出現し続けており、人工インプラントが原因となる感染を処置するためにさらに多くの抗生物質が処方されている。

デバイス関連の感染症を減らすための１つの一般的なアプローチは、抗微生物性化合物を放出することによって殺菌活性のある表面を作り出すことである。抗微生物剤を組み込むために使われる方法に従い、ほぼ全ての一般的な処置が、以下の３つの分類のうちの一つに分けられる。１）物質表面への抗微生物剤の受動的な付着、または表面活性剤もしくは表面結合ポリマーと組み合わせての付着のいずれか；２）物質表面に塗布されるポリマー被覆剤への抗微生物剤の組み込み；３）デバイスを構成するバルク材料への抗微生物剤の配合。これらのうちで、おそらく最も一般的であると思われる方法には、デバイス表面に塗布されたポリマー結合剤への抗微生物剤の含浸が含まれる。例えば、米国特許第６，９３９，５５４号明細書は、第四級アンモニウム化合物、ゲンチアンバイオレット化合物、置換または非置換のフェノール、ビグアニド化合物、ヨウ素化合物、およびそれらの混合物を浸出可能な有効成分として含む架橋性ポリマー配合物を記載している。米国特許第４，６１２，３３７号明細書は、有機溶媒に溶解させた有機金属化合物の溶液にデバイスのポリマー材料を浸漬することによって医療デバイス表面を抗微生物性にする方法を開示している。次いでこのポリマー材料は洗浄され、その後乾燥される。米国特許第７，３０６，７７７号明細書は、有効成分の放出速度をより良く制御することを目的とした、抗微生物性化合物と結合剤としてポリエチレン−ポリビニルアルコールコポリマーとを含む被覆組成物を記載している。重金属イオン（例えば、亜鉛、銅、および銀）は、活性抗微生物性浸出可能物（ａｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｌｅａｃｈａｂｌｅ）として機能することが知られており、被覆および配合組成物に用いられてきた。米国特許第４，９７３，３２０号明細書は、有機金属化合物と使用期間にわたって金属イオンの放出を制御するためのシリコンソフトセグメントを有するポリウレタンエラストマーとの組成物から作られる医療デバイスを記載している。

上記のアプローチは、有効成分が有機化合物であろうと金属イオンであろうと、いずれにせよその有効成分の浸出機序に基づいている。抗微生物性表面の抗微生物効力は、生物活性剤の濃度（配合量）および表面からのその放出速度に依存する。放出様式が接触媒体中への有効成分の溶解もしくは拡散であろうと、抗微生物剤を含んだマトリックスの加水分解もしくは溶解のいずれかにより媒体中にそれが放出されるのであろうと、いずれにせよ活性化合物の浸出量は十分に制御されなければならない。制御されない放出は、それが有毒性レベルを超えた場合には使用者の健康および安全に重大な影響を及ぼし得る。あるいは、放出が抗微生物に有効であるための最小誘導濃度（ＭＩＣ：ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）に達しないことがあり得る。実際には、通常最初に高レベルの生物活性成分の接触媒体への噴出が観察され、隣接する環境においてこれらの化合物が細胞毒性レベルに近づき、続いて急速に減少し、結果として短期間の抗微生物効力に終わる。放出速度は多くの要因（例えば、バルクポリマー（ｂｕｌｋ ｐｏｌｙｍｅｒ）中の有効成分の実際の濃度、溶解性、および拡散性）に依存しており、それらの要因もまた使用期間にわたって変化し得るため、放出速度を制御し、表面における濃度を常に一定レベルに維持することは、多くの場合、非常に困難である。

Ｐｉｏｚｚｉら、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ ｃｏａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：ａ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ ｅｘｅｍｐｔ ｆｒｏｍ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ」，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２８０（２００４），１７３−１８３、およびＫｅ’ｂｉｒら、「Ｕｓｅ ｏｆ ｔｅｌｅｃｈｅｌｉｃ ｃｉｓ−１，４−ｐｏｌｙｉｓｏｐｒｅｎｅ ｃａｔｉｏｎｏｍｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｉｏｎｉｃ ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ ａｎｄ ｃｏｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ ｂｅａｒｉｎｇ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｇｒｏｕｐｓ」，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２８（２００７），４２００−４２０８は、さらなる関連背景を提供する。

経済的な観点からは、複雑である場合が多い第２の製造段階が、配合された被覆剤を表面に塗布するために要求される。要求される更なる工程は最終製品収率および製品寸法に影響を与え得る。追加される費用に加え、それらの使用には、精密な寸法制御、光学的透明度、バルク均質性（ｂｕｌｋ ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）、または塗布に重要であり得る他の表面要件が求められるため、既存の表面の改質は受け入れられ得ない場合が多くある。さらに、薬物放出に基づく製品の長期にわたる使用は、局所環境に重大な影響を及ぼし得る。重金属（例えば、銀および水銀）は、非常に低濃度で人間の細胞に有毒であることが知られており、神経系および生殖系に悪影響を与えてきた。

抗微生物剤（例えば、ペプチド）の固定化は、改善された殺菌安定性を示した。表面上の活性ペプチドの有効量は、主要なペプチドをマトリックス中に閉じ込めることにより制限された。Ｈａｙｎｉｅら、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｂｏｎｄｅｄ ｔｏ ａ ｗａｔｅｒ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｒｅｓｉｎ」，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｉｏｔｈｅｒ．，３９：３０１，１９９５。Ｃｏｏｐｅｒらは、合成中にＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミド（ＢＩＮ）を連鎖延長剤としてポリマーハードセグメント中に組み込み、その後に第三級アミン連鎖延長剤をハロゲン化アルキルとの第四級アンモニウム塩に転化させたポリウレタンの調製を報告した。Ｃｏｏｐｅｒら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ−ｌｅａｃｈｉｎｇ ｂｉｏｃｉｄａｌ ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ」，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２２：２２３９，２００１。Ａｌ−Ｓａｌａｈらは、Ｎ−アルキルジエタノールアミンを連鎖延長剤として用いてポリウレタンを調製した。この調製においては、６０℃で少なくとも５時間、続いて室温で１０時間の強力な攪拌下で、ポリマー四級化剤を用いることにより四級化が行われた。Ａｌ−Ｓａｌａｈら、「Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ ｃａｔｉｏｎｏｍｅｒｓ．Ｉ．ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ」，Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．：Ｐａｒｔ Ａ：Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．，２６，１６０９−１６２０（１９８８）。シュウ酸を用いた四級化は、室温でのみ行われた。次いで、そのポリマー溶液はフィルムへと流延され、乾燥された。これらの方法は全て、複雑な多工程プロセス（溶液合成、四級化、ならびにいかなる残留ハロゲン化アルキルおよび溶媒をも除去するための厳密な精製を含む）から成っていた。加えて、これらの材料は、水和による物理的性質（例えば、引張り強さおよび極限伸び）の喪失を被る。第四級アンモニウム塩はハードセグメントにおいて側基として結合しているため、それらが表面に到達するための易動性は制限されており、抗微生物に有効であるためにはより高い濃度のこれら活性連鎖延長剤が組み込まれなければならない。第四級アミンをソフトセグメントに側鎖として導入することでペンダント第四級アンモニウム塩の表面活性は改善したが、バルク特性（ｂｕｌｋ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）は、吸水性の増大および多重ブロックコポリマー（例えば、ポリウレタン）のミクロ相構造の変更を被ることもあり得る。

したがって、長時間持続する殺生物効力を有する殺生物性表面を完成デバイス上に創出するための単純で費用効率の高い方法が必要とされる。

例えばポリマー鎖中に組込みの抗微生物構造を有するポリウレタンの１つの利点は、抗微生物ポリマー系の分子レベルでの均質性である。先行技術は、無機抗微生物剤（例えば、銀および銅）は、被覆剤として用いられる場合、または熱成形製品である場合に、ポリマー系を退色させる傾向があるということを教示する。例えば、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｃｒｙｌｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒ」と題された米国特許出願公開第２００７／００２１５２８（Ａ１）号明細書を参照されたい。

［発明の概要］
前述の課題および制限を解決するにあたり、一般式Ｌ−Ｒ−Ｓを有する共有結合された抗微生物剤を含むポリマーから成る抗微生物性表面を創出する新規の改善された方法を、本発明者らは発見した。式中、Ｌは様々な種類のモノマー、オリゴマー、およびポリマーに反応し得るリンカーであり、Ｒは抗微生物活性部分であり、Ｓは高い表面活性を有する末端基である。これらの新規ポリマーは、ポリマー体の接触面で抗微生物活性部分を提示する。代替的な実施形態において、Ｌは表面組織化部分（ｓｕｒｆａｃｅ ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）であるＱと置き換えられ、基Ｓが省かれる。

別の局面において、本発明は、ポリマー材料の物理的性質および加工性を阻害することなく末端基結合によって、ポリマー鎖に組み込まれた抗微生物性化合物の表面活性を固定化し向上させる方法を提供する。

別の局面において、本発明は、結合された抗微生物性化合物の表面自己組織化に関し、それにより優れた抗微生物特性を有する感染抵抗性表面を提供する。より具体的には、本発明の抗微生物ポリマーは、高表面活性組成および/または自己組織化組成を有する結合された抗微生物性化合物を含み得、この表面活性組成は物品の製造中または製造後に表面に移動する高い傾向を有し、それにより表面への生物活性部分の移動を促進して、優れた抗微生物特性を有する感染抵抗性表面を提供する。

本発明のさらなる目的は、抗微生物末端基の表面富化および/または組織化を加速させて優れた抗微生物特性を有する感染抵抗性医療デバイスを提供する方法を提供することである。

本発明はまた、特定条件における物品に対するアニール処理により生物活性表面を創出する方法であって、前記特定条件が、物品を製造するために用いられたポリマーのガラス転移温度よりも１０℃高く、かつ融解温度（結晶質である場合）または軟化温度よりも３０℃低い温度である方法を包含する。あるいは、共有結合された抗微生物剤を有する本明細書に記載されたポリマーを溶融し、そのポリマーの溶融液を物品へと成形し、クエンチして凝固させることにより、抗微生物性表面が本発明において形成され得る。

上記のように生成されたポリマーは、尿道カテーテル、経皮カテーテル、中心静脈カテーテル、血管アクセス器具、末梢ライン、ＩＶ部位、薬物送達カテーテル、排液管、経胃栄養チューブ、気管チューブ、コンタクトレンズ、整形外科インプラント、神経刺激リード、ペースメーカリード、血液バッグ、創傷ケア製品、個人防御デバイス（ｐｅｒｓｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ）、産児制限デバイス、包装アセンブリ（ｐａｃｋａｇｉｎｇ ａｓｓｅｍｂｌｙ）からなる群から選択される医療デバイスなどの物品へと加工され得る。そのようなポリマーはまた、細菌付着およびバイオフィルム形成の制御を要する、微生物と接触する病院機器用および海洋船用の被膜剤などの物品へと加工され得る。

本発明は、以下に示される詳細な説明から、そして単に説明のために示したものであり、したがって本発明を限定するものではない添付図面から、より十分に理解される。

図１は、殺微生物に有効な第四級アンモニウム塩である、Ｃ_１２Ｈ_２５Ｎ^＋（Ｍｅ）_２（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２Ｈ Ｃｌ⁻についての^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示している。 図２は、殺微生物に有効な第四級アンモニウム塩である、Ｃ_１８Ｈ_３７Ｎ^＋（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ Ｃｌ⁻についての^１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびピークの割り当てを示している。 図３は、殺微生物に有効な第四級アンモニウム塩である、Ｃ_１８Ｈ_３７Ｎ^＋（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ Ｂｒ⁻についての^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示している。 図４は、Ｃ_１８Ｈ_３７Ｎ^＋（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ Ｃｌ⁻クオート（ｑｕａｔ）についての^１Ｈ ＮＭＲスペクトル、ＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａポリマーコントロールについての^１Ｈ ＮＭＲスペクトル、および本発明に従う前記クオートで改変されたＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａポリマーのソックスレー抽出前後両方についての^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示している。 図５は、０．５重量％の本発明に従う抗微生物性クオートＣ_１８Ｈ_３７Ｎ^＋（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ Ｂｒ⁻を含むＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａポリマーの窒素中および空気中での熱重量分析を、ＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａポリマーコントロールの熱重量分析と共に示している。 図６は、本発明に従う０．５重量％の抗微生物性クオートＣ_１８Ｈ_３７Ｎ^＋（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ Ｂｒ⁻を含むＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａポリマーから作られたチューブの和周波発生（ＳＦＧ）分析を、ＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０ＡポリマーコントロールチューブのＳＦＧ分析と共に示している。 図７は、本発明に従う０．５重量％の抗微生物性クオートＣ_１８Ｈ_３７Ｎ^＋（Ｍｅ）_２ＥｔＯＨ Ｃｌ⁻を含むＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａポリマーから作られたフィルムに対する６０℃でのアニールの効果をＳＦＧ分析により示している。 図８Ａは、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）の培養物中のＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａポリマーコントロールチューブを示している。図８Ｂは、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）の培養物中の本発明に従う０．５重量％の抗微生物性クオートＣ_１８Ｈ_３７Ｎ^＋（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ Ｂｒ⁻を含むＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａポリマーから作られたチューブを示している。

［発明の詳細な説明］
この詳細な説明の結果として本発明の精神および範囲内の種々の変更および改変が当業者に明らかとなるのであり、詳細な説明および後に続く具体的な実施例は、発明の特定の実施形態を示すものではあるが、単に説明のために示したものであると理解されるべきである。

本発明は、長時間持続する抗微生物特性を有する表面を有したポリマーを提供する新規アプローチを包含する。本発明の一実施形態において、Ｐ−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎという一般式を有する抗微生物剤が提供される。式中、Ｐはポリマー主鎖を表し、Ｌは部分Ｒを部分Ｐと共有結合により連結する脂肪族または芳香族リンカーであり、Ｒは抗微生物活性部分であり、Ｓは高い表面活性を有する末端基である。したがって、部分−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）はポリマー分子の末端基であり、変数ｎは、線状ポリマーにおいては１〜２の整数であり、分岐または樹状分岐ポリマーにおいては３〜１００の整数である。

抗微生物剤の放出に基づく方法とは異なり、本発明における抗微生物剤は、合成中または合成後にベースポリマーに共有結合される。したがって、当該抗微生物剤は、例えば金属（例えば銀）または塩化物イオンまたは他の有機殺生物部分を放出する物質よりはるかに安全である。

［発明の特定の実施形態］
本発明の一実施形態は、式Ｐ−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎを有する抗微生物活性ポリマー分子であって、式中、部分−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎは前記ポリマー分子の末端基であり、変数ｎは、線状ポリマーにおいては１〜２の整数であり、分岐または樹状分岐ポリマーにおいては３〜１００の整数である抗微生物活性ポリマー分子である。上記式において：Ｐは、５０００〜１，０００，０００の数平均分子量を有するポリマー部分を表し、ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリカルボナート、ポリオレフィン、ポリスルホン、およびそれらのコポリマーからなる群から選択され；Ｌは、部分Ｒを部分Ｐと共有結合により連結する、約１０００までの数平均分子量を有する脂肪族または芳香族連結部を表し；Ｒは、抗微生物活性有機部分または抗微生物活性有機金属部分を表し；Ｓは、１０００までの数平均分子量を有する表面活性末端基を表し、鎖状、分岐、または環状の４〜２２個の炭素原子を有するアルキル基、ポリアルキレンオキシド、フッ素化ポリアルキレンオキシド、ポリシロキサン、フッ素化ポリシロキサン、ポリシロキサンポリエーテル、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

本発明によれば、ポリマー分子は、分子に抗微生物特性を付与するのに十分な量の部分−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎを含む。典型的に、ポリマー分子の０．１重量％〜２０重量％以上が、部分−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎにより与えられる。一般的に、線状ポリマーは、より低い重量％の上記部分を有するが、分岐または樹状分岐ポリマーではより高い重量％が、その分子中の−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎ部分に依り得る。多くの場合、ポリマー分子は、０．１〜１０重量％の部分−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎ、または０．２５〜１０重量％の当該部分を含む。本発明によれば、部分−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎは、物品の製造中または製造後に複数の前記ポリマー分子でできた物品の表面に移動し、それにより表面が抗微生物特性を有するポリマー物品を提供する。

本発明の抗微生物活性ポリマー分子において、Ｒは、第四級アンモニウム塩（例えば、ハライド）、ビグアニド、フェノール、アルコール、アルデヒド、カルボン酸エステル、ヨウ素担体、パラベン、イミダゾリジニル尿素、アゾニアアダマンタン、イソチアゾロン、２，３−イミダゾリジンジオン、ブロノポール、フルオロキノロン、β−ラクタム、糖ペプチド、アミノ配糖体、およびヘパリンから選択される抗微生物活性有機部分であり得る。

本発明の抗微生物活性ポリマー部分において、Ｐは、脂肪族ポリオール、脂肪族および芳香族ポリアミン、ならびにそれらの混合物から選択される少なくとも１種の親水性、疎水性、または両親媒性のオリゴマーを含む約５〜７５重量％の少なくとも１種のハードセグメントと約９５〜２５重量％の少なくとも１種のソフトセグメントとを含む、５０００〜１，０００，０００の数平均分子量を有する熱可塑性ポリウレタンであり得る。

本発明の抗微生物活性ポリマー部分において、連結部Ｌは、２〜３０個の炭素原子を有する脂肪族アミンまたは脂肪族アルコールの残基を含み得る。連結部Ｌはまた、１〜３０個の−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｏ−反復単位を有するシリコーン含有アルコールまたはシリコーン含有アミンの残基を含み得る。

本発明の抗微生物活性ポリマー分子は、式Ｐ−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎの化合物であって、式中、Ｐは１０，０００〜３００，０００の公称数平均分子量を有する熱可塑性ポリウレタンであり、ｎは２であり、Ｌ−Ｒ−Ｓは、式−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮ^＋［（ＣＨ_３）_２］（Ｃ_ｘＨ_２ｘ＋１）Ｘ⁻を有し、式中、ｘは６〜２２（または８〜１８）の整数であり、ｙは１〜８（または１〜３）の整数であり、Ｘはハロゲン（例えば塩素）原子である化合物であり得る。本発明の抗微生物活性ポリマー分子は、式Ｐ−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_２の化合物であって、式中、Ｐは１０，０００〜３００，０００の公称数平均分子量を有する熱可塑性ポリウレタンであり、Ｌ−Ｒ−Ｓは式−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍＮ^＋［（ＣＨ_３）_２］（Ｃ_ｘＨ_２ｘ＋１）Ｘ⁻の部分であり、式中、ｍは１〜３の整数であり、ｘは８、１２、１６、または１８であり、Ｘは塩化物イオンまたは臭化物イオンである化合物を包含する。

本発明の抗微生物活性ポリマー分子は、式Ｐ−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎの化合物であって、式中、Ｐは１０，０００〜３００，０００の公称数平均分子量を有する熱可塑性ポリウレタンであり、ｎは２であり、Ｌ−Ｒ−Ｓは式

のビグアニド部分であり、式中、Ｒ_６は上記ビグアニド部分を熱可塑性ポリウレタンに共有結合により連結する式−Ｏ（ＣＨ_２）_ｚ−の基であり、ここで、ｚは１〜１８の整数であり、Ｒ_５は線状または分岐の２〜２２個の炭素原子を有するアルキル基、脂肪族エステル、脂肪族ポリエーテル、フッ素化脂肪族ポリエーテル、シリコーン、およびシリコーンポリエーテルからなる群から選択される化合物であり得る。

別の実施形態において、本発明は医療デバイスを提供し、尿道カテーテル、経皮カテーテル、中心静脈カテーテル、血管アクセス器具、静脈内送達部位、薬物送達カテーテル、排液管、経胃栄養チューブ、気管切開チューブ、コンタクトレンズ、整形外科インプラント、神経刺激リード、ペースメーカリード、および血液バッグを包含する。本発明によれば、これらのデバイスは、本願において記載される抗微生物活性ポリマーから作られる。本発明においてはまた、本発明の抗微生物活性ポリマーから作られる病院機器用または海洋船用の被覆剤も企図される。同様に、本明細書に記載される表面改変抗微生物ポリマーを添加剤として含む抗微生物活性ポリマー混合物もまた企図される。

本発明は、医療デバイスまたは被覆剤に対し、その医療デバイスまたは被覆剤を製造するために用いられた本発明のポリマーのガラス転移温度より１０℃高く、かつその医療デバイスまたは被覆剤を製造するために用いられた本発明のポリマーの融解温度または軟化温度より３０℃低い温度でアニール処理を行うことによって医療デバイスまたは被覆剤に抗微生物性表面を付与する方法を提供する。本発明の別の加工実施形態において、本発明に従うポリマーを溶融させる工程；上記ポリマーの溶融液を医療デバイスまたは被覆剤へと成形する工程；および前記医療デバイスまたは被覆剤をクエンチして凝固させて抗微生物性表面を有する医療デバイスまたは被覆剤を得る工程を包含する、医療デバイスまたは被覆剤に抗微生物性表面を付与する方法が提供される。

［ポリマー主鎖］
Ｐは、５０００〜１，０００，０００の数平均分子量を有するポリマー部分を表す。あるいは、ポリマーの数平均分子量は、１０，０００〜５００，０００または１０，０００〜３００，０００の範囲にわたる。Ｐは、ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリカルボナート、ポリオレフィン、ポリスルホン、およびそれらのコポリマーからなる群から選択され得る。

本発明において主鎖として使用し得るポリウレタンは、ポリイソシアナートとポリオールとの反応により生成され得る。ポリウレタン主鎖のハードセグメントの調製のためのポリイソシアナートは芳香族または脂肪族ジイソシアナートであり、アルキルジイソシアナート、アリールアルキルジイソシアナート、シクロアルキルアルキルジイソシアナート、アルキルアリールジイソシアナート、シクロアルキルジイソシアナート、アリールジイソシアナート、シクロアルキルアリールジイソシアナート（これらは全て酸素でさらに置換され得る）、およびそれらの混合物を包含する。好適なジイソシアナートの例としては、ヘキサメチレンジイソシアナート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアナート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシアナート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアナート、２，４−トルエンジイソシアナート、２，６−トルエンジイソシアナート、ヘキサメチレン−１，６−ジイソシアナート、テトラメチレン−１，４−ジイソシアナート、ナフタレン−１，５−ジイソシアナート、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアナート、キシリレンジイソシアナート、ジシクロヘキシルメタン−４，４’−ジイソシアナート、１，４−ベンゼンジイソシアナート、３，３’−ジメトキシ−４，４’−ジフェニルジイソシアナート、ｍ−フェニレンジイソシアナート、イソホロンジイソシアナート、ポリメチレンポリフェニルジイソシアナート、４，４’−ビフェニレンジイソシアナート、４−イソシアナトシクロヘキシル−４’−イソシアナート、およびそれらの混合物が挙げられる。それらの下位概念（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）は、ジフェニルメタンジイソシアナート（ＭＤＩ）、ジシクロヘキシルメタンジイソシアナート、およびそれらの混合物により構成される。ハードセグメントのジイソシアナート成分の分子量は、典型的に１００〜５００であり、多くの場合１５０〜２７０である。本発明のコポリマーの調製において用いられるハードセグメントの連鎖延長剤は、脂肪族ポリオール、または脂肪族もしくは芳香族ポリアミン（例えば、調製用の公知のもの）であり得、典型的に１８〜５００であり、多くの場合６０〜２００であり得る。ハードセグメント中のポリオール成分は、アルキレン、シクロアルキレン、もしくはアリーレンのジオール、トリオール、テトラアルコール、またはペンタアルコールであり得る。ハードセグメントの調製における使用に適したポリオールの例には、１，４−ブタンジオール、エチレングリコール、１，６−ヘキサンジオール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、１，４−シクロヘキサンジメタノール、およびフェニルジエタノールアミンがある。ハードセグメント中のポリアミン成分は、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアミンであり得、これらは窒素、酸素、またはハロゲンでさらに置換され得、それらとアルカリ金属塩との錯体、およびそれらの混合物であり得る。ハードセグメントの調製における使用に適したポリアミンは、ｐ，ｐ’−メチレンジアニリンならびにそれとアルカリ金属塩化物、アルカリ金属臭化物、アルカリ金属ヨウ化物、アルカリ金属亜硝酸塩およびアルカリ金属硝酸塩との錯体、４，４’−メチレン−ビス（２−クロロアニリン）、ピペラジン、２−メチルピペラジン、オキシジアニリン、ヒドラジン、エチレンジアミン、シクロヘキサンジアミン、キシリレンジアミン、ビス（ｐ−アミノシクロヘキシル）メタン、４，４’−メチレンジアントラニル酸のジメチルエステル、ｐ−フェニレンジアミン、ｏ−フェニレンジアミン、４，４’−メチレンビス（２−メトキシアニリン）、４，４’−メチレンビス（Ｎ−メチルアニリン）、２，４−トルエンジアミン、２，６−トルエンジアミン、ベンジジン、ジクロロベンジジン、３，３’−ジメチルベンジジン、３，３’−ジメトキシベンジジン、ジアンシジン（ｄｉａｎｓｉｄｉｎｅ）、１，３−プロパンジオールビス（ｐ−アミノベンゾアート）、およびイソホロンジアミンである。ポリウレタン主鎖のソフトセグメントは、多官能性脂肪族ポリオール、または多官能性脂肪族もしくは芳香族アミン、あるいはそれらの混合物であり得る。脂肪族ポリオールは、線状もしくは分岐のポリアルキレンおよびポリアルケニルオキシド、ポリカルボナートポリオール、ヒドロキシル末端シリコーン、あるいはそれらのランダムまたはブロックコポリマーであり得る。本発明における使用に適したポリオールの例には、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）、ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシドコポリマー、エチレンオキシド末端ポリオール、ポリテトラメチレンオキシド−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリカルボナートジオールおよびトリオール、多官能性ヒドロキシアルキル末端シリコーン、多官能性ヒドロキシアミン末端シリコーン、シリコーン−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリブタジエンジオールおよびトリオール、ポリイソブチレンジオールおよびトリオール、ポリブチレンオキシドジオールおよびトリオール、ならびにそれらの混合物がある。アミン成分ソフトセグメントは、上述のポリオールのアミン末端ホモログであり得る。好適なアミンの例には、多官能性アミン末端ポリテトラメチレンオキシド、多官能性アミン末端ポリエチレンオキシド、多官能性アミン末端ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシドコポリマー、多官能性アミン末端ポリテトラメチレンオキシド−ポリエチレンオキシドコポリマー、多官能性アミン末端シリコーン、アミン末端シリコーンポリエチレンオキシドコポリマー、およびそれらの混合物がある。

主鎖ポリシロキサン部分は、２５℃にて１０，０００〜５００，０００センチポアズの範囲で変わる粘度を有するオルガノポリシロキサンであって、そのオルガノ基が、一価炭化水素ラジカルおよびハロゲン化一価炭化水素ラジカルから選択されるものであり得る。そのような一価炭化水素ラジカルおよびハロゲン化一価炭化水素ラジカルの例には、アルキルラジカル（例えば、メチル、エチル、およびプロピル）；アルケニルラジカル（例えば、ビニルおよびアリル）；シクロアルキルラジカル（例えば、シクロヘキシル）；一価芳香族ラジカル（例えば、フェニル、およびメチルフェニル）；ハロゲン化一価芳香族ラジカル（例えば、クロロフェニル）；ならびにハロゲン化アルキルラジカル（例えば、トリフルオロプロピル）がある。多くの場合、そのようなジオルガノポリシロキサンポリマーのオルガノラジカルは、１〜８個の炭素原子のアルキルラジカルから、ならびにフェニル、クロロフェニル、テトラクロロフェニル、およびトリフルオロプロピルラジカルから選択される。

本発明において主鎖を構成するポリアミドホモポリマーまたはコポリマーは、約１０，０００〜約３００，０００の分子量を有する脂肪族ポリアミドまたは脂肪族／芳香族ポリアミドであり得る。そのようなポリアミドとしては、二塩基酸とジアミンとの反応生成物が挙げられる。ポリアミドを生成するのに有用な二塩基酸としては、一般式：ＨＯＯＣ−Ｚ−ＣＯＯＨによって表されるジカルボン酸であって、式中、Ｚは少なくとも２個の炭素原子を含む二価脂肪族ラジカル（例えば、アジピン酸、セバシン酸、オクタデカン二酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、ドデカン二酸、およびグルタール酸）を表すものが挙げられる。ジカルボン酸は、脂肪族酸、または芳香族酸（例えば、イソフタル酸およびテレフタル酸）であり得る。ポリアミドの生成に適したジアミンとしては、式：Ｈ_２Ｎ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２（式中、ｎは１〜１６の整数値を有する）を有するものが挙げられ、トリメチレンジアミン、テトラメチレンジアミン、ペンタメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、オクタメチレンジアミン、デカメチレンジアミン、ドデカメチレンジアミン、ヘキサデカメチレンジアミン、芳香族ジアミン（例えば、ｐ−フェニレンジアミン、４，４’−ジアミノジフェニルエーテル、４，４’−ジアミノジフェニルスルホン、４，４’−ジアミノジフェニルメタン）、アルキル化ジアミン（例えば、２，２−ジメチルペンタメチレンジアミン、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジアミン、および２，４，４−トリメチルペンタメチレンジアミン）、および脂環式ジアミン（例えば、ジアミノジシクロヘキシルメタン）のような化合物、ならびに他の化合物を包含する。他の有用なジアミンとしては、ヘプタメチレンジアミン、ノナメチレンジアミンなどが挙げられる。有用なポリアミドホモポリマーおよびコポリマーとしては、ポリ（４−アミノ酪酸）、ポリ（６−アミノヘキサン酸）（ポリ（カプロラクタム）としても知られる）、ポリ（１２−アミノドデカン酸）、ポリ（ヘキサメチレンアジポアミド）、ポリ（ヘキサメチレンアゼロアミド）、ポリ（テトラメチレンジアミン−コ−シュウ酸）、ｎ−ドデカン二酸とヘキサメチレンジアミンとのポリアミドなどが挙げられる。有用な脂肪族ポリアミドコポリマーとしては、カプロラクタム／ヘキサメチレンアジポアミドコポリマー、ヘキサメチレンアジポアミド／カプロラクタムコポリマーなどが挙げられる。

ポリイミド主鎖ポリマーは、テトラカルボン酸二無水物を芳香族または脂肪族ジアミンと縮合させることによって生成され得る。企図されるテトラカルボン酸二無水物の具体例としては、３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物、３，３’，４，４’−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物、３，３’，４，４’−ジフェニルスルホンテトラカルボン酸二無水物、４，４’−ペルフルオロイソプロピリジンジフタル酸二無水物、４，４’−オキシジフタル酸無水物、ビス（３，４−ジカルボキシル）テトラメチルジシロキサン二無水物、ビス（３，４−ジカルボキシルフェニル）ジメチルシラン二無水物、ブタンテトラカルボン酸二無水物、および１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物が挙げられる。企図されるジアミンの具体例としては、ｍ−フェニレンジアミン、ｐ−フェニレンジアミン、２，２’−ビス（トリフルオロメチル）−４，４’−ジアミノ−１，１’−ビフェニル、３，４’−ジアミノジフェニルエーテル、４，４’−ジアミノジフェニルエーテル、３，３’−ジアミノジフェニルエーテル、２，４−トリレン−ジアミン、３，３’−ジアミノジフェニルスルホン、３，４’−ジアミノジフェニルスルホン、４，４’−ジアミノジフェニルスルホン、３，３’−ジアミノジフェニルメタン、４，４’−ジアミノジフェニルメタン、３，４’−ジアミノジフェニルメタン、４，４’−ジアミノジフェニルケトン、３，３’−ジアミノジフェニルケトン、３，４’−ジアミノジフェニルケトン、１，３−ビス（４−アミノフェノキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３−アミノ−フェノキシ）ベンゼン、１，４−ビス（γ−アミノプロピル）テトラメチルジシロキサン、および４，４’−ジアミノジフェニルスルフィドが挙げられる。

本発明に従う主鎖ポリマーを構成し得るポリエーテルは、約１０，０００〜約３００，０００の分子量を有する、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）、ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシドコポリマーなどであり得る。

本発明のポリエステル主鎖ポリマーは、例えば、ジカルボン酸およびジオールからの重縮合生成物であり得る。ジオールは、１種以上のジオール（脂肪族ジオール（例えば、エチレングリコール、トリメチレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、オクタメチレングリコール（ｏｃｔａｍｅｔｎｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、デカメチレングリコール、ネオペンチルグリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコールおよびポリテトラメチレンエーテルグリコール）、脂環式ジオール（例えば、１，２−シクロヘキサンジオール、１，４−シクロヘキサンジオール、および１，１−シクロヘキサンジメチロール）、および芳香族ジオール（例えば、キシレングリコール、４，４’−ジヒドロキシビフェニル、２，２−ビス（４’−ヒドロキシフェニル）プロパン）を包含する）から選択され得る。ジカルボン酸は、一般式ＨＯＯＣ−Ｚ−ＣＯＯＨ（式中、Ｚは、少なくとも２個の炭素原子を含む二価脂肪族ラジカルである）により表される二塩基酸から選択され得る。そのようなジカルボン酸としては、アジピン酸、セバシン酸、オクタデカン二酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、ドデカン二酸、およびグルタール酸が挙げられる。ジカルボン酸は、脂肪族酸、または芳香族酸（例えば、イソフタル酸およびテレフタル酸）であり得る。

本発明における主鎖ポリマーとして使用し得るポリカルボナートは、ジヒドロキシ芳香族化合物（例えば：２，２−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン（ビスフェノールＡとしても知られる）；ビス（４−ヒドロキシフェニル）メタン；２，２−ビス（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−プロパン；４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ヘプタン；２，２−（３，５，３’，５’−テトラクロロ−４，４’−ジヒドロキシフェニル）プロパン；２，２−（３，５，３’，５’−テトラブロモ−４，４’−ジヒドロキシフェノール）プロパン；３，３’−ジクロロ−３，３’−ジクロロ−４，４’−ジヒドロキシジフェニル）メタン；２，２’−ジヒドロキシフェニルスルホン；または２，２’ジヒドロキシルフェニルスルフィド）、またはジヒドロキシ脂肪族化合物（例えば：１，４−シクロヘキサンジメタノール；１，２−プロパンジオール；１，３−プロパンジオール；１，４−ブタンジオール；１，６−ヘキサンジオール；１，４−シクロヘキサンジオール；１，２−シクロヘキサンジメタノール；または２，２，４，４−テトラメチルシクロブタン−１，２−ジオール）を、カルボナート前駆体（例えば、ホスゲン、ハロホルマート、または炭酸エステル）と反応させることにより調製され得る。

本発明に従う主鎖ポリマーを構成し得るポリオレフィンは、約１０，０００〜約５００，０００の分子量を有する、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンとプロピレンとのコポリマー、ポリブテンなどであり得る。

本発明に従う主鎖ポリマーを構成し得るポリスルホンは、式［−Ａｒ−ＳＯ_２−］または［−Ａｒ−ＳＯ_２−Ａｒ−Ｏ−］の反復単位を有するものであり、式中、Ａｒは、アルキル、ハロアルキル、またはハロゲン置換基で置換され得る、フェニレンまたはナフチレン基である。

［抗微生物剤とポリマー主鎖との連結］
本発明に従う抗微生物に有効な末端基「Ｌ−Ｒ−Ｓ」は、ベースポリマー「Ｐ」と抗微生物部分「Ｒ」との間の共有結合による連結部「Ｌ」の形成をもたらす反応によりポリマー「Ｐ」に導入される。ベースポリマーがポリウレタンまたは他のイソシアナートから誘導されるポリマーである場合、末端イソシアナート基を、表面活性部分を含む適切な前駆体と好都合に反応させ得る。そのような末端基前駆体は本明細書においてアルコールおよびアミンにより例示されるが、活性水素を含む任意の化合物が表面活性部分をポリマーに導入するために使用され得る。例えば、酸素に結合した水素原子を含むほとんどの化合物（例えばフェノールを包含する）が、適切な条件下でイソシアナートと反応する。本質的に、窒素と結合した水素を含む全ての化合物（例えばアミドを包含する）が反応性に富む。硫黄化合物は、その酸素類似体よりもはるかに遅い速度でではあるが、それらと同様に反応する。したがって、微生物活性部分「Ｒ」とベースポリマー「Ｐ」との間に共有結合の形成をもたらす任意の方法が、本発明に従って企図される。

抗微生物剤の固定化は、抗微生物剤に結合したリンカー中の反応性基の反応により実現される。そのようなリンカーとしては、ヒドロキシル基、アミノ基、アルデヒド、エポキシド、無水物、イソシアナート、カルボン酸、Ｓｉ−Ｈ基、不飽和官能性部分（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ）を含む基、および重合において一般的に用いられるポリマーの構成成分（例えば、モノマー、オリゴマー、架橋剤など）と共有結合を形成し得る他の反応性基が挙げられる。

本発明によれば、ポリマーの表面活性（本発明の特有に構成されたポリマーの、環境（空気、体液、体組織など）と直接作用するポリマー体表面への生物活性部分「Ｒ」の移動および富化を提供する能力によりもたらされる）は、生物活性部分に繋がれた表面活性末端基を導入することによって高められる。そのような表面活性末端基は、式Ｐ−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎにおいて変数「Ｓ」によって表される。末端基は一端でポリマーに結合されているため、通常、ポリマー主鎖よりも動き易い。この際立った易動性は、末端基がバルク（ｂｕｌｋ）を通って拡散し、ポリマー表面に集中することを可能にする。表面活性末端基「Ｓ」の例には、アルキル鎖、フッ素化アルキル鎖、ポリエーテル、フッ素化ポリエーテル、シリコーン、および共有結合された表面活性末端基を含まないがその他の点では同一であるポリマーの表面の接触角ヒステリシスから少なくとも１０％変化した接触角ヒステリシスをポリマー表面にもたらす他の末端基がある。

接触角ヒステリシスは周知の方法であり、この方法では、液体（例えば、水）のいわゆる前進接触角が、着滴した液滴（ｓｅｓｓｉｌｅ ｄｒｏｐｌｅｔ）が同じ表面上を後退するときのその後退接触角と比較される。平滑面上では、多くの場合前進角の百分率として表される前進角と後退角との間の差は、接触角ヒステリシス（界面エネルギーを最小にする表面の能力）の尺度である。関心のある液体に対する表面の接触角ヒステリシスを約１０％以上またはそれ以上大きく変化させ得る表面改変末端基が重要である。その差の程度は、ＳＭＥを表面に追いやるのに十分であり、かつ改変されたポリマーの表面におけるＳＭＥの存在に由来する利益を得るのに十分である。ＳＭＥが液体に改変表面上で９０°より大きい（濡らさない）前進角、および９０°より小さい（濡らす）後退接触角を示させることになる場合に、特定の用途における特に有用な場合が生ずる。

［抗微生物部分］
当業者は、用語「抗微生物（性の）」が何を意味するのか十分に理解している。さらに、当業者は、抗微生物特性を有する種々様々な化学物質に精通している。しかしながら、出願人らは、本発明の文脈における用語「抗微生物（性の）」の定量的な定義を提供する。本発明のポリマーにおける抗微生物性末端基部分は、それを含むポリマーに対し、抗微生物性末端基の代わりにジエチルアミノ末端基を含むその他の点では同様であるポリマーの効果を基準にして、ポリマー表面にて大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の濃度を５０％減少させる能力を付与する部分である。

本発明に従うポリマーに抗微生物特性を与える抗微生物活性部分Ｒは、第四級アンモニウム塩、フェノール、アルコール、アルデヒド、ヨウ素担体、ポリクオート（ｐｏｌｙ ｑｕａｔ）（例えば、エチレン性不飽和のジアミンおよびエチレン性不飽和のジハロ化合物から誘導体化されるオリゴマー状のポリクオート）、ビグアニド、ベンゾアート、パラベン、ソルベート、プロピオナート、イミダゾリジニル尿素、１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアアダマンタンクロリド（Ｄｏｗａｃｉｌ ２００，クオタニウム（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ））、イソチアゾロン、ＤＭＤＭヒダントイン（２，３−イミダゾリジンジオン）、フェノキシエタノール、ブロノポール、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン）、「強力な」β−ラクタム類（第３および第４世代のセファロスポリン、カルバペネム）、β−ラクタム／β−ラクタマーゼインヒビター、糖ペプチド、アミノグリコシド、抗生物質薬物、ヘパリン、ホスホリルコリン化合物、スルホベタイン、カルボキシベタイン、ならびに銀塩、亜鉛塩、および銅塩から選択される有機金属の塩）およびそれらの誘導体などの有機化合物または有機金属化合物であり得る。これらの抗微生物剤の例としては、薬学的薬物（例えば、ペニシリン、トリクロサン）、官能性ビグアニド、単官能性ポリクオタニウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）、四級化された単官能性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シラン第四級アンモニウム化合物、および一般式：

（式中、（１）Ｘは、薬学的に受容可能なアニオン（例えば、硫酸アニオン、リン酸アニオン、炭酸アニオン、ハロゲン化物アニオンなど）であり；（２）Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、独立して、線状もしくは分岐の１〜２２個の炭素原子を有するアルキル基ならびに置換もしくは非置換のフェニルまたはベンジル環、脂肪族エステル、脂肪族ポリエーテル（フッ素化脂肪族ポリエーテルを包含する）、シリコーン、およびシリコーンポリエーテルからなる群から選択され；（３）Ｒ_２およびＲ_３は、（ａ）Ｎと一緒になって５〜７個の原子の飽和または不飽和の複素環式環を形成するか；（ｂ）Ｎと一緒になり、酸素原子と合わせてＮ−モルホリノ基を形成するかのいずれかであり得；あるいは（４）Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＮが一緒になり、キノリン、イソキノリンまたはヘキサメチレンテトラミンを表す）を有する他の四級化アンモニウム塩が挙げられる。下位概念の実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４のうちの少なくとも１つは６〜１８個の炭素原子を有するアルキル基である。より狭い範囲に規定された下位概念の実施形態において、Ｒ_４ならびにＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３基のうちの１つの両方は、少なくとも８個の炭素原子を有する脂肪族鎖である。当業者は、６個以上の炭素原子を有するアルキル基が、本発明において式Ｐ−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎのポリマーにおける表面活性末端基「Ｓ」として機能することを認識する。

特に有用な実施形態において、抗微生物部分Ｒは、米国特許第６，４９２，４４５（Ｂ２）号明細書（参照により本明細書に援用される）に開示される第四級アンモニウム分子である。

好適な単官能性抗微生物性化合物の具体例としては、２−ヒドロキシエチルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、２−ヒドロキシエチルジメチルオクタデシルアンモニウムクロリド、エステルクオート（ｅｓｔｅｒｑｕａｔ）（例えば、ベヘノイルＰＧ−トリモニウムクロリド（Ｂｅｈｅｎｏｙｌ ＰＧ−ｔｒｉｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｍａｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、フルオロクオート（Ｆｌｕｏｒｏｑｕａｔ））が挙げられる。抗微生物活性中心を有する他の低分子ジオールが、ポリウレタン主鎖に連鎖延長剤として組み込まれ得る。そのような抗微生物性連鎖延長剤の例としては、ジエステルクオート（ｄｉｅｓｔｅｒ ｑｕａｔ）（例えば、メチルビス［エチル（牛脂脂肪酸（ｔａｌｌｏｗａｔｅ））］−２−ヒドロキシエチル］アンモニウムメチルスルファート（ＣＡＳ Ｎｏ．９１９９５−８１−２）、一般式：

（式中、Ｒ_７は、６個以上の炭素原子を有するアルキル末端基であり、Ｘ?１である）を有するエソカード（Ｅｔｈｏｑｕａｄ）が挙げられる。エソカードの具体例としては、オクタデシルメチルビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリド（ＣＡＳ Ｎｏ．３０１０−２４−０）、オレイル−ビス−（２−ヒドロキシエチル）メチルアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレン（１５）ココアルキルメチルアンモニウムクロリド（ＣＡＳ Ｎｏ．６１７９１−１０−４）（Ｌｉｏｎ Ａｋｚｏ Ｃｏ．Ｌｔｄから入手可能）などが挙げられる。

抗微生物性表面改変末端基として好適であり得る官能性ビグアニドの例としては、一般式：

のヒドロキシル官能性構造（式中、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、線状もしくは分岐の２〜２２個の炭素原子を有するアルキル基および置換もしくは非置換のフェニルまたはベンジル環、脂肪族エステル、脂肪族ポリエーテル、フッ素化脂肪族ポリエーテル、シリコーン、あるいはシリコーンポリエーテルからなる群から選択される）が挙げられる。

［産業上の利用可能性］
異なる構造を有する抗微生物性表面改変末端基「Ｌ−Ｒ−Ｓ」の組み合わせが、殺生物活性（ｂｉｏｃｉｄｙｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）に対する相乗効果を創出し、抗微生物効果の範囲を広げるために使用され得る。異なる種類の抗微生物性末端基（例えば、第四級アミン、ビグアニド、および銀イオン）を利用することにより、抗微生物性の有効性および抗微生物性の及ぶ範囲の広さが最適化され得る。

さらに本発明の特定の有用な局面において、抗微生物性末端基の表面富化および自己組織化を加速させる方法もまた開示される。本ポリマーの表面組成は、そのポリマーからの有用な物品の製造の方法によって影響され得ることが見出された。アニール、および熱成形方法（例えば、射出成形または押出）は、抗微生物性末端基を有する表面の拡散プロセスおよび飽和速度を加速させる。抗微生物性表面を有する医療製品は、本発明のポリマーでコーティングすることによって生成され得る。

コーティング処理の種々の側面（溶媒、溶媒の蒸発速度、被覆剤を基材に塗布する方法（スプレーコーティング、ディップコーティング、スピンコーティング、ロールツーロールコーティング、ウエブコーティングなど）を包含する）に依存するが、そうして生成された表面が、最適な抗微生物特性を得るために必要とされると考えられる平衡状態には未だ達していない場合があり得る。本発明によれば、生成されたそのような表面は、飽和のための抗微生物剤の表面への移動を加速させるために、さらにアニールによって処理され得る。用語「アニール」は、本明細書において用いられる場合、短縮された時間で最大の結果が達成され得るような条件下での物品の処理をいう。本発明の一実施形態において、アニールは、水性または有機溶液の環境が存在するまたは存在しない高温での医療製品の処理である。この処理で用いられた溶媒が工業的な乾燥処理によって容易に除去されるならば、便利である。

本発明はさらに、熱成形プロセスから直接得られる、抗微生物剤が表面で飽和した医療デバイスを記載する。用語「熱成形」は、本明細書で用いられる場合、ポリマーを溶融／可塑化すること、ならびに完成形態の製品および部品へと成形することを伴う製造プロセスをいう。典型的な熱成形プロセスとしては、押出、射出成形、ブロー成形、圧縮成形、溶接、および熱接合が挙げられるが、これらに限定されない。ポリマー鎖に結合された抗微生物剤の易動性は、温度上昇に伴って増大する。低分子の固体から液体への相転移といくらか類似して、ポリマーが溶融されたときにポリマー鎖および結合された末端基の易動性に転移的な増大がある。ポリマーを溶融段階に供することによって表面への抗微生物剤の移動がさらに加速され、凝固すると、抗微生物剤に富む表面がさらなる処理を必要とせず直接生成され得る。表面層の秩序化は、ポリマー表面に自己組織化したセグメントの結晶化によってある程度促進される。

［実施例］
［ヒドロキシル官能性抗微生物性第四級アンモニウムハライドの調製］
ヒドロキシル官能基と複数のエチレンオキシド（ＥｔＯ）から成るスペーサーとを有する例示的な第四級アンモニウムハライド（Ａ）を、以下の反応スキームによって調製し得る。

式中、ｍ＝１〜３、ｎ＝７、１１、１５、１７であり、Ｘは塩化物イオンまたは臭化物イオンである。

［Ｃ_１２Ｈ_２５Ｎ^＋（Ｍｅ）_２（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２Ｈ Ｃｌ⁻として表される２−ヒドロキシルエトキシエチルジメチルドデシルアンモニウムクロリドの調製］
ｎ＝１１、ｍ＝２である場合の抗微生物性第四級アンモニウムクロリド（Ａ）を、追加の漏斗、還流冷却器およびマグネチックスターラーを備えた５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ中で８５．３６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミンおよび６７．６ｇの脱イオン水を混合することにより調製した。この混合物を窒素下で７０℃に加熱し、次いで、４９．８３ｇの２−（２−クロロエトキシ）エタノールを０．５時間かけて反応混合物に加えた。この反応物を還流温度（約１００℃）に加熱し、１４時間維持した。室温まで冷却後、透明なゲル状の塊を得た。粗生成物をロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）で８０℃にて乾燥させ、温アセトンに溶解させ、約３℃にて再結晶化させた。この工程から得られた白色結晶質粉末を再度温アセトンから再結晶化させて、あらゆる不純物および出発物質を除去した。残留水を除去するために、この結晶質粉末をさらにアセトン／ＴＨＦ（８／３，ｖ／ｖ）溶媒混合物から再結晶化させた。合計収率は約８０％であった。ＦＴＩＲおよびＮＭＲによる特性決定により、その構造および９９％以上の純度を確認した。図１を参照されたい。カールフィッシャー水滴定は、０．１２％の残留水分を示した。合成においてこの化合物は少量（２％未満）で用いられるため、総含水量への影響は典型的なポリウレタン反応に十分な程度に小さい。

［Ｃ_１８Ｈ_３７Ｎ^＋（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ Ｃｌ⁻として表される２−ヒドロキシルエトキシエチルジメチルオクタデシルアンモニウムクロリドの調製］
ｘ＝１８、ｍ＝１である場合の（Ａ）の第四級アンモニウムクロリドを、５００ｍＬ三つ口丸底ガラス反応器中で２１．３４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンおよび４３．３４ｇのオクタデシルクロリドを混合し、その混合物を１４時間１００℃に加熱することにより調製した。反応の終わりには白色蝋状の固体が形成され、この粗生成物をアセトンからの再結晶化により精製した。約２０ｇの薄いフレーク状の精製生成物を得た。カールフィッシャー水滴定は、０．１１％の残留水分を示した。この化合物は少量（２％未満）で用いられるため、総含水量への影響は典型的なポリウレタン反応に十分な程度に小さい。ＦＴＩＲおよびＮＭＲによる特性決定により、その構造および９９％以上の純度を確認した。図２を参照されたい。

［Ｃ_１８Ｈ_３７Ｎ^＋（Ｍｅ）_２ＥｔＯＨ Ｂｒ⁻として表される２−ヒドロキシルエチルジメチルオクタデシルアンモニウムブロミドの調製］
ｘ＝１８、ｍ＝１である場合の（Ａ）の第四級アンモニウムブロミドを、５００ｍＬ三つ口丸底ガラス反応器中で４３．３４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルオクタデシルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｏｃｔａｄｅｃｙｌｌａｍｉｎｅ）および２１．３４ｇの２−ブロモエタノールを混合し、その混合物を１４時間１００℃に加熱することにより調製した。反応の終わりには白色蝋状の固体が形成され、この粗生成物をアセトンからの再結晶により精製した。約２０ｇの薄いフレーク状の精製生成物を得た。カールフィッシャー水滴定は、０．０７％の残留水分を示した。この化合物は少量（２％未満）で用いられるため、総含水量への影響は典型的なポリウレタン反応に十分な程度に小さい。ＦＴＩＲおよびＮＭＲによる特性決定により、その構造および９９％以上の純度を確認した。図３を参照されたい。

第四級アンモニウムハライド（Ａ）の他の変形形態を、対応する第三級アミンおよびアルキルハライドから同様に調製し得る。

［モノヒドロキシル官能性ビグアニドの一般的調製］

モノヒドロキシル官能性ビグアニドの合成を、アルキルアミンヒドロクロリドとナトリウムジシアナミドとを反応させてアルキルジシアンジアミドを得、続いてモノヒドロキシル官能性アルキルアミンヒドロクロリドと反応させることにより実施し得る。上記の構造式において、Ｒ_６は式−Ｏ（ＣＨ_２）_ｚ−の基であり、ここで、ｚは１〜１８の整数であり、Ｒ_５は、線状または分岐の２〜２２個の炭素原子を有するアルキル基、脂肪族エステル、脂肪族ポリエーテル、フッ素化脂肪族ポリエーテル、シリコーン、およびシリコーンポリエーテルからなる群から選択される。具体的な実施例を以下に示す。

［Ｎ^１−２−ヒドロキシルエチルフェニル−Ｎ^５−オクタデシルビグアニドヒドロクロリドの調製］

中間体オクタデシルジシアンジアミドの合成を、まず、５０ｍＬのｎ−ブタノール中で２６．９５ｇのオクタデシルアミンおよび５０ｍＬの１Ｎ塩酸を６０℃にて混合することにより行った。２０ｍＬの脱イオン水中８．９ｇのナトリウムジシアナミドの溶液をこの反応物に加え、１００℃にて１２時間にわたり反応させた。室温（２５℃）まで冷却させるとこの溶液から白色固体が析出し、ガラス濾板（ｆｒｉｔｔｅｄ ｄｉｓｋ ｆｉｌｔｅｒ）を通してこれを濾取した。この固体を水／ＩＰＡ（４／１，ｖ／ｖ）の混合物から再結晶化させ、次いでＩＰＡから再結晶化させ、真空下で乾燥させて、白色粉末状のオクタデシルジシアンジアミドを７３％の収率で得た。その純度および構造を、ＮＭＲにより確認した。同様に、２−ヒドロキシルエチルフェニルアミンヒドロクロリドを、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で４−（２−ヒドロキシルエチル）アニリンおよび２Ｎ塩酸から調製し、ＩＰＡから再結晶化により精製し、乾燥させた。その純度および構造を、ＮＭＲにより確認した。次いで、ビグアニドを、ｎ−ブタノール中でオクタデシルジシアンジアミドおよび２−ヒドロキシルエチルフェニルアミンヒドロクロリドから調製した。すなわち、１．６８ｇのオクタデシルジシアンジアミドおよび０．８７ｇの２−ヒドロキシルエチルフェニルアミンヒドロクロリドを、８．５ｇのｎ−ブタノール中で混合した。この混合物を１１５℃に加熱して溶解させ、５時間にわたって反応させた。室温まで冷却すると、ＩＰＡから粗固体が再結晶化した。この白色固体を６０℃にて真空下で一晩乾燥させた。

［抗微生物剤をポリマー末端に共有結合させた熱可塑性ポリウレタンの調製］
抗微生物活性を有する熱可塑性ポリウレタンの例示的な実施例を以下の式で示す。式中、ＰＣＵはポリカルボナートウレタンのバルク鎖（ｂｕｌｋ ｃｈａｉｎ）である。

式中、ｍ＝１〜３、ｎ＝７、１１、１５、１７であり、Ｘは塩化物または臭化物である。

様々な量の抗微生物剤をポリマー末端に共有結合させた熱可塑性ポリウレタンを、バッチ式反応装置において、または連続反応押出プロセス（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ）により合成し得る。一例として、２工程プロセスにおいて、ＭＤＩとポリカルボナートジオール（Ｍｗ＝１７２７）との混合物を２時間にわたり６０〜１００℃で加熱し、続いてブタンジオールとヒドロキシル官能性第四級アンモニウムハライドとの溶液混合物を加えることにより、先ずプレポリマーを得た。溶融した混合物を５〜１０分間激しく攪拌した後、これを清潔なＰＥ容器に移し、１００℃にて２４時間かけて後硬化させた。次いで、溶液調製用または再ペレット化用に、硬化したポリマースラブを小さく粉砕して顆粒にした。抗微生物剤を含まないコントロール試料を、市販のＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａから得た。ＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａは、ＤＳＭ ＰＴＧ（Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）によって製造される、芳香族ウレタンハードセグメントとポリカルボナートソフトセグメントとを有するポリカルボナートウレタンブロックコポリマーである。

抗微生物性ビグアニド末端基を有する熱可塑性ポリウレタンの例示的な実施例を、以下の式で示す。式中、ＰＣＵは、ポリカルボナートウレタンのバルク鎖である。

したがって、ＭＤＩとポリカルボナートジオール（Ｍｗ＝１９９２）との混合物を２．５時間にわたり５５〜１００℃で加熱し、続いてブタンジオールとビグアニドヒドロクロリドとの溶液混合物を加えることにより、先ずプレポリマーを得た。溶融した混合物を５〜１０分間激しく攪拌した後、これを清潔な容器に移し、８０〜１００℃にて２４時間かけて後硬化させた。次いで、溶液調製用または再ペレット化用に、硬化したポリマースラブを小さく粉砕して顆粒にした。

［フィルム試料調製］
１５〜２０％の固形分を含むポリマー溶液を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）溶媒にポリマーペレットを溶解させ、続いて２０ミクロンステンレス鋼フィルターを用いて濾過することにより調製した。次いで、連続ウェブ塗布機（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｗｅｂ ｃｏａｔｅｒ）を用い、濾過した溶液をポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）Ｍｙｌａｒ基材上に流延して０．００２〜０．００４インチ厚のフィルムにし、５０℃にて乾燥させた。次いで、これらのフィルム試料を、室温にて一晩中脱イオン水に浸漬し、風乾させた。フィルム中の残留溶媒は、ヘッドスペースガスクロマトグラフィーを用いて分析すると、検出可能レベル（約１０ｐｐｍ）より低いことが分かった。これらのフィルム試料を、後で、抗微生物試験、和周波発生分光法（ＳＦＧ）分析、および摩擦係数（ＣＯＦ）試験のために用いた。

［物理的性質］
抗微生物性表面改変剤を組み込むことによる物理的性質（例えば、分子量、機械的性質、接触角、吸水度、および摩擦係数）への影響を調査し、標準ＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａコントロールと比較した。本ポリマーは、熱可塑性ポリウレタンエラストマー（ＴＰＵ）に典型的に見られる優れた強度および高い弾性を保持した。室温にて２４時間にわたって水に浸漬した後、コントロールと比較して、顕著な吸水率（ｗａｔｅｒ ｕｐｔａｋｅ）の増加は認められなかった。表１にこれらの結果をまとめ、ＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａコントロールおよび本発明に従う抗微生物活性末端基を含むＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａポリマーについての分子量、機械的性質、および吸水率を示す。

接触角ゴニオメーターを用い、流延フィルム試料上で接触角を測定し、５〜１０測定値の平均値を報告した。表２に、ＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａコントロールおよび本発明に従う抗微生物活性末端基で改変されたＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａポリマーについての接触角および摩擦係数を示す。

表２にまとめられた結果から、クオートで改変されたＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）上およびコントロール上の水の濡れ性は、ほとんど同じであると思われるのに対し、ＡＳＴＭ Ｄ１８９４によってポリエチレン基材上で測定されたクオート改変ＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）についての摩擦係数は、コントロールと比較して低い。ＣＯＦの低減は、多くの医療用途（例えば、取扱適性の改善（非粘着性）、可動部分の表面摩耗の減少、および医療デバイスの挿入に関連する組織干渉）にとって望ましい特徴である。

［非浸出挙動（ｎｏｎ−ｌｅａｃｈｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）および熱安定性］
ポリマー末端に結合された抗微生物性表面改変剤の非浸出性安定性を調べるために、脱イオン水を溶媒として用い、フィルム試料を１６時間のソックスレー抽出に供した。抗微生物性クオートが化学的に結合されていないか、または結合が沸騰水に感受性である場合は、クオートはポリマーから抽出された水に溶解する。抽出後、フィルム試料をＮＭＲによって分析した。図４に示されるように、第四級アンモニウム塩の末端メチル基および隣接するメチレン基と関連付けられるプロトンピークが依然として存在し、厳密なソックスレー抽出後もなお量的に同等のままであった。このことは、抗微生物剤がポリマーと共有結合しており、熱湯環境において安定していたという証拠を示している。

熱安定性は、従来の熱成形プロセス（例えば、押出および成形）によって加工されることになる医療用プラスチック類にとって重要である。著しい熱崩壊（０．２％を超える）はいずれの場合も深刻なガス発生を引き起こし、製品の粗面および物理的性質の劣化に繋がり得る。典型的なＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）製品には、１６０〜２００℃の熱処理窓（ｔｈｅｒｍａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｗｉｎｄｏｗ）が、押出および射出成形のバレル温度として推奨される。図５から分かるように、第四級アンモニウム末端基を含むＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａペレットは、２００℃まで０．１％未満の減量という優れた熱安定性を示した。したがって、そのように調製された材料は、標準的な熱成形加工に適している。

非浸出特性を、抗微生物剤浸出実験によっても調べた。この試験は、種々の材料から何か毒性のある化合物が浸出するかどうかを決定するためのものである。ポリマー試料を無菌増殖培地に浸漬し、無菌条件下で２４時間にわたってインキュベートした。次いで、この培地に表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）または緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のいずれかを接種し、懸濁細菌の生細胞数および死細胞数を経時的に定量した。本質的に、いずれの材料試料も表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）または緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）と同様の結果が得られた）の懸濁増殖に対する影響はなかった。結論として、２４時間の期間にわたって材料からは何ら毒性のあるものは浸出しなかった。したがって、細菌付着の阻害が少しでもあるとすれば、それは懸濁細胞を殺す以外の何らかの効果によるものであろう。

［チューブ押出］
０．５重量％の抗微生物性第四級アンモニウム塩Ｃ_１８Ｈ_３７Ｎ^＋（Ｍｅ）_２ＥｔＯＨ Ｂｒ⁻をポリマー末端に共有結合させたＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａのペレットを、１７０°Ｆにて一晩中、二床再生デシカント乾燥機（ｔｗｏ−ｂｅｄ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｅｓｓｉｃａｎｔ ｄｒｙｅｒ）において乾燥させた。次いで、内径０．０７２インチおよび外径０．０８２インチのチューブを、Ｌ／Ｄ＝２５／１のバレル、クロスヘッドダイ、内腔空気制御器（ｌｕｍｅｎ ａｉｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）、脱イオン水冷却槽、引取装置および切断機を備えた１インチ一軸スクリュー押出機ならびに他のオンライン測定用付属品（超音波壁測定、２ヘッドレーザー外径測定を含む）から成る精密チューブ押出ラインから押出した。このチューブを脱イオン水槽中でクエンチし、２０インチの長さに切断した。次いで、１．５インチ長の部分を、阻害試験のゾーン（Ｚｏｎｅ）に直接使用した。チューブを膨らませて気球にすることによってフィルム試料も回収し、後で、抗微生物性試験用に正方形のフィルムに切断した。クオート改変ＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａから作られたチューブは、全く同じ大きさのＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａコントロールチューブと比較して、互いに付着する傾向がはるかに小さいことが見出された。このことは、和周波発生分光法（ＳＦＧ）によるチューブ表面分析の助けを借りてより良く理解される。

ＳＥＬＦ−ＡＳＳＥＭＢＬＩＮＧ ＭＯＮＯＭＥＲＳ ＡＮＤ ＯＬＩＧＯＭＥＲＳ ＡＳ ＳＵＲＦＡＣＥ−ＭＯＤＩＦＹＩＮＧ ＥＮＤＧＲＯＵＰＳ ＦＯＲ ＰＯＬＹＭＥＲＳと題された国際公開第２００７／１４２６８３（Ａ２）号パンフレットは、様々な種類の表面および界面に成功裏に適用されてきた、単分子層感度を有する表面特異的分析技術について記載している。このパンフレットの段落［００５８］〜［００６２］を参照されたい。ＩＲおよび可視（レーザー光）和周波発生分光法（ＳＦＧ）により、表面の分子種の同定を可能とするだけでなく、表面における官能基の配向に関する情報を提供しもする高性能で且つ多用途のインサイチュー表面プローブが創り出された。このプローブは、非破壊的で、感度が高く、優れた空間、時間およびスペクトル分解能を有している。ＳＦＧは表面特異的であるため、レーザー光が通る媒体がそのレーザー光を妨げない限り、この技術を用いてどのような界面も調査し得る。ＳＦＧによりアクセス可能な界面の例としては、ポリマー／気体の界面およびポリマー／液体の界面が挙げられるが、これらに限定されない。

図６から分かるように、コントロールチューブのＳＦＧスペクトルに関して観察される目立った特徴は、それぞれポリカルボナートソフトセグメントのメチレン基の対称および非対称の伸縮と関連付けられる、２８４５ｃｍ^−１および２９０５ｃｍ^−１での２つの主ピークである。これと比較して、クオート改変ポリマーチューブの表面は、末端メチル基の対称性およびフェルミ共鳴と関連付けられる、２８７０ｃｍ^−１と２９３５ｃｍ^−１での２つのピークにより特徴づけられた。末端メチル基はポリマー重量の約０．０２重量％を占めるにすぎないことから、ＳＦＧ結果から推定されるメチル基の完全被覆（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｃｏｖｅｒａｇｅ）は、末端メチル基が最外層を覆う表面にはオクタデシル末端基が秩序だって配列され、組織化されているということを示している。表面上に組織化されたオクタデシル層は、表面の粘着性を減少させる滑剤のような働きをし得る。

［表面に対するアニール効果］
成形された物品の表面へのクオート末端基の移動は、ポリマーの温度および物理的状態に大きく左右される。溶融している間は、ポリマー鎖はより動き易く、より大きな自由体積を得るため、末端基が短時間で表面に移動し平衡状態に達することが可能になる。その結果、溶融状態から押出されたチューブは、飽和した秩序だって配列されたアルキル末端基を特徴として備える。溶液流延フィルムは、それほど優れた表面特徴を示さず、２８４５ｃｍ^−１および２９０５ｃｍ^−１での主ピークが、メチレン基の対称および非対称の伸縮と関連付けられた。図７を参照されたい。６０℃にて一晩中アニールすると、メチル基の対称伸縮およびフェルミ共鳴と関連付けられるピークの増加から示唆されるように末端メチル基が現れた。フィルム成形プロセスの間に、親水性ＤＭＡｃの蒸気相がポリマー表面のすぐ上に被覆を作り得る。親水性と疎水性との相互作用のせいで、疎水性オクタデシル末端基は表面への出現が抑制され、成形されたフィルムを乾燥させると「閉じ込められた」。この「閉じ込められた」末端基はエネルギーをほとんど必要とせず、高温でアニールすると、短時間のうちに表面に移動し得た。これは、下にある生物活性基にアクセスし、生物学的性能（例えば、抗微生物特性）を最大限に活用する方法を提供することになる。

［抗微生物特性］
抗微生物効力を、上記のフィルム試料について試験した。黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ ６５３８）および緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ １５４４２）菌株を、それぞれグラム陽性およびグラム陰性試験種として用いた。ＡＳＴＭ Ｅ２１８０「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ ｏｒ Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」を、試験プロトコールとして用いた。この標準試験には、接種物と抗微生物処理された疎水性表面との比較的均一な接触を与える寒天スラリーの接種物ビヒクルが関与している。この方法は、プラスチックまたは疎水性表面中の抗微生物活性の存在を確認し得、処理されていないプラスチックまたはポリマーと、低水溶性抗微生物剤が結合または組み込まれたプラスチックまたはポリマーとの間の抗微生物活性の量的差異の決定を可能とする。表３に示されているのは、２ｃｍ×２ｃｍのフィルム表面上への２４時間の暴露後の細胞減少結果である。

コントロールＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａフィルムは細胞減少を全く引き起こさなかったが、クオーツ改変ポリマーフィルムは、グラム陽性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対して非常に有効な殺生物効果を示し、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対していくらかの効果を示した。

１％のクオートＣ_１８Ｈ_３７Ｎ^＋（Ｍｅ）_２（ＥｔＯ）_３Ｈ Ｃｌ⁻を含むポリマーフィルムの抗微生物特性は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ：ＭＲＳＡ）（ＡＴＣＣ ３３５９２）に対しても試験した。コロニー形成単位（ＣＦＵ）の４ｌｏｇの減少が観察された。これは、そのポリマー表面がＭＲＳＡ菌株に対しても有効であることを示唆している。

緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対する高められた抗微生物効果が、押出フィルムについて観察された（表４）。おそらくこれは、押出の間に表面においてクオート末端基がさらに富化されためである。

［阻害のゾーン］
クオート改変ポリカルボナートウレタンから作られたチューブ試料の細菌増殖に抵抗する能力および接触する環境への殺生物剤浸出の可能性を、阻害ゾーン実験により試験した。結果を図８Ａおよび図８Ｂに示す。本発明に従うクオート改変ＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａから作られたチューブは、チューブ（０．１７４インチ×１．５０インチ）の投影面積に近い面積の阻害ゾーンにより特徴づけられる、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ ６５３８）に対する接触阻害を示した。図８Ａを参照されたい。チューブはきれいで透明なままであり、細菌付着はないようであった。浸出殺生物剤を象徴する阻害ゾーンは、チューブの隣接表面領域を超えては発展しなかった。対照的に、コントロールチューブは、細菌コロニーによって表面が完全に覆われた不透明物体へと変わり、接触阻害は全く観察されなかった。図８Ｂを参照されたい。総合すると、図８Ａおよび図８Ｂに示された結果は、本発明に従って作製された物品が、有用な抗微生物特性を有することを裏付けている。

［成形品の製造］
未成形の本発明に従うＬ−Ｒ−Ｓ含有ポリマーは、非改変ベースポリマーを加工するために用いられる方法によって成形品に変えられ得る。そのような方法としては、溶融加工法（例えば、押出）、射出成形、圧縮成形、圧延、およびインテンシブ混合が挙げられる。ポリマーはまた、溶液ベースの技術（例えば、吹付、浸漬、流延、および塗り）によっても加工され得る。揮発性液体（例えば、有機溶媒または水）の蒸発は、ＳＭＥポリマーの塗膜を後に残す。

本発明の組成物から作られたポリマー物品は、多くの場合、約３５０〜約１０，０００ｐｓｉの引張り強さ、約３００〜約１５００％の破断点伸び、約５〜約１００ミクロンの裏なし厚さ（ｕｎｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）、および約１〜約１００ミクロンの裏付き厚さ（ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）を有する。

本発明に従うポリマーは、心臓補助デバイス（例えば、人工心臓および大動脈内バルーン）；カテーテルおよびカテーテル導入器；ペースメーカリード；移植血管；プロテーゼインプラント（例えば、心臓弁、靭帯、腱、および関節置換）；コンドームおよびコンドーム用被覆剤；ならびに手袋および手袋用被覆剤などの物品を作製するために使用され得る。本発明はまた、本発明のポリマーから形成された生物適合性フィルムであって、支持体上にコーティングされ得るフィルムを提供する。本発明のフィルムは、軟質シートおよび中空膜もしくは繊維の形態で提供される。典型的に、軟質シートは、約１０〜１５インチ幅で１〜６フィート長の長い巻取り可能な（ｒｏｌｌａｂｌｅ）シートとして調製され得る。しかしながら、当業者は、他の寸法も選択され得ることを理解する。

軟質シートは、当該技術分野において公知の方法により、典型的には流延により、より好ましくはウェブまたはレリースライナー上への流延により、本発明のブロックコポリマーから調製される。本組成物は、フィルムとして基材上にコーティングされ得る。強化用ウェブ（例えば、布）上に恒久的に支持される場合、フィルムまたは膜はより薄く（例えば、約１ミクロンの薄さに）なり得るが、裏なしで用いられる場合は、その厚さは約５〜１０ミクロンの低さにしかなり得ない。膜は、ロール式ナイフ流延によって、レリースペーパー、ウェブ、またはライナー上に、乾燥フィルムの形態で本発明のポリマーから製造される場合、連続コーティングライン上に約１〜１００ミクロンの公称厚さを有し得る。

本発明の膜は、製造中または製造後に続いて固体に変わる液体（例えば、溶液、分散液、固形分１００％のプレポリマー液、ポリマーメルトなど）を利用するプロセスの結果としてもたらされる任意の形状を有し得る。転換された形状はまた、打抜き、ヒートシール、溶剤接着もしくは接着などの方法、または種々の他の一般的に用いられる製造方法のいずれかを用いてさらに変更され得る。例えば、例えばカテーテルとしての使用が意図された中空チューブの形態の場合、この膜は、一般的に、約０．５〜１０ｍｍ、より好ましくは約１〜３ｍｍの外径および約１〜１００ミクロン、より好ましくは約１９〜２５ミクロンの厚さを有するように調製される。カテーテルの具体的実施例は、抗微生物活性クオートＣ_１２Ｈ_２５Ｎ^＋（Ｍｅ）_２（ＥｔＯ）_２Ｈ Ｃｌ⁻から作られた１重量％の末端基を含むＢＩＯＮＡＴＥ（登録商標）８０Ａポリマーから作られた、厚さ２４ミクロンおよび外径２．７ｍｍの膜から作られた中空チューブである。

今述べた製造方法は、膜ポリマーの液体溶液または反応性液体プレポリマーを用いる。本発明の線状ポリマーの場合には、熱可塑的な製造方法も使用され得る。上記の塊重合または溶媒を用いない重合方法によって作製される膜ポリマーは、例えば、重合反応の間にテフロン被覆鍋へとキャストされ得る。反応が進み、重合液がゴム状固体になったとき、この鍋はオーブンで、例えば１００〜１２０℃で約１時間かけて、後硬化され得る。冷却すると、このゴム状塊はペレットへと細断され、除湿式ホッパードライヤーで、例えば約１６時間にわたり、乾燥させ得る。次いでこの乾燥ペレットは、例えば約１７５℃で圧縮成形されて、冷却すれば約０．５ｍｍの厚さを残す平膜を形成し得る。押出、射出成形、圧延および当該技術分野において周知の他の加工方法もまた、本発明のポリマーの膜、フィルムおよびコーティング（中実繊維、チューブ、医療デバイスおよびプロテーゼなどを包含する）を形成するために用いられ得る。

本発明は上述のように説明されるのであるが、同様のことが何通りにも変更され得ることが当業者には明らかである。そのような変更は本発明の精神および範囲からの逸脱と見なされるべきではなく、当業者には明白であるような改変はすべて、以下の特許請求の範囲内に包含されることが意図されている。

Claims (18)

1. 式Ｐ−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎを有する抗微生物活性ポリマー分子であって、式中、部分−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎは、前記ポリマー分子の末端基であり、変数ｎは、線状ポリマーにおいては１〜２の整数であり、分岐または樹状分岐ポリマーにおいては３〜１００の整数であり、ここで：
   Ｐは、５０００〜１，０００，０００の数平均分子量を有し、ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリカルボナート、ポリオレフィン、ポリスルホン、およびそれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマー部分を表し；
   Ｌは、部分Ｒを部分Ｐと共有結合により連結する、１３２までの数平均分子量を有する脂肪族または芳香族連結部を表し；
   Ｒは、抗微生物活性有機部分または抗微生物活性有機金属部分を表し；
   Ｓは、１０００までの数平均分子量を有し、４〜２２個の炭素原子を有する線状、分岐、または環状のアルキル基、ポリアルキレンオキシド、フッ素化ポリアルキレンオキシド、ポリシロキサン、フッ素化ポリシロキサン、ポリシロキサンポリエーテル、およびそれらの混合物からなる群から選択される表面活性末端基を表し、
   ここで、部分−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎは、複数の前記ポリマー分子から作られた物品の表面に前記物品の製造中または製造後に移動し、それにより前記表面が抗微生物特性を有するポリマー物品を提供する
   抗微生物活性ポリマー分子。
2. Ｒが、第四級アンモニウム塩、ビグアニド、フェノール、アルコール、アルデヒド、カルボン酸エステル、ヨウ素担体、パラベン、イミダゾリジニル尿素、アゾニアアダマンタン、イソチアゾロン、２，３−イミダゾリジンジオン、ブロノポール、フルオロキノロン、β−ラクタム、糖ペプチド、アミノ配糖体、およびヘパリンからなる群から選択される抗微生物活性有機部分である、請求項１に記載の抗微生物活性ポリマー分子。
3. Ｒが第四級アンモニウムハライドである、請求項２に記載の抗微生物活性ポリマー分子。
4. Ｒがビグアニドである、請求項２に記載の抗微生物活性ポリマー分子。
5. Ｐが、脂肪族ポリオール、脂肪族および芳香族ポリアミン、アミンまたはヒドロキシル末端シリコーン流体、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の親水性、疎水性、または両親媒性のオリゴマーを含む５〜７５重量％の少なくとも１種のハードセグメントと９５〜２５重量％の少なくとも１種のソフトセグメントとを含む、５０００〜１，０００，０００の数平均分子量を有する熱可塑性ポリウレタンである、請求項１または２に記載の抗微生物活性ポリマー分子。
6. Ｓが、４〜２２個の炭素原子を有する線状、分岐、または環状のアルキル基である、請求項１、２、および５のいずれか一項に記載の抗微生物活性ポリマー分子。
7. 式Ｐ−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎの化合物からなる群から選択される請求項１に記載の抗微生物活性ポリマー分子であって、式中、Ｐは６０，０００〜１００，０００の公称数平均分子量を有する熱可塑性ポリウレタンであり、ｎは２であり、Ｌ−Ｒ−Ｓは式−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮ^＋［（ＣＨ_３）_２］（Ｃ_ｘＨ_２ｘ＋１）Ｘ⁻の部分であり、式中、ｘは６〜２２の整数であり、ｙは１〜３の整数であり、Ｘはハロゲン原子である、抗微生物活性ポリマー分子。
8. ｘが８〜１８の整数であり、ｙが１〜３の整数であり、Ｘが塩素原子である、請求項７に記載の抗微生物活性ポリマー分子。
9. 式Ｐ−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_２の化合物からなる群から選択される請求項１に記載の抗微生物活性ポリマー分子であって、式中、Ｐは１０，０００〜３００，０００の公称数平均分子量を有する熱可塑性ポリウレタンであり、Ｌ−Ｒ−Ｓは式−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍＮ^＋［（ＣＨ_３）_２］（Ｃ_ｘＨ_２ｘ＋１）Ｘ⁻の部分であり、式中、ｍは１〜３の整数であり、ｘは８、１２、１６、または１８であり、Ｘは塩化物イオンまたは臭化物イオンである、抗微生物活性ポリマー分子。
10. 式Ｐ−（Ｌ−Ｒ−Ｓ）_ｎの化合物からなる群から選択される請求項１に記載の抗微生物活性ポリマー分子であって、式中、Ｐは１０，０００〜３００，０００の公称数平均分子量を有する熱可塑性ポリウレタンであり、ｎは２であり、Ｌ−Ｒ−Ｓは式
    

    

    
    の部分であり、式中、Ｒ_６は前記ビグアニド部分を前記熱可塑性ポリウレタンに共有結合により連結する式−Ｏ（ＣＨ_２）_ｚ−の基であり、ここで、ｚは１〜１８の整数であり、Ｒ_５は線状または分岐の２〜２２個の炭素原子を有するアルキル基、脂肪族エステル、脂肪族ポリエーテル、フッ素化脂肪族ポリエーテル、シリコーン、およびシリコーンポリエーテルからなる群から選択される、抗微生物活性ポリマー分子。
11. 尿道カテーテル、経皮カテーテル、中心静脈カテーテル、血管アクセス器具、静脈内送達部位、薬物送達カテーテル、排液管、経胃栄養チューブ、気管切開チューブ、コンタクトレンズ、整形外科インプラント、神経刺激リード、ペースメーカリード、および血液バッグからなる群から選択される医療デバイスであって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗微生物活性ポリマーを含む、医療デバイス。
12. 中心静脈カテーテルまたは尿道カテーテルである、請求項１１に記載の医療デバイス。
13. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗微生物活性ポリマーを含む、病院機器用または海洋船用の被覆剤。
14. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の表面改変抗微生物ポリマーを添加剤として含む抗微生物活性ポリマー混合物。
15. 医療デバイスまたは被覆剤に抗微生物性表面を付与する方法であって：
    請求項１１に記載の医療デバイスまたは請求項１３に記載の被覆剤に対し、前記医療デバイスまたは被覆剤を製造するために用いられた前記ポリマーのガラス転移温度より１０℃高く、かつ前記医療デバイスまたは被覆剤を製造するために用いられた前記ポリマーの融解温度または軟化温度より３０℃低い温度でアニール処理を行う工程を包含する、方法。
16. 医療デバイスまたは被覆剤に抗微生物性表面を付与する方法であって：
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載のポリマーを溶融させる工程；
    前記ポリマーの溶融液を医療デバイスまたは被覆剤へと成形する工程；および
    前記医療デバイスまたは被覆剤をクエンチして凝固させて、抗微生物性表面を有する医療デバイスまたは被覆剤を得る工程
    を包含する、方法。
17. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗微生物活性ポリマーの使用であって、前記ポリマーから作られた医療デバイスまたは被覆剤をアニールすることによって医療デバイスまたは被覆剤に抗微生物性表面を付与するための、使用。
18. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗微生物活性ポリマーの使用であって、前記ポリマーを溶融させ、前記ポリマーの溶融液を医療デバイスまたは被覆剤へと成形することによって医療デバイスまたは被覆剤に抗微生物性表面を付与するための、使用。
    

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