CN114957597A - 聚氨酯型医疗制品 - Google Patents

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Abstract

本发明的名称是聚氨酯型医疗制品。由包含离子带电的改性剂的聚氨酯型树脂形成的医疗制品提供增强的性质。聚氨酯型树脂是包括以下的成分的反应产物：二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和并入到聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链、或两者的离子带电的改性剂。实施方式包括离子带电的改性剂是阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合。实施方式包括离子带电的改性剂是两性离子的。本文中的医疗制品具有固有的抗微生物和/或防污特性或者能够容易地结合离子活性剂以提供期望的材料性质，包括抗微生物、防污和/或辐射不透明性。

Description

聚氨酯型医疗制品
技术领域
本发明涉及聚氨酯型树脂，其包括二异氰酸酯、聚二醇和二醇扩链剂的主链，其还包括将至少一种离子带电的改性剂加入主链中、作为侧链或者两者。实施方式包括离子带电的改性剂是阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合。实施方式包括离子带电的改性剂是两性离子的。本文中的医疗制品具有固有的抗微生物和/或防污特性或者能够容易地结合离子活性剂以提供期望的材料性质，包括抗微生物、防污和/或辐射不透明性。
背景技术
输注疗法医疗装置例如用于取样或者药物给药的注射器套管和导管通常具有与体液直接接触而可导致感染的部件。例如，导管相关的血流感染可由微生物定殖引起，其会发生在这样的患者中：他们的治疗包括了血管内导管和I.V.进入(access)装置。这些感染会导致疾病和过度的医疗成本。用各种抗微生物剂(如洗必泰、银或其它抗生素)浸渍和/或涂覆导管是已经实施来预防这些感染的常用方法。
一些血液接触装置具有产生血栓的可能。当血液接触外来材料时，发生了一系列复杂的事件。这些事件包括蛋白质沉积、细胞粘着和聚集、和血液凝结方案的激活。血栓形成常规上是通过使用抗凝血剂例如肝素来抵消的。可通过各种表面涂层技术将肝素附着到其它血栓形成聚合物表面。
直接用抗微生物剂/抗血栓形成剂浸渍导管不会在活性剂和聚合物基材之间产生化学键合，因此装置会在短时间内失去防污功效并且其还会产生监管问题(regulatoryconcerns)，例如肝素诱导性血小板减少症(HIT)。表面涂层技术是将聚合物基材肝素化或通过化学键合将抗生素结合到聚合物基材，以实现活性剂的非浸出或受控释放。然而，这些涂覆技术需要对聚合物基材涂底料(priming)(例如，化学或等离子体处理)，然后进行多个步骤的表面涂覆，这将会使医疗装置制造过程复杂并显著增加制造成本。
因此，需要聚合物树脂，尤其是聚氨酯树脂，它们具有固有的抗微生物和/或防污特性或能够容易地结合抗微生物/抗血栓形成剂以实现抗微生物和/或防污特性。
发明内容
一个或多个实施方式涉及由聚氨酯型树脂形成的医疗制品，该树脂是包括以下的成分的反应产物：二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和并入到由二异氰酸酯、聚二醇和二醇扩链剂形成的聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链、或两者的离子改性剂(阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合或两性离子改性剂)，聚氨酯型树脂具有范围在25重量％到75重量％内的硬链段含量，并且树脂的软链段含量在75重量％到25重量％的范围内。
另一个实施方式涉及由聚氨酯型树脂形成的医疗制品，该树脂是主要由以下构成的成分的反应产物：作为二异氰酸酯的4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)；作为二醇扩链剂的1,4-丁二醇；作为聚二醇的聚四亚甲基醚二醇；作为阴离子改性剂的2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)和/或双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐(
Figure BDA0003517893100000021
-7Q)；和作为阳离子改性剂的双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)。
另外的实施方式涉及输注疗法的方法，包括：将来自根据本文任意实施方式的医疗制品的材料输注到患者中。
附图说明
图1是示例性医疗装置的平面图。
具体实施方式
在描述本发明的几个示例性实施方案之前，要理解本发明不限于以下描述中所述的构造或者方法步骤的细节。本发明可以是其它实施方式和以不同方式来实施或者进行。
在本申请中，下面的术语应当具有下面所述的各自的含义。
聚二醇包括但不限于：聚亚烷基二醇、聚酯二醇和聚碳酸酯二醇。聚亚烷基二醇的非限制性具体示例是聚醚二醇。聚醚二醇是衍生自环氧烷烃的中等分子量的低聚物，其含有醚键和二醇端部两者。
扩链剂是高达10个碳原子的短链(低分子量)支化或者未支化的二醇、二胺或者氨基醇或者其混合物。这样的羟基和/或胺封端的化合物在聚合过程中使用来赋予聚合物以期望的性质。
离子带电的改性剂是一种表现出增强二异氰酸酯；二醇扩链剂；和聚二醇的基本聚氨酯结构的电荷的化合物。本文中的离子带电的改性剂包括阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合或两性离子改性剂，其使聚氨酯本质上呈两性离子以使所得医疗制品具有所期望的性质。所期望的性质包括被动减少细菌生物膜菌落形成和防污性质。阴离子官能部分包括但不限于-SO3 -和/或-COO-。阳离子官能部分包括但不限于季铵。阴离子官能部分和阳离子官能部分可以并入到主链中、作为侧链、或两者。阴离子官能部分和阳离子官能部分可作为聚二醇或作为二醇扩链剂或者作为二异氰酸酯来递送。
可用于与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阳离子抗生素，例如醋酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰、磺胺嘧啶银、苯扎氯铵、西吡氯铵等。另外，阳离子含季铵和胍的杀生物剂、阳离子抗微生物聚合物、抗微生物肽或肽模拟物以及防污磷脂或磷脂模拟物也可与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分离子结合，以主动和/或被动提供增强的表面性质的优点，包括抗微生物和/或防污。此外，阳离子不透射线剂，例如钡和铋阳离子，也可以与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分离子结合以提供医疗制品所期望的辐射不透明性。
可用于与两性离子聚氨酯的阳离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阴离子抗生素，例如，氯唑西林盐、头孢西丁盐、头孢唑林盐、盘尼西林盐、或其衍生物。类似地，阴离子抗血栓形成剂，例如肝素盐，可与两性离子聚氨酯的阳离子官能部分离子结合以提供医疗制品所期望的抗血栓形成性质。
另外，本领域技术人员将认识到，小分子或大分子的其它阳离子和/或阴离子杀生物剂和抗凝剂也可用于与两性离子聚氨酯的离子官能团结合。
如WO 2020/068617 A1和WO 2020/068619 A1中描述的低表面能改性低聚物(中等分子量)——在本文实施方式中是任选的——是增强二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和离子改性剂的基本聚氨酯结构的化合物。与聚二醇和离子改性剂不同的改性低聚物含有迁移到聚氨酯表面以使所得医疗制品具有另外的期望的表面性质，包括自润滑和防污性质的官能部分(例如，氟醚和/或硅酮)。改性低聚物可具有至少一个、优选两个或多于两个的醇部分(C-OH)。醇部分可沿低聚物的主链定位。醇部分可位于低聚物的末端。在详细的实施方式中，低聚物以醇部分终止。
异氰酸酯指数定义为二异氰酸酯中的总异氰酸酯基团与多元醇和扩链剂中存在的总羟基和/或氨基的摩尔比。通常，聚氨酯随着异氰酸酯指数的增加而变得更硬。但是，存在这样的点，超过其时硬度不再增加，并且其它物理性质开始劣化。
如本文所用，术语“主要由…构成”意为材料不含有以可能会改变聚氨酯材料的性质的量存在的任何其它成分。
本公开的原理和实施方式总体上涉及具有改进性质的热塑性聚氨酯(TPU)材料和制备及使用它们的方法。提供了医疗制品，例如，导管管材，其具有固有的抗微生物和/或防污特性，或者能够容易地结合离子活性剂以提供期望的材料性质，包括抗微生物、防污和/或辐射不透明性。传统的聚氨酯单体中包含的是离子带电的改性剂。在本文中，离子带电的改性剂是阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合或两性离子改性剂，其官能部分(例如，-SO3 -和/或-COO-和季铵)可使用聚二醇和/或具有离子官能性的任选的低表面能改性低聚物引入到TPU材料的软链段中，或使用二醇扩链剂和/或具有离子官能性的二异氰酸酯引入到TPU材料的硬链段中。
在图1中，示例了导管形式的示例性医疗制品。由本文所公开的聚氨酯树脂制成的管材形成导管，该导管根据需要被塑形以接收用于形成血管进入装置的其它部件。导管10包括主管道12，主管道12是其挤出形式(as-extruded form)的管材。在远端处，尖端14通过尖形成(tipping)过程形成。在近端处，根据需要形成凸缘16以用于接收其它部件，包括但不限于导管适配器。示例性血管进入装置可包括离导管较远的针以用于进入血管。
制品包括聚氨酯型树脂，该树脂是以下成分的反应产物：二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和并入到聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链或两者的离子改性剂(阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合或两性离子改性剂)。并入到主链中意味着离子官能性(例如，-SO3 -和/或-COO-和季铵)直接连接到聚氨酯主链；作为侧链并入意味着在离子官能性和聚氨酯主链之间至少有一个碳链间隔基(spacer)。聚氨酯型树脂包含范围在25重量％到75重量％内的硬链段含量和范围在75重量％到25重量％内的树脂的软链段含量。
在一个或多个实施方式中，阴离子改性剂以大于或等于聚氨酯型树脂的总组成(composition)的0.01wt.％、0.1wt.％、0.5wt.％、1wt.％、1.5wt.％、2wt.％、3wt.％、4wt.％和4.5wt.％的量并入到聚氨酯型树脂中。在一个或多个实施方式中，阴离子改性剂以小于或等于聚氨酯型树脂的总组成的75wt.％、50wt.％、25wt.％、10wt.％、9.5wt.％、9.0wt.％、8.5wt.％、8.0wt.％、7.5wt.％、7.0wt.％、6.5wt.％或6.0wt.％的量并入到聚氨酯型树脂中。在一个或多个实施方式中，阴离子改性剂以聚氨酯型树脂的总组成大于或等于0.01wt.％到小于或等于75wt.％的量及其之间的所有值和子范围，包括大于或等于0.5wt.％到小于或等于50wt.％、大于或等于1wt.％到小于或等于25wt.％及其之间的所有值和子范围；包括：大于或等于：0.01wt.％、0.1wt.％、0.5wt.％、1wt.％、1.5wt.％、2wt.％、3wt.％、4wt.％和4.5wt.％到小于或等于：75wt.％、50wt.％、25wt.％、10wt.％、9.5wt.％、9.0wt.％、8.5wt.％、8.0wt.％、7.5wt.％、7.0wt.％、6.5wt.％、6.0wt.％的量并入到聚氨酯型树脂中。
在一个或多个实施方式中，阳离子改性剂以大于或等于聚氨酯型树脂的总组成的0.01wt.％、0.1wt.％、0.5wt.％、1wt.％、1.5wt.％、2wt.％、3wt.％、4wt.％和4.5wt.％的量并入到聚氨酯型树脂中。在一个或多个实施方式中，阳离子改性剂以小于或等于聚氨酯型树脂的总组成的10wt.％、9.5wt.％、9.0wt.％、8.5wt.％、8.0wt.％、7.5wt.％、7.0wt.％、6.5wt.％或6.0wt.％的量并入到聚氨酯型树脂中。在一个或多个实施方式中，阳离子改性剂以聚氨酯型树脂的总组成大于或等于0.01wt.％到小于或等于10wt.％的量及其之间的所有值和子范围，包括大于或等于0.5wt.％到小于或等于7.5wt.％、大于或等于1.0wt.％到小于或等于6.0wt.％及其之间的所有值和子范围；包括：大于或等于：0.01wt.％、0.1wt.％、0.5wt.％、1wt.％、1.5wt.％、2wt.％、3wt.％、4wt.％和4.5wt.％到小于或等于：10wt.％、9.5wt.％、9.0wt.％、8.5wt.％、8.0wt.％、7.5wt.％、7.0wt.％、6.5wt.％、6.0wt.％的量并入到聚氨酯型树脂中。
在一个或多个实施方式中，两性离子改性剂以大于或等于聚氨酯型树脂的总组成的0.01wt.％、0.1wt.％、0.5wt.％、1wt.％、1.5wt.％、2wt.％、3wt.％、4wt.％和4.5wt.％的量并入到聚氨酯型树脂中。在一个或多个实施方式中，两性离子改性剂以小于或等于聚氨酯型树脂的总组成的10wt.％、9.5wt.％、9.0wt.％、8.5wt.％、8.0wt.％、7.5wt.％、7.0wt.％、6.5wt.％或6.0wt.％的量并入到聚氨酯型树脂中。在一个或多个实施方式中，两性离子改性剂以聚氨酯型树脂的总组成大于或等于0.01wt.％到小于或等于10wt.％的量及其之间的所有值和子范围，包括大于或等于0.5wt.％到小于或等于7.5wt.％、大于或等于1.0wt.％到小于或等于6.0wt.％及其之间的所有值和子范围；包括：大于或等于：0.01wt.％、0.1wt.％、0.5wt.％、1wt.％、1.5wt.％、2wt.％、3wt.％、4wt.％和4.5wt.％到小于或等于：10wt.％、9.5wt.％、9.0wt.％、8.5wt.％、8.0wt.％、7.5wt.％、7.0wt.％、6.5wt.％、6.0wt.％的量并入到聚氨酯型树脂中。
阴离子改性剂可包括–SO3 -和/或COO-官能部分中的一个或多个。阴离子改性剂的非限制性示例为：双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐(
Figure BDA0003517893100000041
-7Q)；2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠盐；N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠盐；2,2-双(羟甲基)丙酸；2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)；或其组合。
阳离子改性剂可包括一个或多个季铵官能部分。具有季铵官能部分的阳离子改性剂的非限制性示例是双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)。
两性离子改性剂可包括阴离子官能部分和阳离子官能部分两者。具有阴离子官能部分和阳离子官能部分两者的两性离子改性剂的非限制性示例是：N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基-乙烷磺酸；N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸；或其组合。
聚氨酯型树脂可以是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和阴离子改性剂与阳离子改性剂的组合的反应产物。在一个实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；作为阴离子改性剂的双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐(
Figure BDA0003517893100000051
-7Q)；和作为阳离子改性剂的双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)的反应产物。在一个实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；作为阴离子改性剂的2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠盐；和作为阳离子改性剂的双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)的反应产物。在一个实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；作为阴离子改性剂的N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠盐；和作为阳离子改性剂的双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)的反应产物。在一个实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；作为阴离子改性剂的2,2-双(羟甲基)丙酸；和作为阳离子改性剂的双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)的反应产物。在一个实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；作为阴离子改性剂的2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)；和作为阳离子改性剂的双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)的反应产物。在一个实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；一种或多种阴离子改性剂；和一种或多种阳离子改性剂的反应产物。
在详细的实施方式中，聚氨酯型树脂是主要由以下构成的成分的反应产物：作为二异氰酸酯的4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)；作为二醇扩链剂的1,4-丁二醇；作为聚二醇的聚四亚甲基醚二醇(一种或多种)；作为阴离子改性剂的2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)和/或双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐(
Figure BDA0003517893100000052
-7Q)；和作为阳离子改性剂的双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)。
聚氨酯型树脂可以是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和两性离子改性剂(含有阴离子官能部分和阳离子官能部分两者)的反应产物。在一个实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和作为两性离子改性剂的N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基-乙烷磺酸的反应产物。在一个实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和作为两性离子改性剂的N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸的反应产物。
在详细的实施方式中，聚氨酯型树脂是主要由以下构成的成分的反应产物：作为二异氰酸酯的4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)；作为二醇扩链剂的1,4-丁二醇；作为聚二醇的聚四亚甲基醚二醇(一种或多种)；和作为两性离子改性剂的N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基-乙烷磺酸和/或N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸。
在详细的实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；并入到聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链、或两者的离子改性剂(阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合或两性离子改性剂)；和并入到聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链、或两者的低表面能改性低聚物(如WO 2020/068617 A1和WO 2020/068619 A1中所述)的反应产物。
本文中的两性离子聚氨酯可通过常规一步式或两步式共聚过程，使用离子改性剂(阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合或两性离子改性剂)直接合成。可能需要催化剂或溶剂。合成还可以通过本领域技术人员所理解的利用或不利用催化剂/溶剂的多种其它合成技术实现。本文中的两性离子聚氨酯也可由两种或更多种不同聚氨酯组合物的共混物配制而成，例如，现有的阴离子聚氨酯和阳离子聚氨酯的共混/配混。共混/配混方法可以使用已经存在的聚氨酯共聚物快速产生和表征新的聚氨酯组合物。尽管采用直接共聚方法的微域结构和分子量分布相比共混/配混方法可能不同，但基于相当的总聚氨酯组成会预料到将产生相当的材料性质。通过结构和组成设计，所得的两性离子聚氨酯树脂可潜在地具备用于医疗装置应用的固有的抗微生物和/或防污表面性质。
可用于与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阳离子抗生素。阳离子抗生素的非限制性示例包括醋酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰、磺胺嘧啶银、苯扎氯铵和西吡氯铵。另外，阳离子含季铵和胍的杀生物剂、阳离子抗微生物聚合物、抗微生物肽或肽模拟物以及防污磷脂或磷脂模拟物也可与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分离子结合，以主动和/或被动提供增强的表面性质的优点，包括抗微生物和/或防污。此外，阳离子不透射线剂，也可以与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分离子结合以提供医疗制品所期望的辐射不透明性。阳离子不透射线剂的非限制性示例包括钡和铋阳离子。可用于与两性离子聚氨酯的阳离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阴离子抗生素。阴离子抗生素的非限制性示例包括氯唑西林盐、头孢西丁盐、头孢唑林盐、盘尼西林盐、或其衍生物。阴离子抗血栓形成剂的非限制性示例包括肝素盐或其衍生物。另外，本领域技术人员将认识到，小分子或大分子的其它阳离子和/或阴离子杀生物剂和抗凝剂也可用于与两性离子聚氨酯的离子官能团结合。活性剂的离子结合可以通过溶液吸胀(imbibing)技术或本体(bulk)混合(例如，热配混或溶剂混合)技术实现。因此，离子抗微生物剂、离子抗血栓形成剂和/或离子不透射线剂将不仅离子结合在两性离子TPU表面上，而且离子结合在本体两性离子TPU中，以使所得的医疗装置具有所期望的性质，包括抗微生物、防污和/或辐射不透明性。
聚氨酯
本文公开的聚氨酯材料具有增强的表面性质，其可以调节来适于不同的实际需要。由这些聚氨酯材料形成的医疗装置用于产生从药物存储器到需要其的患者的流体通道，其中流体通道可以插入并与脉管壁血管，或者皮下组织流体连通，其中侵入性医疗装置包含本文所述的任意聚氨酯材料。
适用于医疗装置的热塑性聚氨酯(TPU)通常是由三种基本组分(二异氰酸酯、聚二醇、和扩链剂，通常是低分子量二醇、二胺、氨基醇或水)合成。如果扩链剂是二醇，则聚氨酯完全由氨基甲酸酯键构成。如果扩链剂是水、氨基醇或二胺，则存在氨基甲酸酯键和脲键两者，其产生了聚氨酯脲(PUU)。在聚氨酯合成中包括胺封端的聚醚也产生聚氨酯脲。热塑性聚氨酯的装置应用包括中心静脉导管(CVC)、外围插入中心导管(peripherally insertedcentral catheter)(PICC)和外围静脉内导管(PIVC)。
聚氨酯和聚脲化学是基于异氰酸酯与其它含氢化合物的反应，其中异氰酸酯是具有一个或多个异氰酸酯基团(-N＝C＝O)的化合物。异氰酸酯化合物可以与水(H2O)、醇(R-OH)、胺(Rx-NH(3-x))、脲(R-NH-CONH2)和酰胺(R-CONH2)反应。某些聚氨酯可以是热塑性弹性体(TPE)，而其它成分可以是高度交联的。
热塑性聚氨酯包含两相或者微域，常规上称作硬链段和软链段，并且因此经常被称为链段型聚氨酯。硬链段(其通常具有高结晶度)是通过聚合物分子的包括二异氰酸酯和扩链剂(一种或多种)的部分的定域(localization)所形成的。软链段(其通常是非结晶的或者具有低结晶度)是由聚二醇或任选的胺封端的聚醚形成的。硬链段含量是通过聚氨酯组合物中二异氰酸酯和扩链剂的重量百分比来确定的，而软链段含量是聚二醇或聚二胺的重量百分比。热塑性聚氨酯可以是部分结晶的和/或部分弹性体的，这取决于硬链段与软链段的比率。决定聚合物性质的因素之一是硬链段与软链段的比率。通常，硬链段贡献于硬度、拉伸强度、抗冲击性、刚度和模量，而软链段贡献于吸水性、伸长率、弹性和软度。
聚氨酯材料可以经由配混、挤出/共挤出或模塑而用作导管管材的原材料。
热塑性聚氨酯可以通过二异氰酸酯、二醇扩链剂、至少一种聚二醇、至少一种离子带电的改性剂(阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合或两性离子改性剂)、和任选地低表面能改性低聚物的反应来产生。聚氨酯的硬链段含量可以是大约25重量％到大约75重量％，其中硬链段是聚合物分子中包括二异氰酸酯和扩链剂组分的部分(一个或多个)，其通常是高度结晶的，这归因于偶极-偶极相互作用和/或氢键。相反，软链段是在聚合物链的二异氰酸酯之间由聚二醇部分和任选地低表面能改性低聚物形成，并且通常是无定形的或者仅仅部分结晶的，这归因于聚二醇(一种或多种)和改性低聚物(一种或多种)的特性。在一个实施方式中，硬链段含量可以在25％到75％的范围内，而软链段含量可以在75％到25％的范围内。在本文中，离子带电的改性剂是阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合或两性离子改性剂，其阴离子官能部分和阳离子官能部分可使用聚二醇和/或具有离子官能性的任选的低表面能改性低聚物引入到TPU材料的软链段中，或使用二醇扩链剂和/或具有离子官能性的二异氰酸酯引入到TPU材料的硬链段中。两性离子聚氨酯的阴离子官能部分的非限制性示例包括羧酸根–COO-、磺酸根–SO3 -或其组合。在一个实施方式中，使用具有阴离子官能性的二醇扩链剂，例如2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)将阴离子部分引入到TPU材料的硬链段中。在另一个实施方式中，使用具有阴离子官能性的聚二醇，例如双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐(
Figure BDA0003517893100000071
-7Q)将阴离子部分引入到TPU材料的软链段中。两性离子聚氨酯的阳离子官能部分的非限制性示例包括季铵。在一个实施方式中，使用具有阳离子官能性的二醇扩链剂，例如双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)将阳离子部分引入到TPU材料的硬链段中。
聚氨酯的聚合可以是一步式或两步式共聚过程。此过程可能需要催化剂、溶剂、其它添加剂、或其组合。此合成也可以通过本领域技术人员所理解的利用或不利用催化剂/溶剂的多种其它合成技术实现。两性离子聚氨酯也可由两种或更多种不同聚氨酯组合物的共混物配制而成，例如，现有的阴离子聚氨酯和阳离子聚氨酯的共混/配混。
二异氰酸酯可以选自：脂肪族二异氰酸酯、脂环族二异氰酸酯和芳香族二异氰酸酯。在各种实施方式中，异氰酸酯可以选自：4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、甲苯二异氰酸酯(TDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、亚甲基-双(4-环己基异氰酸酯)(HMDI)、或其组合。
二醇扩链剂可以选自：乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、新戊二醇、和具有高达10个碳原子的脂环族二醇。
聚二醇可以选自：聚亚烷基二醇、聚酯二醇、聚碳酸酯二醇、及其组合。在一个实施方式中，聚二醇包括聚亚烷基二醇。在一个实施方式中，聚亚烷基二醇包括聚四亚甲基醚二醇。
聚四亚甲基醚二醇可具有任意所期望的分子量。所期望的分子量是在200Da到4000Da或250Da到2900Da范围内的分子量。聚四亚甲基醚二醇(PTMEG)可以是PTMEG250、PTMEG650、PTMEG1000、PTMEG1400、PTMEG1800、PTMEG2000和PTMEG2900。PTMEG具有式：HO(CH2CH2CH2CH2-O-)nH，其可以具有范围在3到40内的n的平均值。也可以使用两种或者更多种的PTMEG250、PTMEG650、PTMEG1000、PTMEG1400、PTMEG1800、PTMEG2000和PTMEG2900的共混物。对PTMEG250的提及是指平均分子量在230至270Da范围内的聚四亚甲基醚二醇。对PTMEG650的提及是指平均分子量在625至675Da范围内的聚四亚甲基醚二醇。对PTMEG1000的提及是指平均分子量在950至1050Da范围内的聚四亚甲基醚二醇。对PTMEG1400的提及是指平均分子量在1350至1450Da范围内的聚四亚甲基醚二醇。对PTMEG1800的提及是指平均分子量在1700至1900Da范围内的聚四亚甲基醚二醇。对PTMEG2000的提及是指平均分子量在1900至2100Da范围内的聚四亚甲基醚二醇。对PTMEG2900的提及是指平均分子量在2825至2976Da范围内的聚四亚甲基醚二醇。在一个实施方式中，该组合的优选的平均分子量小于1000Da。在一个实施方式中，多元醇是具有式：HO(CH2CH2CH2CH2-O-)nH的两种或更多种PTMEG的共混物，其中n具有在3到40的范围内的平均值。在一个或多个实施方式中，多元醇是具有式：HO(CH2CH2CH2CH2-O-)nH的两种或更多种PTMEG的共混物，其中n具有在3到40的范围内的平均值且该组合的平均分子量小于1000Da。
另一聚亚烷基二醇可以是聚乙二醇(PEG)和/或聚丙二醇(PPG)。PEG和/或PPG可以包括任意所期望的分子量。所期望的分子量为200Da到8000Da范围内的平均分子量。
聚氨酯型树脂可以进一步包含聚醚胺。合适的聚醚胺包括但不限于这样的胺封端的聚醚，其具有环氧乙烷、环氧丙烷、四氢呋喃或其组合的重复单元，并且平均分子量的范围为约230到4000Da。优选的聚醚胺具有环氧丙烷重复单元。
Figure BDA0003517893100000081
D4000是一种具体的聚醚胺：聚氧丙烯二胺，其平均分子量为约4000Da。
本文中的离子带电的改性剂包括阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合或两性离子改性剂，其使聚氨酯本质上呈两性离子以使所得医疗制品具有所期望的性质。所得的医疗制品可有利地具有期望的表面性质，包括但不限于抗微生物和/或防污性质。
在聚氨酯树脂中包含离子带电的改性剂如阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合或两性离子改性剂，使得可以不需要单独的表面涂覆过程来引入抗微生物剂/抗血栓形成剂，可以提供以下优点：(i)具有被动的无污表面的简单的两性离子TPU共聚物组合物，不存在滤出活性剂的问题；(ii)涂覆过程无资本投资；(iii)制造/转化成本大幅降低；(iv)环境、健康和安全(EHS)影响较小；(v)较少的监管问题，例如肝素诱导性血小板减少症(HIT)。
可用于与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阳离子抗生素。阳离子抗生素的非限制性示例包括醋酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰、磺胺嘧啶银、苯扎氯铵和西吡氯铵。另外，阳离子含季铵和胍的杀生物剂、阳离子抗微生物聚合物、抗微生物肽或肽模拟物以及防污磷脂或磷脂模拟物也可与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分离子结合，以主动和/或被动提供增强的表面性质的优点，包括抗微生物和/或防污。可用于与两性离子聚氨酯的阳离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阴离子抗生素。阴离子抗生素的非限制性示例包括：氯唑西林盐、头孢西丁盐、头孢唑林盐、盘尼西林盐、或其衍生物。阴离子抗血栓形成剂的非限制性示例包括肝素盐或其衍生物。另外，本领域技术人员将认识到，小分子或大分子的其它阳离子和/或阴离子杀生物剂和抗凝剂也可用于与两性离子聚氨酯的离子官能团结合。
但如果期望抗微生物/抗血栓形成结合以实现期望的材料表面抗微生物/防污性质，本文中的技术至少具有以下优点：(i)抗微生物剂/抗血栓形成剂离子结合到两性离子TPU聚合物基材上实现了活性剂的不滤出或受控释放；(ii)聚合物基材已具有用于结合活性剂的离子官能性并且无需对聚合物基材涂底料(例如，化学或等离子体处理)，这将简化医疗装置制造过程并显著降低转化成本；iii)离子抗微生物剂和/或抗血栓形成剂不仅在两性离子TPU表面上而且在本体两性离子TPU中离子结合，以向装置表面提供潜在的连续且长期的抗微生物剂/抗血栓形成剂。
此外，阳离子不透射线剂，包括但不限于钡和铋阳离子，也可与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分离子结合以提供医疗制品所期望的辐射不透明性。
离子带电的改性剂可以是阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合或两性离子改性剂。
阴离子改性剂可包括–SO3 -和/或COO-官能部分中的一个或多个。阴离子改性剂的非限制性示例为：双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐(
Figure BDA0003517893100000091
-7Q)；2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠盐；N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠盐；2,2-双(羟甲基)丙酸；2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)；或其组合。
阳离子改性剂可包括一个或多个季铵官能部分。具有季铵官能部分的阳离子改性剂的非限制性示例为双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)。
两性离子改性剂可包括阴离子官能部分和阳离子官能部分两者。具有阴离子官能部分和阳离子官能部分两者的两性离子改性剂的非限制性示例为：N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基-乙烷磺酸；N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸；或其组合。
在一个或多个实施方式中，本文中的医疗制品有效减少血栓形成和/或细菌生物膜。
本文所述的聚氨酯可以通过常规的热塑性塑料制作技术制成膜、管材和其它形式，其包括熔体流延(casting)、配混、挤出/共挤出、模塑等。本文所述的聚氨酯可以用于PICC、PIVC和CVC。聚合物根据需要可以在其中并入常规的稳定剂、添加剂(例如不透射线的填料)、和/或加工助剂。这些材料的量将根据聚氨酯的应用而变化，但是如果存在时，通常的量的范围是最终化合物的0.1重量％到50重量％。
包含低表面能改性低聚物的聚氨酯
任选地，本文中的聚氨酯可进一步包括低表面能改性低聚物以提供进一步的表面增强，如2019年9月20日提交的(WO 2020/068617 A1和WO 2020/068619 A1)一般转让的共同在审的美国序列号16/577824和16/577826(通过引用并入本文)中描述的。低表面能改性聚氨酯材料的优点是其不粘的疏水表面可以提供抗微生物、自润滑和/或防污性质。
包含低表面能改性低聚物的聚氨酯可通过二异氰酸酯、二醇扩链剂、至少一种聚二醇、离子带电的改性剂(阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合或两性离子改性剂)和低表面能改性低聚物的反应产生。在一个实施方式中，改性聚氨酯包含在25重量％到75重量％范围内的硬链段含量和在75重量％到25重量％范围内的软链段含量。
包含低表面能改性低聚物的聚氨酯的聚合可以是一步式或两步式共聚过程。此过程可能需要催化剂、溶剂、其它添加剂、或其组合。此合成也可以通过本领域技术人员所理解的利用或不利用催化剂/溶剂的多种其它合成技术实现。
低表面能改性低聚物含有迁移到聚氨酯表面以使所得医疗制品具有期望的表面性质的官能部分。低表面能改性低聚物的非限制性示例包括氟醚、硅酮、或其组合。在一个或多个实施方式中，低表面能修饰低聚物具有至少一个，优选两个醇部分(C-OH)。
主链的低表面能改性低聚物可包括含二醇的全氟聚醚。
在一个或多个实施方式中，含二醇的全氟聚醚具有以下结构。
HO(CH2CH2O)pCH2CF2O(CF2CF2O)q(CF2O)rCF2CH2(OCH2CH2)pOH
其中p+q+r的总值使得低聚物的氟含量可以在55重量％到60重量％的范围内，并且低聚物的平均分子量在1500到2200Da的范围内。
示例性的含二醇的全氟聚醚(PFPE)可以是以商标名
Figure BDA0003517893100000102
E10-H出售的商业产品，它是二醇封端的乙氧基化PFPE，平均分子量约为1700Da且氟含量约为57％w/w。
作为侧链的低表面能改性低聚物可包含单官能的聚硅氧烷。在一个或多个实施方式中，单官能的聚硅氧烷是具有以下结构的单二醇封端的聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
Figure BDA0003517893100000101
其中s可以在5到200的范围内。
示例性单二醇封端的聚二甲基硅氧烷可以是以产品代码MCR-C61、MCR-C62和MCR-C63出售的商业产品。MCR-C62的平均分子量为5000Da(s在62-63范围内)，MCR-C61的平均分子量为1000Da(s在8-9范围内)，以及MCR-C63的平均分子量为15000Da(s在197-198范围内)。在一个或多个实施方式中，作为侧链的低表面能修饰低聚物是MCR-C62。
活性剂与聚氨酯型树脂的结合
在一个或多个实施方式中，聚氨酯型树脂通过离子结合与离子剂结合。在各种实施方式中，离子剂包括以下中的一种或多种：抗微生物剂、润滑剂、不透射线剂、和抗血栓剂。
可用于与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阳离子抗生素。阳离子抗生素的非限制性示例包括醋酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰、磺胺嘧啶银、苯扎氯铵和西吡氯铵。另外，阳离子含季铵和胍的杀生物剂、阳离子抗微生物聚合物、抗微生物肽或肽模拟物以及防污磷脂或磷脂模拟物也可与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分离子结合，以主动和/或被动提供增强的表面性质的优点，包括抗微生物和/或防污。可用于与两性离子聚氨酯的阳离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阴离子抗生素。阴离子抗生素的非限制性示例包括：氯唑西林盐、头孢西丁盐、头孢唑林盐、盘尼西林盐、或其衍生物。阴离子抗血栓形成剂的非限制性示例包括肝素盐或其衍生物。另外，本领域技术人员将认识到，小分子或大分子的其它阳离子和/或阴离子杀生物剂和抗凝剂也可用于与两性离子聚氨酯的离子官能团结合。
此外，阳离子不透射线剂，包括但不限于钡和铋阳离子，也可以与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分进行离子结合，以提供医疗制品所期望的辐射不透明性。
活性剂的离子结合可以通过溶液吸胀技术或本体混合(例如，热配混或溶剂混合)技术实现。因此，离子抗微生物剂、抗血栓形成剂、和/或不透射线剂将不仅离子结合在两性离子TPU表面上，而且离子结合在本体两性离子TPU中，以使所得的医疗装置具有所期望的性质，包括抗微生物、防污和/或辐射不透明性。
在一个或多个实施方式中，本文中的医疗制品有效地提供抗微生物和/或防污活性。在一个或多个实施方式中，医疗制品主动提供增强的表面性质，包括抗微生物和/或防污活性。
用于聚氨酯合成的通用程序
方法1
本文讨论的两性离子聚氨酯可在共聚过程中使用两性离子改性剂通过一步式或两步式共聚过程制备。此过程可能需要催化剂、溶剂、其它添加剂、或其组合。此合成也可以通过本领域技术人员所理解的利用或不利用催化剂/溶剂的多种其它合成技术实现。两性离子改性剂可包含阴离子官能部分和阳离子官能部分。具有阴离子官能部分和阳离子官能部分两者的两性离子改性剂的非限制性实例为：N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基-乙烷磺酸；N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸；或其组合。表I显示了示例性配方。
表I.聚氨酯树脂的示例性配方，以成分总和是100％为前提。
Figure BDA0003517893100000121
方法2
本文讨论的两性离子聚氨酯可在共聚过程中使用阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合通过一步式或两步式共聚过程制备。在共聚过程中，阴离子改性剂和阳离子改性剂的组合将提供给所得的聚氨酯两性离子性质。阴离子改性剂可包括–SO3 -和/或COO-官能部分中的一个或多个。阴离子改性剂的非限制性示例为：双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐(
Figure BDA0003517893100000123
-7Q)；2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠盐；N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠盐；2,2-双(羟甲基)丙酸；2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)；或其组合。阳离子改性剂可包括一个或多个季铵官能部分。具有季铵官能部分的阳离子改性剂的非限制性示例为双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)。
方法3
本文讨论的两性离子聚氨酯可由两种或更多种不同聚氨酯组合物的共混物配制而成，例如，现有的阴离子聚氨酯和阳离子聚氨酯以范围在0.01-100的各种重量比进行共混/配混。共混/配混方法可以使用已现有的聚氨酯共聚物快速产生和表征新的聚氨酯组合物。尽管采用直接共聚方法(方法2)的微域结构和分子量分布相比共混/配混方法(方法3)可能不同，但基于相当的总聚氨酯组成会预料到将产生相当的材料性质。
示例性的聚氨酯型树脂
医疗制品是由聚氨酯型树脂——其是一定比例的阴离子聚氨酯和阳离子聚氨酯的共混物——形成的。所得的两性离子聚氨酯的硬链段含量在25重量％到75重量％的范围内，并且树脂的软链段含量在75重量％到25重量％的范围内。
在一个或多个实施方式中，阴离子聚氨酯具有以下成分：二异氰酸酯包括4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)；二醇扩链剂包括1,4-丁二醇；聚二醇包括平均MW在250Da到2900Da(n＝3–40)范围内的聚四亚甲基醚二醇(PTMEG)；任选的低表面能改性低聚物包括含二醇的全氟聚醚和/或单官能的聚硅氧烷；和阴离子改性剂包括2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)和/或双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐(
Figure BDA0003517893100000122
-7Q)。在一个或多个实施方式中，阴离子聚氨酯具有以下成分：二异氰酸酯包括4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)；二醇扩链剂包括1,4-丁二醇；聚二醇包括平均MW在250Da到2900Da(n＝3–40)范围内的聚四亚甲基醚二醇(PTMEG)；任选的低表面能改性低聚物包括含二醇的全氟聚醚和/或单官能的聚硅氧烷；和阳离子改性剂，包括双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)。
聚氨酯医疗制品
医疗制品可以是流体路径的任何塑料零件。示例性医疗制品(其可以由本文公开的聚氨酯形成)可以是导管；针/无针连接器；或者管材的部件。示例性装置是：中心静脉导管、外围插入中心导管、和外围静脉内导管。导管管材可以通过配混和挤出/共挤出过程形成。在配混过程中，将合成的聚氨酯的颗粒或两种或更多种聚氨酯的共混物，和任选的不透射线的填料同时加入双螺杆配混机中。混合比可以通过重力多供料器系统来控制和调节。将混合的聚氨酯熔体(送过多个加热区)连续送过口模(die)，冷却槽，和随后通过拉出器-造粒机切割成规则尺寸的粒料。将所收集的粒料用于供料到挤出机/共挤出机来形成导管，这取决于管材的具体构造。
由本文公开的两性离子聚氨酯树脂形成的医疗制品可潜在地具备固有的抗微生物和/或防污表面性质。
可用于与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阳离子抗生素。阳离子抗生素的非限制性示例包括醋酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰、磺胺嘧啶银、苯扎氯铵和西吡氯铵。另外，阳离子含季铵和胍的杀生物剂、阳离子抗微生物聚合物、抗微生物肽或肽模拟物以及防污磷脂或磷脂模拟物也可与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分离子结合，以主动和/或被动提供增强的表面性质的优点，包括抗微生物和/或防污。可用于与两性离子聚氨酯的阳离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阴离子抗生素。阴离子抗生素的非限制性示例包括：氯唑西林盐、头孢西丁盐、头孢唑林盐、盘尼西林盐、或其衍生物。阴离子抗血栓形成剂的非限制性示例包括肝素盐或其衍生物。另外，本领域技术人员将认识到，小分子或大分子的其它阳离子和/或阴离子杀生物剂和抗凝剂也可用于与两性离子聚氨酯的离子官能团结合。
此外，阳离子不透射线剂，包括但不限于钡和铋阳离子，也可与两性离子聚氨酯的阴离子官能部分离子结合以提供医疗制品所期望的辐射不透明性。
活性剂的离子结合可以通过溶液吸胀技术或本体混合(例如，热配混或溶剂混合)技术实现。因此，离子抗微生物剂、抗血栓形成剂、和/或不透射线剂将不仅离子结合在两性离子TPU表面上，而且离子结合在本体两性离子TPU中，以使所得的医疗装置具有所期望的性质，包括抗微生物、防污和/或辐射不透明性。
实施例
实施例1
阴离子热塑性聚氨酯(TPU)树脂是根据表2，通过一步式共聚过程(无催化剂或溶剂)，使用中试规模聚氨酯(PU)处理器来制造的。根据表2，示例性配方以MDI作为芳香族二异氰酸酯、以聚四亚甲基醚二醇(平均分子量为500–1000Da的PTMEG)、1,4-丁二醇的组合作为扩链剂、和以2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)作为阴离子改性剂。不存在低表面能改性低聚物。还制造了无离子改性剂的参照聚氨酯。表2显示了阴离子TPU共聚物组成。
表2.
Figure BDA0003517893100000141
阳离子热塑性聚氨酯(TPU)树脂是根据表3，通过一步式共聚过程(无催化剂或溶剂)，使用中试规模聚氨酯(PU)处理器来制造的。根据表3，示例性配方以MDI作为芳香族二异氰酸酯、以聚四亚甲基醚二醇(平均分子量为500–1000Da的PTMEG)、1,4-丁二醇的组合作为扩链剂、和以双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)作为阳离子改性剂。不存在低表面能改性低聚物。表3显示了阳离子TPU共聚物组成。
表3.
示例 总硬链段含量 阳离子改性剂 阳离子改性剂的位置 阳离子改性剂含量
Q-PU-2 61.0wt.％ BHDAC 扩链剂硬链段 0.96wt.％
Q-PU-3 61.0wt.％ BHDAC 扩链剂硬链段 2.51wt.％
将阴离子TPU颗粒/碎屑(例如，CP-1和CP-2)和阳离子TPU颗粒/碎屑(例如，Q-PU-2和Q-PU-3)共混并挤出成两性离子TPU条片(方法3)以供材料性质表征。条片的厚度为0.007–0.010in。表4显示了基准参照(参照PU-A)和两性离子TPU共聚物组成两者。
表4.
Figure BDA0003517893100000142
将阴离子TPU CP-1和阳离子TPU Q-PU-2以50/50wt.％共混制备了新的两性离子TPU Z-PU-1；将阴离子TPU CP-2和阳离子PTU Q-PU-3以50/50wt.％共混制备了新的两性离子TPU Z-PU-2。
实施例2
测试
离子交换容量的计算。两性离子TPU的离子交换容量(mmol/gm)可以根据表5所示的材料组成容易计算出来。
表5.
Figure BDA0003517893100000143
Figure BDA0003517893100000151
拉伸性质测试。参照和两性离子PU条(厚度为0.007–0.010in)两者的拉伸性质是使用Instron表征的。测试是在室内条件(23℃,50％RH,和>40h平衡时间)下执行的，其提供在表6中(每个数据是10个测量值的平均值)。
表6.
Figure BDA0003517893100000152
测试还在体内置留条件(37℃，水平衡4小时)下执行，其提供在表7中(每个数据是10个测量值的平均值)。软化率是根据下面的等式(1)定义的。
Figure BDA0003517893100000153
表6和表7显示出新的两性离子TPU表现出用于医疗装置应用的所期望的拉伸性质和材料软化率。
实施方式
下面列出了各自实施方式。将理解下面所列的实施方式可以与根据本发明范围内的全部方面和其它实施方式组合。
实施方式(a).由聚氨酯型树脂形成的医疗制品，所述树脂是包括以下的成分的反应产物：二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和并入到由二异氰酸酯、聚二醇和二醇扩链剂形成的聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链、或两者的两性离子改性剂或阴离子改性剂与阳离子改性剂的组合，聚氨酯型树脂具有范围在25重量％到75重量％内的硬链段含量，并且树脂的软链段含量在75重量％到25重量％的范围内。
实施方式(b).实施方式(a)的医疗制品，其有效减少血栓形成和/或细菌生物膜形成。
实施方式(c).实施方式(a)至实施方式(b)的医疗制品，其中阴离子改性剂包含-SO3 -、-COO-的阴离子官能部分，或其组合。
实施方式(d).实施方式(a)至实施方式(c)的医疗制品，其中阴离子改性剂包括以下中的一种或多种：双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐(
Figure BDA0003517893100000161
-7Q)；2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠盐；N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠盐；2,2-双(羟甲基)丙酸；2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)；或其组合。
实施方式(e).实施方式(a)至实施方式(d)的医疗制品，其中阳离子改性剂包含季铵的阳离子官能部分。
实施方式(f).实施方式(a)至实施方式(e)的医疗制品，其中阳离子改性剂包括：双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)。
实施方式(g).实施方式(a)至实施方式(f)的医疗制品，其中两性离子改性剂包含至少一个阴离子官能部分和至少一个阳离子官能部分，阴离子官能部分包括-SO3 -、-COO-或其组合并且阳离子官能部分包括季铵。
实施方式(h).实施方式(a)至实施方式(g)的医疗制品，其中两性离子改性剂包括：N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基-乙烷磺酸；N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸；或其组合。
实施方式(i).实施方式(a)至实施方式(h)的医疗制品，其中反应产物的成分主要由以下构成：作为二异氰酸酯的4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)；作为二醇扩链剂的1,4-丁二醇；作为聚二醇的聚四亚甲基醚二醇；作为阳离子改性剂的双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)；和作为阴离子改性剂的2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)和/或双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐(
Figure BDA0003517893100000162
-7Q)。
实施方式(j).实施方式(a)至实施方式(i)的医疗制品，其中离子改性剂以大于或等于聚氨酯型树脂的总组成0.01重量％的量存在。
实施方式(k).实施方式(a)至实施方式(j)的医疗制品，其中离子改性剂以小于或等于聚氨酯型树脂的总组成75重量％的量存在。
实施方式(l).实施方式(a)至实施方式(k)的医疗制品，其中二异氰酸酯选自：脂肪族二异氰酸酯、脂环族二异氰酸酯和芳香族二异氰酸酯。
实施方式(m).实施方式(a)至实施方式(l)的医疗制品，其中二异氰酸酯选自：4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、甲苯二异氰酸酯(TDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、亚甲基-双(4-环己基异氰酸酯)(HMDI)、和其组合。
实施方式(n).实施方式(a)至实施方式(m)的医疗制品，其中二醇扩链剂选自：乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、新戊二醇、和具有高达10个碳原子的脂环族二醇。
实施方式(o).实施方式(a)至实施方式(n)的医疗制品，其中聚二醇选自：聚亚烷基二醇、聚酯二醇、聚碳酸酯二醇、及其组合。
实施方式(p).实施方式(a)至实施方式(o)的医疗制品，其中聚二醇包括聚亚烷基二醇。
实施方式(q).实施方式(a)至实施方式(p)的医疗制品，其中聚亚烷基二醇包括聚四亚甲基醚二醇。
实施方式(r).实施方式(a)至实施方式(q)的医疗制品，其中聚氨酯型树脂通过离子结合与离子剂结合，其有效地主动提供增强的表面性质，包括抗微生物和/或防污活性。
实施方式(s).输注疗法的方法，包括：将来自根据实施方式(a)至实施方式(r)中任一个的医疗制品的材料输注至患者中。
在本说明书全文中对“一个实施方式”、“某些实施方式”、“一个或多个实施方式”或者“一实施方式”的提及表示关于所述实施方式描述的特定的特征、结构、材料或特性包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，在本说明书全文中各个地方出现的措词例如“在一个或多个实施方式中”、“在某些实施方式中”、“在一个实施方式中”或者“在一实施方式中”不一定是参考本发明的相同的实施方式。此外，特定的特征、结构、材料或特性可以以任意合适的方式在一个或多个实施方式中组合。
虽然本文已经参考具体实施方式描述了本发明，但是将理解这些实施方式仅仅是本发明原理和应用的示例。对本领域技术人员来说很显然可以对本发明的方法和设备进行不同的改变和变型，而不脱离本发明的精神和范围。因此，其目的是本发明包括处于所附权利要求和它们的等价物范围内的改变和变型。

Claims (19)

1.由聚氨酯型树脂形成的医疗制品，所述聚氨酯型树脂是包括以下的成分的反应产物：
二异氰酸酯；
二醇扩链剂；
聚二醇；和
两性离子改性剂或阴离子改性剂与阳离子改性剂的组合，其被并入到由所述二异氰酸酯、所述聚二醇和所述二醇扩链剂形成的所述聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链、或两者，
所述聚氨酯型树脂具有范围在25重量％到75重量％内的硬链段含量，并且所述树脂的软链段含量在75重量％到25重量％的范围内。
2.根据权利要求1所述的医疗制品，其有效减少血栓形成和/或细菌生物膜形成。
3.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述阴离子改性剂包含-SO3 -、-COO-的阴离子官能部分，或其组合。
4.根据权利要求3所述的医疗制品，其中所述阴离子改性剂包括以下中的一种或多种：双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐(
Figure FDA0003517893090000011
-7Q)；2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠盐；N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠盐；2,2-双(羟甲基)丙酸；2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)；或其组合。
5.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述阳离子改性剂包含季铵的阳离子官能部分。
6.根据权利要求5所述的医疗制品，其中所述阳离子改性剂包括：双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)。
7.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述两性离子改性剂包含至少一个阴离子官能部分和至少一个阳离子官能部分，所述阴离子官能部分包括-SO3 -、-COO-或其组合并且所述阳离子官能部分包括季铵。
8.根据权利要求7所述的医疗制品，其中所述两性离子改性剂包括：N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基-乙烷磺酸；N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸；或其组合。
9.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述反应产物的成分主要由以下构成：
作为所述二异氰酸酯的4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)；
作为所述二醇扩链剂的1,4-丁二醇；
作为所述聚二醇的聚四亚甲基醚二醇；
作为所述阳离子改性剂的双(2-羟乙基)二甲基氯化铵(BHDAC)；和
作为所述阴离子改性剂的2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)和/或双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐(
Figure FDA0003517893090000012
-7Q)。
10.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述离子改性剂以大于或等于所述聚氨酯型树脂的总组成0.01重量％的量存在。
11.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述离子改性剂以小于或等于所述聚氨酯型树脂的总组成75重量％的量存在。
12.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述二异氰酸酯选自：脂肪族二异氰酸酯、脂环族二异氰酸酯和芳香族二异氰酸酯。
13.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述二异氰酸酯选自：4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、甲苯二异氰酸酯(TDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、亚甲基-双(4-环己基异氰酸酯)(HMDI)、及其组合。
14.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述二醇扩链剂选自：乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、新戊二醇、和具有高达10个碳原子的脂环族二醇。
15.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述聚二醇选自：聚亚烷基二醇、聚酯二醇、聚碳酸酯二醇、及其组合。
16.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述聚二醇包括所述聚亚烷基二醇。
17.根据权利要求16所述的医疗制品，其中所述聚亚烷基二醇包括聚四亚甲基醚二醇。
18.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述聚氨酯型树脂通过离子结合与离子剂结合，其有效地主动提供增强的表面性质，包括抗微生物和/或防污活性。
19.输注疗法的方法，其包括：将来自根据权利要求1至18中任一项的医疗制品的材料输注到患者中。
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