CN114949372B - 聚氨酯型医疗制品 - Google Patents

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Abstract

本发明的名称是聚氨酯型医疗制品。由包含离子带电的改性剂的聚氨酯型树脂形成的医疗制品提供增强的性质。聚氨酯型树脂是包括以下的成分的反应产物：二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和并入到聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链、或二者的阴离子改性剂。示例性阴离子改性剂包括2,2‑双(羟甲基)丁酸(BHMBA)和/或双‑1,4‑((2‑羟基丙氧基)‑2‑丙氧基)‑丁烷磺酸钠盐(‑7Q)。本文中的医疗制品具有固有的抗微生物和/或防污特性或者能够容易地结合阳离子活性剂以提供期望的材料性质，包括抗微生物、防污和/或辐射不透明性。

Description

聚氨酯型医疗制品
技术领域
本发明涉及聚氨酯型树脂，其包括二异氰酸酯、聚二醇和二醇扩链剂的主链，其还包括将至少一种离子带电的改性剂加入主链中、作为侧链或者两者。离子带电的改性剂是阴离子的，具有至少一个官能部分，其可以是例如-SO3 -和/或-COO-。由其制成的医疗制品具有固有的抗微生物和/或防污特性或能够容易地结合阳离子活性剂，以提供期望的材料性质，包括抗微生物、防污和/或辐射不透明性。
背景技术
输注疗法医疗装置例如用于取样或者药物给药的注射器套管和导管通常具有与体液直接接触而可导致感染的部件。例如，导管相关的血流感染可由微生物定殖引起，其会发生在这样的患者中：他们的治疗包括了血管内导管和I.V.进入(access)装置。这些感染会导致疾病和过度的医疗成本。用各种抗微生物剂(如洗必泰、银或其它抗生素)浸渍和/或涂覆导管是已经实施来预防这些感染的常用方法。
一些血液接触装置具有产生血栓的可能。当血液接触外来材料时，发生了一系列复杂的事件。这些事件包括蛋白质沉积、细胞粘着和聚集、和血液凝结方案的激活。血栓形成常规上是通过使用抗凝血剂例如肝素来抵消的。可通过各种表面涂层技术将肝素附着到其它血栓形成聚合物表面。
直接用抗微生物剂/抗血栓形成剂浸渍导管不会在活性剂和聚合物基材之间产生化学键合，因此装置会在短时间内失去防污功效并且其还会产生监管问题(regulatoryconcerns)，例如肝素诱导性血小板减少症(HIT)。表面涂层技术是将聚合物基材肝素化或通过化学键合将抗生素结合到聚合物基材，以实现活性剂的非浸出或受控释放。然而，这些涂覆技术需要对聚合物基材涂底料(priming)(例如，化学或等离子体处理)，然后进行多个步骤的表面涂覆，这将会使医疗装置制造过程复杂并显著增加制造成本。
因此，需要聚合物树脂，尤其是聚氨酯树脂，它们具有固有的抗微生物和/或防污特性或能够容易地结合抗微生物/抗血栓形成剂以实现抗微生物和/或防污特性。
发明内容
一个或多个实施方式涉及由聚氨酯型树脂形成的医疗制品，该树脂是包括以下的成分的反应产物：二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和并入到由二异氰酸酯、聚二醇和二醇扩链剂形成的聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链、或二者的阴离子改性剂，聚氨酯型树脂具有范围在25重量％到75重量％内的硬链段含量，并且树脂的软链段含量在75重量％到25重量％的范围内。
另外的实施方式涉及由聚氨酯型树脂形成的医疗制品，该树脂是主要由以下构成的成分的反应产物：作为二异氰酸酯的4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)；作为二醇扩链剂的1,4-丁二醇；作为聚二醇的聚四亚甲基醚二醇；和作为阴离子改性剂的2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)和/或双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐
进一步的实施方式涉及包括聚氨酯型树脂的医疗制品，该树脂是无规共聚物，其包括(A)、(B)、和(C)与(D)中之一或两者的链段，如下所示：
(A)其中n在3到40的范围内；
(B)
(C)
(D)
其中硬链段含量在25重量％到75重量％的范围内，并且树脂的软链段含量在75重量％到25重量％的范围内；聚氨酯型树脂具有0.01至2.0mmol/g的总离子交换容量。
其它实施方式涉及输注疗法的方法，包括：将来自根据本文任意实施方式的医疗制品的材料输注到患者中。
附图说明
图1是示例性医疗装置的平面图。
图2示例了根据本公开的一个或多个实施方式的重量(％)对温度(℃)的热重分析(TGA)曲线；
图3示例了根据本公开的一个或多个实施方式的重量(％)对温度(℃)的热重分析(TGA)曲线；
图4示例了根据本公开的一个或多个实施方式的人血清中洗必泰洗脱曲线(profiles)；
图5示例了根据本公开的一个或多个实施方式的低pH盐水中洗必泰洗脱曲线；和
图6示例了根据本公开的一个或多个实施方式的人血清中洗必泰洗脱曲线。
具体实施方式
在描述本发明的几个示例性实施方案之前，要理解本发明不限于以下描述中所述的构造或者方法步骤的细节。本发明可以是其它实施方式和以不同方式来实施或者进行。
在本申请中，下面的术语应当具有下面所述的各自的含义。
聚二醇包括但不限于：聚亚烷基二醇、聚酯二醇和聚碳酸酯二醇。聚亚烷基二醇的非限制性具体示例是聚醚二醇。聚醚二醇是衍生自环氧烷烃的中等分子量的低聚物，其含有醚键和二醇端部二者。
扩链剂是高达10个碳原子的短链(低分子量)支化或者未支化的二醇、二胺或者氨基醇或者其混合物。这样的羟基和/或胺封端的化合物在聚合过程中使用来赋予聚合物以期望的性质。
离子带电的改性剂是一种表现出增强二异氰酸酯；二醇扩链剂；和聚二醇的基本聚氨酯结构的电荷的化合物。本文中的离子带电的改性剂包括阴离子改性剂，其具有一个或多个使聚氨酯本质上为阴离子以使所得医疗制品具有所期望的性质的官能部分。所期望的性质包括由于细菌、蛋白质和血液组分的离子排斥而被动减少细菌生物膜菌落形成和防污性质。阴离子改性剂的官能部分包括但不限于-SO3 -和/或-COO-。阴离子改性剂可以并入到主链中、作为侧链、或两者。阴离子改性剂可作为聚二醇或作为二醇扩链剂或者作为二异氰酸酯来递送。
可用于与聚氨酯的阴离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阳离子抗生素，例如醋酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰、磺胺嘧啶银、苯扎氯铵、西吡氯铵等。另外，阳离子含季铵和胍的杀生物剂、阳离子抗微生物聚合物、抗微生物肽、或肽模拟物以及防污磷脂或磷脂模拟物也可与聚氨酯的阴离子官能部分离子结合，以主动和/或被动提供增强的表面性质的优点，包括抗微生物和/或防污。此外，阳离子不透射线剂，例如钡和铋阳离子，也可以与聚氨酯的阴离子官能部分离子结合以提供医疗制品所期望的辐射不透明性。
如WO 2020/068617 A1和WO 2020/068619 A1中描述的低表面能改性低聚物(中等分子量)——在本文实施方式中是任选的——是增强二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和阴离子改性剂的基本聚氨酯结构的化合物。与聚二醇和阴离子改性剂不同的改性低聚物含有迁移到聚氨酯表面以使所得医疗制品具有另外的期望的表面性质(包括自润滑和防污性质)的官能部分(例如，氟醚和/或硅酮)。改性低聚物可具有至少一个、优选两个或多于两个的醇部分(C-OH)。醇部分可沿低聚物的主链定位。醇部分可位于低聚物的末端。在详细的实施方式中，低聚物以醇部分终止。
异氰酸酯指数定义为二异氰酸酯中的总异氰酸酯基团与多元醇和扩链剂中存在的总羟基和/或氨基的摩尔比。通常，聚氨酯随着异氰酸酯指数的增加而变得更硬。但是，存在这样的点，超过其时硬度不再增加，并且其它物理性质开始劣化。
如本文所用，术语“主要由…构成”意为材料不含有以可能会改变聚氨酯材料的性质的量存在的任何其它成分。
本公开的原理和实施方式总体上涉及具有改进性质的热塑性聚氨酯(TPU)材料和制备及使用它们的方法。提供了医疗制品，例如，导管管材，其具有固有的抗微生物和/或防污特性，或者能够容易地结合阳离子活性剂以提供期望的材料性质，包括抗微生物、防污和/或辐射不透明性。传统的聚氨酯单体中包含的是离子带电的改性剂。在本文中，离子带电的改性剂是阴离子的，其官能部分(例如，羧酸根–COO-、磺酸根–SO3 -)可使用聚二醇和/或具有阴离子官能性的任选的低表面能改性低聚物引入到TPU材料的软链段中，或使用二醇扩链剂和/或具有阴离子官能性的二异氰酸酯引入到TPU材料的硬链段中。
在图1中，示例了导管形式的示例性医疗制品。由本文所公开的聚氨酯树脂制成的管材形成导管，该导管根据需要被塑形以接收用于形成血管进入装置的其它部件。导管10包括主管道12，主管道12是其挤出形式(as-extruded form)的管材。在远端处，尖端14通过尖形成(tipping)过程形成。在近端处，根据需要形成凸缘16以用于接收其它部件，包括但不限于导管适配器。示例性血管进入装置可包括离导管较远的针以用于进入血管。
制品包括聚氨酯型树脂，该树脂是以下成分的反应产物：二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和并入到聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链或二者的阴离子改性剂。并入到主链中意味着阴离子官能性(例如，羧酸根–COO-、磺酸根–SO3 -)直接连接到聚氨酯主链；作为侧链并入意味着在阴离子官能性和聚氨酯主链之间至少有一个碳链间隔基(spacer)。聚氨酯型树脂包含范围在25重量％到75重量％内的硬链段含量和范围在75重量％到25重量％内的树脂的软链段含量。在一个或多个实施方式中，聚氨酯型树脂具有范围在0.01至2.0mmol/g内的总离子交换容量。
在一个或多个实施方式中，阴离子改性剂以大于或等于聚氨酯型树脂的总组成(composition)的0.01wt.％、0.1wt.％、0.5wt.％、1wt.％、1.5wt.％、2wt.％、3wt.％、4wt.％和4.5wt.％的量并入到聚氨酯型树脂中。在一个或多个实施方式中，阴离子改性剂以小于或等于聚氨酯型树脂的总组成的75wt.％、50wt.％、25wt.％、10wt.％、9.5wt.％、9.0wt.％、8.5wt.％、8.0wt.％、7.5wt.％、7.0wt.％、6.5wt.％或6.0wt.％的量并入到聚氨酯型树脂中。在一个或多个实施方式中，阴离子改性剂以聚氨酯型树脂的总组成大于或等于0.01wt.％到小于或等于75wt.％的量及其之间的所有值和子范围，包括大于或等于0.5wt.％到小于或等于50wt.％、大于或等于1wt.％到小于或等于25wt.％及其之间的所有值和子范围；包括：大于或等于：0.01wt.％、0.1wt.％、0.5wt.％、1wt.％、1.5wt.％、2wt.％、3wt.％、4wt.％和4.5wt.％到小于或等于：75wt.％、50wt.％、25wt.％、10wt.％、9.5wt.％、9.0wt.％、8.5wt.％、8.0wt.％、7.5wt.％、7.0wt.％、6.5wt.％、6.0wt.％的量并入到聚氨酯型树脂中。
阴离子改性剂可包括一个或多个–SO3 -官能部分。具有–SO3 -官能部分的阴离子改性剂的非限制性示例为：双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠盐；N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠盐；或其组合。
阴离子改性剂可包括一个或多个–COO-官能部分。具有–COO-官能部分的阴离子改性剂的非限制性示例为：2,2-双(羟甲基)丙酸；2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)；或其组合。
阴离子改性剂可包括官能部分，例如：如本文所讨论的–COO-和–SO3 -的组合。
在一个或多个实施方式中，阴离子改性剂作为侧链并入。作为侧链并入的阴离子改性剂的非限制性示例包括2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠盐；N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠盐；或其组合。
在一个或多个实施方式中，阴离子改性剂并入主链中。并入主链中的阴离子改性剂的非限制性示例包括双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐2,2-双(羟甲基)丙酸；2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)；或其组合。
在一个或多个实施方式中，如本文所讨论的，阴离子改性剂作为侧链并入和被并入到主链中两者。
在一个实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐的反应产物。在一个实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠盐的反应产物。在一个实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠盐的反应产物。在一个实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和2,2-双(羟甲基)丙酸的反应产物。在一个实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)的反应产物。在一个实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和两种或更多种阴离子改性剂的组合的反应产物。阴离子改性剂包括但不限于双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐/>2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠；N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠盐；2,2-双(羟甲基)丙酸；2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)；或其组合。
在详细的实施方式中，聚氨酯型树脂是主要由以下构成的成分的反应产物：作为二异氰酸酯的4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)；作为二醇扩链剂的1,4-丁二醇；作为聚二醇的聚四亚甲基醚二醇(一种或多种)；和作为阴离子改性剂的2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)和/或双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐
在详细的实施方式中，聚氨酯型树脂是二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；并入到聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链、或二者的阴离子改性剂；和并入到聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链、或二者的低表面能改性低聚物(如WO 2020/068617 A1和WO 2020/068619A1中所述)的反应产物。
本文中的聚氨酯型树脂是通过常规一步式共聚过程合成的。可能需要催化剂或溶剂。合成还可以通过本领域技术人员所理解的利用或不利用催化剂/溶剂的多种其它合成技术实现。通过结构和组成设计，所得的阴离子聚氨酯树脂可潜在地具备用于医疗装置应用的固有的抗微生物和/或防污表面性质，——其是由于细菌、蛋白质和血液组分的离子排斥。
可用于与聚氨酯的阴离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阳离子抗生素。阳离子抗生素的非限制性示例包括醋酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰、磺胺嘧啶银、苯扎氯铵、西吡氯铵。另外，阳离子含季铵和胍的杀生物剂、阳离子抗微生物聚合物、抗微生物肽、或肽模拟物以及防污磷脂或磷脂模拟物也可与聚氨酯的阴离子官能部分离子结合，以主动和/或被动提供增强的表面性质的优点，包括抗微生物和/或防污。此外，阳离子不透射线剂，也可以与聚氨酯的阴离子官能部分离子结合以提供医疗制品所期望的辐射不透明性。阳离子不透射线剂的非限制性示例包括钡和铋阳离子。活性剂的离子结合可以通过溶液吸胀(imbibing)技术或本体(bulk)混合(例如，热配混或溶剂混合)技术实现。因此，阳离子抗微生物剂、抗血栓形成剂和/或不透射线剂将不仅离子结合在阴离子TPU表面上，而且离子结合在本体阴离子TPU中，以使所得的医疗装置具有所期望的性质，包括抗微生物、防污和/或辐射不透明性。
聚氨酯
本文公开的聚氨酯材料具有增强的表面性质，其可以调节来适于不同的实际需要。由这些聚氨酯材料形成的医疗装置用于产生从药物存储器到需要其的患者的流体通道，其中流体通道可以插入并与脉管壁血管，或者皮下组织流体连通，其中侵入性医疗装置包含本文所述的任意聚氨酯材料。
适用于医疗装置的热塑性聚氨酯(TPU)通常是由三种基本组分(二异氰酸酯、聚二醇、和扩链剂，通常是低分子量二醇、二胺、氨基醇或水)合成的。如果扩链剂是二醇，则聚氨酯完全由氨基甲酸酯键构成。如果扩链剂是水、氨基醇或二胺，则存在氨基甲酸酯键和脲键二者，其产生了聚氨酯脲(PUU)。在聚氨酯合成中包括胺封端的聚醚也产生聚氨酯脲。热塑性聚氨酯的装置应用包括中心静脉导管(CVC)、外围插入中心导管(peripherallyinserted central catheter)(PICC)和外围静脉内导管(PIVC)。
聚氨酯和聚脲化学是基于异氰酸酯与其它含氢化合物的反应，其中异氰酸酯是具有一个或多个异氰酸酯基团(-N＝C＝O)的化合物。异氰酸酯化合物可以与水(H2O)、醇(R-OH)、胺(Rx-NH(3-x))、脲(R-NH-CONH2)和酰胺(R-CONH2)反应。某些聚氨酯可以是热塑性弹性体(TPE)，而其它成分可以是高度交联的。
热塑性聚氨酯包含两相或者微域，常规上称作硬链段和软链段，并且因此经常被称为链段型聚氨酯。硬链段(其通常具有高结晶度)是通过聚合物分子的包括二异氰酸酯和扩链剂(一种或多种)的部分的定域(localization)所形成的。软链段(其通常是非结晶的或者具有低结晶度)是由聚二醇或任选的胺封端的聚醚形成的。硬链段含量是通过聚氨酯组合物中二异氰酸酯和扩链剂的重量百分比来确定的，而软链段含量是聚二醇或聚二胺的重量百分比。热塑性聚氨酯可以是部分结晶的和/或部分弹性体的，这取决于硬链段与软链段的比率。决定聚合物性质的因素之一是硬链段与软链段的比率。通常，硬链段贡献于硬度、拉伸强度、抗冲击性、刚度和模量，而软链段贡献于吸水性、伸长率、弹性和软度。
聚氨酯材料可以经由配混、挤出/共挤出或模塑而用作导管管材的原材料。
热塑性聚氨酯可以通过二异氰酸酯、二醇扩链剂、至少一种聚二醇、离子带电的改性剂、和任选地低表面能改性低聚物的反应来产生。聚氨酯的硬链段含量可以是大约25重量％到大约75重量％，其中硬链段是聚合物分子中包括二异氰酸酯和扩链剂组分的部分(一个或多个)，其通常是高度结晶的，这归因于偶极-偶极相互作用和/或氢键。相反，软链段是在聚合物链的二异氰酸酯之间由聚二醇部分和任选地低表面能改性低聚物形成，并且通常是无定形的或者仅仅部分结晶的，这归因于聚二醇(一种或多种)和改性低聚物(一种或多种)的特性。在一个实施方式中，硬链段含量可以在25％到75％的范围内，而软链段含量可以在75％到25％的范围内。在本文中，离子带电的改性剂是阴离子的，其阴离子官能部分可使用聚二醇和/或具有阴离子官能性的任选的低表面能改性低聚物引入到TPU材料的软链段中，或使用二醇扩链剂和/或具有阴离子官能性的二异氰酸酯引入到TPU材料的硬链段中。阴离子官能部分的非限制性示例包括羧酸根–COO-、磺酸根–SO3 -或其组合。在一个实施方式中，使用具有阴离子官能性的二醇扩链剂，将离子带电的(羧酸根–COO-)改性剂即2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)引入到TPU材料的硬链段中。在另一个实施方式中，使用具有阴离子官能性的聚二醇，将离子带电的(磺酸根–SO3 -)改性剂即双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐引入到TPU材料的软链段中。
聚氨酯的聚合可以是一步式共聚过程。此过程可能需要催化剂、溶剂、其它添加剂、或其组合。此合成也可以通过本领域技术人员所理解的利用或不利用催化剂/溶剂的多种其它合成技术实现。
二异氰酸酯可以选自：脂肪族二异氰酸酯、脂环族二异氰酸酯和芳香族二异氰酸酯。在各种实施方式中，异氰酸酯可以选自：4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、甲苯二异氰酸酯(TDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、亚甲基-双(4-环己基异氰酸酯)(HMDI)、或其组合。
二醇扩链剂可以选自：乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、新戊二醇、和具有高达10个碳原子的脂环族二醇。
聚二醇可以选自：聚亚烷基二醇、聚酯二醇、聚碳酸酯二醇、及其组合。在一个实施方式中，聚二醇包括聚亚烷基二醇。在一个实施方式中，聚亚烷基二醇包括聚四亚甲基醚二醇。
聚四亚甲基醚二醇可具有任意所期望的分子量。所期望的分子量是在200Da到4000Da或250Da到2900Da范围内的分子量。聚四亚甲基醚二醇(PTMEG)可以是PTMEG250、PTMEG650、PTMEG1000、PTMEG1400、PTMEG1800、PTMEG2000和PTMEG2900。PTMEG具有式：HO(CH2CH2CH2CH2-O-)nH，其可以具有范围在3到40内的n的平均值。也可以使用两种或者更多种的PTMEG250、PTMEG650、PTMEG1000、PTMEG1400、PTMEG1800、PTMEG2000和PTMEG2900的共混物。对PTMEG250的提及是指平均分子量在230至270Da范围内的聚四亚甲基醚二醇。对PTMEG650的提及是指平均分子量在625至675Da范围内的聚四亚甲基醚二醇。对PTMEG1000的提及是指平均分子量在950至1050Da范围内的聚四亚甲基醚二醇。对PTMEG1400的提及是指平均分子量在1350至1450Da范围内的聚四亚甲基醚二醇。对PTMEG1800的提及是指平均分子量在1700至1900Da范围内的聚四亚甲基醚二醇。对PTMEG2000的提及是指平均分子量在1900至2100Da范围内的聚四亚甲基醚二醇。对PTMEG2900的提及是指平均分子量在2825至2976Da范围内的聚四亚甲基醚二醇。在一个实施方式中，该组合的优选的平均分子量小于1000Da。在一个实施方式中，多元醇是具有式：HO(CH2CH2CH2CH2-O-)nH的两种或更多种PTMEG的共混物，其中n具有在3到40的范围内的平均值。在一个或多个实施方式中，多元醇是具有式：HO(CH2CH2CH2CH2-O-)nH的两种或更多种PTMEG的共混物，其中n具有在3到40的范围内的平均值且该组合的平均分子量小于1000Da。
另一聚亚烷基二醇可以是聚乙二醇(PEG)和/或聚丙二醇(PPG)。PEG和/或PPG可以包括任意所期望的分子量。所期望的分子量为200Da到8000Da范围内的平均分子量。
聚氨酯型树脂可以进一步包含聚醚胺。合适的聚醚胺包括但不限于这样的胺封端的聚醚，其具有环氧乙烷、环氧丙烷、四氢呋喃或其组合的重复单元，并且平均分子量的范围为约230到4000Da。优选的聚醚胺具有环氧丙烷重复单元。D4000是一种具体的聚醚胺：聚氧丙烯二胺，其平均分子量为约4000Da。
离子带电的改性剂是阴离子的，含有使聚氨酯在本质上为阴离子的阴离子官能部分(例如，–SO3 -和/或-COO-)。所得的医疗制品可有利地具有期望的表面性质，包括但不限于由于细菌、蛋白质和血液组分的离子排斥所致的抗微生物和/或防污性质。
在聚氨酯树脂中包含离子带电的改性剂如阴离子改性剂，使得可以不需要单独的表面涂覆过程来引入抗微生物剂/抗血栓形成剂，可以提供以下优点：(i)具有被动的无污表面的简单的阴离子TPU共聚物组合物，不存在滤出活性剂的问题；(ii)涂覆过程无资本投资；(iii)制造/转化成本大幅降低；(iv)环境、健康和安全(EHS)影响较小；(v)较少的监管问题，例如肝素诱导性血小板减少症(HIT)。
可用于与聚氨酯的阴离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阳离子抗生素。阳离子抗生素的非限制性示例包括醋酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰、磺胺嘧啶银、苯扎氯铵和西吡氯铵。另外，阳离子含季铵和胍的杀生物剂、阳离子抗微生物聚合物、抗微生物肽或肽模拟物以及防污磷脂或磷脂模拟物也可与聚氨酯的阴离子官能部分离子结合，以主动和/或被动提供增强的表面性质的优点，包括抗微生物和/或防污。
但如果期望抗微生物/抗血栓形成结合以实现期望的材料表面抗微生物/防污性质，本文中的技术至少具有以下优点：(i)抗微生物剂/抗血栓形成剂离子结合到阴离子TPU聚合物基材上实现了活性剂的不滤出或受控释放；(ii)聚合物基材已具有用于结合活性剂的阴离子官能性并且无需对聚合物基材涂底料(例如，化学或等离子体处理)，这将简化医疗装置制造过程并显著降低转化成本；(iii)阳离子抗微生物剂和/或抗血栓形成剂不仅在阴离子TPU表面上而且在本体阴离子TPU中离子结合，以向装置表面提供潜在的连续且长期的抗微生物剂/抗血栓形成剂。
此外，阳离子不透射线剂，包括但不限于钡和铋阳离子，也可与聚氨酯的阴离子官能部分离子结合以提供医疗制品所期望的辐射不透明性。
阴离子改性剂可包括一个或多个–SO3 -官能部分。具有–SO3 -官能部分的阴离子改性剂的非限制性示例包括双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠盐、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠盐、或其组合。
阴离子改性剂可包括一个或多个–COO-官能部分。具有–COO-官能部分的阴离子改性剂的非限制性示例包括2,2-双(羟甲基)丙酸、2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)、或其组合。
阴离子改性剂可包括多于一个的官能部分，其中官能部分为–COO-、–SO3 -、或其组合。阴离子改性剂的非限制性示例包括双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠盐、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠盐、2,2-双(羟甲基)丙酸、2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)、或其组合。
在一个或多个实施方式中，阴离子改性剂作为侧链并入。在一个实施方式中，作为侧链并入的阴离子改性剂包括2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠盐；N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠；或其组合。
在一个或多个实施方式中，阴离子改性剂并入主链中。在一个实施方式中，并入主链中的阴离子改性剂包括双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐2,2-双(羟甲基)丙酸；2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)；或其组合。
在一个或多个实施方式中，如本文所讨论的，阴离子改性剂作为侧链并入并且被并入到主链中。
在一个或多个实施方式中，本文中的医疗制品有效减少血栓形成和/或细菌生物膜。在一个或多个实施方式中，医疗制品由于细菌、蛋白质和血液组分的离子排斥而被动地减少血栓形成和/或细菌生物膜形成。
本文所述的聚氨酯可以通过常规的热塑性塑料制作技术制成膜、管材和其它形式，其包括熔体流延(casting)、配混、挤出/共挤出、模塑等。本文所述的聚氨酯可以用于PICC、PIVC和CVC。聚合物根据需要可以在其中并入常规的稳定剂、添加剂(例如不透射线的填料)、和/或加工助剂。这些材料的量将根据聚氨酯的应用而变化，但是如果存在时，通常的量的范围是最终化合物的0.1重量％到50重量％。
包括低表面能改性低聚物的聚氨酯
任选地，本文中的聚氨酯可进一步包括低表面能改性低聚物以提供进一步的表面增强，如2019年9月20日提交的(WO 2020/068617 A1和WO 2020/068619 A1)一般转让的共同在审的美国序列号16/577824和16/577826(通过引用并入本文)中描述的。低表面能改性聚氨酯材料的优点是其不粘的疏水表面可以提供抗微生物、自润滑和/或防污性质。
包含低表面能改性低聚物的聚氨酯可通过二异氰酸酯、二醇扩链剂、至少一种聚二醇、离子带电的改性剂和低表面能改性低聚物的反应产生。在一个实施方式中，改性聚氨酯包含在25重量％到75重量％范围内的硬链段含量和在75重量％到25重量％范围内的软链段含量。
包含低表面能改性低聚物的聚氨酯的聚合可以是一步式或两步式共聚过程。此过程可能需要催化剂、溶剂、其它添加剂、或其组合。此合成也可以通过本领域技术人员所理解的利用或不利用催化剂/溶剂的多种其它合成技术实现。
低表面能改性低聚物含有迁移到聚氨酯表面以使所得医疗制品具有期望的表面性质的官能部分。低表面能改性低聚物的非限制性示例包括氟醚、硅酮、或其组合。在一个或多个实施方式中，低表面能修饰低聚物具有至少一个，优选两个醇部分(C-OH)。
主链的低表面能改性低聚物可包括含二醇的全氟聚醚。
在一个或多个实施方式中，含二醇的全氟聚醚具有以下结构。
HO(CH2CH2O)pCH2CF2O(CF2CF2O)q(CF2O)rCF2CH2(OCH2CH2)pOH
其中p+q+r的总值使得低聚物的氟含量可以在55重量％到60重量％的范围内，并且低聚物的平均分子量在1500到2200Da的范围内。
示例性的含二醇的全氟聚醚(PFPE)可以是以商标名E10-H出售的商业产品，它是二醇封端的乙氧基化PFPE，平均分子量约为1700Da且氟含量约为57％w/w。
作为侧链的低表面能改性低聚物可包含单官能的聚硅氧烷。在一个或多个实施方式中，单官能的聚硅氧烷是具有以下结构的单二醇封端的聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
其中s可以在5到200的范围内。
示例性单二醇封端的聚二甲基硅氧烷可以是以产品代码MCR-C61、MCR-C62和MCR-C63出售的商业产品。MCR-C62的平均分子量为5000Da(s在62-63范围内)，MCR-C61的平均分子量为1000Da(s在8-9范围内)，以及MCR-C63的平均分子量为15000Da(s在197-198范围内)。在一个或多个实施方式中，作为侧链的低表面能修饰低聚物是MCR-C62。
活性剂与聚氨酯型树脂的结合
在一个或多个实施方式中，聚氨酯型树脂通过离子结合与阳离子剂结合。在各种实施方式中，阳离子剂包括以下中的一种或多种：抗微生物剂、润滑剂、不透射线剂、和抗血栓剂。
可用于与聚氨酯的阴离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阳离子抗生素。阳离子抗生素的非限制性示例包括醋酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰、磺胺嘧啶银、苯扎氯铵、西吡氯铵、或其组合。另外，阳离子含季铵和胍的杀生物剂、阳离子抗微生物聚合物、抗微生物肽、或肽模拟物以及防污磷脂或磷脂模拟物也可与聚氨酯的阴离子官能部分离子结合，以提供增强的表面性质的优点，包括抗微生物和/或防污。
此外，阳离子不透射线剂，例如钡和铋阳离子，也可以与聚氨酯的阴离子官能部分进行离子结合，以提供医疗制品所期望的辐射不透明性。活性剂的离子结合可以通过溶液吸胀技术或本体混合(例如，热配混或溶剂混合)技术实现。因此，阳离子抗微生物剂、抗血栓形成剂、和/或不透射线剂将不仅离子结合在阴离子TPU表面上，而且离子结合在本体阴离子TPU中，以使所得的医疗装置具有所期望的性质，包括抗微生物、防污、和/或辐射不透明性。
在一个实施方式中，阳离子抗微生物剂是醋酸洗必泰。在一个实施方式中，离子结合是通过溶液吸胀技术实现的。
在一个或多个实施方式中，本文中的医疗制品有效地提供抗微生物和/或防污活性。在一个或多个实施方式中，医疗制品主动提供增强的表面性质，包括抗微生物和/或防污活性。
实现阳离子剂与聚氨酯型树脂离子结合的技术包括但不限于：溶液吸胀技术和本体混合技术。
根据一个或多个实施方式，本体混合技术包括热配混技术或溶剂混合技术。
根据其它实施方式，溶液吸胀技术包括：将阴离子改性剂的一部分去质子化，并将聚氨酯型树脂浸泡在阳离子剂的溶液中。
在一个实施方式中，溶液吸胀技术还包括：在对所述阴离子改性剂的一部分去质子化之前使聚氨酯型树脂溶胀，并在将聚氨酯型树脂浸泡在阳离子剂的溶液中之前漂洗聚氨酯型树脂。
用于聚氨酯合成的通用程序
本文讨论的聚氨酯是通过一步式共聚过程，使用中试规模聚氨酯(PU)处理器来制备的。此反应不使用催化剂或溶剂。将约7.5kg总量的聚二醇(例如，PTMEG)、低表面能改性低聚物(例如，E10-H，任选的)、阴离子改性剂(一种或多种)(例如，BHMBA和/或)和扩链剂(一种或多种)(例如，1,4-丁二醇)进料到PU处理器的B槽(2.5加仑的全槽容量，具有再循环回路)，并且在设定温度下通过槽搅拌器充分混合，直至阴离子改性剂(一种或多种)BHMBA(固体粉末)和/或/>(黏性液体)完全溶解在聚二醇/扩链剂混合物中；将二异氰酸酯(例如，MDI，与B槽二醇混合物完全反应所计算的量)进料到PU处理器的A槽(2.5加仑全槽容量，具有再循环回路)；在反应过程中，B槽材料和A槽材料都以受控的供料速率泵送通过它们单独的供料管线以实现1.0-1.1的异氰酸酯指数；在一个或多个实施方式中，异氰酸酯指数是1.02；B流和A流二者是通过它们各自的注射器连续注入8cc混合头中，以高转子速度来进行充分混合并倾倒入硅酮盘(用Telfon片材覆盖)中；整个PU处理器系统(包括A/B槽、填充/供料/再循环/排料管线、注射器和混合头)保持在50-90℃的温度(各种区域温度控制)，并且在运行过程中将槽抽真空<100mmHg；将填充有PU反应物混合物的硅酮盘送过150℉链条式平炉，并且使用10-20min固化时间来实现完全反应；所得的白色/黄色PU厚片的尺寸是7.7in×3.5in×0.3in。PU厚片随后被研磨成颗粒形式以供下游配混和挤出/共挤出过程。
将PU颗粒/碎屑挤出成条片以供阳离子活性剂的机械的结合和其它表征。
表I.聚氨酯树脂的示例性配方，以成分总和是100％为前提。
示例性的聚氨酯型树脂
医疗制品是由聚氨酯型树脂形成的，其是以下成分的反应产物：二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和包含一个或多个–SO3 -和–COO-官能团的阴离子改性剂，其中阴离子改性剂并入到主链中、作为侧链、或两者。在一个或多个实施方式中，聚二醇是一种或多种聚亚烷基二醇，其可包括聚四亚甲基醚二醇。所得的聚氨酯型树脂是基于成分的无规共聚物。树脂的硬链段含量在25重量％到75重量％的范围内，并且软链段含量在75重量％到25重量％的范围内。
使用以下成分，预期了各种聚合物链段(A)-(D)：二异氰酸酯包括4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)；二醇扩链剂包括1,4-丁二醇；聚二醇包括平均MW在250Da到2900Da(n＝3–40)范围内的聚四亚甲基醚二醇(PTMEG)；并且阴离子改性剂包括2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)，其作为阴离子二醇扩链剂引入并且是聚氨酯硬链段的一部分，和/或双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐其作为阴离子多元醇引入并且是聚氨酯软链段的一部分。在一个或多个实施方式中，聚氨酯型树脂是阴离子聚氨酯型树脂，其是包含下面的链段(A)、(B)和(C)与(D)中之一或二者的无规共聚物。
(A)其中n在3到40的范围内；
(B)
(C)
(D)
在一个或多个实施方式中，聚氨酯型树脂是包含低表面能改性低聚物的阴离子聚氨酯型树脂，其是包含使用以下成分的各种聚合物链段(A)-(F)的无规共聚物：二异氰酸酯包括4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)；二醇扩链剂包括1,4-丁二醇；聚二醇包括平均MW在250Da到2900Da(n＝3–40)范围内的聚四亚甲基醚二醇(PTMEG)；阴离子改性剂包括2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)和/或双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐并且低表面能改性低聚物包括含二醇的全氟聚醚和/或单官能的聚硅氧烷。在一个或多个实施方式中，聚氨酯型树脂是包括以下(A)、(B)链段；(C)与(D)中之一或两者；和(E)与(F)中之一或两者的无规共聚物。
(A)其中n在3到40的范围内；
(B)
(C)
(D)
(E)其中p+q+r的总和使得低聚物的氟含量在55重量％到60重量％的范围内，并且低聚物的平均分子量在1500到2200Da的范围内；
(F)其中s在5到200的范围内
聚氨酯医疗制品
医疗制品可以是流体路径的任何塑料零件。示例性医疗制品(其可以由本文公开的聚氨酯形成)可以是导管；针/无针连接器；或者管材的部件。示例性装置是：中心静脉导管、外围插入中心导管、和外围静脉内导管。导管管材可以通过配混和挤出/共挤出过程形成。在配混过程中，将本文所述的合成的聚氨酯的颗粒，和任选的不透射线的填料同时加入双螺杆配混机中。混合比可以通过重力多供料器系统来控制和调节。将混合的聚氨酯熔体(送过多个加热区)连续送过口模(die)，冷却槽，和随后通过拉出器-造粒机切割成规则尺寸的粒料。将所收集的粒料用于供料到挤出机/共挤出机来形成导管，这取决于管材的具体构造。
由本文公开的阴离子聚氨酯树脂形成的医疗制品可潜在地具备固有的抗微生物和/或防污表面性质——由于细菌、蛋白质和血液组分的离子排斥。
可用于与聚氨酯的阴离子官能部分结合的抗微生物剂包括任意阳离子抗生素，例如，醋酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰、磺胺嘧啶银、苯扎氯铵、西吡氯铵等。另外，阳离子含季铵和胍的杀生物剂、阳离子抗微生物聚合物、抗微生物肽或肽模拟物以及防污磷脂或磷脂模拟物也可与聚氨酯的阴离子官能部分离子结合，以主动和/或被动提供增强的表面性质的优点，包括抗微生物和/或防污。此外，阳离子不透射线剂，例如钡和铋阳离子，也可以与聚氨酯的阴离子官能部分离子结合以提供医疗制品所期望的辐射不透明性。活性剂的离子结合可以通过溶液吸胀技术或本体混合技术实现。在一个或多个实施方式中，本体混合技术包括热配混技术和溶剂混合技术。因此，阳离子抗微生物剂、抗血栓形成剂和/或不透射线剂将不仅离子结合在阴离子TPU表面上，而且离子结合在本体阴离子TPU中，以使所得的医疗装置具有所期望的性质，包括抗微生物、防污和/或辐射不透明性。
实施方式
下面列出了各自实施方式。将理解下面所列的实施方式可以与根据本发明范围内的全部方面和其它实施方式组合。
实施方式(a).由聚氨酯型树脂形成的医疗制品，所述树脂是包括以下的成分的反应产物：二异氰酸酯；二醇扩链剂；聚二醇；和并入到由二异氰酸酯、聚二醇和二醇扩链剂形成的聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链、或二者的阴离子改性剂，聚氨酯型树脂具有范围在25重量％到75重量％内的硬链段含量，并且树脂的软链段含量在75重量％到25重量％的范围内。
实施方式(b).实施方式(a)的医疗制品，其有效减少血栓形成和/或细菌生物膜形成。
实施方式(c).实施方式(b)的医疗制品，其由于细菌、蛋白质和血液组分的离子排斥而有效减少血栓形成和/或细菌生物膜形成。
实施方式(d).实施方式(a)至(c)中任一个的医疗制品，其中阴离子改性剂包括–SO3 -活性部分。
实施方式(e).实施方式(d)的医疗制品，其中阴离子改性剂包括：双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠盐；N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠；或其组合。
实施方式(f).实施方式(a)至(c)中任一个的医疗制品，其中阴离子改性剂包括–COO-活性部分。
实施方式(g).实施方式(f)的医疗制品，其中阴离子改性剂包括：2,2-双(羟甲基)丙酸；2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)；或其组合。
实施方式(h).实施方式(a)至(g)中任一个的医疗制品，其中阴离子改性剂以大于或等于聚氨酯型树脂的总组成0.01重量％的量存在。
实施方式(i).实施方式(a)至(h)中任一个的医疗制品，其中阴离子改性剂以小于或等于聚氨酯型树脂的总组成75重量％的量存在。
实施方式(j).实施方式(a)至(i)中任一个的医疗制品，其中二异氰酸酯选自：脂肪族二异氰酸酯、脂环族二异氰酸酯和芳香族二异氰酸酯。
实施方式(k).实施方式(a)至(j)中任一个的医疗制品，其中二异氰酸酯选自：4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、甲苯二异氰酸酯(TDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、亚甲基-双(4-环己基异氰酸酯)(HMDI)、和其组合。
实施方式(l).实施方式(a)至(k)中任一个的医疗制品，其中二醇扩链剂选自：乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、新戊二醇、和具有高达10个碳原子的脂环族二醇。
实施方式(m).实施方式(a)至(l)中任一个的医疗制品，其中聚二醇选自：聚亚烷基二醇、聚酯二醇、聚碳酸酯二醇、及其组合。
实施方式(n).实施方式(a)至(m)中任一个的医疗制品，其中聚二醇包括聚亚烷基二醇。
实施方式(o).实施方式(a)至(n)中任一个的医疗制品，其中聚亚烷基二醇包括聚四亚甲基醚二醇。
实施方式(p).实施方式(a)至(o)中任一个的医疗制品，其中反应产物的成分主要由以下构成：作为二异氰酸酯的4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)；作为二醇扩链剂的1,4-丁二醇；作为聚二醇的聚四亚甲基醚二醇；和作为阴离子改性剂的2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)和/或双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐
实施方式(q).实施方式(a)至(p)中任一个的医疗制品，其中聚氨酯型树脂通过离子结合与阳离子剂结合。
实施方式(r).实施方式(q)的医疗制品，其中离子结合是通过包括溶液吸胀技术或本体混合技术的技术实现的。
实施方式(s).实施方式(r)的医疗制品，其中本体混合技术包括热配混技术和溶剂混合技术。
实施方式(t).实施方式(r)的医疗制品，其中溶液吸胀技术包括：将阴离子改性剂的一部分去质子化，并将聚氨酯型树脂浸泡在阳离子剂的溶液中。
实施方式(u).实施方式(t)的医疗制品，其中溶液吸胀技术还包括：在对所述阴离子改性剂的一部分去质子化之前使聚氨酯型树脂溶胀，并在将聚氨酯型树脂浸泡在阳离子剂的溶液中之前漂洗聚氨酯型树脂。
实施方式(v).实施方式(q)至(u)中任一个的医疗制品，其中阳离子剂包括以下中的一种或多种：抗微生物剂、润滑剂、不透射线剂、和抗血栓剂。
实施方式(w).实施方式(v)的医疗制品，包括抗微生物剂、抗血栓剂、或其组合，其有效地提供抗微生物和/或防污活性。
实施方式(x).实施方式(q)至(w)中任一个的医疗制品，其有效地主动提供增强的表面性质，包括抗微生物和/或防污活性。
实施方式(y).实施方式(q)至(x)中任一个的医疗制品，其中阳离子剂包括以下中的一种或多种：醋酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰、磺胺嘧啶银、苯扎氯铵、西吡氯铵、阳离子含季铵和胍的杀生物剂、阳离子抗微生物聚合物、抗微生物肽或肽模拟物、和防污磷脂或磷脂模拟物。
实施方式(z).实施方式(v)的医疗制品，包括不透射线剂，所述不透射线剂包括钡阳离子、铋阳离子、或其组合，其有效地提供医疗制品辐射不透明性。
实施方式(aa).实施方式(a)的医疗制品，其中反应产物的成分还包括：并入到由二异氰酸酯、聚二醇、阴离子改性剂、和二醇扩链剂形成的聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链、或二者的低表面能改性低聚物。
实施方式(bb).实施方式(aa)的医疗制品，其中改性低聚物具有醇(C-OH)部分和官能部分。
实施方式(cc).实施方式(bb)的医疗制品，其中官能部分包括氟醚、硅酮、或其组合。
实施方式(dd).实施方式(aa)至(cc)中任一个的医疗制品，其中低表面能改性低聚物以聚氨酯型树脂的总组成在约0.1重量％到约10重量％的范围内的量存在。
实施方式(ee).医疗制品，其包含聚氨酯型树脂，所述树脂是包含如下链段(A)、(B)、和(C)与(D)中之一或二者的无规共聚物：
(A)其中n在3到40的范围内；
(B)
(C)
(D)
其中树脂的硬链段含量在25重量％到75重量％的范围内，并且软链段含量在75重量％到25重量％的范围内；聚氨酯型树脂具有0.01至2.0mmol/g的总离子交换容量。
实施方式(ff).输注疗法的方法，包括：输注来自根据实施方式(a)至(ee)中任一个的医疗制品的材料。
实施例
实施例1
阴离子热塑性聚氨酯(TPU)树脂是根据表2，通过一步式共聚过程(无催化剂或溶剂)，使用上文所述的中试规模聚氨酯(PU)处理器根据上文所示的示例性配方I C来制造的。根据表2，示例性配方以MDI作为芳香族二异氰酸酯、以聚四亚甲基醚二醇(平均分子量为500–1000Da的PTMEG)、1,4-丁二醇的组合作为扩链剂、以E10-H作为任选的低表面能改性低聚物、和以2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)或双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐/>作为阴离子改性剂。还制造了无阴离子改性剂的参照聚氨酯。表2显示了基准参照和阴离子TPU共聚物组成。/>
表2.
表3显示了根据表2中的示例的共聚反应的凝胶温度和凝胶时间。
表3.
将参照PU-A vs.CP-1和CP-2的合成以及参照PU-B vs.CP-3的合成进行比较，清楚地表明在共聚过程中并入阴离子改性剂BHMBA(引入为扩链剂硬链段)提高了反应速率并降低了聚合凝胶时间；BHMBA含量越高导致凝胶时间越短；通过将参照FPU vs.FCP-1和FCP-2的合成进行比较，观察到了类似的趋势。
将参照PU-B vs.SP-2、SP-3和SP-4的合成以及参照PU-A vs.SP-1的合成进行比较，表明在共聚过程中并入阴离子改性剂(引入为多元醇软链段)也提高了反应速率并降低了聚合凝胶时间。
实施例2
测试
离子交换容量的计算。阴离子TPU的离子交换容量(mmol/gm)可以根据表4所示的共聚物组成容易计算出来。
表4.
示例 TPU共聚物中阴离子改性剂含量 离子交换容量(mmol/gm)
CP-1 0.96wt.％ 0.065
CP-2 2.48wt.％ 0.167
CP-3 5.80wt.％ 0.391
SP-1 4.49wt.％ 0.106
SP-2 8.39wt.％ 0.199
SP-3 15.33wt.％ 0.363
SP-4 23.00wt.％ 0.544
SP-5 11.54wt.％ 0.273
FCP-1 0.98wt.％ 0.066
FCP-2 1.58wt.％ 0.107
参照PU-A 无 0
参照PU-B 无 0
参照FPU 无 0
以表2为例，TPU厚片(尺寸为约7.7in×3.5in×0.3in)是由上文提到的中试规模PU处理器和链条式平炉固化系统来生产的，其随后研磨成颗粒形式并挤出成条片以供材料物理性质表征。条片厚度是0.007–0.010in。
拉伸性质测试。参照和阴离子PU条(厚度为0.007–0.010in)二者的拉伸性质是使用Instron表征的。测试是在室内条件(23℃,50％RH,和>40h平衡时间)下执行的，其提供在表5中(每个数据是10个测量值的平均值)。
表5.
测试还在体内置留条件(37℃，盐水溶液平衡4小时)下执行，其提供在表6中(每个数据是10个测量值的平均值)。软化率是根据下面的等式(1)定义的。
表6.
将参照PU-A与阴离子TPU CP-1和CP-2在室内条件下的拉伸性质进行比较，表明在将羧基化阴离子改性剂BHMBA引入为扩链剂硬链段的一部分的情况下，室内条件下的材料拉伸性质以及材料刚度没有显著变化。通过将参照FPU与阴离子TPU FCP-1和FCP-2的拉伸性质进行比较，观察到了类似的趋势。然而，当BHMBA含量更为显著地增加(即，CP-3中的5.8wt.％)时，与参照PU-B相比，在室内条件下的材料极限拉伸强度降低。
将参照PU-B与阴离子TPU SP-2、SP-3和SP-4在室内条件下的拉伸性质进行比较，表明在将磺化阴离子改性剂引入为多元醇软链段的一部分的情况下，在室内条件下的材料极限拉伸强度和极限拉伸应变均降低；磺化含量越高导致极限拉伸强度和极限拉伸应变降低得越多；另外，材料变得更加坚硬(杨氏模量增加)。通过将参照PU-A和阴离子TPU SP-1的拉伸性质进行比较，观察到了类似的趋势。/>
将参照PU-A与阴离子TPU CP-1和CP-2在体内置留条件下的拉伸性质进行比较，表明在将羧基化阴离子改性剂BHMBA引入为扩链剂硬链段的一部分的情况下，体内置留条件下的材料拉伸性质(极限拉伸强度和极限拉伸应变)没有显著变化。然而，在体内置留条件下材料杨氏模量(刚度)降低，导致材料软化率更高。通过将参照FPU与阴离子TPU FCP-1和FCP-2的拉伸性质进行比较，观察到了类似的趋势。再次，当BHMBA含量更为显著地增加(即，CP-3中的5.8wt.％)时，与参照PU-B相比，体内置留条件下的材料极限拉伸强度显著降低(即，4416psi)。
将参照PU-B与阴离子TPU SP-2、SP-3和SP-4在体内置留条件下的拉伸性质进行比较，表明在将磺化阴离子改性剂引入为多元醇软链段的一部分的情况下，体内置留条件下的材料极限拉伸强度降低；磺化含量越高导致极限拉伸强度降低得越多；当/>含量显著增加(即，SP-4中的23wt.％)时，相应地，体内置留条件下的材料极限拉伸强度显著降低(即，1804psi)；这是由于磺化官能团的高吸水性，这将在下一节中进一步讨论。另外，随着磺化阴离子改性剂/>的增加，室内条件下的材料杨氏模量(刚度)显著增加，而体内置留条件下的材料杨氏模量(刚度)降低，导致材料软化率显著增加。
总之，在引入羧基化阴离子改性剂BHMBA或磺化阴离子改性剂后，新型阴离子TPU表现出用于医疗装置应用的令人期望的拉伸性质。
吸水率。参照和本发明的阴离子PU条通过下面的程序来进行吸水率测量：(i)将条(每组条形材料有5个复制品)切割成矩形；(ii)将全部的样品切割条在95℃下真空烘箱中干燥过夜；(iii)称重每个干燥切割条；(iv)将每个干燥切割条浸入37℃去离子水中4h；(v)将切割条从水中取出后，立即使用纸巾擦掉表面的游离水并且重新称重浸透的切割条；(vi)记录全部的水合前和水合后重量数据并且基于下面的等式(2)计算吸水率。
表7显示了吸水率数据(每个数据是5个测量值的平均值)。
表7.
表7显示参照PU-A和参照PU-B显示出相似的吸水率，尽管它们具有不同的软链段含量；在将羧基化阴离子改性剂BHMBA引入为扩链剂硬链段(CP-1、CP-2和CP-3)的一部分的情况下，材料吸水率略有增加；羧基化含量越高导致吸水率越高；在将磺化阴离子改性剂引入为多元醇软链段(SP-1、SP-2、SP-3、SP-4和SP-5)的一部分的情况下，材料吸水率显著增加；磺化含量越高导致吸水率越高；例如，含23wt.％的的SP-4显示出非常高的吸水率，为47.29％。
热重分析(TGA)。参照和本发明的阴离子TPU颗粒/碎屑使用TA Instruments TGAQ 500来进行分析。为了进行测试，将3mg的每个样品在氮气中以10℃/min从25℃加热到800℃。图2和图3显示了与参照TPU PU-A和PU-B相比的新型羧基化TPU(CP-1、CP-2和CP-3)和新型磺化TPU(SP-1、SP-2、SP-3、SP-4和SP-5)的TGA曲线。表8显示了参照和本发明的阴离子TPU材料两者的降解温度(基于1％和5％的重量损失)。
表8.
示例 1％重量损失的降解T(℃) 5％重量损失的降解T(℃)
CP-1 273.90 299.47
CP-2 282.81 302.63
CP-3 258.06 277.15
SP-1 272.42 298.09
SP-2 272.09 295.22
SP-3 263.65 292.08
SP-4 257.79 291.55
SP-5 266.29 294.30
参照PU-A 278.29 300.16
参照PU-B 283.99 303.89
表8表明将羧基化阴离子改性剂BHMBA引入为扩链剂硬链段(CP-1、CP-2和CP-3)的一部分，或将磺化阴离子改性剂引入为多元醇软链段(SP-1、SP-2、SP-3、SP-4和SP-5)的一部分，材料热降解温度与参照PU-A和参照PU-B相比是相当的或仅略有降低。这表明本发明的阴离子TPU具备下游加工所期望的热性质，例如热配混以及条挤出和管材挤出。
熔体流动指数。参照和本发明的阴离子TPU颗粒/碎屑使用Zwick/Roell挤出塑度计来表征熔体流动指数。此设备的挤出筒直径是9.55mm(长度为170mm)和活塞直径是9.48mm(重量为325g)。将五(5)g的每个预先干燥的(在95 110℃下干燥12小时以上)样品用于在220℃下执行测试，使用5kg负荷重量和300秒预热时间。表9显示了参照和本发明的阴离子TPU材料二者的熔体质量流动速率、熔体体积流动速率和熔体密度。
表9.
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表9表明将羧基化阴离子改性剂BHMBA引入为扩链剂硬链段的一部分，或将磺化阴离子改性剂引入为多元醇软链段的一部分，导致阴离子TPU仍然具备良好的熔体流动性质以供下游加工，例如热配混以及条挤出和管材挤出。另外，磺化阴离子改性剂/>的引入导致材料熔体密度增加。
分子量。使用凝胶渗透色谱/多角度光散射仪(GPC-MALS)对参照和本发明的阴离子TPU颗粒/碎屑的分子量进行表征。将样品溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，离心，并稀释至5mg/mL。将其注入(200微升体积)含0.1M LiBr的N,N-二甲基甲酰胺流动相中，并流经两(2)个300mm Agilent 5μM PLgel混合式C柱将其按分子量分离。Wyatt T-REX和Helios II检测器分别用于测量光散射和差示折射率。Wyatt Astra用于分析检测器输出并计算分子量结果。聚苯乙烯标准用于校准。表10显示了参照和本发明的阴离子TPU材料两者的数均分子量(Mn)、重均分子量(Mw)和多分散性指数(PDI)。
表10.
表10表明将羧基化阴离子改性剂BHMBA引入为扩链剂硬链段(CP-1、CP-2和CP-3)的一部分，聚合物分子量相比参照PU-A和参照PU-B是降低的，但仍然相当高(Mn>10K Da)，以提供材料期望的拉伸性质(如先前拉伸性质章节中显示的数据)；另外，对于这些羧基化TPU，也观察到了类似的PDI。与参照PU-A和参照PU-B相比，将磺化阴离子改性剂引入为多元醇软链段(SP-1、SP-2、SP-3、SP-4和SP-5)的一部分也降低了聚合物分子量，但再次，这些磺化TPU的分子量足够高(Mn>10K Da)，以提供材料期望的拉伸性质(如先前拉伸性质章节中显示的数据)；另外，这些磺化TPU显示出更高的多分散性指数。
基于羧化TPU基材的阳离子抗微生物剂的离子结合和洗脱。参照(PU-A和FPU)和羧基化阴离子(CP-1、CP-2、FCP-1和FCP-2)TPU条均被用作聚合物基材，而醋酸洗必泰被用作阳离子抗微生物剂以供结合和洗脱研究。
吸胀试片：将参照和羧基化阴离子TPU的条片(厚度为0.007-0.010in)切割成矩形试片(约5cm2的矩形面积)；通过在室温下将试片在50/50v/v％的甲醇/二氧戊环溶液中浸泡30分钟来预溶胀；然后在35℃下将试片浸泡在50mM的Tris碱缓冲溶液(90/10v/v％的甲醇/水)中120分钟进行阴离子官能性的去质子化；然后在室温下将试片在10mL甲醇中浸泡1分钟以漂洗掉Tris碱缓冲溶液；然后将试片浸泡在10mL装载溶液中：装载溶液包含在30/70v/v％的甲醇/水中的活性剂并在40℃下使用24小时；活性剂包含醋酸洗必泰(100mM)/柠檬酸钠(1mM)；在此装载过程中，试片被放置在定轨振荡器上；装载后，将试片在室温下浸泡在10mL甲醇中1分钟以漂洗掉装载溶液；最后，将试片在通风厨中于室温下干燥过夜以闪蒸掉残留的甲醇溶剂。
人血清中的洗必泰洗脱：在37℃下将如上所述的装载有洗必泰的试片浸泡在包含60/40v/v％的人血清/磷酸盐缓冲盐水的洗脱介质中(在定轨振荡器上@150RPM)，持续的时间间隔为3h、6h、24h、48h、96h和168h。在每个指定的时间间隔处，移出先前的洗脱介质以供高效液相色谱(HPLC)进行洗必泰洗脱分析和定量，而新鲜的洗脱介质用于下一个时间间隔。洗必泰洗脱被定义为从聚合物试片洗脱的洗必泰的质量/单位面积的试片样品，单位为μg/cm2。
洗必泰洗脱后提取：在7天的人血清洗脱测试后，在37℃下使用含有0.3/70/30v/v/v％的三氟乙酸/乙腈/水的提取介质24小时(在定轨振荡器上@150RPM)完全提取每个试片中剩余的洗必泰，然后通过HPLC对每个试片中剩余的洗必泰进行分析和定量；洗必泰剩余(remain)被定义为聚合物试片中剩余的洗必泰的质量/单位面积的试片样品，单位为μg/cm2。
洗必泰装载计算：可通过加和总的洗必泰人血清洗脱(加上所有洗脱时间点)和洗必泰剩余(通过洗脱后提取)来计算试片上的洗必泰初始装载。
表11显示了通过吸胀法得到的参照(PU-A和FPU)和羧基化阴离子(CP-1、CP-2、FCP-1和FCP-2)TPU两者的洗必泰初始装载数据(3次重复的平均数)。
表11.
示例 洗必泰初始装载(μg/cm2)
CP-1 94.7
CP-2 353.3
FCP-1 160.8
FCP-2 215.6
参照PU-A 65.7
参照FPU 22.3
表11表明无阴离子官能性的对照聚合物(参照PU-A和参照FPU)在聚合物条吸胀后表现出低的洗必泰装载(仅约50μg/cm2或更低)，其是在吸胀期间截留在聚合物基质内的未结合的游离洗必泰。然而，由于羧基化官能团与洗必泰之间的离子相互作用，羧基化阴离子聚合物(CP-1、CP-2、FCP-1和FCP-2)在聚合物条吸胀后表现出提高得多的洗必泰装载。正如预期的那样，阴离子含量越高导致洗必泰的装载越高；例如，CP-2的羧基化含量最高，因此洗必泰的最高装载为353.3μg/cm2。
表12显示了参照(PU-A和FPU)和羧基化阴离子(CP-1、CP-2、FCP-1和FCP-2)TPU两者的在人血清中的洗必泰洗脱和洗必泰剩余数据(3次重复的平均值)。
表12.
图4显示了无阴离子官能性的对照聚合物(参照PU-A和参照FPU)和羧基化阴离子聚合物(CP-1、CP-2、FCP-1和FCP-2)于一段时间内在人血清中累积的洗必泰洗脱。
表12和图4显示了无阴离子官能性的对照聚合物(参照PU-A和参照FPU)和羧基化阴离子聚合物(CP-1、CP-2、FCP-1和FCP-2)的洗必泰洗脱分布。对于无阴离子官能性的对照聚合物(参照PU-A和参照FPU)，大多数装载的洗必泰在前24h内洗脱出来，而第1天后留在聚合物基质内的洗必泰的量最小。因此，聚合物不显示出受控释放。对于羧基化阴离子聚合物(CP-1、CP-2、FCP-1和FCP-2)，只有一小部分装载的洗必泰在洗脱实验过程中洗脱出来，这可能是截留在聚合物基质内的未结合和/或弱结合的洗必泰；大多数装载的洗必泰留在聚合物基质中而没有洗脱出来。剩余的洗必泰在羧基化阴离子聚合物基质中离子结合，并且由于羧酸是弱酸且其反离子不易解离，因此没有洗脱出来。
低pH盐水中的洗必泰洗脱：在37℃下将如前所述的装载有洗必泰的羧基化阴离子TPU试片CP-2和FCP-2浸泡在洗脱介质——包含在常规盐水溶液中的0.01％三氟乙酸(pH～2.2)——中(在定轨振荡器上@150RPM)3h、6h、24h、48h、96h和168h的时间间隔。在每个指定的时间间隔处，移出先前的洗脱介质以供HPLC进行洗必泰洗脱分析和定量，而新鲜的洗脱介质用于下一个时间间隔。洗必泰洗脱被定义为从聚合物试片洗脱的洗必泰的质量/单位面积的试片样品，单位为μg/cm2。
洗必泰洗脱后提取：在7天的低pH盐水溶液洗脱测试后，在37℃下使用含有0.3/70/30v/v/v％的三氟乙酸/乙腈/水的提取介质24小时(在定轨振荡器上@150RPM)完全提取每个试片中剩余的洗必泰，然后通过HPLC对每个试片中剩余的洗必泰进行分析和定量；洗必泰剩余被定义为聚合物试片中剩余的洗必泰的质量/单位面积的试片样品，单位为μg/cm2。
洗必泰装载计算：可通过加和总的洗必泰低pH盐水溶液(加上所有洗脱时间点)和洗必泰剩余(通过洗脱后提取)来计算试片上的洗必泰初始装载。
表13显示了CP-2和FCP-2的洗必泰初始装载数据(3次重复的平均值)。
表13.
示例 洗必泰初始装载(μg/cm2)
CP-2 356.8
FCP-2 256.1
表13中的洗必泰初始装载数据与表11中的数据水平相当，因为样品通过的是相同的洗必泰吸胀过程。
表14显示了CP-2和FCP-2在低pH盐水中的洗必泰洗脱和洗必泰剩余数据(3次重复的平均值)。
表14.
图5显示了羧基化阴离子TPU材料CP-2和FCP-2在低pH盐水洗脱介质中的洗必泰累积洗脱vs.时间(出于比较目的，此处也再次绘制了图4所示的人血清中CP-2和FCP-2洗脱的曲线)。
表14和图5显示，通过使用低pH洗脱介质，洗必泰从羧基化阴离子TPU材料CP-2和FCP-2的洗脱得到显著提高。这可能是因为羧酸是弱酸且其反离子不易在人体血清中解离释放。然而，使用低pH洗脱介质，洗脱介质中的强酸可与聚合物材料的羧基化官能团竞争且更优选地与洗必泰阳离子结合，从而迫使洗必泰阳离子释放到低pH洗脱介质中。
基于磺化TPU基材的阳离子抗微生物剂的离子结合和洗脱。磺化阴离子(SP-2、SP-3、SP-4和SP-5)TPU条被用作聚合物基材，而醋酸洗必泰被用作阳离子抗微生物剂以供结合和洗脱研究。
吸胀试片：将磺化阴离子TPU的条片(厚度为0.007-0.010in)切割成矩形试片(约5cm2的矩形面积)；通过在室温下将试片在甲醇中浸泡30分钟来预溶胀；然后在35℃下将试片浸泡在50mM的Tris碱缓冲溶液(90/10v/v％的甲醇/水)中120分钟进行阴离子官能性的去质子化；然后在室温下将试片在10mL甲醇中浸泡1分钟以漂洗掉Tris碱缓冲溶液；然后在40℃下将试片浸泡在10mL的在甲醇溶液中的400mM醋酸洗必泰中24小时以供阳离子抗微生物装载；在此装载过程中，试片被放置在定轨振荡器上；装载后，将试片在室温下浸泡在10mL甲醇中1分钟以漂洗掉装载溶液；最后，将试片在通风厨中于室温下干燥过夜以闪蒸掉残留的甲醇溶剂。经酸化步骤的吸胀试片：将磺化阴离子TPU(SP-3和SP-5)的条片(厚度为0.007-0.010in)切割成矩形试片(约5cm2的矩形面积)；通过在室温下将试片在甲醇中浸泡30分钟来预溶胀；然后在室温下将试片浸泡在10mL的1.0M H2SO4水溶液中24小时以将TPU聚合物的磺酸钠盐转化为酸；然后用去离子水漂洗试片以去除残余的酸溶液；然后在35℃下将试片浸泡在50mM的Tris碱缓冲溶液(90/10v/v％的甲醇/水)中120分钟进行阴离子官能性的去质子化；然后在室温下将试片在10mL甲醇中浸泡1分钟以漂洗掉Tris碱缓冲溶液；然后在40℃下将试片浸泡在10mL的在甲醇溶液中的400mM醋酸洗必泰中24小时以供阳离子抗微生物装载；在此装载过程中，试片被放置在定轨振荡器上；装载后，将试片在室温下浸泡在10mL甲醇中1分钟以漂洗掉装载溶液；最后，将试片在通风厨中于室温下干燥过夜以闪蒸掉残留的甲醇溶剂。这些经酸化步骤的吸胀试片分别被命名为SP-3A和SP-5A，以区别于先前的吸胀样品。
人血清中的洗必泰洗脱：在37℃下将如上所述的装载有洗必泰的试片(SP-2、SP-3、SP-3A、SP-4、SP-5和SP-5A)浸泡在包含60/40v/v％的人血清/磷酸盐缓冲盐水的洗脱介质中(在定轨振荡器上@150RPM)，持续的时间间隔为3h、6h、24h、48h、72h、96h和168h。在每个指定的时间间隔处，移出先前的洗脱介质以供HPLC进行洗必泰洗脱分析和定量，而新鲜的洗脱介质用于下一个时间间隔。洗必泰洗脱被定义为从聚合物试片洗脱的洗必泰的质量/单位面积的试片样品，单位为μg/cm2。
洗必泰洗脱后提取：在7天的人血清洗脱测试后，在37℃下使用含有0.3/70/30v/v/v％的三氟乙酸/乙腈/水的提取介质24小时(在定轨振荡器上@150RPM)完全提取每个试片(SP-2、SP-3、SP-3A、SP-4、SP-5和SP-5A)中剩余的洗必泰，然后通过HPLC对每个试片中剩余的洗必泰进行分析和定量；洗必泰剩余被定义为聚合物试片中剩余的洗必泰的质量/单位面积的试片样品，单位为μg/cm2。
洗必泰装载计算：可通过加和总的洗必泰人血清洗脱(加上所有洗脱时间点)和洗必泰剩余(通过洗脱后提取)来计算试片(SP-2、SP-3、SP-3A、SP-4、SP-5和SP-5A)上的洗必泰初始装载。
表15显示了通过吸胀法得到的磺化阴离子(SP-2、SP-3、SP-3A、SP-4、SP-5和SP-5A)TPU的洗必泰初始装载数据(3次重复的平均数)。
表15.
示例 洗必泰初始装载(μg/cm2)
SP-2 887.0
SP-3 1157.5
SP-3A 1328.2
SP-4 1857.0
SP-5 1286.7
SP-5A 1207.0
表15显示了与无阴离子官能性的对照聚合物(如表11所示)以及羧基化阴离子TPU(如表11所示)相比，磺化阴离子TPU表现出更高的洗必泰装载，有如下两个原因：(i)磺酸是强酸，因此与羧基化官能团相比，磺化官能团具有更高的离子交换和装载效率；(ii)与先前的羧基化阴离子TPU相比，这些新型磺化阴离子TPU具有相对较高的离子交换容量。正如预期的那样，较高的离子交换容量导致较高的洗必泰初始装载；例如，SP-4具有最高的离子交换容量(0.544mmol/gm)，因此其表现出最高的洗必泰装载(1857μg/cm2)。另外，SP-3和SP-3A表现出相似的洗必泰装载，表明在吸胀过程中酸化步骤不是必需的，并且TPU聚合物的磺酸钠盐形式已经表现出期望的洗必泰装载能力；通过SP-5和SP-5A的装载比较，也观察到了类似的趋势。
表16显示了磺化阴离子(SP-2、SP-3、SP-3A、SP-4、SP-5和SP-5A)TPU的在人血清中的洗必泰洗脱和洗必泰剩余数据(3次重复的平均数)。
表16.
图6显示了磺化阴离子(SP-2、SP-3、SP-3A、SP-4、SP-5和SP-5A)TPU在一段时间内在人血清中累积的洗必泰洗脱。
表16和图6显示了与无阴离子官能性的对照聚合物(如表12和图4所示)以及羧基化阴离子TPU(如表12和图4所示)相比，磺化阴离子TPU表现出所更期望的人血清中的洗必泰每日洗脱(在7天洗脱过程中观察到洗必泰的稳定释放)，有如下两个原因：(i)这些磺化阴离子TPU具有较高的初始洗必泰装载；(ii)磺酸是强酸且其反离子很容易解离并准备释放。正如预期的那样，较高的离子交换容量导致较高的洗必泰初始装载以及较高的洗必泰每日洗脱；例如，SP-4具有最高的离子交换容量，因此洗必泰装载和每日洗脱最高；另一方面，SP-2的离子交换容量最低，因此洗必泰装载和每日洗脱最低。与初始洗必泰装载的观察结果相似，SP-3和SP-3A以及SP-5和SP-5A表现出相当的洗必泰每日洗脱，表明在吸胀过程中酸化步骤不是必需的。在7天洗脱结束时，这些磺化阴离子TPU试片中仍保留大量洗必泰(如表16所示)，因此聚合物可能在更长时间内保持类似的洗脱分布(洗必泰的稳定释放)。
在本说明书全文中对“一个实施方式”、“某些实施方式”、“一个或多个实施方式”或者“一实施方式”的提及表示关于所述实施方式描述的特定的特征、结构、材料或特性包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，在本说明书全文中各个地方出现的措词例如“在一个或多个实施方式中”、“在某些实施方式中”、“在一个实施方式中”或者“在一实施方式中”不一定是参考本发明的相同的实施方式。此外，特定的特征、结构、材料或特性可以以任意合适的方式在一个或多个实施方式中组合。
虽然本文已经参考具体实施方式描述了本发明，但是将理解这些实施方式仅仅是本发明原理和应用的示例。对本领域技术人员来说很显然可以对本发明的方法和设备进行不同的改变和变型，而不脱离本发明的精神和范围。因此，其目的是本发明包括处于所附权利要求和它们的等价物范围内的改变和变型。

Claims (29)

1.由聚氨酯型树脂形成的医疗制品，所述聚氨酯型树脂是包括以下的成分的反应产物：
二异氰酸酯；
二醇扩链剂；
聚二醇；和
阴离子改性剂，所述阴离子改性剂被并入到由所述二异氰酸酯、所述聚二醇和
所述二醇扩链剂形成的所述聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链、或二者，所述阴离子改性剂包括–SO3 -部分或–COO-官能部分中的一种或多种；
所述聚氨酯型树脂具有范围在25重量％到75重量％内的硬链段含量，并且所述树脂的软链段含量在75重量％到25重量％的范围内。
2.根据权利要求1所述的医疗制品，其有效减少血栓形成和/或细菌生物膜形成。
3.根据权利要求2所述的医疗制品，其由于细菌、蛋白质和血液组分的离子排斥而有效减少血栓形成和/或细菌生物膜形成。
4.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述阴离子改性剂包括：双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐2,3-二羟基丙烷-1-磺酸钠盐；N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸钠；或其组合。
5.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述阴离子改性剂包括：2,2-双(羟甲基)丙酸；2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)；或其组合。
6.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述阴离子改性剂以大于或等于所述聚氨酯型树脂的总组成0.01重量％的量存在。
7.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述阴离子改性剂以小于或等于所述聚氨酯型树脂的总组成75重量％的量存在。
8.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述二异氰酸酯选自：脂肪族二异氰酸酯、脂环族二异氰酸酯和芳香族二异氰酸酯。
9.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述二异氰酸酯选自：4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、甲苯二异氰酸酯(TDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、亚甲基-双(4-环己基异氰酸酯)(HMDI)、和其组合。
10.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述二醇扩链剂选自：乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、新戊二醇、和具有高达10个碳原子的脂环族二醇。
11.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述聚二醇选自：聚亚烷基二醇、聚酯二醇、聚碳酸酯二醇、及其组合。
12.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述聚二醇包括所述聚亚烷基二醇。
13.根据权利要求12所述的医疗制品，其中所述聚亚烷基二醇包括聚四亚甲基醚二醇。
14.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述反应产物的成分主要由以下构成：
作为所述二异氰酸酯的4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)；
作为所述二醇扩链剂的1,4-丁二醇；
作为所述聚二醇的聚四亚甲基醚二醇；和
作为所述阴离子改性剂的2,2-双(羟甲基)丁酸(BHMBA)和/或双-1,4-((2-羟基丙氧基)-2-丙氧基)-丁烷磺酸钠盐
15.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述聚氨酯型树脂通过离子结合与阳离子剂结合。
16.根据权利要求15所述的医疗制品，其中所述离子结合是通过包括溶液吸胀技术或本体混合技术的技术实现的。
17.根据权利要求16所述的医疗制品，其中所述本体混合技术包括热配混技术和溶剂混合技术。
18.根据权利要求16所述的医疗制品，其中所述溶液吸胀技术包括：将所述阴离子改性剂的一部分去质子化，并将所述聚氨酯型树脂浸泡在所述阳离子剂的溶液中。
19.根据权利要求18所述的医疗制品，其中所述溶液吸胀技术还包括：在对所述阴离子改性剂的一部分去质子化之前使所述聚氨酯型树脂溶胀，并在将所述聚氨酯型树脂浸泡在所述阳离子剂的溶液中之前漂洗所述聚氨酯型树脂。
20.根据权利要求15所述的医疗制品，其中所述阳离子剂包括以下中的一种或多种：抗微生物剂、润滑剂、不透射线剂、和抗血栓剂。
21.根据权利要求20所述的医疗制品，其包含抗微生物剂、抗血栓剂、或其组合，其有效地提供抗微生物和/或防污活性。
22.根据权利要求21所述的医疗制品，其有效地主动提供增强的表面性质，包括抗微生物和/或防污活性。
23.根据权利要求20所述的医疗制品，其中所述阳离子剂包括以下中的一种或多种：醋酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰、磺胺嘧啶银、苯扎氯铵、西吡氯铵、阳离子含季铵和胍的杀生物剂、阳离子抗微生物聚合物、抗微生物肽或肽模拟物、和防污磷脂或磷脂模拟物。
24.根据权利要求20所述的医疗制品，其包含所述不透射线剂，所述不透射线剂包括钡阳离子、铋阳离子、或其组合，其有效地提供医疗制品辐射不透明性。
25.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述反应产物的成分还包括：并入到由所述二异氰酸酯、所述聚二醇、所述阴离子改性剂、和所述二醇扩链剂形成的所述聚氨酯型树脂的主链中、作为侧链、或二者的低表面能改性低聚物。
26.根据权利要求25所述的医疗制品，其中所述改性低聚物具有醇(C-OH)部分和官能部分。
27.根据权利要求26所述的医疗制品，其中所述官能部分包括氟醚、硅酮、或其组合。
28.根据权利要求25所述的医疗制品，其中所述低表面能改性低聚物以所述聚氨酯型树脂的总组成在0.1重量％到10重量％的范围内的量存在。
29.医疗制品，其包含聚氨酯型树脂，所述聚氨酯型树脂是包含如下链段(A)、(B)、和(C)与(D)中之一或二者的无规共聚物：
其中n在3到40的范围内；
其中所述树脂的硬链段含量在25重量％到75重量％的范围内，并且软链段含量在75重量％到25重量％的范围内；所述聚氨酯型树脂具有0.01至2.0mmol/g的总离子交换容量。
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