JP2024507934A - ポリウレタンベースの医療用品 - Google Patents

Abstract

イオン電荷を帯びた改質剤を含むポリウレタンベースの樹脂から形成された医療用物品は、強化された特性を提供する。ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；およびポリウレタンベースの樹脂の骨格に、側鎖として、またはその両方に組み込まれたアニオン性改質剤を含む成分の反応生成物である。例示的なアニオン性改質剤は、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）および／またはビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）を含む。本明細書における医療用物品は、固有の抗菌特性および／または防汚特性を有するか、またはカチオン活性剤を容易に結合して、抗菌、防汚、および／または放射線不透過性を含む望ましい材料特性を提供することができる。

Description

本開示は、ジイソシアネート、ポリグリコール、およびジオール鎖伸長剤の骨格を含むポリウレタンベースの樹脂に関し、このポリウレタンベースの樹脂は、少なくとも１つのイオン性荷電改質剤を骨格に、側鎖として、またはその両方として添加することも含む。イオン性荷電改質剤はアニオン性であり、少なくとも１つの官能性部位を有し、この官能性部位は、例えば、－ＳＯ_３ ^－、および／または、－ＣＯＯ^－でありうる。これから製造された医療用物品は、固有の抗菌特性および／または防汚特性を有するか、または抗菌、防汚、および／または放射線不透過性を含む望ましい材料特性を提供するために、カチオン活性剤を容易に結合することができる。

サンプリングまたは薬剤投与に使用される注射器カニューレやカテーテルなどの輸液療法用医療デバイスは、典型的には、感染を引き起こす可能性のある体液に直接接触する構成要素を有する。例えば、カテーテルに関連した血流感染症は、微生物のコロニー形成によって引き起こされる可能性があり、これは、治療に血管内カテーテルおよびＩ．Ｖ．アクセスデバイスを含む患者で発生する可能性がある。これらの感染症は、病気や過剰な医療費につながる可能性がある。カテーテルに様々な抗菌剤（例えば、クロルヘキシジン、銀または他の抗生物質）を含浸および／またはコーティングすることは、これらの感染を予防するために実施されてきた一般的なアプローチである。

いくつかの血液接触デバイスは、血栓を発生させる可能性を有する。血液が異物と接触すると、一連の複雑な現象が起こる。これらには、タンパク質の沈着、細胞の接着および凝集、ならびに血液凝固機構（scheme）の活性化が含まれる。血栓形成性は従来、ヘパリンなどの抗凝固剤の使用によって抑制されてきた。ヘパリンを血栓形成性のポリマー表面への付着は、様々な表面コーティング技術によって実現されうる。

カテーテルに抗菌／抗血栓形成剤を直接含浸させることは、活性剤とポリマー基材との間に化学的結合を生じさせないため、デバイスは短時間で防汚効果を失い、規制上の懸念、例えばヘパリン誘発性血小板減少症（ＨＩＴ）も生じる。表面コーティング技術は、ポリマー基材をヘパリン化すること、または化学結合によって抗生物質をポリマー基材に結合して、活性剤の非滲出化または制御された放出を達成することである。しかし、これらのコーティング技術は、ポリマー基材の下塗り（例えば、化学処理またはプラズマ処理）、次いで表面コーティングの複数の工程を必要とし、医療用デバイスの製造工程を複雑にして、製造コストを著しく増加させる。

国際公開第２０２０／０６８６１７号（ＷＯ ２０２０／０６８６１７ Ａ１） 国際公開第２０２０／０６８６１９号（ＷＯ ２０２０／０６８６１９ Ａ１）

従って、固有の抗菌性および／または防汚特性を有するか、あるいは抗菌剤／抗血栓形成剤を容易に結合し、抗菌性および／または防汚特性を達成することができる高分子樹脂、特にポリウレタン樹脂の必要性がある。

一つ以上の実施形態は、ポリウレタンベースの樹脂から形成される医療用物品に向けられており、この樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；および、ジイソシアネート、ポリグリコールおよびジオール鎖伸長剤によって形成されたポリウレタンベースの樹脂の骨格に、側鎖として、またはその両方に組み込まれたアニオン性改質剤を含み、ポリウレタンベースの樹脂は、２５重量％から７５重量％の範囲のハードセグメント含量を有し、樹脂のソフトセグメント含量は７５重量％から２５重量％の範囲である。

追加の実施形態は、ポリウレタンベースの樹脂から形成される医療用物品に向けられており、この樹脂は、ジイソシアネートとしての４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）；ジオール鎖伸長剤としての１，４－ブタンジオール；ポリグリコールとしてのポリテトラメチレンエーテルグリコール；およびアニオン性改質剤としての２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）および／またはビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）から本質的になる成分の反応生成物である。

さらなる実施形態は、以下の（Ａ）、（Ｂ）、ならびに（Ｃ）および（Ｄ）の一方または両方の鎖セグメントを含むランダム共重合体であるポリウレタンベースの樹脂を含む医療用物品に向けられている：

ここで、ｎは３から４０の範囲である；

ここで、樹脂のハードセグメント含量は２５重量％から７５重量％の範囲であり、ソフトセグメント含量は７５重量％から２５重量％の範囲であり、ポリウレタンベースの樹脂は、０．０１から２．０ｍｍｏｌ／ｇの全イオン交換容量を有する。

追加の実施形態は、本明細書の任意の実施形態による医療用物品からの材料を患者に注入すること：を含む注入療法の指示された方法である。

図１は、例示的な医療用デバイスの平面図である。 図２は、本開示の１つ以上の実施形態による、重量（％）対温度（℃）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。 図３は、本開示の１つ以上の実施形態による、重量（％）対温度（℃）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。 図４は、本開示の１つ以上の実施形態による、ヒト血清中のクロルヘキシジン溶出プロファイルを示す。 図５は、本開示の１つ以上の実施形態による、低ｐＨ生理食塩水中のクロルヘキシジン溶出プロファイルを示す。 図６は、本開示の１つ以上の実施形態による、ヒト血清中のクロルヘキシジン溶出プロファイルを示す。

詳細な説明
本発明のいくつかの例示的な実施形態を説明する前に、本発明は、以下の説明に記載される構成またはプロセスステップの詳細に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実行または実施されうる。

以下の用語は、本出願において、以下に定めるそれぞれの意味を有するものとする。

ポリグリコールは、ポリアルキレングリコール、ポリエステルグリコール、ポリカーボネートグリコールを含むが、これらに限定されない。ポリアルキレングリコールの非限定的な具体例はポリエーテルグリコールである。ポリエーテルグリコールはアルキレンオキシドから誘導される中程度の分子量のオリゴマーであり、エーテル結合およびグリコール末端の両方を含有する。

鎖伸長剤は、炭素原子数１０までの短鎖（低分子量）の分岐または非分岐ジオール、ジアミン、アミノアルコール、またはそれらの混合物である。このようなヒドロキシル末端および／またはアミン末端の化合物は、ポリマーに所望の特性を付与するために重合中に使用される。

イオン性荷電改質剤は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；およびポリグリコールの基本ポリウレタン構造を増化する電荷を示す化合物である。本明細書におけるイオン性荷電改質剤は、アニオン性改質剤を含み、ポリウレタンを、本質的にアニオン性にする１つ以上の官能性部分を有し、得られる医療用物品を望ましい特性にする。望ましい特性は、細菌バイオフィルムコロニー形成の受動的減少、および細菌、タンパク質および血液成分のイオン性反発による防汚性を含む。アニオン性改質剤の官能性部分には、－ＳＯ_３ ^－および／または－ＣＯＯ^－が含まれるが、これらに限定されない。アニオン性改質剤は、骨格に、側鎖として、またはその両方に組み込むことができる。アニオン性改質剤は、ポリグリコールとして、またはジオール鎖伸長剤として、あるいはジイソシアネートとして供給することができる。

ポリウレタンのアニオン性官能性部位との結合に使用できる抗菌剤としては、任意のカチオン性抗生物質、例えば、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファジアジン銀、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムなどが挙げられる。さらに、カチオン性第四級アンモニウムおよびグアニジンを含有する殺生物剤、カチオン性抗菌ポリマー、抗菌ペプチド、またはペプチド模倣物、ならびに防汚リン脂質またはリン脂質模倣物もまた、ポリウレタンのアニオン性官能性部位とイオン結合させて、抗菌および／または防汚を含む強化された表面特性の利点を能動的および／または受動的に提供することができる。さらに、カチオン性放射線不透過性薬剤、例えば、バリウムカチオンおよびビスマスカチオンも、ポリウレタンのアニオン性官能性部位とイオン結合させて、医療用物品に望ましい放射線不透過性を提供することができる。

本明細書の実施形態において任意選択的である国際公開第２０２０／０６８６１７号（ＷＯ ２０２０／０６８６１７ Ａ１）（特許文献１））および国際公開第２０２０／０６８６１９号（ＷＯ ２０２０／０６８６１９ Ａ１（特許文献２））に記載されている低表面エネルギー改質オリゴマー（中程度の分子量）は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；およびアニオン性改質剤の基本的ポリウレタン構造を強化する化合物である。ポリグリコールおよびアニオン性改質剤とは異なる改質オリゴマーは、ポリウレタン表面上に転移する官能性部分（例えば、フルオロエーテルおよび／またはシリコーン）を含有し、得られる医療用物品に自己潤滑性および防汚性を含む追加の望ましい表面特性を付与する。改質オリゴマーは、少なくとも１つ、好ましくは２つ、または２超のアルコール部分（Ｃ－ＯＨ）を有することができる。アルコール部位は、オリゴマーの骨格に沿って位置していてもよい。アルコール部分はオリゴマーの末端に位置していてもよい。詳細な実施形態では、オリゴマーはアルコール部分で終端する。

イソシアネート指数とは、ジイソシアネート中の全イソシアネート基の、ポリオールおよび伸長剤中に存在する全ヒドロキシル基および／またはアミノ基に対するモル比として定義される。一般に、ポリウレタンは、イソシアネート指数が高くなるにつれて硬くなる。しかし、硬度が上がらず、他の物理的特性が悪化し始めるポイントがある。

本明細書で使用する場合、「本質的にからなる」という用語は、ポリウレタン材料の特性を変化させうる量で他の成分を含まないことを意味する。

本開示の原理および実施形態は、一般に、改善された特性を有する熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）材料、ならびにそれらを調製および使用する方法に関する。提供されるのは、例えばカテーテルチューブのような医療用物品であり、これは、固有の抗菌特性および／または防汚特性を有するか、または、抗菌、防汚および／または放射線不透過性を含む望ましい材料特性を提供するためにカチオン活性剤を容易に結合させることができる。従来のポリウレタンモノマーに含まれるのは、イオン的に荷電した改質剤である。ここで、イオン性荷電改質剤はアニオン性であり、その官能基部分（例えば、カルボキシレート－ＣＯＯ^－、スルホネート－ＳＯ_３ ^－）は、アニオン性官能基を有するポリグリコールおよび／または任意の低表面エネルギー改質オリゴマーを用いてＴＰＵ材料のソフトセグメントに、あるいはアニオン性官能基を有するジオール鎖伸長剤および／またはジイソシアネートを用いてＴＰＵ材料のハードセグメントに導入することができる。

図１には、カテーテルの形態の例示的な医療用物品が示されている。本明細書で開示するポリウレタン樹脂から作られたチューブがカテーテルを形成し、このカテーテルは、血管アクセスデバイスを形成するための他の構成要素を受容するように必要に応じて成形される。カテーテル１０は、押出成形されたままの形態のチューブである一次導管１２を含む。遠位端では、フランジ１４が、先鋭化プロセスによって形成される。近位端には、カテーテルアダプタを含むがこれに限定されない他の構成要素を受容するためのフランジ１６が必要に応じて形成される。例示的な血管アクセスデバイスは、血管にアクセスするためのカテーテルにさらに針を含むことができる。

物品は、以下の成分の反応生成物であるポリウレタンベースの樹脂を含む：即ち、成分はジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；およびポリウレタンベースの樹脂の骨格に、側鎖として、またはその両方に組み込まれたアニオン性改質剤である。骨格への組み込は、アニオン性官能基（例えば、カルボキシレート－ＣＯＯ^－、スルホネート－ＳＯ_３ ^－）がポリウレタン骨格鎖に直接結合していることを意味し、側鎖としての組み込みは、アニオン性官能基とポリウレタン骨格鎖との間に少なくとも１つの炭素鎖スペーサーが存在することを意味する。ポリウレタンベースの樹脂は、２５重量％から７５重量％の範囲のハードセグメント含有量、および７５重量％から２５重量％の範囲の樹脂のソフトセグメント含有量を含む。１つ以上の実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、０．０１から２．０ｍｍｏｌ／ｇの範囲の全イオン交換容量を有する。

１つ以上の実施形態において、アニオン性改質剤は、ポリウレタンベースの樹脂の全組成物の、０．０１重量％、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、３重量％、４重量％および４．５重量％以上の量でポリウレタンベースの樹脂に組み込まれる。１つ以上の実施形態において、アニオン性改質剤は、ポリウレタンベースの樹脂の全組成物の、７５重量％、５０重量％、２５重量％、１０重量％、９．５重量％、９．０重量％、８．５重量％、８．０重量％、７．５重量％、７．０重量％、６．５重量％または６．０重量％以下の量でポリウレタンベースの樹脂に組み込まれる。１つまたは複数の実施形態において、アニオン性改質剤は、０．０１重量％以上から７５重量％以下までの範囲の量で、およびその間のすべての値およびその間の部分範囲の量でポリウレタンベースの樹脂に組み込まれ、この範囲は、０．５重量％以上５０重量％以下、１重量％以上２５重量％以下、およびその間のすべての値およびその間の部分範囲を含み、０．０１重量％以上、０．１重量％以上、０．５重量％以上、１重量％以上、１．５重量％以上、２重量％以上、３重量％以上、４重量％以上、４．５重量％以上から、７５重量％以下、５０重量％以下、２５重量％以下、１０重量％以下、９．５重量％以下、９．０重量％以下、８．５重量％以下、８．０重量％以下、７．５重量％以下、７．０重量％以下、６．５重量％以下、６．０重量％以下までを含む。

アニオン性改質剤は、１つ以上の－ＳＯ_３ ^－官能性部分を含んでいてもよい。ＳＯ_３ ^－官能基部分を有するアニオン性改質剤の非限定的な例は、ビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホン酸ナトリウム塩；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩；またはそれらの組み合わせを含む。

アニオン性改質剤は、１つ以上の－ＣＯＯ^－官能性部分を含んでいてもよい。ＣＯＯ^－官能性部分を有するアニオン性改質剤の非限定的な例は、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）；またはそれらの組み合わせである。

アニオン性改質剤は、官能性部、本明細書で論じるように、例えば－ＣＯＯ^－、－ＳＯ_３ ^－の組み合わせを含んでいてもよい。

１つ以上の実施形態において、アニオン性改質剤は側鎖として組み込まれる。側鎖として組み込まれるアニオン性改質剤の非限定的な例は、２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホン酸ナトリウム塩；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩；またはそれらの組み合わせを含む。

１つ以上の実施形態において、アニオン性改質剤は、骨格に組み込まれる。骨格に組み込まれるアニオン性改質剤の非限定的な例は、ビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）；またはそれらの組み合わせを含む。

１つまたは複数の実施形態において、アニオン性改質剤は、本明細書で議論されるように、側鎖としておよび骨格への、両方で組み込まれる。

一実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；およびビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）の反応生成物である。一実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；および２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホン酸ナトリウム塩の反応生成物である。一実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；およびＮ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩の反応生成物である。一実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；および２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸の反応生成物である。一実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；および２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）の反応生成物である。一実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；および２種以上のアニオン性改質剤の組み合わせの反応生成物である。アニオン性改質剤は、ビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホン酸ナトリウム塩；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）；またはそれらの組み合わせ（但し、これらに限定されない）を含む。

詳細な実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネートとしての４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）；ジオール鎖伸長剤としての１，４－ブタンジオール；ポリグリコールとしてのポリテトラメチレンエーテルグリコール（複数可）；およびアニオン性改質剤としての２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）および／またはビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）から本質的になる成分の反応生成物である。

詳細な実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；ポリウレタンベースの樹脂の骨格に、側鎖として、またはその両方に組み込まれたアニオン性改質剤；およびポリウレタンベースの樹脂の骨格に、側鎖として、またはその両方に組み込まれた低表面エネルギー改質オリゴマー（国際公開第２０２０／０６８６１７号（ＷＯ ２０２０／０６８６１７ Ａ１）（特許文献１）および国際公開第２０２０／０６８６１９号（ＷＯ ２０２０／０６８６１９ Ａ１）（特許文献２）に記載されている）の反応生成物である。

本明細書におけるポリウレタンベースの樹脂は、従来の一段階共重合プロセスによって合成される。触媒または溶媒が必要な場合がある。この合成は、当業者に理解される触媒／溶媒を用いてまたは用いずに、他の様々な合成技術によっても達成することができる。構造設計および組成設計を通して、得られるアニオン性ポリウレタン樹脂は、細菌、タンパク質、および血液成分のイオン反発により、医療用デバイスの用途に固有の抗菌性および／または防汚表面特性を潜在的に有することができる。

ポリウレタンのアニオン性官能性部位との結合に使用できる抗菌剤は、任意のカチオン性抗生物質を含む。カチオン性抗生物質の非限定的な例は、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファジアジン銀、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムを含む。さらに、カチオン性第四級アンモニウムおよびグアニジンを含有する殺生物剤、カチオン性抗菌ポリマー、抗菌ペプチド、またはペプチド模倣物、ならびに防汚性リン脂質またはリン脂質模倣物もまた、ポリウレタンのアニオン性官能性部位とイオン結合させて、抗菌性および／または防汚性を含む強化された表面特性の利点を能動的および／または受動的に提供することができる。さらに、カチオン性放射線不透過性薬剤もまた、ポリウレタンのアニオン性官能性部位とイオン結合させて、医療用物品に望ましい放射線不透過性を提供することができる。カチオン性放射線不透過性薬剤の非限定的な例は、バリウムカチオンおよびビスマスカチオンを含む。活性剤のイオン結合は、溶液吸収（imbibing）技術またはバルク混合（例えば、熱コンパウンディングまたは溶媒混合）技術によって達成することができる。その結果、カチオン性抗菌剤、抗血栓形成剤、および／または放射線不透過性薬剤は、アニオン性ＴＰＵ表面だけでなく、バルクのアニオン性ＴＰＵ内でもイオン結合して、抗菌性、防汚性、および／または放射線不透過性などの望ましい特性を持つ医療用デバイスが得られる。

ポリウレタン
本明細書で開示されるポリウレタン材料は、強化された表面特性を有し、異なる実際的なニーズに適合するように調整され得る。これらのポリウレタン材料で形成された医療用デバイスは、薬物リザーバからそれを必要とする患者への流体経路を形成するために使用され、流体経路は、脈管、または皮下組織に挿入され、脈管、または皮下組織と流体連通することができ、侵襲性医療用デバイスは、本明細書に記載されるポリウレタン材料のいずれかを含む。

医療用デバイスに適した熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）は、典型的には、ジイソシアネート、ポリグリコール、および鎖伸長剤、通常は低分子量のジオール、ジアミン、アミノアルコールまたは水の３つの基本成分から合成される。鎖伸長剤がジオールの場合、ポリウレタンはすべてウレタン結合からなる。鎖伸長剤が水、アミノアルコールまたはジアミンの場合、ウレタン結合および尿素結合の両方が存在し、ポリウレタン尿素（ＰＵＵ）となる。ポリウレタン合成にアミン末端ポリエーテルを含めることも、ポリウレタン尿素を生じる。熱可塑性ポリウレタンのデバイスの用途は、中心静脈カテーテル（ＣＶＣｓ）、末梢挿入型中心静脈カテーテル（ＰＩＣＣｓ）、末梢静脈カテーテル（ＰＩＶＣｓ）を含む。

ポリウレタンおよびポリ尿素の化学は、イソシアネートと他の水素含有化合物との反応に基づいており、イソシアネートは１つ以上のイソシアネート基（－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を有する化合物である。イソシアネート化合物は、水（Ｈ_２Ｏ）、アルコール（Ｒ－ＯＨ）、アミン（Ｒ_ｘ－ＮＨ_{（３－ｘ）}）、尿素（Ｒ－ＮＨ－ＣＯＮＨ_２）、アミド（Ｒ－ＣＯＮＨ_２）と反応させることができる。ある種のポリウレタンは熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）でありうるが、他の組成物は高度に架橋していてもよい。

熱可塑性ポリウレタンは、従来ハードセグメントとソフトセグメントと呼ばれる二相またはミクロドメインを含み、結果として、しばしばセグメント化ポリウレタンと呼ばれる。ハードセグメントは一般に結晶化度が高く、ジイソシアネートおよび鎖伸長剤を含むポリマー分子の一部が局在化することによって形成される。ソフトセグメントは一般に非結晶性または低結晶性であり、ポリグリコールまたは任意のアミン末端ポリエーテルから形成される。ハードセグメントの含有量は、ポリウレタン組成物中のジイソシアネートおよび鎖伸長剤の重量パーセントによって決定され、ソフトセグメントの含有量は、ポリグリコールまたはポリジアミンの重量パーセントである。熱可塑性ポリウレタンは、ハードセグメントのソフトセグメントに対する比率に依存して、部分的に結晶性および／または部分的にエラストマー性でありうる。ポリマーの特性を決定する要因の一つは、ハードセグメントとソフトセグメントの比率である。一般に、ハードセグメントは硬度、引張強さ、耐衝撃性、剛性、弾性率に寄与し、一方、ソフトセグメントは吸水性、伸び、弾性、柔らかさに寄与する。

ポリウレタン材料は、コンパウンディング、押出／共押出、成形によってカテーテルチューブの原材料として使用することができる。

ポリウレタンは、ジイソシアネート、ジオール鎖伸長剤、少なくとも１種のポリグリコール、イオン性荷電改質剤、および任意選択的に低表面エネルギー改質オリゴマーの反応によって製造することができる。ポリウレタンは、２５重量％から７５重量％のハードセグメント含量を有することができ、ここでハードセグメントは、ジイソシアネートおよび伸長剤成分を含むポリマー分子の部分（複数可）であり、一般に、双極子－双極子相互作用および／または水素結合により高度に結晶性である。対照的に、ポリグリコール部分および任意選択的にポリマー鎖のジイソシアネート間の低表面エネルギー改質オリゴマーから形成されるソフトセグメントは、一般に、ポリグリコール（単数または複数）および改質オリゴマー（単数または複数）の特性により、非晶質であるか、または部分的にしか結晶性でない。一実施形態において、ハードセグメント含量は２５％から７５％の範囲内であり、ソフトセグメント含量は７５％から２５％の範囲内である。ここで、イオン性荷電改質剤はアニオン性であり、そのアニオン性官能性部分は、アニオン性官能基を有するポリグリコールおよび／または任意選択的な低表面エネルギー改質オリゴマーを用いてＴＰＵ材料のソフトセグメントに、またはアニオン性官能基を有するジオール鎖伸長剤および／またはジイソシアネートを用いてＴＰＵ材料のハードセグメントに導入することができる。アニオン性官能性部分の非限定的な例は、カルボキシレート－ＣＯＯ^－、スルホネート－ＳＯ_３ ^－、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、アニオン性官能基を有するジオール鎖伸長剤、すなわち２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）を用いて、イオン性荷電（カルボキシレート－ＣＯＯ^－）改質剤をＴＰＵ材料のハードセグメントに導入する。別の実施形態では、アニオン性官能基を有するポリグリコール、すなわちビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）を用いて、イオン性荷電（スルホネート－ＳＯ_３ ^－）改質剤をＴＰＵ材料のソフトセグメントに導入する。

ポリウレタンの重合は、一段階共重合プロセスでありうる。このプロセスは、触媒、溶媒、他の添加剤、またはそれらの組み合わせを必要としうる。合成は、当業者に理解される触媒／溶媒を使用してまたは使用せずに、様々な他の合成技術によって達成することもできる。

ジイソシアネートは、脂肪族ジイソシアネート、脂環式ジイソシアネートおよび芳香族ジイソシアネートからなる群より選択されうる。様々な実施形態において、ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、メチレン－ビス（４－シクロヘキシルイソシアネート）（ＨＭＤＩ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されうる。

ジオール鎖伸長剤は、エチレングリコール、１，３－プロピレングリコール、１，４－ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、および最大１０個の炭素原子を有する脂環式グリコールからなる群から選択することができる。

ポリグリコールは、ポリアルキレングリコール、ポリエステルグリコール、ポリカーボネートグリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。実施形態において、ポリグリコールはポリアルキレングリコールを含む。ある実施形態において、ポリアルキレングリコールは、ポリテトラメチレンエーテルグリコールを含む。

ポリテトラメチレンエーテルグリコールは、任意の所望の分子量でありうる。所望の分子量は、２００Ｄａ～４０００Ｄａ、または２５０Ｄａ～２９００Ｄａの範囲の分子量である。ポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）は、ＰＴＭＥＧ２５０、ＰＴＭＥＧ６５０、ＰＴＭＥＧ１０００、ＰＴＭＥＧ１４００、ＰＴＭＥＧ１８００、ＰＴＭＥＧ２０００およびＰＴＭＥＧ２９００でありうる。ＰＴＭＥＧは、式ＨＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－）_ｎＨを有し、ここで、ｎの平均値は３から４０の範囲である。このようなＰＴＭＥＧ２５０、ＰＴＭＥＧ６５０、ＰＴＭＥＧ１０００、ＰＴＭＥＧ１４００、ＰＴＭＥＧ１８００、ＰＴＭＥＧ２０００およびＰＴＭＥＧ２９００の２種以上のブレンドが使用されてもよい。ＰＴＭＥＧ２５０への言及は、２３０～２７０Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。ＰＴＭＥＧ６５０への言及は、６２５～６７５Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。ＰＴＭＥＧ１０００の言及は、９５０～１０５０Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。ＰＴＭＥＧ１４００への言及は、１３５０～１４５０Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。ＰＴＭＥＧ１８００への言及は、１７００～１９００Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。ＰＴＭＥＧ２０００への言及は、１９００～２１００Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。ＰＴＭＥＧ２９００への言及は、２８２５～２９７６Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。ある実施形態において、組み合わせの好ましい平均分子量は、１０００Ｄａ未満である。ある実施形態において、ポリオールは、式：ＨＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－）_ｎＨ（式中、ｎは３～４０の範囲の平均値を有する。）を有する２種以上のＰＴＭＥＧのブレンドである。１つ以上の実施形態において、ポリオールは、式：ＨＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－）_ｎＨ（式中、ｎは３～４０の範囲の平均値を有する）を有する２つ以上のＰＴＭＥＧのブレンドであり、組み合わせの平均分子量は１０００Ｄａ未満である。

さらなるポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／またはポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）でありうる。ＰＥＧおよび／またはＰＰＧは、任意の所望の分子量を含むことができる。所望の分子量は、２００Ｄａ～８０００Ｄａの範囲の平均分子量である。

ポリウレタンベースの樹脂は、ポリエーテルアミンをさらに含んでいてもよい。好適なポリエーテルアミンは、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、テトラメチレンオキシドまたはそれらの組み合わせの繰り返し単位を有し、約２３０～４０００Ｄａの範囲の平均分子量を有するアミン末端ポリエーテルを含むが、これらに限定されない。好ましいポリエーテルアミンはプロピレンオキシドの繰り返し単位を有する。Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）Ｄ４０００は、ポリオキシプロピレンジアミンである特定のポリエーテルアミンであり、約４０００Ｄａの平均分子量を有する。

イオン性荷電改質剤はアニオン性であり、ポリウレタンを本質的にアニオン性にするアニオン性官能性部分（例えば、－ＳＯ_３ ^－および／または－ＣＯＯ^－）を含む。得られた医療用物品は、細菌、タンパク質、血液成分のイオン性反発により、抗菌特性および／または防汚特性を含むがこれらに限定されない、望ましい表面特性を有利に有することができる。

抗菌／抗血栓形成剤を導入するための別個の表面コーティング工程を必要としないように、アニオン性改質剤などのイオン性荷電改質剤をポリウレタン樹脂に含めることは、以下の利点を提供することができる：（ｉ）活性剤の溶出の心配のない、受動的な非汚染表面を有する単純なアニオン性ＴＰＵコポリマー組成物；（ｉｉ）コーティング工程のための資本投資がない；（ｉｉｉ）製造／変換コストが大幅に削減される；（ｉｖ）環境、健康、安全（ＥＨＳ）への影響が少ない；（ｖ）規制上の懸念、例えば、ヘパリン誘発性血小板減少症（ＨＩＴ）が少ない。

ポリウレタンのアニオン性官能性部位との結合に使用できる抗菌剤は、任意のカチオン性抗生物質を含む。カチオン性抗生物質の非限定的な例は、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファジアジン銀、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムを含む。さらに、カチオン性第四級アンモニウムおよびグアニジンを含有する殺生物剤、カチオン性抗菌ポリマー、抗菌ペプチドまたはペプチド模倣物、ならびに防汚性リン脂質またはリン脂質模倣物もまた、ポリウレタンのアニオン性官能性部位とイオン結合させて、抗菌性および／または防汚性を含む強化された表面特性の利点を能動的および／または受動的に提供することができる。

それにもかかわらず、抗菌剤／抗血栓形成剤の結合は、望ましい材料表面の抗菌特性／防汚特性を実現するべきであり、本明細書の技術は、少なくとも、以下の利点を有する：
（ｉ）抗菌剤／抗血栓形成剤をアニオン性ＴＰＵポリマー基材にイオン結合させ、活性剤の非溶出または制御された放出を達成する、（ｉｉ）既にポリマー基質は活性剤を結合するためのアニオン性官能基を有しており、ポリマー基材のプライミング（例えば、化学的処理またはプラズマ処理）が必要なく、医療用デバイスの製造プロセスを単純化し、変換コストを有意に低下する、ｉｉｉ）カチオン性抗菌剤および／または抗血栓形成剤は、アニオン性ＴＰＵ表面だけでなく、バルクのアニオン性ＴＰＵにもイオン結合し、抗菌剤／抗血栓形成剤をデバイス表面に連続的かつ長期的に供給する可能性がある。

さらに、バリウムカチオンおよびビスマスカチオンを含むがこれらに限定されないカチオン性放射線不透過性薬剤を、ポリウレタンのアニオン性官能性部位とイオン結合させて、医療用物品に望ましい放射線不透過性を提供することもできる。

アニオン性改質剤は、１つ以上の－ＳＯ_３ ^－官能性部分を含んでいてもよい。ＳＯ_３ ^－官能性部分を有するアニオン性改質剤の非限定的な例は、ビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）、２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホン酸ナトリウム塩、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩、またはそれらの組み合わせを含む。

アニオン性改質剤は、１つ以上の－ＣＯＯ^－官能性部分を含んでいてもよい。－ＣＯＯ^－官能性部分を有するアニオン性改質剤の非限定的な例は、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）、またはそれらの組み合わせを含む。

アニオン性改質剤は、複数の官能性部位を含んでいてもよく、官能性部位は、－ＣＯＯ^－、－ＳＯ_３ ^－、またはそれらの組み合わせである。アニオン性改質剤の非限定的な例は、ビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）、２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホン酸ナトリウム塩、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）、またはそれらの組み合わせを含む。

１つ以上の実施形態において、アニオン性改質剤は側鎖として組み込まれる。ある実施形態において、側鎖として組み込まれるアニオン性改質剤は、２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホン酸ナトリウム塩；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩；またはそれらの組み合わせを含む。

１つ以上の実施形態において、アニオン性改質剤は骨格に組み込まれる。ある実施形態において、骨格に組み込まれるアニオン性改質剤は、ビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）；またはそれらの組み合わせを含む。

１つまたは複数の実施形態において、アニオン性改質剤は、本明細書で議論されるように、側鎖としておよび骨格に組み込まれる。

１つ以上の実施形態において、本明細書の医療用物品は、血栓形成および／または細菌バイオフィルムを減少させるのに有効である。１つ以上の実施形態において、医療用物品は、細菌、タンパク質、および血液成分のイオン性反発により、血栓形成および／または細菌バイオフィルム形成を受動的に減少させる。

本明細書に記載のポリウレタンは、溶融キャスト、コンパウンディング、押出／共押出、成形などを含む従来の熱可塑性製造技術によって、フィルム、チューブ、および他の形態に製造することができる。本明細書に記載のポリウレタンは、ＰＩＣＣｓ、ＰＩＶＣｓ、およびＣＶＣｓに使用することができる。ポリマーは、所望により、従来の安定剤、添加剤（例えば、放射線不透過性充填剤）、および／または加工助剤をポリマー中に組み込むことができる。これらの材料の量は、ポリウレタンの用途に依存するが、存在する場合、典型的には、最終化合物の０．１から５０重量％の範囲の量である。

低表面エネルギー改質オリゴマーを含むポリウレタン
任意選択で、本明細書におけるポリウレタンは、参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年９月２０日に出願された、共通して譲渡された、共に係属中の米国出願番号第１６／５７７８２４号および同第１６／５７７８２６号（国際公開第２０２０／０６８６１７号（ＷＯ ２０２０／０６８６１７ Ａ１）（特許文献１）および国際公開第２０２０／０６８６１９号（ＷＯ ２０２０／０６８６１９ Ａ１）（特許文献２））に記載される通り、さらなる表面強化を提供するために、低表面エネルギー改質オリゴマーをさらに含んでもよい。低表面エネルギー改質ポリウレタン材料の利点は、その非粘着性、疎水性表面が抗菌性、自己潤滑性および／または防汚性を提供し得ることである。

低表面エネルギー改質オリゴマーを含むポリウレタンは、ジイソシアネート、ジオール鎖伸長剤、少なくとも１種のポリグリコール、イオン性荷電改質剤、および低表面エネルギー改質オリゴマーの反応によって製造することができる。ある実施形態において、改質ポリウレタンは、２５重量％から７５重量％の範囲のハードセグメント含量と、７５重量％から２５重量％の範囲のソフトセグメント含量とを含む。

低表面エネルギー改質オリゴマーを含むためのポリウレタンの重合は、一段階または二段階の共重合プロセスでありうる。このプロセスは、触媒、溶媒、他の添加剤、またはそれらの組み合わせを必要とする場合がある。この合成は、当業者に理解される触媒／溶媒を使用してまたは使用せずに、他の様々な合成技術によっても達成することができる。

低表面エネルギー改質オリゴマーは、ポリウレタン表面に移行して、得られる医療用物品に望ましい表面特性を付与する官能性部位を含有する。低表面エネルギー改質オリゴマーの非限定的な例は、フルオロエーテル、シリコーン、またはそれらの組み合わせを含む。１つ以上の実施形態において、低表面エネルギー改質オリゴマーは、少なくとも１つ、好ましくは２つのアルコール部分（Ｃ－ＯＨ）を有する。

骨格のための低表面エネルギー改質オリゴマーは、ジオール含有ペルフルオロポリエーテル含みうる。

１つ以上の実施形態において、ジオール含有ペルフルオロポリエーテルは、以下の構造を有する。
ＨＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｑ（ＣＦ_２Ｏ）_ｒＣＦ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐＯＨ

ここで、ｐ＋ｑ＋ｒの合計値は、オリゴマーのフッ素含量が５５重量％から６０重量％の範囲にあり、オリゴマーの平均分子量が１５００から２２００Ｄａの範囲にあるような値である。

例示的なジオール含有ペルフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）は、Ｆｌｕｏｒｏｌｉｎｋ（登録商標）Ｅ１０－Ｈという商品名で販売されている市販品であり得、これは、ジアルコール末端のエトキシル化ＰＦＰＥであり、約１，７００Ｄａの平均分子量および約５７％ｗ／ｗのフッ素含有量を有する。

側鎖としての低表面エネルギー改質オリゴマーは、単官能性ポリシロキサンを含みうる。１つ以上の実施形態において、単官能性ポリシロキサンは、以下の構造を有するモノジアルコール末端ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）である。

ここで、ｓは５から２００の範囲である。

例示的なモノジアルコール末端ポリジメチルシロキサンは、製品コードＭＣＲ－Ｃ６１、ＭＣＲ－Ｃ６２およびＭＣＲ－Ｃ６３で販売されている市販品であってもよい。ＭＣＲ－Ｃ６２は、５０００Ｄａの平均分子量（６２～６３の範囲のｓ）を有し、ＭＣＲ－Ｃ６１は、１０００Ｄａの平均分子量（８～９の範囲のｓ）を有し、ＭＣＲ－Ｃ６３は、１５０００Ｄａの平均分子量（１９７～１９８の範囲のｓ）を有する。１つ以上の実施形態において、側鎖としての低表面エネルギー改質オリゴマーは、ＭＣＲ－Ｃ６２である。

活性剤とポリウレタンベースの樹脂の接着
１つ以上の実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、イオン結合を介してカチオン性薬剤に結合される。様々な実施形態において、カチオン性薬剤は、抗菌剤、潤滑剤、放射線不透過薬剤、および抗血栓形成剤のうちの１つ以上を含む。

ポリウレタンのアニオン性官能性部位との結合に使用できる抗菌剤は、任意のカチオン性抗生物質を含む。非限定的なカチオン性抗生物質は、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファジアジン銀、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、またはそれらの組み合わせを含む。さらに、カチオン性第四級アンモニウムおよびグアニジンを含有する殺生物剤、カチオン性抗菌ポリマー、抗菌性ペプチド、またはペプチド模倣物、ならびに防汚性リン脂質またはリン脂質模倣物も、ポリウレタンのアニオン性官能性部位とイオン結合させて、抗菌性および／または防汚性を含む強化された表面特性の利点を提供することができる。

さらに、カチオン性放射線不透過性薬剤、例えば、バリウムカチオンおよびビスマスカチオンも、ポリウレタンのアニオン性官能性部位とイオン結合させて、医療用物品に望ましい放射線不透過性を与えることができる。活性剤のイオン結合は、溶液吸収技術またはバルク混合（例えば、熱コンパウンディングまたは溶媒混合）技術によって達成することができる。その結果、カチオン性抗菌剤、抗血栓形成剤、および／または放射線不透過性薬剤は、アニオン性ＴＰＵ表面だけでなく、バルクのアニオン性ＴＰＵ中にもイオン結合して、抗菌性、防汚性、および／または放射線不透過性を含む所望の特性を、得られる医療デバイスに与える。

ある実施形態において、カチオン性抗菌剤は酢酸クロルヘキシジンである。一実施形態において、イオン結合は、溶液吸収技術によって達成される。

１つ以上の実施形態において、本明細書の医療用物品は、抗菌活性および／または防汚活性を提供するのに有効である。１つ以上の実施形態において、医療用物品は、抗菌活性および／または防汚活性を含む強化された表面特性を積極的に提供する。

ポリウレタンをベースとする樹脂へのカチオン性薬剤のイオン結合を達成する技術は、溶液吸収技術およびバルク混合技術を含むが、これらに限定されない。

１つ以上の実施形態によれば、バルク混合技術は、熱コンパウンディング技術または溶媒混合技術を含む。

他の実施形態によれば、溶液吸収技術は、アニオン性改質剤の一部を脱プロトン化することと、ポリウレタンベースの樹脂をカチオン性薬剤の溶液に浸漬することとを含む。

ある実施形態において、溶液吸収技術は、アニオン性改質剤の一部の脱プロトン化の前にポリウレタンベースの樹脂を膨潤させることと、カチオン性薬剤の溶液へのポリウレタンベースの樹脂の浸漬の前にポリウレタンベースの樹脂をすすぐことと、をさらに含む。

ポリウレタン合成の一般的手順
本明細書で議論するポリウレタンは、パイロットスケールのポリウレタン（ＰＵ）加工機を用いた一段階共重合プロセスによって調製された。触媒または溶媒はこの反応に使用しなかった。約７．５ｋｇの総量で、ポリグリコール（複数可）（例えば、ＰＴＭＥＧ）、低表面エネルギー改質オリゴマー（複数可）（例えば、Ｆｌｕｏｒｏｌｉｎｋ（登録商標）Ｅ１０－Ｈ、任意）、アニオン性改質剤（複数可）（例えば、ＢＨＭＢＡおよび／またはＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）、および鎖伸長剤（複数可）（例えば、１，４－ブタンジオール）を、ＰＵ加工機のＢタンク（リサイクルループ付の２．５ガロンの満タン容量）に充填し、アニオン性改質剤ＢＨＭＢＡ（固体粉末）および／またはＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ（粘性液体）がポリグリコール／伸長剤混合物中に完全に溶解するまで、設定温度でタンク撹拌機を通して十分に混合した；ジイソシアネート（例えば、Ｂタンクのジオール混合物を反応完了させるために計算された量のＭＤＩ）をＰＵ加工機のＡタンク（リサイクルループ付き２．５ガロン満タン容量）に装入した；反応中、ＢタンクおよびＡタンクの両方の材料を、イソシアネートインデックスが１．０～１．１を実現するように制御された供給速度で個々の供給ラインを通してポンプで送り込んだ；１つ以上の実施形態において、イソシアネートインデックスは１．０２である；ＢおよびＡの両方の流れは、それぞれのインジェクターを通して、十分な混合のために高いローター速度を有する８ｃｃミキシングヘッドに連続的に注入され、シリコンパン（テフロンシートで覆われている）に注がれた；Ａ／Ｂタンク、充填／供給／リサイクル／ドレインライン、インジェクターおよびミキシングヘッドを含むＰＵ加工機システム全体は、５０～９０℃の温度に維持され（様々なゾーン温度制御）、タンクは＜１００ｍｍＨｇの真空下に吸引された；ＰＵ反応物混合物で満たされたシリコーンパンは、１５０°Ｆのコンベアオーブンを通し、１０～２０分の硬化時間で完全な反応を達成した。得られた白色／黄色ＰＵスラブは、７．７インチ×３．５インチ×０．３インチの大きさを有する。ＰＵスラブはその後、下流のコンパウンディングおよび押出／共押出プロセス用に顆粒状に粉砕された。

ＰＵ顆粒／チップを、機械的特性、カチオン活性剤の結合、およびその他の特性の評価用のリボンシートに押し出した。

例示的ポリウレタンベースの樹脂
医療用物品は、ポリウレタンをベースとする樹脂から形成され、この樹脂は以下の成分：ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；および１つ以上の－ＳＯ_３ ^－および－ＣＯＯ^－官能基を含むアニオン性改質剤の反応生成物であり、ここで、アニオン性改質剤は骨格に、側鎖として、またはその両方として組み込まれる。１つ以上の実施形態において、ポリグリコールは１つ以上のポリアルキレングリコールであり、これはポリテトラメチレンエーテルグリコールを含みうる。得られるポリウレタンベースの樹脂は、成分に基づくランダムコポリマーである。ハードセグメント含量は２５重量％から７５重量％の範囲であり、ソフトセグメント含量は７５重量％から２５重量％の範囲である。

以下の成分を用いて、様々なポリマー鎖セグメント（Ａ）～（Ｄ）が予想される：ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）を含み；ジオール鎖伸長剤は、１，４－ブタンジオールを含み；ポリグリコールは、２５０Ｄａ～２９００Ｄａ（ｎ＝３～４０）の範囲の平均ＭＷを有するポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）を含み；およびアニオン性改質剤は、アニオン性ジオール鎖伸長剤として導入され、ポリウレタンのハードセグメントの一部である２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）、および／またはアニオン性ポリオールとして導入され、ポリウレタンソフトセグメントの一部であるビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）を含む。１つまたは複数の実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、以下の（Ａ）、（Ｂ）および、（Ｃ）および（Ｄ）の一方または両方の鎖セグメントを含むランダム共重合体であるアニオン性ポリウレタンベースの樹脂である。

ここで、ｎは３から４０の範囲である。

１つ以上の実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、低表面エネルギー改質オリゴマーを含むアニオン性ポリウレタンベースの樹脂であり、これは、以下の成分を使用する種々のポリマー鎖セグメント（Ａ）～（Ｆ）を含むランダムコポリマーである：ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）を含み；ジオール鎖伸長剤は、１，４－ブタンジオールを含み；ポリグリコールは、２５０Ｄａ～２９００Ｄａ（ｎ＝３～４０）の範囲の平均ＭＷを有するポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）を含み；アニオン性改質剤は、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）および／またはビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）を含み；そして低表面エネルギー改質オリゴマーは、ジオール含有パーフルオロポリエーテルおよび／または単官能性ポリシロキサンを含む。１つ以上の実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、以下の（Ａ）、（Ｂ）；（Ｃ）および、（Ｃ）および（Ｄ）の一方または両方；ならびに（Ｅ）および（Ｆ）の一方または両方の鎖セグメントを含むランダムコポリマーである。

ここで、ｎは３から４０の範囲である；

ここで、ｐ＋ｑ＋ｒの合計は、オリゴマーのフッ素含量が５５重量％から６０重量％の範囲にあり、オリゴマーの平均分子量が１５００から２２００Ｄａの範囲にあるようなものである；

ここで、ｓは５から２００の範囲である。

ポリウレタンの医療用物品
医療用物品は、流体経路の任意のプラスチック部分であってよい。本明細書に開示されるポリウレタンによって形成されうる例示的な医療用物品は、カテーテルの構成要素；針／針なしコネクタ；またはチューブでありうる。例示的なデバイスは、中心静脈カテーテル、末梢挿入型中心カテーテル、末梢静脈カテーテルである。カテーテルチューブは、コンパウンディングおよび押出／共押出プロセスを経て形成することができる。コンパウンディングの際には、本明細書に記載の合成ポリウレタンの顆粒と、オプションの放射線不透過性充填剤とを二軸スクリューコンパウンダーに同時に添加する。混合比は、重量式マルチフィーダーシステムによって制御および調整することができる。混合されたポリウレタン溶融物（複数の加熱ゾーンを通って搬送する）は、ダイ、クエンチタンクを連続的に通過され、その後、プラーペレタイザー（Puller-pelletizer）によって通常のサイズのペレットに切断される。回収されたペレットは押出機／共押出機に供給されるために使用され、チューブの具体的な形状に応じてカテーテルチューブを形成する。

本明細書で開示されるアニオン性ポリウレタン樹脂から形成される医療用物品は、細菌、タンパク質および血液成分のイオン性反発により、固有の抗菌特性および／または防汚表面特性を潜在的に有することができる。

ポリウレタンのアニオン性官能性部位との結合に使用できる抗菌剤は、任意のカチオン性抗生物質、例えば、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファジアジン銀、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムなどを含む。加えて、カチオン性第四級アンモニウムおよびグアニジンを含有する殺生物剤、カチオン性抗菌ポリマー、抗菌ペプチドまたはペプチド模倣物、ならびに防汚性リン脂質またはリン脂質模倣物も、ポリウレタンのアニオン性官能性部位とイオン結合させて、抗菌性および／または防汚性を含む強化された表面特性の利点を能動的および／または受動的に提供することができる。さらに、カチオン性放射線不透過性薬剤、例えば、バリウムカチオンおよびビスマスカチオンもまた、ポリウレタンのアニオン性官能性部位とイオン結合させて、医療用物品に望ましい放射線不透過性を提供することができる。活性剤のイオン結合は、溶液吸収技術またはバルク混合技術によって達成することができる。１つまたは複数の実施形態において、バルク混合技術は、熱コンパウンディング技術および溶媒混合技術を含む。その結果、カチオン性抗菌剤、抗血栓形成剤、および／または放射線不透過性薬剤は、アニオン性ＴＰＵ表面だけでなく、バルクのアニオン性ＴＰＵにもイオン結合して、抗菌性、防汚性、および／または放射線不透過性を含む、得られる医療デバイスに望ましい特性を与える。

実施形態
様々な実施形態を以下に列挙する。以下に列挙する実施形態は、本発明の範囲に従って、全ての態様および他の実施形態と組み合わせることができることが理解されるであろう。

実施形態（ａ）
ポリウレタンベースの樹脂から形成された医療用物品であり、この医療用物品は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；およびジイソシアネート、ポリグリコール、およびジオール鎖伸長剤によって形成されたポリウレタンベースの樹脂の骨格、側鎖、またはその両方に組み込まれたアニオン性改質剤を含む成分の反応生成物であり、ポリウレタンベースの樹脂は、２５重量％から７５重量％の範囲のハードセグメント含量を有し、樹脂のソフトセグメント含量は７５重量％から２５重量％の範囲である。

実施形態（ｂ）
血栓形成および／または細菌バイオフィルム形成を減少させるのに有効である、実施形態（ａ）の医療用物品。

実施形態（ｃ）
細菌、タンパク質および血液成分のイオン性反発により、血栓形成および／または細菌バイオフィルム形成を減少させるのに有効である、実施形態（ｂ）の医療用物品。

実施形態（ｄ）
アニオン性改質剤が－ＳＯ_３ ^－の活性部分を含む、実施形態（ａ）から（ｃ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｅ）
アニオン性改質剤が、ビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホン酸ナトリウム塩；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩；またはそれらの組合せを含む、実施形態（ｄ）の医療用物品。

実施形態（ｆ）
アニオン性改質剤が、－ＣＯＯ^－の活性部分を含む、実施形態（ａ）から（ｃ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｇ）
アニオン性改質剤が、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）；またはそれらの組み合わせを含む、実施形態（ｆ）の医療用物品。

実施形態（ｈ）
アニオン性改質剤が、ポリウレタンベースの樹脂の組成物全体の０．０１重量％以上の量で存在する、実施形態（ａ）から（ｇ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｉ）
アニオン性改質剤が、ポリウレタンベースの樹脂の組成物全体の７５重量％以下の量で存在する、実施形態（ａ）から（ｈ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｊ）
ジイソシアネートが、脂肪族ジイソシアネート、脂環式ジイソシアネートおよび芳香族ジイソシアネートからなる群より選択される、実施形態（ａ）から（ｉ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｋ）
ジイソシアネートが、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、メチレン－ビス（４－シクロヘキシルイソシアネート）（ＨＭＤＩ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態（ａ）から（ｊ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｌ）
ジオール鎖伸長剤が、エチレングリコール、１，３－プロピレングリコール、１，４－ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、および最大１０個の炭素原子を有する脂環式グリコールからなる群から選択される、実施形態（ａ）から（ｋ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｍ）
ポリグリコールが、ポリアルキレングリコール、ポリエステルグリコール、ポリカーボネートグリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態（ａ）から（ｌ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｎ）
ポリグリコールが、ポリアルキレングリコールを含む、実施形態（ａ）から（ｍ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｏ）
ポリアルキレングリコールが、ポリテトラメチレンエーテルグリコールを含む、実施形態（ａ）から（ｎ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｐ）
反応生成物の成分が、ジイソシアネートとしての４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）；ジオール鎖伸長剤としての１，４－ブタンジオール；ポリグリコールとしてのポリテトラメチレンエーテルグリコール；およびアニオン性改質剤としての２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）および／またはビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）から本質的になる、実施形態（ａ）から（ｏ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｑ）
ポリウレタンベースの樹脂が、イオン結合を介してカチオン性薬剤と結合している、実施形態（ａ）から（ｐ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｒ）
イオン結合が、溶液吸収技術またはバルク混合技術を含む技術によって達成される、実施形態（ｑ）の医療用物品。

実施形態（ｓ）
バルク混合技術が、熱コンパウンディング技術および溶媒混合技術を含む、実施形態（ｒ）の医療用物品。

実施形態（ｔ）
溶液吸収技術が、アニオン性改質剤の一部を脱プロトン化することと、ポリウレタンベースの樹脂をカチオン性薬剤の溶液に浸漬することと、を含む、実施形態（ｒ）の医療用物品。

実施形態（ｕ）
溶液吸収技術が、アニオン性改質剤の一部を脱プロトン化する前にポリウレタンベースの樹脂を膨潤させることと、カチオン性薬剤の溶液へポリウレタンベースの樹脂を浸漬する前にポリウレタンベースの樹脂をすすぐことと、をさらに含む、実施形態（ｔ）の医療用物品。

実施形態（ｖ）
カチオン性薬剤が、抗菌剤、潤滑剤、放射線不透過性薬剤、および抗血栓形成性薬剤のうちの１つ以上を含む、実施形態（ｑ）から（ｕ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｗ）
抗菌活性および／または抗汚染活性を提供するのに有効な抗菌剤、抗血栓剤、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態（ｖ）の医療用物品。

実施形態（ｘ）
抗菌活性および／または防汚活性を含む強化された表面特性を積極的に提供するのに有効である、実施形態（ｑ）から（ｗ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｙ）
カチオン性薬剤が、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファジアジン銀、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、カチオン性第四級アンモニウムおよびグアニジン含有殺生物剤、カチオン性抗菌ポリマー、抗菌ペプチドまたはペプチド模倣物、および防汚性リン脂質またはリン脂質模倣物のうちの１つ以上を含む、実施形態（ｑ）から（ｘ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｚ）
医療用物品の放射線不透過性を提供するのに有効な、バリウムカチオン、ビスマスカチオン、またはそれらの組み合わせを含む放射線不透過性薬剤を含む、実施形態（ｖ）の医療用物品。

実施形態（ａａ）
反応生成物の成分が、ジイソシアネート、ポリグリコール、アニオン性改質剤、およびジオール鎖伸長剤によって形成されたポリウレタンベースの樹脂の骨格に、側鎖として、またはその両方に組み込まれた低表面エネルギー改質オリゴマーをさらに含む、実施形態（ａ）の医療用物品。

実施形態（ｂｂ）
改質オリゴマーが、アルコール（Ｃ－ＯＨ）部分および官能性部分を有する、実施形態（ａａ）の医療用物品。

実施形態（ｃｃ）
官能性部分が、フルオロエーテル、シリコーン、またはそれらの組合せを含む、実施形態（ｂｂ）の医療用物品。

実施形態（ｄｄ）
低表面エネルギー改質オリゴマーが、ポリウレタンベースの樹脂の組成物全体の約０．１～約１０重量％の範囲の量で存在する、実施形態（ａａ）～（ｃｃ）のいずれか１つの医療用物品。

実施形態（ｅｅ）
以下の（Ａ）、（Ｂ）および、（Ｃ）および（Ｄ）の一方または両方の鎖セグメントを含むランダム共重合体であるポリウレタンベースの樹脂を含む医療用物品：

ここで、ｎは３から４０の範囲である。

ここで、ハードセグメント含量は２５重量％から７５重量％の範囲であり、樹脂のソフトセグメント含量は７５重量％から２５重量％の範囲であり、ポリウレタンベースの樹脂は、０．０１から２．０ｍｍｏｌ／ｇの全イオン交換容量を有する。

実施形態（ｆｆ）
実施形態（ａ）～（ｅｅ）のいずれか１つに記載の医療用物品から材料を注入する工程を含む、注入療法の方法。

（実施例１）
アニオン性熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）樹脂を、先に示した例示的配合物Ｉ－Ｃに従って記載したように、パイロットスケールのポリウレタン（ＰＵ）加工機を使用して、一段階共重合プロセス（触媒または溶媒なし）によって表２に従って製造した。例示的配合物は、表２に従って、芳香族ジイソシアネートとしてＭＤＩ、鎖伸長剤としてポリテトラメチレンエーテルグリコール（平均分子量５００～１０００ＤａのＰＴＭＥＧ）、１，４－ブタンジオールの組み合わせ、任意選択的な低表面エネルギー改質オリゴマーとしてＦｌｕｏｒｏｌｉｎｋ（登録商標）Ｅ１０－Ｈ、アニオン性改質剤として２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）またはビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）を有する。アニオン性改質剤を含まない参考例ポリウレタンも同様に製造した。表２は、基準となる参考例およびアニオン性ＴＰＵコポリマー組成物の両方を示す。

表３は、表２の実施例による共重合反応のゲル温度とゲル時間を示す。

参考例ＰＵ－Ａと、ＣＰ－１およびＣＰ－２の合成、ならびに参考例ＰＵ－Ｂと、ＣＰ－３の合成を比較すると、共重合中にアニオン性改質剤ＢＨＭＢＡ（鎖伸長剤ハードセグメントとして導入）を組み込むと、反応速度が増加し、重合ゲル時間が低下することが明確に示され、ＢＨＭＢＡ含量が高いほど、ゲル時間は短くなり、同様の傾向は、参考例ＦＰＵと、ＦＣＰ－１およびＦＣＰ－２の合成の比較によって観察された。

参考例ＰＵ－Ｂと、ＳＰ－２、ＳＰ－３およびＳＰ－４の合成、ならびに参考例ＰＵ－Ａと、ＳＰ－１の合成を比較すると、共重合中にアニオン性改質剤ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ（ポリオールソフトセグメントとして導入）を組み込むことで、反応速度が向上し、重合ゲル時間が低下することがわかる。

（実施例２）
試験
イオン交換容量の計算
アニオン性ＴＰＵのイオン交換容量（ｍｍｏｌ／ｇｍ）は、表４に示すように、コポリマーの組成に基づいて簡単に計算することができる。

表２の例では、ＴＰＵスラブ（寸法約７．７インチ×３．５インチ×０．３インチ）を上記のパイロットスケールのＰＵ加工機とコンベアオーブン硬化システムから製造し、その後、顆粒状に粉砕し、材料の物性の特徴化のためにリボンシートに押し出した。リボンシートの厚さは０．００７～０．０１０インチであった。

引張特性試験
参考例およびアニオンＰＵリボン（厚さ０．００７～０．０１０インチ）の引張特性をインストロン（Ｉｎｓｔｒｏｎ）で測定した。試験は室温条件（２３℃、５０％ＲＨ、平衡化時間４０時間超）で行い、表５に示す（各データについて１０回の測定の平均値）。

体内滞留条件（３７℃、生理食塩水で４時間平衡化）でも試験を行い、表６に示した（各データについて１０回の測定の平均値）。軟化比は以下の式（１）に従って定義される。

軟化比

式（１）

参考例ＰＵ－Ａとアニオン性ＴＰＵ ＣＰ－１およびＣＰ－２の室温での引張特性を比較すると、鎖伸長剤のハードセグメントの一部としてカルボキシル化アニオン性改質剤ＢＨＭＢＡを導入しても、室温での材料引張特性および材料剛性は有意に変化しなかった。同様の傾向は、参考例ＦＰＵとアニオン性ＴＰＵのＦＣＰ－１およびＦＣＰ－２との引張特性の比較でも観察された。しかし、ＢＨＭＢＡの含有量が大幅に増加（すなわち、ＣＰ－３のように５．８ｗｔ％）した場合、室温条件での材料の極限引張強さは参考例ＰＵ－Ｂと比較して低下した。

参考例ＰＵ－Ｂとアニオン性ＴＰＵ ＳＰ－２、ＳＰ－３およびＳＰ－４の室温での引張特性を比較すると、スルホン化アニオン性改質剤ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑをポリオールソフトセグメントの一部として導入した場合、室温での材料の極限引張強さと極限引張ひずみの両方が低下した。スルホン化含量が高いほど、極限引張強さと極限引張ひずみはより低下し、さらに、材料はより硬くなった（ヤング率が増加した）。同様の傾向は、参考例ＰＵ－Ａとアニオン性ＴＰＵ ＳＰ－１の引張特性の比較で観察された。

参考例ＰＵ－Ａとアニオン性ＴＰＵ ＣＰ－１およびＣＰ－２の体内滞留条件における引張特性を比較すると、鎖伸長剤ハードセグメントの一部としてカルボキシル化アニオン性改質剤ＢＨＭＢＡを導入した場合、体内滞留条件における材料の引張特性（極限引張強さおよび極限引張ひずみ）は有意に変化しなかった。しかし、体内滞留条件における材料のヤング率（剛性）は低下し、材料の軟化比はより高くなった。同様の傾向は、参考例ＦＰＵとアニオン性ＴＰＵであるＦＣＰ－１およびＦＣＰ－２との引張特性の比較で観察された。ここでも、ＢＨＭＢＡの含有量がより有意に増加（すなわち、ＣＰ－３のように５．８重量％）した場合、体内滞留条件における材料の極限引張強さは、参考例ＰＵ－Ｂと比較して有意に低下した（すなわち、４４１６ｐｓｉ）。

参考例ＰＵ－Ｂとアニオン性ＴＰＵであるＳＰ－２、ＳＰ－３およびＳＰ－４の体内滞留条件における引張特性を比較すると、ポリオールソフトセグメントの一部としてスルホン化アニオン性改質剤ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑを導入すると、体内滞留条件における材料の極限引張強さが低下することが示され、スルホン化の割合が高くなるにつれ、極限引張強さがより低下することになり、ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑの含有量が有意に増加（すなわち、ＳＰ－４のような２３重量％）する場合、体内滞留状態での材料の極限引張強さは、それに応じて有意に低下（すなわち、１８０４ｐｓｉ）した。これは、スルホン化官能基の高い水分収着によるもので、これについては次のセッションでさらに詳しく説明する。加えて、スルホン化アニオン性改質剤ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑの増加に伴い、室温条件下での材料のヤング率（剛性）が有意に増加し、一方、体内滞留条件下での材料のヤング率（剛性）は減少し、材料の軟化比は有意に増加することになる。

全体として、カルボキシル化アニオン性改質剤ＢＨＭＢＡまたはスルホン化アニオン性改質剤ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑを導入した後も、新規なアニオン性ＴＰＵは医療用デバイス用途に望ましい引張特性を示した。

水の収着
参考例および本発明のアニオン性ＰＵリボンは、水の収着の測定のために以下の手順を経た：（ｉ）リボン（リボン材料の各グループについて５反復）を長方形にカットした。（ｉｉ）すべてのサンプルのリボンカットを９５℃の真空オーブンで一晩乾燥させた；（ｉｉｉ）乾燥した各リボンカットを秤量した。（ｉｖ）乾燥したリボンカットを３７℃の脱イオン化水に４時間浸した。（ｖ）リボンカットを水から取り出した直後、ティッシュペーパーで表面の遊離水を拭き取り、飽和したリボンカットを再度秤量した。（ｖｉ）水和前と水和後の重量データをすべて記録し、以下の式（２）に基づいて水分収着量を計算した。

式（２）

表７は、水収着データ（各データについて５回の測定の平均値）を示す。

表７は、参考例ＰＵ－Ａと参考例ＰＵ－Ｂが異なるソフトセグメント含量を有するにもかかわらず、同様の水収着を示したことを示した。ここで、鎖伸長剤ハードセグメントの一部としてカルボキシル化アニオン性改質剤ＢＨＭＢＡを導入（ＣＰ－１、ＣＰ－２およびＣＰ－３）すると、材料の水収着はわずかに増加し、ポリオールソフトセグメントの一部にスルホン化アニオン性改質剤ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑを導入（ＳＰ－１、ＳＰ－２、ＳＰ－３、ＳＰ－４およびＳＰ－５）すると、材料の水収着は有意に高まり、スルホン化の割合が高いほど、水収着は有意に高まった。例えば、２３重量％のＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑを有するＳＰ－４は、４７．２９％という非常に高い水収着を示した。

熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＡインスツルメンツ社製ＴＧＡ Ｑ５００を用いて、参考例および本発明のアニオン性ＴＰＵ顆粒／チップを分析した。試験のために、各試料３ｍｇを窒素ガス中、１０℃／分で２５℃から８００℃まで加熱した。図２および図３は、新規なカルボキシル化ＴＰＵ（ＣＰ－１、ＣＰ－２およびＣＰ－３）および新規なスルホン化ＴＰＵ（ＳＰ－１、ＳＰ－２、ＳＰ－３、ＳＰ－４およびＳＰ－５）のＴＧＡ曲線を、参考例ＴＰＵであるＰＵ－ＡおよびＰＵ－Ｂと比較して示した。表８は、参考例および本発明のアニオン性ＴＰＵ材料の両方の分解温度（１％と５％の重量損失に基づく）を示す。

表８は、鎖伸長剤ハードセグメント（ＣＰ－１、ＣＰ－２およびＣＰ－３）の一部としてのカルボキシル化アニオン性改質剤ＢＨＭＢＡ、またはポリオールソフトセグメント（ＳＰ－１、ＳＰ－２、ＳＰ－３、ＳＰ－４およびＳＰ－５）の一部としてのスルホン化アニオン性改質剤ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑのいずれかを導入すると、材料の熱分解温度は、参考例ＰＵ－Ａおよび参考例ＰＵ－Ｂと比較して同等であるか、わずかに低下するだけであったことを示す。このことは、本発明のアニオン性ＴＰＵが、熱コンパウンディング、リボンおよびチューブ押出成形などの下流の加工処理に対して望ましい熱特性を有することを示唆している。

メルトフローインデックス
参考例および本発明のアニオン性ＴＰＵ顆粒／チップを、Ｚｗｉｃｋ／Ｒｏｅｌｌ押出プラストメータを用いてメルトフローインデックスの特性を評価した。この装置は、押出バレルの直径が９．５５ｍｍ（長さ１７０ｍｍ）、ピストンの直径が９．４８ｍｍ（重量３２５ｇ）である。予備乾燥（９５～１１０℃で１２時間以上乾燥）した各試料５ｇを用い、２２０℃で荷重５ｋｇ、予熱時間３００秒で試験を行った。表９は、参考例および本発明のアニオン性ＴＰＵ材料の両方のメルトマスフローレート、メルトボリュームフローレートおよび溶融密度を示す。

表９は、鎖伸長剤ハードセグメントの一部としてカルボキシル化アニオン性改質剤ＢＨＭＢＡ、またはポリオールソフトセグメントの一部としてスルホン化アニオン性改質剤ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑを導入すると、得られたアニオン性ＴＰＵが、熱コンパウンディング、ならびにリボンおよびチューブ押出成形などの下流の加工処理に対して、良好なメルトフロー特性を有していたことを示す。加えて、スルホン化アニオン性改質剤ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑの導入は、材料の溶融密度の増加をもたらす。

分子量
ゲル浸透クロマトグラフィー／多角度光散乱（ＧＰＣ－ＭＡＬＳ）を用いて、参考例および本発明のアニオン性ＴＰＵ顆粒／チップの分子量を測定した。試料をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、遠心分離し、５ｍｇ／ｍＬに希釈した。０．１ＭのＬｉＢｒを含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの移動相に注入し（容量２００マイクロリットル）、３００ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ ５μｍ ＰＬｇｅｌ Ｍｉｘｅｄ－Ｃカラム２本を通して分子量によりこれらを分離した。Ｗｙａｔｔ Ｔ－ＲＥＸ検出器およびＨｅｌｉｏｓ ＩＩ検出器を使用して光散乱および示差屈折率をそれぞれ測定した。Ｗｙａｔｔ Ａｓｔｒａを使用して、検出器の出力を分析し、分子量の結果を計算した。ポリスチレン標準を校正に使用した。表１０は、参考例および本発明のアニオン性ＴＰＵ材料の両方の数平均分子量（Ｍｎ）、重量平均分子量（Ｍｗ）、および多分散性指数（ＰＤＩ）を示す。

表１０は、鎖伸長剤ハードセグメントの一部としてカルボキシル化アニオン性改質剤ＢＨＭＢＡを導入（ＣＰ－１、ＣＰ－２およびＣＰ－３）すると、ポリマー分子量は参考例ＰＵ－Ａおよび参考例ＰＵ－Ｂと比較して減少したが、依然としてかなり高く（Ｍｎ＞１０ＫＤａ）、材料に望ましい引張特性を与え（以前の引張特性セッションで示したデータ）；加えて、同様のＰＤＩがこれらのカルボキシル化ＴＰＵで観察された。ポリオールソフトセグメント（ＳＰ－１、ＳＰ－２、ＳＰ－３、ＳＰ－４およびＳＰ－５）の一部としてスルホン化アニオン性改質剤ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑを導入すると、ポリマーの分子量は参考例ＰＵ－Ａおよび参考例ＰＵ－Ｂに比べて低下したが、これらのスルホン化ＴＰＵの分子量は、材料に望ましい引張特性（前回の引張特性のセッションで示したデータ）を与えるのに十分高い（Ｍｎ＞１０ＫＤａ）。加えて、これらのスルホン化ＴＰＵは、より高い多分散性指数を示しました。

カルボキシル化ＴＰＵ基材に基づくカチオン性抗菌剤のイオン結合と溶出
ポリマー基材として参照例基材（ＰＵ－ＡおよびＦＰＵ）およびカルボキシル化アニオン性（ＣＰ－１、ＣＰ－２、ＦＣＰ－１およびＦＣＰ－２）ＴＰＵリボンを使用して、およびカチオン性抗菌剤として酢酸クロルヘキシジンを使用して結合および溶出試験を行った。

吸収試験片（吸収クーポン）（Imbibing Coupon）
参考例ＴＰＵおよびカルボキシル化アニオン性ＴＰＵのリボンシート（厚さ０．００７～０．０１０インチ）を長方形に成形された試験片（長方形の面積～５ｃｍ^２）に切り出した。試験片は、５０／５０ｖ／ｖ％のメタノール／ジオキソラン溶液に室温で３０分間浸して予備膨潤させた。次に、アニオン性官能基の脱プロトン化のために、５０ｍＭのトリス塩基緩衝液（メタノール／水の９０／１０ｖ／ｖ％）に３５℃で１２０分間浸した。次に、試験片を１０ｍＬのメタノールに室温で１分間浸し、トリス塩基緩衝液を洗い流した。次に、試験片を１０ｍＬのローティング溶液（loading solution）に浸漬した。このローディング溶液は、３０／７０ｖ／ｖ％のメタノール／水中の活性剤で構成され、４０℃で２４時間使用した。ローディング後、試験片を１０ｍＬのメタノールに室温で１分間浸し、ローディング溶液を洗い流した。最後に、試験片をドラフト内において室温で一晩乾燥させ、残留メタノール溶媒をフラッシュ除去した。

ヒト血清中のクロルヘキシジン溶出
上記のようにクロルヘキシジンを加えた試験片を、６０／４０ｖ／ｖ％のヒト血清／リン酸緩衝生理食塩水を含む溶出培地に、３７℃（オービタルシェーカー＠１５０ＲＰＭ）で、３時間、６時間、２４時間、４８時間、９６時間、１６８時間の時間間隔で浸した。それぞれの指定された時間間隔で、クロルヘキシジン溶出分析および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による定量のために前の溶出培地を除去し、新しい溶出培地を次の時間間隔に使用した。クロルヘキシジン溶出量は、μｇ／ｃｍ^２の単位で、試験片試料の単位面積あたりのポリマー試験片から溶出したクロルヘキシジンの質量として定義される。

クロルヘキシジン溶出後抽出
７日間のヒト血清溶出試験後、各試験片中に残存するクロルヘキシジンを、０．３／７０／３０ｖ／ｖ／ｖ％のトリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水を、３７℃で２４時間（オービタルシェーカー＠１５０ＲＰＭ）使用して徹底的に抽出し、続いてＨＰＬＣにより各試験片中の残存クロルヘキシジンを分析し定量した。クロルヘキシジン残存量は、μｇ／ｃｍ^２の単位で、試験片サンプルの単位面積当たりのポリマー試験片中に残存したクロルヘキシジンの質量として定義される。

クロルヘキシジン導入量の計算
試験片のクロルヘキシジン初期導入量は、クロルヘキシジンヒト血清溶出総量（すべての溶出時点の合計）およびクロルヘキシジン残存量（溶出後抽出による）を加えることで計算できる。

表１１は、参考例（ＰＵ－ＡおよびＦＰＵ）とカルボキシル化アニオン性ＴＰＵ（ＣＰ－１、ＣＰ－２、ＦＣＰ－１およびＦＣＰ－２）の吸収アプローチによるクロルヘキシジン初期導入データ（３反復の平均）を示す。

表１１は、アニオン性官能基を持たない対照ポリマー（参考例ＰＵ－Ａおよび参考例ＦＰＵ）は、ポリマーリボン吸収後に低いクロルヘキシジン導入量（～５０μｇ／ｃｍ^２以下）を示すことを示した。これは、吸収中にポリマーマトリックス内にトラップされた非結合性遊離クロルヘキシジンである。しかし、カルボキシル化アニオン性ポリマー（ＣＰ－１、ＣＰ－２、ＦＣＰ－１およびＦＣＰ－２）は、カルボキシル化された官能基とクロルヘキシジンとのイオン相互作用により、ポリマーリボン吸収後、クロルヘキシジンの導入が大幅に改善した。予想通り、アニオン性含量が高いほどクロルヘキシジンの導入量が高くなった。例えば、ＣＰ－２は、最も高いカルボキシル化含量を有し、従って、３５３．３μｇ／ｃｍ^２の最も高いクロルヘキシジンの導入量を有する。

表１２は、参考例（ＰＵ－ＡおよびＦＰＵ）とカルボキシル化アニオンＴＰＵの両方（ＣＰ－１、ＣＰ－２、ＦＣＰ－１およびＦＣＰ－２）のヒト血清中のクロルヘキシジン溶出とクロルヘキシジン残存データ（３反復の平均）を示す。

図４は、アニオン性官能基を持たない対照ポリマー（参考例ＰＵ－Ａおよび参考例ＦＰＵ）、およびカルボキシル化アニオン性ポリマー（ＣＰ－１、ＣＰ－２、ＦＣＰ－１およびＦＣＰ－２）の両方について、一定期間にわたるヒト血清中の累積クロルヘキシジン溶出を示す。

表１２および図４は、アニオン性官能基を持たない対照ポリマー（参考例ＰＵ－Ａおよび参考例ＦＰＵ）、およびカルボキシル化アニオン性ポリマー（ＣＰ－１、ＣＰ－２、ＦＣＰ－１およびＦＣＰ－２）の両方のクロルヘキシジン溶出プロファイルを示す。アニオン性官能基を持たない対照ポリマー（参考例ＰＵ－Ａおよび参考例ＦＰＵ）では、最初の２４時間で導入されたクロルヘキシジンの大部分が溶出し、１日目以降は最小量のクロルヘキシジンがポリマーマトリックス内に残った。したがって、ポリマーは制御された放出を示さなかった。カルボキシル化アニオン性ポリマー（ＣＰ－１、ＣＰ－２、ＦＣＰ－１およびＦＣＰ－２）では、溶出実験中に導入されたクロルヘキシジンの少量部分のみが溶出し、これは、おそらく、ポリマーマトリックス内にトラップされた非結合性および／または弱結合性のクロルヘキシジンであり、少量の導入されたクロルヘキシジンがポリマーマトリックス内に残り、溶出しなかった。残りのクロルヘキシジンは、カルボキシル化アニオン性ポリマーマトリックス内でイオン結合しており、カルボン酸は弱酸であり、その対イオンは容易に解離しないため、溶出しなかった。

低ｐＨ生理食塩水中でのクロルヘキシジン溶出
前述のように、クロルヘキシジンを導入したカルボキシル化アニオン性ＴＰＵの試験片ＣＰ－２およびＦＣＰ－２を、通常の生理食塩水（ｐＨ～２．２）に３７℃（オービタルシェーカー＠１５０ＲＰＭ）で３時間、６時間、２４時間、４８時間、９６時間、１６８時間の時間間隔で浸した。各指定時間間隔で、ＨＰＬＣによるクロルヘキシジン溶出分析および定量のために前の溶出培地を除去し、新しい溶出培地を次の時間間隔に使用した。クロルヘキシジン溶出は、μｇ／ｃｍ^２の単位で、試験片試料の単位面積あたりのポリマー試験片から溶出したクロルヘキシジンの質量として定義される。

クロルヘキシジン溶出後抽出
７日間の低ｐＨ生理食塩水溶出試験後、各試験片に残存するクロルヘキシジンを、０．３／７０／３０ｖ／ｖ／ｖ％のトリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水を含む抽出媒体を用いて、３７℃で２４時間（オービタルシェーカー＠１５０ＲＰＭ上）徹底的に抽出し、続いてＨＰＬＣにより各試験片中の残存クロルヘキシジンを分析し定量した。クロルヘキシジン残存量は、μｇ／ｃｍ^２の単位で、試験片サンプルの単位面積あたりのポリマー試験片中に残存したクロルヘキシジンの質量として定義される。

クロルヘキシジン導入量の計算
試験片上のクロルヘキシジン初期導入量は、総クロルヘキシジンの低ｐＨ生理食塩水溶出量（すべての溶出時点を合計）とクロルヘキシジン残存量（溶出後抽出による）を加えることにより計算できる。

表１３は、ＣＰ－２およびＦＣＰ－２のクロルヘキシジン初期導入データ（３反復の平均）である。

表１３のクロルヘキシジンの初期導入データは、試料が同じ酢酸クロルヘキシジン吸収プロセスを経ているため、表１１のデータと同等である。

表１４は、ＣＰ－２およびＦＣＰ－２の低ｐＨ生理食塩水中でのクロルヘキシジン溶出量およびクロルヘキシジン残存量のデータ（３反復の平均）を示す。

図５は、カルボキシル化アニオン性ＴＰＵ材料ＣＰ－２およびＦＣＰ－２の、低ｐＨ生理食塩水の溶出媒体中でのクロルヘキシジン蓄積溶出量対時間を示す（図４に示したＣＰ－２およびＦＣＰ－２のヒト血清中での溶出曲線も、比較の目的でここに再プロットした）。

表１４と図５は、カルボキシル化アニオン性ＴＰＵ材料ＣＰ－２とＦＣＰ－２からのクロルヘキシジン溶出が、低ｐＨ溶出媒体を使用することによって有意に改善されたことを示す。これは、おそらく、カルボン酸が弱酸であり、その対イオンがヒト血清中での放出について容易に解離しないという事実による。しかし、低ｐＨ溶出液を用いることは、溶出液中の強酸が高分子材料のカルボキシル化された官能基と競合し、より好ましくはクロルヘキシジンカチオンと結合し、したがって、クロルヘキシジンカチオンの低ｐＨ溶出液中への放出を余儀なくさせうる。

スルホン化ＴＰＵ基材に基づくカチオン性抗菌剤のイオン結合および溶出
スルホン化アニオン性（ＳＰ－２、ＳＰ－３、ＳＰ－４、ＳＰ－５）ＴＰＵリボンをポリマー基材として用い、酢酸クロルヘキシジンを結合および溶出試験についてカチオン性抗菌剤として使用した。

吸収試験片
スルホン化アニオン性ＴＰＵ（ＳＰ－２、ＳＰ－３、ＳＰ－４およびＳＰ－５）のリボンシート（厚さ０．００７～０．０１０インチ）を長方形状の試験片（長方形の面積～５ｃｍ^２）に切断した。試験片をメタノールに室温で３０分間浸漬して予備膨潤させた。次に、アニオン性官能基の脱プロトン化のため、５０ｍＭのトリス塩基緩衝液（メタノール／水の９０／１０ｖ／ｖ％）に３５℃で１２０分間浸した。次に、カチオン性抗菌剤の導入のため、４０℃のメタノール溶液中４００ｍＭの酢酸クロルヘキシジン１０ｍＬに２４時間浸漬した。この導入プロセス中に、試験片をオービタルシェーカーに置いた。導入後、試験片を室温でメタノール１０ｍＬに１分間浸漬し、導入溶液を洗い流した。最後に、試験片を室温において一晩ドラフト中で乾燥し、残留メタノール溶媒をフラッシュ除去した。

酸性化ステップで試験片を浸漬
スルホン化アニオンＴＰＵ（ＳＰ－３およびＳＰ－５）のリボンシート（厚さ０．００７～０．０１０インチ）を長方形状の試験片（長方形の面積～５ｃｍ^２）に切断した。試験片をメタノールに室温で３０分間浸漬して予備膨潤させた。次に、試験片を、ＴＰＵポリマーのスルホン化ナトリウム塩を酸に変換するために、１０ｍＬの１．０Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４水溶液に室温で２４時間浸した。その後、試験片を脱イオン水ですすぎ、残留酸溶液を除去した。アニオン性官能基の脱プロトン化のために、試験片を５０ｍＭのトリス塩基緩衝液（メタノール／水の９０／１０ｖ／ｖ％）に３５℃で１２０分間浸漬した。次に、カチオン性抗菌剤の導入のため、試験片を、４０℃で２４時間、メタノール溶液中４００ｍＭの酢酸クロルヘキシジン１０ｍＬに２４時間浸した。試験片を、この導入プロセスの間にオービタルシェーカーに置いた。導入後、試験片を室温で１分間、１０ｍＬのメタノールに浸漬し、導入溶液をすすいだ。最後に、試験片を、ドラフト中、室温で一夜乾燥し、残留メタノール溶媒をフラッシュ除去した。酸性化ステップを用いたこれらの吸収試験片は、以前の浸漬サンプルと区別するために、それぞれＳＰ－３ＡおよびＳＰ－５Ａと名付けられた。

［００１８３］ ヒト血清中のクロルヘキシジン溶出：上記のようにクロルヘキシジンを装填した試験片（ＳＰ－２、ＳＰ－３、ＳＰ－３Ａ、ＳＰ－４、ＳＰ－５およびＳＰ－５Ａ）を、６０／４０ ｖ／ｖ％のヒト血清／リン酸緩衝生理食塩水からなる溶出培地に、３７℃で（オービタルシェーカー＠１５０ ＲＰＭで）、３時間、６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間および１６８時間の時間間隔で浸した。それぞれの指定された時間間隔で、ＨＰＬＣによるクロルヘキシジン溶出分析および定量のために前の溶出培地を除去し、次の時間間隔には新しい溶出培地を使用した。 クロルヘキシジン溶出量は、μｇ／ｃｍ２ の単位で、試験片試料の単位面積あたりポリマー・試験片から溶出したクロルヘキシジンの質量として定義される。

［００１８４］ クロルヘキシジン溶出後抽出：７日間のヒト血清溶出試験後、各試験片（ＳＰ－２、ＳＰ－３、ＳＰ－３Ａ、ＳＰ－４、ＳＰ－５およびＳＰ－５Ａ）中に残存するクロルヘキシジンを、０．３／７０／３０ ｖ／ｖ／ｖ％のトリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水からなる抽出媒体を用いて、３７℃で２４時間（オービタルシェーカー＠１５０ ＲＰＭ上）抽出した後、ＨＰＬＣにより各試験片中の残存クロルヘキシジンを分析・定量した。クロルヘキシジン残存量は、μｇ／ｃｍ２ の単位で、試験片サンプルの単位面積あたりポリマー試験片中に残存したクロルヘキシジンの質量として定義される。

［００１８５］ クロルヘキシジン負荷量計算：試験片（ＳＰ－２、ＳＰ－３、ＳＰ－３Ａ、ＳＰ－４、ＳＰ－５およびＳＰ－５Ａ）上のクロルヘキシジン初期負荷量は、クロルヘキシジンヒト血清溶出総量（すべての溶出時点の合計）とクロルヘキシジン残存量（溶出後抽出による）を加えることで計算できる。

［００１８６］ 表１５は、スルホン化アニオン性（ＳＰ－２、ＳＰ－３、ＳＰ－３Ａ、ＳＰ－４、ＳＰ－５、ＳＰ－５Ａ）ＴＰＵのインビビング法によるクロルヘキシジン初期負荷データ（３反復の平均）を示す。

表１５は、スルホン化アニオン性ＴＰＵが、アニオン性官能基を持たない対照ポリマー（表１１に示す）ならびにカルボキシル化アニオン性ＴＰＵ（表１１に示す）と比較して、以下の２つの理由により、はるかに高いクロルヘキシジン導入量を示したことを示す：（ｉ）スルホン酸は強酸であり、したがってスルホン化された官能基はカルボキシル化された官能基と比較して高いイオン交換効率および導入効率を有する；（ｉｉ）これらの新しいスルホン化アニオン性ＴＰＵは、以前のカルボキシル化アニオン性ＴＰＵと比較して比較して高いイオン交換容量を有する。予想されるように、イオン交換容量が高くなるとより高いクロルヘキシジン導入量をもたらす。例えば、ＳＰ－４は最も高いイオン交換容量（０．５４４ｍｍｏｌ／ｇｍ）を有し、したがって最も高いクロルヘキシジン導入量（１８５７μｇ／ｃｍ^２）を示した。加えて、ＳＰ－３およびＳＰ－３Ａは同様のクロルヘキシジン導入量を示し、これは吸収プロセス中の酸性化ステップが不要であり、ＴＰＵポリマーのスルホン化ナトリウム塩の形態がすでに望ましいクロルヘキシジン導入能力を示すことを示している。同様の傾向は、ＳＰ－５およびＳＰ－５Ａの導入量の比較でも観察された。

表１６は、スルホン化アニオン性（ＳＰ－２、ＳＰ－３、ＳＰ－３Ａ、ＳＰ－４、ＳＰ－５およびＳＰ－５Ａ）ＴＰＵのヒト血清中のクロルヘキシジン溶出とクロルヘキシジン残存データ（３反復の平均）を示す。

図６は、スルホン化アニオン性（ＳＰ－２、ＳＰ－３、ＳＰ－３Ａ、ＳＰ－４、ＳＰ－５およびＳＰ－５Ａ）ＴＰＵの一定期間にわたるヒト血清中の累積クロルヘキシジン溶出量を示す。

表１６および図６は、スルホン化アニオン性ＴＰＵが、アニオン性官能基を有しない対照ポリマー（表１２および図４に示す）ならびにカルボキシル化アニオン性ＴＰＵ（表１２および図４に示す）と比較して、以下の２つの理由により、ヒト血清中ではるかに望ましいクロルヘキシジンの１日あたりの溶出を示した（７日間の溶出の過程でクロルヘキシジンの安定した放出が観察された）ことを示す：（ｉ）これらのスルホン化アニオンＴＰＵは、より高い初期クロルヘキシジン導入量を有する；（ｉｉ）スルホン酸は強酸であり、その対イオンは容易に解離し、放出の準備ができる。予想されるように、イオン交換容量が高いほど、より高いクロルヘキシジンの初期導入量、ならびにより高いクロルヘキシジンの１日あたりの溶出量をもたらす。例えば、ＳＰ－４はイオン交換容量が最も高く、したがって、最も高いクロルヘキシジンの初期導入量および１日あたりの溶出量を有する。一方、ＳＰ－２は最も低いイオン交換容量を有し、したがって最も低いクロルヘキシジン導入量および１日あたりの溶出量を有する。初期クロルヘキシジン導入量の観察と同様に、ＳＰ－３とＳＰ－３Ａ、およびＳＰ－５とＳＰ－５Ａは、同程度のクロルヘキシジンの１日あたりの溶出量を示し、吸収プロセス中の酸性化ステップが必要ないことを示した。７日間の溶出が終了した時点で、これらのスルホン化アニオン性ＴＰＵの試験片にはまだかなりの量のクロルヘキシジンが保持されており（表１６に示す）、したがって、ポリマーは、おそらく、同様の溶出プロファイル（クロルヘキシジンの安定した放出）をはるかに長期間維持できる。

本明細書全体を通して、「一実施形態」、「特定の実施形態」、「１つ以上の実施形態」または「一実施形態」への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、材料、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じて様々な箇所で「１つ以上の実施形態において」、「特定の実施形態において」、「１つの実施形態において」、または「ある実施形態において」などの表現の出現は、必ずしも本発明の同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、材料、または特性は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。

本明細書では、特定の実施形態を参照して本発明を説明したが、これらの実施形態は、本発明の原理および応用を単に例示するものであることを理解されたい。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の方法および装置に様々な修正および変形を加えることができることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にある修正および変形を含むことが意図される。

Claims (32)

1. ポリウレタンベースの樹脂から形成される医療用物品であって、前記ポリウレタンベースの樹脂が、
   ジイソシアネート；
   ジオール鎖伸長剤；
   ポリグリコール；および
   ジイソシアネート、ポリグリコール、およびジオール鎖伸長剤によって形成されるポリウレタンベースの樹脂の骨格に、側鎖として、またはその両方に組み込まれるアニオン性改質剤；
   を含む成分の反応生成物であり、
   前記ポリウレタンベースの樹脂は、２５重量％から７５重量％の範囲のハードセグメント含量を有し、樹脂のソフトセグメント含量は７５重量％から２５重量％の範囲である、医療用物品。
2. 血栓形成および／または細菌バイオフィルム形成を低下するのに有効である、請求項１に記載の医療用物品。
3. 細菌、タンパク質および血液成分のイオン反発により、血栓形成および／または細菌バイオフィルム形成を低下するのに有効である、請求項２に記載の医療用物品。
4. 前記アニオン性改質剤が－ＳＯ_３ ^－の活性部分を含む、請求項１に記載の医療用物品。
5. 前記アニオン性改質剤が、ビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホン酸ナトリウム塩；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩；またはそれらの組み合わせを含む、請求項４に記載の医療用物品。
6. 前記アニオン性改質剤が、－ＣＯＯ^－の活性部分を含む、請求項１に記載の医療用物品。
7. 前記アニオン性改質剤が、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）；またはそれらの組み合わせを含む、請求項６に記載の医療用物品。
8. 前記アニオン性改質剤が、ポリウレタンベースの樹脂の全組成の０．０１重量％以上の量で存在する、請求項１に記載の医療用物品。
9. 前記アニオン性改質剤が、ポリウレタンをベースとする樹脂の全組成の７５重量％以下の量で存在する、請求項１に記載の医療用物品。
10. 前記ジイソシアネートが、脂肪族ジイソシアネート、脂環式ジイソシアネートおよび芳香族ジイソシアネートからなる群より選択される、請求項１に記載の医療用物品。
11. 前記ジイソシアネートが、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、メチレン－ビス（４－シクロヘキシルイソシアネート）（ＨＭＤＩ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医療用物品。
12. 前記ジオール鎖伸長剤が、エチレングリコール、１，３－プロピレングリコール、１，４－ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、および最大１０個の炭素原子を有する脂環式グリコールからなる群から選択される、請求項１に記載の医療用物品。
13. 前記ポリグリコールが、ポリアルキレングリコール、ポリエステルグリコール、ポリカーボネートグリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医療用物品。
14. 前記ポリグリコールがポリアルキレングリコールを含む、請求項１に記載の医療用物品。
15. 前記ポリアルキレングリコールがポリテトラメチレンエーテルグリコールを含む、請求項１４に記載の医療用物品。
16. 前記反応生成物の成分が、
    ジイソシアネートとしての４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）；
    ジオール鎖伸長剤としての１，４－ブタンジオール；
    ポリグリコールとしてのポリテトラメチレンエーテルグリコール；および
    アニオン性改質剤としての、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）および／またはビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホン酸ナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）
    から本質的になる、請求項１に記載の医療用物品。
17. 前記ポリウレタンベースの樹脂がイオン結合を介してカチオン性薬剤と結合している、請求項１に記載の医療用物品。
18. 前記イオン結合が、溶液吸収技術またはバルク混合技術を含む技術によって達成される、請求項１７に記載の医療用物品。
19. 前記バルク混合技術が、熱コンパウンディング技術および溶媒混合技術を含む、請求項１８に記載の医療用物品。
20. 溶液吸収技術が、アニオン性改質剤の一部を脱プロトン化することと、ポリウレタンベースの樹脂をカチオン性薬剤の溶液に浸漬することとを含む、請求項１８に記載の医療用物品。
21. 前記溶液吸収技術が、アニオン性改質剤の一部の脱プロトン化の前にポリウレタンベースの樹脂を膨潤させることと、カチオン性薬剤の溶液へのポリウレタンベースの樹脂の浸漬の前にポリウレタンベースの樹脂をすすぐことと、をさらに含む、請求項２０に記載の医療用物品。
22. 前記カチオン性薬剤が、抗菌剤、潤滑剤、放射線不透過剤、および抗血栓形成剤のうちの１つ以上を含む、請求項１７に記載の医療用物品。
23. 抗菌活性および／または防汚活性を提供するのに有効な前記抗菌剤、抗血栓形成剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２２に記載の医療用物品。
24. 抗菌活性および／または防汚活性を含む強化された表面特性を積極的に提供するのに有効である、請求項２３に記載の医療用物品。
25. 前記カチオン性薬剤が、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファジアジン銀、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、カチオン性第四級アンモニウムおよびグアニジン含有殺生物剤、カチオン性抗菌性ポリマー、抗菌性ペプチドまたはペプチド模倣物、および防汚性リン脂質またはリン脂質模倣物のうちの１つ以上を含む、請求項２２に記載の医療用物品。
26. 前記放射線不透過性薬剤が、前記医療用物品の放射線不透過性を提供するのに有効なバリウムカチオン、ビスマスカチオン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２２に記載の医療用物品。
27. 前記反応生成物の成分が、前記ジイソシアネート、前記ポリグリコール、前記アニオン性改質剤、および前記ジオール鎖伸長剤によって形成されるポリウレタンベースの樹脂の骨格に、側鎖として、またはその両方に組み込まれる低表面エネルギー改質オリゴマーをさらに含む、請求項１に記載の医療用物品。
28. 前記改質オリゴマーが、アルコール（Ｃ－ＯＨ）部分および官能性部分を有する、請求項２７に記載の医療用物品。
29. 前記官能性部分が、フルオロエーテル、シリコーンまたはそれらの組合せを含む、請求項２８に記載の医療用物品。
30. 前記低表面エネルギー改質オリゴマーが、前記ポリウレタンベースの樹脂の全組成の約０．１～約１０重量％の範囲の量で存在する、請求項２７に記載の医療用物品。
31. ポリウレタンベースの樹脂を含む医療用物品であって、前記ポリウレタンベースの樹脂は、以下の（Ａ）、（Ｂ）、ならびに（Ｃ）および（Ｄ）の一方または両方の鎖セグメントを含むランダム共重合体であり：
    

    

    （式中、ｎは３から４０の範囲である）；
    

    

    

    

    前記樹脂のハードセグメント含量は２５重量％から７５重量％の範囲であり、ソフトセグメント含量は７５重量％から２５重量％の範囲であり、前記ポリウレタンベースの樹脂は、０．０１から２．０ｍｍｏｌ／ｇの全イオン交換容量を有する、
    医療用物品。
32. 前記請求項のいずれかに記載の医療用物品からの材料を患者に注入することを含む、注入治療方法。

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