JP2024512271A - ポリウレタン系の医療用物品 - Google Patents
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Abstract
特性を強化させるイオン電荷変性剤を含む、ポリウレタン系樹脂から形成される医療用物品。ポリウレタン系樹脂は、ジイソシアネート、ジオール鎖延長剤、ポリグリコール、および、ポリウレタン系樹脂の主鎖中に側鎖として、若しくは両方として組込まれたカチオン性変性剤を含む成分の反応生成物である。カチオン性変性剤の具体例は、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）を含む。本明細書に記載の医療用物品は、内在的に抗菌性及び／又は防汚性特性を有するか、または、アニオン性活性剤を容易に結合させて、抗菌性及び防汚性を含む、望ましい材料特性を効果的に提供することが出来る。
Description
本開示は、ジイソシアネート、ポリグリコール、およびジオール鎖延長剤の主鎖を含むポリウレタン系樹脂であって、主鎖中に、側鎖として若しくは両方として、少なくとも１つのイオン電荷変性剤の追加も含む、ポリウレタン系樹脂に関する。イオン電荷変性剤は、例えば、第四級アンモニウムかもしれない、少なくとも１つの機能的部分（functional moiety）を有し、カチオン性である。それらから作成された医療用物品は、内在的な抗菌性特性及び／又は防汚性（anti-fouling）特性を有し、又は、容易にアニオン性活性剤と結合し、抗菌性及び防汚性を含む、望ましい特性を提供することが出来る。
サンプリングまたは薬剤投与のために使用されるシリンジカニューレおよびカテーテルのような注入療法医療装置は、典型的には、感染を生じさせ得る体液と直接接触する構成要素を有する。例えば、カテーテル関連血流感染症は、微生物のコロニー形成によって引き起こされることがあり、これは血管内カテーテルおよび静脈内アクセス装置を含む治療を受けている患者に起こり得る。これらの感染症は、病気や過剰な医療費につながる可能性がある。種々の抗菌剤（例えば、クロルヘキシジン、銀又は別の抗生物質）でカテーテルを含浸させることは、これらの感染を防止するために実施されている一般的なアプローチである。
いくつかの血液接触装置は、血栓を生成する可能性がある。血液が異物に接触すると、一連の複雑な現象が起こる。これらは、蛋白質沈着、細胞接着と凝集、および血液凝固スキームの活性化を含む。血栓形成性は従来、ヘパリンなどの抗凝固薬を使用することによって、抑制されてきた。別の方法である血栓形成性のポリマー表面へのヘパリンの付着は、多様な表面コーティング技術により達成され得る。
抗菌剤／抗血栓剤でカテーテルを直接浸漬させると、活性剤とポリマー基板の間に化学結合を形成させることは出来ないことから、したがって、装置は短時間で防汚性効力を失い、そして、例えば、ヘパリン誘導血小板減少（ＨＩＴ）のような規制上の懸念を生じさせるであろう。表面コーティング技術は、ポリマー基板をヘパリン化させるか又は、抗生物質を化学結合によりポリマー基板に結合させて、活性剤の非浸出若しくは制御された放出をさせる。しかし、これらのコーティング技術は、ポリマー基板を、（例えば、化学又はプラズマ処理で）プライマリー化させ、それに続く、複数の表面コーティング工程を必要とすることになり、それらは、医療装置製造工程を複雑なものにさせ、そして、製造コストを大幅に上昇させることになるであろう。
したがって、内在的な抗菌性及び／若しくは防汚性の特性を有するか、又は、抗菌剤／抗血栓剤と容易に結合して、抗菌性及び／若しくは防汚性の特性を達成できるポリマー樹脂、特にポリウレタン樹脂が必要とされている。
一以上の実施形態は、ポリウレタン系樹脂から形成される医療用物品に関するものであり、ポリウレタン系樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖延長剤；ポリグリコール；並びに、ジイソシアネート、ポリグリコールおよびジオール鎖延長剤により形成されたポリウレタン系樹脂の主鎖中に側鎖として、若しくは両方として組込まれたカチオン性変性剤；を含む成分の反応生成物であり、ポリウレタン系樹脂は、硬質セグメントを２５重量％～７５重量％の範囲で含有し、軟質セグメントを樹脂の７５重量％～２５重量％の範囲で含有する。
追加の実施形態は、ポリウレタン系樹脂から形成される医療用物品に関するものであり、ポリウレタン系樹脂は、ジイソシアネートとしての４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）；ジオール鎖延長剤としての１，４－ブタンジオール；ポリグリコールとしてのポリテトラメチレンエーテルグリコール；および、カチオン性変性剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）；から本質的に成る成分の反応生成物である。
更なる実施形態は、以下の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の鎖セグメントを含む、ランダム共重合体であるポリウレタン系樹脂を含む、医療用物品であって、
ここで、硬質セグメントは、２５重量％～７５重量％の範囲で含有され、軟質セグメントは、樹脂の７５重量％～２５重量％の範囲で含有され、ポリウレタン系樹脂は、全体として０．０１～１ｍｍｏｌ／ｇのイオン交換容量を有する、医療用物品に関するものである。
追加の実施形態は、本明細書中の任意の実施形態に従った医療用物品から材料を患者に注入することを含む、注入療法の方法に関するものである。
本発明のいくつかの例示的な実施形態を説明する前に、本発明は、以下の説明に記載される構造またはプロセスステップの詳細に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実践または実施することができる。
次の用語は、本出願の目的のために、以下の各意味を有する。
ポリグリコールには、ポリアルキレングリコール、ポリエステルグリコール、およびポリカーボネートグリコールが含まれるが、これらに限定されない。ポリアルキレングリコールの非限定的な具体例は、ポリエーテルグリコールである。ポリエーテルグリコールはアルキレンオキシドから誘導される中程度の分子量のオリゴマーであり、エーテル結合とグリコール末端の両方を含む。
鎖延長剤は、短鎖（低分子量）分枝または分枝していないジオール、ジアミン、または１０個の炭素原子までのアミノアルコール、またはそれらの混合物である。このようなヒドロキシルおよび／またはアミン末端化合物は、ポリマーに所望の特性を付与するために重合中に使用される。
イオン電荷変性剤は、ジイソシアネート；ジオール鎖延長剤；およびポリグリコールの基本的なポリウレタン構造を強化する、電荷を示す化合物である。本明細書中のイオン電荷変性剤は、性質上、ポリウレタンをカチオン性にさせ、得られた医療用物品に望ましい特性を与える、一つ以上の機能性部分（例えば、第四級アンモニウム）を有する、カチオン性変性剤を含む。望まし特性は、カチオン性第四級アンモニウムによる微生物の増殖阻害による細菌バイオフィルムコロニー形成の受動的な低減及び、血液成分のイオン反発による防汚特性を含む。カチオン性変性剤の機能性部分は、第四級アンモニウムを含むが、それに限定されるものではない。カチオン性変性剤は、主鎖中に側鎖として、若しくは両方として、組込むことが出来る。カチオン性変性剤は、ジイソシアネート、又は、ジオール鎖延長剤、又は、ポリグリコールとして送達され得る。
ポリウレタンのカチオン機能性部分と結合させるために使用され得る抗菌剤は、例えば、クロキサシリン塩、セフォキシチン塩、セファゾリン塩、ペニシリン塩、又はそれらの誘導体である、任意のアニオン性抗生物質を含む。同様に、例えば、ヘパリン塩のようなアニオン性抗血栓剤は、ポリウレタンのカチオン機能性部分とイオン的に結合して、医療用物品に望ましい抗血栓特性を与えることが出来る。更に、当業者は、別のアニオン性殺生物剤及び、低分子又は高分子の何れかの抗凝固剤が、ポリウレタンのカチオン機能性部分と結合させるために使用出来ることを認識するであろう。
特許文献１と特許文献２に記載されているように、低表面エネルギー変性オリゴマー（中程度の分子量）は、本明細書中の実施形態において任意であり、それは、ジイソシアネート、ジオール鎖延長剤、ポリグリコール、およびカチオン性変性剤のポリウレタン基本構造を増強させる化合物である。ポリグリコールおよびカチオン性変性剤とは異なる変性オリゴマーは、ポリウレタン表面上に移動して、得られる医療用物品に、自己潤滑性および防汚性特性を含む追加の望ましい表面特性を与える機能性部分（例えば、フルオロエーテルおよび／またはシリコーン）を含有する。変性オリゴマーは、少なくとも１つ、好ましくは２つ、または２つを超えるアルコール部分（Ｃ－ＯＨ）を有してもよい。アルコール部分は、オリゴマーの主鎖に沿って配置されていてもよい。アルコール部分は、オリゴマーの末端に配置されていてもよい。詳細な実施形態において、オリゴマーは、アルコール部分で終結する。
イソシアネート指数は、ポリオールおよび延長剤中に存在する全ヒドロキシルおよび／またはアミノ基に対するジイソシアネート中の全イソシアネート基のモル比として定義される。一般に、ポリウレタンは、イソシアネート指数が増加すると硬くなる。しかし、ある点を超えると、硬さが増加せず、他の物性が劣化し始める点がある。
本明細書中で使用されているように、用語「本質的に成る」は、材料が、ポリウレタン材料の特性を変更し得る量の任意の別の成分を含まないことを意味する。
本発明の原理および実施形態は、一般に、改良された特性を有する熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）材料、並びに、それらを調製する方法、および使用する方法に関する。内在的な抗菌性及び／又は防汚性の特性を有するか、または、アニオン性活性剤と容易に結合して、抗菌剤及び／又は防汚剤を含む望ましい材料特性を提供する、医療用物品、例えばカテーテルチューブを提供する。イオン電荷変性剤は、従来からのポリウレタンモノマーに含まれる。本明細書において、イオン電荷変性剤はカチオン性であり、その機能性部分（例えば、第四級アンモニウム）は、カチオン性官能基を有する、ポリグリコール及び／又は、任意選択的な低表面エネルギー変性オリゴマーを使用して、ＴＰＵ材料の軟質セグメント中に、または、カチオン性官能基を有する、ジオール鎖延長剤及び／又は、ジイソシアネートを使用して、ＴＰＵ材料の硬質セグメント中に導入され得る。
図４では、カテーテルの形態をした例示的な医療用物品が示されている。本明細書に開示のポリウレタン樹脂から作成されチューブは、カテーテルを形成し、カテーテルは、必要に応じて、血管アクセス装置を構成する他の部品を受容するように成形される。カテーテル１０は、プライマリー導管１２を備え、それは、その押出された形態のチューブである。遠位端に、先端１４が先端を付けるプロセスにより形成される。カテーテルアダプターを含むが、それに限定されるものではない他の部品を受容するために、必要に応じて、近位端にフランジ１６が形成される。例示的な血管アクセス装置は、血管にアクセスするためのカテーテルに対して更に、ニードルを備えても良い。
物品は、下記成分：ジイソシアネート；ジオール鎖延長剤；ポリグリコール；および、ポリウレタン系樹脂の主鎖中に側鎖として、若しくは両方として、組込まれたカチオン性変性剤の反応生成物であるポリウレタン系樹脂を含む。主鎖中への組込は、カチオン性官能基（例えば、第四級アンモニウム）がポリウレタン系樹脂の主鎖中に直接連結させることを意味し、側鎖として組込は、カチオン性官能基と、ポリウレタン系樹脂の主鎖との間に少なくとも一つの炭素鎖空間が存在することを意味する。ポリウレタン系樹脂は、２５重量％～７５重量％の範囲で含有される硬質セグメントと、樹脂の７５重量％～２５重量％の範囲で含有される軟質セグメントとを含む。一以上の実施形態において、ポリウレタン系樹脂は、全体として０．０１～１ｍｍｏｌ／ｇのイオン交換容量を有する。
一以上の実施形態において、カチオン性変性剤は、ポリウレタン系樹脂組成物全体の０．０１重量％、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、３重量％、４重量％、および４．５重量％以上の量で組込まれる。一以上の実施形態において、カチオン性変性剤は、ポリウレタン系樹脂組成物全体の１０重量％、９．５重量％、９重量％、８．５重量％、８重量％、７．５重量％、７重量％、６．５重量％または、６重量％、以下量で組込まれる。一以上の実施形態において、カチオン性変性剤は、ポリウレタン系樹脂組成物全体の０．０１以上から１０重量％以下までの範囲の量で、そして、０．５重量％以上から７．５重量％以下まで、１．０重量％以上から６．０重量％以下までを含む、全ての値及び、部分範囲を含み、そして、ポリウレタン系樹脂組成物全体の０．０１重量％、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、３重量％、４重量％、および４．５重量％以上から、１０重量％、９．５重量％、９重量％、８．５重量％、８重量％、７．５重量％、７重量％、６．５重量％、６重量％以下までを含む、全ての値及び、部分範囲を含む。
カチオン性変性剤は、第四級アンモニウムの機能性部分を含み得る。第四級アンモニウムの機能性部分を有するカチオン性変性剤の非限定的な具体例は、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）である。
一以上の実施形態において、カチオン性変性剤は側鎖として組込まれている。
一以上の実施形態において、カチオン性変性剤は、主鎖中に組込まれている。主鎖中に組込まれているカチオン性変性剤の非限定的な具体例は、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）を含む。
一以上の実施形態で、カチオン性変性剤は、本明細書で論じたように、側鎖として及び主鎖中の両方で組込まれている。
一実施形態において、ポリウレタン系樹脂は、ジイソシアネート、ジオール鎖延長剤、ポリグリコール、および、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）の反応生成物である。一実施形態において、ポリウレタン系樹脂は、ジイソシアネート、ジオール鎖延長剤、ポリグリコール、および、２つ以上のカチオン性変性剤の組合せの反応生成物である。
詳細な実施形態において、ポリウレタン系樹脂は、ジイソシアネートとしての４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）；ジオール鎖延長剤としての１，４－ブタンジオール；ポリグリコールとしてのポリテトラメチレンエーテルグリコール；および、カチオン性変性剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）；から本質的に成る成分の反応生成物である。
詳細な実施形態において、ポリウレタン系樹脂は、ジイソシアネート、ジオール鎖延長剤、ポリグリコール、ポリウレタン系樹脂の主鎖中に側鎖として、若しくはその両方として組込まれたカチオン性変性剤、および、ポリウレタン系樹脂の主鎖中に側鎖として、若しくはその両方として組込まれた低表面エネルギー変性オリゴマー（特許文献１および２に記載のように）の反応生成物である。
本明細書中のポリウレタン系樹脂は、従来からの１段階共重合プロセスで合成される。触媒または溶媒は必要かもしれない。合成は、当業者に理解される触媒／溶媒を用いて、または用いずに、種々の他の合成技術によって達成することもできる。構造上および組成物のデザインを通して、得られたカチオン性ポリウレタン系樹脂は、カチオン性第四級アンモニウムによる微生物の増殖阻害、および、血液成分のイオン反発により、医療用装置への適用において、内在的な抗菌性及び／又は防汚性の表面特性を潜在的に有し得る。
ポリウレタンのカチオン機能性部分と結合させるために使用され得る抗菌剤は、任意のアニオン性抗生物質を含む。アニオン性抗生物質の非限定的な具体例は、クロキサシリン塩、セフォキシチン塩、セファゾリン塩、ペニシリン塩、又はそれらの誘導体を含む。アニオン性抗血栓剤の非限定的な具体例は、ヘパリン塩又は、それらの誘導体を含む。更に、当業者は、別のアニオン性殺生物剤及び、低分子又は高分子の何れかの抗凝固剤が、ポリウレタンのカチオン機能性部分と結合させるために使用出来ることを認識するであろう。活性剤のイオン結合は、溶液吸収技術又はバルク混合（例えば、熱的配合又は溶媒混合）技術により達成することが出来る。結果として、アニオン性抗菌剤および／または抗血栓形成性剤は、カチオン性ＴＰＵ表面上でイオン結合されるだけでなく、バルクカチオン性ＴＰＵ中でイオン結合させて、得られた医療用装置に、抗菌性および防汚性を含む、望まし特性を与えるであろう。
＜ポリウレタン＞
＜ポリウレタン＞
本明細書に開示されているポリウレタン材料は、増強された表面特性を有し、これは、異なる実用的なニーズに適合するように調整することができる。これらのポリウレタン材料から形成された医療装置は、薬剤リザーバーからそれを必要とする患者への流体チャネルを形成するために使用され、ここで、流体チャネルは、血管または皮下組織に挿入され、そして、それらと流体連通してもよく、ここで、侵襲性医療装置は、本明細書に記載されるポリウレタン材料のいずれかを含む。
医療装置に適した熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）は、典型的には、３つの基本成分、ジイソシアネート、ポリグリコール、および鎖延長剤、通常、低分子量ジオール、ジアミン、アミノアルコールまたは水から合成される。鎖延長剤がジオールである場合、ポリウレタンは完全にウレタン結合からなる。延長剤が水、アミノアルコールまたはジアミンで
ある場合、ウレタン結合および尿素結合の両方が存在し、ポリウレタン尿素（ＰＵＵ）が得られる。アミン末端ポリエーテルをポリウレタン合成に含めると、ポリウレタン尿素も得られる。熱可塑性ポリウレタンのデバイス用途には、中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）、末梢挿入中心カテーテル（ＰＩＣＣ）、および末梢静脈内カテーテル（ＰＩＶＣ）が含まれる。
ある場合、ウレタン結合および尿素結合の両方が存在し、ポリウレタン尿素（ＰＵＵ）が得られる。アミン末端ポリエーテルをポリウレタン合成に含めると、ポリウレタン尿素も得られる。熱可塑性ポリウレタンのデバイス用途には、中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）、末梢挿入中心カテーテル（ＰＩＣＣ）、および末梢静脈内カテーテル（ＰＩＶＣ）が含まれる。
ポリウレタンおよびポリ尿素の化学は、イソシアネートと他の水素含有化合物との反応に基づいており、イソシアネートは、１つ以上のイソシアネート基（－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を有する化合物である。イソシアネート化合物は、水（Ｈ2Ｏ）、アルコール（Ｒ－ＯＨ）、アミン（Ｒx－ＮＨ(3-x)）、尿素（Ｒ－ＮＨ－ＣＯＮＨ2）、およびアミド（Ｒ－ＣＯＮＨ2）と反応させることができる。ある種のポリウレタンは熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）であり得るが、他の組成物は高度に架橋され得る。
熱可塑性ポリウレタンは、慣習的に、硬質セグメントおよび軟質セグメントと称される、２相またはマイクロドメインを含み、その結果、しばしばセグメント化ポリウレタンと呼ばれる。一般に結晶性が高い硬質セグメントは、ジイソシアネートおよび鎖延長剤を含むポリマー分子の部分の局在化によって形成される。軟質セグメントは、一般に非結晶性または低結晶性のいずれかであり、ポリグリコールまたは任意のアミン末端ポリエーテルから形成される。硬質セグメント含有量は、ポリウレタン組成物中のジイソシアネートおよび鎖延長剤の重量パーセントにより決定され、軟質セグメント含有量は、ポリグリコールまたはポリジアミンの重量パーセントにより決定される。熱可塑性ポリウレタンは、硬質セグメントと軟質セグメントとの比に応じて、部分的に結晶性および／または部分的にエラストマー性であり得る。ポリマーの特性を決定する要因の１つは、硬質セグメントと軟質セグメントの比率である。一般に、硬質セグメントは硬度、引張強度、耐衝撃性、剛性および弾性率に寄与し、軟質セグメントは吸水性、伸び、弾性および柔らかさに寄与する。
ポリウレタン材料は、配合、押出／共押出または成形により、カテーテルチューブの原料として使用され得る。
ポリウレタンは、ジイソシアネート、ジオール鎖延長剤、少なくとも１つのポリグリコール、イオン電荷変性剤、および、任意選択の低表面エネルギー変性オリゴマーとの反応によって製造することができる。ポリウレタンは、２５％～７５重量％の間の含有量で硬質セグメント含有でき、ここで硬質セグメントは、一般に双極子－双極子相互作用および／または水素結合のために高度に結晶性である、ジイソシアネートおよび延長剤成分を含むポリマー分子の部分である。対照的に、ポリグリコール部分、およびポリマー鎖のジイソシアネート間の任意選択の低表面エネルギー変性オリゴマーから形成される軟質セグメントは、ポリグリコールおよび変性オリゴマーの特性のために、一般に非晶質または部分的にのみ結晶性である。一実施形態において、硬質セグメント含有量は２５％から７５％の範囲であり、軟質セグメント含有量は７５％から２５％の範囲であり得る。ここで、イオン電荷変性剤はカチオン性であり、そのカチオン性機能性部分は、カチオン性官能基を有する、ポリグリコール及び／又は、任意選択的な低表面エネルギー変性オリゴマーを使用して、ＴＰＵ材料の軟質セグメント中に、カチオン性官能基を有する、ジオール鎖延長剤及び／又は、ジイソシアネートを使用して、ＴＰＵ材料の硬質セグメント中に導入され得る。カチオン機能性部分の非限定的な具体例は、第四級アンモニウムを含む。一実施形態において、イオン電荷変性剤は、カチオン性官能基、即ち、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）を有する、ジオール鎖延長剤を使用して、ＴＰＵ材料の硬質セグメント中に導入される。
ポリウレタンの重合は、１段階共重合プロセスであり得る。プロセスは、触媒、溶媒、他の添加剤又はそれらの組合せを必要とすることもあり得る。合成は、当業者に理解される触媒／溶媒を用いて、または用いずに、種々の他の合成技術によって達成することもできる。
ジイソシアネートは、脂肪族ジイソシアネート、脂環式ジイソシアネート及び芳香族ジイソシアネートからなる群から選択され得る。様々な実施形態において、ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、およびメチレン－ビス（４－シクロヘキシルイソシアネート）（ＨＭＤＩ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
ジオール鎖延長剤は、エチレングリコール、１，３－プロピレングリコール、１，４－ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、および１０個までの炭素原子を有する脂環式グリコールからなる群から選択され得る。
ポリグリコールは、ポリアルキレングリコール、ポリエステルグリコール、ポリカーボネートグリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。一実施形態において、ポリグリコールは、ポリアルキレングリコールを含む。一実施形態において、ポリアルキレングリコールは、ポリテトラメチレンエーテルグリコールを含む。
ポリテトラメチレンエーテルグリコールは、任意の所望の分子量であってよい。所望の分子量は、２００Ｄａ～４０００Ｄａ又は２５０Ｄａ～２９００Ｄａの範囲の分子量である。ポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）は、ＰＴＭＥＧ２５０、ＰＴＭＥＧ６５０、ＰＴＭＥＧ１０００、ＰＴＭＥＧ１４００、ＰＴＭＥＧ１８００、ＰＴＭＥＧ２０００、およびＰＴＭＥＧ２９００とすることができる。ＰＴＭＥＧは、ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｏ－）nＨの式を有し、これは３～４０の範囲の平均値ｎを有し得る。２以上のＰＴＭＥＧ２５０、ＰＴＭＥＧ６５０、ＰＴＭＥＧ１０００、ＰＴＭＥＧ１４００、ＰＴＭＥＧ１８００、ＰＴＭＥＧ２０００、およびＰＴＭＥＧ２９００のブレンドをこのように使用することができる。参照として、ＰＴＭＥＧ２５０は、平均分子量が２３０～２７０Ｄａの範囲のポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。参照として、ＰＴＭＥＧ６５０は、平均分子量が６２５～６７５Ｄａの範囲のポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。参照として、ＰＴＭＥＧ１０００は、平均分子量が９５０～１０５０Ｄａの範囲のポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。参照として、ＰＴＭＥＧ１４００は、平均分子量が１３５０～１４５０Ｄａの範囲のポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。参照として、ＰＴＭＥＧ１８００は、平均分子量が１７００～１９００Ｄａの範囲のポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。参照として、ＰＴＭＥＧ２０００は、平均分子量が１９００～２１００Ｄａの範囲のポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。参照として、ＰＴＭＥＧ２９００は、平均分子量が２８２５～２９７６Ｄａの範囲のポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。一実施形態において、ポリオールは、式：ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｏ－）nＨを有する２つ以上のＰＴＭＥＧのブレンドであり、式中、ｎは３から４０の範囲の平均値を有する。一以上の実施形態において、ポリオールは、式：ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｏ－）nＨを有する２つ以上のＰＴＭＥＧのブレンドであり、式中、ｎは３から４０の範囲の平均値を有し、組み合わせの平均分子量は１０００Ｄａ未満である。
さらなるポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／またはポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）であり得る。ＰＥＧおよび／またはＰＰＧは、任意の所望の分子量であり得る。所望の分子量は、２００Ｄａ～８，０００Ｄａの平均分子量である。
ポリウレタン系樹脂は、ポリエーテルアミンをさらに含んでいてもよい。好適なポリエーテルアミンとしては、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、テトラメチレンオキシドまたはそれらの組み合わせの繰り返し単位を有し、平均分子量が約２３０から４０００Ｄａの範囲にあるアミン末端ポリエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいポリエーテルアミンは、プロピレンオキシドの繰り返し単位を有する。Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）Ｄ４０００は、特定のポリエーテルアミンであり、約４０００の平均分子量を有するポリオキシプロピレンジアミンである。
イオン電荷変性剤はカチオン性であり、ポリウレタンを内在的にカチオン性にさせる機能性部分（例えば、第四級アンモニウム）を含む。得られた医療用物品は、有利には、第四級アンモニウムによる微生物の増殖阻害と血液成分のイオン反発によって、限定されるものではないが、抗菌性及び／又は防汚性の特性を含む望ましい表面特性を有し得る。
抗菌剤／抗血栓剤を導入する別個の表面コーティングプロセスを必要としなくても良いように、ポリウレタン系樹脂中に、カチオン性変性剤のようなイオン電荷変性剤の含有させることは、以下の利点を提供する：
（ｉ）活性剤の漏れの心配がない受動的な防汚性表面を有する、簡易なカチオン性ＴＰＵ共重合体、（ｉｉ）コーティングプロセスに対する設備投資は不要、（ｉｉｉ）より製造／加工費の低減、（ｉｖ）環境、健康及び安全性への影響の減少、（ｖ）例えば、ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）のような規制上の懸念の低減。
（ｉ）活性剤の漏れの心配がない受動的な防汚性表面を有する、簡易なカチオン性ＴＰＵ共重合体、（ｉｉ）コーティングプロセスに対する設備投資は不要、（ｉｉｉ）より製造／加工費の低減、（ｉｖ）環境、健康及び安全性への影響の減少、（ｖ）例えば、ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）のような規制上の懸念の低減。
ポリウレタンのカチオン機能性部分と結合させるために使用され得る抗菌剤は、任意のアニオン性抗生物質を含む。アニオン性抗生物質の非限定的な具体例は、クロキサシリン塩、セフォキシチン塩、セファゾリン塩、ペニシリン塩、および、それらの誘導体を含む。アニオン性抗血栓剤の非限定的な具体例は、ヘパリン塩又は、それらの誘導体を含む。更に、当業者は、別のアニオン性殺生物剤及び、低分子又は高分子の何れかの抗凝固剤が、ポリウレタンのカチオン機能性部分と結合させるために使用出来ることを認識するであろう。
望ましい材料表面の抗菌性／防汚性の特性を達成するために、それにもかかわらず、抗菌性／抗血栓性の結合が望ましい場合には、本明細書中の技術は、少なくとも、以下の利点を提供する：（ｉ）活性剤の漏れ又は制御された放出を達成するために、カチオン性ＴＰＵポリマー基板上への抗菌剤／抗血栓剤の結合、（ｉｉ）ポリマー基板は、既に、活性剤の結合のためのカチオン性官能基を有しており、そして、ポリマー基板のプライミング（例えば、化学的又はプラズマ処理）の必要がない、それは、医療装置の製造プロセスを簡易化させることになり、そして、顕著に加工費を低下させることになるだろう、（ｉｉｉ）アニオン性抗菌剤及び／又は抗血栓剤は、カチオン性ＴＰＵ表面上にイオン的に結合されるだけでなく、バルクカチオン性ＴＰＵポリマー中でイオン的に結合されて、潜在的に継続し、そして、長期的に抗菌剤／抗血栓剤を装置表面へ供給するであろう。
カチオン性変性剤は、一以上の第四級アンモニウムの機能性部分を含む。第四級アンモニウムの機能性部分を有するカチオン性変性剤の非限定的な具体例は、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）である。カチオン性変性剤は、一つ以上の機能性部分を含み得る。
一以上の実施形態において、カチオン性変性剤は、側鎖として組込まれる。
一以上の実施形態おいて、カチオン性変性剤は、主鎖中に組込まれる。一実施形態おいて、主鎖中に組込まれているカチオン性変性剤は、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）を含む。
一以上の実施形態おいて、カチオン性変性剤は、本明細書に記載のように、側鎖として及び主鎖中の両方に組込まれる。
一以上の実施形態おいて、本明細書に記載の医療用物品は、血栓形成及び／又は細菌バイオフィルムを効果的に低減させる。一以上の実施形態おいて、医療用物品は、カチオン性第四級アンモニウムによる微生物の増殖阻害および、血液成分のイオン反発によって、血栓形成及び／又は細菌バイオフィルム形成を受動的に低減させる。
本明細書に記載されるポリウレタンは、溶融鋳造（ｍｅｌｔ ｃａｓｔｉｎｇ）、配合、押出／共押出、成形などを含む従来からの熱可塑性製造技術によって、フィルム、チューブ、および他の形態に製造することができる。本明細書に記載されるポリウレタンは、ＰＩＣＣ、ＰＩＶＣ、およびＣＶＣに使用することができる。ポリマーには、必要に応じて、従来の安定剤、添加剤（例えば、放射線不透過性充填剤）、および／または加工助剤を組み込むことができる。これらの材料の量は、ポリウレタンの用途に応じて変化するが、存在する場合、典型的には、最終化合物の０．１から５０重量パーセントの範囲の量である。
＜低表面エネルギー変性オリゴマーを含むポリウレタン＞
＜低表面エネルギー変性オリゴマーを含むポリウレタン＞
任意選択的に、本明細書のポリウレタンは、さらに低表面エネルギー変性オリゴマーを含有しても良く、2019年9月20日に出願された同一出願人の同時係属中の特許文献１および２に記載されているように、更に表面を強化させる。これらの文献は、参照により本明細書中に組込まれる。低表面エネルギー変性ポリウレタンの利点は、非粘着性、疎水性の表面が、抗菌性、自己潤滑性及び／又は防汚性の特性を提供できることである。
低表面エネルギー変性オリゴマーを含むポリウレタンは、下記成分：ジイソシアネート、ジオール鎖延長剤、少なくとも一つのポリグリコール、イオン電荷変性剤、および、低表面エネルギー変性オリゴマーの反応により製造されても良い。一実施形態おいて、変性ポリウレタンは、硬質セグメントを２５重量％～７５重量％の範囲の含有量で、軟質セグメントを７５重量％～２５重量％の範囲の含有量で含む。
低表面エネルギー変性オリゴマーを含ませるポリウレタンの重合は、１段階又は２段階共重合プロセスによって合成されても良い。方法は、触媒、溶媒、別の添加剤又はそれらの組合せを必要としても良い。合成はまた、当業者に理解される触媒/溶媒の有無にかかわらず、種々の他の合成技術によっても達成され得る。
低表面エネルギー変性オリゴマーは、得られた医療用物品に、望ましい表面特性を与えるように、ポリウレタン表面上を移動する機能性部分を含む。非限定的な低表面エネルギー変性オリゴマーは、フルオロエーテル、シリコーン又は、それらの組合せを含む。一以上の実施形態において、低表面エネルギー変性オリゴマーは、少なくとも一つ、好ましくは２つのアルコール（Ｃ－ＯＨ）部分を有する。
主鎖に用いる低表面エネルギー変性オリゴマーは、ジオール含有ペルフルオロポリエーテルを含み得る。
一以上の実施形態において、ジオール含有ペルフルオロポリエーテルは、以下の構造を有する。
ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）pＣＨ2ＣＦ2Ｏ（ＣＦ2ＣＦ2Ｏ）q（ＣＦ2Ｏ）rＣＦ2ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）pＯＨ
ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）pＣＨ2ＣＦ2Ｏ（ＣＦ2ＣＦ2Ｏ）q（ＣＦ2Ｏ）rＣＦ2ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）pＯＨ
式中、ｐ＋ｑ＋ｒの値の合計は、オリゴマーのフッ素含有量が５５重量％～６０重量％の範囲であってもよく、オリゴマーの平均分子量が１５００～２２００Ｄａの範囲であるようなものである。
例示的なジオール含有ペルフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）は、Ｆｌｕｏｒｏｌｉｎｋ（登録商標）Ｅ１０－Ｈという商品名で販売される市販品であってよく、これは、約１，７００Ｄａの平均分子量および約５７％ｗ／ｗのフッ素含有量を有する、ジアルコール末端エトキシル化ＰＦＰＥである。
側鎖としての低表面エネルギー変性オリゴマーは、単官能性ポリシロキサンであってもよい。一以上の実施形態において、単官能性ポリシロキサンは、以下の構造を有するモノジアルコール末端ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）である。
例示的なモノジアルコール末端ポリジメチルシロキサンは、製品コードＭＣＲ－Ｃ６１、ＭＣＲ－Ｃ６２およびＭＣＲ－Ｃ６３の下で販売される市販品であり得る。ＭＣＲ－Ｃ６２は、５０００Ｄａ（６２～６３の範囲のｓ）の平均分子量を有し、ＭＣＲ－Ｃ６１は、１０００Ｄａ（８～９の範囲のｓ）の平均分子量を有し、ＭＣＲ－Ｃ６３は、１５，０００Ｄａ（１９７～１９８の範囲のｓ）の平均分子量を有する。一以上の実施形態において、側鎖としての低表面エネルギー変性オリゴマーは、ＭＣＲ－Ｃ６２である。
＜ポリウレタン系樹脂と活性剤の結合＞
＜ポリウレタン系樹脂と活性剤の結合＞
一以上の実施形態において、ポリウレタン系樹脂は、イオン結合を介してアニオン化剤に結合されている。多様な実施形態において、アニオン化剤は、一つ以上の抗菌剤、潤滑剤、及び抗血栓剤を含む。
ポリウレタンのカチオン機能性部分と結合させるために使用され得る抗菌剤は、任意のアニオン性抗生物質を含む。アニオン性抗生物質の非限定的な具体例は、クロキサシリン塩、セフォキシチン塩、セファゾリン塩、ペニシリン塩、又はそれらの誘導体を含む。アニオン性抗血栓剤の非限定的な具体例は、ヘパリン塩又は、それらの誘導体を含む。更に、当業者は、別のアニオン性殺生物剤及び、低分子又は高分子の何れかの抗凝固剤が、ポリウレタンのカチオン性官能基と結合させるために使用出来ることを認識するであろう。
活性剤のイオン結合は、溶液吸収技術又はバルク混合技術（例えば、熱的配合又は溶媒混合）を含む技術により達成され得る。結果として、アニオン性抗菌剤及び／又は抗血栓剤は、カチオン性ＴＰＵ表面上で結合されるだけでなく、バルクカチオン性ＴＰＵ中でイオン結合されて、得られた医療用装置に、抗菌性および防汚性を含む、望まし特性を与えるであろう。
一以上の実施形態おいて、本明細書に記載の医療用物品は、抗菌性及び／又は防汚性の活性を効果的に提供する。一以上の実施形態おいて、医療用物品は、抗菌性及び／又は防汚性の活性を含む、表面特性を効果的に増強させる。
＜ポリウレタン合成の一般的手段＞
＜ポリウレタン合成の一般的手段＞
本明細書で議論したポリウレタンを、パイロットスケールのポリウレタン（ＰＵ）プロセッサーを用いた１段階共重合プロセスによって調製した。この反応では、触媒または溶媒は使用されなかった。合計約７．５ｋｇのポリグリコール中に、ポリグリコール（例えば、ＰＴＭＥＧ）、カチオン性変性剤（例えば、カチオン性ジオール鎖延長剤として導入されるＢＨＤＡＣ）、および鎖延長剤（例えば、１，４－ブタンジオール）を、タンク攪拌器を通して、一定温度で、固体カチオン性変性剤がポリグリコール／延長剤の混合物中に完全に溶けるまで、適切に混合しながらＰＵプロセッサーのＢタンク（リサイクルループを備えた２．５ガロンのフルタンク収容能力）に充填した；ジイソシアネート（例えば、ＭＤＩ、Ｂタンクのポリオール混合物と反応する計算量）を、ＰＵプロセッサーのＡタンク（リサイクルループを備えた２．５ガロンのフルタンク収容能力）に充填した；反応中に、ＢタンクおよびＡタンク材料の両方を、制御された供給速度でそれぞれの供給ラインを通してポンピングして、１．０から１．１のイソシアネート指数を達成した；一以上の実施態様では、イソシアネート指数は、１．０２である；ＢおよびＡストリームの両方を、適切な混合のために、それぞれのインジェクターを通して、高速ローター速度で８ｃｃ混合ヘッドに連続的に注入し、（テフロンシートでカバーされた）シリコーンパンに注いだ；Ａ／Ｂタンク、充填／供給／リサイクル／排水ライン、インジェクター、および混合ヘッドを含むＰＵプロセッサーシステム全体を、５０～９０℃の温度（種々のゾーン温度制御）に維持し、タンクを、動作中、１００ｍｍＨｇ未満の真空下で引いた；ＰＵ反応物混合物で満たされたシリコーンパンを、完全な反応を達成するために、１０～２０分の硬化時間で１５０°Ｆのコンベアオーブンに通過させた；得られた白色／黄色ＰＵスラブは、７．７インチ×３．５インチ×０．３インチの寸法を有する。その後、ＰＵスラブを、下流の配合および押出／共押出プロセスのために顆粒状に粉砕した。
ＰＵ顆粒物／チップは、材料の好適なキャラクタリゼーションのためにリボンシートに押出成形された。
ＰＵリボンシートを、単一の共重合体組成物から、または２種以上の異なるＰＵ組成物のブレンドから押出すこともできる。ブレンド／配合アプローチにより、既存のＰＵコポリマーを使用して、新しいＰＵ組成物を迅速に作り出し、特性化することができる。ミクロドメイン構造と分子量分布は、ブレンド／配合アプローチと比較して直接の共重合アプローチを用いることで異なるかもしれないが、それらが同じ全ＰＵ組成を有するので、同等の材料特性が期待されている。一以上の実施形態において、直接の共重合アプローチが、カチオン性ＰＵリボン組成物の調製に使用された。
＜例示的なポリウレタン系樹脂＞
医療用物品は、下記成分：ジイソシアネート;ジオール鎖延長剤；ポリグリコール；および；一つ以上の第四級アンモニウム官能基を含むカチオン性変性剤の反応生成物であるポリウレタン系樹脂から形成され、カチオン性変性剤は、主鎖中に、側鎖として、若しくは両方として組み込まれている。一以上の実施形態において、ポリグリコールは、ポリテトラメチレンエーテルグリコールを含み得る、１つ以上のポリアルキレングリコールである。得られるポリウレタン系樹脂は、成分に基づくランダム共重合体である。硬質セグメントの含有量は２５重量％～７５重量％の範囲であり、樹脂の軟質セグメントの含有量は７５重量％～２５重量％の範囲である。
医療用物品は、下記成分：ジイソシアネート;ジオール鎖延長剤；ポリグリコール；および；一つ以上の第四級アンモニウム官能基を含むカチオン性変性剤の反応生成物であるポリウレタン系樹脂から形成され、カチオン性変性剤は、主鎖中に、側鎖として、若しくは両方として組み込まれている。一以上の実施形態において、ポリグリコールは、ポリテトラメチレンエーテルグリコールを含み得る、１つ以上のポリアルキレングリコールである。得られるポリウレタン系樹脂は、成分に基づくランダム共重合体である。硬質セグメントの含有量は２５重量％～７５重量％の範囲であり、樹脂の軟質セグメントの含有量は７５重量％～２５重量％の範囲である。
以下の成分を使用して、種々のポリマー鎖セグメント（Ａ）～（Ｃ）が予想される：ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）を含む；ジオール鎖延長剤は、１，４－ブタンジオールを含む；ポリグリコールは、平均ＭＷの範囲が２５０～２９００Ｄａ（ｎ＝３～４０）であるポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）を含む；及び、カチオン性変性オリゴマーは、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）を含み、それは、カチオン性ジオール鎖延長剤として導入され、そして、ポリウレタン硬質セグメントの一部である。一以上の実施形態において、ポリウレタン系樹脂は、以下の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の鎖セグメントを含むランダム共重合体であるカチオン性ポリウレタン系樹脂である。
一以上の実施態様において、ポリウレタン系樹脂は、低表面エネルギー変性オリゴマーを含むカチオン性ポリウレタン系樹脂であり、それは、以下の成分を使用して、種々のポリマー鎖セグメント（Ａ）～（Ｅ）を含むランダムランダム共重合体である：ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）を含む；ジオール鎖延長剤は、１，４－ブタンジオールを含む；ポリグリコールは、平均ＭＷの範囲が２５０～２９００Ｄａ（ｎ＝３～４０）であるポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）を含む；カチオン性変性オリゴマーは、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）を含み；及び、低表面エネルギー変性オリゴマーは、ジオール含有パーフルオロポリマー及び／又はモノ官能性ポリシロキサンを含む。一以上の実施形態において、ポリウレタン系樹脂は、以下の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）並びに、（Ｄ）および（Ｅ）の一つ又は両方の鎖セグメントを含むランダム共重合体である。
＜ポリウレタンの医療用物品＞
医療用物品は、流体通路の任意のプラスチック部分であり得る。本明細書に開示されるポリウレタンによって形成され得る例示的な医療用物品は、カテーテル；ニードル／ニードルレスコネクタ；またはチューブの構成要素であり得る。例示的な装置は、中心静脈カテーテル、末梢挿入中心カテーテル、および末梢静脈内カテーテルである。カテーテルチューブは、配合および押出／共押出プロセスによって形成することができる。配合中に、本明細書に記載される合成されたベースのポリウレタンの粒状物、および任意の放射線不透過性充填剤が、２軸式配合機に同時に添加される。混合比は重量測定マルチフィーダシステムによって制御および調整できる。混合ポリウレタン溶融物（複数の加熱ゾーンを介した搬送）は、ダイ、急冷タンクを連続的に通過し、続いて、プラーペレタイザーによってレギュラーサイズのペレットに切断される。収集されたペレットは、チューブの特定の形状に応じて、押出機／共押出機に供給され、カテーテルチューブを形成するために使用される。
医療用物品は、流体通路の任意のプラスチック部分であり得る。本明細書に開示されるポリウレタンによって形成され得る例示的な医療用物品は、カテーテル；ニードル／ニードルレスコネクタ；またはチューブの構成要素であり得る。例示的な装置は、中心静脈カテーテル、末梢挿入中心カテーテル、および末梢静脈内カテーテルである。カテーテルチューブは、配合および押出／共押出プロセスによって形成することができる。配合中に、本明細書に記載される合成されたベースのポリウレタンの粒状物、および任意の放射線不透過性充填剤が、２軸式配合機に同時に添加される。混合比は重量測定マルチフィーダシステムによって制御および調整できる。混合ポリウレタン溶融物（複数の加熱ゾーンを介した搬送）は、ダイ、急冷タンクを連続的に通過し、続いて、プラーペレタイザーによってレギュラーサイズのペレットに切断される。収集されたペレットは、チューブの特定の形状に応じて、押出機／共押出機に供給され、カテーテルチューブを形成するために使用される。
本明細書のカチオン性ポリウレタン樹脂から形成された医療用物品は、カチオン性第四級アンモニウムによる微生物の増殖阻害および、血液成分のイオン反発によって、潜在的に、内在的な抗菌性及び／又は防汚性の表面特性を有し得る。
ポリウレタンのカチオン機能性部分と結合させるために使用され得る抗菌剤は、例えば、クロキサシリン塩、セフォキシチン塩、セファゾリン塩、ペニシリン塩などの任意のアニオン性抗生物質を含む。同様に、ヘパリン塩などのアニオン性抗血栓剤は、ポリウレタンのカチオン機能性部分と結合させて、医療用物品に、望ましい抗血栓特性を与えることが出来る。更に、当業者は、別のアニオン性殺生物剤及び、低分子又は高分子の何れかの抗凝固剤も、ポリウレタンのカチオン機能性部分と結合させるために使用出来ることを認識するであろう。活性剤のイオン結合は、溶液吸収技術又はバルク混合技術により達成することが出来る。一以上の実施形態において、バルク混合技術は、熱的配合技術および溶媒混合技術を含む。結果として、アニオン性抗菌剤及び／又は抗血栓剤は、カチオン性ＴＰＵ表面上で結合されるだけでなく、バルクカチオン性ＴＰＵ中でイオン結合されて、得られた医療用装置に、抗菌性および防汚性を含む、望まし特性を与える。
＜実施形態＞
＜実施形態＞
様々な実施形態を以下に列挙する。理解されるように、以下に列挙される実施形態は、本発明の範囲に従って、全ての態様および他の実施形態と組み合わせることができる。
実施形態（ａ）．ポリウレタン系樹脂から形成される医療用物品であって、ポリウレタン系樹脂は、以下の成分：ジイソシアネート；ジオール鎖延長剤；ポリグリコール；並びに、ジイソシアネート、ポリグリコール、およびジオール鎖延長剤によって形成されるポリウレタン系樹脂の主鎖中に、側鎖として、若しくはその両方に組み込まれているカチオン性変性剤の反応生成物である。
ポリウレタン系樹脂は、硬質セグメントを２５重量％～７５重量％の範囲で含有し、軟質セグメントを樹脂の７５重量％～２５重量％の範囲で含有する。
実施形態（ｂ）．血栓形成及び／又は細菌バイオフィルム形成を効果的に低減させる、実施形態（ａ）の医療用物品。
実施形態（ｃ）．カチオン性第四級アンモニウムによる微生物の増殖阻害および、血液成分のイオン反発によって、血栓形成及び／又は細菌バイオフィルム形成を効果的に低減させる、実施形態（ｂ）の医療用物品。
実施形態（ｄ）．カチオン性変性剤が、第四級アンモニウムの活性部分を含む、実施形態（ａ）～（ｃ）のいずれか一つの医療用物品。
実施形態（ｅ）．カチオン性変性剤が、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）を含む、実施形態（ｄ）の医療用物品。
実施形態（ｆ）．カチオン性変性剤が、ポリウレタン系樹脂組成物全体の０．０１重量％以上の量で存在する、実施形態（ａ）～（ｅ）のいずれか一つの医療用物品。
実施形態（ｇ）．カチオン性変性剤が、ポリウレタン系樹脂組成物全体の１０重量％以下の量で存在する、実施形態（ａ）～（ｆ）のいずれか一つの医療用物品。
実施形態（ｈ）．ジイソシアネートが、脂肪族ジイソシアネート、脂環式ジイソシアネートおよび芳香族ジイソシアネートからなる群から選択される、実施形態（ａ）～（ｇ）のいずれか一つの医療用物品。
実施形態（ｉ）．ジイソシアネートが、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、メチレンビス（４－シクロヘキシルイソシアネート）（ＨＭＤＩ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態（ａ）～（ｈ）のいずれか一つの医療用物品。
実施形態（ｊ）．ジオール鎖延長剤が、エチレングリコール、１，３－プロピレングリコール、１，４－ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、および１０個までの炭素原子を有する脂環式グリコールからなる群から選択される、実施形態（ａ）～（ｉ）のいずれか一つの医療用物品。
実施形態（ｋ）．ポリグリコールが、ポリアルキレングリコール、ポリエステルグリコール、ポリカーボネートグリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態（ａ）～（ｊ）のいずれか一つの医療用物品。
実施形態（ｌ）．ポリグリコールが、ポリアルキレングリコールを含む、実施形態（ａ）～（ｋ）のいずれか一つの医療用物品。
実施形態（ｍ）．ポリアルキレングリコールが、ポリテトラメチレンエーテルグリコールを含む、実施形態（ａ）～（ｌ）のいずれか一つの医療用物品。
実施形態（ｎ）．反応生成物の成分は、ジイソシアネートとしての４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）；ジオール鎖延長剤としての１，４－ブタンジオール；ポリグリコールとしてのポリテトラメチレンエーテルグリコール；および、カチオン性変性剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）；から本質的に成る、実施形態（ａ）～（ｍ）のいずれか一つの医療用物品。
実施形態（ｏ）．ポリウレタン系樹脂は、イオン結合を介してアニオン化剤に結合されている、実施形態（ａ）～（ｎ）のいずれか一つの医療用物品。
実施形態（ｐ）．活性剤のイオン結合は、溶液吸収技術又はバルク混合技術を含む技術により達成される、実施形態（ｏ）の医療用物品。
実施形態（ｑ）．バルク混合技術は、熱的配合技術及び溶媒混合技術を含む、実施形態（ｐ）の医療用物品。
実施形態（ｒ）．溶液吸収技術は、アニオン化剤の溶液中にポリウレタン系樹脂を浸漬させることを含む、実施形態（ｐ）の医療用物品。
実施形態（ｓ）．アニオン化剤は、抗菌剤、潤滑剤、及び抗血栓剤の一つ以上を含む、実施形態（ｏ）～（ｒ）のいずれか一つの医療用物品。
実施形態（ｔ）．効果的に抗菌性及び／又は防汚性の活性を与える、抗菌剤、抗血栓剤又は、これらの組合せを含む、実施形態（ｓ）の医療用物品。
実施形態（ｕ）．抗菌性及び／又は防汚性の活性を含む、表面特性の増強を効果的に与える、実施形態（ｏ）～（ｔ）のいずれか一つの医療用物品。
実施形態（ｖ）．アニオン化剤は、クロキサシリン塩、セフォキシチン塩、セファゾリン塩、ペニシリン塩、又はそれらの誘導体の一つ以上を含む、実施形態（ｏ）～（ｕ）のいずれか一つの医療用物品。
実施形態（ｗ）．医療用物品に効果的に抗血栓特性を与える、抗血栓剤を含む、実施形態（ｓ）の医療用物品。
実施形態（ｘ）．反応生成物の成分は、更に、ジイソシアネート、ポリグリコール、カチオン性変性剤、およびジオール鎖延長剤により形成されたポリウレタン系樹脂の主鎖中に側鎖として、若しくは両方として組込まれた低表面エネルギー変性オリゴマーを含む、実施形態（ａ）の医療用物品。
実施形態（ｙ）．変性オリゴマーは、アルコール（Ｃ－ＯＨ）部分と機能性部分を有する、実施形態（ｘ）の医療用物品。
実施形態（ｚ）．機能性部分は、フルオロエーテル、シリコーン又はこれらの組合せを含む、実施形態（ｙ）の医療用物品。
実施形態（ａａ）．低表面エネルギー変性オリゴマーが、ポリウレタン系樹脂組成物全体の約０．１～約１０重量％の範囲の量で存在する、実施形態（ｘ）～（ｚ）のいずれか一つの医療用物。
実施形態（ｂｂ）．以下の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の鎖セグメントを含む、ランダム共重合体である、ポリウレタン系樹脂を含む、医療用物品。
硬質セグメントは、２５重量％～７５重量％の範囲で含有され、軟質セグメントは、樹脂の７５重量％～２５重量％の範囲で含有され、ポリウレタン系樹脂は、全体として０．０１～１ｍｍｏｌ／ｇのイオン交換容量を有する。
実施形態（ｃｃ）．実施形態（ａ）～（ｂｂ）のいずれか一つに従った医療用物品から材料を患者に注入することを含む方法。
（実施例１）
カチオン性熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）樹脂を、上記の例示的配合物Ｉ－Ｃに従って、前述したようなパイロットスケールのポリウレタン（ＰＵ）プロセッサーを使用する１段階共重合プロセス（触媒または溶媒なし）によって、表２に従って製造した。例示的配合物は、表２に従って、芳香族ジイソシアネートとしてのＭＤＩ、ポリテトラメチレンエーテルグリコール（平均等価分子量５００～１０００ＤａのＰＴＭＥＧ）の組合せ、鎖延長剤としての１，４－ブタンジオール、およびカチオン性変性剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）を有した。低表面エネルギー変性オリゴマーは存在しなかった。カチオン性変性剤を有しない参考例ポリウレタンも同様に製造した。表２は、ベンチマーク参考例とカチオン性ＴＰＵ共重合体組成物の両方を示す。
カチオン性熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）樹脂を、上記の例示的配合物Ｉ－Ｃに従って、前述したようなパイロットスケールのポリウレタン（ＰＵ）プロセッサーを使用する１段階共重合プロセス（触媒または溶媒なし）によって、表２に従って製造した。例示的配合物は、表２に従って、芳香族ジイソシアネートとしてのＭＤＩ、ポリテトラメチレンエーテルグリコール（平均等価分子量５００～１０００ＤａのＰＴＭＥＧ）の組合せ、鎖延長剤としての１，４－ブタンジオール、およびカチオン性変性剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）を有した。低表面エネルギー変性オリゴマーは存在しなかった。カチオン性変性剤を有しない参考例ポリウレタンも同様に製造した。表２は、ベンチマーク参考例とカチオン性ＴＰＵ共重合体組成物の両方を示す。
Ｑ－ＰＵ－２、Ｑ－ＰＵ－３および、参考例ＰＵ－Ａは、ＰＵ反応器中で直接の共重合により調製され、一方、Ｑ－ＰＵ－１は、２つの異なるＰＵの均一なブレンド（すなわち、Ｑ－ＰＵ－２、および参考例ＰＵ－Ａの３５／６５重量％ブレンド）により調製した。
表３は、実施例Ｑ－ＰＵ－２、Ｑ－ＰＵ－３、および参考例ＰＵ－Ａによる共重合反応のゲル温度及びゲル時間を示す。
表３に示すように、 共重合中における（カチオン性ジオール鎖延長剤として導入される）カチオン性変性剤ＢＨＤＡＣの組み込みは、０．９６重量％で、反応速度および重合ゲル時間を顕著には低下させなかった。しかし、２．５１重量％のカチオン性変性剤ＢＨＤＡＣの導入は、重合ゲル時間を６１．８秒に増加させ、反応時間の低下を示した。
（実施例２）
＜試験＞
（実施例２）
＜試験＞
イオン交換容量の計算。カチオン性ＴＰＵのイオン交換容量（ｍｍｏｌ／ｇｍ）は、表４に示す共重合体組成物に基づいて容易に計算することが出来る。
表２の実施例に対して、ＴＰＵスラブ（約７．７インチ×３．５インチ×０．３インチの寸法）が、上記に述べたパイロットスケールＰＵプロセッサーおよびコンベアオーブン硬化システム、から製造され、それは、顆粒状に粉砕され、そして、材料物理的特性の特定のためにリボンシートに押し出された。リボンシートの厚さは、０．００７～０．０１０インチであった。
引張特性試験。参考例及びカチオン性ＰＵリボン（厚さ０．００７～０．０１０インチ。）の両方の引張特性を、インストロンを用いて特性化した。試験は、表５に示す室内条件（２３℃、５０％ＲＨ、および４０時間を超える平衡時間）で実施し、表５に示す（各データについては１０回の測定の平均）。
試験は、体内条件（body indwell condition）（３７℃、水で４時間平衡）でも実施されており、これは表６に示す（各データについては１０回の測定の平均）。軟化比は、次式（１）に従って定義される。
室内条件での参考例ＰＵ－Ａと、カチオン性ＴＰＵのＱ－ＰＵ－２およびＱ－ＰＵ－３の引張特性比較は、鎖延長硬質セグメントの部分としてのカチオン性変性剤ＢＨＤＡＣの導入により、材料最大引張強度および、材料硬度（Ｙｏｕｎｇ率）の両方は低下した、一方、材料最大引張ひずみは顕著には変化しなかった。
体内条件での参考例ＰＵ－Ａと、カチオン性ＴＰＵのＱ－ＰＵ－２およびＱ－ＰＵ－３の引張特性比較は、鎖延長硬質セグメントの部分としてのカチオン性変性剤ＢＨＤＡＣの導入により、材料最大引張強度は低下した、一方、材料最大引張ひずみ、および材料硬度（Ｙｏｕｎｇ率）は顕著には変化せず、結果として、材料軟化比は低下した。
全体として、カチオン性変性剤ＢＨＤＡＣの導入の後、新規カチオン性ＴＰＵは、医療装置適用において所望の引張特性を示した。
熱重量分析（ＴＧＡ）。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００を用いて、参考例および本発明カチオン性のＰＵ顆粒物／チップを分析した。試験のために、各試料３ｍｇを、窒素ガス中で２５℃から８００℃に１０℃／分で加熱した。表１及び２は、カチオン性ＴＰＵ、Ｑ－ＰＵ－２およびＱ－ＰＵ－３のＴＧＡ曲線をそれぞれ示す。表３は参考例ＰＵ－ＡのＴＧＡ曲線を示す。表７は、参考例及び本発明のカチオン性ＴＰＵ材料の両方の分解温度（１％および５％の重量減少に基づく）を示す。
表７は、鎖延長硬質セグメントの部分としてのカチオン性変性剤ＢＨＤＡＣの導入およぎ増加は、恐らく、第四級アンモニウム官能基の熱分解により、得られたカチオン性ＴＰＵの材料分解温度を低下させたことを示している。これらの情報は有用であり、より低い加熱プロセス温度が、潜在的なカチオン性ＴＰＵ共重合体の熱分解を防止するために必要とされるかもしれないため、本発明の新規カチオン性ＴＰＵ材料を配合し、リボン及びチューブ押出のために参照することができる。
メルトフローインデックス。参考例および本発明のカチオン性のＴＰＵ顆粒物／チップを、Ｚｗｉｃｋ／Ｒｏｅｌｌ押出プラストメータを用いて、メルトフローインデックスに関して特性化した。その装置は、押し出しバレルの直径が９．５５ｍｍ（長さ１７０ｍｍ）であり、ピストンの直径が９．４８ｍｍ（重量３２５ｇ）である。各予乾試料５ｇ（９５～１１０℃で１２時間以上乾燥させる）を用いて、２１０℃、負荷重量５ｋｇ、予熱時間３００秒で試験を実施した。表８は、参考例及び本発明のカチオン性ＴＰＵ材料の両方のメルト質量流速、メルト体積流速及びメルト密度を示す。
表８は、鎖延長硬質セグメントの部分としてのカチオン性変性剤ＢＨＤＡＣの導入およぎ増加は、得られたカチオン性ＴＰＵのメルト流量を、顕著に増加させたことを示している。これらの情報は有用であり、より低い加熱プロセス温度が、望ましいメルト流量を達成するために必要とされるかもしれないため、本発明の新規カチオン性ＴＰＵ材料を配合し、リボン及びチューブ押出のために参照することができる。
分子量。参考例及び、本発明のカチオン性ＴＰＵ顆粒物／チップは、ゲルろ過クロマトグラフィー／多角度光散乱法（ＧＰＣ－ＭＡＬＳ）を使用して分子量を特定した。サンプルは、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド中に溶解させ、遠心分離し、そして、５ｍｇ／ｍｌに希釈した。これらは、０．１ＭのＬｉＢｒを含むＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミドの移動相中に（２００マイクロリッター容量）注入され、そして、２つの３００ｍｍのAgilent 5μｍ PLgel Mixed-C カラム中を通して流させ、分子量によりそれらを分離させた。Wyatt T-REX、及び、Helios II 検出器が使用され、光散乱および示唆屈折率が測定された。Wyatt Astraが使用され、検出器出力を分析し、そして、分子量結果を計算した。標準ポリスチレンを校正のために使用した。表９は、参考例及び、本発明のカチオン性ＴＰＵ材料の両方の数平均分子量（Mn）、重量平均分子量（Mw）および、多分散性指標（PDI）を示す。
表９は、鎖延長硬質セグメントの部分としてのカチオン性変性剤ＢＨＤＡＣの導入で、得られたカチオン性ＴＰＵ共重合体分子量が、参照ＰＵ－Ａに比べて減少したが、まだ、かなり高く（Ｍｎ＞１０ＫＤａ）、材料に望ましい引張特性（前記引張特性部分において示されたデータ）を示し、さらに、高いＰＤＩが、これらのカチオン性ＴＰＵに対して観察された。
本明細書を通して、「一実施形態」、「特定の実施形態」、「１つ以上の実施形態」、または「実施形態」という言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、材料、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の様々な場所に現れる「１つ以上の実施形態では」、「特定の実施形態では」、「一実施形態では」、「実施形態では」などの語句は、必ずしも本発明の同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、材料、または特性は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。
本明細書では、特定の実施形態を参照して本発明を説明してきたが、これらの実施形態は、本発明の原理および用途の単なる例示であることを理解されたい。当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の方法および装置に様々な修正および変更を加えることができることが明らかであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内の修正および変形を含むことが意図される。
Claims (27)
- ポリウレタン系樹脂から形成される医療用物品であって、前記ポリウレタン系樹脂は、以下の成分：
ジイソシアネート；
ジオール鎖延長剤；
ポリグリコール；並びに
ジイソシアネート、ポリグリコールおよびジオール鎖延長剤により形成されたポリウレタン系樹脂の主鎖中に側鎖として、若しくは両方として導入されたカチオン性変性剤；
の反応生成物であり、
前記ポリウレタン系樹脂は、硬質セグメントを２５重量％～７５重量％の範囲で含有し、軟質セグメントを樹脂の７５重量％～２５重量％の範囲で含有する、医療用物品。 - 血栓形成及び／又は細菌バイオフィルム形成を効果的に低減させる、請求項１に記載の医療用物品。
- カチオン性第四級アンモニウムによる微生物の増殖阻害および、血液成分のイオン反発によって、血栓形成及び／又は細菌バイオフィルム形成を効果的に低減させる、請求項２に記載の医療用物品。
- 前記カチオン性変性剤は、第四級アンモニウムの活性部分を含む、請求項１に記載の医療用物品。
- 前記カチオン性変性剤は、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）を含む、請求項４に記載の医療用物品。
- 前記カチオン性変性剤が、ポリウレタン系樹脂組成物全体の０．０１重量％以上の量で存在する、請求項１に記載の医療用物品。
- 前記カチオン性変性剤が、ポリウレタン系樹脂組成物全体の１０重量％以下の量で存在する、請求項１に記載の医療用物品。
- 前記ジイソシアネートが、脂肪族ジイソシアネート、脂環式ジイソシアネートおよび芳香族ジイソシアネートからなる群から選択される、請求項１に記載の医療用物品。
- 前記ジイソシアネートが、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、メチレン－ビス（４－シクロヘキシルイソシアネート）（ＨＭＤＩ）、および、それらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医療用物品。
- 前記ジオール鎖延長剤が、エチレングリコール、１，３－プロピレングリコール、１，４－ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、および１０個までの炭素原子を有する脂環式グリコールからなる群から選択される、請求項１に記載の医療用物品。
- 前記ポリグリコールが、ポリアルキレングリコール、ポリエステルグリコール、ポリカーボネートグリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医療用物品。
- 前記ポリグリコールが、ポリアルキレングリコールを含む、請求項１に記載の医療用物品。
- 前記ポリアルキレングリコールが、ポリテトラメチレンエーテルグリコールを含む、請求項１２に記載の医療用物品。
- 前記反応生成物の成分が、
ジイソシアネートとしての４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）；
ジオール鎖延長剤としての１，４－ブタンジオール；
ポリグリコールとしてのポリテトラメチレンエーテルグリコール；および
カチオン性変性剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロライデ（ＢＨＤＡＣ）；から本質的に成る、請求項１に記載の医療用物品。 - ポリウレタン系樹脂は、イオン結合を介してアニオン化剤に結合されている、請求項１に記載の医療用物品。
- 前記イオン結合は、溶液吸収技術又はバルク混合技術を含む技術により達成される、請求項１５に記載の医療用物品。
- 前記バルク混合技術は、熱的配合技術および溶媒混合技術を含む、請求項１６に記載の医療用物品。
- 前記アニオン化剤は、抗菌剤、潤滑剤、および抗血栓剤の一つ以上を含む、請求項１５に記載の医療用物品。
- 抗菌性及び／又は防汚性の活性を有効に提供する、抗菌剤、抗血栓剤又はそれらの組合せを含む、請求項１８に記載の医療用物品。
- 抗菌性及び／又は防汚性の活性を含む表面特性を効果的に増強させる、請求項１９に記載の医療用物品。
- 前記アニオン化剤は、クロキサシリン塩、セフォキシチン塩、セファゾリン塩、ペニシリン塩、ヘパリン塩又はそれらの誘導体の一つ以上を含む、請求項１８に記載の医療用物品。
- 前記反応生成物の成分が、さらに、ジイソシアネート、ポリグリコール、カチオン性変性剤および、ジオール鎖延長剤により形成されたポリウレタン系樹脂の主鎖中に側鎖として、若しくは両方として組込まれた低表面エネルギー変性オリゴマーを更に含む、請求項１に記載の医療用物品。
- 前記変性オリゴマーが、アルコール（Ｃ－ＯＨ）部分および機能性部分を有する、請求項２２記載の医療用物品。
- 前記機能性部分が、フルオロエーテル、シリコーン、または、それらの組み合わせを含む、請求項２３に記載の医療用物品。
- 前記低表面エネルギー変性オリゴマーが、ポリウレタン系樹脂組成物全体の約０．１～約１０重量％の範囲の量で存在する、請求項２２に記載の医療用物品。
- 以下の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の鎖セグメントを含む、ランダム共重合体である、ポリウレタン系樹脂を含む、医療用物品：
- 注入療法の方法であって、請求項１～２６の何れか一項に記載の医療用物品から材料を患者に注入することを含む方法。
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