CN103333312B - 具有溶胶-凝胶转变特性的温敏型抗菌嵌段聚合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有溶胶-凝胶转变特性的温敏型抗菌嵌段聚合物，由二异氰酸酯、双羟基季铵盐和含双羟基的单体聚合而成的具有聚氨酯结构的共聚物，其数均相对分子质量为10.0×103～50.3×103。本发明还公开了所述的嵌段聚合物的制备方法，将含双羟基的单体、双羟基季铵盐以二异氰酸酯为偶合剂制得含季铵盐抗菌剂的多嵌段聚合物，该聚合物的水溶液在常温下呈现溶液状态，可以流动；在人体体温下可发生“溶胶-凝胶”转变，形成水凝胶。同时共聚物中含有可杀死细菌的季铵盐基团，因而该水凝胶具有良好的抗菌性能，可作为一种组织工程支架材料。本发明制备工艺简单，生物相容性好，具有很好的商业前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药用高分子材料领域，尤其涉及一种可注射温敏型抗菌水凝胶支架的制备方法。
背景技术
近年来，水凝胶作为一种用作组织工程中的支架材料受到了广泛的研究。由于水凝胶的三维网络中充斥着大量的水分，使材料整体具有流体的性质，这与充盈有大量水分的机体组织极其相似，利于营养物质的传输和细胞代谢产物的排出，使得水凝胶具有良好的生物相容性。其中可注射水凝胶在凝胶前处于流动的溶液状态，可以很容易地充满整个不规则的缺损部位，手术创伤非常微小且易于操作，最适合用于构建力学强度较低的软组织器官。制备水凝胶的材料有海藻酸盐，透明质酸，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚异丙基丙烯酰胺等。
但基于以上材料制备的水凝胶支架材料在使用中要进行杀菌消毒处理，若处理不当极易引起感染。而耐抗生素细菌的出现和扩散已经使得治疗细菌感染越发复杂。重症监护室(ICU)和相关的植入生物材料中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA,Gram-positive)是引起感染的主要原因。据估计，美国每年有50%的住院病人受此感染。这不仅增加了病人的发病率和死亡率，而且因为延长的住院时间和增加的药物成本而使医疗体系背负数十亿美元的负担。
阳离子抗菌肽(cationic antimicrobial peptides,AMPs)因其对耐抗生素细菌广泛的杀菌作用被得以深入研究并被视作下一代抗菌剂。AMPs在结构上呈阳性和两亲性。通过静电相互作用阳离子使得AMPs吸附到细菌的细胞壁/膜上，进而疏水部分插入到细菌的双层膜内，最终导致细胞膜的破裂和细胞的死亡。然而，AMPs的临床应用却受限于红血球溶解和生物毒性，体内短暂的半衰期和昂贵的生产价格。进来人们将注意力转向抗菌聚合物。许多阳离子聚合物已表现出了对不同菌株细菌的强效的抗菌活性。然而已知的绝大多数抗菌聚合物不能生物相容，而且当其被固定在抗菌涂料中时，抗菌活性大打折扣。更甚，其吸附的蛋白质和死亡的微生物残留在涂料上，会引发免疫反应和炎症，并覆盖抗菌功能基团。
抗菌水凝胶已然成为一座重要的与医疗设备和伤口愈合相关的抗感染平台。例如，接枝了聚乙二醇的含有疏水烷基季铵盐的壳聚糖水凝胶对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及真菌具有抗菌活性。另一种有前途的方法是使用由两亲离子聚合物制得的水凝胶，其温和的抗菌剂作为阳离子存在于甜菜碱做成的水凝胶中。水凝胶以可控的方式释放抗菌剂。以上两种水凝胶虽具有抗菌的属性，但其制备方法繁琐，难以实现工业化。
本发明中使用聚乙二醇、聚丙二醇或聚乙二醇聚丙二醇的共聚物和双羟基季铵盐为原料制得的温敏型水凝胶，具有良好的抗菌性能。由于该水凝胶为温敏型凝胶，属于物理凝胶，无需化学交联剂、引发剂及紫外照射等，可以作为一种原位成型水凝胶支架使用。该水凝胶支架制备方法简单，有着良好的商品化前景。
发明内容
本发明提供一种具有溶胶-凝胶转变特性的温敏型抗菌嵌段聚合物，具有生物相容性好及良好的抗菌性能，能够满足在组织工程支架材料中的应用。
一种具有溶胶-凝胶转变特性的温敏型抗菌嵌段聚合物，由二异氰酸酯、双羟基季铵盐和含双羟基的单体聚合而成的具有聚氨酯结构的共聚物，其数均相对分子质量为10.0×103～50.3×103;
所述的含双羟基的单体为聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物或聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物中至少两种的组合。
聚丙二醇或包含聚丙二醇结构的聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物会赋予共聚物温敏性能；而季铵盐类是最常用的杀菌剂，可杀灭大多数繁殖型细菌和真菌，以及部分病毒，本发明将其引入聚合物中，赋予了该温敏型水凝胶支架抗菌功能。上述嵌段共聚物能够溶解于水中，其水溶液随着温度升高而发生溶胶（Sol）相～凝胶（Gel）相的相转变，相转变温度在30℃～37℃。
本发明还提供了所述的具有溶胶-凝胶转变特性的温敏型抗菌嵌段聚合物的制备方法，在双羟基季铵盐的引发下，含双羟基的单体及双羟基季铵盐与二异氰酸酯之间反应生成氨基甲酸酯基团，即聚合链的增长是通过单体功能基之间的反应生成较低分子量的聚合物，再经聚合体系中任何两分子（单体分子或聚合物分子）间的相互反应生成聚合度更高的聚合物分子，从而实现聚合产物的分子量逐步增大。
一种具有溶胶-凝胶转变特性的温敏型抗菌嵌段聚合物的制备方法，包括如下步骤：将含双羟基的单体与甲苯共沸除去所含的水分，向其中加入干燥的双羟基季铵盐和二异氰酸酯，在30～80℃下反应24～48小时；
所述的含双羟基的单体为聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物或聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物中至少两种的组合；
双羟基季铵盐的质量为含双羟基的单体总质量的0.1～10%，二异氰酸酯的质量等于含双羟基的单体与双羟基季铵盐的摩尔量的加和乘以二异氰酸酯的相对分子量。
反应前，需先除去聚合反应原料中的水分，且双羟基季铵盐需经干燥处理，如置于50℃的真空烘箱中干燥24～48小时，避免二异氰酸酯端基的-NCO与水发生暴聚，结块产生凝胶，聚合反应中一旦有水的渗入，严重影响-NCO与-OH的的反应；反应过程中温度的控制也很重要，温度过高时，易使反应过于激烈，粘度增长加快，反应不够平稳，若温度较低，又会延长反应时间，因此综合考虑，聚合反应在30～80℃下反应24～48小时。
上述反应完成后，需对产物进行提纯，例如在剧烈搅拌作用下向反应体系中加入大量石油醚得淡黄色固体粉末，过滤后置于真空烘箱常温干燥得纯净产物；将得到的淡黄色固体粉末溶于水，水溶液在4℃下保存24小时后置于30～37℃下15分钟后即可实现溶胶-凝胶转变。
由以上方法制得的多嵌段聚合物中，聚乙二醇和聚丙二醇的数均分子量必须在一定范围内选择，小分子量聚丙二醇可以水溶，不能选做疏水段；聚乙二醇水溶性随分子量增大而降低，亦不能选用太大分子量聚乙二醇。作为优选，所述的聚乙二醇的数均分子量Mn为600～10000。最优选为1000、1500、2000、4000或8000；所述的聚丙二醇的数均分子量Mn为725～4000。最优选为1000、2000、2700、3000或4000。聚乙二醇和聚丙二醇可以采用市售产品，聚乙二醇的结构为其中n可以为13、18、23、34、45、90、136、181或227；聚丙二醇的结构为其中n可以为12、17、34、47、52或67。
所述的聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物为ABA型或BAB型，数均分子量为1000～15000；其中A为聚乙二醇，B为聚丙二醇。即A为PEG，B为PPG。
进一步优选，所述的聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物为：
PPG-b-PEG-b-PPG(PEG,50wt.%,Mn=2000)、PPG-b-PEG-b-PPG(PEG,40wt.%,Mn=2700)、PPG-b-PEG-b-PPG(PEG,10wt.%,Mn=3300)、PEG-b-PPG-b-PEG(PEG,10wt.%,Mn=1100)、PEG-b-PPG-b-PEG(PEG,50wt.%,Mn=1900)、PEG-b-PPG-b-PEG(PEG,10wt.%,Mn=2000)、PEG-b-PPG-b-PEG(PEG,10wt.%,Mn=2800)、PEG-b-PPG-b-PEG(PEG,40wt.%,Mn=2900)、PEG-b-PPG-b-PEG(PEG,30wt.%,Mn=4400)、PEG-b-PPG-b-PEG(PEG,30wt.%,Mn=5800)、PEG-b-PPG-b-PEG(PEG,80wt.%,Mn=8400)或PEG-b-PPG-b-PEG(PEG,82.5wt.%,Mn=14600)。
作为优选，所述的双羟基季铵盐如式(I)所示：
其中，R为C4～C18烷基或苄基，X-为Cl-或Br-。
上述季铵盐在结构上呈阳性和两亲性。通过静电相互作用，阳离子吸附到细菌的细胞壁/膜上，进而疏水部分R插入到细菌的双层膜内，最终导致细胞膜的破裂和细胞的死亡。作为优选，所述的双羟基季铵盐为甲基正丁基双羟乙基溴化铵、甲基正丁基双羟乙基氯化铵、甲基苄基双羟乙基溴化铵、甲基苄基双羟乙基氯化铵、甲基正辛基双羟乙基溴化铵、甲基正辛基双羟乙基氯化铵、甲基十二烷基双羟乙基溴化铵、甲基十二烷基双羟乙基氯化铵、甲基十八烷基双羟乙基溴化铵或甲基十八烷基双羟乙基氯化铵。进一步优选，所述的双羟基季铵盐为甲基十二烷基双羟乙基溴化铵、甲基十二烷基双羟乙基氯化铵、甲基十八烷基双羟乙基溴化铵或甲基十八烷基双羟乙基氯化铵。
异氰酸酯的反应活性高，可以和芳香胺、脂肪胺或脂肪醇等含活泼胺基或羟基的化合物反应，因此二异氰酸酯可作为一种高活性的偶合剂用在本发明中。作为优选，所述的二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、2,4-甲苯二异氰酸酯、2,6-甲苯二异氰酸酯、萘二异氰酸酯或二苯基甲烷二异氰酸酯。
作为一种优选方式，所述的含双羟基的单体为聚乙二醇及聚丙二醇的组合，其中聚乙二醇与聚丙二醇的质量比优选为0.8～3.0：1。当质量比大于3.0时，所得多嵌段聚合物为水溶性或其水溶液的溶胶-凝胶转变温度高于人体温度；当质量比小于0.8时，所得多嵌段聚合物不能溶于水。只有质量比在0.8～3.0：1范围内，制备的多嵌段聚合物才具有较好的溶胶-凝胶转变性能。
本发明温敏型抗菌嵌段聚合物是将含双羟基的单体、双羟基季铵盐以二异氰酸酯为偶合剂制得含季铵盐抗菌剂的多嵌段聚合物，该聚合物的水溶液在常温下呈现溶液状态，可以流动；在人体体温下可发生“溶胶-凝胶”转变，形成水凝胶。同时共聚物中含有可杀死细菌的季铵盐基团，因而该水凝胶具有良好的抗菌性能，可作为一种组织工程支架材料。本发明制备工艺简单，生物相容性好，具有很好的商业前景。
附图说明
图1为实施例6得到的多嵌段聚合物的核磁共振谱图；
图2为实施例6得到的多嵌段聚合物的GPC曲线；
图3为本发明多嵌段聚合物在常温和37℃的溶胶－凝胶转变照片。
具体实施方式
以下实施例可以更好的理解本发明，但是本发明并不局限于以下实施例。在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
称取5.0g PEG1000和5.0g PEG-b-PPG-b-PEG(PEG,10wt.%,Mn=1100)于250mL单口烧瓶中，加入150mL甲苯共沸除水至剩余甲苯约40mL，加入干燥的甲基十二烷基双羟乙基氯化铵0.1g，混合均匀后再加入1.68g六亚甲基二异氰酸酯在75℃下反应48小时。反应完成后，向反应体系中加入大量石油醚，得淡黄色固体，最后在真空烘箱中常温干燥48小时得纯净产物。所得共聚物的数均相对分子质量为50.0×103，分子量分布指数(PDI)1.78。将得到的黄色固体配制成5wt.%浓度的水溶液置于4℃冰箱中24小时，然后置于37℃的恒温水浴中15分钟后并倒置2分钟，可以看到水凝胶形成。图3为该多嵌段聚合物在室温和37℃的溶胶－凝胶转变照片。
实施例2
同实施例1，区别在于所用的季铵盐为甲基正丁基双羟乙基氯化铵，所加入的六亚甲基二异氰酸酯为1.74g。聚合反应在60℃下反应48小时，最终得到的共聚物的数均相对分子质量为40.6×103，PDI为1.83。
实施例3
同实施例1，区别在于所用的季铵盐为甲基十八烷基双羟乙基溴化铵，所加入的六亚甲基二异氰酸酯为1.63g。聚合反应在60℃下反应24小时，最终得到的共聚物的数均相对分子质量为24.6×103，PDI为2.04。
实施例4
同实施例1，区别在于所用的二异氰酸酯为2,4-甲苯二异氰酸酯，加入的质量为1.60g。聚合反应在45℃下反应24小时，最终得到的共聚物的数均相对分子质量为13.8×103，PDI为1.58。
实施例5
同实施例1，区别在于所用的二异氰酸酯为萘二异氰酸酯，加入的质量为2.09g。聚合反应在30℃下反应24小时，最终得到的共聚物的数均相对分子质量为10.2×103，PDI为1.62。
实施例6
同实施例1，区别在于所用的聚乙二醇与聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物分别为PEG2000，PEG-b-PPG-b-PEG(PEG,10wt.%,Mn=2000)，所加质量各为5.0g，六亚甲基二异氰酸酯的质量为0.91g。聚合反应在75℃下反应24小时，最终得到的共聚物的数均相对分子质量为12.5×103，PDI为1.97。制备得到的多嵌段聚合物的核磁谱图及其归属以及该多嵌段聚合物的GPC曲线分别如图1和2所示。从图2可看出，该多嵌段聚合物分子量呈单峰分布，PDI为2，符合逐步聚合反应特征。图3为该多嵌段聚合物水溶液的溶胶-凝胶转变实物照片。
实施例7
同实施例6，区别在于所用的季铵盐为甲基十八烷基双羟乙基氯化铵，所加入的六亚甲基二异氰酸酯为0.88g。聚合反应在80℃下反应24小时，最终得到的共聚物的数均相对分子质量为48.1×103，PDI为2.05。
实施例8
同实施例6，区别在于所用的季铵盐为甲基正丁基双羟乙基溴化铵0.92g。聚合反应在80℃下反应48小时，最终得到的共聚物的数均相对分子质量为50.3×103，PDI为1.98。
实施例9
同实施例6，区别在于所用的二异氰酸酯为2,6-甲苯二异氰酸酯，所加入的质量为1.74g。聚合反应在30℃下反应48小时，最终得到的共聚物的数均相对分子质量为29.5×103，PDI为1.79。
实施例10
同实施例6，区别在于所用的二异氰酸酯为二苯基甲烷二异氰酸酯，所加入的质量为2.49g。聚合反应在60℃下反应36小时，最终得到的共聚物的数均相对分子质量为27.5×103，PDI为1.69。
实施例11
同实施例1，区别在于所用的聚乙二醇和聚丙二醇分别为PEG1000和PPG1000，所加质量各为5.0g。所加入的六亚甲基二异氰酸酯的的质量为1.75g。聚合反应在45℃下反应36小时，最终得到的共聚物的数均相对分子质量为37.6×103，PDI为1.86。
实施例12
同实施例1，区别在于所用的聚乙二醇和聚丙二醇分别为PEG2000和PPG2000，所加质量各为5.0g。所加入的六亚甲基二异氰酸酯的的质量为0.91g。聚合反应在75℃下反应48小时，最终得到的共聚物的数均相对分子质量为45.3×103，PDI为1.95。
实施例13
同实施例6，区别在于所用的季铵盐为甲基十二烷基双羟乙基溴化铵，所加入的六亚甲基二异氰酸酯为0.88g。聚合反应在30℃下反应48小时，最终得到的共聚物的数均相对分子质量为33.6×103，PDI为2.02。
Claims (4)
1.具有溶胶-凝胶转变特性的温敏型抗菌嵌段聚合物，其特征在于，由二异氰酸酯、双羟基季铵盐和含双羟基的单体聚合而成的具有聚氨酯结构的共聚物，其数均相对分子质量为10.0×103～50.3×103；
所述的具有溶胶-凝胶转变特性的温敏型抗菌嵌段聚合物通过以下方法制备：将含双羟基的单体与甲苯共沸除去所含的水分，向其中加入干燥的双羟基季铵盐和二异氰酸酯，在30～80℃下反应24～48小时；
所述的含双羟基的单体为聚乙二醇及聚丙二醇的组合，其中聚乙二醇与聚丙二醇的质量比为0.8～3.0：1；
双羟基季铵盐的质量为含双羟基的单体总质量的0.1～10％，二异氰酸酯的质量等于含双羟基的单体与双羟基季铵盐的摩尔量的加和乘以二异氰酸酯的相对分子质量；
所述的聚乙二醇的数均分子量Mn为600～10000；
所述的聚丙二醇的数均分子量Mn为725～4000。
2.根据权利要求1所述的具有溶胶-凝胶转变特性的温敏型抗菌嵌段聚合物，其特征在于，所述的双羟基季铵盐如式(I)所示：
其中，R为C4～C18烷基或苄基，X-为Cl-或Br-。
3.根据权利要求2所述的具有溶胶-凝胶转变特性的温敏型抗菌嵌段聚合物，其特征在于，所述的双羟基季铵盐为甲基十二烷基双羟乙基溴化铵、甲基十二烷基双羟乙基氯化铵、甲基十八烷基双羟乙基溴化铵或甲基十八烷基双羟乙基氯化铵。
4.根据权利要求1所述的具有溶胶-凝胶转变特性的温敏型抗菌嵌段聚合物的制备方法，其特征在于，所述的二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、2,4-甲苯二异氰酸酯、2,6-甲苯二异氰酸酯、萘二异氰酸酯或二苯基甲烷二异氰酸酯。
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