CN103214646A

CN103214646A - 具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂及其制备方法

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Publication number: CN103214646A
Application number: CN2013101415426A
Authority: CN
Inventors: 陈意; 徐辉; 史锐; 赖俊秀; 常金明; 黄乙洳; 范浩军
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2013-04-23
Filing date: 2013-04-23
Publication date: 2013-07-24

Abstract

本发明公开的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂是由药物分子以脲键形式固载于聚氨酯分子主链中，在其智能按需抗菌的同时又提高了抗菌剂的耐迁移性及其与基材的相容性。其按需释药抗菌性表现为：当微生物寄生在材料上时，由于其新陈代谢产生的酯酶、蛋白酶以及脲酶等对抗菌剂分子中的脲键具有催化水解作用，使其快速释放出药物分子，具有典型的酶触-释药-杀菌功能。随着微生物的消亡，脲酶的来源被切断，涂层释药停止。一俟微生物再度入侵，上述抗菌机制再度响应，周而复始。本发明还公开了其制备方法。本发明公开的酶触释药型聚氨酯抗菌剂不仅可随微生物生命活动强弱来控制药物分子释放，且响应速度快，在高分子抗菌剂领域中具有广阔的应用前景。

Description

具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂及其制备方法

技术领域

本发明属于酶触开关释药抗菌剂及其制备技术领域，具体涉及一种具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂及其制备方法。

背景技术

聚氨酯和丙烯酸树脂是两类重要的工业膜材，除广泛用于涂料、油墨、粘合剂等的制造外，在皮、革、纺织品制造领域，聚氨酯和丙烯酸树脂以其优异的性能、舒适的手感和良好的透气透湿性能已成为最主要的皮革、合成革和纺织涂层材料；但由于这两类聚合物中存在大量的酯键和脲键，以及使用过程中吸附的油污、汗渍等可为微生物的生长提供丰富的营养和能源，因此上述涂层极易受微生物侵蚀，在适宜的温度湿度条件下多种真菌、细菌、放线菌(以及藻类)在涂层表面的大量生长繁殖将会加速涂层老化，导致涂层变色消光，使用寿命下降，且其代谢产物与人体接触会诱发皮肤过敏、溃烂等多种疾病。

为了提高涂层的抗菌防霉性，常见的方法是添加氯代酚类、有机汞类、有机锡类以及富马酸二甲酯等化学抗菌剂，这些化学抗菌剂在高效杀灭微生物的同时，也会对皮肤、眼睛等裸露器官产生严重的伤害；2008年，法国、波兰、芬兰、瑞典和英国等地的皮革制品消费者，相继出现皮肤过敏、皮肤红疹、灼痛，且严重病例伴有急性呼吸困难等病症，后经研究发现，其元凶是皮革涂层中添加的富马酸二甲酯防霉剂。

另外，外添加的抗菌防霉剂因结构与性能的差异，与聚氨酯、丙烯酸树脂类基材相容性差，极易向表面渗透和迁移，易被洗脱；在应用初期，杀菌剂快速无组织的释放，会使涂层表面的微生物产生相应的耐药性，继而降低或丧失涂层的抗菌性能；在中后期，抗菌剂或迁移殆尽或结构组成发生变化，涂层也就失去了长期有效的抗菌防霉性能。

因此，涂层用理想的抗菌防霉剂应具备如下特点：首先，与聚合物基材具有良好的相容性；聚合物对抗菌剂具有固载或缓释作用，避免抗菌剂无组织释放或迁移；其次，抗菌剂在使用条件下具有良好的生理安全性；第三，在微生物的粘附初期便能做出响应，释放足够的杀菌剂杀灭细菌，避免涂层进一步被微生物侵蚀，一旦微生物被杀死，释药性结束，这种抗菌剂的有组织释放方能确保涂层持久的抗菌性能。

基于此理，本发明将模型药物—磺胺抗菌剂共聚于聚氨酯大分子主链中，设计出一种仅在微生物酶触条件下释药的聚氨酯基抗菌材料；将抗菌剂固载于聚氨酯主链中，既确保了抗菌剂的生理安全性，又提高了抗菌剂与聚合物的相容性及耐迁移性；球毛壳菌属类细菌在新陈代谢过程中产生的酯酶、蛋白酶以及脲酶等对聚氨酯大分子中的脲键具有选择性催化作用，能快速降解聚氨酯分子中脲键（磺胺与异氰酸酯反应生成）而释放出磺胺，具有典型的酶触-释药-杀菌的功能；随着微生物的消亡，新陈代谢作用也随之终止，脲酶分解脲键的作用也停止，涂层停止释药。一俟微生物再度入侵，上述抗菌机制再度响应，周而复始，使涂层显示智能抗菌作用。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂。

本发明的另一目的是提供一种上述具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂的制备方法。

一种具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂，其特征在于该抗菌剂是由药物分子以脲键形式固载于聚氨酯分子主链中，在其智能按需抗菌的同时又提高了抗菌剂的耐迁移性及其与基材的相容性；其按需释药抗菌性表现为：当易侵蚀聚氨酯等高分子材料的球毛壳菌属类细菌寄生在材料上时，由于其新陈代谢产生的酯酶、蛋白酶以及脲酶等对抗菌剂分子中的脲键具有催化水解作用，使其快速释放出药物分子，具有典型的酶触-释药-杀菌功能；随着微生物的消亡，脲酶的来源被切断，涂层释药停止；一俟微生物再度入侵，上述抗菌机制再度响应，周而复始，使涂层显示智能抗菌作用；如图1所示。

以上具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂中所述的药物小分子为具有两个氨基或两个亚氨基药物，如抗菌类药物、利尿药、抗肿瘤药等药物中的任一种。其中抗生素可选用磺胺类、青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、喹诺酮类等药物；利尿药可选用高效利尿类、中效利尿药类、低效利尿类药；肿瘤药物可选用选用烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、铂类配合物、植物来源抗肿瘤药药和影响激素功能的抗癌药物等。但不局限于这些药物。

由于本发明提供的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂的释药条件为细菌在新陈代谢过程中产生的酯酶、蛋白酶以及脲酶等对聚氨酯大分子中的脲键具有选择性催化作用，因而在应用时，将此抗菌剂涂覆于易被微生物侵蚀的材料表面，只有微生物在材料表明活动时，因其新陈代谢作用产生的酯酶、蛋白酶以及脲酶等对抗菌剂起到催化作用，抗菌剂才会释放药物小分子；而当没有微生物存在时，即无上述降解酶存在的条件下，抗菌剂性能稳定，不会降解释药，这有效避免了因抗菌性小分子的无组织释放对使用者造成伤害以及引起的微生物耐药性。

本发明提供的上述具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂的制备方法，其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下：

（1）将聚酯二元醇60-100份、二异氰酸酯13-28份加入反应容器，在持续搅拌和氮气气氛保护下，升温至70-80℃反应2-3小时得以-NCO封端的预聚体；

（2）在所得的以-NCO封端的预聚体中依次加入药物小分子扩链剂5-10份以及溶剂100-220份，并维持在70-80℃继续反应2-3小时即得酶触释药型聚氨酯溶液；

（3）先2-3份酶触释药型聚氨酯溶液倒入模具内，并置于30-40℃下待溶剂缓慢挥发24-48小时，最后在70-80℃且真空度为0.5-1.0mmHg的条件下继续蒸发残余溶剂直至恒重即可，所用原料的份数均为重量份数。

上述方法中所用的聚酯二元醇为数均分子量1000-4000的聚己二酸乙二醇酯二醇、聚己二酸丙二醇酯二醇，数均分子量为1000-6000的聚己二酸丁二醇酯二醇和数均分子量为2000-10000的聚己内酯二醇、聚碳酸酯二醇中的至少一种。

上述方法中所用的二异氰酸酯为二异氰酸酯为2,4-甲苯二异氰酸酯、4,4’-二苯甲烷二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯或六亚甲基二异氰酸酯中的任一种。

上述方法中所用的小分子二元醇扩链剂为1,4-丁二醇、1,6-己二醇或1,3-丙二醇中的任一种。

上述方法中所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。

以上具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂中所述的药物小分子为具有两个氨基或两个亚氨基药物，如抗菌类药物、利尿药、抗肿瘤药等药物中的任一种；其中抗生素可选用磺胺类、青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、喹诺酮类等药物；利尿药可选用高效利尿类、中效利尿药类、低效利尿类药；肿瘤药物可选用选用烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、铂类配合物、植物来源抗肿瘤药药和影响激素功能的抗癌药物等。但不局限于这些药物。

本发明与现有技术相比，具有以下积极效果：

1、本发明提供的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂与外添加复配小分子抗菌剂相比：将小分子抗菌剂锚定与聚氨酯大分子链上，有效避免了抗菌剂的无组织释放，提高了抗菌剂与聚合物的相容性及其耐迁移、耐水洗等性能；

2、本发明提供的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂在使用过程中，更大程度的降低了抗菌剂在与使用者皮肤接触时所潜在的生理毒性，也更大程度的避免了因抗菌基团持续暴露而使微生物耐药性的产生；

3、本发明提供的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂，在其分子设计上利用细菌在新陈代谢过程中产生的酯酶、蛋白酶以及脲酶等为刺激信号，使得聚氨酯分子中脲键断裂而释放出药物小分子，具有典型的酶触-释药-杀菌的功能。随着微生物的消亡，新陈代谢作用也随之终止，脲酶分解脲键的作用也停止，涂层停止释药；

4、一俟微生物再度入侵，上述抗菌机制再度响应，周而复始，使涂层显示智能抗菌作用（可重复性强），而且其释药量由微生物代谢酶的含量来决定，而微生物代谢酶的含量由微生物生命活动的强弱而决定，这就在最大程度上实现了最优化的给药量，杀灭微生物而避免抗菌剂滥用；

5、由于本发明不仅对合成的药物控释体进行了巧妙的设计，还对其合成方法进行了匹配设计，因而才获得了这种具有锚定有药物小分子的聚氨酯抗菌剂，且仅在微生物代谢酶的催化水解作用下释放抗菌药物，有效实现了智能抗菌，且该抗菌剂合成方法简单，成熟，易于掌握（本发明对药物控释体的合成路线和合成工艺进行了匹配设计，得到了具有胺基药物扩链的聚氨酯抗菌剂，且其可在微生物代谢酶的作用下释放药物小分子，该合成方法简单、成熟、易于掌握）。

附图说明

图1为本发明提供的酶触具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂（选择磺胺为模型扩链剂，例1），其在微生物侵蚀条件下智能开关释药的的示意图。

图2为实施例1所制备的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂的核磁共振氢谱图像；由该图可见，该聚氨酯经由磺胺扩链反应后，磺胺药物分子锚定于聚氨酯大分子之上：在化学位移δ=7.4-7.6ppm处出现了苯环的化学位移。

图3为实施例1制备的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂在酶溶液与缓冲溶液作用下的累积释药曲线；由该图可见，在无机盐缓冲溶液作用下下，抗菌剂的释药速率极低，而在脲酶的催化水解作用下，其释药速率剧增。

图4为实施例1制备的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂的脲酶催化降解产物SA对四种细菌的抑制率-降解时间关系；由该图可见，在对四种不同的细菌的抑菌实验中，酶触释药型聚氨酯抗菌剂的抑菌性能随着脲酶的水解作用时间而增强，这表明该抗菌剂能在脲酶的作用下不断地水解释放磺胺小分子；最后，随着脲酶作用时间的延长，该抗菌剂的释药量相应增加，这意味着当这种抗菌剂在应用中可以根据材料表面微生物活动的代谢强度以及活动时间等的不同程度而相应的释药杀菌，体现其智能抗菌性。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

值得说明的是，1）以下实施例中所用物料的份数均为重量份；2）以下实施例所得聚氨酯抗菌剂的累积释药浓度采用美国Agilent公司的1100型高效液相色谱分析仪进行分析测得；3）本实施例1中所采用的累积药物释放测试方法为：相同质量的两份聚氨酯抗菌剂在称量后被浸没于30ml磷酸缓冲溶液（PBS，pH=7）与30ml 200 units/ml的脲酶-磷酸缓冲溶液中，同时采用水浴振荡器以100rpm的转速对以上释药体系进行37℃恒温。在一定时间间隔后，将2.5ml磷酸缓冲溶液与2.5ml脲酶-磷酸缓冲溶液从释药体系中取出（同时补加相同体积、相同温度的新鲜磷酸缓冲溶液与脲酶-磷酸缓冲溶液，以保持整个释药体系的漏槽状态），美国Agilent公司的1100型高效液相色谱分析仪进行分析测定该溶液在最大吸收波长处的吸光度（磺胺：197nm）；将以上所测得的吸光度与两种药物的标准曲线对比，即可计算出聚氨酯抗菌剂在某一时刻的累积释药量）。

实施例1

（1）将数均相对分子质量为2000的聚己内酯二醇60份、异佛尔酮二异氰酸酯14.67份加入反应容器，在持续搅拌和氮气气氛保护下，升温至75℃反应2.3小时得以-NCO封端的预聚体；

（2）在所得的以-NCO封端的预聚体中依次加入磺胺药物小分子扩链剂5.16份以及溶剂100份，并维持在80℃继续反应3小时即得酶触释药型聚氨酯溶液；

（3）将酶触释药型聚氨酯溶液倒入模具内，并置于35℃下待溶剂缓慢挥发37小时，最后在75℃且真空度为0.7mmHg的条件下继续蒸发残余溶剂直至恒重即可。

实施例2

（1）将数均相对分子质量为4000的聚己二酸乙二醇酯二醇100份、4,4’-二苯甲烷二异氰酸酯13.75份加入反应容器，在持续搅拌和氮气气氛保护下，升温至70℃反应2小时得以-NCO封端的预聚体；

（2）在所得的以-NCO封端的预聚体中依次加入磺胺米隆药物小分子扩链剂4.7份以及溶剂170份，并维持在78℃继续反应2.7小时即得酶触释药型聚氨酯溶液；

（3）将酶触释药型聚氨酯溶液倒入模具内，并置于30℃下待溶剂缓慢挥发24小时，最后在70℃且真空度为0.5mmHg的条件下继续蒸发残余溶剂直至恒重即可。

实施例3

（1）将数均相对分子质量为2000的聚己二酸丁二醇酯二醇80份、数均相对分子质量为2000的聚碳酸酯二醇20份与二环己基甲烷二异氰酸酯28.82份加入反应容器，在持续搅拌和氮气气氛保护下，升温至75℃反应3小时得以-NCO封端的预聚体；

（2）在所得的以-NCO封端的预聚体中依次加入磺胺药物小分子扩链剂8.6份以及溶剂200份，并维持在80℃继续反应2.7小时即得酶触释药型聚氨酯溶液；

（3）将酶触释药型聚氨酯溶液倒入模具内，并置于40℃下待溶剂缓慢挥发37小时，最后在80℃且真空度为1.0mmHg的条件下继续蒸发残余溶剂直至恒重即可。

Claims

1.一种具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂，其特征在于该抗菌剂是由药物分子以脲键形式固载于聚氨酯分子主链中，在其智能按需抗菌的同时又提高了抗菌剂的耐迁移性及其与基材的相容性；其按需释药抗菌性表现为：当易侵蚀聚氨酯等高分子材料的球毛壳菌属类细菌寄生在材料上时，由于其新陈代谢产生的酯酶、蛋白酶以及脲酶等对抗菌剂分子中的脲键具有催化水解作用，使其快速释放出药物分子，具有典型的酶触-释药-杀菌功能；随着微生物的消亡，脲酶的来源被切断，涂层释药停止；一俟微生物再度入侵，上述抗菌机制再度响应，周而复始，使涂层显示智能抗菌作用。

2.根据权利要求1所述的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂，其特征在于所述的药物小分子为具有双-NH2基团的抗菌消炎类药物中的任一种。

3.一种权利要求1所述的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂的制备方法，其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下：

4.根据权利要求3所述的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂的制备方法，其特征在于该方法中所用的聚酯二元醇为数均分子量1000-4000的聚己二酸乙二醇酯二醇、聚己二酸丙二醇酯二醇，数均分子量为1000-6000的聚己二酸丁二醇酯二醇和数均分子量为2000-10000的聚己内酯二醇、聚碳酸酯二醇中的至少一种。

5.根据权利要求3或4所述的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂的制备方法，其特征在于该方法中所用的二异氰酸酯为2,4-甲苯二异氰酸酯、4,4’-二苯甲烷二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯或六亚甲基二异氰酸酯。

6.根据权利要求3或4所述的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂的制备方法，其特征在于该方法中所用的小分子二元醇扩链剂为1,4-丁二醇、1,6-己二醇或1,3-丙二醇中的任一种。

7.根据权利要求5所述的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂的制备方法，其特征在于该方法中所用的小分子二元醇扩链剂为1,4-丁二醇、1,6-己二醇或1,3-丙二醇中的任一种。

8.根据权利要求3或4所述的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂的制备方法，其特征在于该方法中所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；所述的药物小分子为具有双-NH2基团的抗菌消炎类药物中的任一种。

9.根据权利要求5所述的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂的制备方法，其特征在于该方法中所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；所述的药物小分子为具有双-NH2基团的抗菌消炎类药物的任一种。

10.根据权利要求7所述的具有酶触释药性能的聚氨酯抗菌剂的制备方法，其特征在于该方法中所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；所述的药物小分子为具有双-NH2基团的抗菌消炎类药物的任一种。